CN104321312B - 氯化n‑甲基‑4‑苄基氨基甲酰基吡啶*及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及N‑甲基‑4‑苄基氨基甲酰基吡啶输的新盐、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物以及其用于治疗或预防病毒疾病的用途。
Description
发明领域
本发明涉及氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的制备方法、经所述方法得到的化合物、含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗或预防病毒疾病中的用途。
发明背景
氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶(本文还称作“FAV00A-CI”)是药物amizon的新的盐形式，amizon是碘化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶(本文还称作“FAV00A-Io”)。该carbabenzpyride的药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。
其主要性质是治疗和预防病毒感染，更尤其是A型流感病毒引起的感染。
对于药物用途而言，具有高纯度的物质是特别受关注的。此外，采用产生质量非常一致的产品(适合于药物制剂)的稳定、稳健(robust)和可扩大规模的工业方法是可取的。
现有技术的描述
例如在SU 58612(1975)中描述了Amizon，其描述用于药物目的的carbabenzpyride的合成，但在所述文献中没有如何以可重现的方式得到该药物的充分描述。
Amizon还描述于Nesterova等人：“Amizon及其衍生物的抗爱泼斯坦-巴尔病毒活性的研究”(Studying of Anti-Epstein-Barr Virus Activity of Amizon and theirDerivative)，ANTIVIRAL RESEARCH，ELSEVIER BV，NL，第78卷，第2期，2008年3月19日，第A61页，XP022541825和Bukhtiarova T.A.等人：“异烟酰胺和烟酰胺的结构及抗炎活性”(Structure and antiinflammatory activity of Isonicotinic and NicotinicAmides)，PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL，SPRINGER NEW YORK LLC，US，第31卷，第11期，1997年1月1日，第597-599页。
这些参考文献也仅以不明确的形式公开了amizon。
新的形态学形式即α-晶体形式的amizon描述于申请人的共同未决专利申请WO2011/158058和WO 2011/157743中。尽管与amizon的上述现有技术形式相比时，所述新形态学形式显示更好的溶出曲线(profile)，但是其释放曲线仍需被改善，以提供迅速溶解的制剂。
因此，本发明的技术问题是提供新的N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的盐，当与上述现有技术形式的碘化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶相比时，所述新盐具有改善的释放曲线。
发明简述
通过包含下述步骤的方法来提供新盐即N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的氯化物盐而实现上述目标：根据下述反应流程，用氯甲烷将异烟酸苄基酰胺的吡啶环原子季化：
附图简述
图1显示氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的晶体结构视图，其显示有所用的编号方案。以50％概率平准显示非氢原子的各向异性原子位移椭圆体(Anisotropicatomic displacement ellipsoids)。氢原子以任意的小半径显示。
