KR20140143191A - Tfpi 저해제 및 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 TFPI-저해성 펩티드를 비롯한 조직 인자 경로 저해제 (TFPI)에 결합하는 펩티드, 및 이의 조성물을 제공한다. 펩티드 복합체가 또한 제공된다. 상기 펩티드는 TFPI을 저해하고, 응고 인자-결핍 개체에서 트롬빈 형성을 향상하고, 개체에서 혈전 형성을 증가시키고, 개체에서 혈액 응집 장애를 치료하고, TFPI를 정제하고, 그리고 TFPI-결합 화합물을 식별하기 위해 사용될 수 있다.

Description

TFPI 저해제 및 사용 방법{TFPI INHIBITORS AND METHODS OF USE}

발명의 기술분야

본 발명은 일반적으로 조직 인자 경로 저해제(Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI)에 결합하는 펩티드 및 그의 용도에 관한 것이다.

관련 출원의 상호-참조 및 참조로서의 포함

본출원은 2012년 3월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제 61/613,865호에 대해 우선권을 주장하고, 이는 전체가 참고로서 본명세서에 인용된다. 다음 출원도 또한 전체가 참고로서 인용된다: 2008년 12월 19일에 출원된 미국 가특허 출원 제 61/139,272호; 2009년 12월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제 12/643,818호; 2009년 12월 21일에 출원된 국제 특허 출원 제 PCT/US2009/069060호; 2010년 3월 19일에 출원된 미국 가특허 출원 제 61/315,758호; 2011년 2월 11일에 출원된 미국 특허 출원 제 13/026,070호; 2011년 2월 11일에 출원된 국제 특허 출원 제 PCT/US2011/024604호.

본 명세서와 함께 제출된 컴퓨터-판독가능한 뉴클레오타이드/아미노산 서열 목록이 그 전체가 참조로서 포함되며 하기와 같이 표시된다: 2013년, 1월 31일에 생성된, 1,248,600 바이트의 "44241E_SeqListing.txt" 명칭의 ASCII 텍스트 파일.

발명의 배경

지혈(Hemostasis)은 복합 응집 캐스케이드에 의존하며, 여기서 혈액 응고 인자에 의해 매개되는 일련의 과정들은 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환되게 한다. 인자 X(Factor X, FX) 활성화는 응집 캐스케이드의 내인성 및 외인성 경로 둘 다의 중심적인 과정이다. 외인성 경로는 응집 캐스케이드의 일차 활성화제로서 제안되었다(Mackman et al., Arterioscler . Thromb . Casc . Biol ., 27, 1687-1693 (2007)). 순환하는 조직 인자(Tissue Factor, TF) 및 활성화된 인자 VII(FVIIa)가 상호작용하여 "외인성 복합체"를 형성하고, 이는 FX의 활성화를 매개한다. 응집 캐스케이드는 내인성 경로에 의해 증폭되며, 그 과정에서 인자 XII, XI, IX, 및 VIII의 연속적인 활성화가 역시 FX 활성화를 매개하는 "내인성" FIXa-FVIIIa 복합체의 형성을 유도한다. 활성화된 FX는 피브린을 생성하고 효과적으로 출혈을 억제하기 위해 신체가 필요로 하는 트롬빈 형성을 촉진한다.

혈우병(hemophilia)과 같은 중증 출혈 장애는 혈액 응집 캐스케이드의 붕괴로부터 기인한다. 혈우병의 가장 흔한 유형인 혈우병 A는 인자 VIII의 결핍에서 유래하는 반면, 혈우병 B는 인자 IX(FIX)의 결핍과 연관된다. 혈우병 C는 인자 XI(FXI)의 결핍에 의해 야기된다(Cawthern et al., Blood, 91(12), 4581-4592 (1998)). 현재 혈우병 및 기타 응고 질환에 대한 어떠한 치료도 존재하지 않는다. 인자 대체 요법이 혈액 응집 장애를 위한 가장 일반적인 치료법이다. 그러나, 전형적으로 혈액 응고 인자는 투여 후 바로 혈류로부터 제거된다. 효과적이기 위해, 환자는 혈장-유래 또는 재조합 인자 농축액의 정맥 주사를 빈번하게 맞아야 하는데, 이는 불편하고, 전문 의료 설비를 필요로 하고, 고비용인데다 시간소모적이다. 또한, 인자 대체 요법의 치료 효능은 저해 항체의 형성시 급격하게 약화될 수 있다. 중증 혈우병 A를 갖는 환자의 대략 30%에서 인자 VIII (FVIII)를 무력화하는 저해 항체가 발생한다(Peerlinck and Hermans, Haemophilia, 12, 579-590 (2006)). 항-인자 항체를 갖는 환자에 대해서는 소수의 치료적 선택사항만이 존재한다.

따라서, 당해 분야에는 혈액 응집 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 대한 수요가 존재한다. 본 발명은 그러한 조성물 및 방법을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은, 예를 들면, 일차 펩티드 및 이차 펩티드를 포함하는 펩티트 복합체를 포함하며, 여기서 펩티드 복합체는 30-60개의 아미노산을 포함한다. 다양한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 둘 이상의 펩티드 (예컨대, 식 (I) 내지 (XIV) 중 어느 하나에 의해 포괄되는 펩티드)가 연결되거나 융합되어 펩티드 복합체 (예컨대, 두 개의 펩티드(이들은 동일하거나 상이할 수 있음)를 포함하는 이량체, 세 개의 펩티드(이들 중 둘 이상은 동일하거나 상이할 수 있음)를 포함하는 삼량체, 등)를 생성한다. 다양한 구체예에서, 펩티드 복합체는 적어도 두 개의 상이한 TFPI 에피토프에 결합하여, 임의적으로, TFPI의 적어도 두 개의 기능을 저해한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 펩티드 또는 펩티드 복합체는 TFPI-1(예컨대, TFPI-1α)에 결합하며, 임의적으로, FVIII, FIX, 및/또는 FXI의 부재에서 TFPI-조절되는 트롬빈 생성을 향상시킨다. 상기 펩티드 복합체를 포함하는 조성물(예컨대, 약제학적 조성물)이 또한 제공된다.

또한, 본 발명은 본 발명의 펩티드 또는 펩티드 복합체를 이용하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 TFPI를 본 명세서에 기술된 펩티드와 접촉시키는 단계를 포함하는, TFPI를 저해하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 응고 인자-결핍 개체에서 트롬빈 형성을 증진하는 방법, 개체에서 혈전(blood clot) 형성을 개선하기 위한 방법, 및 개체에서 혈액 응집 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법들은 또한 본 명세서에서, 그 전체로서, 예컨대, "본 발명의 방법"으로 지칭된다. 상기 방법들은 본 명세서에 제공된 펩티드 또는 펩티드 복합체를 요망되는 효과를 얻기 위한 유효량, 예컨대, 트롬빈 형성을 증진하기 위한 유효량, 혈전 형성을 개선하기 위한 유효량, 또는 개체에서 혈액 응집 장애를 치료하기 위한 유효량으로 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 추가적인 양태는 의약의 제조, TFPI를 전시하는 세포를 표적화하기 위한 방법, 질환으로 고통받거나 질환으로 고통받을 위험이 있는 개체를 치료하거나 진단하기 위한 방법, TFPI를 정제하는 방법, 및 TFPI-결합 화합물을 식별하는 방법을 위한 본 발명의 펩티드의 용도를 포함한다. 명백히 반대로 지시되지 않는 한, 본 발명의 한 펩티드 또는 본 발명의 방법에 관하여 본 명세서에 제공된 상세한 설명은 각각 그리고 모든 본 발명의 펩티드 및 본 발명의 방법에 개별적으로 적용된다. 또한, 명백히 반대로 지시되지 않는 한, 본 발명의 한 펩티드 또는 이의 용도에 관하여 본 명세서에 제공된 상세한 설명은 본 발명의 펩티드 복합체에 적용된다.

본 발명은 또한 아미노산 잔기 F28, K29, A30, D32, I46, F47, 및 I55로 정의되는 일차 결합 부위 및 아미노산 잔기 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146로 정의되는 이차 결합 부위에서 인간 TFPI에 결합하는 TFPI 저해제를 포함한다. TFPI-결합 화합물을 식별하기 위한 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 (a) TFPI 쿠니츠 도메인 1(KD1) 및 쿠니츠 도메인 2(KD2)을 포함하는 펩티드를 검사 화합물과 접촉시키는 단계, 및 (b) 인간 TFPI 잔기 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146에 상응하는 KD1-KD2 아미노산 잔기에 의해 정의된 TFPI 결합 부위에 대한 검사 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함한다.

번호가 달린 다음의 문단들은 본 발명의 하나 이상의 예시적인 변형체를 각각 간결하게 명시한다:

1. 일차 펩티드 및 이차 펩티드를 포함하는 펩티트 복합체로서, 여기서 펩티드 복합체는 30-60개의 아미노산을 포함하고, 적어도 두 개의 상이한 TFPI 에피토프에 결합하고 둘 이상의 TFPI 기능을 저해하는 펩티드 복합체.

2. 일차 펩티드 및 이차 펩티드를 포함하는 펩티트 복합체로서, 여기서

(a) 일차 펩티드는 식 (XIII)의 구조:

X6001-X6002-X6003-X6004-X6005-X6006-X6007-X6008-X6009-X6010-X6011-X6012-X6013-X6014-X6015-X6016-X6017-X6018-X6019-X6020 (XIII) (SEQ ID NO: 3153)를 포함하고;

여기서 X6001은 F, L, M, Y, 1Ni, Thi, Bta, Dopa, Bhf, C, D, G, H, I, K, N, Nmf, Q, R, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6002는 Q, G, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6003은 C, D, E, M, Q, R, S, T, Ede(O), Cmc, A, Aib, Bhs, F, G, H, I, K, L, N, P, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6004는 Aib, E, G, I, K, L, M, P, R, W, Y, A, Bhk, C, D, F, H, k, N, Nmk, Q, S, T 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6005는 a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, k, M, N, Nmg, p, Q, R, N프로필G, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, dtc, Bal, F, L, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6006은 A, C, C(NEM), D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, V, Cit, C(Acm), Nle, I, Ede(O), Cmc, Ecl, Eea, Eec, Eef, Nif, Eew, Aib, Btq, F, L, T, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6007은 I, V, T, Chg, Phg, Tle, A, F, G, K, L, Nmv, P, Q, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6008은 F, H, 1Ni, 2Ni, Pmy, Y, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6009는 Aib, V, Chg, Phg, Abu, Cpg, Tle, L-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, A, f, I, K, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6010은 A, C, D, d, E, F, H, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, Nmd, C(NEM), Aib, G, I, L 및 Nmf로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6011은 A, a, G, p, Sar, c, hcy, Aib, C, K, G 및 Nmg로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6012는 Y, Tym, Pty, Dopa 및 Pmy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6013은 Aib, C, F, 1Ni, Thi, Bta, A, E, G, H, K, L, M, Q, R, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6014는 A, Aib, C, C(NEM), D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, Hcy, Bhe, F, G, H, I, P, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6015는 R, (오메가-메틸)-R, D, E 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6016은 L, Hcy, Hle 및 Aml로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6017은 A, a, Aib, C, c, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, Egt, (오메가-메틸)-R, Bhr, Cit, D, Dap, E, F, G, N, Q, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6018은 A, Aib, Hcy, hcy, C, c, L, Nle, M, N, R, Bal, D, E, F, G, H, I, K, Q, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6019는 K, R, Har, Bhk 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 및 여기서 X6020은 K, L, Hcy, Aml, Aib, Bhl, C, F, G, H, I, Nml, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고, 및

(b) 이차 펩티드는 식 (XIV):

X7001-X7002-X7003-X7004-X7005-X7006-[X7007-X7008-X7009-X7010-X7011-X7012-X7013-X7014-X7015-X7016-X7017-X7018]-X7019-X7020-X7021-X7022-X7023 (XIV) (SEQ ID NO: 3154)의 구조를 포함하고;

여기서 X7001은 존재하거나 부재하며, 여기서 X7001이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, P, R, S, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7002는 존재하거나 부재하며, 여기서 X7002가 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7003은 A, F, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7004는 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7005는 R 또는 W이고; 여기서 X7006은 F, H, I, K, L, R, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7007은 Orn, 호모K, C, Hcy, Dap 및 K로 이루어진 군에서 선택된, 바람직하게는 C 및 Hcy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7008은 A, G, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7009는 a, A, I, K, L, M, m, Moo, Nle, p, R, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7010은 A, G, I, K, L, P, R, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7011은 D, E, G, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7012는 A, a, D, d, E, e, F, f, G, I, K, k, L, l, M, m, Moo, Nle, nle, P, p, R, r, S, s, Sem, T, t, V, v , W 및 w로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7013은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, d, E, e, Eag, F, G, I, K, L, N, R, S, s, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7014는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, R, S, T, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7015는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, Nle, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7016은 A, D, E, F, I, K, L, M, Moo, Nle, R, S, Sem, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7017은 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7018은 C 및 D로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 바람직하게는 C이고; 여기서 X7019는 A, F, I, L, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7020은 F 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7021은 I, L, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7022는 A, D, E, F, G, I, K, L, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7023은 존재하거나 부재하며, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, E, Eag, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함하는 펩티드 복합체.

3. 문단2에 따른 펩티드 복합체로서,

여기서 X6001은 1Ni, Bta, Dopa, F, L, Y 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6002는 Q이고; 여기서 X6003은 D, E, S, M, Q, R, T 및 C로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6004는 K, Aib, L, P, R, E, G, I, Y, M 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6005는 p, Nmg, N프로필G, aze, pip, tic, oic, hyp, a, Aib, D, d, G, H, K, k, N, Q, R, A, E, C 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6006은 C, E, K, R, S, V, C(Acm), Nle, C(NEM), I, Cit, A, D, G, H, N, Q 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6007은 Tle, V 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6008은 H, 1Ni, 2Ni, Pmy, F 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6009는 V, Abu 또는 Tle이고; 여기서 X6010은 D, P, C, T, A, E, K, M, N, Q, R, F, H, S, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6011은 G, a, c, hcy 또는 Sar이고; 여기서 X6012는 Y 이고; 여기서 X6013은 F, 1Ni, Bta, 및 C로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6014는 Aib, C, E, Hcy, A, D, K, L, M, N, Q, R, T, V 및 Aib로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6015는 R이고; 여기서 X6016은 L, Aml, Hle 및 Hcy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6017은 A, Aib, C, c, Aic, Eca, Deg, Cha, Dab, Dap, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, K, Nle, Nva, Opa, Orn, R, I, L, S 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6018은 A, Aib, C, c, L, Hcy, N, M 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6019는 K이고; 여기서 X6020은 L, Aml, Hcy 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산인 펩티드 복합체.

4. 문단2 또는 문단3에 따른 펩티드 복합체로서, 여기서 일차 펩티드 및/또는 이차 펩티드는 추가로 X6001 및/또는 X7001에 연결된 N-말단 아미노산(들) 및/또는 모이어티를 포함하고 이들은 FAM-Ttds, PE, Palm, 2-페닐 아세틸, 3-페닐 프로피오닐, 2-(나프타-2-일) 아세틸, 헥사노일, 2-메틸 프로피오닐, 3-메틸 부타노일, 2-나프틸설포닐, 및 1-나프틸설포닐, 아세틸, Con, Con(Meox), AOA, Oxme-AOA, Meox-Lev, 레불린산 (Lev), 및 펜티노산 (Pyn)로 이루어진 군에서 선택되는 펩티드 복합체.

5. 문단 2-4 중 어느 하나의 펩티드 복합체로서, 여기서 일차 펩티드 및/또는 이차 펩티드는 추가로 각각 X6020에 연결된 X6021 또는 X7023에 연결된 X7024를 포함하고, 여기서 X6021 및/또는 X7024는 Hly, K, Orn, Dab, Eag, Dap, Hcy, Pen, C, c, C(NEM), Con, Con(Meox), K(Ttds-말레이미도프로피오닐(EtSH)), K(Tdts-말레이미드), K(AOA), K(Myr), K(Ttds-Myr), K(Ttds-Palm), K(Ttds-Ac), K(Ttds-γGlu-Myr), K(AlbuTag), K(4PBSA), Cea, 및 아미드로 이루어진 군에서 선택된 C-말단 아미노산(들) 및/또는 모이어티를 포함하는 펩티드 복합체.

6. 문단 2-5 중 어느 하나의 펩티드 복합체로서,

여기서 X7001은 A, D, F, G, H, K, L 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7002는 H, F, M 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7003은 F 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7004는 K이고; 여기서 X7005는 W이고; 여기서 X7006은 F 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7007는 C이고; 여기서 X7008은 임의적으로 A, G, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7009는 M, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7010은 K, P 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7011는 D이고; 여기서 X7012는 F, L, l, M 및 Sem로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7013은 D, G, K 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7014는 G이고; 여기서 X7015는 I 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7016은 D, F, M, Sem 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7017은 S 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7018는 C이고; 여기서 X7019는 A 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7020은 W이고; 여기서 X7021은 V이고; 여기서 X7022는 F, L, K, R, P 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7023은 존재하거나 부재하고, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, D, F, M, S 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열이고; 및 여기서 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함하는 펩티드 복합체.

7. 문단 1-6 중 어느 하나의 펩티드 복합체로서 여기서 일차 펩티드 및 이차 펩티드는 연결기 모이어티에 의해, 바람직하게는 약 1-100 Å 길이로 연결되는 펩티드 복합체.

8. 문단7에 따른 펩티드 복합체로서, 여기서 연결기 모이어티는 약 5-50 Å 길이인 펩티드 복합체.

9. 문단8에 따른 펩티드 복합체로서, 여기서 연결기 모이어티는 약 10-30 Å 길이인 펩티드 복합체.

10. 문단 7-9 중 어느 하나의 펩티드 복합체로서, 여기서 연결기 모이어티는 구조 Z_{1 -20}를 포함하고, 여기서 Z는 아미노산, 히드록시산, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 전술된 것들의 임의의 조합인 펩티드 복합체.

11. 문단10에 따른 펩티드 복합체로서, 여기서 Z는 G, s, S, a, A, Bal, Gaba, Ahx, Ttds, 또는 전술된 것들의 임의의 조합인 펩티드 복합체.

12. 문단 7-11 중 어느 하나의 펩티드 복합체로서, 여기서 연결기 모이어티는 옥심, 히드라지드, 석신이미드, 티오에테르, 트리아졸, 이차 아민, 아미드, 또는 디설파이드를 통해 일차 펩티드 및/또는 이차 펩티드에 부착되는 펩티드 복합체.

13. 문단 7-12 중 어느 하나의 펩티드 복합체로서, 여기서 일차 펩티드의 C-말단은 연결기 모이어티를 통해 이차 펩티드의 N-말단에 연결되는 펩티드 복합체.

14. 문단 7-13 중 어느 하나의 펩티드 복합체로서, 여기서 일차 펩티드는 식 (XIII)의 구조를 포함하고, 연결기 모이어티는 N-말단에서, C-말단에서, 또는 X6001, X6004, X6006, X6010, X6014, 또는 X6020의 곁사슬에서 일차 펩티드에 부착되는 펩티드 복합체.

15. 문단 1-14 중 어느 하나의 펩티드 복합체로서, 여기서 일차 펩티드는 SEQ ID NO: 178 또는 SEQ ID NO: 4261과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 복합체.

16. 문단 1-15 중 어느 하나의 펩티드 복합체로서, 여기서 이차 펩티드는 SEQ ID NO: 1044와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 복합체.

17. 문단1 또는 문단2에 따른 펩티드 복합체로서 SEQ ID NO: 4260에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 복합체.

18. 문단 1-17 중 어느 하나에 따른 펩티드 복합체로서, 상기 펩티드 복합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티, 인간 혈청 알부민(human serum albumin, HSA), HSA-결합 도메인, 항체 또는 이의 단편, 히드록시에틸 전분, 프롤린-알라닌-세린 다량체(PASyl화), C₁₂-C₁₈ 지방산, 또는 폴리시알산에 접합되는 펩티드 복합체.

19. 아미노산 잔기 F28, K29, A30, D32, I46, F47, 및 I55로 정의되는 일차 결합 부위 및 아미노산 잔기 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146로 정의되는 이차 결합 부위에서 인간 TFPI에 결합하는 TFPI 저해제.

20. 문단19의 TFPI 저해제로서, 일차 결합 부위는 아미노산 잔기 A27, F28, K29, A30, D31, D32, K36, I38, I46, F47, 및 I55로 정의되는 저해제.

21. 문단20의 TFPI 저해제로서, 일차 결합 부위는 아미노산 잔기 A27, F28, K29, A30, D31, D32, K36, A37, I38, F44, I46, F47, 및 I55로 정의되는 저해제.

22. 문단 19-21 중 어느 하나에 따른 TFPI 저해제로서 펩티드인 저해제.

23. 문단 19-21 중 어느 하나에 따른 TFPI 저해제로서, 연결기 모이어티에 의해 연결된 일차 펩티드 및 이차 펩티드를 포함하는 저해제.

24. 문단 23의 TFPI 저해제로서, 여기서 연결기 모이어티는 약 1-100 Å 길이, 약 5-50 Å, 또는 약 10-30 Å 길이인 저해제.

25. 문단 23 또는 문단 24의 TFPI 저해제로서, 여기서 연결기 모이어티는 구조 Z_{1 -20}를 포함하고, 여기서 Z는 아미노산, 히드록시산, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 전술된 것들의 임의의 조합인 저해제.

26. 문단25에 따른 TFPI 저해제로서, 여기서 Z는 G, s, S, a, A, Bal, Gaba, Ahx, Ttds, 또는 전술된 것들의 임의의 조합인 저해제.

27. 개체의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 문단 1-18 중 어느 하나에 따른 펩티드 복합체 또는 문단 19-26 중 어느 하나에 따른 TFPI 저해제.

28. 문단 27에 따른 펩티드 복합체 또는 TFPI 저해제로서, 상기 방법은 혈액 응집 장애의 치료를 위한 방법인 펩티드 복합체 또는 저해제.

29. 의약의 제조를 위한 문단 1-18 중 어느 하나에 따른 펩티드 복합체 또는 문단 19-26 중 어느 하나에 따른 TFPI 저해제의 용도.

30. 혈액 응집 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 문단 1-18 중 어느 하나에 따른 펩티드 복합체 또는 문단 19-26 중 어느 하나에 따른 TFPI 저해제의 용도.

31. 문단 1-18 중 어느 하나에 따른 펩티드 복합체 또는 문단 19-26 중 어느 하나에 따른 TFPI 저해제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.

32. 문단 31에 따른 약제학적 조성물로서, 여기서 조성물은 약제학적으로 효과적인 물질을 추가로 포함하는 조성물.

33. 문단 31에 따른 약제학적 조성물로서, 여기서 약제학적 조성물은 혈액 응집 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 조성물인 조성물.

34. 질환으로 고통받거나 질환으로 고통받을 위험이 있는 개체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 문단 31의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

35. 문단34에 따른 방법으로서, 상기 질환은 혈액 응집 장애인 방법.

36. TFPI-결합 화합물을 식별하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 (a) TFPI 쿠니츠 도메인 1(KD1) 및 쿠니츠 도메인 2(KD2)를 포함하는 펩티드를 검사 화합물과 접촉시키는 단계, 및 (b) 인간 TFPI 잔기 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146에 상응하는 KD1-KD2 아미노산 잔기에 의해 정의된 TFPI 결합 부위에 대한 검사 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는 방법.

37. 문단 36에 따른 방법으로서, 여기서 단계 (b)는 인간 TFPI 잔기 F28, K29, A30, D32, I46, F47, 및 I55에 상응하는 KD1 아미노산 잔기에 의해 정의되는 TFPI 결합 부위에 대한 검사 화합물의 결합을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

38. 문단 37에 따른 방법으로서, 여기서 TFPI 결합 부위는 인간 TFPI 잔기 F28, K29, A30, D32, I46, F47, I55A27, D31, K36, A37, I38, F44, 및 I46에 상응하는 KD1 아미노산 잔기에 의해 정의되는 방법.

39. SEQ ID NOs: 1337-1355 및 4240-4268로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열로 이루어진 펩티드.

40. 세린 프로테아제에 의한 TFPI의 분해를 저해하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 식 (XIV):

X7001-X7002-X7003-X7004-X7005-X7006-[X7007-X7008-X7009-X7010-X7011-X7012-X7013-X7014-X7015-X7016-X7017-X7018]-X7019-X7020-X7021-X7022-X7023 (XIV) (SEQ ID NO: 3154)의 구조를 포함하는 펩티드를 TFPI에 접촉시키는 단계를 포함하고,

여기서 X7001은 존재하거나 부재하고, 여기서 X7001이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, P, R, S, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7002는 존재하거나 부재하며, 여기서 X7002가 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7003은 A, F, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7004는 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7005는 R 또는 W이고; 여기서 X7006은 F, H, I, K, L, R, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7007은 Orn, 호모K, C, Hcy, Dap 및 K로 이루어진 군에서 선택된, 바람직하게는 C 및 Hcy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7008은 A, G, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7009는 a, A, I, K, L, M, m, Moo, Nle, p, R, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7010은 A, G, I, K, L, P, R, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7011은 D, E, G, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7012는 A, a, D, d, E, e, F, f, G, I, K, k, L, l, M, m, Moo, Nle, nle, P, p, R, r, S, s, Sem, T, t, V, v , W 및 w로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7013은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, d, E, e, Eag, F, G, I, K, L, N, R, S, s, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7014는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, R, S, T, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7015는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, Nle, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7016은 A, D, E, F, I, K, L, M, Moo, Nle, R, S, Sem, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7017은 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7018은 C 및 D로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 바람직하게는 C이고; 여기서 X7019는 A, F, I, L, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7020은 F 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7021은 I, L, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7022는 A, D, E, F, G, I, K, L, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7023은 존재하거나 부재하며, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, E, Eag, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함하고, 여기서 세린 프로테아제에 의한 TFPI의 분해는 저해되는 방법.

41. 문단 40에 따른 방법으로서, 여기서 X7001은 A, D, F, G, H, K, L 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7002는 H, F, M 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7003은 F 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7004는 K이고; 여기서 X7005는 W이고; 여기서 X7006은 F 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7007는 C이고; 여기서 X7008은 임의적으로 A, G, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7009는 M, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7010은 K, P 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7011는 D이고; 여기서 X7012는 F, L, l, M 및 Sem로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7013은 D, G, K 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7014는 G이고; 여기서 X7015는 I 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7016은 D, F, M, Sem 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7017은 S 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7018는 C이고; 여기서 X7019는 A 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7020는 W이고; 여기서 X7021은 V이고; 여기서 X7022는 F, L, K, R, P 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7023은 존재하거나 부재하며, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, D, F, M, S 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열이고; 및 여기서 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함하는 방법.

42. 문단 40 또는 문단 41의 방법으로서, 여기서 펩티드는 식 (XIII):

X6001-X6002-X6003-X6004-X6005-X6006-X6007-X6008-X6009-X6010-X6011-X6012-X6013-X6014-X6015-X6016-X6017-X6018-X6019-X6020 (XIII) (SEQ ID NO: 3153)의 구조를 포함하는 펩티드를 추가로 포함하는 펩티드 복합체의 일부이고;

여기서 X6001은 F, L, M, Y, 1Ni, Thi, Bta, Dopa, Bhf, C, D, G, H, I, K, N, Nmf, Q, R, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6002는 Q, G, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6003은 C, D, E, M, Q, R, S, T, Ede(O), Cmc, A, Aib, Bhs, F, G, H, I, K, L, N, P, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6004는 Aib, E, G, I, K, L, M, P, R, W, Y, A, Bhk, C, D, F, H, k, N, Nmk, Q, S, T 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6005는 a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, k, M, N, Nmg, p, Q, R, N프로필G, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, dtc, Bal, F, L, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;여기서 X6006은 A, C, C(NEM), D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, V, Cit, C(Acm), Nle, I, Ede(O), Cmc, Ecl, Eea, Eec, Eef, Nif, Eew, Aib, Btq, F, I, L, T, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6007은 I, V, T, Chg, Phg, Tle, A, F, G, K, L, Nmv, P, Q, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6008은 F, H, 1Ni, 2Ni, Pmy, Y, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6009는 Aib, V, Chg, Phg, Abu, Cpg, Tle, L-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, A, f, I, K, S, T 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6010은 A, C, D, d, E, F, H, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, Nmd, C(NEM), Aib, G, I, L 및 Nmf로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6011은 A, a, G, p, Sar, c, hcy, Aib, C, K, G 및 Nmg로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6012는 Y, Tym, Pty, Dopa 및 Pmy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6013은 Aib, C, F, 1Ni, Thi, Bta, A, E, G, H, K, L, M, Q, R, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6014는 A, Aib, C, C(NEM), D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, Hcy, Bhe, F, G, H, I, P, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6015는 R, (오메가-메틸)-R, D, E 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6016은 L, Hcy, Hle 및 Aml로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6017은 A, a, Aib, C, c, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, Egt, (오메가-메틸)-R, Bhr, Cit, D, Dap, E, F, G, N, Q, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6018은 A, Aib, Hcy, hcy, C, c, L, Nle, M, N, R, Bal, D, E, F, G, H, I, K, Q, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X6019는 K, R, Har, Bhk 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 및 여기서 X6020은 K, L, Hcy, Aml, Aib, Bhl, C, F, G, H, I, Nml, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산인 방법.

43. 문단 40-43 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 프로테아제는 엘라스타제, 트롬빈, 플라스민, FXa, 또는 키마제인 방법.

도 1은 혈액 응집 캐스케이드의 예시이다.
도 2는 조직 인자 경로 저해제-1의 2차 구조의 예시이다.
도 3은 조직 인자, 인자 Xa (FXa), 인자 VIIa (FVIIa), 및 TFPI를 포함하는 4차 복합체의 형성의 예시이다.
도 4는 펩티드 JBT0293를 기준으로 아미노산 치환(굵고 밑줄친 것)을 나타내는 다양한 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)의 아미노산 서열의 목록이다.
도 5는 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)의 mRNA 제시 선별의 예시이다.
도 6A는 EC₅₀ 결합 ELISA의 예시이고 도 6B는 실시예 1에 기술된 IC₅₀ ELISA의 예시이다.
도 7은 비오틴화 펩티드 JBT0132에 대해 % OD (y-축) 및 농도 [nM] (x-축)을 비교하는 결합 ELISA 곡선이다.
도 8A-8D는 본 발명의 예시적인 펩티드에 대해 % OD (y-축) 및 농도 [nM] (x-축)를 비교하는 경쟁 ELISA 곡선이다.
도 9A 및 9B는 펩티드 JBT0120 및 JBT0132에 대해 초로 나타낸 시간 (x-축)에 대한 RU (y-축)를 도시하는 센서그램(sensorgram)이다.
도 10A 및 10B는 조직 인자 경로 저해제-1 및 조직 인자 경로 저해제-2와의 펩티드 JBT0120 상호작용에 대해 초로 나타낸 시간 (x-축)에 대한 RU (y-축)를 도시하는 센서그램이다.
도 11A 및 11B은 혈장-기반 분석에서 펩티드 JBT0120 및 펩티드 JBT0132에 대해 생성된 트롬빈의 양 (nM) (y-축) 및 분으로 나타낸 시간 (x-축)을 비교한 그래프이다.
도 12-18은 다양한 TFPI-결합 펩티드의 아미노산 서열; FXa 저해 분석에서 관찰된 TFPI의 EC₅₀ 및 백분율 저해; 외인성 테나제(tenase) 저해 분석에서 관찰된 TFPI의 EC₅₀ 및 백분율 저해; 및 혈장-기반 분석에서 FEIBA, 인자 VIII (FVIII) 이뮤네이트(Immunate), 또는 인자 IX (FIX) 동등 활성 (mU/mL)을 나열하는 표이다. "*"는 음성 대조를 나타낸다.
도 19-21은 여러 TFPI-결합 펩티드의 비아코어(BIAcore) 분석의 결과를 나열한 표이다. "*"는 음성 대조를 나타낸다.
도 22-30은 다양한 TFPI-결합 펩티드의 아미노산 서열; FXa 저해 분석에서 관찰된 TFPI의 EC₅₀ 및 백분율 저해; 외인성 테나제 저해 분석에서 관찰된 TFPI의 EC₅₀ 및 백분율 저해; 및 혈장-기반 분석에서 FEIBA, FVIII 이뮤네이트, 또는 FIX 동등 활성 (mU/mL)을 나열하는 표이다. "*"는 음성 대조를 나타낸다.
도 31은 PEG화(PEGylated) TFPI-결합 펩티드의 PEG가 없는 동일 펩티드의 약동학적 특성에 대한 약동학적 특성 (펩티드 (y-축)의 농도 대비 투여 후 시간(x-축))을 비교한 그래프이다. 펩티드는 C57Bl6 마우스에 10 mg/kg의 용량으로 정맥 투여되었다. 세 가지 생물학적 샘플이 각 시점에서 펩티드의 존재에 대해 분석되었다.
도 32-39는 본 발명의 다양한 펩티드의 아미노산 서열 및 IC₅₀ 또는 EC₅₀ 값을 나열하는 표이다. "*"는 음성 대조를 나타낸다.
도 40은 마우스에 10 mg/kg 용량을 피하 투여한 후 PEG화 TFPI-결합 펩티드의 약동학적 특성 (펩티드의 농도(nM) (y-축) 대비 투여 후 시간(분) (x-축))을 예시하는 그래프이다.
도 41은 혈우병 A 환자 혈장의 혈장-기반 분석에서 펩티드 JBT1855에 대한 생성된 트롬빈의 양(nM) (y-축)을 시간(분) (x-축)과 연관시킨 그래프이다.
도 42는 JBT-1855 (정맥 또는 피하 투여), 항-TFPI 항체 (정맥 투여), 또는 비히클 (정맥 투여) (x-축)을 투여한 마우스에서 네일-절단 후 관찰된 혈액 손실의 양(μl; y-축)을 예시하는 그래프이다.
도 43은 JBT0303에 결합된 유리 TFPI160 및 TFPI160에 대한 HSQC 신호의 화학적 이동 차이(y-축)에 대한 TFPI160 아미노산 잔기(x-축)를 도시하는 그래프이다.
도 44는 TFPI160 가 JBT0303과 복합체를 이루지 않은 (유리) TFPI160에 비해, 복합체를 이룬 경우에 HSQC 신호의 화학적 이동 변화의 영역을 예시하는 TFPI의 2차 구조의 리본형(ribbon) 모델이다.
도 45는 JBT0122에 결합된 유리 TFPI160 및 TFPI160에 대한 HSQC 신호의 화학적 이동 차이(y-축)에 대한 TFPI160 아미노산 잔기(x-축)를 도시하는 그래프이다.
도 46은 TFPI160 가 JBT0122와 복합체를 이루지 않은 (유리) TFPI160에 비해, 복합체를 이룬 경우에 HSQC 신호의 화학적 이동 변화의 영역을 예시하는 TFPI 단백질의 2차 구조의 리본형 모델이다.
도 47은 HSQC, HNCACB, HNCA, HNCO 및 HNN 스펙트럼을 기초로 하여 JBT0788의 카르보닐 탄소 (C), 알파 탄소 (CA), 베타 탄소 (CB), 아미드 양성자 (H), 및 아미드 질소 (N)에 대한 배치를 나열하는 표이다.
도 48은 유리 JBT0788의 2차 구조의 리본형 모델이다.
도 49는 HSQC, HNCACB, HNCA, HCCOCA, 및 HNCO 스펙트럼을 기초로 하여 TFPI160와 복합체를 이룬 JBT0788의 카르보닐 탄소 (C), 알파 탄소 (CA), 베타 탄소 (CB), 아미드 양성자 (H), 및 아미드 질소 (N)의 배치를 나열하는 표이다.
도 50은 TFPI160와 복합체를 이룬 경우 JBT0788의 2차 구조의 리본형 모델이다.
도 51은 HSQC, HNCACB, 및 HNN 스펙트럼을 기초로 하여 JBT0616의 카르보닐 탄소 (C), 알파 탄소 (CA), 베타 탄소 (CB), 아미드 양성자 (H), 및 아미드 질소 (N)의 배치를 나열하는 표이다.
도 52는 유리 JBT0616의 2차 구조의 리본형 모델이다.
도 53은 HSQC, HNCO, HNCA, 및 HNCOCA 스펙트럼을 기초로 하여 TFPI와 복합체를 이룬 JBT0616의 카르보닐 탄소 (C), 알파 탄소 (CA), 베타 탄소 (CB), 아미드 양성자 (H), 및 아미드 질소 (N)의 배치를 나열하는 표이다.
도 54는 TFPI160와 복합체를 이룬 경우 JBT0616의 2차 구조의 리본형 모델이다.
도 55는 막대로 나타낸 단백질-단백질 상호작용을 유도하는 것으로 제안된 잔기와 함께 JBT0303와 복합체를 이룬 KD1 (잔기 22-79)을 가장 최소화시킨 최고 모델의 리본형 구조이다. 이탤릭이고 밑줄친 잔기는 JBT0303에 속하며; 나머지 잔기는 TFPI의 KD1에 속한다.
도 56은 JBT2317에 대해 샘플 탄성 (mm)을 초로 나타낸 시간(초)과 연관시킨 회전 트롬보엘라스토그램(thromboelastogram)이다.
도 57은 JBT2329에 대해 샘플 탄성 (mm)을 초로 나타낸 시간(초)과 연관시킨 회전 트롬보엘라스토그램(thromboelastogram)이다.
도 58은 전산 장치의 예시이다.
도 59는 KD1 단백질의 삼차원 (3D) 모델의 예시이다.
도 60은 TFPI-결합 펩티드의 3D 모델의 예시이다.
도 61은 단백질 및 펩티드 상호작용을 모델링하는 방법의 예시이다.
도 62는 본 발명의 다양한 펩티드의 아미노산 서열 및 IC₅₀ 또는 EC₅₀ 값을 나열하는 표이다. 표시 "n.a."는 "분석되지 않음"이다. 진행 곡선 데이터는 재조합 인간 전장 TFPI를 가지고 실시예 3에 기술된 FXa 저해 분석을 이용하여 얻었다. 진행 곡선 분석의 분석 농도는 0.0025% 였다(펩티드 희석 완충액 내 사용된 0.1% 트윈(Tween)80).
도 63은 펩티드 JBT2325-JBT2329의 농도 (nM) (y-축)를 정맥 투여 후 시간(시) (x-축)과 연관시킨 그래프이다. 더 높은 중량의 PEG 모이어티를 포함하는 펩티드는 마우스에서 연장된 생체내(in vivo) 반감기를 나타냈다. 각각의 시점은 ELISA에 의해 정량된 세 가지 독립적인 샘플의 평균으로 나타난다.
도 64A-64C는 펩티드 JBT2401, JBT2404 및 JBT2410의 농도(nM) (y-축)를 정맥 투여 후 시간(시) (x-축)과 연관시킨 그래프이다. 각각의 시점은 ELISA에 의해 정량된 세 가지 독립적인 샘플의 평균으로 나타난다. 단색 동그라미는 정맥 데이터를 표시하고, 단색 삼각형은 피하 데이터를 표시한다.
도 65는 본 발명의 다양한 펩티드의 아미노산 서열을 나열하는 표이다.
도 66A 및 66B는 두 가지 추적자: JBT1857의 비오틴화 유도체인 JBT2271(SEQ ID NO: 4033) (도 66A), 및 JBT1837의 비오틴화 유도체인 JBT2316 (SEQ ID NO: 1313)(도 66B)를 이용한 TFPI-결합 펩티드 JBT1837 (SEQ ID NO: 1044) 및 JBT1857 (SEQ ID NO: 178) 및 펩티드 복합체 JBT2547 (SEQ ID NO: 4260)의 IC₅₀ 곡선을 나타낸다.
도 67은 K_off 분석의 결과를 예시하는 막대 그래프이고 여기서 JBT2547 (SEQ ID NO: 4260) 및 JBT1857 (SEQ ID NO: 178) (X-축)이 추적자 펩티드, JBT2271(SEQ ID NO: 4033) (Y-축)에 의한 TFPI 결합의 % 저해로서 제시된다.
도 68A-F는 TFPI-결합 펩티드 복합체를 이용한 FXa 저해 분석의 결과를 예시한다. 도 68A-68D는 JBT1837 (삼각형; SEQ ID NO: 1044), JBT1857 (원; SEQ ID NO: 178), JBT2547 (마름모; SEQ ID NO: 4260), 및 JBT1837+JBT1857 (사각형) (μM)의 농도(X-축)를 0.5 nM 전장 인간 TFPI (도 68A), 0.5 nM 인간 TFPI 1-160 (도 68B), 0.5 nM 쥐의 TFPI 1-160 (도 68C), 또는 0.5 nM 사이노몰구스 원숭이 TFPI 1-160 (도 68D)를 이용하여 수행된 FXa 저해 분석에서 TFPI의 백분율 저해와 상호비교한 그래프이다. 도 68E는 FXa 저해 분석에서 증가하는 TFPI 농도 (좌측에서 우측으로 0.1 내지 10 nM)의 JBT2547에 의한 TFPI 저해를 예시한다. 데이터 점수를 에스자형 용량 반응 등식으로 피팅하여 EC₅₀ (nM) 및 최대 저해 (%)를 얻었다. 도 68F는 증가하는 전장 인간 TFPI 농도에서 JBT2547 (마름모), JBT2548 (원), JBT1837 (삼각형) 및 JBT1837 및 JBT1857의 조합 (사각형) (1 μM 펩티드)에 의한 TFPI 저해 (%)를 상호비교하는 그래프이다.
도 69는 TFPI-결합 펩티드 복합체를 이용한 외인성 테나제 저해 분석의 결과를 예시한다. 도 69A는 JBT1837 (삼각형; SEQ ID NO: 1044), JBT1857 (원; SEQ ID NO: 178), JBT2547 (마름모; SEQ ID NO: 4260), 및 JBT1837+JBT1857 (사각형) (μM)의 농도 (X-축)를 0.063 nM 전장 인간 TFPI를 이용하여 수행한 외인성 테나제 저해 분석에서 TFPI의 백분율 저해와 연관시킨 그래프이다. 도 68B는 외인성 테나제 저해 분석에서 증가하는 TFPI 농도 (좌측에서 우측으로 0.31 내지 10 nM)의 JBT2547에 의한 TFPI 저해를 예시한다. 데이터 점수를 에스자형 용량 반응 등식으로 피팅하여 EC₅₀ (nM) 및 최대 저해 (%)를 얻었다. 도 69C는 JBT1837 (삼각형; SEQ ID NO: 1044), JBT2548 (원; SEQ ID NO: 4261), JBT2547 (마름모; SEQ ID NO: 4260), 및 JBT1837+JBT1857 (사각형) (1 μM)에 의해 매개된 TFPI의 백분율 최대 저해(Y-축)를 외인성 테나제 저해 분석에서 사용된 전장 인간 TFPI의 농도와 연관시킨 그래프이다. 도 69D는 JBT1837 (삼각형; SEQ ID NO: 1044), JBT2548 (원; SEQ ID NO: 4261), JBT2547 (마름모; SEQ ID NO: 4260, 및 JBT1837+JBT1857 (사각형) (1 μM)의 EC₅₀를 외인성 테나제 저해 분석에서 사용된 전장 인간 TFPI의 농도(nM)와 연관시킨 그래프이다. EC₅₀를 증가하는 TFPI 농도에서 펩티드 농도 반응을 전장 TFPI 농도에 대비하여 피팅시킴으로써 산출하였다.
도 70A-70C는 FVIII-저해된 혈장에서 수행된 트롬빈 생성 분석의 결과를 예시한다. 상기 도면은 1.25 nM flTFPI (도 70A), 3.75 nM flTFPI (도 70B), 및 10 nM flTFPI (도 70C)의 존재에서 피크 인자 IIa (트롬빈) 생성 (nM) (Y-축)을 JBT1837 (삼각형), JBT1857 (원), JBT1837+JBT1857의 조합 (사각형), 및 JBT2547 (마름모)의 농도(nM) (X-축)와 연관시킨다. 점선 - 모음된(pooled) 정상 혈장 (PNP); 실선 - FVIII-저해된 혈장 (PNP + aFVIII).
도 71A-71B는 세포-기반 외인성 테나제 분석에서 JBT2547, JBT1837, 및 1857 (도 71A) 또는 JBT2547 (마름모), JBT1837 (삼각형), JBT1837+JBT1857 (사각형), 및 JBT2548 (원) (도 71B)의 다양한 농도(X-축)에서 얻어진 TFPI의 백분율 저해(Y-축) 를 연관시킨 그래프이다.
도 72A-72C는 부가적인 외부 인간 전장 TFPI (개방 원)의 부재 및 증가하는 양의 외부 전장 TFPI (2 nM, 폐쇄 삼각형; 10 nM, 폐쇄 사각형)의 존재에서FVIII-저해된 전혈에서 증가하는 농도(10, 100, 1000 nM)의 JBT2547 (도 72A), JBT1837 (도 72B), 또는 JBT1857 (도 72C)의 응혈 효과를 예시한다. FVIII-저해된 전혈 및 정상 전혈의 응고 시간이 기준치로서 제공된다. + = 응고 시간 얻지 못함.
도 73은 펩티드 연결을 위한 친핵성 또는 친전자성 반응기의 비-제한적인 실시예를 나열한 표이다.
도 74는 상이한 종으로부터의 TFPI KD1-KD2의 서열 정렬이다. 10-25 Ų 의 접촉 표면을 갖는 잔기= 41, 56, 59, 60, 67, 71, 74, 96, 106, 130, 132, 133, 136, 137, 142; 26-60 Ų 의 접촉 표면을 갖는 잔기=75, 80, 82, 84, 85, 87, 145; 61-100 Ų 의 접촉 표면을 갖는 잔기= 63, 65, 131, 146; 100 Ų를 초과하는 접촉 표면을 갖는 잔기= 83, 134.
도 75는 JBT1857 및 JBT1837와 복합체를 이룬 KD1-KD2 모델의 리본형 구조이다.
도 76A-76D는 본 발명의 다양한 펩티드의 아미노산 서열을 나열하는 표이다.
도 77은 본 발명의 다양한 펩티드의 아미노산 서열을 나열하는 표이다.
도 78A-78AA는 본 발명의 다양한 펩티드의 아미노산 서열을 나열하는 표이다.

본 발명은 펩티드 및 펩티드 복합체를 제공한다. 다양한 구체예에서, 펩티드 또는 펩티드 복합체는 조직 인자 경로 저해제-1에 결합하고, 일부 경우에, 혈액 응집 캐스케이드 내에서조직 인자 경로 저해제-1 (여기서 TFPI로 지칭됨)의 저해제 활성을 차단한다. 혈관 손상시, 조직 인자 (TF) 복합체는 인자 VIIa와 복합체를 이루어 "외인성 복합체" 또는 "외인성 테나제 복합체"를 형성하고, 이는 인자 IX 및 X를 활성화한다(도 1). TFPI는 TF/FVIIa 외인성 복합체 활성의 주요 자연 조절자이며 더 나아가, 트롬빈 생성을 제어하는 역할을 수행한다(Panteleev et al., Eur . J. Biochem ., 249, 2016-2031 (2002)). TFPI는 세 개의 쿠니츠-유형 저해 도메인을 포함하는 43 kDa 세린 프로테아제 저해제이다(도 2). TFPI의 쿠니츠 도메인 1은 FVIIa에 결합하고 쿠니츠 도메인 2는 FXa에 결합하여, 저해제가 TF/FVIIa 외인성 복합체의 활성을 차단하는 4차 FXa-TFPI-FVIIa-TF 복합체를 형성할 수 있게 한다(도 3). FXa의 TFPI 결합은 또한 응집 캐스케이드의 일반 경로를 하향조절하고, 그동안 FXa가 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다(Audu et al., Anesth. Analg ., 103(4), 841-845 (2006)). 본 발명은 예컨대, 혈액 응집 캐스케이드에서 TFPI의 저해 작용을 차단하고, 이를 통해 트롬빈 형성을 증진하는 TFPI-저해성 펩티드를 제공한다. 본 개시의 내용 중에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I) 내지 (XIV) 중 어느 하나 및 본 명세서에 기술된 임의의 TFPI-결합 펩티드에 포함되는 임의의 펩티드는 또한 "본 발명의 펩티드" 및 "본 명세서에 기술된 펩티드"로 지칭된다.

여러 TFPI-결합 펩티드의 아미노산 서열이 본 명세서에 제공된다. 통상적인 아미노산은 표 1에 제시된 바와 같이, 이들의 표준적인, 한-문자 또는 세-문자 코드에 따라 식별된다.

비-통상적 아미노산 및 추가적인 펩티드 구성 요소의 예가 표 2에 나타난 세-문자 코드 (단, 일반적인 네-문자 축약어인 Ttds 및 Dopa는 예외)에 따라 식별된다. 세-, 네- 또는 일곱-숫자/문자 명칭 또는 축약으로 나타내는 추가적인 구성 요소가 또한 표 2에 나열된다. 일부 구성 요소의 구조는 펩티드에 구성 요소를 도입하기 위한 예시적인 시약과 함께 도시된다(예컨대, 2-나프틸 설포닐을 위해 제공된 구조는 염소를 포함).

본 명세서에 제공된 펩티드의 아미노산 서열은 당해 분야의 숙련가에게 이해될 전형적인 펩티드 서열 형식으로 도시된다. 예를 들면, 통상적인 아미노산의 세-문자 코드 또는 한-문자 코드, 또는 세-, 네-, 또는 일곱-숫자/문자 코드 추가적인 구성 요소가 펩티드 서열 내 특정한 위치에서 아미노산 또는 구성 요소의 존재를 나타낸다. 각각의 비-통상적 아미노산 또는 구성 요소에 대한 코드는 서열에서 다음 및/또는 이전 아미노산 또는 구성 요소에 대한 코드에 하이픈(hyphen)으로 연결된다. 인접한 아미노산 화학적 결합(전형적으로 아미드 결합)에 의해 연결된다. 화학적 결합의 형성은 인접한 아미노산의 왼편에 위치한 경우(예컨대, Hle-인접한 아미노산), 아미노산의 1-카르복실 기로부터 히드록실 기를 제거하고 인접한 아미노산의 오른편에 위치한 경우(예컨대, 인접한 아미노산-Hle) 아미노산의 아미노 기로부터 수소를 제거한다. 상기 두 개질이 모두 동일한 아미노산에 적용될 수 있고 분명하게 표시된 하이픈 없이 아미노산 서열에 존재하는 인접한 통상적 아미노산에 적용될 수 있음이 이해된다. 아미노산이 아미노산 곁사슬에 하나 초과의 아미노 및/또는 카르복시 기를 포함하는 경우, 펩티드 결합의 형성을 위해 일반적으로 2- 또는 3-아미노 기 및/또는 1-카르복시 기가 사용된다. 비-통상적 아미노산에 있어서, 첫 번째 문자가 C-α-원자의 입체화학을 의미하는 경우 3-문자 코드가 사용되었다. 예를 들면, 대문자인 첫 번째 문자는 아미노산의 L-형태가 펩티드 서열에 존재하는 것을 의미하는 반면, 소문자인 첫 번째 문자는 상응하는 아미노산의 D-형태가 펩티드 서열에 존재함을 의미한다. 한-문자 코드가 사용된 경우, 소문자 문자는 D-아미노산을 나타내는 반면, 대문자인 문자는 L-아미노산을 나타낸다. 반대로 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 아미노산 서열은 N- 에서 C-말단 방향으로 제시된다.

본 명세서에 기술된 여러 TFPI-결합 펩티드 서열의 C-말단은 OH, NH₂의 포함, 또는 하이픈을 통해 C-말단 아미노산 코드에 연결된 특정 말단 아민에 대한 축약으로 분명하게 예시된다. 본 명세서에 기술된 여러 펩티드의 N-말단은 수소의 포함(유리 N-말단에 대해), 또는 하이픈을 통해 N-말단 아미노산 코드에 연결된 특정 말단 카르복실산 또는 기타 화학적 기에 대한 축약으로 분명하게 예시된다.