图2、4和6显示胶囊中以370.6mg量所含的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的释放曲线。
图3、5和7显示上述氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶胶囊和以500mg的量含有相应碘化物盐的胶囊的溶出曲线。
发明详述
如上所述，根据第一方面，本发明涉及制备氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的方法，其包含下述步骤：根据下述反应流程，用氯甲烷将异烟酸苄基酰胺的吡啶环原子季化：
所述反应可在各种有机溶剂中进行。优选地，使用选自2-丙醇、含水乙醇和乙腈的极性溶剂。
除了上述的极性溶剂外，可提到的是丙酮和除乙醇之外的醇。
根据本发明的一优选实施方案，含有1-20％的量的水的含水乙醇用作极性溶剂。
所述成分在96％乙醇中反应最适合于工业级的FAV00A-Cl生产。与2-丙醇和乙腈相比，96％乙醇是更便宜的溶剂，且还是更低毒的。此外，相对于乙腈，96％乙醇中的反应在更低的压力下完成，并且与2-丙醇(2mol氯甲烷/1mol异烟酸苄基酰胺)相比，96％乙醇中的反应使用更少量的氯甲烷(1.5mol氯甲烷/1mol异烟酸苄基酰胺)。对于工业级产品，由96％乙醇中的反应得到的FAV00A-Cl物质是相对纯的-混合物至多仅0.5％，且反应产率是相对高的，即大约80％。
一般来讲，异烟酸苄基酰胺和氯甲烷间的反应在50-120℃的温度下进行，优选在80-100℃的温度下进行。
通常，反应在高压釜中于0.1-1MPa(1-10bar)的压力下进行，然而，还可在不施加压力情况下，根据本发明制备氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶在这种情况下，反应优选在加热和持续向反应混合物中通入氯甲烷气体而不施加任何压力条件下在乙腈中进行，即反应在标准压力或大气压下进行。
反应时间通常是1-20h，并优选是12-16h。
异烟酸苄基酰胺和氯甲烷的摩尔比通常是1-2，优选是1-1.5，但取决于所用的溶剂。如上文所述，与使用2-丙醇(2mol氯甲烷/1mol异烟酸苄基酰胺)相比，在96％乙醇情况中能够使用少量的氯甲烷(1.5mol氯甲烷/1mol异烟酸苄基酰胺)。
与氯甲烷反应产生的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶可另外地经重结晶纯化，优选从96％乙醇中重结晶。如此，可得到含有低于0.5％的杂质水平的终产品。特别是，可得到含有低于或等于0.05％的异烟酸苄基酰胺的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶
根据氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶所含的杂质水平，其熔点温度是193℃-205℃。下文中所示的工作实施例中得到的最纯产品具有198℃-203℃的尖锐熔点。
最后，本发明涉及含有新盐形式即氯化物形式的N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的药物组合物。
这些组合物可以是含有0.01重量％-100重量％的量的活性成分的胶囊形式。
所述药物组合物可用于治疗或预防病毒疾病。所述病毒疾病包括流感和由呼吸器官病毒感染引起的流感样疾病。
通过下文的实施例和比较实施例进一步阐明本发明。
实验部分
实施例1.在玻璃烧瓶中，将260ml2-丙醇冷却至2-4℃。在所述温度下，溶解30.5g(0.6M)氯甲烷。将64g(0.3M)异烟酸苄基酰胺、90ml冷却的2-丙醇和用氯甲烷饱和的2-丙醇溶液加入到高压釜中。将高压釜密闭，并加热至100℃。将混合物在该温度下温育5小时。此后，使混合物自己冷却至室温。将反应混合物转移至玻璃烧瓶中，并冷却至0-2℃。将沉淀物滤出，并在过滤器上用60ml冷却的2-丙醇冲洗。将沉淀物在室温干燥24小时。产量-74g(基于异烟酸苄基酰胺，产率为95％)。
分析参数：
含量测定(Assay)-99.17％
杂质-异烟酸苄基酰胺-0.8％
熔化温度-196.3-200.7℃
实施例2.在玻璃烧瓶中，将500ml96％乙醇冷却至2-4℃。在所述温度下，溶解65g(1.29M)氯甲烷。将181.91g(0.386M)异烟酸苄基酰胺和用氯甲烷饱和的96％乙醇溶液加入到高压釜中。将高压釜密闭，并加热至100℃。将混合物在该温度下温育5小时。此后，使混合物自己冷却至室温。将反应混合物转移至玻璃烧瓶中，并冷却至0-2℃。将沉淀物滤出，并在过滤器上用50ml冷却的96％乙醇冲洗。将沉淀物在室温干燥24小时。产量-182.2g(基于异烟酸苄基酰胺，产率为81％)。
分析参数：
含量测定-99.2％
杂质-异烟酸苄基酰胺-0.5％
熔化温度-200.9-201.3℃
实施例3.在玻璃烧瓶中，将260ml乙腈冷却至2-4℃。在该温度下，溶解43.91g(0.87M)氯甲烷。将122.89g(0.58M)异烟酸苄基酰胺、300ml冷却的乙腈和用氯甲烷饱和的乙腈溶液加入到高压釜中。将高压釜密闭，并加热至100℃。将混合物在该温度下温育3小时。此后，使混合物自己冷却至室温。将反应混合物转移至玻璃烧瓶中，并冷却至0-2℃。将沉淀物滤出，并在过滤器上用100ml冷却的乙腈冲洗。将沉淀物在室温干燥24小时。产量-113g(基于异烟酸苄基酰胺，产率为75％)。
分析参数：
含量测定-100.7％
杂质-异烟酸苄基酰胺-0.07％
熔化温度-187.4-201.4℃
实施例4.在玻璃烧瓶中，将210ml96％乙醇冷却至2-4℃。在该温度下，溶解28.86g(0.57M)氯甲烷。将80.78g(0.28M)异烟酸苄基酰胺和用氯甲烷饱和的96％乙醇溶液加入到高压釜中。将高压釜密闭，并加热至100℃。将混合物在该温度下温育4小时。此后，使混合物自己冷却至室温。将反应混合物转移至玻璃烧瓶中，并冷却至0-2℃。将沉淀物滤出，并在过滤器上用40ml冷却的96％乙醇冲洗。将沉淀物在室温干燥24小时。产量-71.1g(基于异烟酸苄基酰胺，产率为72％)。
分析参数：
含量测定-97.74％
杂质-异烟酸苄基酰胺-0.5％
熔化温度-201.4℃
实施例5.在玻璃烧瓶中，将260ml96％乙醇冷却至2-4℃。在该温度下，溶解37.45g(0.74M)氯甲烷。将104.8g(0.49M)异烟酸苄基酰胺和用氯甲烷饱和的96％乙醇溶液加入到高压釜中。将高压釜密闭，并加热至100℃。将混合物在该温度下温育5小时。此后，使混合物自己冷却至室温。将反应混合物转移至玻璃烧瓶中，并冷却至0-2℃。将沉淀物滤出，并在过滤器上用30ml冷却的96％乙醇冲洗。将沉淀物在室温干燥24小时。产量-105.27g(基于异烟酸苄基酰胺，产率为82％)。
分析参数：
含量测定-99.2％
杂质-异烟酸苄基酰胺-0.5％
熔化温度-201.1℃
实施例6.在玻璃烧瓶中，将540ml96％乙醇冷却至2-4℃。在该温度下，溶解70g(1.37M)氯甲烷。将196g(0.92M)异烟酸苄基酰胺和用氯甲烷饱和的96％乙醇溶液加入到高压釜中。将高压釜密闭，并加热至100℃。将混合物在该温度下温育7小时。此后，使混合物自己冷却至室温。将反应混合物转移至玻璃烧瓶中，并冷却至0-2℃。将沉淀物滤出，并在过滤器上用70ml冷却的96％乙醇冲洗。将沉淀物在室温干燥24小时。产量-193.5g(基于异烟酸苄基酰胺，产率为79％)。
分析参数：
含量测定-91.1％
杂质-异烟酸苄基酰胺-0.5％
熔化温度-201.3℃
实施例7.将30g工业级FAV00A-Cl、45ml96％乙醇和0.45g活性炭加入到玻璃烧瓶中。将混合物加热至沸腾并温育30分钟。滤出炭。使溶液自己冷却至室温。随后，将其冷却至0-2℃，并在该温度下温育3小时。将沉淀物滤出，并在过滤器上用10ml冷却的96％乙醇冲洗。将沉淀物在室温干燥24小时。产量-26.12g(基于工业级FAV00A-Cl，产率为87％)。
分析参数：
含量测定-101.18％
杂质-异烟酸苄基酰胺-0.12％
熔化温度-201.4℃
实施例8.将117.93g工业级FAV00A-Cl、205.5ml96％乙醇和2g活性炭加入到玻璃烧瓶中。将混合物加热至沸腾并温育30分钟。滤出炭。使溶液自己冷却至室温。随后，将其冷却至0-2℃，并在该温度下温育3小时。将沉淀物滤出，并在过滤器上用40ml冷却的96％乙醇冲洗。将沉淀物在室温干燥24小时。产量-94.6g(基于工业级FAV00A-Cl，产率为80％)。
分析参数：
含量测定-99.21％
杂质-异烟酸苄基酰胺-0.2％