본 발명은 아미노산 서열 X₇X₈X₉X₁₀X₁₁X₁₂X₁₃X₁₄X₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀X₂₁ (SEQ ID NO: 3109)을 포함하는 펩티드를 제공하며, 여기서 (아미노산에 대한 단일 문자 코드를 사용하여) X₇은 L, P, K, S, W, V, N, 및 Q로 이루어진 군에서 선택되고; X₈은 L, R, N, F, 및 I로 이루어진 군에서 선택되고; X₉는 Y, V, P, 및 C로 이루어진 군에서 선택되고; X₁₀은 F, L, 및 G로 이루어진 군에서 선택되고; X11은 L, W, V, A, M, T, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고; X12는 T, F, V, R, A, D, L, E, S, 및 Y로 이루어진 군에서 선택되고; X13은 I, M, G, Q, D, 및 R로 이루어진 군에서 선택되고; X14는 G, W, Y, L, M, 및 H로 이루어진 군에서 선택되고; X15는 N, P, F, H, K, 및 Y로 이루어진 군에서 선택되고; X16은 M, D, E, V, G, 및 K로 이루어진 군에서 선택되고; X17은 G, I, R, S, T, 및 L로 이루어진 군에서 선택되고; X18은 M, K, L, 및 I로 이루어진 군에서 선택되고; X19는 Y, G, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고; X20은 A, E, S, C, 및 Y로 이루어진 군에서 선택되고; 그리고 X21은 A, V, K, 및 E로 이루어진 군에서 선택된다.

상기 제시된 중심 구조인 X₇-X₂₁외에도, 특정하게 포함되는 다른 구조는 하나 이상의 추가적인 아미노산이 상기 중심 구조에 부착된(예컨대, 아미노산 서열 X₇-X₂₁의 N-말단 또는 C-말단에 연결된) 것들이다. 따라서, 본 발명은 중심 구조를 포함하고 추가로 다음으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 N-말단 아미노산(들)을 포함하는 펩티드를 포함한다:

X₆,

X₅X₆,

X₄X₅X₆,

X₃X₄X₅X₆ (SEQ ID NO: 3110),

X₂X₃X₄X₅X₆ (SEQ ID NO: 3111), 및

X₁X₂X₃X₄X₅X₆ (SEQ ID NO: 3112);

여기서 X₆은 중심 구조 아미노산 서열의 X₇에 직접 연결되고, X₁은 T 및 G로 이루어진 군에서 선택되고; X₂는 F 및 V로 이루어진 군에서 선택되고; X₃은 V, W, Y, 및 F로 이루어진 군에서 선택되고; X₄는 D, Q, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고; X₅는 E, T, N, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고; X₆은 R, H, K, 및 A로 이루어진 군에서 선택된다. 한 양태에서 본 발명의 펩티드는 아미노산 서열 QSKKNVFVFGYFERLRAK (SEQ ID NO: 1)을 포함하거나 이들로 구성된다.

또다른 구체예에서, 중심 구조를 포함하는 본 발명의 펩티드는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 C-말단 아미노산(들)을 포함한다:

X₂₂,

X₂₂X₂₃,

X₂₂X₂₃X₂₄,

X₂₂X₂₃X₂₄X₂₅ (SEQ ID NO: 3113),

X₂₂X₂₃X₂₄X₂₅X₂₆ (SEQ ID NO: 3114), 및

X₂₂X₂₃X₂₄X₂₅X₂₆X₂₇ (SEQ ID NO: 3115),

여기서 X₂₂는 중심 구조 아미노산 서열의 X₂₁에 직접 연결되고, X₂₂는 Q, I, E, W, R, L, 및 N로 이루어진 군에서 선택되고; X₂₃은 L, V, M, 및 R로 이루어진 군에서 선택되고; X₂₄는 K, L, A, 및 Y로 이루어진 군에서 선택되고; X₂₅는 F이고; X₂₆은 G이고; 및 X₂₇은 T이다.

한 양태에서, 본 발명의 펩티드는 아미노산 서열 VIVFTFRHNKLIGYERRY (SEQ ID NO: 4)을 포함하거나 이들로 구성된다. 본 발명의 펩티드가 중심 구조의 N-말단 및 C-말단 모두에 추가적인 아미노산을 포함하는 것이 또한 포함된다. 본 양태에서, 펩티드는 아미노산 서열 TFVDERLLYFLTIGNMGMYAAQLKF (SEQ ID NO: 3), GVWQTHPRYFWTMWPDIKGEVIVLFGT (SEQ ID NO: 5), KWFCGMRDMKGTMSCVWVKF (SEQ ID NO: 6), 또는 ASFPLAVQLHVSKRSKEMA (SEQ ID NO: 7)을 포함하거나 이들로 구성된다.

본 발명은 추가로 아미노산 서열 X₃X₄X₅-F-X₇-NVF-X₁₁X₁₂-GY-X₁₅X₁₆-RLRAK-X₂₂ (SEQ ID NO: 2)을 포함하는 펩티드를 포함하고, 여기서 X₃은 Y 또는 F이고; X₄는 Q 또는 S이고; X₅는 N 또는 S이고; X₇은 K, N, 또는 Q이고; X₁₁은 V, A, S, 또는 T이고; X₁₂는 F, A, D, L, Q, S, 또는 Y이고; X₁₅는 F, K, 또는 Y이고; X₁₆은 E 또는 D이고; 및 X₂₂는 L 또는 N이다.

또한, 본 발명은 TFPI에 결합하는 펩티드를 제공하며, 여기서 상기 펩티드는 화학식 (I): X1001-X1002-X1003-X1004-X1005-X1006-X1007-X1008-X1009-X1010-X1011-X1012-X1013-X1014-X1015-X1016-X1017-X1018-X1019-X1020 (SEQ ID NO: 3116)의 구조를 포함한다. 화학식 (I)에서, X1001은 Bhf, C, D, F, G, H, I, K, L, M, N, Nmf, Q, R, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1002는 G, K, 및 Q로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1003은 A, Aib, Bhs, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;X1004는 A, Aib, Bhk, C, D, E, F, G, H, I, K, k, L, M, N, Nmk, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1005는 a, A, Aib, Bal, C, D, d, E, F, G, H, K, k, L, M, N, Nmg, p, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1006은 A, Aib, Btq, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1007은 A, F, G, I, K, L, Nmv, P, Q, S, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1008은 F, H, K, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1009는 A, Aib, f, I, K, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1010은 A, Aib, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Nmf, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1011은 Aib, C, K, G, 및 Nmg로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1012는Y이고; X1013은 A, Aib, C, E, F, G, H, K, L, M, Q, R, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1014는 A, Aib, Bhe, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1015는 (오메가-메틸)-R, D, E, K, 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1016은 L이고; X1017은 (오메가-메틸)-R, A, Aib, Bhr, C, Cha, Cit, D, Dab, Dap, E, Eag, Eew, F, G, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, N, Nle, Nva, Opa, Orn, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1018은 A, Bal, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1019는 Bhk, K, R, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다. X1020은 화학식 (I)에 존재하거나 부재한다(즉, 일부 경우에, 본 발명의 펩티드는 구조 X1001-X1002-X1003-X1004-X1005-X1006-X1007-X1008-X1010-X1011-X1012-X1013-X1014-X1015-X1016-X1017-X1018-X1019 (SEQ ID NO: 3116)을 포함한다). X1020이 존재하는 경우, 이것은 Aib, Bhl, C, F, G, H, I, K, L, Nml, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다.

예를 들면, 본 발명의 펩티드는 식 (I)의 구조를 포함하고 여기서 X1001은 C, F, I, K, L, Nmf, V, M, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1002는 Q이고; X1003은 A, C, D, E, H, K, M, I, N, Q, R, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1004는 A, Aib, C, D, E, G, H, F, I, K, k, L, M, N, Nmk, P, Q, R, S, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1005는 a, A, Aib, Bal, C, d, E, D, F, G, H, K, k, L, M, N, Nmg, p, Q, R, S, T, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1006은 A, Btq, C, D, G, I, K, H, L, M, N, Q, R, S, V, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1007은 I, K, L, Q, V, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1008은 F, H, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1009는 f, I, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1010은 A, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1011은 G 및 Nmg로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1012는 Y이고; X1013은 Aib, C, F, H, L, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1014는 A, Aib, Bhe, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1015는 E 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1016은 L이고; X1017은 (오메가-메틸)-R, A, Aib, Bhr, C, Cha, Cit, Dab, Dap, Eag, Eew, F, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, N, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, T, V, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1018은 A, C, D, E, F, I, K, L, M, N, Q, R, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1019는 K 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 및 X1020은 Aib, Bhl, F, K, L, R, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다(X1020이 펩티드에 존재할 경우에).

한 양태에서, 본 발명의 펩티드는 식 (I)의 구조를 포함하고 여기서 X1001은 F, L, Y, 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1002는 Q이고; X1003은 M, Q, R, S, T, 및 C로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1004는 Aib, K, L, P, R, E, G, I, Y, M, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1005는 a, Aib, D, d, G, H, K, k, N, Nmg, p, Q, R, A, E, C, 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1006은 A, C, D, G, H, K, N, Q, R, S, 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1007은 I 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1008은 F, H, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1009는 V이고; X1010은 A, D, E, K, M, N, Q, R, F, H, P, S, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1011은 G이고; X1012는 Y이고; X1013은 C 또는 F이고; X1014는 A, C, D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, 및 Aib로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1015는 R이고; X1016은 L이고; X1017은 A, Aib, C, Cha, Dab, Dap, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, K, Nle, Nva, Opa, Orn, R, I, L, S, 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1018은 A, L, N, M, 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1019는 K이고; 및 X1020은 K 또는 L이다.

아미노산 X1020이 화학식 (I)에 부재하는 경우, 본 발명의 펩티드는 한 양태에서 추가로 화학식 (I)의 N-말단에 아미노산 X1000을 포함하여서, 본 펩티드가 화학식 (II): X1000-X1001-X1002-X1003-X1004-X1005-X1006-X1007-X1008-X1009-X1010-X1011-X1012-X1013-X1014-X1015-X1016-X1017-X1018-X1019 (II) (SEQ ID NO: 3122)의 구조를 포함하거나 이들로 구성되게 한다. X1000이 펩티드에 존재하는 경우, X1000은 A, E, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산인 반면, X1001-X1019의 아미노산은 위에서 정의한 바와 같다.

추가적인 양태에서, 본 발명의 TFPI-결합 펩티드는 화학식 (III): X1001-Q-X1003-X1004-X1005-X1006-I/V-X1008-V-X1010-G-Y-C/F-X1014-R-L-X1017-X1018-K-K/L (III) (SEQ ID NO: 3117)의 구조를 포함한다. 본 명세서에 사용된, "/"로 구별된 아미노산 명칭은 지적된 위치에서의 대안적인 아미노산 잔기를 의미한다. 예를 들면, 화학식 (III)과 관련하여, 위치 7의 아미노산 잔기는 이소류신 또는 발린이다. 화학식 (III)에서 X1001, X1003, X1004, X1005, X1006, X1008, X1010, X1014, X1017 및 X1018은 각각 독립적으로 임의의 아미노산으로부터 선택된다. 예를 들면, 화학식 (III)에서, X1001은 임의적으로 Bhf, C, D, F, G, H, I, K, L, M, N, Nmf, Q, R, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, F, I, K, L, Nmf, V, M, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, F, L, Y 및 M으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X1003은 임의적으로 A, Aib, Bhs, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, D, E, H, K, M, I, N, Q, R, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, 상기 아미노산은 M, Q, R, S, T 또는 C임)이고; X1004는 임의적으로 A, Aib, Bhk, C, D, E, F, G, H, I, K, k, L, M, N, Nmk, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, Aib, C, D, E, G, H, F, I, K, k, L, M, N, Nmk, P, Q, R, S, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, Aib, K, L, P, R, E, G, I, Y, M, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X1005는 임의적으로 A, Aib, Bal, C, D, d, E, F, G, H, K, k, L, M, N, Nmg, p, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 a, A, Aib, Bal, C, d, E, D, F, G, H, K, k, L, M, N, Nmg, p, Q, R, S, T, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, 상기 아미노산은 a, Aib, D, d, G, H, K, k, N, Nmg, p, Q, R, A, E, C, 또는 M임)이고; X1006은 임의적으로 A, Aib, Btq, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, Btq, C, D, G, I, K, H, L, M, N, Q, R, S, V, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, C, D, G, H, K, N, Q, R, S, 및 M으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X1008은 임의적으로 F, H, K, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 F, H, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X1010은 임의적으로 A, Aib, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Nmf, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, D, E, K, M, N, Q, R, F, H, P, S, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X1014는 임의적으로 A, Aib, Bhe, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, Aib, Bhe, C, D, E, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, C, D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, 또는 Aib)이고; X1017은 임의적으로 (오메가-메틸)-R, A, Aib, Bhr, C, Cha, Cit, D, Dab, Dap, E, Eag, Eew, F, G, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, N, Nle, Nva, Opa, Orn, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 (오메가-메틸)-R, A, Aib, Bhr, C, Cha, Cit, Dab, Dap, Eag, Eew, F, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, N, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, T, V, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, Aib, C, Cha, Dab, Dap, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, K, Nle, Nva, Opa, Orn, R, I, L, S, 및 M으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; 및/또는 X1018은 임의적으로 A, Bal, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, D, E, F, I, K, L, M, N, Q, R, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, L, N, M, 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이다.

일부 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 아미노산 서열의 N- 또는 C-말단에 부착된 하나 이상의 추가적인 아미노산 잔기를 포함한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 화학식 (I)-(III) 중 어느 하나의 구조를 포함하는 펩티드는 추가로 X1001에 직접 연결된 하나 이상의 N-말단 아미노산(들)을 포함하며, 여기서 상기 N-말단 아미노산(들)은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함한다 X1000, X999-X1000, X998-X999-X1000, X997-X998-X999-X1000 (SEQ ID NO: 3123), X996-X997-X998-X999-X1000 (SEQ ID NO: 3124), X995-X996-X997-X998-X999-X1000 (SEQ ID NO: 3125), X994-X995-X996-X997-X998-X999-X1000 (SEQ ID NO: 3126), X993-X994-X995-X996-X997-X998-X999-X1000 (SEQ ID NO: 3127), X992-X993-X994-X995-X996-X997-X998-X999-X1000 (SEQ ID NO: 3128),X991-X992-X993-X994-X995-X996-X997-X998-X999-X1000 (SEQ ID NO: 3129), 및 X990-X991-X992-X993-X994-X995-X996-X997-X998-X999-X1000 (SEQ ID NO: 3130). 펩티드가 하나 이상의 N-말단 아미노산을 포함하는 경우, X1000은 A 또는 K이고; X999는 V 또는 K이고; X998은 Q 또는 K이고; X997은 L 또는 K이고; X996은 R 또는 K이고; X995는 G 또는 K이고; X994는 V 또는 K이고; X993은 G 또는 K이고; X992는 S 또는 K이고; X991은 K이고; X990은 K이다.

화학식 (I)-(III)에 제시된 중심 구조 외에도, 특정하게 포함되는 다른 구조는 하나 이상의 추가적인 아미노산이 X1020에 직접 연결된 중심 구조의 C-말단에 부착된 것들이다. 예를 들면, C-말단 첨가는 임의적으로 X1021, X1021-X1022, X1021-X1022-X1023, 및 X1021-X1022-X1023-X1024 (SEQ ID NO: 3131)로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 X1021은 T 또는 K이고; X1022는 S 또는 K이고; X1023 및 X1024는 K이다.

본 발명은 추가로 아미노산 서열 Ac-FQSK-Nmg-NVFVDGYFERL-Aib-AKL-NH2 (화학식 IV) (SEQ ID NO: 164)과 적어도 60% 동일성(예컨대, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95 % 또는 100% 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 TFPI-결합 펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 펩티드는 본 명세서에 기술된 화학식 (I)-(III) 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성된다. 본 발명은 또한 SEQ ID NOs: 8-978로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드(예컨대, SEQ ID NOs: 8-741 및 962-972 (가령 SEQ ID NOs: 8-741, 962-968, 971, 또는 972)로 이루어진 군에서 선택된 및/또는 742-961 (가령 SEQ ID NOs: 744-961)로 이루어진 군에서 선택된 및/또는 SEQ ID NOs: 973-978 로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드)를 포함한다.

본 발명은 시클릭 구조를 포함하는 펩티드를 포함한다. 이에 관하여, 본 발명은 펩티드 내에 시클릭 구조(예컨대, N- 및 C-말단 아미노산이 아닌 아미노산 간의 결합에 의해 형성된 하나 이상의 루프(loop))를 포함하는 펩티드, 펩티드 서열 내에서 말단 아미노산과 아미노산의 상호작용에 의해 형성된 시클릭 구조를 포함하는 펩티드, 및 머리에서 꼬리로 고리화된(cyclized) 펩티드를 포함한다. 상기 펩티드는 또한 주변의 추가적인 아미노산 또는 화학적 치환기에 의해 형성된 더 큰 시클릭 구조의 일부일 수 있다. 본 발명의 펩티드는, 일부 경우에, 분자내 이황화 결합을 포함한다. 일부 구체예에서, 분자내 이황화 결합은 시스테인 잔기에 의해 형성된다. 비-시스테인 잔기, 또는 비-시스테인 잔기 및 시스테인 잔기에 의해 형성된 시클릭 구조를 포함하는 펩티드가 또한 제공된다. 예를 들면, 한 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 고리화를 매개하는 적어도 하나의 비-통상적 아미노산 또는 화학적 모이어티를 포함한다. 적절한 비-통상적 아미노산 또는 화학적 모이어티는 FA19205, FA19204, FA19203, FA03202, Hcy, hcy, Cea, 및 c를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고리화에 관여하는 아미노산 또는 모이어티는 루프 구조의 형성을 허용하기에 충분하게 떨어져 있고, 예컨대, 아미노산 또는 모이어티는 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯 일곱, 여덟, 또는 그 이상의 잔기에 의해 분리되어 있다.

한 양태에서, 화학식 (I)-(III)의 구조를 포함하는 펩티드는 시스테인이 분자내 이황화 결합을 형성하도록, 적어도 세 개의 아미노산 잔기에 의해 떨어져 있는 적어도 두 개의 시스테인 잔기를 포함한다(예컨대, 상기 펩티드는 두 개의 시스테인 잔기를 함유한다). 일부 경우에, 시스테인은 세 개 이상의 아미노산 잔기에 의해 떨어져 있다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 구조를 포함하는 펩티드에서, X1000, X1001, X1003, X1004, X1005, X1006, X1010, X1011, X1013, X1014, X1017, X1018, X1020 및 X1021 중 어느 두 가지는 임의적으로 이황화 가교를 형성할 수 있는 시스테인이다. 따라서, 일부 양태에서, 펩티드는 두 개의 시스테인 잔기를 함유하고: X1000, X1005, X1010 및 X1014 중 하나는 시스테인이고, X1006, X1010, X1017 및 X1021 중 하나는 시스테인이다. 본 발명은 시스테인 쌍의 모든 가능한 조합을 포함하며, 예컨대, X1000 및 X1006은 C이고; X1000 및 X1010은 C이고; X1000 및 X1017은 C이고; X1005 및 X1017은 C이고; X1010 및 X1017은 C이고; X1010 및 X1021은 C이거나; X1014 및 X1021은 C이다. 본 발명의 다른 예시적인 시클릭 펩티드는, 예컨대, JBT2441, JBT2450, JBT2466-JBT2469, JBT2489- JBT2495, JBT2497-JBT2499, 및 JBT2513-JBT2518을 포함한다(개별적으로 SEQ ID NOs: 4159, 4167, 4181-4184, 4204-4210, 4212-4214, 및 4228-4233임.).

본 발명은 추가로 TFPI에 결합하는 펩티드를 제공하며, 상기 펩티드는 화학식 (V): X2001-X2002-X2003-X2004-X2005-X2006-[X2007-X2008-X2009-X2010-X2011-X2012-X2013-X2014-X2015-X2016-X2017-X2018]-X2019-X2020-X2021-X2022-X2023 (V) (SEQ ID NO: 3118)의 구조를 포함하고, 여기서 펩티드는 X2007 및 X2018 사이에 결합, 예컨대, 이황화 결합에 의해 생성된 시클릭 구조를 형성한다(화학식 (V) 내에 꺽쇠 괄호로 표시됨). 화학식 (V)에서, X2001, X2002, 및 X2023은 독립적으로 존재하거나 부재한다. 존재하는 경우, X2001은 A, D, E, F, G, H, I, K, L, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2002는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2023은 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다. 또한, X2003은 A, F, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2004는 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2005는 W이고; X2006은 F, H, I, K, L, R, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2007은 C, Hcy, Dap, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, C 또는 Hcy)이고; X2008은 A, G, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2009는 a, A, I, K, L, M, m, Nle, p, R, Sem, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2010은 A, G, I, K, L, P, R, S, T ,및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2011은 D, E, G, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2012는 A, a, D, d, E, e, F, f, G, I, K, k, L, l, M, m, Nle, nle, P, p, R, r, S, s, Sem, T, t, V, v, W, 및 w로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2013은 A, D, d, E, e, F, G, I, K, L, R, S, s, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2014는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2015는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, Nle, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2016은 A, D, E, F, I, K, L, M, Nle, R, S, Sem, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2017은 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2018은 C 및 D로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, X2018은 C)이고; X2019는 A, F, I, L, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2020은 F 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2021은 I, L, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2022는 A, D, E, F, G, I, K, L, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다.

일부 경우에, 화학식 (V)의 구조를 포함하는 본 발명의 펩티드에서, X2001은 임의적으로 A, D, F, G, H, K, L, P, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, F, G, H, K, L, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(X2001이 존재하는 경우)이고; X2002는 임의적으로 A, D, F, G, H, K, L, P, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, F, H, K, L, M, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, H, F, M 또는 R)(X2002가 존재하는 경우)이고; X2003은 임의적으로 A, F, K, L, S, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 F, S, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, F 또는 Y)이고; X2004는 임의적으로 A, D, F, G, K, L, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, K)이고; X2005는 임의적으로 W이고; X2006은 임의적으로 F, H, K, 및 L로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, F 또는 H)이고; X2007은 임의적으로 C 및 HcY로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, X2007은 C)이고; X2008은 임의적으로 A, G, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2009는 임의적으로 a, A, K, L, V, M, m, Nle, Sem, 및 p로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 M, Nle, p, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, M, Sem, 또는 V)이고; X2010은 임의적으로 A, G, K, L, P, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, K, L, P, R 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, K, P, 또는 R)이고; X2011은 임의적으로 D, G, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, D 또는 S)이고; X2012는 임의적으로 A, a, D, d, F, f, G, K, k, L, l, M, m, Nle, P, S, 및 s로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 D, d, F, f, G, K, k, L, l, M, Nle, P, S, 및 Sem로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, F, L, l, Sem, 및 M으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X2013은 임의적으로 A, D, d, F, G, K, L, S, 및 s로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, F, G, K, L 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, D, G, K, 또는 S)이고; X2014는 임의적으로 D, F, G, K, L, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, D 또는 G)이고; X2015는 임의적으로 A, D, F, G, I, K, L, M, Nle, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, I 또는 T)이고; X2016은 임의적으로 D, F, K, L, M, Nle, S, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 D, F, K, L, M, Nle, S, Sem, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, D, F, M, Sem, 또는 Y)이고; X2017은 임의적으로 A, D, F, G, K, L, S, T, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, S 또는 T)이고; X2018은 임의적으로 C이고; X2019는 임의적으로 A, F, L, S, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A 또는 V)이고; X2020은 임의적으로 F 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, W)이고; X2021은 임의적으로 L 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, V)이고; X2022는 임의적으로 A, D, F, G, K, L, P, R, S, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, F, G, K, L, P, R, S, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, F, L, K, R, P, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X2023은 임의적으로 A, D, F, G, K, L, M, S, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, F, G, L M, S, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, D, F, M, S 및 Y 로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열)(X2003이 존재하는 경우)이다.

본 발명은 추가로 TFPI에 결합하는 펩티드를 포함하며, 여기서 상기 펩티드는 화학식 (VI): X2001-X2002-F/Y-K-W-F/H-[C-X2008-M/V-X2010-D-X2012-X2013-G-I/T-X2016-S/T-C]-A/V-W-V-X2022-X2023 (VI) (SEQ ID NO: 3119)의 구조를 포함한다. 화학식 (VI)의 구조를 포함하는 펩티드에서, X2001, X2002 및 X2023은 각각 독립적으로 존재하거나 부재한다. X2001, X2002, 및/또는 X2023이 존재하는 경우, X2001, X2002 및 X2023 중 어느 하나는 독립적으로 임의의 아미노산으로부터 선택된다. 또한, X2008, X2010, X2012, X2013, X2016, 및 X2022는 각각 독립적으로 임의의 아미노산으로부터 선택된다.

일부 양태에서, 화학식 (VI)의 펩티드에서, X2001은 임의적으로 A, D, E, F, G, H, I, K, L, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, F, G, H, K, L, P, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, D, F, G, H, K, L, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)(X2001이 존재하는 경우)이고; X2002는 임의적으로 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, F, G, H, K, L, M, P, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, F, H, K, L, M, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 H, F, M, 또는 R)(X2002가 존재하는 경우)이고; X2008은 임의적으로 A, G, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, G, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X2010은 임의적으로 A, G, I, K, L, P, R, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, G, K, L, P, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, K, L, P, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 K, P 또는 R)이고; X2012는 임의적으로 A, a, D, d, E, e, F, f, G, I, I, K, k, L, l, M, m, Nle, nle, P, p, R, r, S, s, Sem, T, t, V, v , W, 및 w로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, a, D, d, F, f, G, K, k, L, l, M, m, Nle, P, S, s, 및 Sem로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, D, d, F, f, G, K, k, L, l, M, Nle, P, S, 및 Sem로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 F, L, l, Sem, 또는 M)이고; X2013은 임의적으로 A, D, d, E, e, F, G, I, K, L, R, S, s, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, d, F, G, K, L, S, 및 s로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, D, F, G, K, L, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 D, G, K, 또는 S)이고; X2016은 임의적으로 A, D, E, F, I, K, L, M, Nle, R, S, Sem, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 D, F, K, L, M, Nle, S, Sem, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, D, F, K, L, M, Nle, S, 및 Sem로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 F, Sem, 또는 M)이고; X2022는 임의적으로 A, D, E, F, G, I, K, L, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, F, G, K, L, P, R, S, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, F, G, K, L, P, R, S, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 F, L, K, R, P, 또는 W)이고; 및/또는 X2023은 임의적으로 A, D, E, F, G, I, K, L, R, M, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, F, G, K, L, M, S, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, D, F, G, L M, S, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, F, M, S, 또는 Y)(X2003이 존재하는 경우)이다.

본 발명의 TFPI-결합 펩티드는 한 양태에서, 화학식 VII: Ac-FYYKWH[CGMRDMKGTMSC]AWVKF-NH2 (VII) (SEQ ID NO: 1040)의 서열과 적어도 60% 동일성 (예컨대, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 임의적으로, 상기 펩티드는 본 명세서에 기술된 화학식 (V)-(VII)의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성된다. 본 발명은 또한 SEQ ID NOs: 1001-1293으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드(예컨대, SEQ ID NOs: 1001-1212 및 1290-1291(가령 SEQ ID NOs: 1001-120, 1290, 또는 1291)로 이루어진 군에서 선택된 및/또는 SEQ ID NOs: 1213-1289 로 이루어진 군에서 선택된 및/또는 1292 및 1293로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드)를 포함한다. 본 발명은 또한 SEQ ID NOs: 1337-1355 및 4240-4268 (JBT0496, JBT1165, JBT2330- JBT2338, JBT2341, JBT2342, JBT2346-2348, JBT2356, JBT2457, JBT2538, JBT2519- JBT2523, JBT2527- JBT2529, JBT2531- JBT2534, JBT2537, JBT2539- JBT2541, JBT2543- JBT2555)로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 (이들로 구성되는) 펩티드를 포함한다.

본 발명은 추가로 화학식 (VIII): X3001-X3002-X3003-X3004-X3005-X3006-X3007-X3008-X3009-X3010-X3011-X3012-X3013-X3014-X3015-X3016-X3017-X3018-X3019-X3020-X3021 (VIII) (SEQ ID NO: 3120)의 구조 중 최소한 아미노산 3-21 (X3003-X3021)을 포함하는 TFPI-결합 펩티드를 제공한다. 화학식 (VIII)에서, X3001 및 X3002는 펩티드에 독립적으로 존재하거나 부재한다. 존재하는 경우, X3001은 A, C, D, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, W, E, H, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3002는 A, C, D, F, H, K, M, N, P, R, S, T, W, Y, G, I, 및 L로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다. 또한, X3003은 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3004는 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, Y, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3005는 C, D, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3006은 A, W, C, K, P, R, 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3007은 Q, A, C, F, G, H, I, K, L, N, R, S, T, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3008은 A, C, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3009는 A, C, F, G, H, I, L, M, R, S, T, V, W, Y, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3010은 A, C, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3011은 A, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, Y, C, F, 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3012는 A, C, H, I, K, L, 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3013은 A, C, F, G, H, K, L, M, R, S, V, W, Y, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3014는 A, C, F, G, H, I, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, Y, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3015는 A, K, 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3016은 A, F, K, 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3017은 A, C, F, G, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, W, Y, H, A, 및 M으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3018은 A, C, F, I, K, L, M, Q, R, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3019는 A, C, D, E, F, G, H, K, L, N, P, Q, R, V, W, Y, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3020은 A, C, F, G, H, K, L, M, N, Q, R, V, W, Y, I, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3021은 A, C, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, V, W, Y, F, 및 G로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다.

본 발명의 일부 양태에서, 펩티드는 화학식 (VIII)의 서열을 포함하고, 여기서 X3001은 임의적으로 A, C, D, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, W, E, H, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, D, G, K, L, M, N, P, R, S, T, E, H, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(X3001이 존재하는 경우)이고; X3002는 임의적으로 C, F, H, K, R, S, W, Y, G, I, 및 L로 이루어진 군에서 선택된 아미노, 가령 C, K, R, W, Y, G, I, 및 L로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(X3002가 존재하는 경우)이고; X3003은 임의적으로 A, C, D, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, G, H, I, K, L, M, R, S, T, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3004는 임의적으로 A, C, D, G, H, I, K, L, M, N, R, S, T, V, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, G, H, I, K, L, M, N, R, S, T, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3005는 임의적으로 C, F, H, I, K, M, R, T, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, F, H, K, R, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3006은 임의적으로 P, H, 및 A로 이루어진 군에서 선택된 아미노산; X3007은 임의적으로 C, G, R, W, A, 및 L로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 L, C, R, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산; X3008은 임의적으로 A, C, F, G, H, K, L, M, N, Q, R, T, V, W, Y, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, F, H, K, R, V, W, Y, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3009는 임의적으로 C, I, R, V, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, R, V, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3010은 임의적으로 A, C, G, H, I, K, L, M, Q, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, K, L, Q, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3011은 임의적으로 A, I, K, L, M, R, S, V, W, C, F, 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 I, K, L, M, R, V, W, C, F, 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3012는 임의적으로 H 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, H)이고; X3013은 임의적으로 C, F, K, L, M, R, V, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, K, R, V, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3014는 임의적으로 A, M, C, F, H, I, L, N, R, S, V, W, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, S, C, F, H, I, R, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3015는 임의적으로 K 또는 R이고; X3016은 임의적으로 K 또는 R이고; X3017은 임의적으로 A, C, F, G, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, W, H, A, 및 M으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, G, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, H, A, 및 M으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3018은 임의적으로 A, K, C, I, L, R, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, K, C, I, R, 또는 W)이고; X3019는 임의적으로 A, C, E, H, K, N, Q, R, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, E, H, K, R, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3020은 임의적으로 C, H, L, M, R, V, I, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, C, M, I, 또는 P)이고; X3021은 임의적으로 A, C, H, I, K, L, M, N, Q, R, V, W, Y, F, 및 G로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, H, I, K, L, M, N, Q, R, V, W, F, 및 G로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다.

본 발명은 추가로 TFPI에 결합하고 화학식 (IX): X3001-X3002-X3003-X3004-X3005-X3006-X3007-X3008-X3009-X3010-X3011-H-X3013-X3014-K/R-R-X3017-X3018-X3019-X3020-X3021 (IX) (SEQ ID NO: 3121)의 구조 중 최소한 아미노산 3-21 (X3003-X3021)을 포함하는 펩티드를 제공한다. 화학식 (IX)에서, X3001 및 X3002는 독립적으로 펩티드에 존재하거나 부재한다. 존재하는 경우, X3001 및/또는 X3002는 독립적으로 임의의 아미노산으로부터 선택된다. 유사하게, X3003, X3004, X3005, X3006, X3007, X3008, X3009, X3010, X3011, X3013, X3014, X3017, X3018, X3019, X3020 및 X3021은 각각 독립적으로 임의의 아미노산으로부터 선택된다. 존재하는 경우, X3001은 임의적으로 A, C, D, F, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, W, E, H, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, D, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, W, E, H, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, C, D, G, K, L, M, N, P, R, S, T, E, H, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이다. 유사하게, 존재하는 경우, X3002는 임의적으로 A, C, D, F, H, K, M, N, P, R, S, T, W, Y, G, I, 및 L로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, F, H, K, R, S, W, Y, G, I, 및 L로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, C, K, R, W, Y, G, I, 및 L로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이다. 또한 화학식 (IX)과 관련하여, X3003은 임의적으로 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, D, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, C, G, H, I, K, L, M, R, S, T, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X3004는 임의적으로 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, Y, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, D, G, H, I, K, L, M, N, R, S, T, V, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, C, G, H, I, K, L, M, N, R, S, T, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X3005는 임의적으로 C, D, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, F, H, I, K, M, R, T, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, C, F, H, K, R, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X3006은 임의적으로 A, W, C, K, P, R 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 P, H, 및 A로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X3007은 임의적으로 Q, A, C, F, G, H, I, K, L, N, R, S, T, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, G, R, W, A, 및 L로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, L, C, R, 또는 W)이고; X3008은 임의적으로 A, C, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, F, G, H, K, L, M, N, Q, R, T, V, W, Y, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, C, F, H, K, R, V, W, Y, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X3009는 임의적으로 A, C, F, G, H, I, L, M, R, S, T, V, W, Y, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, I, R, V, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, C, R, V, 또는 K)이고; X3010은 임의적으로 A, C, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, G, H, I, K, L, M, Q, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, C, K, L, Q, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X3011은 임의적으로 A, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, Y, C, F, 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, I, K, L, M, R, S, V, W, C, F, 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, I, K, L, M, R, V, W, C, F, 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X3013은 임의적으로 A, C, F, G, H, K, L, M, R, S, V, W, Y, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, F, K, L, M, R, V, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, C, K, R, V, 또는 I)이고; X3014는 임의적으로 A, C, F, G, H, I, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, Y, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, M, C, F, H, I, L, N, R, S, V, W, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, S, C, F, H, I, R, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X3017은 임의적으로 A, C, F, G, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, W, Y, H, A, 및 M으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, F, G, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, W, H, A, 및 M으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, C, G, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, H, A, 및 M으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이고; X3018은 임의적으로 A, C, F, I, K, L, M, Q, R, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, K, C, I, L, R, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, K, C, I, R, 또는 W)이고; X3019는 임의적으로 A, C, D, E, F, G, H, K, L, N, P, Q, R, V, W, Y, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, E, H, K, N, Q, R, 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, C, E, H, K, R, 또는 I)이고; X3020은 임의적으로 A, C, F, G, H, K, L, M, N, Q, R, V, W, Y, I, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, H, L, M, R, V, I, 및 P로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, C, M, I, 또는 P)이고; 및/또는 X3021은 임의적으로 A, C, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, V, W, Y, F, 및 G로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, C, H, I, K, L, M, N, Q, R, V, W, Y, F, 및 G로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, C, H, I, K, L, M, N, Q, R, V, W, F, 및 G로 이루어진 군에서 선택된 아미노산)이다.

본 발명의 TFPI-결합 펩티드는 일부 양태에서, 화학식 (X): Ac-GYASFPWFVQLHVHKRSWEMA-NH2 (X) (SEQ ID NO: 223)의 서열과 적어도 60% 동일성 (예컨대, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 임의적으로, 상기 펩티드는 본 명세서에 기술된 화학식 (VIII)-(IX)의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성된다. 본 명세서에 사용된, "적어도 60% 동일성" 및 유사한 용어는 예컨대, 60%, 내지 100%, 가령 60%, 61%, 62%, 등 중 어느 한 정수를 포함한다. 또한, 용어 "적어도 [백분율] 동일성"은 동일한 아미노산의 수를 본 발명의 펩티드의 아미노산의 총 수로 나눈 것보다 크거나 동일한 임의의 백분율을 포함한다([적어도 백분율 동일성] ≥ [동일한 아미노산의 수] / [본 발명의 펩티드의 아미노산의 총 수]).

본 발명은 또한 SEQ ID NOs: 2001-2498로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드(예컨대, SEQ ID NOs: 2001-2296 및 2498 (가령 SEQ ID NOs: 2001-2126, 2128-2296, 또는 2498)로 이루어진 군에서 선택된 및/또는 SEQ ID NOs: 2297-2497 (가령 SEQ ID NOs: 2298-2497)로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드)를 포함한다. 본 발명은 추가로 SEQ ID NOs: 3001-3108로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드(예컨대, SEQ ID NOs: 3001-3064 (가령 SEQ ID NOs: 3001-3048, 3051-3053, 3055, 또는 3057-3064)로 이루어진 군에서 선택된 및/또는 SEQ ID NOs: 3065-3084 (가령 SEQ ID NOs: 3066-3084)로 이루어진 군에서 선택된 및/또는 SEQ ID NOs: 3085-3108로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드)를 제공한다.

또한, 일부 양태에서 SEQ ID NOs: 1-7의 펩티드는 SEQ ID NOs: 1-7의 N- 또는 C-말단에 부착된 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 JBT0047, JBT0051, JBT0055, JBT0131, JBT0132, JBT0133, JBT0155, JBT0158, JBT0162, JBT0163, JBT0164, JBT0166, JBT0169, JBT0170, JBT0171, JBT0174, JBT0175, 또는 JBT0293의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드를 포함하며, 상기 모두는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함한다. SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 예시적인 펩티드는 JBT0294, JBT0295, JBT0296, JBT0297, JBT0298, JBT0299, JBT0300, JBT0301, JBT0302, JBT0303, JBT0304, JBT0305, JBT0306, JBT0307, JBT0308, JBT0309, JBT0310, 또는 JBT0311의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드를 포함한다. SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하는 예시적인 펩티드는 JBT0049, JBT0053, JBT0057, JBT0190, JBT0193, 또는 JBT0197의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성된다. 본 발명은 추가로 JBT0050, JBT0054, JBT0058, JBT0129, JBT0130, JBT0205, JBT0208, JBT0211, JBT0212, JBT0217, JBT0218, 또는 JBT0219의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드를 포함하고, 상기 모두는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함한다. SEQ ID NO: 5를 포함하는 예시적인 펩티드는 JBT0101, JBT0052, JBT0103, JBT0178, 또는 JBT0182의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 것들을 포함한다. 본 발명은 부가적으로 JBT0120, JBT0124, JBT0247, JBT0248, JBT0251, 또는 JBT0252의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드를 포함하고, 상기 각각은 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함한다. SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 예컨대, JBT0122, JBT0126. JBT0221, JBT0224, JBT0225, JBT0226, JBT0228, JBT0232, 또는 JBT0233의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드가 또한 본 발명에서 제공된다. 본 명세서에 기술된 펩티드는 실시예 1의 표 5 및 도 12-18에 제시된다.

본 발명은 추가로 화학식 (XI): X4001-Q-X4003-X4004-X4005-X4006-X4007-X4008-X4009-X4010-X4011-X4012-X4013-X4014-R-X4016-X4017-X4018-X4019-X4020 (XI)(SEQ ID NO: 3151)의 구조를 포함하는 TFPI-결합 펩티드를 포함한다. 화학식 (XI)과 관련하여, X4001은 F, L, M, Y, 1Ni, Thi, Bta, 및 Dopa로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, F, Y, 1Ni, Bta, 또는 Dopa)이고; X4003은 C, D, E, M, Q, R, S, T, Ede(O), 및 Cmc로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, D, E, 또는 S)이고; X4004는 Aib, E, G, I, K, L, M, P, R, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, K)이고; X4005는 a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, k, M, N, Nmg, p, Q, R, N프로필G, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, 및 dtc로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, p, Nmg, N프로필G, aze, pip, tic, oic, 또는 hyp)이고; X4006은 A, C, C(NEM), D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, V, Cit, C(Acm), Nle, I, Ede(O), Cmc, Ecl, Eea, Eec, Eef, Nif, 및 Eew로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, C, E, K, R, S, V, C(Acm), Nle, C(NEM), I, 또는 Cit)이고; X4007은 I, V, T, Chg, Phg, 및 Tle로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, V 또는 Tle)이고; X4008은 F, H, 1Ni, 2Ni, Pmy, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, H, 1Ni, 2Ni, 또는 Pmy)이고; X4009는 Aib, V, Chg, Phg, Abu, Cpg, Tle, 및 L-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, V, Abu, 또는 Tle)이고; X4010은 A, C, D, d, E, F, H, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, Nmd, 및 C(NEM)로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, D, P, C 또는 T)이고; X4011은 A, a, G, p, Sar, c, 및 hcy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, G, a, c, hcy, 또는 Sar)이고; X4012는 Y, Tym, Pty, Dopa, 및 Pmy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, Y)이고; X4013은 C, F, 1Ni, Thi, 및 Bta로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, F, 1Ni, 또는 Bta)이고; X4014는 A, Aib, C, C(NEM), D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, 및 Hcy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, Aib, C, E, 또는 Hcy)이고; X4016은 L, Hcy, Hle, 및 Aml로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X4017은 A, a, Aib, C, c, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, 및 Egt로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, Aib, C, c, Aic, Eca, 또는 Deg)이고; X4018은 A, Aib, Hcy, hcy, C, c, L, Nle, M, N, 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, A, Aib, C, c, L, 또는 Hcy)이고; X4019는 K, R, 및 Har로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, K)이고; X4020은 K, L, Hcy, 및 Aml로 이루어진 군에서 선택된 아미노산(예컨대, L, Aml, 및 Hcy)이다.

화학식 (XI)의 TFPI-결합 펩티드는 화학식 (XII): X5001-Q-X5003-X5004-X5005-X5006-I/V-X5008-Aib/V-X5010-G-Y-X5013-X5014-R-L-X5017-X5018-K-K/L (XII)(SEQ ID NO: 3152)의 구조를 포함하지 않는다. 화학식 (XII)에서, X5001은 F, L, M, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X5003은 C, D, E, M, Q, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X5004는 E, G, I, K, L, M, P, R, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X5005는 a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, k, M, N, Nmg, Q, R, 및 p로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X5006은 A, C, D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X5008은 F, H, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X5010은 A, C, D, E, F, H, D, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X5013은 Aib, C, 및 F로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X5014는 A, Aib, C, D, E, K, L, M, N, Q, R, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X5017은 A, Aib, C, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, Nle, Nve, Opa, Orn, R, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X5018은 A, C, L, M, N, 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다.

한 양태에서, 본 명세서에 기술된 TFPI-결합 펩티드는 추가로 N-말단 아미노산(들) 또는 모이어티를 포함한다. 예를 들면, 화학식 (XI)의 TFPI-결합 펩티드는 추가로 X4001에 연결된 N-말단 아미노산(들) 및/또는 모이어티를 포함하고, 또는 화학식 (XIII) 및 (XIV)의 X6001 및/또는 X7001(하기 기술됨)은 N-말단 아미노산(들) 또는 모이어티에 연결된다. 상기 N-말단 아미노산(들) 및/또는 모이어티는 임의적으로 FAM-Ttds, 프롤린-글루타메이트 태그(tag)("PE"), Palm, 2-페닐 아세틸, 3-페닐 프로피오닐, 2-(나프트-2-일) 아세틸, 헥사노일, 2-메틸 프로피오닐, 3-메틸 부타노일, 2-나프틸설포닐, 아세틸, Con, Con(Meox), AOA, Oxme-AOA, Meox-Lev, 레불린산 (Lev), 및 펜티노산 (Pyn)및 1-나프틸설포닐로 이루어진 군에서 선택된다. 대안적으로 또는 부가적으로, 화학식 (XI)의 TFPI-결합 펩티드(예컨대, 화학식 (XI), 화학식 (XIII), 및/또는 화학식 (XIV)의 TFPI-결합 펩티드)는 추가로 C-말단 아미노산에 연결된 하나 이상의 아미노산(들) 및/또는 모이어티를 포함한다(예컨대, X4020, X6020, 또는 X7022 또는 X7023). C-말단 아미노산(들) 및/또는 모이어티는 임의적으로 C, c, C(NEM), K(Ttds-말레이미도프로피오닐(EtSH)), FA19205, FA19204, FA19203, FA03202, K(Tdts-말레이미드), K(AOA), Cea 및 아미드로 이루어진 군에서 선택된다. 대안적으로, C-말단 아미노산(들) 및/또는 모이어티는 또한 Eag, Con, Con(Meox), Hly, K, Orn, Dab, Dap, Hcy, Pen, K(Myr), K(Ttds-Myr), K(Ttds-Palm), K(Ttds-Ac), K(Ttds-γGlu-Myr), K(AlbuTag), 및 K(4PBSA)로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 (XI)의 내용 중에서, C-말단 아미노산(들) 및/또는 모이어티는 본 명세서에서 X4021로서 지칭된다. 화학식 (XIII) 및 (XIV)의 내용 중에서, C-말단 아미노산(들) 및/또는 모이어티는 개별적으로 X6021 및 X7024로 지칭된다.

한 구체예에서, 상기 펩티드는 X4018 및 X4021 사이에 형성된 시클릭 구조를 포함한다. 이에 관하여, X4018은 임의적으로 C 또는 c이고, X4021은 임의적으로 Cea이다. 또다른 구체예에서, 상기 펩티드는 X4011 및 X4014 사이에 형성된 시클릭 구조를 포함한다. 이에 관하여, X4011은 임의적으로 c 또는 hcy이고, X4014는 임의적으로 C 또는 Hcy이다.

본 발명은 또한 SEQ ID NOs: 4022, 4024, 4032, 4036-4047, 4049-4078, 4086-4097, 4100-4127, 4129-4170, 4173-4195, 4200-4214, 4217-4225, 4228, 4230, 4231, 4238, 및 4239로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열로 구성되는 펩티드, 뿐 아니라 SEQ ID NOs: 1294-1336, 4002, 4013, 4021, 4023, 4025-4031, 4033-4035, 4048, 4079-4085, 4098, 4099, 4128, 4171, 4172, 4196-4199, 4215, 4216, 4226, 4277, 4229, 4232, 및 4233으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열로 구성되는 펩티드를 포함한다.

특정한 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 JBT0047, JBT0049, JBT0101, JBT0120, 또는 JBT0122 또는 본 명세서에 기술된 본 발명의 펩티드 중 어느 하나(예컨대, SEQ ID NOs: 1-3108 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드, 가령 SEQ ID NOs: 8-741, 744-968, 971-978, 1001-1210, 1213-1289, 1290-1293, 2001-2126, 2128-2296, 2298-2498, 3001-3048, 3051-3053, 3055, 3057-3064, 및 3067-3108 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드; SEQ ID NOs: 4022, 4024, 4032, 4036-4047, 4049-4078, 4086-4097, 4100-4127, 4129-4170, 4173-4195, 4200-4214, 4217-4225, 4228, 4230, 4231, 4238, 및 4239 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드; 또는 SEQ ID NOs: 1294-1336, 4002, 4013, 4021, 4023, 4025-4031, 4033-4035, 4048, 4079-4085, 4098, 4099, 4128, 4171, 4172, 4196-4199, 4215, 4216, 4226, 4277, 4229, 4232, 및 4233)로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드, 또는 SEQ ID NOs: 1337-1355, 3146-3154 및 4240-4268으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성되는 펩티드, 또는 전술된 것들 중 어느 하나의 변형체의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성된다. "변형체"는 모(parent) 아미노산 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환, 아미노산 결실, 또는 아미노산 첨가를 포함하는 펩티드를 의미한다. 변형체는 본 명세서에 제공된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 60%, 65%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하면서, TFPI에 결합 및/또는 TFPI 활성을 저해하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 가지는 펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 상기 펩티드는 JBT0132, JBT0303, JBT0193, JBT0178, JBT0120, 또는 JBT0224의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성된다.

한 양태에서, 본 발명의 펩티드는 40개 이하의 아미노산, 가령 35개 이하의 아미노산으로 구성된다. 임의적으로, 본 발명의 펩티드는 25개 이하의 아미노산, 또는 10개 이하의 아미노산으로 구성된다. 다양한 구체예에서, 상기 펩티드는 15-35개 아미노산 잔기(예컨대, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35개 아미노산 잔기)를 포함한다. 그러나, 또한 하나 이상의 결실을 포함하는 본 명세서에 기술된 펩티드는 상기 펩티드가 TFPI에 결합하고, 임의적으로, 응집 캐스케이드의 TFPI 저해를 차단하는 한도 내에서 본 발명에 내용에 적절하다는 점이 고려된다. 일부 양태에서, 아미노산은 아미노산 서열 내, N-말단, 및/또는 C-말단에서부터 제거된다. 그러한 펩티드 단편은 3-14개 아미노산 잔기(예컨대, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개 아미노산 잔기)를 포함할 수 있다.

임의적으로, 본 발명의 펩티드는 (본 명세서에 제공된 아미노산 서열 중 어느 하나를 기준으로 하여) TFPI에 결합 및/또는 저해하는 펩티드의 능력을 파괴하지 않는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들면, JBT0294, JBT0295, JBT0296, JBT0297, JBT0298, JBT0299, JBT0300, JBT0301, JBT0302, JBT0303, JBT0304, JBT0305, JBT0306, JBT0307, JBT0308, JBT0309, JBT0310, 또는 JBT0311로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 구성된 펩티드는 JBT0293의 아미노산 서열(N-말단의 페닐알라닌 잔기 및 C-말단의 리신 잔기에 직접 연결된 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열)의 치환적 돌연변이이다(도 4를 참조).

아미노산 치환은: (1) 단백질분해에 대한 취약성을 감소, (2) 산화에 대한 취약성을 감소, (3) 결합 친화성을 변화, 및/또는 (4) 펩티드에 기타 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 개질하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 양태에서, 치환은 아미노산 잔기가 유사한 곁사슬을 가지는 아미노산 잔기로 대체되는 보존적 치환이다. 유사한 곁사슬을 가지는 아미노산 잔기의 패밀리는 당해 분야에 규명되어 있고, 염기성 곁사슬(예컨대, 리신, 아르기닌, 및 히스티딘), 산성 곁사슬(예컨대, 아스파르트산 및 글루탐산), 하전되지 않은 극성 곁사슬(예컨대, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 및 시스테인), 비극성 곁사슬(예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 및 트립토판), 베타-분지된 곁사슬(예컨대, 트레오닌, 발린, 및 이소류신) 및 방향족 곁사슬(예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 및 히스티딘)을 갖는 아미노산을 포함한다. 그러나, 생성되는 펩티드가 전부 또는 부분적으로, TFPI 활성을 하향 조절하는 능력을 보유하는 한, 당업자가 만드는 것이 보존적 치환에 제한되지 않는 점이 이해될 것이다. 본 발명은 또한 당해 분야에 공지인, 이례적인, 비-자연 발생적 아미노산을 포함하는 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)를 아우른다. 예시적인 비-자연 발생적 아미노산은 오르니틴, 시트룰린, 히드록시프롤린, 호모세린, 페닐글리신, 타우린, 아이오도티로신, 2,4-디아미노부티르산, α-아미노 이소부티르산, 4-아미노부티르산, 2-아미노 부티르산, y-아미노 부티르산, 2-아미노 이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 노르류신, 노르발린, 사르코신, 호모시트룰린, 시스테인산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 시클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 3-메틸 아미노산, α-C-메틸 아미노산, N-메틸 아미노산, 2-아미노-이소부티르산, β-호모글루타마트산, β-호모페닐알라닌, β-호모리신, β-호모류신, β-호모아스파라긴, β-호모글루타민, β-호모아르기닌, β-호모세린, β-호모티로신, β-호모아스파르트산, β-호모발린, β-호모아스파라긴, (S)-시클로헥실알라닌, (S)-시트룰린, (S)-2,4-디아미노부티르산, (S)-2,4-디아미노부티르산, (S)-디아미노프로피온산, (S)-2-프로파르길글리신, (S)-N(오메가)-니트로-아르기닌, L-호모페닐알라닌,S)-호모-아르기닌, (S)-호모-시트룰린, (S)-호모-시스테인, (S)-2-아미노-5-메틸-헥사노산, (S)-호모-리신, (S)-노르류신, (S)-N-메틸알라닌, (S)-N-메틸-아스파르트산, (S)-N-메틸-글루탐산, (S)-N-메틸-페닐알라닌, N-메틸-글리신, (S)-N-메틸-리신, (S)-N-메틸-류신, (S)-N-메틸-아르기닌, (S)-N-메틸-세린, (S)-N-메틸-발린, (S)-N-메틸-티로신, (S)-2-아미노-펜타노산, (S)-2-피리딜-알라닌, (S)-오르니틴, L-페닐글리신, 4-페닐-부티르산 및 셀레노메티오닌을 포함한다.개별적인 아미노산은 적절한 경우 L 또는 D 입체화학을 가질 수 있지만, 전형적으로 L 입체화학이 펩티드의 모든 아미노산을 위해 사용된다.