熔化温度-199.6℃
实施例9.将547.5g工业级FAV00A-Cl、925ml96％乙醇和9.25g活性炭加入到玻璃烧瓶中。将混合物加热至沸腾并温育30分钟。滤出炭。使溶液自己冷却至室温。随后，将其冷却至0-2℃，并在该温度下温育3小时。将沉淀物滤出，并在过滤器上用150ml冷却的96％乙醇冲洗。将沉淀物在室温干燥24小时。产量-433g(基于工业级FAV00A-Cl，产率为79％)。
分析参数：
含量测定-100.44％
杂质-异烟酸苄基酰胺-0.02％
熔化温度-198.9℃
我们还开发了在不施加压力情况下，用于制备FAV00A-Cl的方法。反应在乙腈中在加热和持续向反应混合物中通入氯甲烷气体的条件下进行。
实施例10.将200ml乙腈和42.26g异烟酸苄基酰胺加入到玻璃烧瓶中。将混合物加热至60℃。在该温度下，将氯甲烷气体持续通入到反应混合物中，保持10小时。使溶液自己冷却至室温。随后，将其冷却至0-2℃，并在该温度下温育3小时。将沉淀物滤出，并在过滤器上用40ml冷却的乙腈冲洗。将沉淀物在室温干燥24小时。产量-18.1g(基于异烟酸苄基酰胺，产率为35％)。
分析参数：
含量测定-100.6％
杂质-异烟酸苄基酰胺-0.02％
熔化温度-200-202.1℃
然后，取上述实施例中制备的一份氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶样品(将其标为下面的“样品#2”)，以得到该化合物的晶体结构信息。
最后的晶胞常数如下所示：
样品#2的实验信息
将大约直径0.10mm x 0.10mm x 0.10mm的白色方晶C14H15IN2O用于X-射线晶体学分析。在装配有在1250W功率(50kV，25mA)下操作的石墨单色仪和MoKα细焦密封管的Bruker SMART APEX II系统上，于100(2)K测量X-射线强度数据。在距离晶体40mm处放置检测器。用0.75°ω的扫描宽度收集691帧(frames)。所有帧用20秒/帧的暴露时间收集。总数据收集时间是7小时。利用窄-帧积分算法(narrow-frame integrationalgorithm)，用Bruker SAINT软件包，将帧积分、标定(scaled)并合并。利用非限制性(三斜晶系的)晶胞的数据积分得到至最大30.509°的θ角的共计16473个反射(平均24.19数据/帧)，其中8050是独立的。最终的细胞常数 α＝114.9354(9)°、β＝90.0462(10)°、γ＝89.9763(10)°、 是基于6226个反射点的XYZ-图心精修，所述反射点是在3.09°＜θ＜30.60°的范围内根据标准I＞20σ(I)选择的。数据分析显示数据采集期间可忽略的衰退。利用多扫描技术(SADABS)，就吸收效应校正数据。计算的最小和最大传导系数(根据晶体大小)是0.6022和0.7461。利用Bruker SHELXTL包的XPREP子程序，完成数据组(单斜，晶体学国际表中的空间群#14，体积A；Rsym＝0.036，Rint＝0.0377，Rsigma＝0.0297)的对称限制合并。借助Blessing算法完成反射的另外标定、平均和统计学处理，Blessing算法以SORTAV编码实现，通过统计学评价起始数据组，以排除系统消光干扰、不合理的等值和光束阻挡影响的反射。经利用SHELXL-97编码精修的SIR-92软件(所有18个非氢原子发现于其正确位置，R＝7.94％)，如Bruker SHELXTL(6.1.4版)的软件包中所用的，在非中心对称的空间群P2(1)/n，对于式单元C14H13ClN2O具有Z＝4，解析结构。具有172(精修了甲基基团上的氢之外的所有氢原子)个变量的最终各向异性全矩阵最小二乘法对F2的精修，对于观察的数据会聚于R1＝3.10％，对于所有数据，wR2＝8.27％。F2的精修针对所有反射。加权的R-因子(表示为wR)和拟合优度(表示为S)是基于F2，常规的R-因子(表示为R)是基于F，对于负的F2，F设置为零。F2＞2σ(F2)的阈值表达式仅用于计算R-因子(gt)等，并且其与用于精修的反射的选择无关。基于F2的R-因子在统计学上大约是基于F的R-因子的两倍大，并且基于所有数据的R-因子甚至将是更大的。拟合优度是1.043。最终差值电子密度合成上的最大峰是且最大空穴是具有在Cl1原子的邻近观察到的的RMS偏差，并可考虑为差分傅立叶合成的截断误差(偏性)。基于最终模型，计算的密度是1.345g/cm3和F(000)＝552e-。