본 발명은 추가로 본 명세서에 제공된 아미노산 서열 내에 삽입 및/또는 N-말단 또는 C-말단에 부착된 하나 이상의 아미노산을 포함하는 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드) 변형체를 포함한다. 한 양태에서, 상기 펩티드는 추가로 펩티드의 합성, 취급, 또는 사용을 용이하게 하는 하나 이상의 아미노산을 포함하며, 상기 아미노산은 펩티드의 용해성을 증가시키는 N-말단 및/또는 C-말단의 하나 또는 두 개의 리신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 융합 단백질은 하나 이상의 폴리펩티드, 폴리펩티드 단편, 또는 일반적으로 단백질 서열의 일부로서 인식되지 않는 아미노산에 연결된 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)를 포함하는 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 양태에서, 융합 펩티드는 둘 이상의 펩티드의 전체 아미노산 서열을 포함하거나, 대안적으로, 둘 이상의 펩티드의 부분(단편)을 포함한다. 본 명세서에 기술된 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)의 전부 또는 일부외에도, 융합 단백질은 임의적으로 원하는 생물학적 활성/기능을 포함하는 임의의 적절한 펩티드 중 전부 또는 일부를 포함한다. 실제로, 일부 양태에서, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 예를 들면, 다음 중 하나 이상에 사용가능하게 연결된다: 긴 순환 반감기를 갖는 펩티드, 마커(marker) 단백질, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)의 정제를 용이하게 하는 펩티드, 다량체 단백질의 형성을 촉진하는 펩티드 서열, 또는 전술된 것들 중 어느 하나의 단편. 적절한 융합 상대자는 His 태그, FLAG 태그, strep 태그, 및 myc 태그를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 임의적으로, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 펩티드의 반감기를 증가시키는 하나 이상의 독립체(entity)와 융합된다. 반감기는 예컨대, 신장 클리어런스(renal clearance)를 방지하기 위해 TFPI-결합 펩티드의 분자량을 증가 및/또는 nFc 수용체-매개 재사용 경로를 위한 리간드를 포함시켜 증가될 수 있다. 한 구체예에서, TFPI-결합 펩티드는 (하기에 추가로 기술되는 바와 같이) 알부민 폴리펩티드 또는 이들의 단편 (예컨대, 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 소 혈청 알부민(BSA))에 융합되거나 화학적으로 접합된다. 알부민 단편은 10%, 25%, 50%, 또는 75%의 전장 알부민 단백질을 포함한다. 대안적으로 또는 부가적으로, TFPI-결합 펩티드는 알부민 결합 도메인 또는 생체내(in vivo) 투여시 알부민에 결합하는 지방산을 포함한다. 알부민 결합 도메인의 예는 4-(p-아이오도페닐)-부타노산에서 유도된 모이어티인 "알부-태그"이다(Dumelin et al., Angew Chem Int Ed Engl 47:3196-3201 (2008)). 기타 적절한 융합 상대자는 프롤린-알라닌-세린 다량체(PASyl화) 및 항체 또는 이의 단편(예컨대, 항체의 Fc 부분)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

한 구체예에서, 둘 이상의 TFPI-결합 펩티드가 함께 융합, 다량체화 도메인에 의해 연결, 또는 화학적 연결을 통해 부착되어 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드) 복합체를 생성한다. TFPI-결합 펩티드는 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 본 발명은 임의적으로 하나 이상의 연결기에 의해 부착되고, 본 명세서에 기술된 펩티드 중 어느 하나를 포함하거나 이들로 구성된 동형-이량체(즉, 두 개의 동일한 TFPI-결합 펩티드를 포함하는 이량체), 동형-다량체 (즉, 셋 이상의 동일한 TFPI-결합 펩티드를 포함하는 복합체), 이형-이량체 (즉, 두 개의 상이한 TFPI-결합 펩티드를 포함하는 이량체), 및 이형-다량체(즉, 셋 이상의 TFPI-결합 펩티드를 포함하는 복합체, 여기서 상기 TFPI-결합 펩티드 중 적어도 두 개는 상이함)를 포함한다.

이에 관하여, 본 발명은 일차 펩티드 및 이차 펩티드를 포함하는 펩티트 복합체를 제공한다. 본 명세서에 기술된 임의의 펩티드가 펩티드 복합체를 위해 적절한 아단위(예컨대, 일차 펩티드 또는 이차 펩티드)이다. 일부 구체예에서, 펩티드 복합체는 25-100 아미노산, 예컨대, 30-80 아미노산, 30-60 아미노산, 또는 30-50 아미노산을 포함한다. 일차 펩티드 및 이차 펩티드는 인간 TFPI의 상이한 영역 (에피토프)에 결합할 수 있고, 임의적으로, 펩티드 복합체는 FXa에 대한 TFPI 결합 및 FVIIa에 대한 TFPI 결합과 같으나, 이에 제한되지 않는 둘 이상의 TFPI 기능을 저해한다. 펩티드 복합체에 의해 매개되는 적어도 하나의 TFPI (예컨대, TFPI-1) 활성의 저해 수준은 본 발명의 다양한 구체예에서 단독이거나 조합된 일차 펩티드 또는 이차 펩티드에 의해 성취되는 저해의 수준보다 더 높다. TFPI 상의 상이한 영역 (에피토프)이 동일한 TFPI 폴리펩티드 상에, 또는 상이한 TFPI 폴리펩티드 상에 있을 수 있다. 본 명세서에 기술된 단량체 TFPI-결합 펩티드의 기능적 특징 및 치료 및 진단 용도는 또한 본 명세서에 기술된 펩티드 복합체에도 적용될 수 있다. 유사하게, 단량체 TFPI-결합 펩티드에 대한 개질의 설명이 또한 펩티드 복합체와 관련된다.

본 발명은 식 (XIII)의 구조: X6001-X6002-X6003-X6004-X6005-X6006-X6007-X6008-X6009-X6010-X6011-X6012-X6013-X6014-X6015-X6016-X6017-X6018-X6019-X6020 (XIII) (SEQ ID NO: 3153)를 포함하는 일차 펩티드를 포함하는 펩티드 복합체를 제공한다. 화학식 (XIII)에서,

X6001은 F, L, M, Y, 1Ni, Thi, Bta, Dopa, Bhf, C, D, G, H, I, K, N, Nmf, Q, R, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 1Ni, Bta, Dopa, F, L, Y 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6002는 Q, G, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 Q이고;

X6003은 C, D, E, M, Q, R, S, T, Ede(O), Cmc, A, Aib, Bhs, F, G, H, I, K, L, N, P, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 D, E, S, M, Q, R, T 및 C로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6004는 Aib, E, G, I, K, L, M, P, R, W, Y, A, Bhk, C, D, F, H, k, N, Nmk, Q, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 K, Aib, L, P, R, E, G, I, Y, M 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6005는 a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, k, M, N, Nmg, p, Q, R, N프로필G, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, dtc, Bal, F, L, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 p, Nmg, N프로필G, aze, pip, tic, oic, hyp, a, Aib, D, d, G, H, K, k, N, Q, R, A, E, C 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6006은 A, C, C(NEM), D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, V, Cit, C(Acm), Nle, I, Ede(O), Cmc, Ecl, Eea, Eec, Eef, Nif, Eew, Aib, Btq, F, I, L, T, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C, E, K, R, S, V, C(Acm)), Nle, C(NEM)), I, Cit, A, D, G, H, N, Q 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6007은 I, V, T, Chg, Phg, Tle, A, F, G, I, K, L, Nmv, P, Q, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 Tle, V 또는 I이고;

X6008은 F, H, 1Ni, 2Ni, Pmy, Y, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 H, 1Ni, 2Ni, Pmy, F 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6009는 Aib, V, Chg, Phg, Abu, Cpg, Tle, L-2-아미노-4,4,4-트리플루오로산, A, f, I, K, S, T 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 V, Abu 또는 Tle이고;

X6010은 A, C, D, d, E, F, H, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, Nmd, C(NEM), Aib, G, I, L 및 Nmf로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 D, P, C, T, A, E, K, M, N, Q, R, F, H, S, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6011은 A, a, G, p, Sar, c, hcy, Aib, C, K, G 및 Nmg로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 G, a, c, hcy 또는 Sar이고;

X6012는 Y, Tym, Pty, Dopa, 및 Pmy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 Y이고;

X6013은 Aib, C, F, 1Ni, Thi, Bta, A, E, G, H, K, L, M, Q, R, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 F, 1Ni, Bta 및 C로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6014는 A, Aib, C, C(NEM), D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, Hcy, Bhe, F, G, H, I, P, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 Aib, C, E, Hcy, A, D, K, L, M, N, Q, R, T, V 및 Aib로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6015는 R, (오메가-메틸)-R, D, E 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 R이고;

X6016은 L, Hcy, Hle, 및 Aml로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 L, Aml, Hle 및 Hcy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6017은 A, a, Aib, C, c, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, Egt, (오메가-메틸)-R, Bhr, Cit, D, Dap, E, F, G, N, Q, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, Aib, C, c, Aic, Eca, Deg, Cha, Dab, Dap, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, K, Nle, Nva, Opa, Orn, R, I, L, S 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6018은 A, Aib, Hcy, hcy, C, c, L, Nle, M, N, R, Bal, D, E, F, G, H, I, K, Q, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, Aib, C, c, L, Hcy, N, M 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X6019는 K, R, Har, Bhk 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 K이고; 및

X6020은 K, L, Hcy, Aml, Aib, Bhl, C, F, G, H, I, Nml, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 L, Aml, Hcy 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다.

대안적으로, 일차 펩티드는 본 명세서에 기술된 식 (I)-(IV) 및 (XI) 중 어느 하나의 구조를 포함한다. 일차 펩티드는, 다양한 구체예에서, SEQ ID NOs: 8-978, 4022, 4024, 4032, 4036-4047, 4049-4078, 4086-4097, 4100-4127, 4129-4170, 4173-4195, 4200-4214, 4217-4225, 4228, 4230, 4231, 4238, 4239, 4002, 4013, 4021, 4023, 4025-4031, 4033-4035, 4048, 4079-4085, 4098, 4099, 4128, 4171, 4172, 4196-4199, 4215, 4216, 4226, 4277, 4229, 4232, 및 4233로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다(또는 이들로 이루어진다).

이차 펩티드는, 한 양태에서, 식 (XIV): X7001-X7002-X7003-X7004-X7005-X7006-[X7007-X7008-X7009-X7010-X7011-X7012-X7013-X7014-X7015-X7016-X7017-X7018]-X7019-X7020-X7021-X7022-X7023 (XIV) (SEQ ID NO: 3154)의 구조를 포함한다. 화학식 (XIV)에서,

X7001은 존재하거나 부재하고, 여기서 X7001이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, P, R, S, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, F, G, H, K, L 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X7002는 존재하거나 부재하고, 여기서 X7002가 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 H, F, M 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X7003은 A, F, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 F 또는 Y이고;

X7004는 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 K이고;

X7005는 R 또는 W, 가령 W이고;

X7006은 F, H, I, K, L, R, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 F 또는 H이고;

X7007은 Orn, 호모K, C, Hcy, Dap 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C 또는 Hcy이고;

X7008은 A, G, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, G 또는 S이고;

X7009는 a, A, I, K, L, M, m, Moo, Nle, p, R, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 M, Sem, 또는 V이고;

X7010은 A, G, I, K, L, P, R, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 K, P 또는 R이고;

X7011은 D, E, G, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 D이고;

X7012는 A, a, D, d, E, e, F, f, G, I, K, k, L, l, M, m, Moo, Nle, nle, P, p, R, r, S, s, Sem, T, t, V, v , W 및 w로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 F, L, l, M 및 Sem로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X7013은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, d, E, e, Eag, F, G, I, K, L, N, R, S, s, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 D, G, K 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X7014는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 G이고;

X7015는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, Nle, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 I 또는 T이고;

X7016은 A, D, E, F, I, K, L, M, Moo, Nle, R, S, Sem, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 D, F, M, Sem 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

X7017은 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 S 또는 T이고;

X7018은 C 및 D로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 C이고;

X7019는 A, F, I, L, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A 또는 V이고;

X7020은 F 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 W이고;

X7021은 I, L, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 V이고;

X7022는 A, D, E, F, G, I, K, L, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군, 가령 F, L, K, R, P 및 W로 이루어지는 군에서 선택된 아미노산이고;

X7023는 존재하거나 부재하고, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, E, Eag, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 가령 A, D, F, M, S 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 및 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함한다.

대안적으로, 이차 펩티드는 본 명세서에 기술된 식 (V)-(VII) 중 어느 하나의 구조를 포함한다. 이차 펩티드는, 일부 구체예에서, SEQ ID NOs: 1001-1336로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다(또는 이들로 이루어진다). 식 (XIII) 및 식 (XIV)의 펩티드가 본 명세서에서 펩티드 복합체의 일차 및 이차 펩티드로서 지칭되는 반면, 식 (XIII) 또는 식 (XIV)의 구조를 가지는 단량체 펩티드가 또한 포함된다.

상이한 TFPI 에피토프에 결합하는 TFPI-결합 펩티드의 예는 펩티드의 JBT0047 클래스의 예시인 BT1857(예컨대, 식 (I)-(IV) 및 (XI)으로 표현되며 이의 예시가 도 32, 62, 및 65에 제시됨), 그리고 펩티드의 JBT0120 클래스의 예시인 JBT1837(예컨대, 식 (V)-(VII)으로 표현되며 이의 예시가 도 34에 제시됨)를 포함한다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 178 (JBT1857) 또는 SEQ ID NO: 4261 (JBT2548)와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 아단위 (예컨대, 일차 펩티드)를 포함하는 펩티드 복합체를 제공한다. 부가적으로, 본 발명은 SEQ ID NO: 1044 (JBT1837)와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 아단위 (예컨대, 이차 펩티드)를 포함하는 펩티드 복합체를 제공한다. 예시적인 TFPI-결합 펩티드 이량체는JBT2496 (SEQ ID NO: 4211), JBT2547 (SEQ ID NO: 4260), JBT2521 (SEQ ID NO: 4242), JBT2522 (SEQ ID NO: 4243), JBT2523 (SEQ ID NO: 4244), 및 JBT2533 (SEQ ID NO: 4250)를 포함한다.

본 개시의 다양한 양태에서, 펩티드 복합체의 펩티드 아단위 (예컨대, 일차 펩티드 및 이차 펩티드)는 서로 직접 융합되거나 연결기 모이어티에 의해 연결된다. 예를 들면, 일차 펩티드 및 이차 펩티드는 하나의 펩티드 상의 친핵성 반응성 모이어티를 또다른 펩티드 상의 친전자성 반응성 모이어티와 반응시키거나 산화에 의해 서로 접합되어 디설파이드를 형성한다. 예시적인 구체예에서, 일차 및 이차 펩티드는 아미드 결합, 가령 하나의 펩티드 상의 아민과 또다른 펩티드 상의 카르복실 기의 반응시 형성되는 아미드 결합에 의해 연결된다. 펩티드가 임의적으로 접합 전에 유도체화제를 이용하여 유도되는 것이 이해될 것이다.

일부 구체예에서, 일차 펩티드 및 이차 펩티드 (및 임의적으로 부가적인 펩티드)는 연결기 모이어티에 의해 연결된다. 임의의 연결기 모이어티가 펩티드 복합체의 내용 중에서 사용하기 위해 적절하다. 연결기 모이어티는, 본 발명의 일부 양태에서, 이의 입체구조 중 하나로 약 1 Å 내지 약 100 Å, 예컨대, 약 5 Å 내지 약 80 Å (약 5 Å 내지 약 50Å), 약 10 Å 내지 약 70 Å (약 10 Å 내지 약 60 Å, 약 10 Å 내지 약 50 Å, 약 10 Å 내지 약 40 Å, 또는 약 10 Å 내지 약 30 Å)의 거리를 연결한다. 따라서, 연결기는 임의적으로 그의 입체구조 중 하나로 약 1 Å 내지 약 100 Å 길이, 예컨대, 약 5 Å 내지 약 50Å 또는 약 10 Å 내지 약 30 Å 길이이다. 더욱 긴 길이의 (약 100 Å를 초과하는) 연결기가 또한 포함된다. 예를 들면, 임의적으로 약 2 kDa 내지 약 60 kDa의 분자량을 가지는 생체 적합성 중합체가, 또한 펩티드 복합체에서 사용하기 위해 고려된다. 생체 적합성 중합체의 예는, PEG, PSA, 프롤린-알라닌-세린 다량체, 및 히드록시에틸 전분을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

한 비-제한적인 실시예에서, 연결기 모이어티는 (일차 및 이차 펩티드에의 접합 전에) 각각의 일차 펩티드 및 이차 펩티드와 반응할 수 있는 적어도 두 개의 반응기를 가지는 분자이다. 일부 구체예에서, 연결기 모이어티는 오직 두 개의 반응기를 가지며 이관능성이다. 상기 반응기는 둘다 친핵성이거나, 둘다 친전자성이거나, 친핵성 및 친전자성 반응기의 조합이다. 반응기의 비제한적인 조합이 도 73에 나타난다. 연결기 모이어티는 화학적 결찰의 결과 발생된 구조적 요소, 가령, 예를 들면, 시스테인, 옥심, 히드라지드, 석신이미드, 티오에테르, 트리아졸, 이차 아민, 아미드, 디설파이드를 함유한다. 다양한 구체예에서, 연결기 모이어티는 옥심, 히드라지드, 석신이미드, 티오에테르, 트리아졸, 이차 아민, 아미드, 또는 디설파이드를 통해 일차 펩티드 및/또는 이차 펩티드에 부착된다. 연결기 모이어티 및 반응기의 부가적인 설명이 본 명세서에 그 전체가 참조로서 포함된 국제 특허공보 제 WO 2011/143209호에 제공된다.

소수성 연결기가 또한 본 발명의 내용에서 사용하기 위해 적절하다. 소수성 연결기는 당해 분야에 공지이다. 예컨대, Bioconjugate Techniques, G. T. Hermanson (Academic Press, San Diego, CA, 1996)를 참조하라, 상기 문헌은 그 전체가 참조로서 포함된다. 적절한 소수성 연결기 모이어티는 예를 들면, 8-히드록시옥타노산 및 8-머캅토옥타노산을 포함한다. 친수성 연결기 모이어티 가령, 예를 들면, 폴리알킬렌 글리콜이 또한 본 발명의 내용에서 사용하기 위해 적절하다. 일부 구체예에서, 연결기 모이어티는 약 1 내지 약 60 원자 길이의 원자의 사슬을 포함한다. 일부 구체예에서, 사슬 원자는 모두 탄소 원자이다. 일부 구체예에서, 연결기의 백본(backbone) 내 사슬 원자는 C, O, N, 및 S로 이루어진 군에서 선택된다. 사슬 원자 및 연결기는 이들의 예상되는 용해성 (친수성)에 따라 더 용해성인 펩티드 복합체를 제공하도록 선택될 수 있다.

한 양태에서, 연결기 모이어티는 구조 Z_{1 -20}를 포함하며, 여기서 Z는 올리고머 구성 블록이다. 올리고머 구성 블록의 예는 아미노산, 히드록시산, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 전술된 것들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 연결기 모이어티는 임의적으로 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 또는 4-20 아미노산을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 구체예에서, Z는 G, s, S, a, A, Bal, Gaba, Ahx, Ttds, 또는 전술된 것들의 임의의 조합이다 (가령 A, S, 또는 A 및 S의 조합을 포함하는 펩티드 십량체(ten-mer)). 필요한 경우, 연결 모이어티는 아민, 에테르, 티오에테르, 말레이미드, 디설파이드, 아미드, 에스테르, 알켄, 시클로알켄, 알킨, 트리조일, 카르바메이트, 카르보네이트, 카텝신 B-분해가능, 또는 히드라존을 포함한다.

용어 "일차 펩티드" 및 "이차 펩티드"는 펩티드의 특정한 물리적 순서를 암시하는 것이 아니라, 단지 펩티드 복합체의 상이한 아단위를 구별하는 것으로 이해된다. 펩티드 복합체의 아단위는 일차 펩티드 및 이차 펩티드가 TFPI와 상호작용하는 동안 다수의 배치 중 어느 하나로 연결될 수 있다. 예를 들면, 일차 펩티드의 C-말단은 이차 펩티드의 N-말단에 연결되거나, 일차 펩티드의 N-말단은 이차 펩티드의 C-말단에 연결되거나, 일차 (또는 이차) 펩티드의 N- 또는 C-말단은 이차 (또는 일차) 펩티드 내 내부 부착점에 연결되거나, 또는 일차 및 이차 펩티드는 내부 부착점을 통해 연결된다(즉, 펩티드의 아미노산 서열 내에 위치한 부착점을 통하며 N- 또는 C- 말단에 연결되지 않음). 식 (XIII)의 일차 펩티드에서 연결 모이어티를 위한 예시적인 부착점은 아민, 카르복실산, 티올, 알켄, 알킨, 아지드, 카르보닐, 아미노옥시, 히드라진 및 할로겐과 같지만, 이에 제한되지 않는 아미노산 곁사슬 내의 적절한 기능기를 통한 N-말단 아미노 기, C-말단 카르복실산, X6004, X6006, X60010, 또는 X60014이다. 하나 초과의 연결기가 사용될 수 있고, 예컨대, 일차 연결 모이어티가 일차 펩티드의 N-말단 및 이차 펩티드의 C-말단에 부착되고, 이차 연결 모이어티(이는 동일 유형의 모이어티 또는 상이한 유형의 모이어티일 수 있음)가 일차 펩티드의 C-말단에 부착되고 이차 펩티드의 N-말단에 부착된다. 가능한 배치의 논의는 일차 및 이차 펩티드를 가리키지만, 부가적인 펩티드가 본 명세서에 기술된 바와 같은 일차 및/또는 이차 펩티드에 연결될 수 있음이 이해될 것이다.

"유도체"가 본 발명에 포함되며, 아미노산의 첨가, 결실, 또는 치환과는 별개인 일부 방식으로 화학적으로 수식된(modified) TFPI-결합 펩티드를 포함한다. 이에 관하여, 본 명세서에 제공된 본 발명의 펩티드는 중합체, 지질, 기타 유기 모이어티, 및/또는 무기 모이어티와 화합적으로 결합된다. 펩티드 및 단백질 개질의 예는 Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, (1996)에 제공되어 있다. 본 명세서에 기술된 TFPI-결합 펩티드는 임의적으로 또다른 모이어티(예컨대, 펩티드 모이어티)에 대한 접합을 용이하게 하는 관능기를 포함한다. 예시적인 관능기는 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 아실 아지드, NHS 에스테르, 설포닐 클로라이드, 알데히드, 에폭시드, 옥시란, 카르보네이트, 아릴화제, 이미도에스테르, 카르보디이미드, 안하이드라이드, 알킬 할라이드 유도체(예컨대, 할로아세틸 유도체), 말레이미드, 아지리딘, 아실로일 유도체, 아릴화제, 티올-디설파이드 교환 시약(예컨대, 피리딜 디설파이드 또는 TNB 티올), 디아조알칸, 카르보일디이마다졸, N,N'-디석시닐 카르보네이트, N-히드록시석신이미딜 클로로포르메이트, 및 히드라진 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 말레이미드는 예를 들면, 생체내(in vivo)에서 알부민과 결합하는 TFPI-결합 펩티드를 생성하기 위해 유용하다.

유도체는 일부 경우에 용해성, 안정성, 흡수, 또는 순환 반감기를 증가시키기 위해 제조된다. 다양한 화학적 개질은 물질의 임의의 원치않는 부작용을 제거하거나 감소시킨다. 한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 수용성 중합체 부착물을 포함하도록 공유적으로 수식된 TFPI-결합 펩티드를 포함한다. 수용성 중합체(또는 기타 화학적 모이어티)는 임의의 아미노산 잔기에 부착되지만 일부 구체예에서 N- 또는 C-말단에 대한 부착이 바람직하다. 임의적으로, 중합체는 중합체 부착을 용이하게 하는 관능기를 제공하는 하나 이상의 아미노산 또는 구성 요소를 통해 펩티드에 부착된다. 예를 들면, JBT2315는 예컨대, 말레이미드 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 첨가를 용이하게 하는 C-말단 시스테인(화학식 (XI)에 있어서 위치 X4021)을 포함한다. 유용한 중합체는 PEG(예컨대, 대략 40 kD, 30 kD, 20 kD, 10, kD, 5 kD, 또는 1 kD 크기의 PEG), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 히드록시에틸 전분, 셀룰로스, 폴리-(N-비닐 피롤리돈)-폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 호모중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리시알산(PSA), 폴리옥시에틸화 폴리올(예컨대, 글리세롤) 및 폴리비닐 알코올, 뿐 아니라 전술한 것들 중 어느 하나의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 양태에서, 본 발명의 펩티드는 PEG화 펩티드이다. PEG 모이어티는 상이한 형태, 예컨대, 선형 또는 분지형으로 입수가능하다. 수용성 중합체 부착물의 추가적인 논의에 대해서는, 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호; 및 제4,179,337호를 참조하라. 펩티드 반감기 또는 안정성을 개선하기 위해 유용한 기타 모이어티가 본 명세서에 기술되고 예를 들면, 알부민(임의적으로 본 발명의 펩티드에 접합되도록 개질됨), 지방산 사슬(예컨대, C12-C18 지방산, 가령 C14 지방산), 항체 또는 이의 단편(예컨대, 항체의 Fc 부분), 및 프롤린-알라닌-세린 다량체를 포함한다.

또다른 양태에서, 펩티드 유도체는 특정한 세포 유형, 조직, 및/또는 기관에 특이적인 표적화 모이어티를 포함한다. 대안적으로, 상기 펩티드는 정제, 검출, 다량체화, 상호작용 상대자와의 결합, 및 펩티드 활성의 특성화를 용이하게 하는 하나 이상의 화학적 모이어티에 연결된다. 예시적인 화학적 모이어티는 비오틴이다. 본 발명의 TFPI-결합 펩티드에 접합되기 위해 적절한 기타 모이어티는 광민감제, 염료, 형광 염료, 방사성핵종, 방사성핵종-함유 복합체, 효소, 독소, 및 세포독성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 광민감제는 예컨대, 포토프린(Photofrin), 비주다인(Visudyne), 레불란(Levulan), 포스칸(Foscan), 메트빅스(Metvix), 헥스빅스(Hexvix)®, 시스뷰(Cysview)™, 레이저피린(Laserphyrin), 안트린(Antrin), 포토클로르(Photochlor), 포토센스(Photosens), 포트렉스(Photrex), 루마칸(Lumacan), 세비라(Cevira), 비소낙(Visonac), BF-200 ALA, 및 암피넥스(Amphinex)를 포함한다. 필요한 경우, His 태그, FLAG 태그, strep 태그, 또는 myc 태그가 펩티드에 접합된다.

또한, 한 양태에서, 본 발명의 펩티드는 펩티드의 N-말단 아미노산이 아실화된다. 또다른 양태에서, 본 발명의 펩티드는 펩티드의 C-말단 아미노산이 아미드화된다. 추가적인 양태에서, 본 발명의 펩티드는 펩티드의 N-말단 아미노산이 아실화되고 펩티드의 C-말단 아미노산이 아미드화된다.

유도체는 또한 수식되거나 비-단백질형성적 아미노산 또는 수식된 연결기를 포함하는 펩티드를 포함한다(예컨대, Grant, Synthetic Peptides: A User's Guide, Oxford University Press (1992)를 참조). 수식된 아미노산은 예를 들면, 아미노 및/또는 카르복실 기가 또다른 기로 교체된 아미노산을 포함한다. 비-제한적 예는 티오아미드, 우레아, 티오우레아, 아실히드라지드, 에스테르, 올레핀, 설폰아미드, 인산 아미드, 케톤, 알코올, 보론산 아미드, 벤조디아제핀 및 기타 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클을 포함하는 수식된 아미노산을 포함한다(Estiarte et al., Burgers Medicinal Chemistry, 6^th 판, Volume 1, Part 4, John Wiley & Sons, New York (2002)를 참조). 수식된 아미노산은 흔히 아미드 결합 대신에 적어도 하나의 상기 언급된 관능기를 갖는 펩티드에 연결된다. 비-단백질형성 아미노산은 β-알라닌(Bal), 노르발린(Nva), 노르류신(Nle), 4-아미노부티르산(γ-Abu), 2-아미노이소부티르산(Aib), 6-아미노헥사노산(ε-Ahx), 오르니틴(Orn), 히드록시프롤린(Hyp), 타우린, 사르코신, 시트룰린(Cit), 시스테인산(Coh), 시클로헥실알라닌(Cha), 메티오닌설폭사이드(Meo), 메티오닌설폰(Moo), 호모세린메틸에스테르(Hsm), 프로파르길글리신(Eag), 5-플루오로트립토판(5Fw), 6-플루오로트립토판(6Fw), 3´,4´-디메톡시페닐-알라닌(Ear), 3´,4´-디플루오로페닐알라닌(Dff), 4´-플루오로페닐-알라닌(Pff), 1-나프틸-알라닌(1Ni), 1-메틸트립토판(1Mw), 페니실라민(Pen), 호모세린(Hse), t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신(Phg), 벤조티에닐알라닌(Bta), L-호모-시스테인(Hcy), N-메틸-페닐알라닌(Nmf), 2-티에닐알라닌(Thi), 3,3-디페닐알라닌(Ebw), 호모페닐알라닌(Hfe) 및 S-벤질-L-시스테인(Ece)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 많은 비-단백질형성 아미노산의 구조가 표 2에 제공된다. 이들 및 기타 비-단백질형성 아미노산은 D- 또는 L-이성질체로서 존재할 수 있다. 수식된 연결기의 예는 유연성(flexible) 연결기 4,7,10-트리옥사-1,13-트리데칸디아민(Ttds), 글리신, 6-아미노헥사노산, 베타-알라닌(Bal), 펜티노산(Pyn), 및 Ttds, 글리신, 6-아미노헥사노산 및 Bal의 조합을 포함하지만 이제 제한되지 않는다.

본 발명의 펩티드를 구성하는 아미노산의 동족체는 표 3에 제시된 바와 같을 수 있다. 임의의 구체예에서, TFPI-결합 펩티드 중 하나 이상의 아미노산이 동족체로 치환된다.

[표 3]

유도체는 또한 예컨대, 불소, 염소, 요오드, 또는 브롬을 이용한 할로겐화에 의해 수식된 아미노산과 같은, 치환기를 가지는 아미노산을 포함하는 펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서, TFPI-결합 펩티드는 할로겐화된 방향족 아미노산, 가령 페닐알라닌을 포함한다.

일부 구체예에서, 본 발명의 펩티드 내에 아미노산을 연결하는 펩티드(CO-NH) 결합은 역전되어 "레트로(retro)-수식된" 펩티드, 즉, 기준 펩티드에 비해 반대 방향(NH-CO 결합)으로 조립된 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드를 생성한다. 상기 레트로-수식된 펩티드는 기준 펩티드와 동일한 아미노산 키랄성(chirality)을 포함한다. "인버스(inverso)-수식된" 펩티드는 기준 펩티드와 동일한 방향으로 조립된 아미노산 잔기를 포함하지만, 아미노산의 키랄성은 뒤집어진 본 발명의 펩티드이다. 따라서, 기준 펩티드가 L-아미노산을 포함하는 경우, "인버스-수식된" 펩티드는 D-아미노산을 포함하며, 반대의 경우도 마찬가지이다. 인버스-수식된 펩티드는 CO-NH 펩티드 결합을 포함한다. "레트로-인버스 수식된" 펩티드는 반대 방향으로 조립되고 역전된 키랄성을 가지는 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드를 의미한다. 레트로-인버스 유사체는 역전된 말단 및 펩티드 결합의 역전된 방향(즉, NH-CO)을 가지지만, 대략적으로 기준 펩티드에서 나타나는 곁사슬 위상학(topology)을 갖는다. 레트로-인버스 펩티드유사체(peptidomimetic)는, 본 명세서에 참고로서 포함되는 Meziere et al, J. Immunol ., 159, 3230-3237 (1997)에 기술된 방법을 비롯한 표준 방법을 이용하여 제조된다. 부분적인 레트로-인버스 펩티드는 아미노산 서열의 단지 일부만 역전되고 거울상이성질체 아미노산 잔기로 교체된 펩티드이다.

본 발명의 TFPI-결합 펩티드(TFPI 저해제 펩티드 포함)는 다양한 방식으로 제조된다. 한 양태에서, 상기 펩티드는 이하에 기술되는 것들을 비롯한 고체상 합성 기술에 의해 합성된다: Merrifield, J. Am . Chem . Soc ., 85, 2149 (1963); Davis et al., Biochem . Intl ., 10, 394-414 (1985); Larsen et al., J. Am . Chem . Soc ., 115, 6247 (1993); Smith et al., J. Peptide Protein Res., 44, 183 (1994); O'Donnell et al., J. Am . Chem . Soc., 118, 6070 (1996); Stewart 및 Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman (1969); Finn et al., The Proteins, 3^rd ed., vol. 2, pp. 105-253 (1976); 및 Erickson et al., The Proteins, 3^rd ed., vol. 2, pp. 257-527 (1976). 대안적으로, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)를 인코딩하는 핵산을 숙주 세포에 도입하고 이를 배양하여 펩티드를 발현하게 하여, 재조합적으로 발현된다. 이러한 펩티드는 세포 배양물로부터 표준 단백질 정제 기술을 이용하여 정제된다.

본 발명은 또한 본 발명의 펩티드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산을 포괄한다. DNA 및/또는 RNA 분자를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지이다. 한 양태에서, 본 명세서에 제공된 펩티드를 인코딩하는 DNA/RNA 분자는 화학적 합성 기술을 이용 및/또는 중합효소 연쇄반응(PCR)을 이용하여 생성된다. 필요한 경우, 펩티드 코딩 서열이 발현 벡터로 포함된다. 당해 분야의 숙련가는 이에 제한되지 않지만, 플라스미드, 플라스미드-리포솜 복합체, 및 바이러스 벡터와 같은 당해 분야에 공지인 다수의 발현 벡터 중 임의의 하나가 본 발명의 내용상 적절하다는 것을 이해할 것이다. 임의의 이들 발현 벡터는 예컨대, Sambrook et al., Molecular Cloning , a Laboratory Manual, 2d 판, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989), 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1994)에 기술된 표준 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조된다. 임의적으로, 핵산은 하나 이상의 조절 서열, 가령 프로모터(promoter), 액티베이터(activator), 인핸서(enhancer), 캡(cap) 신호, 폴리아데닐화 신호, 또는 전사 또는 해독의 조절에 관여하는 기타 신호에 사용가능하게 연결된다.

본 발명의 펩티드 (또는 펩티드 복합체) 중 어느 하나 또는 상기 펩티드를 인코딩하는 핵산은 또한 조성물(예컨대, 약제학적 조성물)로 제공된다. 이에 관하여, 펩티드(또는 펩티드 복합체)는 본 명세서에 추가로 기술되는 바와 같이, 생리적으로-허용가능한(즉, 약리학적으로-허용가능한) 담체(carrier), 완충액, 부형제(excipient), 또는 희석제와 함께 제형화된다. 임의적으로, 펩티드는 생리적으로 허용가능한 염의 형태이며, 이것은 본 발명에 의해 포괄된다. "생리적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 임의의 염을 의미한다. 적절한 염의 일부 예는 아세테이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 및 옥살레이트를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 하나 이상의 추가적인 약제학적으로-효과적인 물질을 포함한다.

본 명세서에 제공된 펩티드는 임의적으로 이에 제한되지 않지만 혈액 응집 캐스케이드를 하향 조절하는 활성과 같은 적어도 하나의 TFPI-1(예컨대, TFPI-1α 또는 TFPI-1β) 활성을 저해한다. 어느 하나의 특정한 작용 메커니즘에 구속되지 않지만, 제안된 저해의 메커니즘은 4차 TF-FVIIA-FXA-TFPI 복합체의 형성을 저해하는 것을 포함할 수 있다. 펩티드는 Fxa(예컨대, 인자 Xa에 대한 TFPI 쿠니츠 도메인 2의 결합을 저해하거나 인자 Xa의 다른자리(exosite)에 대한 TFPI 쿠니츠 도메인 1의 결합을 방해), TF/FVIIa 복합체(예컨대, TF/FVIIa 복합체에 대한 TFPI 쿠니츠 도메인 1의 결합을 저해), TF 단독, 및/또는 FVIIa 단독에 대한 TFPI 의 결합을 (경쟁적으로 또는 분자병용적으로(allosterically)) 저해할 수 있다. 약화된 TFPI 활성에 있어서, TF 및 FVIIa는 FX를 자유롭게 활성화하며, FX는 다시, 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환되는 것을 증진한다. 이례적으로, 한 구체예에서, 쿠니츠 도메인 1에 결합하는 본 발명의 펩티드가 Fxa의 TFPI-매개 저해를 방해한다. 따라서, 본 발명은 개체에 쿠니츠 도메인 1에 결합하는 본 명세서에 기술된 펩티드를 투여하여 예컨대, 응집 캐스케이드의 외인성 및/또는 일반 경로의 TFPI-매개 하향 조절 및/또는 프로트롬빈에서 트롬빈으로의 FXa-매개 전환의 증진을 저해하는 방법을 제공한다.

한 양태에서, 본 발명의 펩티드는 모델 및/또는 혈장 시스템에서 TFPI 길항성 활성을 저해한다. TFPI-저해 활성을 측정하기 위한 예시적인 모델 시스템은 외인성 테나제 분석이며, 이것은 (FX 활성화 반응의 자연 저해제인) TFPI의 존재에서 외인성 복합체-매개 FX 활성화를 복구하는 후보 펩티드의 능력을 검사한다(예컨대, Lindhout et al., Thromb . Haemost., 74, 910-915 (1995)을 참조). TFPI-저해 활성을 규명하기 위한 또다른 모델 시스템은 FXa 저해 분석이며, 여기서 FXa 활성은 TFPI의 존재에서 측정된다(Sprecher et al., PNAS, 91, 3353-3357 (1994)을 참조). 상기 외인성 테나제 분석 및 FXa 저해 분석은 실시예 3에서 추가로 기술된다. 임의적으로, 본 발명의 펩티드는 1 x 10^-4 M 이하, 1 x 10^-5 M 이하, 1 x 10^-6 M 이하, 또는 1 x 10^-7 M 이하의 최대 절반의 효과적 농도(EC₅₀)인 TFPI의 존재에서 FX 활성화를 증진한다.

한 양태에서, TFPI-길항제 활성은 혈장-기반 분석으로 규명된다. 후보 펩티드의 존재에서 트롬빈 형성은 실질적으로 FVIII 또는 FIX 활성이 결여된 혈장에서 촉발된다(예컨대, 나머지 응집 인자 활성은 1% 미만이다). 트롬빈 형성은 실시예 4에 기술된 바와 같이 형광성 또는 발색성 기질을 이용하여 검출할 수 있다. 트롬빈 활성을 측정하기 위한 시스템은 트롬비노스코프(Trombinoscope) BV(Maastricht, The Netherlands)에 의해 제공된다. 프로트롬빈 전환은 예컨대, 트롬보그래프(Thrombograph)™ (Thermo Scientific, Waltham, MA)을 이용하여 측정되고, 수득된 데이터는 트롬비노스코프 BV사로부터 입수가능한 트롬비노스코프™ 소프트웨어로 만들어진 교정 자동 트롬보그램(Calibrated Automatic Thrombogram)에 수집된다. 특정한 구체예에서, TFPI-저해성 펩티드는 분석동안 생성된 피크 트롬빈의 양을 증가시키고 및/또는 피크 트롬빈 형성을 얻기위해 요구되는 시간을 감소시킨다. 예를 들면, 펩티드는 FVIII의 부재에서(예컨대, FVIII-결핍 혈장) TFPI-조절된 트롬빈 생성을, 정상 혈장에서의 TFPI-의존성 트롬빈 생성 수준의 적어도 1%까지 개선한다. 일반적으로, 정상(저해받지 않은) 혈장은 약 0.5 U/mL 내지 약 2 U/mL으로 인자 VIII을 함유한다. 따라서, 일부 경우에, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 FVIII의 부재에서 트롬빈 형성을, 0.5 U/mL 내지 2 U/mL FVIII의 존재에서 관찰된 수준의 적어도 약 1%까지 증진할 것이다. 추가적인 구체예에서, 펩티드는 인자 VIII의 부재에서 트롬빈 형성을, 정상 혈장에서, 즉, 생리적 수준 인자 VIII의 존재에서의 트롬빈 형성의 수준의 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 또는 적어도 약 10%까지 증진한다. 다양한 양태에서, 생체내(in vivo) TFPI 저해 활성을 규명하기 위해 펩티드가 트롬빈 결핍 또는 혈우병의 동물 모델에 투여된다. 그러한 생체내(in vivo) 모델은 당해 분야에 공지이고 예를 들면, 혈우병 A를 유발시키기 위해 항-FVIII 항체 투여된 마우스(Tranholm et al., Blood , 102, 3615-3620 (2003)); 응집 인자 넉아웃(knock-out) 모델 가령, 이에 제한되지 않지만, FVIII 넉아웃 마우스(Bi et al., Nat . Genet ., 10(1), 119-121 (1995)) 및 FIX 넉아웃 마우스(Wang et al., PNAS, 94(21), 11563-66 (1997)); 토끼에서 유발된 혈우병-A(Shen et al., Blood , 42(4), 509-521 (1973)); 및 채플 힐(Chapel Hill) HA 개(Lozier et al., PNAS , 99, 12991-12996 (2002))를 포함한다.

다양한 펩티드가 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 기니피그, 및 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 공급원으로부터의 TFPI에 결합한다. 한 구체예에서, 펩티드는 인간 TFPI에 결합한다. 임의적으로, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 하나 초과의 종으로부터의 TFPI에 결합한다(즉, 상기 펩티드는 복수의 종 간에 교차-반응성이다). 특정 양태에서, 펩티드는 1 x 10^-4 M 이하, 1 x 10^-5 M 이하, 1 x 10^-6 M 이하, 또는 1 x 10^-7 M 이하의 해리 상수 (K_D)를 가지고 TFPI에 결합한다. 친화성은 예를 들어 그리고 비제한적으로, 임의의 하나, 둘, 또는 그 이상의 다양한 기술, 가령 친화성 ELISA 분석, 경쟁 ELISA 분석, 및/또는 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance, 비아코어™) 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 경쟁 (IC₅₀) ELISA 분석을 이용하여 특성을 규명하는 경우, 본 발명의 펩티드는 임의적으로 약 50,000 nM 이하의 IC₅₀를 나타낸다. 예를 들면, 펩티드는 약 10,000 nM 이하의 IC₅₀, 가령 약 5,000 nM 이하, 약 1,000 nM 이하, 또는 약 500 nM 이하의 IC₅₀을 나타낸다. 한 양태에서, 펩티드는 약 250 nM 이하, 약 100 nM 이하, 약 50 nM 이하, 또는 약 10 nM 이하의 IC₅₀를 나타낸다. 예시적인 펩티드 및 이들의 IC₅₀ 값이 도 32-39에 제공되며; 일부 경우에, 펩티드는 이들의 IC₅₀ 값을 기초로 하여 A, B, C, D, E, F, 및 G군으로 분류된다(실시예 1의 표 4를 참조). 다양한 양태에서, 본 발명은 표 4에 명시된 바와 같이 A, B, C, D, E, F, 및/또는 G군에 속하는 펩티드를 제공한다. 친화성은 또한 동역학적 방법 또는 평형/용해 방법에 의해 측정될 수 있다. 그러한 방법은 본 명세서에 추가로 기술되거나 당해 분야에 공지이다.

본 발명의 펩티드의 규명을 위한 또다른 적절한 분석은 k_off 분석이며, 이것은 TFPI로부터 펩티드의 방출을 검사한다. k_off 분석 결과는 해리 속도 상수는 아니지만, TFPI를 이용한 항온처리(incubation) 기간 후 검사 펩티드에 의한 TFPI 결합으로 차단된 경쟁 펩티드의 백분율이다. 예시적인 k_off 분석은 다음의 단계를 포함한다: 1) 소정량의 검사 펩티드를 이용한 TFPI-코팅된 마이크로적정 플레이트의 항온처리로 대략 90%의 TFPI 점유율을 도출하는 단계; 2) 결합되지 않은 검사 펩티드의 제거 단계; 3) TFPI에 결합하기 위해 검사 펩티드와 경쟁하는 비오틴화 추적자(tracer) (즉, 경쟁) 펩티드의 첨가 단계; 4) 일정 기간의 항온 처리 단계, 그동안 검사 펩티드에 의해 노출된 결합 부위가 추적자에 의해 점유됨; 5) 결합되지 않은 추적자 및 검사 펩티드의 제거 단계;, 및 6) 스트렙타비딘-홀스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase) 접합체를 이용하는 발색성 반응을 통해 결합된 추적자를 검출하는 단계. 도출되는 신호는 검사 펩티드에 의해 유리화된 결합부위를 의미한다. 상기 항온처리 기간 동안 TFPI로부터 해리되지 않은 검사 펩티드는 완전히 해리된 분석 대상물(analyte)에 비해 더 약한 신호를 제공했다.

모든 결합제 및 결합 분석에서와 같이, 당해 분야의 숙련가는 생물학적으로(예컨대, 치료적으로) 효과적이기 위해서 결합제가 검출가능하게 결합해야 하는 것이 아닌 많은 모이어티를 나열하는 것은 소모적이고 불필요할 것임을 인식한다. 그러므로, 용어 "특이적으로 결합함"은 TFPI가 아닌 관련없는 제어 단백질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성으로 TFPI에 결합하는 펩티드의 능력을 의미한다. 예를 들면, 펩티드는 제어 단백질에 대한 친화성보다 적어도, 5, 10, 15, 25, 50, 100, 250, 500, 1000, 또는 10,000 배 더 큰 친화성으로 TFPI에 결합할 수 있다. 일부 구체예에서, 펩티드는 상기 펩티드가 결합할 시 역효과를 일으킬 수 있는 인간의 단백질 또는 기타 자연 발생적 물질인 "항-표적"에 결합하는 것보다 더 큰 친화성으로 TFPI에 결합한다. 몇몇 부류의 펩티드 또는 단백질이 잠재적인 항-표적이 된다. TFPI-저해성 펩티드가 혈류 및/또는 내피(endothelium)에서 이들의 활성을 발휘하기 때문에, 혈장 단백질이 잠재적인 항-표적으로 나타난다. 쿠니츠 도메인(KD)을 함유하는 단백질은 잠재적인 항-표적인데 이는 상이한 단백질의 KD는 상당한 유사성을 공유하기 때문이다. 조직 인자 경로 저해제-2(TFPI-2)는 TFPI-1α와 고도로 유사하며, TFPI-1α와 같이, KD를 함유한다(Sprecher et al., PNAS, 91, 3353-3357 (1994)). 따라서, 한 양태에서, 본 발명의 펩티드는 TFPI-2와 같은 항-표적에 대한 친화성보다 적어도 5, 10, 15, 25, 또는 50 배 더 큰 친화성으로 TFPI에 결합한다.

임의적으로, TFPI-결합 펩티드는 하나 이상의 본 명세서에 기술된 요망되는 특성을 나타내고, 펩티드의 아미노산 서열은 필요한 경우 결합, 안정성, 및/또는 활성을 최적화하기 위해 개질될 수 있다. 예시적인 TFPI-결합 펩티드는 20 nM 이하의 K_D로 TFPI에 결합하고 및/또는 항-표적에 대한 결합 친화성보다 적어도 100 배 더 큰 결합 친화성을 TFPI에 대해 나타낸다. 대안적으로 또는 부가적으로, TFPI-결합 펩티드는 TFPI의 존재에서 (본 명세서에 기술된 분석들과 같은 임의의 적절한 분석을 통해 측정하여) 50 nM 이하의 EC₅₀으로 FX 활성화를 증진하고 및/또는 인자 VIII의 부재에서 트롬빈 형성을, 생리적 수준의 인자 VIII를 함유하는 혈장에서 트롬빈 형성의 수준의 적어도 약 20% (예컨대, 40%)로 증진한다. 대안적으로 또는 부가적으로, TFPI-결합 펩티드는 원하는 수준의 혈장 안정성(예컨대, 50% 이상의 용량이 12 시간 후에도 혈장에 잔여함)을 성취하고 및/또는 원하는 생체내(in vivo) 반감기(예컨대, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 시간)를 나타낸다. 대안적으로 또는 부가적으로, TFPI-결합 펩티드는 원하는 수준의 생체이용률(bioavailability), 가령 피하 투여 이후 원하는 수준의 생체이용률(예컨대, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 또는 50% 이상)을 나타내고 및/또는 생체내(in vivo) 주어진 용량에서 원하는 수준의 TFPI-저해 활성을 나타낸다.

본 발명은 추가로 TFPI-1을 저해하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같이 TFPI를 TFPI-결합 펩티드와 접촉시키는 것을 포함한다. 모든 정도의 TFPI-활성 저해가 고려된다. 예를 들면, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 외인성 경로의 TFPI-저해를 적어도 약 5% (예컨대, 적어도 약 10%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%) 감소시킨다. 일부 구체예에서, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 펩티드의 부재에서의 TFPI 활성과 비교하여, 외인성 경로 내에서 TFPI-활성을 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 90% 감소시킨다.

본 발명의 한 양태에서, TFPI-결합 펩티드는 생체내(in vivo) 또는 시험관내(in vitro)에서 TFPI를 검출 및/또는 정량하기 위해 사용된다. 샘플 내 TFPI를 검출 및/또는 정량하는 예시적인 방법은 (a) 샘플을 본 발명의 TFPI-결합 펩티드와 접촉시키는 단계, 및 (b) TFPI에 대한 TFPI-결합 펩티드의 결합을 검출하는 단계를 포함한다.

본 발명은 추가로 TFPI가 위치하는 생물학적 구조(세포 표면 및 내피 내벽을 포함하지만 이에 제한되지 않음)를 표적화하기 위한 방법을 포함한다. 상기 방법은 생물학적 구조(예컨대, 세포 표면에 TFPI를 전시하는 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않음)를, 임의적으로 추가적인 관능기를 펩티드에 부가하는 모이어티에 접합된 본 명세서에 기술된 TFPI-결합 펩티드와 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 모이어티는 염료(가령 형광 염료), 방사성핵종 또는 방사성핵종-함유 복합체, 단백질(예컨대, 효소, 독소, 또는 항체) 또는 세포독성제일 수 있다. 예를 들면, 펩티드는 펩티드 검출 및/또는 정제를 용이하게 하고 및/또는 치료적 특정을 포함하는 효과기(effector) 모이어티에 연결되어 접합된다. 한 양태에서, TFPI-결합 펩티드 또는 펩티드 접합체는 포유류 내의 TFPI-전시 세포를 표적화하기 위해 포유류에 투여된다. 임의적으로, 상기 방법은 추가로 TFPI에 대한 TFPI-결합 펩티드의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 TFPI가 적절한 진단용 마커이거나 TFPI-발현 세포가 치료적 접근을 위한 표적이 되는 질환의 치료 및 진단을 위해 유용하다.