利用全协方差矩阵评估所有估计的标准偏差(此处和以后表示为e.s.d’s)，除了两个1.s.面间的二面角中的那一个)。将晶胞e.s.d’s个别地考虑在距离、角度和扭转角的e.s.d’s的估计中；当它们通过晶体对称确定后，仅使用晶胞参数中e.s.d’s间的相关性。晶胞e.s.d’s的近似(各向同性的)处理用于评价与1.s.平面相关的e.s.d’s。
参考文献
Blessing，R.H.(1987).Cryst.Rev.1，3-58.
Blessing，R.H.(1989).J.Appl.Cryst.22，396-397.
Bruker(2007).APEX2，SAINT-Plus.Bruker AXS Inc.，Madison，Wisconsin，USA.
Bruker(2001).SADABS.Bruker AXS Inc.，Madison，Wisconsin，USA.
Altomare，A.，Cascarano，G.，Giacovazzo，C.，Guagliardi，A.，Burla，M.C.，Polidori，G.&Camalli，M.(1994).J.Appl.Cryst.27，435.
表1 样品2的晶体数据和结构精修
表2.样品#2的原子坐标(×104)和等价各向同性位移参数将Ueq定义为正交Uij张量迹线的三分之一。
表3.样品#2的键长和键角[°]
表4.样品#2的各向异性位移参数各向异性位移因子指数采取形式：-2π2|h2a＊2U11+...+2hka*b*U12
表5.样品#2的氢坐标(×104)和各向同性位移参数
表6.样品#2的扭转角[°]
表7.样品#2的氢键
用于产生等价原子的对称转化：(i)-x+2，-y，-z
来自利用N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的两种盐即下文标为“FAV00A-Cl”和“FAV00A-Io”的氯化物和碘化物盐而配制为固体明胶胶囊的药物的活性成分释放曲线的比较研究结果。
为了评价完成的药物产品中FAV00A-Cl物质的释放速率，在3种具有pH1.2、4.5、6.8的参考药典缓冲液中和典型测量条件下(分别为1000ml0.1M HCl；100rpm(篮)；1000ml乙酸盐缓冲溶液pH4.5；100rpm(篮)；1000ml磷酸盐缓冲溶液pH6.8；100rpm(篮))，对FAV00A-Cl 370.6mg胶囊进行了活性成分释放曲线研究。研究结果与FAV00A-Io 500mg胶囊(考虑FAV00A-Cl和FAV00A-Io物质的分子量：FAV00A-Cl物质370.6mg的剂量相当于FAV00A-Io物质500mg的剂量)进行比较。用于研究的碘化物盐FAV00A-Io是根据申请人的共同未决专利申请WO 2011/158058和WO 2011/157743中所述的amizon的α-晶型。
结果描绘于图2-7中。
对于0.1M HCl：
在第5分钟，FAV00A-Cl释放得比FAV00A-Io快40％；
在第10分钟，FAV00A-Cl释放得比FAV00A-Io快20％；
对于pH4.5的缓冲溶液：
在第5分钟，FAV00A-Cl释放得比FAV00A-Io快25％；
在第10分钟，FAV00A-Cl释放得比FAV00A-Io快10％；
对于pH6.8的缓冲溶液：
在第5分钟，FAV00A-Cl释放得比FAV00A-Io快25％；
在第10分钟，FAV00A-Cl释放得比FAV00A-Io快15％；
FAV00A-Cl的370.6mg胶囊的溶出曲线b.10311
条件：1000ml 0.1M HCl；100rpm(篮)
FAV00A-Cl的370.6mg胶囊的溶出曲线b.10311
条件：1000ml乙酸盐缓冲溶液pH4.5；100rpm(篮)
FAV00A-Cl的370.6mg胶囊的溶出曲线b.10311
条件：1000ml磷酸盐缓冲液pH6.8；100rpm(篮)
结论：体外研究得到的结果显示在所有3种参考药典缓冲液中，与物质FAV00A-Io相比，物质FAV00A-Cl从完成的药物产品中更快释放。15min内，从完成的药物产品中的物质FAV00A-Cl释放占大于85％，这使得将所述产品归类为快速溶解型。药物产品中活性成分的更快释放还促使其疗效更快开始。
Claims (21)
1.制备氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的方法，其包含下述步骤：根据下面反应流程用氯甲烷将异烟酸苄基酰胺的吡啶环原子季化
2.权利要求1所述的方法，其中使用选自2-丙醇、含水乙醇和乙腈的溶剂。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在50-120℃的温度下且在大于大气压的压力下进行。
4.权利要求2所述的方法，其中反应在大气压下、在加热且持续向反应混合物中通入氯甲烷气体的条件下、在乙腈中进行。
5.权利要求1的方法，其中反应时间是1-20h。
6.根据权利要求1所述的方法，其中异烟酸苄基酰胺和氯甲烷的摩尔比是1-1.5。
7.根据权利要求2、3和6中任何一项所述的方法，其中溶剂是96％乙醇，其中反应在0.1-1MPa(1-10bar)的压力下进行，并且其中异烟酸苄基酰胺和氯甲烷的摩尔比是1-1.5。
8.根据权利要求1-2和4-6中任何一项所述的方法，其还包含粗产品从96％乙醇中重结晶的步骤。
9.根据权利要求3中所述的方法，其还包含粗产品从96％乙醇中重结晶的步骤。
10.根据权利要求7所述的方法，其还包含粗产品从96％乙醇中重结晶的步骤。
11.氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶，其具有下式：
12.包含低于0.5％的杂质的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶。
13.根据权利要求12所述的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶，其中异烟酸苄基酰胺的含量是低于或等于0.05％。
14.根据权利要求11-13中任何一项所述的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶，其具有198℃-203℃的熔化温度。
15.药物组合物，其包含权利要求11-14中任何一项所述的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其是胶囊形式的。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中胶囊含有0.01-100重量％的量的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶。
18.根据权利要求11-14中任何一项所述的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶在制备用于治疗或预防病毒疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中病毒疾病是流感或呼吸器官病毒感染引起的流感样疾病。
20.根据权利要求15-17中任何一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防病毒疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中病毒疾病是流感或呼吸器官病毒感染引起的流感样疾病。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| EPPCT/EP2012/059258 | 2012-05-18 | ||
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| STRUCTURE AND ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY OF ISONICOTINIC AND NICOTINIC AMIDES;T.A.Bukhtiarova et al;《Pharmaceutical Chemistry Journal 》;19971130;第31卷(第11期);597-599 * |
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