펩티드-TFPI 복합체는 직접 또는 간접적으로 검출된다. 검출 모이어티는 생물학적 물질을 식별하기 위해 당해 분야에서 널리 사용되며 예를 들면, 염료(예컨대, 형광 염료), 방사성핵종 및 방사성핵종-함유 복합체, 및 효소를 포함한다. 일부 양태에서, 펩티드-TFPI 결합은 간접적으로 검출된다. 이에 관하여, 펩티드는 임의적으로 펩티드-TFPI 결합을 상당히 방해하지 않고 본 발명의 펩티드에 결합하는 상호작용 상대자와 접촉하며, 상호작용 상대자가 검출되게 된다. 예시적인 상호작용 상대자는 항체, 항원-결합 항체 단편, 안티칼린 및 항체 유사체, 앱타머, 스트렙타비딘, 아비딘, 뉴트라비딘, 및 거울상압타머를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 임의적으로, 상호작용 상대자는 상호작용 상대자-펩티드 복합체의 검출을 용이하게 하기 위해 검출 모이어티를 포함한다. TFPI-결합 펩티드는 일부 구체예에서, 상호작용 상대자의 결합을 용이하게 하기 위해 개질된다. 예를 들면, 한 양태에서, TFPI-결합 펩티드는 비오틴에 접합되고, 비오틴에 스트렙타비딘을 포함하는 상호작용 상대자가 결합한다. 예시적인 상호작용 상대자는 홀스래디쉬 퍼옥시다제에 융합된 스트렙타비딘을 포함하고, 이것이 예컨대, ELISA-유사 분석에서 검출된다. 대안적으로, TFPI-결합 펩티드는 항체 에피토프(epitope)를 포함하도록 개질되며, 펩티드-TFPI 복합체에 상응하는 항체의 결합이 검출된다. 예컨대, 항체 및 이의 단편을 검출하는 방법은 당해 분야에 공지이다.

펩티드-TFPI 복합체 및 상호작용 상대자-펩티드 복합체는 다수의 방법, 가령 이에 제한되지 않지만, 생화학적 분석(예컨대, 효소 분석법), 분광학(예컨대, 광학 밀도, 형광, FRET, BRET, TR-FRET, 형광 편광법, 전기화학발광법, 또는 NMR에 기초한 검출), 양전자방출 단층촬영법(positron emission tomography, PET), 및 단일광자방출 단층촬영(single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) 중 어느 하나를 이용하여 식별된다. 펩티드-TFPI 복합체 또는 상호작용 상대자-펩티드 복합체의 형광 검출을 용이하게 하는 검출가능한 모이어티는 플루오레세인, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)® 350, 마리나 블루(Marina Blue)™, 캐스캐이드 옐로우(Cascade Yellow)™, 알렉사 플루오르® 405, 퍼시픽 블루(Pacific Blue)™, 퍼시픽 오렌지(Pacific Orange)™, 알렉사 플루오르® 430, 알렉사 플루오르® 488, 오레곤 그린(Oregon Green)® 488, 알렉사 플루오르® 500, 오레곤 그린® 514, 알렉사 플루오르® 514, 알렉사 플루오르® 532, 알렉사 플루오르® 555, 테트라메틸로다민(Tetramethylrhodamine), 알렉사 플루오르® 546, 로다민(Rhodamine) B, 로다민 레드(Rhodamine Red)™-X, 알렉사 플루오르® 568, 알렉사 플루오르® 594, 텍사스 레드(Texas Red)®, 텍사스 레드®-X, 알렉사 플루오르® 610, 알렉사 플루오르® 633, 알렉사 플루오르® 635, 알렉사 플루오르® 647, 알렉사 플루오르® 660, 알렉사 플루오르® 680, 알렉사 플루오르® 700, 알렉사 플루오르® 750, B-피코에리트린(Phycoerythrin), R-피코에리트린, 알로피코시아닌(Allophycocyanin), BODIPY®, Cy3, Cy5, TAMRA, 및 형광 단백질(GFP 및 이의 유도체)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 형광 검출 모이어티를 포함하는 TFPI-결합 펩티드의 예는 5,6-카르복시플루오레세인으로 표지된 JBT2454 (FAM-Ttds-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKL-NH2 (SEQ ID NO: 4171)이다.

방사성 표지가 또한 생물학적 물질(예컨대, TFPI, TFPI-결합 펩티드, 또는 TFPI-결합 펩티드-TFPI 복합체)를 검출하기 위해 사용되며, 일부 경우에, 킬레이트제(chelator), 가령 (이에 제한되지 않지만) EDTA(에틸렌 디아민 테트라-아세트산), DTPA(디에틸렌 트리아민 펜타아세트산), CDTA(시클로헥실 1,2-디아민 테트라-아세트산), EGTA(에틸렌글리콜-O,O'-비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라-아세틱), HBED(N,N-비스(히드록시벤질)-에틸렌디아민-N,N'-디아세트산), TTHA(트리에틸렌 테트라아민 헥사-아세트산), DOTA(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라-아세트산), HEDTA(히드록시에틸디아민 트리아세트산), 또는 TETA(l,4,8,ll-테트라-아자시클로테트라데칸-N,N',N",N"'-테트라-아세트산)을 이용하여 펩티드 또는 상호작용 상대자에 부착된다. 방사성 표지의 예는 ^{99 m}Tc, ²⁰³Pb, ⁶⁶Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷²As, ¹¹¹In, ^{113 m}In, ^{114 m}In, ⁹⁷Ru, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁵²Fe, ^{52 m}Mn, ⁵¹Cr, ¹⁸⁶Re. ¹⁸⁸Re, ⁷⁷As, ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ¹⁶⁹Er, ^{117 m}Sn, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ¹⁴⁹Tb, ¹⁶¹Tb, ¹⁰⁹Pd, ¹⁶⁵Dy, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁷Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷²Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁰⁵Rh 및 ¹¹¹Ag을 포함한다. 상자성(Paramagnetic) 금속 또한 임의적으로 킬레이트제 복합체를 통해 TFPI-결합 펩티드 또는 상호작용 상대자에 부착되기 위해 적절한 검출가능한 모이어티이다. 상자성 금속의 예는 예를 들면, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Pr, Nd, Sm, Yb, Gd, Tb, Dy, Ho, 및 Er을 포함한다.

TFPI-결합 펩티드는, 그 자체로, 일부 양태에서, 검출가능한 치환기 또는 핵종을 갖는 하나 이상의 아미노산을 포함하도록 개질된다. 이에 관하여, 한 구체예에서, TFPI-결합 펩티드는 검출가능한 동위원소(예컨대, ¹³C, ¹⁴C, ³⁵S, ³H, ¹⁸O 또는 ¹⁵N)을 포함하는 적어도 하나의 아미노산, 및/또는 예컨대, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 또는 ⁸²Br으로 할로겐화된 아미노산을 포함한다. 할로겐화되기에 적절한 아미노산은 티로신 및 트립토판을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 또한 질환 또는 장애로 고통받거나, 질환 또는 장애로 고통받을 위험이 있는 개체를 진단하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환 또는 장애는 비정상적인 TFPI 활성을 수반하거나 이에 의해 유발된다. 상기 방법은 개체에 TFPI-결합 펩티드를 투여하는 단계 및 상기 TFPI-펩티드 복합체를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 펩티드는 검출가능한 모이어티에 접합되며, 상기 방법은 상기 검출가능한 모이어티를 검출하는 단계를 포함한다. 예시적인 검출가능한 모이어티가 본 명세서에 기술된다. 다른 경우에, 상기 방법은 개체에 TFPI-결합 펩티드에 결합하는 TFPI-결합 펩티드 상호작용 상대자를 투여하는 단계, 및 상기 상호작용 상대자를 검출하는 단계를 포함한다. 필요한 경우, 상호작용 상대자는 검출가능한 모이어티를 포함하거나 이것과 접합되며, 상기 검출가능한 모이어티가 검출된다. 검출가능한 모이어티의 존재는 TFPI의 존재를 나타내며, 이를 통해 TFPI와 연관된 질환 또는 장애(예컨대, (i) TFPI를 저해하여 치료할 수 있거나 (ii) TFPI를 저해하여 개선되거나 예방될 수 있는 증상을 포함하는 질환 또는 장애)의 진단을 허용한다. 개체에 대한 펩티드의 투여를 원치 않을 경우, 생물학적 샘플은 개체로부터 수득되어, 본 명세서에 기술된 바와 같이 TFPI-결합 펩티드와 접촉되고, TFPI-펩티드 복합체가 검출된다.

본 발명의 펩티드는 TFPI에 결합하고, 따라서, 생물학적 샘플(예컨대, 생물학적 액체, 가령 혈청), 발효 추출물, 조직 표본, 배양 배지, 등으로부터 TFPI 또는 재조합 TFPI를 정제하는데 유용하다. 본 발명은 TFPI의 상업적 생산 또는 TFPI 분자의 특성을 규명하는 방법에 TFPI-결합 펩티드를 사용하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 TFPI를 정제하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 TFPI를 함유하는 샘플을 본 명세서에 명시된 펩티드와 TFPI 및 펩티드 간에 복합체를 형성하기 적절한 조건하에 접촉시키는 단계; 샘플로부터 상기 복합체를 제거하는 단계; 및, 임의적으로, 복합체를 해리시켜 TFPI를 방출하는 단계를 포함한다. TFPI 및 펩티드 간에 복합체를 형성하기 적절한 예시적인 조건이 실시예에 개시되며, 그러한 조건은 TFPI-펩티드 복합체를 해리하기 위해 쉽게 변형될 수 있다. 일부 구체예에서, 펩티드는 TFPI의 회수를 용이하게 하기 위해 지지체, 예컨대, 고체 지지체에 고정된다. 예를 들면, 한 구체예에서, 펩티드는 크로마토그래피 고정상(예컨대, 실리카, 친화성 크로마토그래피 비드(bead), 또는 크로마토그래피 수지)에 고정되고, TFPI-펩티드 복합체가 형성되도록 상기 고정상에 TFPI를 포함하는 샘플이 가해지고, 샘플의 잔여분이 고정상으로부터 제거되고, 및 TFPI가 고정상으로부터 용리된다. 이에 관하여, 본 발명의 펩티드는, 한 양태에서, 친화성 크로마토그래피 기술에 사용하기에 적절하다.

응고 인자-결핍 개체에서 트롬빈 형성을 증진하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 TFPI를 저해하기 위해 효과적인 조건하에 본 명세서에 제공된 펩티드를 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 이에 관하여, TFPI-결합 펩티드는 개체에서 트롬빈 형성을 증진하기에 효과적인 양으로 그리고 그러한 조건하에 투여된다. "응고 인자-결핍"은 개체가 트롬빈 형성을 위해 요구되는 혈액 인자, 가령 FVIII, FIX, 또는 FXI 중 하나 이상의 결핍으로 고통받는 것을 의미한다. 실제로, 한 구체예에서, 개체는 FVIII이 결핍되어 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 개체는 인자 IX이 결핍되어 있다. 응고 인자 결핍은 임상 샘플에서 인자의 양을 검사하여 식별된다. 전문가들은 응고 인자 결핍의 정도에 따라 혈우병을 분류한다. 경증 혈우병으로 고통받는 개체는 대략 5% 내지 30%의 정상적인 양(1 U/ml)의 인자 VIII 또는 인자 IX를 갖는다. 중등증 혈우병은 대략 1% 내지 5%의 정상 인자 VIII, 인자 IX, 또는 인자 XI 수준을 특징으로 하는 반면, 중증 혈우병으로 고통받는 개체는 1% 미만의 정상적인 양의 인자 VIII, 인자 IX, 또는 인자 XI을 갖는다. 결핍은 활성화된 부분적인 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time, APTT) 검사에 의해 간접적으로 식별될 수 있다. APTT 검사는 혈전이 형성되기 위해 요구되는 시간의 길이를 측정하고, 정상 응고 인자 수준을 갖는 환자에 비해 인자 VIII 결핍(혈우병 A), 인자 IX 결핍(혈우병 B), 및 인자 XI 결핍(혈우병 C)를 갖는 환자에 있어서 더 길다. 중증 및 중등증 인자 VIII 결핍을 갖는 거의 100%의 환자가 APTT를 이용하여 진단될 수 있다. 본 발명은 응고 인자 결핍으로 고통받지 않는 개체에서 트롬빈 형성을 증진하는 것을 추가로 포함한다. 상기 방법은 트롬빈 형성을 증진하기에 효과적인 조건하에 본 명세서에 제공된 펩티드를 개체(예컨대, 정상, 생리적 수준의 응고 인자를 포함하는 개체)에 투여하는 단계를 포함한다.

한 양태에서, TFPI-결합 펩티드는 개체에서 혈전 형성을 증가시키기 위해 사용된다. 혈전 형성을 증가시키는 방법은 혈전 형성을 증가시키기 위해 효과적인 양으로 및 그러한 조건하에 본 명세서에 기술된 펩티드를 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 이익이 되는(예컨대, 치료적) 효과를 성취하기 위해 상기 방법이 응집 캐스케이드를 완전히 복구하는 것을 필요로 하지 않음이 이해될 것이다. 응고 인자 결핍과 연관된 증상의 발병 또는 중증도를 감소시키는 모든 트롬빈 또는 혈전 형성의 증진 또는 증가가 고려된다. 트롬빈 형성 및 혈액 응고을 촉진하는데 있어서 상기 방법의 효능을 측정하는 방법이 당해 분야에 공지이며 본 명세서에 기술된다.

본 발명은 추가로 개체에서 혈액 응집 장애를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 하나 이상의 TFPI-결합 펩티드(또는 펩티드 복합체(들)), 가령 본 명세서에 기술된 펩티드 중 임의의 하나 이상을, 개체에서 혈액 응집 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 및 그러한 조건하에 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 상기 펩티드는 TFPI 활성을 저해하는 재조합 또는 합성 펩티드이다. "응집 장애"는 혈액 응집 인자 활성 결핍 및 혈소판 활성 결핍으로 유발된 출혈 장애를 포함한다. 혈액 응집 인자는 인자 V (FV), FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXIII, FII(저프로트롬빈빈혈증의 원인), 및 폰 빌러브란트(von Willebrand's) 인자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 인자 결핍은 예를 들면, 인자의 짧아진 생체내(in vivo)-반감기, 인자의 변형된 결합 특성, 인자의 유전적 결함, 및 인자의 감소된 혈장 농도에 의해 야기된다. 응집 장애는 선천성이거나 후천성일 수 있다. 가능한 유전적 결함은 응고 인자를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열내 결실, 첨가 및/또는 치환을 포함하며, 이들의 부재, 존재, 및/또는 치환은, 각각, 응고 인자의 활성에 부정적인 영향을 준다. 응집 장애는 또한 응고 인자에 대항하는 저해제 또는 자가면역성(예컨대, 항체)의 발생으로 유발된다. 한 예에서, 응집 장애는 혈우병 A이다. 대안적으로, 응집 장애는 혈우병 B 또는 혈우병 C이다.

혈소판 장애는 혈소판 기능 결핍 또는 순환계 내에서 비정상적으로 낮은 혈소판 수에 의해 야기된다. 낮은 혈소판 계수는 예를 들면, 저생산(underproduction), 혈소판 격리(sequestration), 또는 제어되지 않는 혈소판 파괴에 기인할 수 있다. 혈소판 감소증(Thrombocytopenia, 혈소판 결핍)은 화학요법 및 기타 약물 요법, 방사선 요법, 수술, 사고성 혈액 손실, 및 기타 질환 상태를 비롯한 다양한 이유로 인해 존재할 수 있다. 혈소판 감소증을 수반하는 예시적인 질환 상태는 이하와 같다: 재생불량성 빈혈; 특발성 또는 면역 혈소판 감소증(ITP), 가령 유방암 연관된 특발성 혈소판 감소성 자반증; HIV-연관성 ITP 및 HIV-연관성 혈전성 혈소판 감소성 자반증; 혈소판 감소증을 유발하는 전이성 종양; 전신성 홍반성 루푸스 가령 신생아 루푸스 증후군 비종; 판코니 증후군; 비타민 B12 결핍; 엽산 결핍; 메이-헤글린(May-Hegglin) 이상; 비스코트-알드리치(Wiskott-Aldrich) 증후군; 만성 간 질환; 혈소판 감소증과 연관된 골수이형성 증후군; 발작성 야간 혈뇨증; C7E3 Fab(아브식시맙(Abciximab)) 요법 후 급성 심재성 혈소판 감소증; 동종면역 혈소판 감소증 가령 모계 동종면역 혈소판 감소증; 항인지질 항체와 연관된 혈소판 감소증 및 혈전증; 자가면역 혈소판 감소증; 약물-유발성 면역 혈소판 감소증, 가령 카르보플라틴-유발성 혈소판 감소증 및 헤파린-유발성 혈소판 감소증; 태아 혈소판 감소증; 임신성 혈소판 감소증; 휴즈(Hughes') 증후군; 루포이드(lupoid) 혈소판 감소증; 사고성 및/또는 대량 혈액 손실; 골수증식성 장애; 악성 종양을 가진 환자에서 혈소판 감소증; 혈전성 혈소판 감소증 자반증, 가령 암환자에서 혈전성 혈소판 감소성 자반증/용혈성 요독 증후군과 같은 혈전성 미소혈관증 발현; 수혈후(post-transfusion) 자반증(PTP); 자가면역 용혈성 빈혈; 잠재성 공장게실천공(occult jejunal diverticulum perforation); 순수적혈구형성부전증; 자가면역 혈소판 감소증; 유행성신염; 리팜피신-연관성 급성 신부전; 파리-트루소(Paris-Trousseau) 혈소판 감소증; 신생아 동종면역 혈소판 감소증; 발작성 야간 혈뇨증; 위암에서 혈액학적 변화; 용혈성 요독 증후군(예컨대, 소아기 요독 증후군); 및 A형 간염 바이러스을 비롯한 바이러스성 감염 및 CMV-연관성 혈소판 감소증과 연관된 혈액학적 발현. 혈소판 장애는 또한 폰 빌러브란트 질환, 부종양성 혈소판 기능이상, 글란즈만(Glanzman's) 혈소판무력증, 및 베르나르-술리에(Bernard-Soulier) 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)를 이용한 치료로 처리가능한 추가적인 출혈 장애는 외상(trauma)에 의해 유발된 출혈성 병태; 하나 이상의 접촉 인자의 결핍, 가령 FXI, FXII, 프리칼리크레인(prekallikrein), 및 고분자량 키니노겐(high molecular weight kininogen, HMWK); 비타민 K 결핍; 피브리노겐 장애, 가령 섬유소원혈증, 저섬유소원혈증, 및 이상섬유소원혈증; 및 알파2-항플라스민 결핍을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 과도한 출혈, 가령 수술, 외상, 뇌내 출혈, 간 질환, 신질환, 혈소판 감소증, 혈소판 기능이상, 혈종(hematomas), 내출혈, 관절혈종, 저체온증, 월경, 임신, 및 뎅기 출혈열(Dengue hemorrhagic fever)에 의해 유발된 과도한 출혈을 치료하기 위해 사용된다. 상기 모두가 본 개시의 내용 중의 "혈액 응집 장애"로 여겨진다.

한 양태에서, 본 발명의 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 개체에서 하나 이상의 항응고제의 효과를 (전부 또는 부분적으로) 역전시키기 위해 사용된다. 수많은 항응고제가 당해 분야에 공지이고 예를 들면, 헤파린; 쿠마린 유도체, 가령 와파린(warfarin) 또는 디쿠마롤(dicumarol); TFPI; AT III; 루푸스 항응고제; 선충 항응고제 펩티드(NAPc2); FVIIa 저해제; 활성-부위 차단된 FVIIa (FVIIai); 활성-부위 차단된 FIXa (FIXai); FIXa 저해제; FXa 저해제, 가령 폰다파리눅스(fondaparinux), 이드라파리눅스(idraparinux), DX-9065a, 및 라작사반(razaxaban)(DPC906); 활성-부위 차단된 FXa (FXai); FVa 또는 FVIIIa 저해제, 가령 활성화된 단백질 C(APC) 및 가용성 트롬보모듈린; 트롬빈 저해제, 가령 히루딘(hirudin), 비발리루딘(bivalirudin), 아르가트로반(argatroban), 및 지멜라가트란(ximelagatran); 및 응고 인자 (예컨대, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXIII, FII, FXI, FXII, 폰 빌러브란트 인자, 프리칼리크레인, 또는 고분자량 키니노겐 (HMWK))에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.

본 명세서에 사용된, "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 혈액 응집 장애와 연관된 증상의 중증도 및/또는 발병에서의 임의의 감소를 의미한다. 따라서, "치료하는" 및 "치료"는 치료적 및 예방적 조치를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 임의의 정도의 혈액 응집 장애 또는 이와 관련된 증상으로부터의 보호, 또는 이의 개선이 인간 환자와 같은 개체에 이익이 됨을 이해할 것이다. 환자의 삶의 질은 개체에서 증상의 중증도의 임의의 정도의 감소 및/또는 증상의 나타남의 지연에 의해 향상된다. 따라서, 상기 방법은 한 양태에서 개체가 혈액 응집 장애가 발생할 위험에 있다고 결정된 후(예컨대, 응고 인자(예컨대, FVIII, FIX, 또는 FXI)의 결핍이 검출됨) 가능하면 빠르게 또는 혈액 응집 장애(예컨대, 혈우병 A, 혈우병 B, 또는 혈우병 C)가 검출된 후 가능하면 빠르게 수행된다. 추가적인 양태에서, 펩티드는 상해 또는 수술 도중 과도한 혈액 손실에 대한, 전부 또는 부분적인 보호를 위해 투여된다.

상기의 관점에서, 본 발명은 개체의 치료를 위한 방법, 가령 TFPI의 저해가 이익이 되는 질환의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 펩티드(또는 펩티드 복합체)를 제공한다. 한 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 혈액 응집 장애이다. 개체는 질환 또는 장애로부터 고통받고 있거나 질환 또는 장애(또는 생물학적 이상반응, 가령 과도한 혈액 손실)로부터 고통받을 위험에 있다. 상기 방법은 본 발명의 펩티드(또는 펩티드 복합체)를 상기 질환 또는 장애를 전부 또는 부분적으로 치료하거나 예방하기에 효과적인 양으로 및 그러한 조건하에 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 추가로 의약의 제조에서 사용하기 위한 펩티드(또는 펩티드 복합체)를 제공한다. 예를 들면, 상기 펩티드(또는 펩티드 복합체)는 본 명세서에 상세하게 기술된 바와 같이 혈액 응집 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 본 발명의 펩티드 복합체 또는 펩티드(예컨대, TFPI-결합 펩티드, TFPI-저해성 펩티드)를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산을 개체에 투여하는 것이 이익이 된다. 그러한 핵산은, 한 양태에서, 펩티드 복합체 또는 펩티드(예컨대, TFPI-결합, TFPI-저해성 펩티드) 대신에 또는 추가적으로 제공된다. 발현 벡터, 핵산 조절 서열, 투여 방법, 등이 추가로 본 명세서 및 미국 특허 공개공보 제20030045498호에 기술되어 있다.

특정 개체를 위한 특정한 투여 계획은 부분적으로, 사용되는 본 발명의 TFPI-저해성 펩티드, 투여되는 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)의 양, 투여의 경로, 치료되는 특정 질병, 수용자와 연관된 고려사항, 및 임의의 부작용의 원인 및 정도에 의존할 것이다. 개체(예컨대, 포유류, 가령 인간)에 투여되는 펩티드의 양 및 투여의 조건(예컨대, 투여 시간, 투여의 경로, 투여 계획)은 원하는 생물학적 반응을 합리적인 시간 영역 동안 일으키기에 충분하다. 투여량은 전형적으로 사용되는 특정 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드), 개체의 연령 및 체중, 뿐만 아니라 개체에서 임의의 질환 또는 장애의 존재 및 중증도를 비롯한 다양한 요인에 의존한다. 용량의 크기 또한 투여의 경로, 시간 및 빈도에 의해 결정될 것이다. 따라서, 임상의는 투여량을 적정할 수 있고 최적의 치료적 효과를 얻기 위해 투여의 경로를 변형할 수 있으며, 통상적 범위-발견 기술이 당해 분야의 숙련가에게 공지이다. 순수하게 예시의 방식으로, 한 양태에서, 상기 방법은 상기 언급된 요인들에 따라 예컨대, 약 0.1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 그 이상을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 투여량은 1 μg/kg부터 최대 약 75 mg/kg; 또는 5 μg/kg부터 최대 약 50 mg/kg; 또는 10 μg/kg부터 최대 약 20 mg/kg의 범위일 수 있다. 특정한 구체예에서, 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg(예컨대, 약 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 또는 10 mg/kg)의 펩티드를 포함한다. 많은 혈액 응집 장애의 만성적 속성을 고려할 때, 개체가 수주, 수달, 또는 수년에 달하는 치료 기간에 걸쳐 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)를 투여받을 것, 그리고 하루 또는 한 주에 한 회 이상의 투여를 필요로 할 것이 예상된다. 다른 구체예에서, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 급성 병태(예컨대, 수술 또는 외상에 의한 출혈, 또는 응집 대체 요법을 받는 개체에서 인자 저해제/자가면역 발현)을 치료하기 위해 비교적 짧은 치료 기간, 예컨대, 1 내지 14 일 동안 투여된다.

생리적으로-허용가능한 조성물, 가령 본 명세서에 기술된 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 적절한 방법이 당해 분야에 공지이다. 비록 펩티드를 투여하기 위해 하나 초과의 경로가 사용될 수 있지만, 특정한 경로는 또다른 경로보다 더욱 즉각적이고 더욱 효과적인 반응을 제공할 수 있다. 상황에 따라, 약제학적 조성물은 체강내에 가해지거나 주입되고, 피부 또는 점막을 통해 흡수되고, 소화되고, 흡입되고, 및/또는 순환계로 도입된다. 한 양태에서, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)를 포함하는 조성물은 본 발명의 펩티드를 순환계로 도입하기 위해 정맥으로, 동맥으로 또는 복강내로 투여된다. 특히 저분자량 치료제와 관련하여 비-정맥 투여가 또한 적절하다. 특정한 상황에서, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)를 포함하는 약제학적 조성물을 경구로, 국소적으로, 설하로, 질로, 직장으로, 폐로; 뇌내 (실질내(intra-parenchymal)), 뇌주위혈관내(intracerebroventricular), 근육내, 안내(intra-ocular), 문맥내, 병변내, 골수내, 척추강내, 뇌실내(intraventricular), 경피, 피하, 비강내, 요도, 또는 장 경로에 의한 주사를 통해; 서방출 시스템에 의해; 또는 이식 장치에 의해 수송하는 것이 바람직하다. 필요한 경우, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 관심의 부위를 공급하는 동맥 또는 정맥 투여를 통해, 예컨대, 다리에 수송하기 위해 대퇴동맥을 통해 국부적으로 투여된다. 한 구체예에서, 펩티드는 예를 들면, 미국 특허 제5,439,686호 및 제5,498,421호, 및 미국 특허 공개공보 제2003/0059474호, 제2003/0064033호, 제2004/0043077호, 제2005/0048127호, 제2005/0170005호, 제2005/0142205호, 제2005/142201호, 제2005/0233945호, 제2005/0147689호. 제2005/0142206호, 제2006/0024379호, 제2006/0260777호, 제2007/0207210호, 제2007/0092452호, 제2007/0281031호, 및 제2008/0026068호에 기술되는 바와 같이 미세입자로 포함된다. 대안적으로, 상기 조성물은 막, 스폰지, 또는 원하는 분자가 흡수되거나 캡슐화되는 또다른 적절한 물질의 이식을 통해 투여된다. 이식 장치가 사용되는 경우, 상기 장치는 한 양태에서 임의의 적절한 조직내로 이식되고, 원하는 분자의 수송은 다양한 양태에서 확산, 지효성(timed-release) 볼루스, 또는 연속적 투여를 통한다. 다른 양태에서, TFPI- 저해성 펩티드는 수술 절차 또는 상해의 치료 도중 노출된 조직에 직접 투여되거나, 수혈 절차를 통해 투여된다. 치료적 수송 접근법은 숙련된 기술자에게 공지이며, 이들 중 일부가 예를 들면, 미국 특허 제5,399,363호에 추가로 기술된다.

투여를 용이하게 하기 위해, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드) 또는 펩티드 복합체는 한 구체예에서 담체(즉, 비히클, 어쥬번트(adjuvant), 완충액, 또는 희석제)를 포함하는 생리적으로-허용가능한 조성물로 제형화된다. 사용된 특정 담체는 오직 물리-화학의 고려, 가령 용해성 및 펩티드와의 반응성 결여에 의해, 및 투여의 경로에 의해서만 제한된다. 생리적으로-허용가능한 담체는 당해 분야에 공지이다. 주사용 용도를 위해 적절한 예시적인 약제학적 형태는 제한없이 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 분말을 포함한다(예를 들면, 미국 특허 제5,466,468호를 참조). 주사용 제형이 추가로 예컨대, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia. Pa., Banker and Chalmers. eds., 페이지 238-250 (1982), 및 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4^th ed., 페이지 622-630 (1986))에 기술되어 있다. 본 명세서에 제공된 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물은 임의적으로 이러한 약제학적 조성물의 용도와 관련한 설명을 제공하는 포장 재료와 함께, 용기내에 담긴다. 일반적으로, 그러한 설명은 시약 농도를 기술하는 명시적인 표현뿐 아니라, 특정한 구체예에서, 약제학적 조성물을 재구성하기 위해 필요할 수 있는 부형제 성분 또는 희석제의 상대적인 양을 포함한다.

적절한 경우, 본 발명의 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드) 또는 펩티드 복합체는 추가적이거나 증강된 생물학적 효과를 얻기 위한 다른 물질 및/또는 다른 치료적 양식과 조합되어 투여된다. 병용-치료제는 혈장-유래 또는 재조합 응집 인자, 혈우병 예방 치료제, 면역억제제, 혈장 인자-저해 항체 길항제(즉, 항-저해제), 항섬유소용해제, 항생제, 호르몬 요법, 항-염증제(예컨대, 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID) 또는 스테로이드성 항-염증 물질), 응혈촉진제, 및 통증 완화제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 양태에서, 상기 방법은 개체에, 예컨대, FXIII, FXII, FXI(예컨대, HEMOLEVEN® (Laboratoire francais du Fractionnement et des Biotechnologies, Les Ulis, France) 및 FXI 농축액(BioProducts Laboratory, Elstree, Hertfordshire, UK)), FX, FIX(예컨대, BENFIX^® 응집 인자 IX(Wyeth, Madison, NJ); AlPHANINE® SD(Grifols, Los Angeles, CA); MONONINE®(CSL Behring, King of Prussia, PA); BEBULIN-H™(Baxter, Deerfield, IL); PROFILNINE® SD(Grifols, Los Angeles, CA); 또는 PROPLEX T™(Baxter, Deerfield, IL)), FVIII(예컨대, ADVATE™(Baxter, Deerfield, IL); HELIXATE® FS(CSL Behring, King of Prussia, PA); REFACTO®(Wyeth, Madison, NJ), XYNTHA™(Wyeth, Madison, NJ), KOGENATE® 및 KOGENATE® FS(Bayer, Pittsburgh, PA); ALPHANATE®(Grifols, Los Angeles, CA); HEMOPHIL M™(Baxter, Deerfield, IL); KOATE®-DVI(Talecris Biotherapeutics-USA, Research Triangle Park, NC); 또는 MONARC-M™(Baxter, Deerfield, IL)), FVIIa(예컨대, NOVOSEVEN® FVIIa(Novo nordisk, Princeton, NJ) 및 FVII 농축액(Baxter Bioscience, Vienna, Austria, 또는 BioProducts Laboratory, Elstree, Hertfordshire, UK)), FV, FVa, FII, 및/또는 FIII의 투여를 포함하는, 종래의 대체 인자 치료 방법에 대한 부가 요법이다. 일부 경우에, 개체는 또한 FEIBA VH 이뮤노(Immuno)™ (Baxter BioScience, Vienna, Austria)를 제공받으며, 이것은 인자 VIII 저해제 보조(bypassing) 활성을 갖는 동결-건조된 무균 인간 혈장 분획이다. FEIBA VH 이뮤노™은 대략 동일한 단위의 인자 VIII 저해제 보조 활성 및 프로트롬빈 복합체 인자들(인자 II, VII, IX, 및 X 및 단백질 C)을 함유한다. 다른 예시적인 병용-치료제는 프리칼리크레인, 고분자량 키니노겐(HMWK), 폰 빌러브란트 인자, 조직 인자, 및 트롬빈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로 또는 부가적으로, TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)는 하나 이상의 상이한 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)와 동시-제형화된다. 한 양태에서, TFPI-결합 펩티드의 투여는 원하는 생물학적 반응을 얻기 위해 요구되는 병용-치료제의 투여량 감소를 가능하게 한다.

본 발명은 따라서 본 발명의 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)(또는 다중 TFPI-결합 펩티드, 또는 펩티드 복합체)를, 하나 이상의 부가적으로 적절한 물질(들)과 조합으로 개체에 투여하는 것을 포함하며, 각각은 해당 의약에 대한 적절한 용법에 따라 투여된다. 투여 전략은 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)(또는 펩티드 복합체) 및 하나 이상의 부가적으로 적절한 물질(들)의 병행 투여(즉, 실질적으로 동시적인 투여) 및 비-병행 투여(즉, 중복되는 것과 별개로, 임의 순서로 상이한 시간에 투여)를 포함한다. 상이한 성분들이 임의적으로 동일하거나 개별적인 조성물 내, 그리고 동일하거나 상이한 투여 경로로 투여되는 것이 이해될 것이다.

일부 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 모이어티에, 예컨대, 치료적 또는 진단적 모이어티, 가령 상기 기술된 검출 모이어티 및 병용-치료제에 접합된다. 대안적으로 또는 부가적으로, 펩티드는 (a) 펩티드에 결합하고 (b) 치료적으로 활성이고 및/또는 추가적인 관능기(예컨대, 치료적, 진단적, 또는 검출 물질)를 상호작용 상대자에게 제공하는 모이어티에 연결된 상호작용 상대자(예컨대, 항체, 항체 단편, 안티칼린, 앱타머, 또는 거울상압타머)와 조합되어 투여된다. 적절한 모이어티는 광민감제, 염료, 방사성핵종, 방사성핵종-함유 복합체, 효소, 독소, 항체, 항체 단편, 및 세포독성제를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 일부 경우에, 상기 모이어티는 치료적 활성(즉, 이익이 되거나 원하는 생물학적 효과를 성취하는 것)을 갖는다. 펩티드 접합체 또는 펩티드-상호작용 상대자 쌍은 질환 또는 장애로 고통받고 있거나 질환 또는 장애로부터 고통받을 위험이 있는 개체를 치료하는 방법과 같은 본 명세서에 기술된 어떠한 방법에도 사용하기에 적절하다.

본 발명은 추가로 세린 프로테아제에 의한 TFPI의 분해를 저해하기 위한 방법을 제공한다. 프로테아제 분해는 연구 설비에서 TFPI의 취급을 복잡하게 만들 수 있다. 부가적으로, 비록 TFPI 저해가 다양한 의학적 상태(예컨대, 혈우병)을 개선하기 위해 요구됨에도 불구하고, TFPI는 다른 임상 구체예, 예를 들면, 응고를 줄이기 위해 요구될 수 있다. "저해"는 전반적으로 보호를 의미하며, 부분적으로는 프로테아제에 의한 분해 또는 절단으로부터의 보호를 의미한다. 세린 프로테아제는 특성이 잘 규명되어 있고 예컨대, 엘라스타제, 트롬빈, 플라스민, FXa, 또는 키마제를 포함한다. 상기 방법은 식 (XIV):

X7001-X7002-X7003-X7004-X7005-X7006-[X7007-X7008-X7009-X7010-X7011-X7012-X7013-X7014-X7015-X7016-X7017-X7018]-X7019-X7020-X7021-X7022-X7023 (XIV) (SEQ ID NO: 3154)의 구조를 포함하는 펩티드를 TFPI에 접촉시키는 단계를 포함하고,

여기서 X7001은 존재하거나 부재하고, 여기서 X7001이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, P, R, S, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7002는 존재하거나 부재하며, 여기서 X7002가 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7003은 A, F, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7004는 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7005는 R 또는 W이고;

여기서 X7006은 F, H, I, K, L, R, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7007은 Orn, 호모K, C, Hcy, Dap 및 K로 이루어진 군에서 선택된, 바람직하게는 C 및 Hcy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7008은 A, G, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7009는 a, A, I, K, L, M, m, Moo, Nle, p, R, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7010은 A, G, I, K, L, P, R, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7011은 D, E, G, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7012는 A, a, D, d, E, e, F, f, G, I, K, k, L, l, M, m, Moo, Nle, nle, P, p, R, r, S, s, Sem, T, t, V, v , W 및 w로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7013은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, d, E, e, Eag, F, G, I, K, L, N, R, S, s, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7014는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, R, S, T, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7015는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, Nle, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7016은 A, D, E, F, I, K, L, M, Moo, Nle, R, S, Sem, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7017은 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7018은 C 및 D로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 바람직하게는 C이고;

여기서 X7019는 A, F, I, L, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7020은 F 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7021은 I, L, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7022는 A, D, E, F, G, I, K, L, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X7023은 존재하거나 부재하며, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, E, Eag, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 및

여기서 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함하고, 여기서 세린 프로테아제에 의한 TFPI의 분해는 저해된다. 임의적으로, X7001은 A, D, F, G, H, K, L 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X7002는 H, F, M 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X7003은 F 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;X7004는 K이고; X7005는 W이고; X7006은 F 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X7007은 C이고; X7008은 임의적으로 A, G, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X7009는 M, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X7010은 K, P 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; X7011은 D이고; 여기서 X7012는 F, L, l, M 및 Sem로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7013은 D, G, K 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7014는 G이고; 여기서 X7015는 I 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7016은 D, F, M, Sem 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7017은 S 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7018는 C이고; 여기서 X7019는 A 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7020은 W이고; 여기서 X7021은 V이고; 여기서 X7022는 F, L, K, R, P 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 여기서 X7023은 존재하거나 부재하며, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, D, F, M, S 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열이고; 및 여기서 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함한다. "접촉"은 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서 수행될 수 있다. 본 명세서에 기술된 투여의 용량 및 경로 고려사항은 단백질 가수분해를 저해하는 방법에 적용가능하다.

펩티드는 임의적으로 식 (XIII):

X6001-X6002-X6003-X6004-X6005-X6006-X6007-X6008-X6009-X6010-X6011-X6012-X6013-X6014-X6015-X6016-X6017-X6018-X6019-X6020 (XIII) (SEQ ID NO: 3153)의 구조를 포함하는 펩티드를 추가로 포함하는 펩티드 복합체의 일부이고;

여기서 X6001은 F, L, M, Y, 1Ni, Thi, Bta, Dopa, Bhf, C, D, G, H, I, K, N, Nmf, Q, R, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6002는 Q, G, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6003은 C, D, E, M, Q, R, S, T, Ede(O), Cmc, A, Aib, Bhs, F, G, H, I, K, L, N, P, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6004는 Aib, E, G, I, K, L, M, P, R, W, Y, A, Bhk, C, D, F, H, k, N, Nmk, Q, S, T 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6005는 a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, k, M, N, Nmg, p, Q, R, N프로필G, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, dtc, Bal, F, L, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6006은 A, C, C(NEM), D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, V, Cit, C(Acm), Nle, I, Ede(O), Cmc, Ecl, Eea, Eec, Eef, Nif, Eew, Aib, Btq, F, I, L, T, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6007은 I, V, T, Chg, Phg, Tle, A, F, G, K, L, Nmv, P, Q, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6008은 F, H, 1Ni, 2Ni, Pmy, Y, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6009는 Aib, V, Chg, Phg, Abu, Cpg, Tle, L-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, A, f, I, K, S, T 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6010은 A, C, D, d, E, F, H, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, Nmd, C(NEM), Aib, G, I, L 및 Nmf로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6011은 A, a, G, p, Sar, c, hcy, Aib, C, K, G 및 Nmg로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6012는 Y, Tym, Pty, Dopa 및 Pmy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6013은 Aib, C, F, 1Ni, Thi, Bta, A, E, G, H, K, L, M, Q, R, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6014는 A, Aib, C, C(NEM), D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, Hcy, Bhe, F, G, H, I, P, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6015는 R, (오메가-메틸)-R, D, E 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X4016은 L, Hcy, Hle, 및 Aml로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6017은 A, a, Aib, C, c, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, Egt, (오메가-메틸)-R, Bhr, Cit, D, Dap, E, F, G, N, Q, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6018은 A, Aib, Hcy, hcy, C, c, L, Nle, M, N, R, Bal, D, E, F, G, H, I, K, Q, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;

여기서 X6019는 K, R, Har, Bhk 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 및

여기서 X6020은 K, L, Hcy, Aml, Aib, Bhl, C, F, G, H, I, Nml, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이다.

본 발명은 추가로 TFPI-결합 화합물, 가령 TFPI-결합 펩티드를 식별하기 위한 방법을 제공한다. 한 양태에서, 상기 방법은 (a) KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체를 형성하게 하는 조건 하에, TFPI 쿠니츠 도메인 1(KD1)을 포함하는 펩티드를 본 명세서에 기술된 TFPI-결합 펩티드 및 검사 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 추가로 (b) 단계 (a)에서 형성된 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체를 측정하는 단계, 및 (c) 검사 화합물의 존재에서 형성된 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체의 수와 검사 화합물의 부재에서 형성된 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체의 수를 비교하는 단계를 포함한다. 검사 화합물의 부재에서 형성된 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체의 수에 비교한, 검사 화합물의 존재에서 형성된 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체의 수의 감소는 상기 검사 화합물이 TFPI-결합 화합물임을 나타낸다. 한 양태에서, 상기 방법은 추가로 단계 (c)에서 비교를 위해 검사 화합물의 부재에서 KD1-TFPI-결합 복합체를 형성하는 단계를 포함하지만, 상기 정보가 개별적으로(예컨대, 앞서 제조된 기준 표준으로부터) 얻을 수 있는 점을 고려하면 이것이 필수적이지는 않다.

KD1, TFPI-결합 펩티드, 및 검사 화합물을 동시 또는 순서대로 조합하고, 임의적으로 TFPI-결합 펩티드 및/또는 검사 화합물의 첨가 전 및/또는 후에 세척 단계를 진행한다. 한 구체예에서, KD1를 포함하는 펩티드는 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체를 형성하게 하는 조건 하에 본 명세서에 기술된 TFPI-결합 펩티드와 접촉하고, 결합되지 않은 TFPI-결합 펩티드는 제거되며, 잔여하는 KD-펩티드 복합체가 검사 화합물과 접촉된다. TFPI-펩티드 복합체로부터 TFPI-결합 펩티드의 이동이 검출되며, 상기 검사 화합물이 TFPI-결합 화합물임을 나타낸다. 상기 이동은 예를 들면, 검사 화합물에 노출되기 전 및 후의 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체의 수를 측정하여 검출된다.

KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체는 샘플에서 펩티드를 검출하는 당해 분야에 공지인 검출 수단을 비롯한 임의의 적절한 검출 수단을 이용하여 검출 및/또는 측정(정량)된다. 예를 들면, 본 발명의 한 구체예에서, TFPI-결합 펩티드는 신호를 발생시키는 표지(label)를 포함한다. 예시적인 표지가 본 명세서에 기술되며 예컨대, 방사성핵종, 형광 염료, 동위원소, 효소 기질, 및 효소를 포함한다. 상기 방법은 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체에 의해 발생된 신호를 측정하는 단계 및 검사 화합물의 존재에서 형성된 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체에 의해 발생된 신호를 검사 화합물의 부재에서 형성된 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체에 의해 발생된 신호와 비교하는 단계를 포함한다. 검사 화합물에 노출된 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체를 포함하는 샘플로부터의 신호의 감소(검사 화합물에 노출되지 않은 KD1-TFPI-결합 펩티드 복합체의 유사한 샘플에 의해 발생된 신호와 비교한 것)는 복합체 형성이 저해되거나 방해되었고, 상기 검사 화합물이 TFPI-결합 화합물임을 나타낸다.

본 발명은 또한 TFPI-FXa 상호작용을 방해하는 TFPI-결합 화합물을 식별하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 적어도 부분적으로, TFPI KD1이 Fxa의 다른자리에 결합하고 TFPI의 FXa 활성 저해에 기여한다는 이례적인 발견을 기초로 서술되었다. 한 양태에서, 상기 방법은 검사 화합물의 존재에서 KD1이 FXa에 결합하는 것을 허용하는 조건하에서 KD1를 본질적으로 포함하는 펩티드(즉, KD2의 부재에서 KD1를 포함하는 펩티드)를 Fxa와 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 추가로 검사 화합물의 존재에서 KD1-FXa 결합을 검사 화합물의 부재에서 KD1-FXa 결합과 비교하는 단계를 포함한다. 검사 화합물의 부재에서 KD1-FXa 결합에 비교한, 검사 화합물의 존재에서 KD1-FXa 결합의 감소는 상기 검사 화합물이 TFPI-결합 화합물임을 나타낸다. KD1-FXa 결합은 본 명세서에 기술된 방법과 같은 임의의 방법을 사용하여 검출 및/또는 정량될 수 있다. 예를 들면, KD1 또는 Fxa는 표지되고, 검사 화합물에 노출된 KD1-FXa 복합체에 의해 발생된 신호는 검사 화합물에 노출되지 않은 KD1-FXa 복합체에 의해 발생된 신호와 비교된다.

TFPI-결합 화합물을 식별하는 본 발명의 방법은 특히 당해 분야에 공지인 다양한 고처리율의 선별 기술에 사용가능하다. 모든 "검사 화합물" (예컨대, 소형 분자, 펩티드, 단백질(가령 항체 또는 이의 단편), 펩티드유사체, 또는 폴리뉴클레오타이드(DNA 또는 RNA))이 본 명세서에 기술된 방법을 이용하여 선별하기 위해 적절하다. 필요한 경우, TFPI 결합(및, 임의적으로, 항-TFPI 활성)에 대해 검사 화합물의 수집물, 집단, 또는 라이브러리(library)가 본 명세서에 기술된 방법을 이용하여 선별된다. TFPI 저해제의 식별을 위해 사용되는 다수의 상이한 라이브러리가 존재하며, 이것은 펩티드 및/또는 유기 분자를 포함하는 화학적 라이브러리, 자연 생성물 라이브러리, 및 조합 라이브러리를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학적 라이브러리는, 일부 양태에서, 공지 화합물 또는 기타 선별 방법을 통해 "히트(hit)" 또는 "리드(lead)"로 식별되는 화합물의 구조적 유사체로 구성된다. 자연 생성물 라이브러리는 미생물, 동물, 식물, 또는 해양 생물로부터 분리되거나 이들에 의해 생성되는 물질의 조합이다. 조합 라이브러리는 다수의 펩티드 또는 유기 화합물, 전형적으로 혼합물로 구성된다. 본 명세서에 기술된 방법은 또한 전시(display) 또는 핵산 라이브러리, 가령 효모 전시 라이브러리, 박테리아 전시 라이브러리, 파지 전시 라이브러리, 리보솜 전시 라이브러리, mRNA 전시 라이브러리, RNA 라이브러리, 또는 DNA 라이브러리를 선별하기 위해 유용하다. 전시 라이브러리를 선별하는 한 가지 방법이 실시예 1에 예시된다. 본 발명에 의해 포괄되는 고처리율 선별 방법은 수만 내지-수십 만개의 검사 화합물의 선별을 허용하는 자동화 절차를 포함한다.

또다른 양태에서, TFPI-결합 화합물을 식별하기 위한 본 발명의 방법은 KD1를 포함하는(또는 이들로 구성된) 펩티드를 검사 화합물과 접촉시키는 단계, 및 인간 TFPI 잔기 Phe28, Lys29, Ala30, Asp32, Ile46, Phe47, 및 Ile55에 상응하는 KD1 아미노산 잔기에 의해 정의되는 TFPI 결합 부위, 가령 인간 TFPI 잔기 Ala27, Phe28, Lys29, Ala30, Asp31, Asp32, Lys36, Ile38, Ile46, Phe47, 및 Ile55에 의해 정의되는 결합 부위에 대한 검사 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 결합 부위는 인간 TFPI 잔기 Ala27, Phe28, Lys29, Ala30, Asp31, Asp32, Lys36, Ala37, Ile38, Phe44, Ile46, Phe47, 및 Ile55에 상응하는 아미노산 잔기에 의해 정의된다. 상기 결합 부위는 다수의 기능 분석에서 TFPI 활성을 저해하는 TFPI-결합 펩티드인 JBT1857의 TFPI 결합 부위와 일치한다. JBT1857은 예컨대, 식 (I)-(IV) 및 (XI)으로 표현되며 이의 예시가 도 32, 62, 및 65에 제시된 펩티드의 JBT0047 클래스의 펩티드의 예시이다.

부가적으로, 본 발명은 TFPI-결합 화합물을 식별하기 위한 방법을 제공하며 상기 방법은 KD1-KD2(KD1 및 KD2를 연결하는 TFPI 폴리펩티드의 영역을 포함함)를 포함하는 펩티드를 검사 화합물과 접촉시키는 단계, 및 인간 TFPI 잔기 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146에 상응하는 KD1-KD2 아미노산 잔기에 의해 정의된 TFPI 결합 부위에 대한 검사 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 상기 결합 부위는 다수의 기능 분석에서 TFPI 활성을 저해하는 TFPI-결합 펩티드인 JBT1837의 TFPI 결합 부위와 일치한다. JBT1837은 예컨대, 식 (V)-(VII)으로 표현되며 이의 예시가 도 34에 제시된 펩티드의 JBT0120 클래스의 펩티드의 예시이다.

본 명세서에 기술된 TFPI 결합 부위 아미노산 잔기는 인간 TFPI 아미노산 서열을 기준으로 하며, 및 번호는 인간 TFPI의 N-말단에 대하여 나열된 아미노산의 위치를 의미한다. 단지 TFPI 결합 부위의 위치를 예시하는 목적을 위해, KD1을 포함하는 인간 TFPI의 단편의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 4234와 같이 제공된다 (DSEEDEEHTIITDTELPPLKLMHSFCAFKADDGPCKAIMKRFFFNIFTRQCEEFIGGCEGNQNRFESLEECKKMCTRDNA (KD1을 인코딩하는 아미노산 26-75는 굵게 표시됨)). 기타 TFPI 폴리펩티드(가령 상이한 생물체로부터의 TFPI 폴리펩티드, 또는 TFPI 폴리펩티드 단편)의 상응하는 아미노산은 예를 들면, 폴리펩티드의 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 4234와 병렬시켜 식별한다. 한 구체예에서, TFPI KD1를 포함하는 펩티드가 TFPI 활성을 담당하는 TFPI 단백질의 다른 영역을 포함하지 않는 반면, 다른 구체예는 인간 TFPI의 아미노산 1-160(KD1 및 KD2를 포함)을 포함하거나 전장 인간 TFPI(KD1-KD3 함유)를 포함하는 펩티드의 사용을 수반한다.

본 명세서에 정의된 TFPI 결합 부위에 대한 검사 화합물의 결합은 본 명세서에 기술된 검출 방법을 비롯한 많은 방법 중 어느 하나를 이용하여 검출된다. 결합을 검출하기 위한 예시적인 방법은 TFPI 결합 부위 내의 아미노산 잔기의 화학적 이동을 인식하기 위해 핵 자기 공명(NMR)을 사용한다. TFPI 아미노산 위치 28-30, 32, 46, 47, 및 55, 및 임의적으로 위치 27, 31, 36-38, 및 44에서의 화학적 이동은 TFPI 상의 이들 아미노산 접촉점과 검사 화합물의 상호작용을 의미한다. 유사하게, TFPI 아미노산 위치 41, 53, 59, 60, 96, 106, 130, 133, 136, 137, 142, 63, 65, 67, 71, 74, 75, 80, 82-85, 87, 131, 134, 145, 및 146에서의 화학적 이동은 TFPI 상의 이들 아미노산 접촉점과 검사 화합물의 상호작용을 의미한다. 검사 화합물 결합으로 유발되는 특정 아미노산에서의 화학적 이동의 존재 또는 부재를 측정하기 위해, KD1-검사 화합물 복합체로부터 수득된 NMR 데이터가 유리 TFPI 펩티드(예컨대, 유리 KD1 펩티드 또는 유리 KD1-KD2 펩티드)로부터 수득된 NMR 데이터와 비교된다. 검사 화합물 및 TFPI 간의 결합을 검출하기 위한 NMR의 사용이 실시예에서 추가로 기술된다.

대안적으로, 본 명세서에 정의된 TFPI-결합 부위에 대한 검사 화합물의 결합은, 자연적 결합 상대자, 예컨대, FVIIa 또는 FXa와 상호작용하는 임의적으로 KD2와 조합된 TFPI KD1의 능력의 변화를 검출하여 간접적으로 측정된다. 이에 관하여, 상기 방법은, 한 양태에서, 검사 화합물의 존재에서 FVIIa에 대한 KD1의 결합을 허용하는 조건하에 TFPI KD1를 포함하는 펩티드를 FVIIa와 접촉시키는 단계를 포함하며, KD1-FVIIa 결합은 검사 화합물의 부재에서의 KD1-FVIIa 결합과 비교된다. 대안적으로 또는 부가적으로, 상기 방법은 검사 화합물의 존재에서 KD1이 FXa에 결합하는 것을 허용하는 조건하에서 TFPI KD1를 포함하는 펩티드를 Fxa와 접촉시키는 단계, 및 검사 화합물의 존재에서의 KD1-FXa 결합을 검사 화합물의 부재에서의 KD1-FXa 결합과 비교하는 단계를 포함한다. 임의적으로, KD1를 포함하는 펩티드는 또한 KD2를 포함하며, 상기 방법은 검사 화합물의 존재에서 KD2가 FXa에 결합하는 것을 허용하는 조건하에서 상기 펩티드를 Fxa와 접촉시키는 단계를 포함하며, KD2-FXa 결합은 검사 화합물의 부재에서의 KD2-FXa 결합과 비교된다. 검사 화합물의 존재에서 KD1-FVIIa 결합, KD1-FXa 결합, 또는 KD2-FXa 결합의 감소(검사 화합물의 부재에서 KD1-FVIIa 결합, KD1-FXa 결합, 또는 KD2-FXa 결합과 비교한 것)는 상기 검사 화합물이 TFPI-결합 화합물임을 나타낸다. 상기 방법은 임의적으로 검사 화합물의 존재에서의 결합을 비교하기 위한 기준으로서 검사 화합물의 부재에서 KD1 및/또는 KD2를 FVIIa 및/또는 Fxa와 접촉시키는 단계를 포함한다.

FVIIa 또는 Fxa에 결합하는 KD는 단백질-단백질 상호작용을 검출하기 위한 임의의 적절한 방법, 가령 검출가능한 표지를 이용하는 본 명세서에 기술된 방법을 이용하여 측정 및/또는 정량된다. TFPI 결합 부위에 대한 검사 화합물의 결합은 대안적으로, 효소 분석법을 이용하여 검출된다. FVIIa 또는 FXa 효소 활성은 TFPI KD1 또는 KD2에 대한 단백질의 결합을 평가하기 위한 적절한 대용물(surrogate)이다; 본 명세서에 정의된 TFPI-결합 부위에 결합하는 검사 화합물은 TFPI 활성을 저해하여, 증가된 FVIIa 및 FXa 활성을 유발한다. FVIIa 또는 FXa 활성을 평가하기 위한 효소 분석법이 본 명세서에 상세하게 기술되어 있다.

본 발명은 추가로 본 발명의 방법에서 TFPI-결합 화합물로서 식별되는 화합물, 뿐만 아니라 하나 이상의 식별된 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이 식별된 화합물, 가령 TFPI-결합 화합물(예컨대, TFPI-결합 펩티드)을 분리하거나 정제하기 위한 방법은 당해 분야에 공지이고 상기 기술되어 있다. 일부 양태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같이 식별된 TFPI-결합 화합물은 하나 이상의 TFPI 활성을 하향조절하거나 제거하는 TFPI 저해제이다. 본 발명은 아미노산 잔기 F28, K29, A30, D32, I46, F47, 및 I55로 정의되는 일차 결합 부위 (예컨대, 아미노산 잔기 A27, F28, K29, A30, D31, D32, K36, I38, I46, F47, 및 I55로 정의되는 결합 부위, 가령 아미노산 잔기 A27, F28, K29, A30, D31, D32, K36, A37, I38, F44, I46, F47, 및 I55로 정의되는 결합 부위) 및 아미노산 잔기 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146로 정의되는 이차 결합 부위에서 인간 TFPI에 결합하는 TFPI 저해제를 제공한다. 아미노산 명칭은 인간 TFPI 내 아미노산 잔기 위치에 상응한다. 다양한 양태에서, TFPI 저해제는 펩티드이다. TFPI 저해제는, 다양한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 연결기 모이어티에 의해 연결된 일차 펩티드 및 이차 펩티드를 포함한다.

한 구체예에서, 본 발명은 FXa 활성을 저해하는 화합물을 정제하기 위한 방법을 포함한다. 상기 방법은 화합물-KD1 복합체의 형성을 허용하는 조건하에서 TFPI KD1를 포함하는 펩티드를 화합물과 접촉시키는 단계, 결합되지 않은 화합물을 제거하는 단계, 및 화합물-KD1 복합체를 해리하여 TFPI에 결합하는 화합물을 방출하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이 식별 및/또는 정제된 TFPI 저해제의 의약, 가령 혈액 응집 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 용도가 제공되며, 뿐만 아니라 TFPI 저해제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 질환으로 고통받거나 질환으로 고통받을 위험이 있는 개체를 치료하기 위한 방법이 제공된다.

또한, 인간 TFPI를 저해하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 인간 TFPI에 아미노산 잔기 Phe28, Lys29, Ala30, Asp32, Ile46, Phe47, 및 Ile55에 의해 정의되는 결합 부위에서 결합하는 저해제와 인간 TFPI를 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 또다른 양태는 질환으로 고통받거나 질환으로 고통받을 위험이 있는 개체를 치료하기 위한 방법을 포함한다. 상기 방법은 아미노산 잔기 Phe28, Lys29, Ala30, Asp32, Ile46, Phe47, 및 Ile55에 의해 정의되는 결합 부위에서 인간 TFPI에 결합하는 저해제를 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 상기 인간 TFPI 결합 부위는 아미노산 잔기 Ala27, Phe28, Lys29, Ala30, Asp31, Asp32, Lys36, Ile38, Ile46, Phe47, 및 Ile55에 의해 정의되며, 가령 아미노산 잔기 Ala27, Phe28, Lys29, Ala30, Asp31, Asp32, Lys36, Ala37, Ile38, Phe44, Ile46, Phe47, 및 Ile55에 의해 정의되는 결합 부위이다. 대안적으로 또는 부가적으로, TFPI를 저해하는 방법은 인간 TFPI를 아미노산 잔기 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146로 정의되는 결합 부위에서 인간 TFPI와 결합하는 저해제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 발명은 추가로 질환으로 고통받거나 질환으로 고통받을 위험이 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에 인간 TFPI를 아미노산 잔기 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146로 정의되는 결합 부위에서 인간 TFPI와 결합하는 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 양태에서, 저해제는 아미노산 잔기 F28, K29, A30, D32, I46, F47, 및 I55(및 임의적으로 A27, D31, K36, A37, I38, 및 F44)로 정의되는 결합 부위 및 아미노산 잔기 R41, Y53, C59, E60, F96, C106, C130, N133, N136, F137, E142, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, L131,M134, N145, 및 I146로 정의되는 결합 부위에서 TFPI에 결합한다.

본 명세서에 정의된 TFPI 결합 부위(들)과 접촉하고 하나 이상의 TFPI 활성을 저해(하향조절 또는 제거)하는 임의의 저해제가 본 방법의 내용에 사용하기 위해 적절하다. TFPI 저해제는, 임의적으로, TFPI-결합 펩티드, 가령 본 명세서에 기술된 특성을 가지는 TFPI-결합 펩티드이다.

본 발명은 추가로 본 명세서에 정의된 TFPI 결합 부위에서 후보 TFPI-화합물을 모델링하기 위한 컴퓨터 저장 매체 및 방법을 포함한다. 단백질의 삼차원 (3D) 모델링은 화합물 및 TFPI 내 표적화된 아미노산 사이의 정합을 측정하기 위해 다양한 검사 TFPI-결합 화합물(예컨대, 펩티드 또는 소형 분자)의 3D 모델과 함께 사용될 수 있다. 화합물이 생물학적 반응을 일으키기에 충분한 시간 동안 TFPI에 부착되어있지 않을 경우 검사 화합물의 TFPI를 저해하는 효과성이 제한되기 때문에, 결합되어 남으려는 둘의 경향을 예견하여 친화성 순위를 매길 수 있다.

친화성 순위의 관점에서 TFPI 단백질의 3D 표면 및 표면에 대한 상응하는 화합물의 정합을 분석하는 것을 통해, 화합물(예컨대, 펩티드)에 대한 개질이 표면 및 화합물 사이의 접촉점의 수 및 접촉점에서 결합의 강도 모두를 향상하도록 만들 수 있다. 화학물질-기반 후보 및 펩티드-기반 TFPI 저해제의 효과성은 상기 기술을 이용하여 유사하게 모델링될 수 있고, 이는 TFPI-결합 화합물의 합리적인 설계를 용이하게 한다. KD1(임의적으로 KD2에 연결됨)의 삼차원 (3D) 표면의 컴퓨터 모델은 TFPI 결합 부위를 정의하고 KD1(임의적으로 KD2에 연결됨)를 저해하는 확인된 하위 집합의 아미노산에 부착하는 다양한 펩티드 또는 화학물질의 능력의 검사를 가능하게 한다. 한 양태에서, KD1 단백질의 표면, 특히 KD1 내 표적화된 아미노산에 의해 결합된 표면이 컴퓨터 상의 3D 공간에서 모델링된다. 다양한 펩티드의 3D 모델은, 예를 들면, 얼마나 많은 표적 TFPI 아미노산이 펩티드에 의해 접촉되는지 결정하기 위해 또한 펩티드가 얼마나 오래 표적 표면에 부착되어 있을지 예견하는 친화성 순위를 만들기 위해 상기 표면에 대응될 수 있다.

펩티드 모델을 변화시키고 컴퓨터 모델링을 반복하여, 펩티드 패밀리에 대해 친화성 순위가 빠르게 생성될 수 있다. 가장 촉망되는 펩티드 변형체(예컨대, 모 펩티드의 아미노산 서열 내에 하나 이상의 치환을 포함하는 2차 펩티드)를 필요한 경우 추가적인 물리적 검사를 위해 지목할 수 있다.

본 발명은 컴퓨터 프로세서에서 실행할 경우, TFPI KD1 단백질 및 검사 화합물 내 선택된 삼차원 (3D) 점 사이의 상호작용을 모델링하는 방법을 사용하는 컴퓨터 실행가능한 명령어를 가지는 컴퓨터 저장 매체를 제공한다. 상기 방법은 TFPI KD1 단백질에 대한 단백질 구조 3D 모델을 얻는 단계; 상기 단백질 구조에서 아미노산의 선택된 하위집합간의 3D 관계를 측정하는 단계, 여기서 아미노산의 선택된 하위집합은 Phe28, Lys29, Ala30, Asp32, Ile46, Phe47, 및 Ile55를 포함하고; 아미노산의 선택된 하위집합에 의해 결합된 표면을 모델링하는 단계; 검사 화합물의 검사 화합물 3D 모델을 얻는 단계; 검사 화합물 3D 모델을 아미노산의 선택된 하위집합에 의해 결합된 표면과 대응시키는 단계; 및 표면의 아미노산의 선택된 하위집합 및 검사 화합물 3D 모델 사이의 접촉점을 식별하는 단계를 포함한다. 임의적으로, 상기 방법은 추가로 상기 표면 및 검사 화합물 3D 모델 사이의 다수의 접촉점을 측정하는 단계; 및 접촉점의 수에 상응하는 검사 화합물 3D 모델에 대한 친화성 순위를 기록하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 상기 아미노산의 선택된 하위집합은 Ala27, Phe28, Lys29, Ala30, Asp31, Asp32, Lys36, Ala37, Ile38, Phe44, Ile46, Phe47, 및 Ile55을 포함한다(또는 이들로 구성된다). 상기 방법은 추가로 임의적으로 2차 검사 화합물을 기초로 하는 업데이트된 검사 화합물 3D 모델을 얻는 단계; 업데이트된 검사 화합물 3D 모델을 아미노산의 선택된 하위집합에 의해 결합된 표면에 대응시키는 단계; 및 컴퓨터의 화면상에서 표면의 아미노산의 선택된 하위집합 및 업데이트된 검사 화합물 3D 모델 사이의 식별된 접촉점을 식별하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 추가로 표면 및 업데이트된 검사 화합물 3D 모델 사이의 다수의 접촉점을 측정하는 단계; 표면 및 업데이트된 검사 화합물 3D 모델 사이의 각각의 접촉점에 대한 결합 유형을 측정하는 단계; 및 접촉점의 수 그리고 표면 및 업데이트된 검사 화합물 3D 모델 사이의 각각의 접촉점에 대한 결합 유형의 합계를 기초로 하는 새로운 친화성 순위를 기록하는 단계를 포함한다. 업데이트된 친화성 순위는 이후 필요한 경우, 새로운 친화성 순위와 비교하여 검사 화합물 또는 2차 검사 화합물 중 어느 것이 더 높은 친화성 순위를 가지는지 측정된다. 접촉점은 컴퓨터의 화면 상에 전시될 수 있고, 이를 통해 TFPI-결합 화합물의 최적화 또는 설계를 용이하게 한다.

부가적으로, 본 발명은 컴퓨터 프로세서에서 실행할 경우, TFPI KD1-KD2 단백질 및 검사 화합물 내 선택된 삼차원 (3D) 점 사이의 상호작용을 모델링하는 방법을 사용하는 컴퓨터 실행가능한 명령어를 가지는 컴퓨터 저장 매체를 제공한다. 상기 방법은 TFPI KD1-KD2 단백질 영역에 대한 단백질 구조 3D 모델을 얻는 단계; 상기 단백질 구조에서 아미노산의 선택된 하위집합간의 3D 관계를 측정하는 단계, 여기서 아미노산의 선택된 하위집합은 R41, Y53, C59, E60, F96, C106, C130, N133, N136, F137, E142 , Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, L131, M134, N145, 및 I146를 포함하고; 아미노산의 선택된 하위집합에 의해 결합된 표면을 모델링하는 단계; 검사 화합물의 검사 화합물 3D 모델을 얻는 단계; 검사 화합물 3D 모델을 아미노산의 선택된 하위집합에 의해 결합된 표면과 대응시키는 단계; 및 표면의 아미노산의 선택된 하위집합 및 검사 화합물 3D 모델 사이의 접촉점을 식별하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 임의적으로 추가로 상기 표면 및 검사 화합물 3D 모델 사이의 다수의 접촉점을 측정하는 단계; 및 접촉점의 수에 상응하는 검사 화합물 3D 모델에 대한 친화성 순위를 기록하는 단계를 포함한다. 다양한 양태에서, 상기 방법은 F28, K29, A30, D32, I46, F47, 및 I55 (및, 임의적으로 A27, D31, K36, A37, I38, 및/또는 F44), 뿐만 아니라 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146을 포함하는 아미노산의 선택된 하위집합 사이의 3D 관계를 측정하는 단계를 포함한다.

또다른 구체예에서, 컴퓨터 저장 매체는 컴퓨터 프로세서에서 실행할 경우, TFPI 쿠니츠 도메인 1 단백질(KD1)에서 선택된 삼차원 점(3D)에 대해 펩티드를 비교하는 방법을 사용하는 컴퓨터 실행가능한 명령어를 가지며, 상기 방법은 KD1 단백질에 대한 단백질 구조를 생성하는 단계; KD1 단백질 내 아미노산의 선택된 하위집합의 삼차원 모델을 측정하는 단계, 여기서 아미노산의 하위집합은 Phe28, Lys29, Ala30, Asp32, Ile46, Phe47 및 Ile55를 포함하고; 펩티드의 삼차원 모델을 측정하는 단계; 펩티드의 3D 모델을 아미노산의 선택된 하위집합의 3D 모델에 정합시키는 단계; 및 아미노산의 선택된 하위집합에 대한 펩티드의 친화성을 생성하는 단계를 포함하고, 여기서 친화성은 펩티드와 접촉해있는 하위집합 내 다수의 아미노산 및 각 접촉점에서 결합 강도를 기초로 한다. 대안적으로, 컴퓨터 실행가능한 명령어는 TFPI 쿠니츠 도메인 1 및 쿠니츠 도메인 2(KD1-KD2)에서 선택된 삼차원 점(3D)에 대해 펩티드를 비교하는 방법을 사용하고, 상기 방법은 KD1-KD2 단백질에 대한 단백질 구조를 생성하는 단계; KD1-KD2 단백질 내 아미노산의 선택된 하위집합의 삼차원 모델을 측정하는 단계, 여기서 아미노산의 하위집합은 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146을 포함하고(임의적으로 F28, K29, A30, D32, I46, F47, 및 I55와 조합됨(및, 추가로 임의적으로 A27, D31, K36, A37, I38, 및/또는 F44와 조합됨))을 포함하고; 펩티드의 삼차원 모델을 측정하는 단계; 펩티드의 3D 모델을 아미노산의 선택된 하위집합의 3D 모델에 정합시키는 단계; 및 아미노산의 선택된 하위집합에 대한 펩티드의 친화성을 생성하는 단계를 포함한다.

또한, 검사 화합물을 TFPI KD1 단백질 또는 TFPI KD1-KD2 단백질에서 선택된 삼차원 점과 비교하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 컴퓨터의 메모리에 KD1 단백질에 대한 단백질 구조를 생성하는 단계; 컴퓨터의 프로세서에서 KD1 단백질 내 아미노산의 선택된 하위집합의 삼차원 모델을 측정하는 단계, 여기서 아미노산의 선택된 하위집합은 Phe28, Lys29, Ala30, Asp32, Ile46, Phe47, 및 Ile55를 포함하고; 컴퓨터의 프로세서에서 검사 화합물의 삼차원 모델을 측정하는 단계; 컴퓨터의 프로세서에서 검사 화합물의 3D 모델을 아미노산의 선택된 하위집합의 3D 모델에 정합시키는 단계; 및 컴퓨터의 프로세서에서 아미노산의 선택된 하위집합에 대한 검사 화합물의 친화성을 생성하는 단계를 포함하고, 여기서 친화성은 검사 화합물과 접촉해있는 하위집합 내 다수의 아미노산 및 각 접촉점에서 결합 강도를 기초로 한다. 대안적으로, 상기 방법은 컴퓨터의 프로세서에서 KD1-KD2 단백질 내 아미노산의 선택된 하위집합의 삼차원 모델을 측정하는 단계를 포함하고, 여기서 아미노산의 선택된 하위집합은 R41, Y53, C59, E60, F96, C106, C130, N133, N136, F137, E142, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, L131, M134, N145, 및 I146을 포함하고, 임의적으로 F28, K29, A30, D32, I46, F47, 및 I55와 조합됨(및, 추가로 임의적으로 A27, D31, K36, A37, I38, 및/또는 F44와 조합됨)을 포함한다. 상기 방법은 추가로, 일부 구체예에서, 검사 화합물 및 아미노산의 선택된 하위집합의 3D 모델 사이의 정합을 3D 표현으로 전시하는 단계 및, 임의적으로, 복수의 검사 화합물에 대해 본 명세서에 기술된 단계를 반복하는 단계 및 상기 복수의 검사 화합물 각각에 대한 개별적인 친화성을 저장하는 단계를 포함한다.

도 58을 참고로 하면, 청구된 방법 및 장치를 사용하기 위한 예시적인 시스템은 컴퓨터(110)의 형태인 일반 목적의 전산 장치를 포함한다. 점선으로 둘러싼 구성 요소는 컴퓨터(110)의 기술적인 부분은 아니지만, 도 58의 예시적인 구체예를 예시하기 위해 사용된다. 컴퓨터(110)의 구성 요소는 프로세서(120), 시스템 메모리(130), 메모리/그래픽 인터페이스(121) 및 I/O 인터페이스(122)를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 시스템 메모리(130) 및 그래픽 프로세서(190)는 메모리/그래픽 인터페이스(121)에 연결될 수 있다. 모니터(191) 또는 다른 그래픽 출력 장치가 상기 그래픽 프로세서(190)에 연결될 수 있다.

일련의 시스템 버스(bus)가 다양한 시스템 구성 요소를 연결할 수 있고 프로세서(120), 메모리/그래픽 인터페이스(121) 및 I/O 인터페이스(122) 사이의 고속 시스템 버스(123), 메모리/그래픽 인터페이스(121) 및 시스템 메모리(130) 사이의 전면 버스(124), 및 메모리/그래픽 인터페이스(121) 및 그래픽 프로세서(190) 사이의 가속 그래픽 처리(advanced graphics processing AGP) 버스(125)를 포함한다. 상기 시스템 버스(123)는 여러 유형의 버스 구조 중 어느 하나일 수 있고 가령, 제한하지 않는 예시의 방식으로, 그러한 구조는 산업 표준 구조(Industry Standard Architecture, ISA) 버스, 마이크로 채널 구조(Micro Channel Architecture, MCA) 버스 및 강화 ISA(Enhanced ISA, EISA) 버스를 포함한다. 시스템 구조가 발달하면서, 다른 버스 구조 및 칩셋(chip set)이 사용될 수 있지만 대개 일반적으로 이러한 패턴을 따른다. 예를 들면, 인텔(Intel) 및 AMD과 같은 제조사는 각각 인텔 허브 구조(Intel Hub Architecture, IHA) 및 하이퍼트랜스포트(Hypertransport)™ 구조를 지원한다.

컴퓨터(110)는 전형적으로 다양한 컴퓨터 판독가능한 매체를 포함한다. 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터(110)에 의해 액세스될 수 있는 임의의 사용가능한 매체일 수 있고 휘발성(volatile) 및 비휘발성 매체, 제거가능(removable) 및 비-제거가능 매체 모두를 포함한다. 제한하지 않는 예시의 방식으로, 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터 저장 매체를 포함할 수 있다. 컴퓨터 저장 매체는 컴퓨터 실행가능한 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈 또는 기타 데이터와 같은 정보의 저장을 위한 임의의 방법 또는 기술에 사용되는 휘발성 및 비휘발성, 제거가능 및 비-제거가능 매체를 모두 포함한다. 컴퓨터 저장 매체는 RAM, ROM, EEPROM, 플래시 메모리 또는 기타 메모리 기술, CD-ROM, 디지털 다목적 디스크(digital versatile disks, DVD) 또는 기타 광학적 디스크 저장체, 자기 카세트, 자기 테이프, 자기 디스크 저장체 또는 기타 자기 저장 장치 또는 전자 데이터를 물리적으로 포함하고 임의의 전파된 매체 가령 라디오파 또는 변조된 반송 신호를 배제하는 기타 물리적 저장 요소를 포함한다.

시스템 메모리(130)는 휘발성 및/또는 비휘발성 메모리의 형태, 가령 읽기 전용 메모리(read only memory, ROM)(131) 및 랜덤 액세스 메모리(random access memory, RAM)(132)로 된 컴퓨터 저장 매체를 포함한다. 시스템 ROM(131)은 영구적인 시스템 데이터(143), 가령 컴퓨터-특이적인 환경설정 데이터를 포함할 수 있다. RAM(132)는 전형적으로 프로세서(120)에서 즉시 액세스가능하고 및/또는 현재 작동중인 데이터 및/또는 프로그램 모듈을 포함한다. 제한하지 않는 예시의 방식으로, 도 58은 작동 시스템(134), 실행 프로그램(135), 기타 프로그램 모듈(136), 및 프로그램 데이터(137)를 예시한다.

I/O 인터페이스(122)는 다양한 내부 및 외부 장치를 컴퓨터(110)에 연결하는 다수의 다른 버스(126), (127) 및 (128)에 시스템 버스(123)를 연결할 수 있다. 직렬 주변장치 인터페이스(serial peripheral interface, SPI) 버스(126)는 컴퓨터(110) 내에서, 가령 시동(start-up)도중에 구성 요소들 사이에 정보의 전달을 돕는 기본적 경로들을 포함하는 기본적인 입/출력 시스템(BIOS) 메모리(133)와 연락할 수 있다.

슈퍼 입/출력 칩(160)은 실시예에서와 같이 다수의 '옛날식(legacy)' 주변장치, 가령 플로피 디스크(152), 키보드/마우스(162), 및 프린터(196)와 연락하기 위해 사용될 수 있다. 상기 슈퍼 I/O 칩(160)은 일부 구체예에서 I/O 인터페이스(122)와 버스(127), 가령 로핀 카운트(low pin count, LPC) 버스와 연락될 수 있다. 슈퍼 I/O 칩(160)의 다양한 구체예는 시중의 판매처에서 폭넓게 이용하능하다. 한 구체예에서, 버스(128)는 주변장치 상호연결(Peripheral Component Interconnect, PCI) 버스일 수 있다.

컴퓨터(110)는 또한 기타 제거가능/비-제거가능, 휘발성/비휘발성 컴퓨터 저장 매체를 포함할 수 있다. 오로지 예시의 방식으로, 도 58은 비-제거가능, 비휘발성 자기 매체로부터 읽거나 쓰는 하드 디스크 드라이브(140)를 예시한다. 상기 하드 디스크 드라이브(140)는 통상적 하드 디스크 드라이브일 수 있다.

제거가능 매체, 가령 범용 직렬 버스(universal serial bus, USB) 메모리(153), 파이어와이어(firewire, IEEE 1394), 또는 CD/DVD 드라이브(156)는 PCI 버스(128)에 직접 또는 인터페이스(150)를 통해 연락할 수 있다. 예시적인 작동 환경에서 사용될 수 있는 기타 제거가능/비-제거가능, 휘발성/비휘발성 컴퓨터 저장 매체는 자기 테이프 카세트, 플래시 메모리 카드, 디지털 다목적 디스크, 디지털 비디오 테이프, 고상(solid state) RAM, 고상 ROM, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

상기 논의되고 도 58에 예시된 드라이브 및 이들의 연관된 컴퓨터 저장 매체는 컴퓨터(110)를 위한 컴퓨터 판독가능 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈 및 기타 데이터의 저장을 제공한다. 도 58에서, 예를 들면, 하드 디스크 드라이브(140)는 저장 작동 시스템(144), 실행 프로그램(145), 기타 프로그램 모듈(146), 및 프로그램 데이터(147)로서 예시된다. 이들 구성 요소가 작동 시스템(134), 실행 프로그램(135), 기타 프로그램 모듈(136), 및 프로그램 데이터(137)와 동일하거나 상이할 수 있음에 유의하라. 작동 시스템(144), 실행 프로그램(145), 기타 프로그램 모듈(146), 및 프로그램 데이터(147)는 본 명세서에서 최소한, 이들이 서로 다른 개체임을 예시하기 위해 상이한 숫자로 제공된다. 사용자는 마우스/키보드(162)와 같은 입력 장치 또는 기타 입력 장치 조합을 통해 컴퓨터(20)에 명령 및 정보를 넣을 수 있다. 다른 입력 장치(나타나지 않음)는 마이크, 조이스틱, 게임 패드, 위성 안테나, 스캐너, 등을 포함한다. 이들 및 기타 입력 장치는 대개 하나의 I/O 인터페이스 버스, 가령 SPI(126), LPC(127), 또는 PCI(128)를 통해 프로세서(120)와 연락되지만, 다른 버스가 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 기타 장치는 병렬 포트, 적외선 인터페이스, 게임 포트, 등(도시되지 않음)에, 슈퍼 I/O 칩(160)을 통해 연결될 수 있다.

컴퓨터(110)는 논리적 통신 포트(logical communication port)를 이용하여, 네트워크 인터페이스 제어장치(network interface controller, NIC)(170)를 통해 원격 컴퓨터(180)와 같은 하나 이상의 원격 컴퓨터와 네트워크가 형성된 환경에서 작동할 수 있다. 상기 원격 컴퓨터(180)는 개인용 컴퓨터(PC), 서버, 라우터, 네트워크 PC, 피어(peer) 장치 또는 기타 일반적인 네트워크 접점일 수 있고, 전형적으로 컴퓨터(110)에 비해 많은 또는 모든 상기 기술된 요소를 포함한다. 도 58에 도시된 NIC(170) 및 원격 컴퓨터(180) 사이의 논리적 연결은 국지적 네트워크(local area network, LAN), 광역 네트워크(wide area network, WAN), 또는 둘 모두를 포함할 수 있지만, 또한 기타 네트워크를 포함할 수 있다. 그러한 네트워크 환경은 사무실, 전사적(enterprise-wide) 컴퓨터 네트워크, 인트라넷, 및 인터넷에 흔히 존재한다.

도 59는 TFPI 단백질을 포함하는 대표적인 아미노산(202), (204), (206)을 나타내는 TFPI 단백질(200)의 3D 모델을 예시한다. 관심의 TFPI 단백질의 특정한 영역은 KD1이며, 구체적으로 나타내진 않았다. 나타난 표면은 단백질을 구성하는 아미노산의 배열에 의해 형성된다. KD1 영역에서 특정 아미노산에 의해 형성된 표면은 TFPI 저해제를 연구하거나 제조할 때 관심이 된다. 본 명세서의 상세한 설명에서 논의된 바와 같이, KD1의 생물학적 효과는 KD1 영역 내에 특정한 아미노산의 결합으로 저해된다. 상세하게는, 이들 표적 아미노산은 Ala27, Phe28, Lys29, Ala30, Asp31, Asp32, Lys36, Ala37, Ile38, Phe44, Ile46, Phe47, 및 Ile55를 포함한다.

도 60은 상기 나열된 표적 아미노산 중 적어도 일부에 결합하는 펩티드(300)을 예시한다.

도 61은 KD1 및 펩티드 상호작용 모델링을 수행하는 방법의 예시이다.

단백질의 3D 모델을 수득하고(상자(302)) 컴퓨터(110)의 메모리(140)상에 저장될 수 있다. 모델은 공지의 수단을 이용하여 국부적으로 생성될 수 있거나 공개된 원천으로부터 얻을 수 있다. 한 구체예에서 상기 단백질은 TFPI KD1(200)이다.

단백질 구조 내의 아미노산의 선택된 하위집합 사이의 3D 관계가 측정될 수 있다(상자(304)). 한 구체예에서, 아미노산의 선택된 하위집합은 Phe28, Lys29, Ala30, Asp32, Ile46, Phe47 및 Ile55을 포함하고; 임의적으로 추가로 Ala27, Asp31, Lys36, 및 Ile38을 포함하며; 임의적으로 추가로 Ala37 및 Phe44을 포함한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 아미노산의 선택된 하위집합은 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146을 포함한다. 여기 나열된 모든 아미노산이 저해(예컨대, 치료적) 효과를 가지기 위한 결합을 위해 요구되는 것을 아니다. 즉, 이들 군의 추가적인 하위 집합이 또한 관심의 특성을 가질 수 있다.

관심의 아미노산의 특정 하위집합에 대해서, 아미노산의 선택된 하위집합에 의해 결합된 표면이 모델링될 수 있다. 관심의 아미노산을 각 측면에 추가로 가지지 않는 이들 아미노산에 의해 외부 둘레가 정의될 수 있다. 표면의 질감은 하위집합 내 각 아미노산의 3D 위치에 의해 정의될 수 있다(박스(306)).

관심의 후보 TFPI-결합 화합물(예컨대, 펩티드)의 3D 모델은 컴퓨터(110)의 메모리(140)에서 생성되고 저장될 수 있다(박스 308).

펩티드 3D 모델은 아미노산의 선택된 하위집합에 의해 결합된 표면과 대응되거나 정합될 수 있다(박스(310)). 둘 간의 최선의 정합은 관심의 점, 즉, KD1의 선택된 아미노산 상에 만들어질 수 있다. 여러 컴퓨터 도구가 그러한 3D 모델링 및 정합을 위해 사용가능하며 3D 모델을 생성하고 한 모델을 또다른 모델에 대응시키기 위해 사용될 수 있다. 한 가지 예는 다음에 기술된 HADDOCK 도구이다: "de Vries, S. J., van Dijk, A. D. J., Krzeminski, M., van Dijk, M., Thureau, A., Hsu, V., Wassenaar, T. 및 Bonvin, A. M. J. J. (2007), HADDOCK versus HADDOCK: New features and performance of HADDOCK2.0 on the CAPRI targets. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 69: 726-733. doi: 10.1002/prot.21723".

표면의 아미노산의 선택된 하위집합의 표면의 모델 및 검사 화합물(예컨대, 펩티드) 3D 모델 사이의 접촉점이 식별되고, 저장되고, 임의적으로 컴퓨터(110)의 모니터(191) 상에 전시될 수 있다(박스(312)). 화합물(예컨대, 펩티드)는 접촉점의 수 또는 접촉점에서 결합의 강도를 증가시키기 위해 개질될 수 있다. 상기 효과의 모델링을 용이하게 하기 위해 관심의 단백질, 본 예에서는, KD1에 결합하는 화합물의 친화성을 측정하기 위해 하기에 추가로 기술되는, 측정 기준(metric)이 만들어질 수 있다.

추가로, 표면 및 화합물 3D 모델 사이의 접촉점은 계수될 수 있고(박스(314)) 및 화합물 3D 모델에 대한 친화성 순위가 접촉점의 수에 따라 기록될 수 있다(박스(316)). 예를 들면, 화합물 3D 모델에 의해 모든 14개의 상기 나열된 아미노산이 표적화되고 14개 중 12개가 실제로 접촉되거나, 결합된 경우, 12/14 또는 0.86의 친화성 순위가 산출되고 기록될 수 있다.

그러나, 얼마나 긴밀하게 후보 화합물이 연결되는지, 그리고 그에따라, 얼마나 오래 KD1에 연결되어 있을 것인지에 대한 척도로서 친화성 순위는 관심의 결합의 수뿐만 아니라 또한 결합의 유형의 관점에서 더욱 정확하게 기술될 수 있다. 각 접촉점에 대한 결합 유형이 또한 측정될 수 있다(박스(318)). TFPI-결합 펩티드와 관련하여, 4 옹스트롬 이하(≥)의 분자간 거리를 갖는 소수성 결합은 2.6-3.2 옹스트롬의 분자간 거리를 가지는 결합으로부터 구별될 수 있다. 한 구체예에서, 3.2 옹스트롬 미만의 결합은 1.5의 가중치를 부여할 수 있고 및 3.2 옹스트롬을 초과(<)하는 결합은 1.25의 가중치를 부여할 수 있다. 친화성 순위는 본 방법, 또는 또다른 가중방법을 사용하는 결합 유형의 관점에서 업데이트되거나 재산출될 수 있다(박스(320)). 예를 들면, 앞서의 예에서, 5개의 결합이 짧은 결합이고 7개의 결합이 긴 결합일 경우, 새로운 친화성 순위는 (5*1.5 + 7*1.25)/14 = 1.16일 것이다.

만일 KD1로부터 단지 7개의 아미노산만이 표적화되고 4개가 짧은 결합으로 연결되는 경우, 친화성 순위는 (4*1.5)/7 = 0.86일 것이다. 그러나, 이 경우에 다른 친화성 순위와 비교된다면 더 적은 표적화 아미노산이 고려될 것이다. 예를 들면, 모든 순위는 총 원하는 표적 부위를 기초로 하여 표준으로 정규화될 수 있다.

더이상의 반복이 수행되지 않을 경우 박스(322)로부터 어떠한 갈래로도 나가지 않을 수 있고 그 결과는 이후의 분석 및 의사결정을 위해 저장될 수 있다(박스(324)). 추가적인 펩티드, 또는 앞서 검사된 펩티드의 변형체가 분석되는 경우, 박스(322)로부터의 예(yes) 갈래가 선택될 수 있고 관심의 펩티드의 새롭거나 업데이트된 모델이 생성되거나 달리 수득되고 저장될 수 있다(박스(326)). 박스(310) 내지 (320)의 단계들은 반복될 수 있고 현재의 런(run)의 결과를 앞서의 런의 결과와 비교하여 어떤 펩티드/변형체가 더 높은 친화성 순위를 가지며 가능한 물리적 검사를 포함하여 더 많은 공을 세우는지 측정할 수 있다.

3D 모델링을 이용하여 특정 부위를 표적화하고 비교 순위를 생성하는 능력은 수천은 아닐지라도 수백가지의 샘플을 비교적 쉽게 처리하고 비교할 수 있게 하며, x-선 결정분석의 시간 및 비용을 방지한다. 상기 기술은 특히 TFPI KD1으로부터의 F28, K29, A30, D32, I46, F47, I55, A27, D31, K36, I38, F2, A37 및 F44 및/또는 TFPI KD1-KD2로부터의 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146 아미노산과 연관된 모델링을 위해 적용될 수 있다.

본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 간행물 또는 특허출원이 구체적이고 개별적으로 참고로서 포함되는 것으로 지시되는 것처럼 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 또한, 전체 문서가 통일된 개시로서 관련되는 것으로 의도되며, 본 명세서에 기술된 특징들의 모든 조합이, 상기 특징들의 조합이 본 문서의 동일한 문장, 또는 문단, 또는 섹션에 함께 나타나지 않을지라도, 고려되는 점이 이해되어야 한다. 예를 들면, 단백질 요법이 기술되는 경우, 폴리뉴클레오타이드 요법을 포함하는 구체예(단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드/벡터를 이용함)가 구체적으로 고려되며 그 반대 또한 그러하다. 비록 전술된 발명이 예시 및 이해의 명확성을 목적으로 하는 예의 방식으로 어느 정도 상세하게 기술되었지만, 당해 분야의 숙련가에게는 본 발명의 교시에 비추어 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 추가로 만들어 질 수 있음이 금새 명백할 것이다. 본 발명은 예를 들면, 상세하게는 상기 언급된 변형보다 얼마간은 더 좁은 범위로 본 발명의 모든 구체예를 포함한다. 속(genus)으로서 기술된 본 발명의 양태와 관련하여, 모든 개체 종은 개별적으로 본 발명의 별개의 양태로 간주된다. "a" 또는 "an"으로 기술되거나 청구된 본 발명의 양태와 관련하여, 내용에서 분명하게 더욱 제한된 의미가 요구되는 경우가 아닌한 이들 용어가 "하나 이상의"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 집합 내에서 하나 이상의 로 기술된 요소들과 관련하여, 상기 집합 내 모든 조합이 고려되는 것으로 이해되어야 한다. 마지막으로, 청구 요소가 단어 "수단"의 나열에 의해 정의되고 관능기가 어느 하나의 구조의 나열 없이 정의된 경우 이외에는, 임의의 청구 요소의 범위가 35 U.S.C. § 112, 여섯번째 문단의 적용을 기초로 해석되어야 하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예

이렇게 일반적으로 기술된 본 발명은, 다음의 실시예를 참고하여 더욱 쉽게 이해될 것이며, 이들 실시예는 예시의 방식으로 제공되며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1

다음 실시예는 TFPI에 결합하기 위한 펩티드의 제조, 식별 및 선별을 기술한다.

시중 공급자로부터 펩티드 후보를 얻었다(예컨대, PolyPeptide Laboratories SAS (Strasbourg, France) 및 JPT Peptide Technologies GmbH (Berlin, Germany)). 후보 펩티드를 합성하기 위한 방법은 위에서 제공한다. 후보 펩티드를 90% 초과(<) 또는 60%초과(<)의 순도로 트리플루오로아세테이트(TFA) 염으로 합성했다. 모든 펩티드를 10 mM의 스톡(stock) 농도로 DMSO에 용해했다. TFPI-결합 펩티드 서열을 mRNA 전시 라이브러리를 이용하여 확인했다. mRNA 전시 기술은 출발 풀(pool) 내 10¹⁴ 상이한 서열의 다양성을 가능하게 하고 예컨대, 파지 전시를 위해 요구되는 생체내(in vivo) 단계를 방지하므로 기타 라이브러리 선별 기술보다 월등하다. 간략하게는, 상기 기술은 퓨로마이신 분자를 통해 mRNA를 이의 인코딩되는 후보 펩티드에 직접 연결하는 것을 포함한다(도 5). 상기 mRNA 전시 방법은 추가로 국제 특허 공보 제WO 2005/051985호 및 Liu et al., Methods in Enzymology, 318, 268-293 (2000)에 기술되어 있다. TFPI를 비오틴을 통해 고체 지지체에 고정시키고 후보 펩티드-RNA 복합체에 노출했다. TFPI-결합된 후보 펩티드-RNA 복합체를 분리하고 RNA를 역전사하여 코딩 DNA를 얻었다. 경쟁적 용리 전략을 이용하는 6 내지 10회의 선별 회전 후 고친화성 결합제를 얻었다. 많은 후보 펩티드가 31개 길이 아미노산이었다(27개 랜덤화된 아미노산 및 양쪽 말단에 인접하는 2개 아미노산).

선택된 펩티드를 합성하고 마이크로어레이(microarray)-기반 스캔 분석을 이용하여 펩티드 최적화를 거치게 하여 TFPI-결합 친화성을 가지는 펩티드 단편을 식별했다. 예를 들면, JBT0047의 마이크로어레이-기반 스캔은 일련의 20개 아미노산 단편의 펩티드를 이용하여 수행했고, 상기 펩티드의 서열은 19개 아미노산에 의해 중복되어 있었다. 간단히, N-말단으로, 아미노옥시아세테이트-수식된 펩티드를 코닝(Corning) 에폭시드 유리 슬라이드 상에 인쇄했다. 세척하고 건조한 후에, 슬라이드를 TECAN HS400™ 항온처리 스테이션 내에서 처리했다. 슬라이드를 2 분동안 0.1% 트윈 20®(TBST)을 갖는 Tris-완충 식염수로 세척하고, 30 분 동안 Tris-베이스의, T-20 수퍼블록(SuperBlock)™ 완충액(5 mM CaCl₂) (Pierce)으로 차단했다. 차단 후에, 슬라이드를 2.5 분 동안 TBST에서 세척했다. 슬라이드를 그 이후 DYLIGHT™ 649-표지된 TFPI(Tris-베이스의, T-20 수퍼블록™ 완충액 (5 mM CaCl₂) 내 1 μg/ml)로 45 분 동안 항온처리하고, 연속하여 흐르는 TBST로 10 분 동안 두 번 세척했다. 슬라이드를 식염수-소듐 시트레이트 완충액으로 2 분 동안 최종 세척을 거치게 하고, 4 분 동안 공기-건조했다. 슬라이드를 액손 진픽스(Axon GenePix)® 4000B 스캐너에서 스캔하고, 스캔본을 진픽스® 프로(Pro) 소프트웨어를 이용하여 분석했다. N- 및 C-말단 절단(truncation) 분석으로 상기 스캔 분석을 보충했다. 마이크로어레이 스캔 결과는 펩티드 JBT0293이 가장 높은 친화성으로 TFPI에 결합하는 것을 나타냈다. JBT0293의 아미노산 서열을 기초로 하는 일련의 치환 돌연변이를 만들고 TFPI 결합 특성에 대해 검사했다.

TFPI에 대한 펩티드의 하위집합의 친화성은 비오틴화 펩티드로 수행된 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA)-유사 분석(결합(EC₅₀) ELISA)을 통해 입증했다. 96 웰 막시솔프(MaxiSorp) 플레이트(Nunc)를 코팅 완충액(15 mM Na₂CO₃, 35 mM NaHCO₃, pH 9.6) 내 3 μg/mL TFPI로 밤새 코팅했다. 플레이트 350 μl 세척완충액(HNaT: 175 mM NaCl, 25 mM HEPES, 5 mM CaCl₂, 0.1% 트윈 80, pH 7.35)으로 3 회 세척하고, 이후 200 μl HnaT 내 2% 효모 추출물로 2 시간 동안 차단했다. 이후 플레이트를 350 μl HnaT로 3 회 세척했다. 비오틴화 후보 펩티드를 DMSO 스톡으로부터 HnaT 내 1/200로 희석했다. 초기 펩티드 농도는 10 mM 펩티드 스톡 용액의 1/200 희석 도중 어떠한 침전도 발생하지 않은 경우 50 μM 였다. 침전이 형성된 경우 DMSO 내 펩티드 스톡의 선-희석을 수행했다. 희석된 펩티드를 막시솔프 플레이트에 가하고, 연속적인 희석(1/3)을 진행하고, 상기 희석액을 실온에서 1.5 시간 동안 항온처리했다. 항온처리 이후 3회의 세척 단계(350 μl HNaT)를 거쳤다. 결합된 펩티드를 홀스래디쉬 퍼옥시다제-접합 스트렙타비딘(1 시간)으로 항온처리하여 검출하고, 이후 HNaT으로 3 회 세척 및 부가된 TMB (3,3'5,5'-테트라메틸벤지딘)의 이어지는 발색성 전환을 거치게 했다. 본 분석은 도 6A에 예시된다.

일반적으로, 고정된 TFPI의 펩티드 결합은 백그라운드보다 훨씬 높았다. 비오틴화 펩티드에 대한 EC₅₀ 값이 도 32-39에 제공된다. 한 TFPI-결합 펩티드인 JBT0132의 결합 곡선이 도 7에 도시된다. JBT0132의 EC₅₀은 약 2.2 nM인 것으로 산출되었다.

또한, 비-비오틴화 후보 펩티드를 이용한 TFPI-결합에 경쟁하는 "추적자"로서 비오틴화 TFPI-결합 펩티드를 사용하여 경쟁 (IC₅₀) ELISA를 수행했다. 분석 원리가 도 6B에 도시된다. 96 웰 막시솔프 플레이트(Nunc)를 코팅 완충액(15 mM Na₂CO₃, 35 mM NaHCO₃, pH 9.6) 내 3 μg/mL TFPI로 밤새 코팅했다. TFPI의 농도는 분석의 특정한 조건에 따라 달라질 수 있으며; 본 명세서에 참조된 다른 IC₅₀ ELISA 분석에서, 코팅 완충액은 0.05 μg/ml TFPI를 함유했다. 플레이트를 350 μl 세척완충액(HNaT: 175 mM NaCl, 25 mM HEPES, 5 mM CaCl₂, 0.1% 트윈 80, pH 7.35)으로 3 회 세척하고, HnaT 내 200 μl 2% 효모 추출물로 2 시간 동안 차단했다. 이후 플레이트를 350 μl HnaT로 3 회 세척했다. 비오틴화 추적자 펩티드를 결합 ELISA에서 측정된 이들의 개별적인 EC₉₀ 값과 상응하는 농도로 가했다(n > 2일 경우는 중간(median)). 펩티드의 경쟁자 스톡 용액(10 mM)을 HAS 없이 HnaT 내 1/33.3로 희석하고, 연속적 1/3 희석물을 3% DMSO를 갖는 HnaT로 제조했다. 특정 분석 내 사용된 희석 전략은 펩티드의 친화성에 의존할 것이다. 상기 희석물을 비오틴화 추적자 펩티드를 이용하여 1:6 (20 μl 경쟁자 희석물 및 100 μl 추적자 펩티드)의 비로 추가로 희석했다. 경쟁자 및 추적자 펩티드의 혼합물을 TFPI-코팅된 마이크로적정 플레이트에 가하고 1.5 시간 동안 항온처리했다. 플레이트를 350 μl HNaT로 3 회 세척했다. HRP-접합 스트렙타비딘을 상기 마이크로적정 플레이트에 가하고, 상기 혼합물을 한 시간 동안 항온처리하고, 플레이트를 350 μl HNaT로 3 회 세척하고, TMB(3,3'5,5'-테트라메틸벤지딘)을 가한 뒤 HRP에 의한 TMB의 이어지는 발색성 전환을 검출하여 펩티드-TFPI 결합을 검출했다. 대표적인 비-비오틴화 펩티드에 대한 IC₅₀ 그래프가 도 8A-8D에 제공된다. 펩티드 JBT0303, JBT0120, 및 JBT0224의 IC₅₀ 측정치가 표 3에 제시된다.

펩티드	IC 50 [μM]	n	SD	추적자 펩티드	추적자 농도 [μM]
JBT0303	0.119	2	0.064	JBT0131	0.0409
JBT0120	0.0189	3	0.0044	JBT0124	0.0718
JBT0224	n.a.	1		JBT0126	0.240

경쟁 ELISA (IC₅₀) 분석 외에도, 더 많은 수의 펩티드를 동시에 측정하기 위해 선별 분석을 사용했다. 선별 ELISA는 상기 경쟁 IC₅₀ ELISA와 유사하지만 예외로서 단지 3 가지 상이한 농도의 경쟁자를 사용했다(JBT0047 부류에 대해 300 nM, 100 nM 및 33.3 nM, 및 JBT0122 부류에 대한 50000 nM, 16667 nM 및 5556 nM). 일부 경우에, 선별 결과는 경쟁적 펩티드(JBT0047 패밀리에 대한 경쟁적 펩티드 JBT0477, 및 JBT0122 패밀리에 대한 경쟁적 펩티드 JBT1697)와 관련된 추적자 신호의 백분율 저해로서 표현되었다. 본 명세서에 제시된 방법에 따라 제조되고 선별된 펩티드의 경쟁 IC₅₀ 분석 결과 및 선별 분석 결과가 도 32-39에 제공된다. 도 32-39에 나타낸 평균 IC₅₀ 값은 표 3에 나타낸 값보다 더 많은 수의 분석을 기초로 하며, 그러므로, 상기 값이 약간 다를 수 있다. 선별 ELISA의 결과는 추적자 펩티드 JBT0131 결합의 백분율 저해로서 표현된다. IC₅₀ ELISA를 이용하여 분석한 몇몇 펩티드는 표 4에 제시된 바와 같이 이들의 결합 친화성에 따라 도 32-39에 분류된다.

TFPI 경쟁 ELISA IC 50 [ nM ]	군
< 50 nM	A
50 ≤ x <100 nM	B
100 ≤ x < 250 nM	C
250 ≤ x < 1000 nM	D
1000 ≤ x < 5000 nM	E
5000 ≤ x < 10000 nM	F
10000 ≤ x < 50000 nM	G

본 명세서에 기술된 방법을 이용하여 식별된 예시적인 TFPI-결합 펩티드가 표 5에 나타난다. 일부 펩티드는 비오틴화되었고, 대부분이 용해성을 증진하기 위해 N- 및 C-말단 리신을 포함한다. 모델 및/또는 혈장 분석 시스템에서 몇몇 펩티드가 TFPI-저해 활성을 나타냈고, 하기 기술된 바와 같다.

본 실시예는 TFPI-결합 펩티드(예컨대, TFPI-저해성 펩티드)를 생성하고 특성을 규명하는 예시적인 방법을 제공한다. 표 5의 모든 펩티드가 인간 TFPI-1α에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 돌연변이 분석은 TFPI-결합 펩티드 내 적어도 하나의 아미노산이 TFPI에 대한 친화성을 갖는 반면 치환될 수 있음을 입증했다. ELISA 분석에서 검사된 표 5의 펩티드는 10 μM (1 x 10^-5 M) 미만의 EC₅₀ 및 50 μM 미만의 IC₅₀으로 TFPI-1α에 결합했다.

실시예 2

선택된 TFPI-결합 펩티드를 "항-표적" 결합의 관점에서 추가로 특성을 규명했다. 본 실시예는 TFPI-결합 펩티드가 비-TFPI-1 단백질에 대해 감소된 친화성을 나타냄을 입증했다.

TFPI-2는 TFPI-1에 대한 이의 유사성으로 인해 항-표적으로서 선택되었다. 인간 TFPI-1(C-말단에서 10 His-태그에 융합된 잔기 29-282; MW 41 kDa (R&D Systems, Minneapolis, MN; 카타로그 번호 2974-PI)) 쥐 TFPI-1(C-말단에서 10 His-태그에 융합된 잔기 29-289; MW 41kDa (R&D Systems; 카타로그 번호 2975-PI)), 및 TFPI-2 (R&D Systems, Minneapolis, MN)에 대한 TFPI-결합 펩티드의 결합 동역학을 비아코어 3000™ 표면 플라스몬 공명 분석(GE Healthcare, Chalfont St. Giles, UK)을 이용하여 연구했다. TFPI 단백질을 500 RU를 목표로 하여 아민 커플링 화학을 통해 C1 칩(GE Healthcare, 주문 코드: BR-1005-40)상에 고정시켰다. 몇몇 TFPI-결합 펩티드를 고정된 TFPI 단백질와 상호작용하는 분석 대상으로 사용했다. 30 μl/분의 유동 속도를 이용했다. 180 초 후에, 180 μl의 펩티드 용액을 3.84 nM 내지 656.25 nM 범위의 6가지 상이한 농도로 주입하고, 이후 480 초 동안 해리 시간을 거치게 했다. 상기 칩을 45 μl 10 mM NaOH으로 복원했다. 각각의 결합 실험을 선행한 후 HBS-P 완충액(10 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.005% P20) 더하기 1% DMSO 및 0.8% P80을 이용한 4 가지 측정치를 얻었다. 비아에발류에이션(BIAevaluation)® 버전 4.1 소프트웨어(GE Healthcare)를 사용하여 데이터를 분석했다. 센서그램을 1:1 랑뮤이어(Langmuir) 결합 곡선과 정합시켜 k_on 및 k_off를 측정하고 K_D를 산출했다.

특정한 검사된 펩티드, 예컨대, JBT0050, JBT0121, JBT0205 및 JBT0211이 블랭크 세포(blank cell)에 결합했고 및 이들 센서그램으로부터의 결합 상수는 측정할 수 없었다. JBT0133은 TFPI-1에 대해 약한 결합을 나타냈다. 다른 펩티드로부터의 센서그램은 신뢰할 만한 결합 상수를 제공했다. 몇몇 TFPI-저해성 펩티드의 비아코어 분석 결과가 표 6 및 도 19-21에 제공된다. 표 6에 나열된 각 펩티드는 10 μM 미만의 K_D를 나타냈다. 이하에 나열된 펩티드 외에도, JBT0293의 아미노산 위치 5(JBT0375) 또는 아미노산 위치 5 및 10(JBT0477)의 치환 돌연변이인 JBT0375 및 JBT0477, 또한 10 μM 미만의 K_D를 나타냈다. JBT1837 (SEQ ID NO: 1044)는 또한 10 μM 미만의 K_D(K_D = 0.5 nM; k_on = 8 x 10³ 1/Ms; k_off = 1.3 x 10^-6 1/s)를 나타냈다. 상기 두 펩티드의 센서그램이 도 9A 및 9B로 제공된다.

펩티드	k on (1/ Ms )	k off (1/s)	K D (M)
JBT0047	4.0 x 105	1.9 x 10-2	4.7 x 10-8
JBT0120	1.17 x 106	4.78 x 10-2	4.08 x 10-8
JBT0131	1.4 x 105	6.0 x 10-2	4.31 x 10-7
JBT0132	3.55 x 104	3.26 x 10-2	9.17 x 10-7
JBT0224	6.39 x 104	1.95 x 10-2	3.05 x 10-7
JBT0293	6.0 x 105	5.6 x 10-2	9.5 x 10-8
JBT0297	5.0 x 105	1.4 x 10-2	2.9 x 10-8
JBT0303	8.13 x 105	2.75 x 10-2	3.4 x 10-8
JBT0305	7.5 x 105	3.1 x 10-2	6.1 x 10-8

TFPI-2 항-표적과의 상호작용을 또한 시험했다. 인간 TFPI-2와 후보 펩티드 상호작용으로부터 생성된 최대 신호는 상호작용 상대자로서 TFPI-1을 이용하여 얻은 신호보다 훨씬 낮았다. 낮은 TFPI-2 결합 신호의 동역학적 분석은 쉽게 오류를 발생시켰고; 그러므로, 센서그램의 시각적인 비교를 사용하여 결합 친화성을 추정했다. TFPI-1 및 TFPI-2에 대한 JBT0120 결합을 예시하는 센서그램이 도 10A 및 10B에 제공된다. JBT0120은 TFPI-1에 대한 이의 결합 친화성에 비해 10-배 더 낮은 친화성으로 TFPI-2에 결합한다. JBT0132은 또한 TFPI-2보다 TFPI-1에 대해 적어도 10-배 더 높은 친화성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

본 실시예에 의해 제공된 데이터는 TFPI-결합 펩티드가 TFPI-1에 특이적으로 결합함을 확인해 준다.

실시예 3

다음의 실시예는 FXa 저해 및 외인성 테나제 저해 분석을 이용하는, 실시예 1에서 식별된 선택 펩티드의 TFPI-저해 활성의 특성규명을 기술한다. 두 분석은 모두 혈장 시스템 내의 활성을 예견한다. 외인성 테나제 분석은 (a) FXa 및 TFPI의 상호작용 및 (b) TF-FVIIa 복합체와 FXa-TFPI 복합체의 상호작용에 대한 펩티드의 영향에 관한 이해를 제공한다. FXa 저해 분석은 FXa 및 TFPI 단독의 상호작용에 대한 펩티드의 영향을 측정한다.

외인성 테나제 복합체는 응집 과정의 개시에 있어서 FX 및 FIX 활성화를 담당한다. 외인성 복합체는 FVIIa, 조직 인자(TF), 및 FX 기질로 구성된다. 외인성 테나제 복합체의 TFPI-매개 저해에 대한 펩티드의 영향을 측정하기 위해, 커플링된 효소 분석이 확립되었다. 펩티드를 10 mM 스톡(DMSO 내)으로부터 1/6.25로 희석하고 추가로 완충액 또는 DMSO 내에 연속 1/4 희석하여 원치 않는 침전을 방지했다. TFPI를 HNaCa-HSA 또는 BSA(25mM HEPES; 175mM NaCl; 5mM CaCl₂; 0.1% HSA 또는 BSA; pH 7.35) 내에 희석했다. FVIIa, 지질화된 TF, 인지질 소포(vesicle)(DOPC/ POPS 80/20), 및 Fxa에 특이적인 발색성 기질(S-2222 (DiaPharma, West Chester, OH로부터 입수가능)), 모두 HNaCa-HAS 내 희석된 것,을 96-웰 플레이트에 부가했다. 항온처리 기간 후, TFPI 및 펩티드 희석물을 부가하여, (펩티드 스톡으로 존재하는 경우) 2.5% DMSO의 최종 농도를 얻었다. FX를 상기 웰에 부가하여 FX 활성화를 개시했다. 마이크로-플레이트 판독기(micro-plate reader)를 이용하여 흡수도의 증가를 관찰하여 FXa-매개 발색성 기질 전환을 측정했다. 특정 시점에 발생한 FXa의 양을 OD 판독으로부터 산출했다. 반응 시작 후 20 분에 발생한 Fxa를 펩티드 농도 대비 TFPI의 저해(%)의 도시(plot)로부터 산출한 EC₅₀로 간주했다.

TFPI의 기능적 저해를 또한 FXa 저해 분석을 이용하여 검사했다. FXa-특이적 발색성 기질(S-2222) 및 TFPI, 둘다 HNaCa-HAS에 희석된 것,을 96 웰 플레이트에 부가했다. 펩티드를 10 mM 스톡(DMSO 또는 아쿠아-데스트(Aqua-Dest) 내)로부터 1/6.25로 희석하고 및 추가로 완충액 또는 DMSO 내에 1/4 연속 희석하여 원치 않는 침전을 방지했다. 펩티드 희석물(2.5 μl)을 96 웰 플레이트에 부가하여, (펩티드 스톡으로 존재하는 경우) 2.5% DMSO의 최종 농도를 얻었다. 발색성 기질의 전환을 Fxa의 첨가에 의해 촉발시키고, 전환의 동역학을 마이크로-플레이트 판독기에서 측정했다. TFPI가 FXa를 천천히 저해하기 때문에, 115 분 후의 OD 판독을 펩티드 농도 대비 TFPI의 저해(%)의 도시로부터 산출한 EC₅₀로서 간주했다.

외인성 테나제 분석 및 FXa 저해 분석으로부터의 결과가 표 7 및 도 22-27에 제공된다.

	FXa 저해 분석		외인성 테나제 분석
	EC 50 [μM]	@ 2.5 μM 애서 % 저해	EC 50 [μM]	@ 2.5 μM 애서 % 저해
JBT0120	0.9	45	0.9	45
JBT0132	1.2	36	0.1	10
JBT0224	n.a.	26	3.5	18
JBT0303	1.2	61	n.a.	8

표 7을 참조하면, JBT0120, JBT0132, 및 JBT0224는 TFPI-1의 존재에서 외인성 복합체-매개 FX 활성화를 2 μM 미만(>)의 EC₅₀로 회복하며, TFPI 활성의 약 20% 내지 약 60% 저해를 도출했다. JBT0047(EC₅₀=1.4 μM), JBT0131(EC₅₀ =2.2 μM), 및 JBT0293(EC₅₀=2.9 μM)이 또한 TFPI-1의 존재에서 외인성 복합체 활성을 회복했다. 또한, FXa 저해 분석에서 JBT0120, JBT0132, JBT0224, 및 JBT0303은 TFPI-1의 존재에서 FXa 활성을 5 μM 미만(>)의 EC₅₀로 회복하며, TFPI 활성의 약 5% 내지 약 50% 저해를 도출했다. FXa 저해 분석에서 JBT0047(EC₅₀=0.7 μM), JBT0131(EC₅₀ =8.2 μM), JBT0293(EC₅₀=1.3 μM), JBT0297(EC₅₀=0.6 μM), 및 JBT0305(EC₅₀=2.3 μM)가 또한 TFPI-1의 존재에서 Fxa의 활성을 회복했다. 본 실시예는 본 발명의 펩티드가 TFPI 길항제임을 확인해 준다.

실시예 4

본 실시예에서, 펩티드의 TFPI 저해 활성이 혈장-기반 분석을 이용하여 확립된다.

트롬빈 생성에 대한 펩티드의 영향은, 트롬빈-특이적 형광성 기질 Z-Gly-Gly-Arg-AMC을 천천히 제거한 후 플루오로스캔 애슨트(Fluoroskan Ascent)® 판독기(Thermo Labsystems, Helsinki, Finland; 여과기 390 nm 여기(excitation) 및 460 nm 방출)에서 자동 트롬보그래피(calibrated automated thrombography)를 통해 이중복으로 측정했다(Hemker, Pathophysiol . Haemost . Thromb., 33, 4-15 (2003)). 검사를 위해 FVIII 또는 FIX 결핍증을 갖는 환자의 혈장(George King Bio-Medical Inc., Overland Park, KN)을 취했다. 각 혈장에 대한 잔여 응집 인자 활성은 1%보다 낮았다. 항체-매개 FVIII 결핍에 대한 모델로서, 동결 모음(pooled) 정상 혈장 (George King Bio-Medical Inc., Overland Park, KN)을 50 BU/mL가 되도록 제공된, 고역가(high titer), 가열하여 불활성화된, 염소에서 제조한 항-인간 FVIII 혈장(4490 BU/ml; Baxter BioScience, Vienna, Austria)과 함께 항온처리했다. 상기 혈장을 옥수수 트립신 저해제(corn trypsin inhibitor, CTI)(Hematologic Technologies, Inc., Essex Junction, VT)와 혼합하여 인자 XIIa 오염을 저해하고, 40 μg/mL의 최종 농도를 도출했다.

미리-가온시킨(37°C) 혈장(80 μL)을 96 웰 마이크로-플레이트(이뮬론(Immulon) 2HB, 투명한 U-바닥; Thermo Electron, Waltham, MA)의 각 웰에 부가했다. 조직 인자에 의한 트롬빈 생성을 촉발시키기 위해, 소량(12 pM)의 재조합 인간 조직 인자 및 포스패티딜세린, 포스패티딜콜린 및 포스패티딜에탄올아민으로 구성된 인지질 소포 (48 μM)(Thrombinoscope BV, Maastricht, The Netherlands)를 함유하는 10 μL의 PPP 로우(low) 시약을 부가했다. 펩티드를 10 mM 스톡으로부터 DMSO로 1/7.5 희석하고, 추가로 아쿠아-데스트로 1/8.33 희석하여 12%의 DMSO 농도를 도출하고, 최종 분석 혼합물 내 0.5% DMSO 농도를 제공했다. 플레이트를 예열된(37°C) 판독기에 넣기 직전에, 5 mg/mL 인간 혈청 알부민(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, USA)을 갖는 5 μL의 HEPES 완충 식염수 또는 아쿠아-데스트 내 12% DMSO를 부가하고, 이후 펩티드 희석물 또는 기준 단백질(FVIII 이뮤네이트 기준 표준(Baxter BioScience, Vienna, Austria); 인자 VIII 저해제 부(By-Passing) 활성(FEIBA) 기준 표준(Baxter BioScience, Vienna, Austria); 노보세븐(NovoSeven)(Novo Nordisk, Denmark); 및 정제된 인간 혈장 FIX(Enzyme Research Laboratories, South Bend, IL))을 첨가했다. 형광성 기질 및 HEPES-완충된 CaCl₂(100 mM)을 함유하는 20 μL의 FluCa 시약(Thrombinoscope BV, Maastricht, The Netherlands)을 각각의 웰에 분산시켜 트롬빈 생성을 개시했다. 형광 강도를 37°C에서 기록했다.

수득된 트롬빈 생성 곡선의 파라미터를 트롬비노스코프™ 소프트웨어(Thrombinoscope BV, Maastricht, The Netherlands)를 이용하여 산출하고 트롬빈 교정기(calibrator)를 이용하여 내부 여과 및 기질 소비 효과에 대해 조정했다(Hemker, Pathophysiol . Haemost . Thromb., 33, 4-15 (2003)). 기준 단백질(예컨대, FVIII 이뮤네이트® 기준 표준, FEIBA 기준 표준)과 등가의 특정 펩티드 농도의 트롬빈 생성 활성을 산출하기 위해, 각 트롬빈 생성 곡선의 피크에서의 트롬빈 양(피크 트롬빈, nM)을 표준 농도에 대해 도시하고, 비선형 알고리즘으로 정합시켰다. 상기 교정을 기초로 하여, FVIII 이뮤네이트, FIX, FEIBA 또는 노보세븐 등가의 활성을 산출했다. 다양한 펩티드에 대한 결과는 도 12-18 및 28-30에 제공된다. 대표적인 결과가 표 8에 제공된다. (*은 FVIII 결핍 혈장을 상이한 공여자로부터 얻은 것을 의미한다.)

	@ 10 μM 펩티드에서 FVIII 결핍 혈장에서 % FVIII -동등 활성	@ 10 μM 펩티드에서 FVIII 저해된 혈장에서 FEIBA -동등 활성 [ mU / ml ]
JBT0120	37.4*	298
JBT0132	5.3	41
JBT0224	16.2	191
JBT0303	20.8	253

표 8을 참조하면, JBT0120, JBT0132, JBT0224, 및 JBT0303은 FVIII-결핍 혈장에서의 TFPI-의존성 트롬빈 생성을 트롬빈 생성 FVIII을 함유하는 혈장에서의 트롬빈 생성 수준의 1%를 초과하는 수준으로(% FVIII-등가 활성) 증가시켰다. 검사된 펩티드는 FVIII-결핍 혈장에서 대략 5%-40% FVIII-등가 활성을 나타냈다. JBT0120 및 JBT0132는 피크 트롬빈 및 피크 시간을, 도 11A 및 11B에 예시된 바와 같이 용량 의존적으로 증가시켰다.

JBT0293의 아미노산 서열을 기초로 하는 치환 돌연변이를 또한 혈장-기반 분석, 뿐만 아니라 실시예 3에 기술된 FXa 저해 및 외인성 테나제 저해 분석에서 검사했다. 대표적인 결과가 표 9에 제공된다.

	비아코 어 K D ( nM )	FXa 저해 EC 50 (μM)	외인성 테 나제 저해 EC 50 (μM)	@ 1 μM 펩 티드에서 Hem A 혈장에서 FVIII -동등 활성 ( mU / ml )
JBT0047	47	0.7	1.4	45
JBT0293	97	1.3	2.9	48
JBT0303	34	1.2	NA	125
JBT0500	8.2	0.12	----	372
JBT0740	2.4	0.07	----	333
JBT1584	0.3	0.01	----	489

부가적으로, JBT0293 서열의 아미노산 위치 5 및 10에서 치환을 제외하고는 JBT0293의 아미노산 서열을 포함하는 JBT0477은 FVIII-결핍 혈장에서 413 mU/ml의 FVIII(1 μM의 펩티드에서)와 등가로 트롬빈 생성을 증가시켰다. JBT0293의 치환 돌연변이는 TFPI에 대한 친화성 및 FXa 저해, 외인성 테나제 저해, 및 혈장-기반 분석에서 개선된 활성과 관련하여 고도로 최적화된 펩티드를 도출했다.

실시예 5

다음의 실시예는 본 발명의 펩티드가 펩티드의 물리화학적 또는 약동학적 특성을 향상하는 모이어티의 첨가에 의해 수식될 수 있음을 입증한다. 아래에 예시된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 펩티드에 40 kDa PEG를 첨가하면 펩티드의 약동학적 거동이 극적으로 개선된다. 본 실시예는 또한 단백질분해에 대한 취약성을 감소시키기 위한, TFPI-결합 펩티드인 JBT1857의 최적화를 기술한다.

화학적 또는 생물학적 모이어티를 펩티드에 접합하는 방법은 당해 분야에 공지이다. 본 명세서에 기술된 펩티드에 PEG (폴리에틸렌 글리콜)를 첨가하기 위해, 펩티드의 N-말단에 관능기(AOA = 아미노옥시 아세테이트)를 첨가하여 알데히드 및 케톤에 커플링시켰다. 대안적으로, 펩티드의 C-말단부에 시스테인을 첨가하여 말레이미드와 커플링시켰다(Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press (1996)). PEG와 함께 N-말단 및 C-말단 수식을 위해 각각 펩티드(JBT1586) AOA-FQSKGNVFVDGYFERL-Aib-AKL-NH2 (SEQ ID NO: 166) 및 (JBT1587) Ac-FQSKGNVFVDGYFERL-Aib-AKLC-NH2 (SEQ ID NO: 167)를 사용했다. AOA-FQSKGNVFVDGYFERL-Aib-AKL-NH2 (SEQ ID NO: 166) 및 Ac-FQSKGNVFVDGYFERL-Aib-AKLC-NH2 (SEQ ID NO: 167)를 각각 과량의 40 kDa mPEG-프로피온알데히드(SUNBRIGHT ME-400AL2, NOF, Japan) 및 40 kDa mPEG-말레이미드(SUNBRIGHT ME-400MA, NOF, Japan)와 함께 항온처리했다. 수득된 PEG화 펩티드인 JBT1852 및 JBT1855는 출발 구조 Ac-FQSKGNVFVDGYFERL-Aib-AKL-NH2 (JBT0740) (SEQ ID NO: 66)와 비교하여 유사한 친화성을 나타낸다.

수득된 PEG화 펩티드는 마우스에서 상당히 증가된 혈장 안정성 및 연장된 혈장 반감기를 나타냈다. 도 31은 마우스에 정맥 투여후 C-말단의 PEG화 펩티드 JBT1855 (Ac-FQSKGNVFVDGYFERL-Aib-AKLC(PEG(40kD))-NH2) (SEQ ID NO: 252)에 비교한 유리 펩티드 JBT0740 (Ac-FQSKGNVFVDGYFERL-Aib-AKL-NH2) (SEQ ID NO: 66)의 약동학적 분석의 결과를 예시한다. 비PEG화 펩티드와 반대로, 상기 PEG화 펩티드는 투여후 100 분에 마우스 혈장에서 고농도로 존재한다. 비PEG화 펩티드는 혈장으로부터 빠르게 제거된다. 도 40은 피하 주사 후 JBT1855의 약동학적 분석의 결과를 예시한다. JBT1855는 또한 실시예 4에 기술된 분석에서 트롬빈 생성을 강하게 증가시켰다(도 41).

JBT1852 및 JBT1855 펩티드를 또한 실시예 1-4에 기술된 분석에서 특성규명하였고 JBT0740 및 JBT0047 패밀리 내 다른 펩티드와 비교했다. 대표적인 결과가 하기 제시된 표 10에 제공된다.

	TFPI -1α 친화성 (nM) 비아코 어 K D	FXa 저해 IC 50 (μM)	@ 10 μM 펩티드에서 FVIII 결핍 혈장에서 FVIII -동등 활성 (mU/ml)	용 해성 (mg/ml; Ca2 + 및 Mg2+ 없는 PBS)	혈장 안정성 (분으로 나타낸 반감기)
					마우스	인간
JBT0717	1.1	0.05	421	0.97	24	>120
JBT0740	2.4	0.06	333	0.92	50	>120
JBT1584	0.3	0.02	486	2.66	40	>120
JBT1852	11.1	0.17	>1000	>1.00*	>120	>120
JBT1855	10.5	0.07	>1000	>1.00*	>120	>120

* 25 mm HEPES, pH 7.35, 175 mM NaCl로 배합됨

표 10에 나열된 펩티드를 또한 TFPI-2 항-표적과의 상호작용에 대해 분석했고, 신뢰할 만한 친화성 측정치로 하기에는 너무 낮은 신호를 생성했다. 상기 데이터는 PEG화가 본 발명의 펩티드의 저해 활성을 제거하거나 TFPI-1에 대한 특이성에 역효과를 주지 않음을 시사한다.

세포-기반 외인성 테나제 분석

세포-기반 외인성 테나제 분석을 이용하여 FXa에 대한 FX의 외인성 테나제 복합체-매개 전환을 회복시키는 상기 기술된 TFPI-결합 펩티드의 능력을 또한 측정했다. 또한 본 발명의 예시적인 TFPI-결합 펩티드인, JBT0740에 대한 PEG화의 영향을 연구하기 위해 세포-기반 외인성 테나제 분석이 사용되었다. 인간 탯줄 정맥 내피세포(human umbilical vein endothelial cell, HUVEC)를 계수하고 96-웰 플레이트(투명한 바닥을 갖는 검정의 평평한 플레이트) 내 완전 성장 배지에 웰당 1.5x10⁴ 세포의 밀도로 도말했다. 세포를 밤새(대략 16 내지 18 시간 동안) 배양하고, 미리 가온한 기초 배지로 2회 세척하고, 200 μl 기초 배지 내 1 ng/ml 재조합 TNFα(Sigma Aldrich (Cat.No. T6674))로 4 시간 동안 37°C에서 활성화시키고, 200 μl의 미리 가온한 세포 배양 완충액으로 2 회 세척했다. FVIIa(Enzyme Research Laboratories)를 함유하는 완충액(50 μl), TFPI-결합 펩티드(DMSO이나 0.1% 트윈-80이 있거나 없는 Hepes 완충 식염수에 용해된 것), 또는 αTFPI 항체를 세포에 가하고 20 분 동안 37°C에서 항온처리하여, FVIIa/TF 복합체 형성 및 TFPI에 대한 TFPI 길항제의 결합을 가능하게 한다. 항온처리 기간 후에, FX 및 FXa-특이적 기질(플루오펜(Fluophen) FXa (HYPHEN BioMed))을 함유하는 50 μl의 세포 배양 완충액을 가하여, 세포에 대해 100 μl의 최종 부피의 세포 배양 완충액 혼합물을 생성했다. 상기 최종 농도는 다음과 같았다: 39 pM FVIIa; 170 nM FX; 250 μM 플루오펜 FXa, 및 2.5% DMSO(펩티드가 DMSO 내 용해되었을 경우).

96 웰 플레이트를 예열된(37°C) 형광 판독기로 옮겨서 FXa에 의한 FXa-특이적 형광성 기질 전환을 검출했으며, 상기 전환은 활성화된 HUVEC의 표면상에서 TF/FVIIa 복합체에 의해 발생된다. 항온처리 후 9분에 판독을 행하여 TFPI-결합 펩티드 또는 항체의 TFPI 저해성 효과의 산출을 위해 사용했다. 다음의 펩티드(JBT0047 패밀리에 속하는 것)의 다양한 농도에서 관찰된 TFPI의 대략적인 백분율 저해가 표 11에 제시된다: JBT0717 (Ac-FQSK-Nmg-NVFVDGYFERLRAKL-NH₂) (SEQ ID NO: 61), JBT0740 (Ac-FQSKGNVFVDGYFERL-Aib-AKL-NH₂) (SEQ ID NO: 66), JBT1584 (Ac-FQSK-Nmg-NVFVDGYFERL-Aib-AKL-NH₂) (SEQ ID NO: 164), 및 JBT1857 (Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKL-NH2) (SEQ ID NO: 178).

	% TFPI 저해
	40 μM	8 μM	1.6 μM	0.32 μM	64 nM
JBT0717	60%	50%	32%	28%	20%
JBT0740	70%	39%	28%	14%	3%
JBT1584	73%	62%	51%	40%	29%
JBT1857	80%	57%	41%	35%	15%

세포-기반 외인성 테나제 분석을 이용하여 PEG화 펩티드를 또한 검사했다. JBT0740 (SEQ ID NO: 66)를 1 kD PEG 모이어티에 N-말단으로 접합하여 JBT1853을 생성하거나 C-말단으로 접합하여 JBT1854를 생성했다. JBT1853 및 JBT1854는 분석에서 사용된 펩티드의 양에 따라 20% 이하로 TFPI를 저해했다. C-말단에 40 kD PEG 모이어티를 포함하는 JBT1855(모 펩티드는 JBT0740)는 세포-기반 분석에서 N-말단에 40kD PEG 모이어티를 포함하는 JBT1852보다 더 나은 성능을 보였다. JBT1855는 TFPI 저해를 20-30% 매개한 반면, JBT1852는 TFPI 활성을 10% 이하로 저해했다.

JBT0120 패밀리인, JBT0120, JBT0415, JBT0444, JBT1426, 및 JBT1837의 펩티드를 또한 세포-기반 외인성 테나제 분석으로 검사했고 및 JBT0047 패밀리의 펩티드에 비해 더 낮은 정도로 TFPI를 저해함을 발견했다. 상기 감소되거나 부분적인 저해 활성은 본 발명의 일부 구체예에서 바람직할 수 있다. JBT0047 패밀리의 펩티드와 유사하게, 펩티드 최적화는 JBT0120 패밀리 펩티드의 TFPI 저해제 활성을 증가시켰다.

JBT1857의 안정성 및 저해 활성을 검사하는 도중에, 상기 펩티드의 아미노산 서열이 Val9 및 Asp10 사이에 프로테아제 절단 부위를 포함함을 확인했다. 위치 9에서 Tle의 치환(JBT2431을 생성) 및 위치 10에서 Pro의 치환(JBT2432를 생성)이 펩티드의 절단을 차단했고 펩티드의 혈장 안정성을 27% (JBT1857) 내지 82% (JBT2431) 및 76% (JBT2432)로 약 3-배 향상시켰다. 추가적인 추정상의(putative) 절단 부위를 Gly11 및 Tyr12 사이에서 식별했다. G11a 치환(JBT2414를 생성)은 추가로 펩티드의 안정성을 100%까지 향상시켰다. 모든 안정성을 인간 혈장에서 24 시간 항온처리 후에 정량적 ELISA에 의해 측정했다.

상기 기술된 결과는 비-통상적 아미노산을 이용한 본 명세서에 기술된 TFPI-결합 펩티드의 최적화가 TFPI 저해 및 혈장 안정성을 개선했음을 입증한다. 부가적으로, 본 발명의 PEG화 펩티드는 세포-기반 외인성 테나제 분석에서 TFPI 활성을 저해하며, C-말단 PEG화 펩티드는 N-말단 PEG화 펩티드보다 더 나은 성능을 보였다. 본 발명의 TFPI-결합 펩티드는 유리 TFPI 및 세포-결합된 TFPI 둘 다의 활성을 저해한다.

실시예 6

다음의 실시예는 동물 모델에서 출혈을 줄이는 본 명세서에 기술된 펩티드의 능력을 예시한다.

10 주령 C57Bl/6NCrl 마우스를 연구 전에 2 주 동안 사육했다. 발톱을 절단하기 30 분 전에, 동물에 (a) JBT1855(10 mg/kg)를 꼬리정맥을 통해 정맥으로(i.v.) 또는 경부 영역에 피하로(s.c.), (b) 항-TFPI 항체(18 mg/kg; i.v.), 또는 (c) 비히클 (175 mM NaCl, 25 mM HEPES, pH 7.35; 10 ml/kg; i.v.)을 투여했다. 발톱을 절단하기 10분 전에 동물을 80 mg/kg 펜토바르비탈로 마취시켰다. 출혈을 일으키기 위해, 오른쪽 뒷발의 약지 발톱을 제거했다. 혈액 수집을 위해 상기 발을 0.9% NaCl 용액에 60 분 동안 담갔다. 세포용해(lysis) 후 분광측정법으로 혈액 손실을 정량화했다. 실험 기간 전반에 걸쳐 온도를 37°C로 일정하게 유지했다. 상기 연구의 결과가 도 42에 예시되고 및 표 12에 요약된다.

	JBT1855 i.v.	JBT1855 s.c.	α-TFPI i.v.	비히클 i.v.
평균 (μl로 표시) ( SD )	29.9 (71.4)	31.7 (31.5)	1.9 (1.4)	74.9 (74.6)
마우스의 수(#)	12	12	12	12
p-값	0.07	0.04	0.001

본 발명의 PEG화 펩티드인 JBT1855의 정맥 또는 피하 투여는 마우스에서 비히클 단독으로 처리한 것에 비해 혈액 손실을 감소시켰다.

실시예 7

다음의 실시예는 핵 자기 공명및 x-선 결정학을 통해 TFPI-펩티드 상호작용의 특성을 규명하는 것을 기술한다. 특히, 길항성 펩티드 JBT0303, JBT0122 및 JBT0415의 TFPI 결합 부위; TFPI160과 상호작용하는 JBT0303, JBT0122 및 JBT0415의 잔기; 및 복합 및 유리 JBT0303, JBT0122 및 JBT0415의 2차 구조를 2D ¹⁵N-이핵성 단일 양자 결맞음(heteronuclear single quantum coherence, HSQC) 스펙트럼을 이용하여 분자 수준에서 조사했다. JBT1857과 TFPI의 KD1의 상호작용을 x-선 결정학을 이용하여 시험하고, JBT1857 결합을 매개하는 TFPI KD1의 잔기를 맵핑(mapped)했다.

TFPI160 상의 JBT0303 의 결합 부위의 식별

¹⁵N-표지된 TFPI160의 표본을 JBT0303을 갖는 TFPI160의 적정 실험을 위해 사용했다. 증가하는 양의 펩티드가 없는 및 이를 갖는 ~500 μM ¹⁵N-TFPI160 샘플의 HSQC 스펙트럼을 30°C에서 배리안(Varian) 600 MHz 분광기로 기록했다. 펩티드-단백질 상호작용은 느린 교환 거동(k_ex << Δω)을 나타내며, 이는 각각의 TFPI 잔기가 유리 단백질 및 단백질-펩티드 복합체에 대해 정해진 신호를 야기함을 의미한다. 혼합물이 종의 집단에 따른 평균 위치에 단지 하나의 피크를 도출하는 빠른 교환 거동(k_ex >> Δω)과 다르게, 느린 교환 거동은 펩티드 결합에 대한 신호의 추적을 허용하지 않는다. 따라서, 결합 부위를 배정하기 위해, TFPI160-JBT0303 복합체의 이동된 피크를 할당하는 것이 필요하다. 이는 ¹³C/¹⁵N-TFPI160 및 JBT0303 샘플의 제조를 필요로 한다.

처음에, 992 μM ¹³C/¹⁵N-TFPI160 및 1190 μM JBT0303을 갖는 샘플을 제조했다. 그러나, 상기 NMR 샘플은 복합체의 배치를 허용하지 않는 낮은 질의 스펙트럼을 도출했다. 상기 샘플을 고분자량 응집체의 형성으로 인한 것과 같이 겔화했다. 따라서, 수득된 NMR 데이터는 대부분 동위원소-표지된 TFPI160의 가장 유연한 부분으로부터 유발되는 신호를 나타냈다. 그러므로, 샘플 조건을 추가의 실험을 위해 다시 조사했다. TFPI160-JBT0303 복합체에 수행된 일련의 ¹⁵N-HSQC 실험으로부터, 고온에서 샘플 희석 및 데이터 수득을 통해 겔 형성을 회피할 수 있을 것으로 결정되었다. ¹³C/¹⁵N-TFPI160의 최종 농도는 331 μM였고 JBT0303는 397 μM였다. 스펙트럼의 질이 향상되었다. 더 낮은 농도 및 감소된 신호-대-노이즈(noise) 비율로 인해, HNCA, HNCO 및 HNCOCA 실험을 기초로 배치가 수행되어야 했다.

앞서 할당된 4 가지 잔기를 제외하고, apo-TFPI160에 할당될 수 있는 모든 잔기를 TFPI160-JBT0303 복합체에 할당할 수 있었다. 3D 스펙트럼 내 피크의 부족으로 인해 일부 잔기의 배치가 불분명했다. 더욱이, 원래의 적정 실험으로부터의 HSQC 스펙트럼에서 세 가지 잔기의 피크만을 유일하게 볼 수 있었다. 그러나, 모든 피크는 명확하게 할당된 곳 부근에 존재하며, 그러므로, 이들 잔기의 배치는 거의 정확할 것이다.

유리 TFPI160과 비교된, JBT0303에 결합된 ¹⁵N-TFPI160의 HSQC 신호의 화학적 이동 변화가 도 43에 예시된다. 가장 강한 화학적 이동을 보인 잔기는 배타적으로 쿠니츠 도메인 1 상에 있었다. 잔기 F25, F28, D32, A37, T48 및 Y56의 화학적 이동이 가장 크게 이동했다(> 2 ppm). 잔기 I38, I46, F47 및 F54 또한 1.5 ppm 보다 크게 이동했다. 잔기 20-24가 할당되지 않기 때문에 F25의 잔기 N-말단이 JBT0303과의 상호작용에 관여했는지는 확실하지 않다. L19는 ~0.6 ppm에 달하는 화학적 이동의 변화를 나타낸다. 따라서, TFPI의 잔기 1-18 내 아미노산이 펩티드 결합에 관여할 것이라는 기존의 믿음과는 반대로, 본 데이터는 TFPI의 N-말단 꼬리에, 만약 존재한다면, 작은 펩티드 결합이 존재함을 암시한다. 유리 TFPI160과 비교하여 JBT0303에 결합된 TFPI160의 HSQC 신호의 화학적 이동 변화의 영역을 예시하는 TFPI 단백질의 2차 구조의 리본형 모델이 도 44에 제시된다.

TFPI160 상의 JBT0303의 결합 부위를 더욱 구체적으로 확인하기 위해, ¹⁵N-TFPI160 및 ¹⁵N-TFPI160+JBT0303의 아미드 교환 속도를 측정했다. 아미드 교환 실험은 주로 아미드 기의 H 교환을 측정하여 펩티드 백본(backbone)의 환경 내 변화를 검출한다. 완화(relaxation)로 인해 소멸되지 않을 정도의 높은 강도로 H₂O 주파를 조사하여, H₂O 신호의 완전한 포화 및 억제를 유도했다. 상기 방법의 H₂O 신호 억제의 부작용은 상기 억제가 용매와 교환(H/H 교환)하는 교환가능한 아미드 NH로 전달된다는 점이다. 포화의 전달은 H/H 교환 속도에 의존하며 이는 반-정량적이다. 더욱 보호된 NH 기에 대해 효과가 감소된다 (즉, 보호되지 않은 NH가 보호된 NH보다 더 많이 감소된다). 보호된 NH가 리간드의 H-알파에 근접하여 있을 경우, apo 형태에 비해 더 높은 교환 속도가 관찰된다. 유사하게, H 교환은 Ser, Thr 또는 Tyr의 OH 기에 의해 매개될 수 있다.

물 억제와 함께 및 이것 없이 apo ¹⁵N-TFPI160 및 ¹⁵N-TFPI160-JBT0303 복합체의 HSQC 스펙트럼을 기록했다. TFPI160의 각각의 잔기의 상대적인 교환 속도를 물 억제와 함께 및 이것 없이 HSQC 스펙트럼에서 피크 강도의 비율을 산출하여 측정했다. ¹⁵N-TFPI160 및 ¹⁵N-TFPI160+JBT0303의 데이터 집합의 비교는 TFPI 잔기 25, 26, 36, 62, 63, 127, 132 및 152가 복합체에서 10%를 초과하는 감소된 아미드 교환 속도를 나타내는 반면, 잔기 29, 30, 42, 45, 49, 50, 56, 66 및 98이 10%를 넘는 증가된 교환 속도를 나타냄을 보여줬다.

아미드 교환 실험으로부터 유래한 제약을 개선된 HADDOCK 모델의 산출을 위해 포함시켰다: (a) 비틀림각(torsion angle)은 JBT0303의 K4, K5, V7, F8, Y12-A18에 대한 TALOS의 계산으로부터 취해지고(화학적 이동 실험); (b) 1.5 ppm을 넘는 화학적 이동 변화를 가지는 KD1의 잔기가 JBT0303에 결합하는데 관여하며: F25, F28, D32, A37, I38, I46, F47, T48, F54 및 Y56 (화학적 이동 실험); (c) JBT0303의 양친매성 나선의 소수성 면이 KD1에 결합하고: JBT0303의 Y12 또는 L16 또는 L20이 KD1의 D32 또는 A37 또는 I38 또는 F54 또는 Y56에 결합하고(화학적 이동 실험); (d) JBT0303의 R15 또는 K19가 KD1의 D31 또는 D32 또는 E60에 결합하고(화학적 이동 실험); (e) JBT0303의 F8 또는 V9가 KD1의 F25 또는 F28에 결합하고(화학적 이동 실험); (f) JBT0303의 Y12 또는 F13이 KD1의 I46 또는 F47 또는 T48에 결합하고(화학적 이동 실험); (g) JBT0303의 Q2가 KD1의 Y56에 결합하고(화학적 이동 실험); (h) JBT0303의 F1이 KD1의 M39 또는 F66에 결합하고(아미드 교환 실험); (i) JBT0303의 S3 또는 K4 또는 K5가 F66에 결합하고(아미드 교환 실험); (j) JBT0303의 V7 또는 F8 또는 V9가 KD1의 F25 또는 C26 또는 N62 또는 Q63에 결합하고(아미드 교환 실험); (k) JBT0303의 V9 또는 D10 또는 G11 또는 R15가 KD1의 F28 또는 K29 또는 A30에 결합하고(아미드 교환 실험); (l) JBT0303의 Y12 또는 F13이 KD1의 N45에 결합하고(아미드 교환 실험); (m) Y12 또는 F13 또는 E14 또는 R15가 KD1의 R49 또는 Q50에 결합하며(아미드 교환 실험); 및 (n) JBT0303의 L20이 KD1의 K36에 결합한다(아미드 교환 실험). 데이터는 본질적으로 KD1+JBT0303 복합체의 한 모델에 집중된다.

TFPI160 상의 JBT0122 의 결합 부위의 식별

¹³C/¹⁵N-TFPI160 + JBT0303 복합체에서와 같이, ¹³C/¹⁵N-TFPI160 + JBT0122 NMR 샘플은 겔의 형성으로 인해 낮은 질의 스펙트럼을 도출했다. 723 μM ¹³C/¹⁵N-TFPI160 + JBT0122의 농도는 더 높은 차원의 응집체의 형성을 유발한다. 상기 샘플을 361.5 μM까지 희석하고 및 스펙트럼을 37°C에서 기록하여, 향상된 스펙트럼의 질을 수득했다. HNCO, HNCA 및 HNCOCA 스펙트럼을 수득했다. 5 가지 잔기를 제외하고, apo-TFPI160의 모든 앞서 할당된 피크를 TFPI160-JBT0122 복합체에 배치할 수 있었다. 가장 강한 화학적 이동 변화를 보이고 펩티드와 상호작용할 가능성이 있는 잔기는 대개 3D 스펙트럼에서 피크를 나타내지 않았다. 쿠니츠 도메인 1 (KD1) 및 쿠니츠 도메인 2 (KD2) 사이의 연결기 영역의 피크는, 그러나, 역시 낮은 강도를 나타냈다. 따라서, 이들 피크의 배치는 불분명했다. 원래의 적정 실험의 HSQC에서 일부 피크만을 유일하게 볼 수 있었다. 피크가 TFPI160 및 TFPI160 + JBT0122 HSCQ 스펙트럼에서 중복되기 때문에, 이들의 배치는 대부분의 경우에 확실했다.

유리 TFPI160에 비교하여 JBT0122에 결합된 ¹⁵N-TFPI160의 HSQC 신호의 화학적 이동 변화가 도 45에 예시된다. 상당한 화학적 이동 변화를 KD2의 잔기에 대해 배타적으로 발견했다. 일반적으로, TFPI160에 대한 JBT0122의 결합으로 유발되는 화학적 이동 변화의 정도는 JBT0303의 그것보다 덜 알려져 있다. 화학적 이동의 가장 강한 동요(perturbation)를 일으키는 잔기는 F96, G128, G129, G132, N133 및 N136이었다. C97, E101, T111, F114, N135 및 F137는 동요되어, 0.5 ppm을 넘는 화학적 이동 변화를 나타냈다. 유리 TFPI160과 비교하여JBT0122에 결합된 TFPI160의 HSQC 신호의 화학적 이동 변화의 영역을 예시하는 TFPI 단백질의 2차 구조의 리본형 모델이 도 46에 제시된다.

TFPI160 과 상호작용하는 JBT0122 의 잔기의 식별

JBT0122의 순차적인 백본 신호 배치를 위해, ¹³C/¹⁵N-표지된 펩티드를 재조합으로 제조했다. 간략하게, 펩티드를 E. coli에서 티오레독신과 함께 융합 단백질로서 발현시켰다. ¹³C/¹⁵N-표지된 펩티드를 3.0 g/l ¹³C-글루코스 및 1.0 g/l ¹⁵NH₄Cl을 함유하는 M9 배지를 이용하여 제조했다. 상기 융합 단백질을 Ni-킬레이트화 컬럼 및 폴리-히스티딘 태그를 이용하여 친화성 정제했다. 상기 펩티드를 트롬빈으로 분해했다. 티오레독신/his-태그 및 트롬빈을 각각 Ni-킬레이트화 컬럼 및 벤즈아미딘 컬럼을 이용하여 제거했다. 이후 펩티드를 역상 크로마토그래피로 정제했다. 순도, 온전성(integrity), 및 동일성을 SDS-PAGE, RP-HPLC 및 질량분석법으로 확인했다. 재조합 JBT0122는 JBT0788이라고 명명되며 이의 N-말단에 두 개의 추가적인 잔기, 글리신 및 세린을 가지며, 이들은 트롬빈 절단 부위의 잔부를 표시한다.

JBT0788의 배치는 10°C에서 배리안 600 MHz 분광기에서 기록한 HSQC, HNCACB, HNCA, HNCO 및 HNN 스펙트럼을 기초로 시행되었고 SPARKY 소프트웨어를 이용하여 배치했다. 스펙트럼의 질을 향상하기 위해 TFPI160을 이용한 NMR 실험에 비해 온도를 낮추었다. 기록된 스펙트럼으로부터, 대부분의 잔기의 카르보닐 탄소 (C), 알파 탄소 (CA), 베타 탄소 (CB), 아미드 양성자 (H), 및 아미드 질소 (N)가 할당되었다. 잔기 H13 및 R17에 대한 배치는 불분명했다. HNCOCA가 이들 잔기에 대한 명확한 배치를 야기했다.

JBT0788에 대한 배치 표가 도 47에 제공된다. 잔기 4-12에 대한 두 집합의 신호를 JBT0788의 스펙트럼에서 관찰했다. JBT0788의 1차 구조가 해결되지 않았음을 고려하여, 상기 신호의 두 집합은 F6 및 P7 사이에 펩티드 결합의 시스/트랜스 이성질화로부터 유발될 수 있다. 주요: 부차적 입체구조에 대해 HSQC 스펙트럼에서 상응하는 신호의 강도를 기초로 하여 76:24의 비를 측정했다. 프롤린의 Cα 이동으로부터 판단할 때, 주요 입체구조는 트랜스일 것인데, 이는 Cα 값의 63.16 ppm이 부차적 입체구조(62.49 ppm)보다 더 높기 때문이다.

배치의 한 목적은 Cα 화학적 이동으로부터 펩티드의 2차 구조를 추출하는 것이었다. Cα 화학적 이동은 각 φ 및 ψ에 의해, 따라서, 펩티드의 2차 구조에 의해 영향받는다. β-가닥에서, Cα는 일반적으로 더 낮은 ppm으로 이동하며; α-나선에서, Cα는 일반적으로 더 높은 ppm으로 이동한다. 표로 나타낸 랜덤 코일 값(random coil value)으로부터 측정된 Cα 값을 제하면, β-가닥 내 잔기에 대해 음의 값이 α-나선 내 잔기에 대해 양의 값이 산출된다. 따라서, 연이은 음의 값의 일괄(batch)은 β-가닥을 의미하는 반면 연이은 양의 값의 일괄은 α-나선을 의미한다.

JBT0788은 넓은 부분의 증가된 Cα 값 (Δδ(Cα) = Cα_측정치-Cα_{랜덤 코일})을 나타내며 잔기 8 내지 26을 포함하는 α-나선을 의미한다. 자연 단백질의 3차 구조 내부의 안정한 α-나선에 대한 Δδ(Cα) 값은 전형적으로 3-4 ppm 사이이다. JBT0788의 α-나선의 Δδ(Cα) 값은 최대 약 1.7 ppm까지 상승하며, 단백질 내의 평균적인 나선보다 더 유연함을 의미한다. JBT0788의 또다른 특징은 위치 7, 바로 α-나선에 대한 N-말단의 프롤린이며, 이는 단백질의 α-나선이 흔히 N-말단에서 프롤린으로 끝나는 것과 일치한다. 잔기 6은 강한 음의 값을 가지는데, 이는 N-말단을 β-가닥-유사 입체구조와 이웃하게 하는 것으로 알려진, 이웃하는 프롤린에 의해 야기된다. C-말단 잔기 31의 강한 양의 값은 또한 C-말단 이웃이 없는 잔기에 있어서 전형적이다. JBT0788 내 F6 및 P7 사이의 펩티드 결합은 두 가지 입체구조, 트랜스 (76%) 및 시스 입체구조 (24%)를 갖는다. 상기 위치의 입체 구조는 연속되는 잔기의 입체 구조에 영향을 준다. 트랜스 이소형(isoform)에서, α-나선은 P7에서 바로 시작되며; 시스 이소형의 α-나선은 잔기 L12까지 시작되지 않는다. 유리 JBT0788의 2차 구조를 예시하는 리본형 모델이 도 48에 제시된다.

JBT0788내의 화학적 이동을 또한 TALOS 소프트웨어를 사용하여 비틀림각을 계산하기 위해 사용할 수 있다. TALOS는 주어진 단백질 또는 펩티드 서열에 대해 다섯 종류(HA, CA, CB, CO, N)의 화학적 이동 배치의 조합을 이용하는 φ 및 ψ 백본 비틀림각의 실험적인 예측을 위한 데이터 기반 시스템이다. TALOS 접근법은 많은 종류의 2차 화학적 이동(즉, 화학적 이동 및 이들의 상응하는 랜덤 코일 값 사이의 차이)이 단백질 2차 구조의 양상과 상호연관된다는 관찰의 연장이다. TALOS의 목표는 단백질 백본 각 φ 및 ψ에 대한 정량적인 예측을 만들기 위해, 및 이들 예측에서 불명확성의 기준을 제공하기 위해 2차 이동 및 서열 정보를 사용하는 것이다. TALOS는 주어진 잔기의 2차 이동을 사용하여 상기 잔기에 대한 φ 및 ψ 각을 예측한다. TALOS는 또한 주어진 잔기에 대해 예측을 만드는 경우 뒤 및 앞 잔기로부터의 정보를 포함한다. TALOS 뒤에 숨은 아이디어는 표적 단백질의 3중체(triplet) 잔기와 유사한 2차 이동 및 서열을 가지는, 알려진 구조의 단백질 내 3중체 잔기를 찾을 수 있는 경우, 알려진 상기 구조의 φ 및 ψ 각이 표적의 각을 예측하는데 유용할 것이라는 점이다. 실시에서, TALOS는 표적 단백질에서 주어진 3중체에 대한 10가지 최선의 적합(match)을 데이터베이스에서 검색한다.

TFPI160과 복합체를 이룬 JBT0788의 HSQC 스펙트럼을 할당하기 위해, 400 μM ¹³C/¹⁵N-JBT0788 및 400 μM TFPI160을 함유하는 샘플을 제조했다. 펩티드 및 TFPI160의 이전 NMR 샘플에서와 같이, 샘플이 겔화되었다. 샘플을 희석하고 펠렛을 중수소화 DMSO에 용해하여, ~300 μM ¹³C/¹⁵N-JBT0788 + TFPI160 및 5% DMSO의 최종 농도를 얻었다. 측정을 40°C에서 수행했다. 이것으로 수득된 스펙트럼의 질이 향상되었다. 부분적으로 응집된 샘플의 완화 특성을 설명하기 위해 실험을 TROSY 모드로 수득했다. 샘플 내 단백질-펩티드 복합체의 낮은 농도로 인해 배리안 600 MHz 분광기 상에 저온-탐침(Cryo-probe) 기술을 사용했다. 수득된 데이터 질은 저온-탐침 기술을 이용하고 삼중-공명 실험을 이중복으로 수득하는 경우에, JBT0788의 백본 이동을 얻기에 충분했다. HNCA, HNCOCA 및 HNCO 스펙트럼을 기초로 하여 TFPI160과 복합체를 이룬 JBT0788의 배치를 수행했다. 기록된 스펙트럼으로부터, 대부분의 잔기의 카르보닐 탄소 (CO), 알파 탄소 (CA), 아미드 양성자 (H), 및 아미드 질소 (N)가 할당되었다. TFPI160과 복합체를 이룬 JBT0788에 대한 배치 표가 도 49에 제공된다.

apo-JBT0788의 특징은 아미노산 잔기 4-12에 대한 두 집합의 신호가 존재하여, F6 및 P7 사이에 펩티드 결합의 시스/트랜스 이성질화를 유발할 수 있는 점이다. JBT0788-TFPI160 복합체에서, 단지 한 집합의 피크만 관찰되며, 이는 단지 하나의 입체구조만 TFPI160에 결합함을 암시한다. Apo-JBT0788은 또한 넓은 부분의 증가된 Cα 값 (Δδ(Cα) = Cα_측정치 - Cα_{랜덤 코일} = 양의 값)을 나타내며 잔기 8 내지 26을 포함하는 α-나선을 의미한다. 앞서 언급한 바와 같이, 자연 단백질의 3차 구조 내부의 안정한 α-나선에 대한 Δδ(Cα) 값은 전형적으로 3-4 ppm 사이이다. apo-JBT0788의 α-나선의 Δδ(Cα) 값은 최대 약 1.7 ppm까지 상승하며, 단백질 내의 평균적인 나선보다 더 유연함을 의미한다. TFPI와 복합체를 이룰 경우, 잔기 8 내지 26은 3-5 ppm 사이의 값을 나타내며, 안정한 α-나선 또는 나선들의 형성을 의미한다. TFPI160과 복합체를 이룰 경우의 JBT0788의 2차 구조를 예시하는 리본형 모델이 도 50에 제시된다. TFPI160과의 결합으로 유발된 JBT0788 내의 큰 화학적 이동 변화는 펩티드의 길이에 걸쳐 균일하게 분포된다. 화학적 이동의 4 ppm이 넘는 가장 강한 동요를 일으키는 잔기는 잔기 S5, A9, Q11, Y28, 및 K29이었다. 잔기 Y3, A4, V10, L12, S15, M21, A22, L23, 및 A24는 3 ppm을 넘게 동요되었다.

TFPI160 과 상호작용하는 JBT0303 의 잔기의 식별

JBT0303을 JBT0122에 대해 상기 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 재조합으로 제조하고 ¹³C 및 ¹⁵N로 동위원소-표지했다. 재조합 JBT0303을 JBT0616으로 명명했고 이들은 N-말단 추가적인 글리신 및 세린을 가졌다. JBT0616의 배치를 HSQC, HNCACB 및 HNN 스펙트럼을 기초로 하여 수행했으며, 이 단계는 10°C에서 배리안 500 MHz 분광기에서 기록되었고 SPARKY 소프트웨어를 사용하여 할당되었다. JBT0616의 스펙트럼의 질은 JBT0788의 경우보다 더 나았지만, 완충액, 온도, NMR 튜브, 및 NMR 파라미터에 관한 실험 조건은 동일했다. 대부분의 잔기의 알파 탄소 (CA), 베타 탄소 (CB), 아미드 양성자 (H), 및 아미드 질소 (N)가 할당되었다. 배치는 HNCA 대신에 주로 덜 민감하지만 더 많은 정보성의 HNCACB를 기초로 하여 이루어졌다. HNN 스펙트럼과 조합으로, 이는 모든 JBT0303 유래 잔기의 명확한 배치를 야기했다.

JBT0616에 대한 배치가 도 51에 제공된다. 2차 구조를 Cα 화학적 이동으로부터 추출하고 H, CA, CB, CO 및 N의 배치를 이용하는 TALOS를 통해 결정했다. JBT0788과 유사하게, JBT0616은 α-나선 입체구조를 의미하는 일부분의 양의 Δδ(Cα) 값을 나타냈다. 상기 나선은 펩티드의 C-말단 부에 위치했고 잔기 10-18로 구성되었다. JBT0788에 관해, 최대 약 1.8 ppm의 Δδ(Cα) 값이 산출되었고, 이는 상기 나선을 그러한 짧은 펩티드에 대해 비교적 안정한 것으로 평가한다. JBT0616의 2차 구조를 예시하는 리본형 모델이 도 52에 제시된다. C-말단 잔기 20의 가장 강한 양의 값은, JBT0788 내 잔기 31과 유사하게, C-말단 이웃이 없는 잔기에 있어서 전형적이다. JBT0616의 N-말단 잔기 1-9는 약간 양인 Δγ(Cα) 값을 나타내며, α-나선 구조에 대한 편향성을 암시한다.

TFPI160과 복합체를 이룬 JBT0616의 배치는 표지되지 않은 과량의 TFPI160와 함께 ¹³C/¹⁵N-표지된 펩티드 샘플을 사용하여 수행했다. HSQC, HNCA, HNCOCA, 및 HNCO 스펙트럼을 배리안 800 MHz 분광기에 기록하고 및 SPARKY 소프트웨어를 사용하여 할당했다. 스펙트럼을 30°C에서 기록했다. 이들 스펙트럼을 이용하여, 대부분의 잔기의 알파 탄소 (CA), 베타 탄소 (CO), 아미드 양성자 (H), 및 아미드 질소 (N)가 할당되었고, 도 53의 표에 제시된 바와 같다. Cα 화학적 이동으로부터 TFPI160과 복합체를 이룬 JBT0616의 2차 구조를 추출하고 TALOS를 통해 계산했다. 유리 펩티드와 유사하게, TFPI160과 복합체를 이룬 JBT0616은 α-나선 입체구조를 의미하는 C-말단 부분의 양의 Δδ(Cα) 값을 나타냈다. α-나선의 안정성은 복합체 형성시 증가된다. 상기 발견은 JBT0616의 C-말단 영역이 중심 결합 모티프(motif)인 것을 암시한다. N-말단 잔기에 대한 Δδ(Cα) 값이 또한 변하지만, 더 적은 정도로 변한다. TFPI와 복합체를 이룰 경우 JBT0616의 2차 구조가 도 54에서 리본형 모델로 예시된다.

복합체 형성 시 화학적 이동의 7 ppm을 넘는 가장 중요한 변화가 JBT0616의 잔기 Q2, K5, F8, V9 및 A18에서 관찰되었다. 잔기 F13, R17, K19 및 L20 또한 동요되었고 4 ppm을 넘는 화학적 이동 변화를 나타냈다. N-말단의 잔기의 강한 화학적 이동 변화는 TFPI160에 대한 펩티드의 결합을 유도하는 것이 양친매성 C-말단 α-나선만은 아니라는 것을 의미한다.

JBT0477 치환의 분석과 조합된 NMR 실험으로부터의 결과를 HADDOCK(High Ambiguity Driven Protein-Protein DOCKing) 소프트웨어를 이용하여 JBT0303과 복합체를 이룬 KD1의 모델을 생성하기 위해 사용했다. HADDOCK은 생체분자 복합체의 모델링을 위한 정보-유래의 유연한 도킹(docking) 접근법이다. HADDOCK은 이것이 도킹 과정을 진행하기 위해 불분명한 상호작용 제약(ambiguous interaction restraint, AIR) 내 식별되거나 예측된 단백질 인터페이스로부터 코드 정보를 암호화하는 점에 있어서 순이론적(ab - initio) 도킹 방법과 구별된다. 화학적 이동 데이터에 의해 밝혀진 바와 같이 TFPI160 및 펩티드 상의 결합 부위의 식별은, 소프트웨어 TALOS를 통해 결정된 펩티드의 비틀림각, 및 JBT0477의 치환 분석이 모델의 계산을 위한 제약을 제공한다.

KD1-JBT0303 HADDOCK 모델의 계산을 위해, 다음의 제약을 사용했다: (a) 비틀림각을 JBT0303의 K4, K5, V7, F8, Y12-A18에 대한 TALOS의 계산으로부터 취하고; (b) 1.5 ppm을 넘는 화학적 이동 변화를 가지는 KD1의 잔기가 JBT0303에 결합하는데 관여하며: F25, F28, D32, A37, I38, I46, F47, T48, F54 및 Y56; (c) JBT0303의 양친매성 나선의 소수성 면이 KD1에 결합하고: JBT0303의 Y12 또는 L16 또는 L20이 KD1의 D32 또는 A37 또는 I38 또는 F54 또는 Y56에 결합하고; (d) JBT0303의 R15 또는 K19가 KD1의 D31 또는 D32 또는 E60에 결합하고; (e) JBT0303의 F8 또는 V9가 KD1의 F25 또는 F28에 결합하고; (f) JBT0303의 Y12 또는 F13이 KD1의 I46 또는 F47 또는 T48에 결합하고; 및 (g) JBT0303의 Q2가 KD1의 Y56에 결합함. Q2 JBT0303 - Y56 KD1 상호작용을 또한 모델 계산을 위한 제약으로서 취했다.

복합체 형성 시 JBT0303의 K5에 대해 강한 화학적 이동 변화가 관찰되었다. 펩티드-단백질 상호작용을 유도하는 것으로 간주되는 JBT0303의 나머지 잔기에 대하여, 상기 모델은 데이터와 잘 일치한다. 가장 낮은 에너지를 갖는 KD1-JBT0303의 모델은 JBT0303의 F8을 TFPI의 F25 및 F28에 인접하게 배치하며, 관찰된 화학적 이동 변화 및 치환 분석의 결과를 설명한다. JBT0303의 V9는 F54를 포함하는 KD1의 소수성 부분과 상호작용한다. JBT0303의 Y12, F13, L16 및 L20 또한 KD1의 소수성 부분에 접한다. Y12 내지 F28, I46, F13 내지 F47의 T48, L16 내지 F54 및 L20 내지 A37의 T48, I38의 근접성이 복합체 내 이들 잔기의 NMR 화학적 이동의 관찰된 동요를 야기하며; Y12 및 L16의 보존은 단백질과 이들 잔기의 많은 상호작용에 기인할 수 있다. JBT0303의 K19는 KD1의 D32와의 상호작용을 허용하는 위치에 존재한다. JBT0303의 R15의 역할은 KD1의 소수성 부분뿐 아니라 D32와의 상호작용인 것으로 보인다. 더욱이, 상기 모델은 어째서 음으로 하전된 아스파르테이트가 JBT0303의 위치 10에 편향되는 지 설명하는데; 이것은 양으로 하전된 KD1의 K29와 상호작용할 수 있다. JBT0303의 위치 11의 글리신은 이 위치에서 입체 및 입체구조 제약으로 인해 존재한다. JBT0303과 복합체를 이룬 KD1(KD1를 포함하는 TFPI 잔기 22-79)의 HADDOCK 모델이 도 55에 제공된다.

KD1 에 결합된 JBT0740 및 JBT1857 의 모델

JBT0303의 유도체인 펩티드 JBT0740 및 JBT1857(FQSK-dP-NBHBDGYFERL-Aib-AKL (SEQ ID NO: 178))는 둘다 FXa-TFPI 저해 분석에서 상당히 향상된 EC₅₀ 값 (각각 0.11 μM 및 0.0023 μM) 및 비아코어로 측정된 더 낮은 K_D의 값을 나타냈다. TFPI KD1과 복합체를 이룬 JBT0740 및 JBT1857의 모델(TFPI160의 잔기 22-79)을 JBT0303에 대한 것과 유사한 제약을 사용하여 HADDOCK으로 계산했다: (a) JBT0740 및 JBT1857의 잔기 4 및 5의 비틀림 각에 대한 제약을 JBT0303 유도체의 위치 5에서의 치환을 고려하기 위해 수정했고; (b) 비틀림각을 JBT0303의 V7, F8, Y12-A18에 대한 TALOS의 계산으로부터 취하고; JBT0303와는 반대로, K4 및 NmetG5/dP5을 위해서는 Phi 및 Psi에 대한 어떠한 값도 제공되지 않았고; (c) NmetG5 및 dP5는 시스 입체구조로 존재하며; (d) 1.5 ppm를 넘는 화학적 이동 변화를 갖는 KD1의 잔기가 JBT0303에 대한 결합에 관여하며: F25, F28, D32, A37, I38, I46, F47, T48, F54 및 Y56; (e) JBT0303의 양친매성 나선의 소수성 면이 KD1에 결합하고; (f) JBT0303의 Y12 또는 L16 또는 L20이 KD1의 D32 또는 A37 또는 I38 또는 F54 또는 Y56에 결합하고; (g) JBT0303의 R15 또는 K19가 KD1의 D31 또는 D32 또는 E60에 결합하고; (h) JBT0303의 F8 또는 V9가 KD1의 F25 또는 F28에 결합하고; (i) JBT0303의 Y12 또는 F13이 KD1의 I46 또는 F47 또는 T48에 결합하고; 및 (j) JBT0303의 Q2가 KD1의 Y56에 결합함.

JBT0740 및 JBT1857의 HADDOCK 모델 중 가장 최선으로 선호되는 것은 JBT0303에 비해 상이한 방식의 결합을 예시한다. 가장 분명한 차이점은 잔기 5 내지 11의 영역에 존재한다. 덜 중요한 편차들은 펩티드의 N-말단 및 C-말단에서 관찰되었다. 그러나, 상기 말단의 상이한 결합은 또한 TFPI에 대한 JBT0303 유도체의 최적의 결합에 기여할 수 있다.

KD1 에 결합하는 JBT1857 의 X-선 결정 구조

KD1 결합 펩티드인 JBT1857과 복합체를 이룬 KD1의 결정 구조를 측정했다. TFPI를 E. coli에서 재조합으로 발현시키고 포함체(inclusion body)로부터 산화적으로 재구조화(refolding)했다. KD1 및 KD2 사이를 연결하는 TFPI 연결기 서열 내에 트롬빈 절단 부위를 포함하는 TFPI 아미노산 1-150(TFPI1-150-트롬빈 (MADSEEDEEHTIITDTELPPLKLMHSFCAFKADDGPCKAIMKRFFFNIFTRQCEEFIYGGCEGNQNRFESLEECKKMCTRDNANRLVPRGSQQEKPDFCFLEEDPGICRGYITRYFYNNQTKQCERFKYGGCLGNMNNFETLEECKNICEDG (SEQ ID NO: 4235))을 E. coli 발현 벡터 (pET19b)로 클로닝했다. 상기 TFPI 1-150-트롬빈 서열은 재조합 발현의 인공 산물이며, 야생형 TFPI아미노산 서열의 일부가 아닌 N-말단의 두 개 아미노산을 포함한다. 쿠니츠 도메인 1 및 2를 인코딩하는 서열은 굵게 표시했다. E. coli (BL21(DE3) pLysS)를 매직(Magic)배지™에서 배양하고 TFPI 1-150-트롬빈을 불용성 포함체로서 발현시켰다. 포함체를 버그버스터 마스터 믹스(BugBuster Master Mix)로 항온처리하여 E. coli를 세포용해하여 수확하고 50 mM Tris/HCl pH 8, 0.1% 트윈 20으로 세척하여 정제했다. 포함체를 8M 우레아, 50 mM Tris/HCl pH 8.0에 용해시키고 20 mM DTT의 첨가하여 TFPI 1-150-트롬빈을 제거했다. 산화적 재구조화는 50 mM Tris/HCl pH 10 및 1.1 mM 산화된 글루타티온을 함유하는 완충액으로 빠르게 1/10 희석하고, 이후 20 mM Tris/HCl pH 7에 대해 다회 투석하여 수행했다. 재구조화된 TFPI1-150-트롬빈을 Q 세파로스(Sepharose) FF 음이온 교환 및 펩티드 친화성 (JBT131) 매체를 이용하는 순차 정제 프로토콜을 통해 정제했다. 정제된 TFPI1-150-TFPI를 트롬빈(1U 트롬빈 / mg TFPI1-150-트롬빈, 절단 부위, LVPR/GS)으로 항온처리하는 단백질 가수분해로 분해하여 Nterm KD1-트롬빈 (MADSEEDEEHTIITDTELPPLKLMHSFCAFKADDGPCKAIMKRFFFNIFTRQCEEFIGGCEGNQNRFESLEECKKMCTRDNANRLVPR (SEQ ID NO: 4236)) 및 KD2-트롬빈 (GSQQEKPDFCFLEEDPGICRGYITRYFYNNQTKQCERFKYGGCLGNMNNFETLEECKNICEDG (SEQ ID NO: 4237))의 생성을 도출했다. Nterm KD1-트롬빈은 트롬빈의 제거를 위해 벤즈아미딘 세파로스를 사용하는 분해 혼합물로부터, 그 이후 JBT131 펩티드 친화성 컬럼으로 정제했다. JBT1857과 복합체 형성을 위해 정제된 Nterm KD1-트롬빈을 사용하여 추가로 결정화했다.

길항성 펩티드인 JBT1857을 고체상 합성으로 제조했다. 등몰 복합체의 성공적인 동시-결정화는 100 mM MES pH 6.5, 20% PEG 4000, 600 mM NaCl 하에 얻었다. 결정을 2.5 Å 분해능보다 높게 회절분석했지만, 일부는 면이 있는(non-merohedral) 쌍형성을 보였다. 회절 데이터를 CCP4 프로그램 패키지의 iMosflm 및 SCALA로 처리하여, a= 113.67 Å, b= 69.32 Å, c= 42.37 Å, α= 90.0°, β= 92.97°, γ= 90.0°, 공간군 C2의 단위 셀 규모를 갖는 단사정(monoclinic) 결정 형태를 밝혔다(Leslie, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr, 62(Pt 1), 48-57 (2006); Evans, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr, 62(Pt 1), 72-82 (2006)). 자가-회전(Self-rotation) 계산은 대략 두-배의 비-결정성 대칭을 나타냈다. 본 명세서와 일치하게, 두 개 분자는 170° 회전에 의해 연관된 비대칭 단위로 배치되어 있었다. 패터슨 연구(Patterson search)를 프로그램 PHASER 및 가능한 쿠니츠 도메인 2 결정 구조의 총체 구조를 연구 모델로서 사용하여 수행했다(McCoy et al., J Appl Crystallogr, 40(Pt 4), 658-674 (2007)). 단위 셀은 대략 64% 용매를 함유했다. 비-결정학적 전자 밀도 평균 및 모델 구성 및 모델 구체화를 Coot, Refmac, MAIN 및 CNS 프로그램을 이용하여 수행했다. 현재의 모델은 JBT1857 펩티드의 두 복제물에 대해 완전히 규명되었고 단백질과의 상호작용은 현재의 R=0.257, R유리=0.298, 이상적인 기하학으로부터의 편차는 rms(결합) = 0.008 Å, rms(각) = 1.8°이었다.

JBT1857 구조: JBT1857의 구조는 (i) 아세틸화 Phe1_AP-Gln2_AP로 이루어진 N-말단 앵커(anchor); (ii) Ser3_AP-Asn6_AP를 포함하는 Ω-형태의 루프; (iii) Val7_AP 및 His8_AP로 구성된 중간 부분; (iv) Val9_AP-Gly11_AP를 포함하는 치밀한 글리신-루프; 및 (v) Tyr12_AP-Leu20_AP를 포함하는 C-말단 α-나선으로 나눌 수 있다. 본 명세서에 사용된, 아래첨자인 _AP는 "길항성 펩티드" JBT1857 내 서열 번호임을 의미한다. α-나선의 입체구조는 나선의 중심(위치 17_AP)에 위치한 비-자연적 α-메틸 알라닌; α-나선의 1-4 수소 결합 패턴을 완성하는 C-말단 아미드; 및 His8_AP, Tyr12_AP 및 Phe13_AP의 방향족 곁사슬에 의해 적층된 클러스터(cluster)에 의해 안정화된다. 이들 효과는 용액에서 C-말단 α-나선이 자연스럽게, 펩티드 상의 원편광(circular dichroism) 데이터와 일치하게 안정화되도록 돕는다. 관찰된 방향족 곁사슬 적층(His8_AP, Tyr12_AP, Phe13_AP)은 위치 11_AP의 글리신에 의해서만 달성될 수 있는 치밀한 회전을 유도한다. 상기 구조적 제약은 임의의 다른 아미노산에 의한 Gly11_AP의 대체 시 결합 친화성의 큰 손실을 통해 반영된다. N-말단 루프 부분의 입체구조는 치밀하게 회전하는 입체구조를 유발하는 것으로 공지인 D-프롤린, 및 Asn6_AP의 아미드 질소와 Ser3_AP의 카르보닐 산소에 의한 1-4 수소 결합에 의해 부분적으로 안정화된다. 모든 고리 곁사슬(Tyr1_AP, Pro5_AP, His8_AP, Tyr12_AP, Phe13_AP)은 동일한 방향으로 향하며, 이들이 TFPI의 KD1 도메인과 상호작용할 수 있게 한다.

JBT1857 및 KD1 의 상호작용: JBT1857 및 KD1 사이의 상호작용을 측정했다. 소수성 접촉은 4 Å 이하(≥)의 분자간 거리를 갖는 상호작용이지만, 수소 결합은 2.6 - 3.2 Å 사이의 거리를 갖는다. Phe1_AP는 TFPI와 비-특이적으로 상호작용하여 Phe2 및 Ala27과 접촉을 이룬다. 반대로, Gln2_AP는 TFPI의 깊숙히 숨겨진 포켓(pocket)에 접촉하며 Phe28, Lys29, Ile46 및 Phe47과의 소수성 상호작용을 이룬다. 더욱이, Gln2_AP 의 아미드 기는 Phe28-CO, Phe44-CO 및 Ile46-NH와 세 개의 H-결합을 형성한다. Ser3_AP-Asn6_AP을 포함하는 JBT1857의 Ω-루프는 단백질과 오히려 제한된 소수성 상호작용을 매개하며; Ser3_AP, Pro5_AP 및 Asn6_AP는 Lys29 및 Phe47과 상호작용한다. JBT1857의 중간체 부분의 Val7_AP는 또한 Lys29 및 Phe47에 결합한다. His8_AP는 주로 Tyr12_AP 및 부분적으로 Phe13_AP와의 분자내 방향족 적층 상호작용에 기여하며, TFPI의 Ala30과 소수성 상호작용을 나타낸다. 유사하게, 글리신-루프 Val9_AP-Gly11_AP는 쿠니츠 도메인과 소수의 접촉에 기여한다. Val9_AP는 Ala30의 카르보닐 기와의 수소 결합을 형성하여 KD1과 직접 상호작용하며 Asp32와 소수성 상호작용한다. Tyr12_AP는 이의 히드록실 기를 통해 Ile55의 아미드 질소와의 수소 결합을 매개하며 Asp30과 소수성 상호작용한다. Leu16_AP는 Ile55와의 소수성 접촉의 부분을 이룬다. 단백질과 펩티드의 C-말단 나선의 큰 소수성 상호작용 외에, 정전성 상호작용이 Arg15_AP 및 Asp32 사이에 존재한다. 게다가, Lys19_AP는 Ala37의 카르보닐 기에 수소 결합을 형성하여 TFPI와의 결합에 기여하며 Lys36 및 Ile38과 접촉한다. TFPI 접촉 표면은 일부 차티드 핫 스팟(charted hot spot)을 가지는 전반적인 소수성 특성을 가지며, JBT1857과의 복합체 형성을 유도하는 힘은 입체 표면 상보성이다.

본 실시예는 본 발명의 예시적인 펩티드의 2차 구조의 특성을 기술하며 펩티드의 저해 기능을 갖는 구조와의 연관성을 보여준다. 본 실시예는 또한 TFPI 활성을 저해하는 TFPI-결합 펩티드인 JBT1857과 상호작용하는 TFPI 아미노산 잔기를 식별한다.

실시예 8

다음의 실시예는 펩티드의 물리화학적 또는 약동학적 특성을 향상시키는 모이어티를 첨가하여 수식된 추가적인 TFPI-결합 펩티드를 기술한다. 본 실시예는 추가로 회전 혈전탄성묘사법(thromboelastography)을 사용하여 전혈에서 혈전 형성을 평가하기 위한 방법을 기술한다.

JBT1857(JBT0047 펩티드 패밀리)를 상이한 PEG 모이어티와 접합시키고, 및 PEG화 펩티드의 결합 친화성 및 TFPI 저해 활성을 검사했다. JBT1857을 C-말단 시스테인을 첨가하여 수식하여 JBT2315 (Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKLC-NH2 (SEQ ID NO: 4077))를 만들고, 이를 C-말단에서 증가하는 크기: 5 kD, 12 kD, 20 kD, 30 kD, 및 40 kD의 선형 말레이미드 PEG 모이어티와 실시예 5에 기술된 방법을 이용하여 접합시켰다. 수득된 PEG화 펩티드를 다음과 같이 명명했다:

펩티드	PEG (kD)	서열	SEQ ID NO
JBT1857	---	Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKL-NH2	4020
JBT2317	---	Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKLC(NEM)-NH2	4078
JBT2325	5.3	Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKLC(PEG)-NH2	4086
JBT2326	12.1	Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKLC(PEG)-NH2	4087
JBT2327	21.0	Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKLC(PEG)-NH2	4088
JBT2328	29.1	Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKLC(PEG)-NH2	4089
JBT2329	41.5	Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKLC(PEG)-NH2	4090

PEG 화 펩티드의 안정성, 결합 친화성, 및 TFPI -저해 활성

PEG화 펩티드는 마우스 및 인간 혈장에서 상당히 증가된 혈장 안정성을 나타냈다. 펩티드를 마우스 또는 인간 혈장의 샘플에 부가하고, 부가 후 24 시간에 혈장에 잔여하는 초기 양의 펩티드의 백분율을 0.05 mg/ml TFPI (2.26 nM 추적자 펩티드 JBT2271)로 코팅된 막시솔프 플레이트에서 IC₅₀ ELISA를 통해 측정했다. JBT1857 및 JBT2317의 초기 양의 대략 10% 미만이 혈장에서 남은 반면, PEG화 TFPI-결합 펩티드의 초기 양의 40% 이상이 24 시간 후에 잔여했다. 대략 60% 이상의 JBT2327 및 JBT2329가 검출되었다. PEG화 펩티드는 또한 인간 혈장에서 수식되지 않은 펩티드에 비해 상당히 더 안정하다. 대략 60% 이상의 PEG화 펩티드가 24 시간 후에 잔여했다. 수식되지 않은 펩티드는 마우스 혈장보다 인간 혈장에서 더 안정했고; 초기 양의 약 20% 이상이 항온처리 24 시간 후에 잔여했다.

PEG화 펩티드를 또한 실시예 1-4 에 기술된 분석에서 특성 규명했고 JBT1857과 비교했다. 대표적인 결과가 하기 제시된 표 14에 제공된다. 트롬빈 생성 분석을 실시예 4에 기술된 바와 같이 수행했고, 결과가 EC₅₀로 제공되며, 이것은 피크 트롬빈 (nM)을 최대 절반으로 개선하는 펩티드의 농도에 해당한다.

*경쟁 ELISA는 코팅 완충액 내 추적자 JBT2271 (1 nM) 및 0.05 μg/ml TFPI를 이용하여 수행했다.

NEM으로 차단된 C-말단 시스테인의 첨가는 JBT2317의 결합 친화성 또는 FXa 저해에서 펩티드의 활성, 외인성 테나제 분석, 또는 JBT1857과 비교한 트롬빈 생성 분석에 상당한 영향을 끼치지 않았다. PEG 크기는 TFPI-1의 존재에서 FXa의 활성을 회복하는 TFPI-결합 펩티드의 능력에 상당한 영향을 끼치지 않았다. 실시예 3의 외인성 테나제 분석에서, 저해 활성은 최대 20 kD PEG의 더 높은 분자량 PEG 모이어티와 함께 증가했다. 30 kD 또는 40 kD PEG 모이어티에 대해 활성은 추가로 증가하지 않았다. 인간 혈장을 이용하는 실시예 4의 트롬빈 생성 분석에서, EC₅₀는 PEG 크기와 함께 감소했고, 및 TFPI의 최대 저해(피크 FIIa (nM)로 측정됨)는 PEG 크기와 함께 증가했다. 마우스 혈장에서, TFPI 결합 펩티드에 대한 40 kD PEG의 부착은 TFPI의 최대 저해를 증가시켰다.

FX를 FXa로 전환하기 위해 외인성 테나제 복합체 활성을 회복하는 PEG화 TFPI-결합 펩티드의 능력을 또한 실시예 5의 방법을 이용하는 세포-기반 외인성 테나제 분석을 사용하여 측정했다. NEM으로 차단된 C-말단 시스테인의 첨가는 JBT1857과 비교한 세포-기반 외인성 테나제 분석에서 JBT2317의 활성에 상당한 영향을 끼치지 않았다. JBT2317에 대한 PEG 모이어티(5 kD, 20 kD, 30 kD, 또는 40 kD)의 접합은 TFPI 저해 활성을 5-20% 증가시켰다.

회전 혈전탄성묘사법

인간 전혈 혈전 형성 및 견고성의 연속적 점-탄성 평가를 펩티드의 존재 또는 부재에서 전혈 표본을 이용하여 회전 혈전탄성묘사법으로 수행했다. 건강한 개체의 혈액 샘플을, 1 부(part)의 시트레이트를 9 부의 혈액과 혼합하고, 21 게이지 버터플라이(butterfly) 바늘을 사용하는 구연산처리 사르스태트 모노(Sarstedt Mono) S(0.106 M 또는 3.2% (w/v) Na-시트레이트) (5 ml)로 채혈했다. 일부의 혈액 샘플을 고역가의, 가열하여-불활성화된, 염소에서 제조한 항-인간 FVIII 항혈청(3876 BU/ml; Baxter BioScience, Vienna, Austria)과 함께 항온처리하여 51 BU/mL을 수득했다. 검사 샘플을 DMSO 또는 HEPES 완충 식염수(0.1% 트윈 80 있거나 없음) 내에 펩티드의 양을 용해하여 제조했다.

기록은 ROTEM 혈전탄성묘사법 응집 분석기(Pentapharm, Munich, Germany)를 사용하여 37°C에서 수행했다. 간략하게, 혈액을 가열된 큐벳(cuvette) 홀더 내 일회용 큐벳에 부가한다. 일회용 핀(센서)를 회전 축의 팁에 고정한다. 상기 축은 고정밀 볼베어링 시스템에 의해 돌아가며 및 앞뒤로 회전한다. 상기 축을 탄성의 측정을 위한 스프링에 연결한다. 상기 축의 정확한 위치를 축 상의 소형 거울에 비치는 반사에 의해 탐지한다. 샘플이 응고할 때 탄성의 손실은 축의 회전에 변화를 야기한다. 얻어진 데이터를 컴퓨터 분석하고 트롬보엘라스토그램에서 가시화한다. 트롬보엘라스토그램은 탄성(mm) 대비 시간(초)를 나타낸다. 응고 형성이 시작되기 전에 대략 제로(0)의 탄성이 관찰된다. 상기 제로선 위아래의 거울 영상 기록은 축의 회전에 대한 응고 형성의 효과를 의미한다.

각 실험을 시작하기 전에, FXIIa-매개 접촉 활성화를 저해하기 위해, 구연산처리 전혈을 옥수수 트립신 저해제(CTI)(Hematologic Technologies, Inc., Essex Junction, VT, USA)와 혼합하여 FXIIa의 특이적 저해에 대한 최종 농도 62 μg/mL를 제공했다. 분석 설정은 다음과 같았다: 20 μL의 검사 샘플 또는 대조에, 300 μL의 미리-가온한(37°C) 구연산처리된 전혈로 처리된 CTI를 부가하고, 이후 20 μL의 1:15 희석된 재조합 인간 조직 인자(rTF, 3 pM)를 포함하는 TF PRP 시약(TS40, Thrombinoscope BV, Maastricht, The Netherlands)을 부가했다. 20 μL의 200 mM CaCl₂ (star-TEM®, Pentapharm, Munich, Germany)을 첨가하여 응집을 개시하고 및 적어도 120 분간 기록이 진행되도록 했다. 상기 분석에서 rTF의 최종 농도는 11 또는 44 fM이었다.

응고 시간(CT), 혈전 형성 시간(CFT) 및 최대 혈전 견고성(MCF)의 혈전탄성묘사 파라미터를 제조사의 지침에 따라 기록했다. CT는 측정의 시작부터 혈전 형성의 시작까지의 시간으로 정의된다. CFT는 혈전 형성의 시작으로부터 20 mm의 크기에 도달할 때까지의 시간으로 정의된다. MCF는 분석 도중의 두 기록간의 규모에서의 최대 차이이다. 트롬보엘라스토그램의 데이터의 첫 번째 도함수를 도시하여 시간(초)에 대한 속도(mm/s)의 그래프를 얻는다. 상기 그래프로부터, 최대 속도(maxV)를 측정한다. 최대 속도가 얻어지는 시간(maxV-t)을 또한 측정한다.

예시적인 결과가 도 56 및 57에 예시된다. JBT1857 및 JBT2317는 Hem A 혈액에서 응집 파라미터를 회복했다. PEG화 (40 kD) TFPI-결합 펩티드 JBT2329가 또한 도 57에 예시된 바와 같이 Hem A 혈액에서 연장된 응집 파라미터를 회복했다. JBT2317의 PEG화는 응고 시간 및 혈전 형성 시간을 감소시킨다.

발톱 절단 연구

나이브 마우스에서 혈액 손실에 대한 JBT2329의 효과를 또한 연구했다. C57BL6 마우스에 비히클, 1 mg/kg JBT2329, 또는 0.1 mg/kg JBT2329(각 군에 대해 N=19 또는 20)을 발톱을 절단하기 30 분 전에 10 ml/kg으로 정맥 투여했다. 발톱을 절단하기 10분 전에 동물을 80 mg/kg 펜토바르비탈로 마취시켰다(i.p.). 시간=0 분에, 오른쪽 뒷발의 약지 발톱을 조상(nail bed) 바로 아래에서 잘랐다. 상기 발을 0.9% NaCl 용액으로 미리 채워둔 바이알로 옮겼다. 분석을 위해 혈액의 샘플을 발톱 절단 후 첫 30 분 동안 수집하고 그 이후의 30 분 동안 수집하고, 상기 군에 대해 평균 수집된 부피를 계산하고 비교했다. 비히클 처리된 마우스에서 평균 혈액 손실은 첫 30 분 동안 약 30.5 μl였고, 두 번째 30 분 기간에 52.1 μl여서, 60 분에 걸쳐 약 82.6 μl의 혈액 손실이 유발되었다. 대조적으로, 0.1 mg/kg JBT2329의 투여는 비히클-처리된 마우스에 비해 혈액 손실을 첫 30 분 동안 약 50% 줄였고(16.0 μl) 및 두 번째 30 분 기간에 약 64% 줄여서(18.7 μl), 60 분에 걸쳐 총 혈액 손실의 약 60% 감소(34.7 μl)시켰다. 1.0 mg/kg로 JBT2329 용량을 증가하여 추가로 혈액 손실을 적어도 약 10% 감소시켰고; 첫 30 분 동안 12.2 μl을 수집했고, 두 번째 30 분 기간에 10.6 μl을 수집하여, 그 결과 전체 60 분 수집 기간에 걸쳐 22.8 μl을 수집했다. JBT2329는 또한 피하로 투여된 경우 비히클-처리된 나이브 마우스에 비해 출혈을 효율적으로 감소시켰고; 10 mg/kg JBT2329의 피하 주사는 비히클-처리된 개체에 비해 발톱 절단 후 60분간 혈액 손실을 대략 58% 감소시켰다.

상기 기술된 결과는 펩티드의 C-말단에 부착된 선형 PEG 모이어티를 포함하는 JBT1857 유도체 및 N-말단에 PEG 모이어티를 포함하는 JBT1586 유도체를 이용하여 생성되었다. 교대 접합 부위 또는 대안적인 화학적 모이어티를 포함하는 펩티드가 또한 생성되었다. 40 kD 선형 PEG 모이어티를 JBT1857의 잔기 14에 접합시켜 JBT2404를 생성했다. 상기 JBT2329의 선형 40 kD PEG 모이어티를 40 kD 분지형 PEG 모이어티로 교체하여 JBT2401를 생성했다. JBT1857은 또한 수식되어 K(Ttds-말레이미도프로피오닐)(JBT2374)를 C-말단에 포함했다. JBT2374를 사용하여 JBT2374의 HSA 접합체인 JBT2410을 생성했다. PSA 알데히드를 펩티드 JBT1857과 커플링시키기 위해 JBT1857의 K(AOA)-포함 유도체인 JBT2375를 사용하여, JBT2430을 도출했다. JBT2401, JBT2404, JBT2410 및 JBT2430은 상기 기술된 분석을 이용하여 특성을 규명했다. 대표적인 결과가 표 15에 요약된다:

본 실시예는 본 발명의 예시적인 TFPI-결합 펩티드인 JBT1857이 TFPI의 강력한 저해제이며 활성의 손실 없이 PEG로 관능화되거나 접합될 수 있음을 나타낸다. 몇몇 기능적 분석에서 PEG화가 TFPI-저해 활성을 증가시켰다. 이례적으로, 더높은 분자량의 PEG 모이어티와 접합된 펩티드는 증진된 TFPI 저해 활성을 나타냈다. 40 kD 선형 PEG 모이어티를 포함하는 JBT2329는 임상적으로-의미있는 동물 모델에서 혈액 손실을 상당히 감소시켰다. JBT1857의 아미노산 서열 내 PEG 접합, 분지형 PEG 모이어티의 사용, 및 HSA 및 PSA의 부착은 펩티드의 활성을 파괴하지 않았다.

실시예 9

다음의 실시예는 본 발명의 두 가지 TFPI-결합 펩티드인 JBT1837 및 JBT1857의 특성을 기술한다. JBT1837 (Ac-SYYKWH[CAMRDMKGTMTC]VWVKF-NH) (SEQ ID NO: 1044)는 TFPI의 KD1 및 KD2에 결합하는, JBT0120 패밀리의 시클릭 펩티드이다. JBT1857 (Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKL-NH2) (SEQ ID NO: 178)는 TFPI의 KD1에 결합하는, JBT0047 패밀리의 선형 펩티드이다. JBT1837 및 JBT1857의 친화성 및 TFPI-저해 활성을 실시예 1-4에 기술된 분석을 이용하여 검사했고, 그 결과가 표 16에 요약된다.

	비아코어 K D (nM)	ELISA 친화성 EC 50 (nM)	FXa 저해; R&D TFPI / flTFPI EC 50 (nM)	외인성 테나제 저해; R&D TFPI / flTFPI EC 50 (μM)	인간 FVIII -저해된 혈장에서 트롬빈 생성 EC 50 ( nM )	인간 FVIII -결핍 혈장에서 트롬빈 생성 EC 50 ( nM )
JBT1837	< 1	4.8	3.2/5.9	0.5/0.9	10	16
JBT1857	< 1	3.0	3.7/21.9	6.9/13.6	69	51

비아코어를 통해 측정된 인간 TFPI에 대한 펩티드의 친화성은 1 nM 미만이었다. ELISA(IC₅₀)로 측정된 친화성은 JBT1837에 대해 4.8 nM 및 JBT1857에 대해 2.5 nM이었다. JBT1837은 JBT1857보다 더 천천히 인간 TFPI로부터 분리된다(즉, JBT1837이 JBT1857에 비해 더 오랜 시간 동안 인간 TFPI에 결합되어 잔여함). 전장 인간 TFPI("flTFPI") 및 절단된(truncated) 인간 TFPI(254 아미노산 "R&D TFPI")(0.1 nM FXa, 0.5 nM TFPI, 0.25% DMSO) 둘 다를 이용하여 FXa 저해 분석을 수행했다. 절단된 TFPI의 활성은 0.5 nM TFPI에서 JBT1837 및 JBT1857 둘 다에 의해 완전히 저해된 반면, 전장 TFPI는 JBT1857 및 JBT1837에 의해 각각 85% 및 95% 저해되었다. flTFPI의 더 높은 농도(예컨대, 10 nM flTFPI)에서, JBT1837은 TFPI 활성을 완전히 저해한 반면, JBT1857은 TFPI 활성을 부분적으로 저해했다. EC₅₀도 또한 FXa 저해 연구에서 flTFPI가 사용된 경우 더 높았다.

외인성 테나제 분석에서, 두 펩티드 모두에 의해 약 85%의 절단된 TFPI가 저해되었다. 전장 TFPI 활성은 JBT1837 및 JBT1857에 의해 각각 약 56% 및 48% 저해되었다. 이례적으로, 세포-기반 외인성 테나제 분석에서, JBT1837이 세포-연합된 TFPI의 활성을 약 50%로 저해한 반면 JBT1857은 세포-결합된 TFPI 활성을 거의 완전히 저해했다. 혈장-기반 기능 분석에서, JBT1837은 인간 FVIII-저해된 혈장 및 FIX-결핍 혈장에서 TFPI를 JBT1857보다 더욱 효율적으로 저해했다. JBT1837은 실시예 8에 기술된 ROTEM 분석에서 FVIII-저해된 혈액 내 혈액 응집 파라미터를 변화시켰다. JBT1857이 역시 혈액 응집 파라미터에 긍정적인 영향을 주었지만, 상기 분석에서 JBT1837보다 덜 효율적인 성능을 보였다.

본 실시예는 TFPI 단백질의 상이한 영역을 표적화하는 시클릭 및 선형 TFPI-결합 펩티드의 친화성 및 TFPI-저해 활성을 비교했다. JBT1837(패밀리 JBT0120에 속하는 시클릭 펩티드) 및 JBT1857(패밀리 JBT0047에 속하는 선형 펩티드)는 1 nM 미만의 친화성으로 인간 TFPI에 효율적으로 결합하며 강력한 저해제이다. FXa-TFPI 상호작용은 낮은 TFPI 농도에서 두 펩티드 모두에 의해 완전히 차단되는 반면, 더높은 농도의 TFPI의 존재에서 JBT1857에 의한 TFPI 저해는 감소했다. 두 펩티드는 모두 외인성 테나제 분석에서 전장 TFPI의 활성을 부분적으로 저해하며, JBT1857은 세포-기반 외인성 테나제 분석에서 JBT1837에 비해 더 높은 정도로 TFPI 활성을 저해한다. JBT1857과 비교하면, JBT1837은 FVIII-결핍 혈장에서 더욱 효율적으로 TFPI를 저해한다. 두 펩티드는 모두 응고 시간을 줄임으로써 FVIII-저해된 인간 전혈의 응집 파라미터를 향상시키지만, JBT1857은 JBT1837에 비해 더 적은 정도로 혈전 형성 속도를 증진한다.

실시예 10

본 실시예는 임상적으로-의미있는 동물 모델에서 본 발명의 TFPI-결합 펩티드의 생체내(in vivo) 활성을 예시한다. 하기 기술되는 바와 같이, 예시적인 TFPI-결합 펩티드는 차선(suboptimal) 용량의 FVIII 및 FIX로 투여된 경우 동물에서 혈액 손실을 상당히 감소시켰다.

인간 및 쥐 TFPI 사이에 교차-작용하는 PEG화 (40 kD) TFPI-결합 펩티드 (JBT0047 패밀리)인 JBT2329를 FVIII 넉아웃 마우스 및 FIX 넉아웃 마우스에서 꼬리-끝(tail-tip) 출혈 모델로 검사했다. 혈우병 A 환자의 상태를 유사하게 투영하는 FVIII 넉아웃 마우스 및 꼬리-끝 출혈 모델은 예컨대, 출혈 시간, 혈액 손실 또는 생존을 측정하여 약물의 효능을 평가하는 연구에 널리 사용된다. 시판되는 rFVIII인 ADVATE를 기준으로 사용했고, ADVATE 완충액-처리된 동물을 음성 대조군으로 사용했다. 각 군은 16 FVIII 넉아웃 마우스(8 암컷 + 8 수컷)를 포함했다. 꼬리-끝을 절단하기 30분 전에 JBT2329(1 mg/kg 또는 0.1 mg/kg) 또는 항-TFPI 항체(maTFPI; 18 mg/kg)를 투여했다. 꼬리를 절단하기 5분 전에 ADVATE(10 IU/kg 또는 50 IU mg/kg) 또는 ADVATE 완충액을 투여했다. 검사 및 대조 물질을 정맥 볼루스로서 뒷꼬리 정맥 주입을 통해 투여했다. 100 mg/kg 케타민 및 10 mg/kg 자일라진을 복강내 주사하여 동물을 마취시켰다. 대략 10 분 후에, 2 mm의 꼬리-끝을 절단했다. 상기 꼬리-끝을 가온한 식염수(대략 37 °C)로 옮기고 60 분의 관찰 시간에 걸쳐 혈액을 수집했다. 혈액의 양은 중량으로 측정했다. 60 분의 관찰 기간의 마지막에 동물이 마취에서 회복하기 전에 경추분리하여 인도적으로 희생시킨다.

완충액-처리된 동물의 중간 총 혈액 손실은 930 mg이었다. 쥐 항-TFPI 항체(maTFPI)로 처리된 개체의 중간 총 혈액 손실은 724 mg이었다. 중간 총 혈액 손실의 감소는 개체가 ADVATE를 갖는 maTFPI로 투여된 경우 더욱 두드러졌다. maTFPI + 10 IU/kg ADVATE의 조합은 136 mg의 중간 총 혈액 손실을 야기하고, maTFPI + 50 IU/kg ADVATE로 처리된 동물은 13 mg의 중간 총 혈액 손실을 겪었다. 10 또는 50 IU/kg ADVATE 단독으로 처리된 동물의 중간 혈액 손실은 각각 798 및 364 mg의 중간 혈액 손실을 겪었다. ADVATE 단독에 대한 maTFPI + ADVATE의 조합 처리의 우월성이 통계적으로 maTFPI + 50 IU/kg ADVATE 대비 50 IU/kg ADVATE (p = 0.0010)으로 나타난다. 통계적으로 유의하게 우월하지 않더라도, maTFPI + 10 IU/kg ADVATE로 처리된 동물에서 혈액 손실은 10 IU/kg ADVATE 단독으로 처리된 동물에서보다 확연히 더 낮았다.

2.5% 수준의 완충액에 대해, 10 및 50 IU/kg ADVATE와 조합된 1 mg/kg 용량 및 50 IU/kg ADVATE와 조합된 0.1 mg/kg 용량의 JBT2329에 대한 효능이 통계적으로 유의하게 우월하게 나타났다(p < 0.0004). ADVATE와 조합된 JBT2329로 처리된 동물은 혈액 손실에 있어서 임상적으로-의미있는 감소를 나타냈지만, 상기 결과는 통계적으로 유의하지 않았다(p ≥ 0.0506). ADVATE 없는 1 mg/kg JBT2329의 투여는 완충액-처리된 동물에서 관찰된 중간 총 혈액 손실을 감소시키지 못했다(930 mg).

JBT2329를 또한 FIX 넉아웃 꼬리-끝 출혈 마우스 모델에서 검사했고, 상기 모델은 혈우병 B 인간 환자를 위한 임상적으로-의미있는 모델이다. 방법론은 FVIII 넉아웃 모델과 관련하여 상기 기술된 것과 실질적으로 유사했다. ADVATE 대신에, 재조합 FIX (rFIX)를 기준으로 사용했다. 완충액-처리된 동물의 중간 총 혈액 손실은 935 mg였다. 쥐 항-TFPI 항체(maTFPI)로 처리된 동물의 중간 총 혈액 손실은 774 mg이었다. 동물이 maTFPI 및 rFIX의 조합된 처리를 수용했을 때 중간 총 혈액 손실이 더욱 감소했다. maTFPI + 10 IU/kg rFIX의 조합은 25 mg의 중간 총 혈액 손실을 야기한 반면, maTFPI + 50 IU/kg rFIX로 처리된 동물은 10 mg의 중간 총 혈액 손실을 나타냈다. 10 또는 25 IU/kg rFIX 단독으로 처리된 동물의 중간 혈액 손실은 각각 888 및 774 mg의 중간 혈액 손실을 겪었다.

2.5% 수준의 완충액에 대해, 10 IU/kg rFIX 와 조합된 1 mg/kg 용량 및 10 IU/kg rFIX 와 조합된 0.1 mg/kg 용량의 JBT2329에 대한 효능이 통계적으로 유의하게 우월하게 나타났다. rFIX 단독 투여에 대한 rFIX 와 조합된 JBT2329의 우월성이 관찰되었지만(p < 0.0172), 1 mg/kg JBT2329 단독의 처리는 완충액-처리된 동물과 비교하여 중간 총 혈액 손실의 유의미한 감소를 야기하지 못했다(p = 0.321).

요약하면, JBT2329는 차선 양의 FVIII 및 rFIX와 공-투여된 경우 검사된 모든 용량에서 임상적으로-의미있는 혈액 손실의 감소를 촉진하였다. 게다가, JBT2329의 정맥 투여는 어떠한 급성 독성의 징후 없이 모든 처리 군에 걸쳐 모든 개체에서 잘 용인되었다.

실시예 11

본 명세서에 기술된 TFPI-결합 펩티드는 생물학적 샘플과 같은 샘플에서 TFPI를 검출하기 위해 적절하다. 본 실시예는 ELISA-유사 분석 방식으로 본 발명의 펩티드를 사용하여 TFPI를 검출하기 위한 방법을 기술한다.

JBT1857의 펩티드 서열은 비오틴-Ttds 모이어티의 첨가에 의해 N-말단으로 수식되어 JBT2271 (비오틴-Ttds-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKL-NH2 (SEQ ID NO: 4033))를 생성했다. 96-웰 마이크로적정 플레이트(막시솔프, Nunc)를 1 시간 동안 실온에서 웰당 50 μl의, 일정 범위의 TFPI 농도 (0-3 μg/ml, 인간 재조합 TFPI, R&D Systems)를 함유하는 웰 코팅 완충액(15 mM Na₂CO₃, 35 mM NaHCO₃, pH 9.3)으로 코팅했다. 플레이트를 350 μl/웰 세척완충액(175 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 0.1% 트윈 80, pH 7.35)으로 3 회 세척했다. 이후 플레이트를 100 μl 차단 완충액(2% 효모 추출물, 175 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 0.1% 트윈 80, pH 7.35)으로 1 시간 동안 실온에서 차단시켰다. 이후 플레이트를 350 μl 세척완충액으로 3 회 세척했다. 세척완충액 (100-0 nM) 내 상이하게 농축된 50 μl의 JBT2271 용액을 각각의 웰에 부가했다. 플레이트를 1 시간 동안 항온처리하고 350 μl 세척완충액으로 3 회 세척했다. 각각의 웰에, 50 μl 스트렙타비딘-홀스래디쉬 퍼옥시다제 접합체(R&D Systems, 세척완충액 내 1:200)을 부가한다. 실온에서 1 시간 동안 항온처리한 후, 플레이트를 세척완충액으로 3 회 세척했다. 50 μl TMB 용액(SeramunBlau fast, Seramun)을 각각의 웰에 부가했다. 실온에서 1.5 분간 항온처리한 후, 웰당 50 μl 1 M H₂SO₄을 부가하여 반응을 종료시켰다. 광도계 (Molecular Devices Spectramax M5)에서 450 및 620 nm으로 흡광도를 측정했다.

JBT2271은 웰당 4.1 x 10^-14 몰의 TFPI만큼 적은 검출을 가능하게 했다. 상기 기술된 분석의 결과는 본 발명의 펩티드가 샘플에서 TFPI를 식별 및/또는 정량하기 위한 강력한 수단임을 예시한다.

실시예 12

본 실시예는 TFPI-결합 펩티드의 특성 규명을 위한 예시적인 k_off 분석에 대한 조건을 기술한다.

마이크로적정 플레이트(96 웰, 막시솔프, Nunc)의 웰을 코팅 완충액 내 1.6 nM TFPI(15 mM Na₂CO₃, 35 mM NaHCO₃, pH 9.3)로 두 시간 동안 실온에서 코팅한다. 이후 플레이트를 350 μl 세척완충액(175 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 0.1% 트윈 80, pH 7.35)으로 3 회 세척하고, 웰을 100 μl 차단 완충액(2% 효모 추출물, 175 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 0.1% 트윈 80, pH 7.35)으로 차단했다. 24 시간의 항온 처리 시간을 사용하는 경우, 웰을 적어도 한 시간 동안 차단한다. 15분 항온처리 기간을 위해 사용된 대조 웰은 추가적인 23.5 시간 동안 차단한다.

24 시간 항온처리 기간을 위하여, 웰을 350 μl 세척완충액으로 3 회 세척하고 및 50 μl 세척완충액 내 검사 펩티드로 항온처리한다. 검사 펩티드의 농도는 예컨대, 본 명세서에 기술된 TFPI IC₅₀ ELISA 분석으로 측정된 개별적인 IC₉₀ 농도에 의존한다. TFPI-코팅된 웰을 대략 15 분간 검사 펩티드에 노출시킨다. 웰을 그 이후 350 μl 세척완충액으로 3회 세척하고 50 μl 추적자 펩티드(경쟁자)를 부가한다. 예시적인 추적자 펩티드는 JBT2271(세척완충액 내 1.13 nM)이다. 대조 웰(최대 신호)은 추적자만 함께하여 항온처리한다. TFPI이 결여된 블랭크 웰을 추적자만 함께하여 항온처리한다. 추적자 펩티드의 첨가로 24 시간 항온처리 기간이 시작된다.

검사 펩티드의 IC₉₀ 농도가 최대 신호의 90% 감소를 유발하는 경우 15 분 항온처리 기간을 대조로서 사용한다. 추가적인 23.5 시간 동안 차단된 웰을 350 μl 세척완충액으로 3 회 세척하여 차단 완충액을 제거한다. 그 이후, 50 μl 세척완충액 내 분석 대상물을 부가하고 웰을 15 분간 항온처리한다. 사용되는 검사 펩티드의 농도는 예컨대, TFPI IC₅₀ ELISA 분석을 이용하여 측정된 펩티드의 IC₉₀ 농도에 의존한다. 15 분 항온처리 이후 350 μl 세척완충액으로 3 회 세척하고 50 μl 추적자 펩티드를 첨가한다. 대조 웰(최대 신호)은 추적자만 함께하여 항온처리한다. TFPI이 결여된 블랭크 웰을 역시 추적자만 함께하여 항온처리한다.

플레이트를 350 μl 세척완충액으로 3 회 세척하고, 50 μl 스트렙타비딘-홀스래디쉬 퍼옥시다제 접합체(R&D Systems, 세척완충액 내 1:200)를 각각의 웰에 부가한다. 실온에서 한 시간의 항온처리 기간 후에, 플레이트를 세척완충액으로 3 회 세척한다. TMB 용액(웰당 50 μl; SeramunBlau fast, Seramun)을 부가한다. 실온에서 1.5 분 항온처리한 후, 웰당 50 μl 1 M H₂SO₄을 첨가하여 반응을 종료시킨다. 광도계 (Spectramax M5, Molecular Devices)를 이용하여 450 및 620 nm에서 흡광도를 측정한다. 분석 결과는 추적자에만 노출된 TFPI-코팅된 웰에 관한, 검사 펩티드 및 추적자 펩티드에 노출된 웰의 보정된 광학 밀도(OD450-OD620)의 백분율로 표시된다.

실시예 13

TFPI는 쿠니츠 도메인 1(KD1)을 통해 FVIIa에 결합함으로써 FVIIa/TF 활성을 저해한다. 본 실시예는 TFPI의 FVIIa/TF의 저해에 대한 TFPI-결합 펩티드의 영향을 평가하기 위한 예시적인 방법을 기술한다.

동역학적 측정을 96-웰 마이크로적정 플레이트에서 25 mM HEPES, 175 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 0.1% BSA, pH 7.3에서 25°C에서 수행했다. 각각 100 nM 및 5 nM의 최종 농도인 20 μl의 용해성 조직 인자(잔기 33-251; Creative Biomart) 및 20 μl의 FVIIa (ERL)를 혼합하고 15 분간 항온처리했다. 다양한 최종 농도(0-2 μM)의 20 μl의 TFPI-결합 펩티드를 상기 혼합물에 부가하고 추가로 15 분간 항온처리했다. FVIIa/sTF 복합체의 잔여 활성을 측정하기 위해, 반응 혼합물을 60 분간 20 μl TFPI(200 nM)와 함께 항온처리했다. 반응을 발색성 기질인 크로모짐(Chromozym)-tPA (Roche) (1 mM)의 첨가로 개시하였다. 405 nm에서 흡광도의 변화를 랩시스템즈(Labsystems) iEMS ELISA 판독기를 이용하여 30 분 동안 관찰했다. 분석의 내용에 있어서 TFPI의 부재에서 측정된 FVIIa/sTF 활성을 "100% 활성"으로 간주했다. 잔여 활성에 대해 펩티드 농도를 도시하여, EC₅₀ 값을 측정했다.

JBT1857 및 JBT1837을 TFPI160, TFPI1-150-트롬빈, NTermKD1, KD1, 및 KD2(음성 대조)에 대하여 선별했다. JBT1857은 TFPI160, TFPI1-150-트롬빈, NTermKD1, 및 KD1에 대해 대략 0.21-0.23 μM의 EC₅₀을 나타냈다. KD1 및 KD2에 결합하는 JBT1837은 TFPI160 및 TFPI1-150-트롬빈에 대해 대략 0.17-0.19 μM의 EC₅₀을 나타낸 반면, NTermKD1 및 KD1을 포함하는 분석에서의 활성은 거의 배경에 가까웠다.

상기 기술된 결과는 TFPI-결합 펩티드가 효율적으로 TFPI-FVIIa/TF 상호작용을 저해함을 입증한다. JBT1857은 최소의 기능성 독립체로서 KD1을 포함하는 TFPI 단편을 효율적으로 저해했다. 따라서, 상기 효소 분석법은 JBT1857의 결합 부위를 KD1 내부에 배치하는 X-선 결정학적 데이터를 확인해준다. JBT1837은 상기 첫번째 두 쿠니츠 도메인을 포함하는 TFPI 단편을 저해하며, JBT1837 결합 부위(들)이 TFPI의 KD1-연결기-KD2 영역 내에 위치함을 암시했다. 쿠니츠 도메인 및 트롬빈 절단된 TFPI 단편(1-150)의 조합은 발색성 분석에서 JBT1837의 저해활성을 회복하지 않았다. 본 명세서에 기술된 효소 분석법은 TFPI에 대한 TFPI-결합 펩티드(또는 검사 화합물)의 결합을 검출하기에 적절한 대안이며 TFPI-결합 화합물의 TFPI-저해성 효과를 검사하기에 유용하다.

실시예 14

본 실시예는 생체내(in vivo)에서 예시적인 TFPI-결합 펩티드에 대한 PEG 및 HSA 접합의 영향을 기술한다.

약동학적 분석을 위해, C57Bl6 마우스를 상이한 분자량의 PEG 및 HAS에 접합된 다양한 TFPI-결합 펩티드로 처리했다. 펩티드-PEG 및 펩티드-HSA 접합체의 용량을 1 mg/kg (펩티드 함량)으로 정규화했다. 정규화는 상이한 분자량의 접합체 간의 비교가능성을 보장해준다. 펩티드 접합체를 175 mM NaCl, 25 mM HEPES pH 7.35에 용해시키고 꼬리 정맥을 통해 정맥으로 또는 경부 영역에 피하로 투여했다. 채혈을 세 마리 동물에 수행하고(안구뒤쪽으로(retro bulbar)) 투여 후 여러 시점에 헤파린처리한 바이알에 수집했다. 샘플을 원심분리하고 혈장 내 펩티드-접합체 함량을 ELISA를 통해 정량했다.

도 63은 투여 후 여러 시점에서 검출된 혈장 내 PEG화 TFPI-펩티드의 농도를 예시하며, 표 17은 JBT2325-JBT2329, JBT2401, JBT2404 및 JBT2410의 말단 반감기 및 생체이용률에 대한 상세한 정보를 제공한다.

	JBT2325	JBT2326	JBT2327	JBT2328	JBT2329	JBT2401	JBT2404	JBT2410
HL_λ_z [h] (정맥으로)	0.16	0.35	4.2	10.1	19.8	20.7	12.3	7.8
생체이용률 [%] (s.c.)	58.2	76.0	89.7	52.0	73.3	58.4	59.3	46.6

JBT2329, JBT2401 및 JBT2404는 40 kDa 선형 PEG(JBT2329 및 JBT2404) 또는 40 kDa 분지형 PEG(JBT2401)에 접합된 펩티드이다. 40 kDa 접합체는 정맥 투여 후에 더 작은 PEG에 접합된 펩티드에 비해 더 긴 말단 반감기(HL_λ_z)를 나타냈다. 펩티드의 생체이용률을 계산하기 위해 펩티드의 피하 투여로 도출된 농도-시간 곡선의 곡선하면적(area under curve, AUC)을 정맥 투여 후 생성된 AUC와 비교했다. 결과가 표 16에 나타난다. 상기 데이터는 더 높은 분자량의 분자에 대한 TFPI-결합 펩티드 접합이 30%를 초과하는 피하 생체이용률을 가능하게 함을 입증한다.

도 64A-C는 마우스에 펩티드의 피하 및 정맥 투여로 도출된 JBT2401, JBT2404, 및 JBT2410의 약동학적 프로파일을 예시한다. JBT2404는 화학식 (XI)에 비해 위치 X4014의 시스테인에 접합된 PEG를 포함한다. JBT2401은 분지형 PEG를 포함하고, JBT2410은 HAS에 접합된다. 도 64A는 내부 위치의 TFPI-결합 펩티드에 대한 더 높은 분자량의 분자의 융합이 반감기를 증가시킴을 입증한다. 반감기는 또한 분지형 PEG(JBT2401) 및 HAS를 사용하는 경우 증가되며, 이는 더 작은-크기의 PEG를 가지는 접합체(예컨대, JBT2325) 또는 유리 펩티드에 비교하여 JBT2410의 생체내(in vivo) 반감기를 증가시켰다(도 31 참조).

본 실시예는 본 명세서에 기술된 다양한 펩티드의 생체내(in vivo) 특성이 더높은 분자량 분자(가령 PEG) 및/또는 nFcR 리간드(가령 HSA)와의 접합에 의해 향상될 수 있음을 예시한다.

실시예 15

하기의 실시예는 x-선 결정분석을 통해, 단독 및 JBT1857의 존재에서, TFPI의 KD1-KD2와 JBT1837의 상호작용의 특징분석을 기술한다.

무변성 ( native )- PAGE

무변성-PAGE를 수행하여 TFPI의 상이한 영역에 결합하는 TFPI-결합 펩티드가 동시에 TFPI KD1-KD2에 결합할 수 있었음을 확인하였다. (1) KD1-KD2를 포함하는 TFPI 단편, (2) KD1-KD2 및 JBT1857, (3) KD1-KD2 및 JBT1837, 및 (4) JBT1857 및 JBT1837 둘다 가지는 KD1-KD2를 포함하는 샘플에 대한 무변성 겔-전기영동을 위해 15 % 폴리아크릴아미드-겔 (SDS이 없는)을 사용하였다. 글리세린 및 폰소 레드(Ponceau red)를 단백질 샘플에 부가하였다. 1 리터 물에 25 mM 이미다졸을 용해하여 애노드 완충액을 얻고 HCl을 이용하여 pH를 7로 조정하였다. 일 리터의 물에 7.5 mM 이미다졸 및 50 mM 트리신을 용해하여 투명한 캐소드 완충액을 제조하였다. 물을 각각의 용액에 부가하여 이 리터의 최종 부피를 얻었다. 세르바 블루 G(Serva Blue G, 0.02% w/v 최종)를 상기 이 리터의 캐소드 완충액에 부가하여 블루 스톡 10X 캐소드 완충액 (블루 스톡 10X)을 생성하였다. 겔을 30분간 80 V에서, 그 후에 약 세 시간 동안 250 V에서 러닝시켰다. 겔을 Chakavarti et al., J Vis Exp., 12;(16) (2008)에 기술된 바와 같이 염색하고 탈색하였다.

KD1-KD2가 겔에서 단일 밴드로 가시화되었다. 조합 JBT1857 및/또는 JBT1837 내 K1-K2를 포함하는 샘플은 초기 KD1-KD2 밴드에서 더 높은 분자량 대 전하 비로의 이동을 생성하였다. KD1-KD2 및 JBT1837를 혼합한 후에, 부분적인 침전을 관찰하였고, 이는 복합체 형성 후 용해성의 감소를 나타낸다. JBT1857은 전체 KD1-KD2 밴드를 이동시킨 반면, JBT1837는 초기 밴드의 대략 1/3을 이동시켰다. 부가적으로, JBT1837 및 JBT1857 모두의 존재에서, KD1-KD2 밴드는 가장 높은 분자량 대 전하 비로 이동하며, 이는 KD1-KD2, JBT1837 및 JBT1857로 이루어진 3차 복합체의 형성을 나타낸다. 따라서, JBT1837 및 JBT1857은 TFPI에 동시에 결합할 수 있다.

재료 및 방법 - KD1 - KD2 와 JBT1837 의 상호작용

결정 성장: 초기 결정은 20 °C에서 0.4 μl의 1:1 복합체 (1.5 mg/ml; 10 mM Tris/8.0, 100 mM NaCl)를 0.2 μl 침전물 (20% w/v PEG 6000, 50 mM 이미다졸 pH 8.0)과 혼합하여 형성하였다. 20 °C에서 1 μl 단백질을 0.5 μl 침전물 (20% w/v PEG 6000, 50 mM 이미다졸 pH 8.0)과 혼합하여 결정을 재생성하였다. 동해방지제 (30% w/v PEG 6000, 34% 글리세롤)를 결정 방울 (25% 글리세롤의 최종 농도)에 부가하여 생성된 결정을 액체 질소를 이용한 급속 냉각 도중의 무질서 및 얼음 형성에서 보호하였다.

데이터 처리: 회절 데이터를 87.26Å 내지 1.95Å로 수집하고 MOSFLM 및 iMOSFLM 패키지를 이용하여 평가하였고 (Leslie, (2006) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 62, 48-57), 이후 CCP4 스위트(suite)를 이용하여 통합하고 크기조정하였다 (McCoy et al., (2007) J Appl Crystallogr 40 , 658-674). 결정은 사방정계 공간군 P 2₁2₁2₁에 속하며 a= 42.35 Å, b= 44.13 Å, c= 174.53 Å, α= β= γ= 90.0°의 단위 셀 규모 및 비대칭 단위 내에 2 복합체를 가진다. 패터슨 연구(Patterson search)를 PHASER 프로그램(McCoy, 상기와 동일) 및 두 가지 연구 총체, KD2 (1TFX)의 결정 구조 (Burgering et al. (1997) J Mol Biol 269, 395-407) 및 앞서 해석된 KD1 결정 구조를 연구 모델로서 사용하여 수행했다. 단위 셀은 대략 54% 용매를 함유했다. 비-결정학적 전자 밀도 평균, 모델 구성 및 모델 구체화를 프로그램 Coot 및 Refmac를 이용하여 수행했다(McCoy, 상기와 동일; Murshudov et al, (1997) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 53, 240-55). 현재의 모델은 JBT1837 펩티드(23AA)의 두 복제물에 대해 완전히 규명되었고 단백질과의 상호작용은 현재의 R=0.213, R_유리=0.245, 이상적인 기하학으로부터의 편차는 rms(결합) = 0.0098 Å, rms(각) = 1.28°이었다.

상호작용 표면의 분석: KD1-KD2 및 JBT1837의 상호작용 표면을 PDBePISA를 이용하여 분석하였다. 단일 아미노산의 영향을 복합체 형성 후 이들의 용매 접근 면적의 총 감소(파뭍힌 용매 접근 면적 BSAA)에 의해 측량하고 2D-상호작용-행렬을 생성하여 고려하였다.

재료 및 방법 - KD1 - KD2 와 JBT1837 및 JBT1857 의 상호작용

결정 성장: 초기 결정은 20 °C에서 0.4 μl의 1:1:1 복합체 (1.5 mg/ml; 10 mM Tris/8.0, 100 mM NaCl)를 0.2 μl 침전물 (2M (NH₄)₂SO₄, 5% PEG 400, 100 mM MES pH 6.5)과 혼합하여 형성하였다. 결정을 재생성하고 20 °C에서 1 μl 단백질을 0.5 μl 침전물 (1.5 M (NH₄)₂SO₄, 5% PEG 400, 100 mM MES pH 6.5)과 혼합하여 최적화하였다. 동해방지제 (2M (NH₄)₂SO₄, 25% 글리세롤)를 결정 방울 (2.3M (NH₄)₂SO₄ 및 20% 글리세롤의 최종 농도)에 단계적으로 부가하여 생성된 결정을 액체 질소를 이용한 급속 냉각 도중의 무질서 및 얼음 형성에서 보호하였다. 상기 방울을 동결-오일로 뒤덮고 결정을 수확하였다.

데이터 처리: 회절 데이터를 74.3Å 내지 2.7Å로 수집하고 MOSFLM 및 iMOSFLM 패키지를 이용하여 평가하였고, 이후 CCP4 스위트를 이용하여 통합하고 크기조정하였다 (Leslie, (2006) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 62, 48-57; Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50, 760-3 (1994)). 결정은 정방정계 공간군 P 4₃2₁2에 속하며 a= 79.07 Å, b= 79.07 Å, c= 218.17 Å, α= β= γ= 90.0°의 단위 셀 규모를 가진다.

X-선 결정분석 결과

KD1-KD2 구조는 L21 내지 E148로부터의 전자 밀도에서 정의되고; 화학적으로 존재하는 반면, 잔기 D149 및 G150은 분자의 두 결정학적으로-독립적인 복제물에서 입체구조적으로 무질서하다.

두 도메인은 모두 쿠니츠-유형 구조를 나타낸다. 오직 구조의 ~ 1/3이 2차 구조 요소에 관여하며; 이들은 S24-A27(KD1)/D95-F98(KD2) (α1/α3) 및 L69-M75/L140-E148 (α2/α4)에 있는 두 개의 짧은 α-나선형 요소 및 M39-N45/I110-N116 (β1/β3) 및 R49-I55/K120-K126 (β2/β4)을 포함하는 이중-가닥 β 시트이다. 이들 요소는 위상학적 뼈대를 형성하며 이는 KD1 내 C26-C76, C35-C59, 및 C51-C72 및 KD2 내 C95-C147, C106-C130, 및 C122-C143을 포함하는 세 가지 정규 디설파이드 결합에 의해 안정화된다.

이것은 KD1, KD2 및 x-선 결정분석에 의해 설명되는 이들의 연결기로 이루어진 TFPI의 일차 구조이다. 놀랍게도, JBT1837은 둘로-접히는 대칭을 통해 양쪽 쿠니츠-도메인이 연관되어 있는 특별한 입체구조적 상태로 KD1-KD2를 묶는다. 부가적으로 TFPI의 입체구조는 두 개의 회전, T77-A81로부터의 β-회전 (tβ) 및 Q90-K93로부터의 γ-회전 (tγ)에 의해 내생적으로 안정화된다. tβ는 세 개의 수소 결합 (O K74-N N82, O N80-Nζ K74, O N82-Nε H23)에 의해 안정화되고 KD1 내 α2가 동족체 쿠니츠-도메인 및 KD1 단독의 결정 구조와 비교할때 두 잔기만큼 짧아지도록 유도한다. tγ는 네 개의 수소 결합(O T88-N D95, O Q90-N K93, O K93-N Q90, Oγ T88-Oδ D95)에 의해 안정화된다.

23량체 펩티드 JBT1837은 β-헤어핀 유사 구조로 추정되며 헤어핀은 (i) 핀, 즉 Y2_AP-A8_AP 및 T17_AP-F23_AP를 포함하는 두-가닥 β 시트; (ii) 및 바늘귀, 즉 D11_AP-T15_AP를 포함하는 β-회전으로 구분할 수 있다. (아래첨자인 _AP는 길항성 펩티드(JBT1857) 내 서열 번호임을 의미한다. β-시트는 디설파이드 가교(C7_AP 및 C18_AP) 및 Y3_AP, W5_AP 및 W20_AP의 곁사슬을 포함하는 소수성 지퍼에 의해 안정화된다.

KD1-KD2 및 JBT1837 사이의 상호작용을 PISA 서버를 이용하여 분석하여 1340Ų의 총 상호작용 표면을 얻었다. 2/3을 초과하는 상호작용 표면은, 상호작용 행렬에서 예시되어 있는 바와 같이, KD1, KD2, 및 연결기를 비롯하여 TFPI 위에 퍼져있는 잔기와 상호작용하는 JBT1837 내 소수성 앵커로 이루어지며, 이의 요약이 표 18, 및 도 74에 제공된다.

JBT 1837	BSAA		KD1	연결기	KD2
	Å 2	%
Ser1	50.7	35	C59, E60
Tyr2	83.9	72	R41, Y56
Tyr3	11.7	12	R65
Lys4	48.0	72	E67		E142
Trp5	143.5	96	Q63, M75	I84
His6	83.9	89			M134, F137, E142, I146
Cys7	26.8	65	E71
Ala8	36.9	89			M134, N136
Met9	95.0	63		R83	L131, G132, N133, M134
Arg10	52.5	31			L131
Asp11	41.2	61		R83	L131
Met12	55.2	28			C106, C130
Lys13	34.7	19		N80
Gly14	17.2	57
Thr15	75.7	94	K74	N80, N82, R83
Met16	33.26	42		N82, R83
Thr17	71.5	89		R83, I85	M134
Cys18	60.9	100	M75	N82, R83, I84, I85
Val19	74.65	99		I85, T87	F96, M134
Trp20	89.4	68	Q63, R65	T87
Val 21	54.25	99		T87	I146
Lys22	37.1	27
Phe23	108.5	64			N145, I146

소수성 접촉 외에도, 행렬은 예컨대, M134의 카르보닐 산소를 갖는 H6_AP의 곁사슬 및 Q63의 카르보닐 산소를 갖는 W5_AP 의 Nε 사이의 수소 결합, 뿐만 아니라 M16_AP-C18_AP 및 R83-I85를 포함하는 짧은 β-가닥에 의해 TFPI-JBT1837 복합체를 안정화하는 극성 상호작용을 확인시켜준다. 부가적으로 K4_AP 의 Nζ는 E67 및 E142의 곁사슬에 의해 등거리로 배위결합된다.

JBT1837 안정화에서의 그의 역할 외에도, C7_AP-C18_AP 의 디설파이드 가교는 E71, M75, N82, 및 I84에 의해 형성된 소수성 공동에 완벽하게 정합되며, 따라서 TFPI-JBT1837 복합체를 안정화하는데 중요한 역할을 담당한다.

비록 TFPI가 상이한 종에 걸쳐 대부분 보존되어 있지만, 연결기 및 KD2 내 핵심 잔기(M134, I146)는 오로지 인간 종과 가까운 종만 공유한다(도 74). 부가적으로, 마카쿠원숭이(macaque)에서 A81V 치환은 입체 장애로 연결기의 β-회전을 불안정화시켜, JBT1837을 갖는 연결기의 추후 상호작용을 방해한다.

앞서 해석한 KD1+JBT1857 복합체의 KD1을 KD1-KD2+JBT1837 복합체 위에 겹쳐서 3차 구조 배열의 모델을 얻었다. 상기 모델은 JBT1837 및 JBT1857이 KD1의 반대 위치에 결합하는 것은 시사하였다. JBT1857의 C-말단 및 JBT1837의 N-말단은 20 Å 떨어져 있었고; 따라서, 약 10 아미노산에 상응하는 대략 20 Å 길이의 연결기 모이어티는 JBT1857 및 JBT1837를 연결할 것이고 TFPI 상의 아단위 각각의 결합 부위에 결합하는 것을 가능하게 한다.

KD1-KD2+JBT1837+JBT1857 결정은 정방정계 공간 기 P 4₃2₁2에 속하며 2.7 Å의 최대 해상도까지 회절분산된다. 나선축을 축 소광으로 확인하였고 셀 함량 분석은 비대칭 단위 내 72 kDa의 질량을 나타내었다. 3차 복합체가 결정화되었다고 가정하면, 이는 비대칭 단위에서 셋(62 kDa; 61% 용매) 또는 넷(82 kDa; 46% 용매) 복제물에 해당한다. 그러나, 상기 구조는 완벽하게 해석될 수 없었으며, 이는 KD1-KD2 분자 구조의 내재된 유연성 때문일 것이다. TFPI 및 JBT1837 사이의 상호작용, 뿐만 아니라 TFPI의 펩티드-유도된 입체구조의 분석은 JBT1837이 인간이 아닌 종의 TFPI에 결합하지 않을 수 있음을 시사한다. JBT1837의 고도의 선택성은 이것이 교차-반응성을 최소화하며 따라서 원치않는 부작용을 최소화하므로 유리하다. JBT1857은 상이한 부위에서 TFPI에 결합하고, 무변성 PAGE는 두 펩티드가 모두 동시에 TFPI에 결합할 수 있음을 나타내었다. 상기 분석은 KD1-KD2+JBT1837+JBT1857의 결정 구조-기반 모델에 의해 추가로 확인되었다 (도 75). JBT1857의 C-말단 및 JBT1837의 N-말단은 단지 20 Å 떨어져 있고, 예컨대, 열 개의 Ala (또는 Ser)의 연결기가 TFPI 내 이들의 결합 부위에 JBT1837 및 JBT1857 둘다가 결합하게 할 것이다.

실시예 16

하기 실시예는 TFPI에 결합하는 펩티드 복합체의 특징분석을 기술한다.

TFPI-결합 펩티드를 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조하였다. 펩티드를 90% 초과(<)의 순도로 트리플루오로아세테이트(TFA) 염으로 합성하고, 10 mM의 스톡(stock) 농도로 DMSO에 용해했다.

비-비오틴화 후보 펩티드를 이용한 TFPI-결합에 경쟁하는 "추적자"로서 비오틴화 TFPI-결합 펩티드를 사용하여 경쟁 (IC₅₀) ELISA를 수행했다. 분석 원리가 도 6B에 도시된다. 96 웰 막시솔프 플레이트(Nunc)를 코팅 완충액(15 mM Na₂CO₃, 35 mM NaHCO₃, pH 9.6) 내 0.05 μg/mL TFPI로 밤새 코팅했다. 플레이트를 350 μl 세척완충액(HNaT: 175 mM NaCl, 25 mM HEPES, 5 mM CaCl₂, 0.1% 트윈 80, pH 7.35)으로 3 회 세척하고, HnaT 내 200 μl 2% 효모 추출물로 2 시간 동안 차단했다. 이후 플레이트를 350 μl HnaT로 3 회 세척했다. 비오틴화 추적자 펩티드를 결합 ELISA에서 측정된 이들의 개별적인 EC₉₀ 값과 상응하는 농도로 가했다(n > 2일 경우는 중간값). 후보 펩티드의 경쟁자 스톡 용액(10 mM 또는 DMSO에 선희석된)을 HnaT 내 1/33.3로 희석하고, 연속적 1/3 희석물을 3% DMSO를 갖는 HnaT로 제조했다. 특정 분석 내 사용된 희석 전략은 펩티드의 친화성을 기준으로 조정하였다. 상기 희석물을 비오틴화 추적자 펩티드를 이용하여 1:6 (20 μl 경쟁자 희석물 및 100 μl 추적자 펩티드)의 비로 추가로 희석했다. 경쟁자 및 추적자 펩티드의 혼합물을 TFPI-코팅된 마이크로적정 플레이트에 가하고 1.5 시간 동안 항온처리했다. 플레이트를 350 μl HNaT로 3 회 세척했다. 홀스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)-접합 스트렙타비딘을 상기 마이크로적정 플레이트에 가하고, 상기 혼합물을 한 시간 동안 항온처리하고, 플레이트를 350 μl HNaT로 3 회 세척하고, TMB(3,3'5,5'-테트라메틸벤지딘)을 가한 뒤 HRP에 의한 TMB의 이어지는 발색성 전환을 검출하여 펩티드-TFPI 결합을 검출했다. 대표적인 펩티드 JBT1857 (SEQ ID NO: 178), JBT1837 (SEQ ID NO: 1044) 및 펩티드 복합체 JBT2547 (Ac-FQSKpNVHVDGYFERL-Aib-AKLSSSSSSSSSSSYYKWH[CAMRDMKGTMTC]VWVKF-NH2 (SEQ ID NO: 4260))에 대한 IC₅₀ 그래프가 도 66A 및 66B에 도시된다.

TFPI 내 두 상이한 부위에 결합하는 두 가지의 상이한 TFPI-결합 펩티드 (JBT1857 및 JBT1837)를 포함하는 TFPI-저해성 펩티드 복합체 JBT2547은 1.33x10^-9 M (추적자 JBT2271)의 IC₅₀ 및 5.57x10^-10 M (추적자 JBT2316)의 IC₅₀를 나타내었고, 이는 펩티드 아단위의 IC₅₀에 필적하거나 이보다 낮았다.

부가적으로, 전장 TFPI에 대한 JBT2547 결합을 표면 플라스몬 공명 분석으로 특징분석하였다(비아코어 T200™, GE Healthcare, Chalfont St. Giles, UK). 재조합, 전장 TFPI-1을 500 RU를 목적으로 CM5 칩 위에 고정하였다. 펩티드를 HBS-P 완충액, pH 7.4, 0.1% DMSO 내 1 내지 16 nM 범위의 농도로 30 μL/분의 유량으로 주입하였다. 그 후에, 펩티드를 600초간 분리하였다. "비아코어 T200™ 평가 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석했고, 이는 JBT2547이 < 1 nM의 결합 상수를 가지고 전장 TFPI에 치밀하게 결합함을 나타내었다. K_D는 7.49 x 10^-12M일 것으로 계산하였다.

실시예 17

상기 실시예는 k_off 분석을 이용하여 TFPI-결합 펩티드 복합체의 결합 친화성을 특징분석하기 위한 예시적인 방법을 기술한다.

마이크로적정 플레이트(96 웰, 막시솔프, Nunc)의 웰을 코팅 완충액 내 1.6 nM TFPI(15 mM Na₂CO₃, 35 mM NaHCO₃, pH 9.3)로 두 시간 동안 실온에서 코팅하였다. 이후 플레이트를 350 μl 세척완충액(175 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 0.1% 트윈 80, pH 7.35)으로 3 회 세척하고, 웰을 100 μl 차단 완충액(2% 효모 추출물, 175 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 0.1% 트윈 80, pH 7.35)으로 차단하였다. 24 시간의 항온 처리 시간을 사용할 경우, 웰을 적어도 한 시간 동안 차단하였다. 15분 항온처리 기간을 위해 사용된 대조 웰은 추가적인 23.5 시간 동안 차단한다.

24 시간 항온처리 기간을 위하여, 웰을 350 μl 세척완충액으로 3 회 세척하고 및 50 μl 세척완충액 내 검사 펩티드(JBT2547 (SEQ ID NO: 4260) 또는 JBT1857 (SEQ ID NO: 178))로 항온처리하였다. 검사 펩티드의 농도를 예컨대, 본 명세서에 기술된 TFPI IC₅₀ ELISA 분석으로 측정된 개별적인 IC₉₀ 농도를 기초로 조정하였다. TFPI-코팅된 웰을 대략 15 분간 검사 펩티드에 노출시켰다. 웰을 그 이후 350 μl 세척완충액으로 3회 세척하고 50 μl 추적자 (경쟁자)펩티드(JBT2271 (SEQ ID NO: 4033))를 부가하였다. 대조 웰(최대 신호)은 추적자만 함께하여 항온처리하였다. TFPI-코팅이 결여된 블랭크 웰을 추적자만 함께하여 항온처리하였다. 추적자 펩티드의 첨가로 24 시간 항온처리 기간을 시작하였다.

검사 펩티드의 IC₉₀ 농도가 최대 신호의 90% 감소를 유발하는 경우 15 분 항온처리 기간을 대조로서 사용하였다. 추가적인 23.5 시간 동안 차단된 웰을 350 μl 세척완충액으로 3 회 세척하여 차단 완충액을 제거하였다. 그 이후, 50 μl 세척완충액 내 분석 대상물을 부가하고 웰을 15 분간 항온처리하였다. 사용되는 검사 펩티드의 농도를 예컨대, TFPI IC₅₀ ELISA 분석을 이용하여 측정된 펩티드의 IC₉₀ 농도를 기초로 조정하였다. 15 분 항온처리 이후 350 μl 세척완충액을 이용한 3 회 세척 단계를 거치고 50 μl 추적자 펩티드를 첨가하였다. 대조 웰(최대 신호)은 추적자만 함께하여 항온처리하였다. TFPI이 결여된 블랭크 웰을 역시 추적자만 함께하여 항온처리하였다.

플레이트를 350 μl 세척완충액으로 3 회 세척하고, 50 μl HRP-접합된 스트렙타비딘(R&D Systems, 세척완충액 내 1:200)를 각각의 웰에 부가하였다. 실온에서 한 시간의 항온처리 기간 후에, 플레이트를 세척완충액으로 3 회 세척하였다. TMB 용액(웰당 50 μl; SeramunBlau fast, Seramun)을 부가하였다. 실온에서 1.5 분 항온처리한 후, 웰당 50 μl 1 M H₂SO₄을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 광도계 (Spectramax M5, Molecular Devices)를 이용하여 450 nm 및 620 nm에서 흡광도를 측정하였다.

분석 결과는 도 67에서, 추적자에만 노출된 TFPI-코팅된 웰에 관한, 검사 펩티드 및 추적자 펩티드에 노출된 웰의 보정된 광학 밀도(OD450-OD620)의 백분율로 표시된다. 24 시간 후에, TFPI-결합 펩티드 복합체는 TFPI에 대한 추적자의 결합을 지속적으로 차단하였다. 대조적으로, JBT1857는 24시간 항온처리 기간 동안 TFPI로부터 분리되었다. 따라서, JBT2547는 그의 펩티드 아단위 중 하나인 JBT1857보다 TFPI로부터 훨씬 더 적게 분리되었다.

TFPI에 대한 JBT2528의 친화성을 또한 본 명세서에 기술된 방법을 이용하여 결정하였다: K_D = 1.6 nM; k_on = 6.5 x 10⁵ 1/Ms; k_off = 9.7 x 10^-4 1/s. JBT2528은 TFPI KD1에 결합한다.

실시예 18

본 실시예는 마우스 및 인간 혈장 내 TFPI-결합 펩티드 복합체 JBT-2547의 혈장 안정성을 기술한다. JBT2547 (SEQ ID NO: 4260) 및 JBT1857 (SEQ ID NO: 178)를 마우스 또는 인간 혈장의 샘플에 부가하고 37°C에서 24시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후에 혈장에 잔여하는 초기 양의 펩티드의 백분율을 0.05 mg/ml TFPI (2.26 nM 추적자 펩티드 JBT2271)로 코팅된 막시솔프 플레이트에서 IC₅₀ ELISA를 통해 측정하였다. 항온처리 기간 후 JBT1857의 초기 양의 5% 미만이 마우스 혈장에 남은 반면, JBT-2547의 초기 양의 15%가 동일한 항온처리 기간 후에 잔여했다. 유사하게, JBT2547은 JBT1857 및 JBT1837에 비해 인간 혈장에서 더 안정하였고; JBT1857의 원래 양의 27% 및 JBT1837의 46%가 24시간 후에 잔여한 반면, JBT2547의 원래 양의 54%가 검출되었다. 따라서, JBT1857 및 JBT1837의 복합체는 안정성을 높이고 혈장 프로테아제에 대한 내성을 높혔다. JBT2528 (Hex-FQSKp-C(Acm)-VH-Tle-DaYFERL-Aib-AKL-NH2 (SEQ ID NO: 4246))가 또한 향상되 안정성을 나타내었고; 인간 혈장에서 원래 양의 93%가 24시간 후에 잔여하였고, 마우스 혈장에서 원래 양의 35%가 잔여하였다.

실시예 19

다음의 실시예는 실시예 3에서 기술된 FXa 저해 및 외인성 테나제 저해 분석을 이용하는, TFPI-결합 펩티드 복합체 및 TFPI-결합 펩티드 단량체의 TFPI-저해 활성의 특성규명을 기술한다.

펩티드를 1 또는 10 mM 스톡(DMSO 내)으로부터 1.25X 반응 완충액 + 0.1% 트윈-80 (31.25 mM HEPES; 218.75 mM NaCl; 6.25 mM CaCl₂; 0.125% BSA; pH 7.35)에 희석하였다. TFPI, FVIIa, 및 지질화된 Tf를 1.25X 반응 완충액에 희석하였다. 인지질 소포(vesicle)(DOPC/ POPS 80/20), 및 Fxa에 특이적인 발색성 기질(S-2222 (DiaPharma, West Chester, OH로부터 입수가능)), 모두 아쿠아 데스트 내 희석된 것,을 96-웰 플레이트에 부가했다. 항온처리 기간 후, TFPI 및 펩티드 희석물을 부가하였다. 외인성 테나제 저해 분석 내 TFPI 농도는 0.0625 nM였다. FX를 상기 웰에 부가하여 FX 활성화를 개시했다. 마이크로-플레이트 판독기(micro-plate reader)를 이용하여 흡수도의 증가를 관찰하여 FXa-매개 발색성 기질 전환을 측정했다. 특정 시점에 발생한 FXa의 양을 OD 판독으로부터 산출했다. 반응 시작 후 20 분에 발생한 Fxa를 펩티드 농도 대비 TFPI의 저해(%)의 도시(plot)로부터 산출한 EC₅₀로 간주했다.

TFPI의 기능적 저해를 또한 FXa 저해 분석을 이용하여 검사했다. FXa-특이적 발색성 기질(S-2222) 및 인지질 소포(DOPC/ POPS 80/20), 모두 아쿠아 데스트 내 희석된 것,그리고 1.25X 반응 완충액에 희석한 TFPI 단백질(전장 인간 TFPI, 인간 TFPI 1-160, 쥐의 TFPI 1-160, 및 시아노몰구스(cynomolgus) TFPI 1-160)을 96 웰 플레이트에 부가했다. FXa 저해 분석 내 TFPI 농도는 0.5 nM였다. 펩티드를 1 또는 10 mM 스톡(DMSO 내)으로부터 1.25 x 반응 완충액 + 0.1% 트윈-80에 희석하였다. 펩티드 희석물(2.5 μl)을 96 웰 플레이트에 부가하였다. 발색성 기질의 전환을 Fxa의 첨가에 의해 촉발시키고, 전환의 동역학을 마이크로-플레이트 판독기에서 측정하였다. 115 분 후의 OD 판독을 펩티드 농도 대비 TFPI의 저해의 도시로부터 산출한 EC₅₀로서 간주했다.

FXa 저해 분석 및 외인성 테나제 분석으로부터의 결과가 표 19 및 도 68A 및 68B에 제공된다.

	FXa 저해 분석		외인성 테나제 분석
	EC 50 [μM]	최대 저해 (%)	EC 50 [μM]	최대 저해 (%)
JBT1837	1.3	97	0.2	72
JBT1857	4.3	90	8.8	59
JBT2528	2.9	89	6.0	71
JBT2547	1.0	98	0.3	99
JBT1837 + JBT1857	0.8	98	0.3	84

JBT1837, JBT2547, JBT2528, 및 JBT1837 및 JBT1857의 조합은 FXa 저해 분석에서 0.5 nM 전장 및 C-말단이 절단된 TFPI 1-160 (표 19 및 도 68A 및 68B)를 매우 효율적으로 저해하였다. JBT1857은 두 TFPI 모두를 각각 4.3 및 3.1 nM의 EC₅₀으로 덜 효율적으로 저해하였다. 100 nM를 초과하는 농도에서, JBT1837, JBT2547, 및JBT1837 및 JBT1857의 조합은 거의 100% 최대 저해로 나타낸 바와 같이, TFPI 활성을 전부 차단하였다. JBT1857 (및 JBT2528)은 TFPI의 부분적인 저해제이고 고농도 및 포화 농도에서 약간의 잔여 TFPI 저해제 활성을 나타내었다. 전장 및 C-말단이 절단된 TFPI 둘다의 저해는 펩티드의 결합 에피토프가 쿠니츠 도메인 1 및 2 내에 있고, TFPI의 C-말단 영역은 TFPI 활성의 효율적인 저해를 위해 필요하지 않음을 확인해준다.

후보 펩티드를 또한 쥐 및 시아노몰구스 원숭이의 TFPI의 저해에 대해 분석하였다. C-말단이 절단된 쥐 및 원숭이 TFPI 단백질 (TFPI 1-160)을 본 명세서에 기술된 바와 같이 수행된 FXa 저해 분석에서 사용하였다. 결과가 표 20 및 도 68C 및 68D에 제공된다.

FXa 저해 분석	마우스 TFPI 1-160		시아노몰구스 원숭이 TFPI 1-160
	EC 50 [μM]	최대 저해 (%)	EC 50 [μM]	최대 저해 (%)
JBT1837	-	-	-	-
JBT1857	7.2	93	2060*	-*
JBT2547	3.1	85	10	100
JBT1837 + JBT1857	7.0	89	100	89

* 정합에 대해 도달된 최대값 없음

JBT1837은 마우스 TFPI 1-160을 최대 10 μM까지 저해하지 않았다 (도 68C). 시아노몰구스 원숭이 TFPI는 μM 농도에서 단지 약하게 저해되었고, 이는 JBT1837의 결합에 적합하지 않은 종-간 서열 차이 때문인 것으로 보인다(도 68D). JBT1857은 마우스 TFPI를 효율적으로 저해하여 7.2 nM의 EC₅₀를 야기하였고, 이는 인간 TFPI의 저해에 적합하다. 시아노몰구스 원숭이 TFPI는 JBT1857에 의해 효율적으로 저해되지 않았고, 이는 JBT1857의 결합 부위 내 Ala가 Pro로 치환되었기 때문인 것으로 보인다.

JBT2547은 마우스 및 시아노몰구스 원숭이 TFPI 둘다를 가장 효율적으로 저해하였다. JBT2547는 JBT1857, 및 JBT1837 및 JBT1857의 조합에 비해 대략 200-배 및 10배 더 높은 EC₅₀의 감소를 매개하였다. 이는 추가로 두 펩티드 독립체의 분자 융합이 그의 TFPI 저해제 활성을 증가시키는 것을 나타낸다.

펩티드 복합체가 고농도의 TFPI를 효율적으로 저해한다는 것을 입증하기 위해, 펩티드를 증가하는 인간 TFPI 농도로 적정하였다. JBT2547은 TFPI 활성을 시험된 모든 농도(최대 10 nM)에서 화학량론적으로 및 전부(100%) 저해하였다 (도 68E 및 68F). 대조적으로, 펩티드 JBT1837 및 JBT2548 (JBT1857의 유도체)은 고농도에서 TFPI의 부분적인 저해제이다(도 68D). TFPI-저해제 펩티드를 연결하여 펩티드 복합체를 형성하는 것이 TFPI 활성의 저해를 증진한다.

외인성 테나제 분석에서, JBT2547은 TFPI의 존재에서 외인성 복합체-매개 FX 활성화를 0.3 nM의 EC₅₀로 회복하며, 낮은 TFPI 농도에서 TFPI 활성의 거의 100% 저해를 도출했다(0.063 nM). JBT1837, JBT1857 및 JBT1837 + JBT1857의 조합은 더 높은 EC₅₀ 및 감소된 최대 저해로 나타나는 바와 같이, TFPI를 덜 효율적으로 저해하였다(도 69A). 펩티드 복합체가 고농도의 TFPI를 효율적으로 저해한다는 것을 입증하기 위해, JBT2547를 증가하는 TFPI 농도로 적정하였다. JBT2547은 시험된 펩티드의 가장 낮은 EC₅₀로 시험된 모든 농도(최대 10 nM)에서 TFPI 활성을 효율적으로 저해하였다 (도 68B-69D). 대조적으로, 펩티드 JBT1837, JBT2548, 및 펩티드 JBT1837 + JBT1857의 조합은 JBT2547에 비해 더 높은 EC₅₀으로 고농도에서 TFPI를 부분적으로 저해하였다(도 69C-69D).

JBT1837, JBT1857, JBT1837 및 JBT1857의 혼합물, 및 JBT2547의 TFPI 길항제 활성을 또한 FXa가 Ca^{2 +}, 인지질(PL) + Ca^{2 +}, 및 PL + Ca^{2 +} + 단백질 S의 존재에서 TFPI에 의해 저해되는 반응 시스템의 존재에서 측정하였다. 펩티드가 TFPI의 활성을 차단함에 의한 효과성은 JBT1857, JBT1837, JBT1837 및 JBT1857의 혼합물, 및 JBT2547의 순서로 증가한다. JBT1837 및 JBT1857은 특히 보조인자 단백질 S가 없을 때, TFPI를 완전히 차단하지 못했다. JBT1837 및 JBT1857의 혼합물은 개별적인 펩티드에 비해 TFPI 길항제로서 더 강력하였다. 융합 펩티드 JBT2547는 이제까지 가장 우수한 TFPI 길항제였고; 50 nM의 농도에서 상기 펩티드 복합체는 PL + Ca^{2 +} + 단백질 S의 존재에서도 TFPI를 거의 완벽하게 차단하였다.

본 실시예는 본 발명의 예컨대, 분자 융합에 의한 두 TFPI-결합 펩티드의 연결이 TFPI 저해제 활성을 증가시킴을 증명한다. JBT1837은 일차 TFPI-FXa 복합체 (상대 복합체)의 형성을 방지하며 고농도에서는 FXa의 TFPI 저해를 전부 차단할 수 있다. JBT1857은 치밀한 TFPI-FXa 복합체에 대한 약한 만남의 전이를 방지하며, JBT1857의 존재에서 일차 TFPI-FXa 복합체 (상대 복합체)를 형성하는 것이 여전히 가능하기 때문에, 부분적으로 TFPI를 저해한다 . 두 TFPI 결합 펩티드의 분자 융합은 각각의 펩티드 단독 및 펩티드 아단위의 혼합물에 비해 더 높은 수준의 저해 활성을 나타내었다 (즉, 효과가 첨가제보다 더 높았다).

실시예 20

본 실시예에서, TFPI-결합 펩티드 복합체의 TFPI 저해 활성이 실시예 4의 혈장-기반 분석을 이용하여 특징분석된다. TFPI-결합 펩티드를 생리적 조건(~0.2 nM 전장 TFPI) 뿐만 아니라 상승된 전장 TFPI 혈장 수준을 모방한 조건(최대 10 nM 전장 TFPI) 하에서 검사하였다.

외생성 flTFPI의 부재 또는 존재에서 트롬빈 생성에 대한 펩티드의 영향은, 트롬빈-특이적 형광성 기질을 천천히 제거한 후 플루오로스캔 애슨트(Fluoroskan Ascent)® 판독기(Thermo Labsystems, Helsinki, Finland; 여과기 390 nm 여기(excitation) 및 460 nm 방출)에서 자동 트롬보그래피(calibrated automated thrombography)를 통해 이중복으로 측정했다(Hemker, Pathophysiol. Haemost . Thromb., 33, 4-15 (2003)). 항체-매개 FVIII 결핍에 대한 모델로서, 동결 모음(pooled) 정상 혈장 (George King Bio-Medical Inc., Overland Park, KN)을 50 BU/mL가 되도록 제공된, 고역가(high titer), 가열하여 불활성화된, 염소에서 제조한 항-인간 FVIII 혈장(4490 BU/ml; Baxter BioScience, Vienna, Austria)과 함께 항온처리했다. 분석을 또한 시아노몰구스 원숭이 및 마모셋(marmoset) 원숭이 혈장을 이용하여 수행하였다. 상기 혈장을 옥수수 트립신 저해제(corn trypsin inhibitor, CTI)(Hematologic Technologies, Inc., Essex Junction, VT)와 혼합하여 인자 XIIa 오염을 저해하고, 40 μg/mL의 최종 농도를 도출했다.

미리-가온시킨(37°C) 혈장(80 μL)을 96 웰 마이크로-플레이트(이뮬론(Immulon) 2HB, 투명한 U-바닥; Thermo Electron, Waltham, MA)의 각 웰에 부가했다. 조직 인자에 의한 트롬빈 생성을 촉발시키기 위해, 재조합 인간 조직 인자(12 pM) 및 포스패티딜세린, 포스패티딜콜린 및 포스패티딜에탄올아민으로 구성된 인지질 소포 (48 μM)(Thrombinoscope BV, Maastricht, The Netherlands)를 함유하는 10 μL의 PPP 로우(low) 시약을 부가했다. 플레이트를 예열된(37°C) 판독기에 넣기 직전에, 5 μL의 펩티드 용액을 부가하여, 1-100 nM의 혈장 농도를 얻었다. 마지막으로, 5 mg/mL 소 혈청 알부민(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, USA)을 갖는 5 μL의 HEPES 완충 식염수 또는 5 μL 전장 TFPI (flTFPI) 희석액을 부가하였다. flTFPI 단백질(3557 nM)을 SK Hep 세포에서 발현시키고 정제하였다. flTFPI의 혈장 농도는 0.31 내지 10 nM로 달라졌으며, 이는 내생성 flTFPI 혈장 농도의 ~2 내지 50-배 증가에 상응한다. 형광성 기질 및 HEPES-완충된 CaCl₂(100 mM)을 함유하는 20 μL의 FluCa 시약(Thrombinoscope BV, Maastricht, The Netherlands)을 부가하여 트롬빈 생성을 개시했다. 형광 강도를 37°C에서 기록했다. 수득된 트롬빈 생성 곡선의 파라미터를 트롬비노스코프™ 소프트웨어(Thrombinoscope BV, Maastricht, The Netherlands)를 이용하여 산출하고 트롬빈 교정기(calibrator)를 이용하여 내부 여과 및 기질 소비 효과에 대해 조정했다(Hemker, Pathophysiol . Haemost . Thromb ., 33, 4-15 (2003)). 인간 혈장 분석에 대한 최종 혈장 희석, TF 농도, 및 분석 온도는 각각 1:1.5, 1 pM, 및 37^oC였다. 마우스 C57B16 혈장 분석 및 마우스 FVII -/- 혈장 분석에 대한 최종 혈장 희석, TF 농도, 및 분석 온도는 각각 1:2.4, 0.4 pM, 및 33^oC였다. 시아노몰구스 및 마모셋 원숭이 혈장 분석에 대한 최종 혈장 희석, TF 농도, 및 분석 온도는 각각 1:1.5, 0.6 pM, 및 37^oC였다.

인간 FVIII 저해된 혈장의 트롬빈 생성의 향상에 대한 대표적인 결과가 표 21에 제공된다.

	EC 50 (nM)	저해성 다클론성 항 TFPI 항체에 대해 상대적인 트롬빈 생성의 최대 향상 (%)
JBT1834	4.8	55.9
JBT1857	6.8	37.0
JBT1837 + JBT1857	7.4	104.6
JBT2547	7.8	112.7

JBT1837, JBT1857, JBT1837 + JBT1857의 혼합물, 및 JBT1837 및 JBT1857의 복합체 (JBT2547)는 유사한 EC₅₀으로 FVIII-저해된 혈장의 트롬빈 생성을 향상시켰다. 다클론성 항-TFPI 항체에 대해 상대적인 최대 효능은 JBT2547에 있어서 가장 높았고, 이는 본 명세서에 기술된 두 가지 TFPI-결합 펩티드의 융합이 혈장에서 TFPI 활성의 저해를 증진함을 보여준다.

도 70A-70C는 트롬빈 생성 분석에서 상승된 수준의 flTFPI 혈장 수준(1.25, 3.75 및 10 nM)에 대한 1-100 nM의 융합 펩티드 JBT2547의 저해제 활성(마름모)를 예시한다. JBT1837 (삼각형) 및 JBT1857 (원)과 비교하면, JBT2547은 심지어 매우 높은 flTFPI 혈장 수준의 존재에서도 트롬빈 피크를 증가시키는데 현저히 더 높은 능력을 보여준다. 비록 JBT1837 및 JBT1857의 조합(사각형)이 각각의 단량체 펩티드 단독보다 반응을 더 향상하였으나, 단량체의 조합은 펩티드 복합체에 의해 성취된 활성화 수준을 성취하지 못했다. JBT2547의 TFPI-길항제 잠재성을 또한 10 nM까지의 광범위한 농도 범위의 flTFPI의 존재에서 시험하였고, 상기 값은 생리적인 flTFPI 혈장 농도보다 50-배 더 높은 것에 해당한다. 50-100 nM 농도의 JBT2547은 10 nM flTFPI의 항응고제 효과를 전부 상쇄하였고, 트롬빈 피크 값은 정상 혈장 수준 또는 그 이상에 도달하였다. 50 nM 미만의 JBT2547 농도는 flTFPI-의존적 방식으로 FVIII-저해된 혈장의 트롬빈 생성을 향상하였다.

몇몇 동물 혈장을 이용한 트롬빈 생성 실험의 결과가 표 22 및 23에 요약된다.

	마우스 C57Bl6 혈장		마우스 FVIII 넉아웃(knock out )
	EC 50 [ nM ]	최대 저해 (%)	EC 50 [μM]	최대 저해 (%)
JBT1837	결합없음	결합없음	결합없음	결합없음
JBT1857	64.1	115.8	55.1	134.4
JBT2547	41.0	109.3	56.7	138.3
JBT1837 + JBT1857	52.7	104.7	61.1	144.0

	EC 50 [ nM ]; 사이노몰구스 원숭이	EC 50 [μM]; 마모셋 혈장
JBT1837	-	결합없음
JBT1857	1003.7	35.1
JBT2547	-	38.4
JBT1837 + JBT1857	-	34.8

* "-"는 곡선정합이 없음을 나타낸다

JBT1837은 연관된 농도에서 마우스 및 마모셋 원숭이 TFPI를 저해하지 못했다. 시아노몰구스 원숭이 TFPI는 단지 μM 농도에서 미약하게 저해된다. JBT1857은 마우스 및 마모셋 원숭이 TFPI를 효율적으로 저해한 반면, 시아노몰구스 원숭이 TFPI는 JBT1857에 의해 효율적으로 저해되지 않았고, 이는 인간, 마우스 및 마모셋 원숭이 TFPI에서는 Ala로서 보존된, JBT1857의 결합 부위 내 Ala가 Pro로 치환되었기 때문인 것으로 보인다. 시아노몰구스 원숭이 TFPI는 융합 펩티드 JBT2547에 의해 가장 효율적으로 저해된다.

실시예 21

본 실시예는 세포-기반 외인성 테나제 분석에서 FXa에 대한 FX의 외인성 테나제 복합체-매개 전환을 회복시키는 상기 기술된 TFPI-결합 펩티드의 능력을 기술한다. 본 분석을 실시예 5에 기술된 바와 같이 수행하였다. 100nM 다클론성 항-인간 TFPI 항체 (R&D 시스템, AF2974)의 존재에서 9분의 반응 후 얻어진 FXa 농도를 100%로 설정하였고, 항체에 노출되지 않은 샘플을 0% TFPI 저해제 효과로 설정하여, 펩티드 저해제 활성을 측정할 수 있게 하였다. 상기 분석의 결과가 도 71A 및 71B에 예시된다. JBT2547은 JBT1837, JBT1857, JBT2548, 및 JBT1857 및 JBT1837의 혼합물에 비하여 HUVEC TFPI의 향상된 저해를 보여주었다. TFPI의 완벽한 저해를 약 10nM 만큼 낮은 농도에서 성취하였다.

실시예 22

본 실시예는 회전 혈전탄성묘사법(rotation thromboelastography, ROTEM)을 사용하여 전혈에서 혈전 형성을 평가하기 위한 방법을 기술한다. 본 분석을 실시예 8에 기술된 바와 같이 수행하였다. 분석 설정은 다음과 같았다: 펩티드 샘플(10, 100, 1000 nM 최종 분석 농도) 또는 대조에, 300 μL의 미리-가온한(37°C) CTI처리되고 구연산처리된 전혈을 부가하고, 이후 1:15 희석된 재조합 인간 조직 인자(rTF, 3 pM)를 포함하는 TF PRP 시약(TS40, Thrombinoscope BV, Maastricht, The Netherlands)을 부가했다. 특정 실험에서, 2 또는 10 nM의 최종 농도의 외생성 전장 TFPI(flTFPI)을 부가하여 정상보다 최대 50-배 높은 flTFPI 혈장 수준을 가상제조하였다. 20 μL의 200 mM CaCl₂ (star-TEM®, Pentapharm, Munich, Germany)을 첨가하여 응집을 개시하고 및 적어도 120 분간 기록이 진행되도록 했다. 상기 분석에서 rTF의 최종 농도는 44 fM이었다. 응고 시간(CT), 혈전 형성 시간(CFT) 및 최대 혈전 견고성(MCF)의 혈전탄성묘사 파라미터를 제조사의 지침에 따라 기록했다. CT는 측정의 시작부터 혈전 형성의 시작까지의 시간으로 정의된다. CFT는 혈전 형성의 시작으로부터 20 mm의 크기에 도달할 때까지의 시간으로 정의된다. MCF는 분석 도중의 두 기록간의 규모에서의 최대 차이이다.

TFPI 저해제 펩티드의 부재에서 FVIII-저해된 전혈에 전당 TFPI를 부가하여 응고 시간의 확연한 증가에서 보이는 바와 같이 응고가 상당히 저해되었다(도 72A-72C). JBT2528 및 JBT1837은 FVIII-저해된 혈장의 전체적인 지혈 파라미터를 향상시켰다 (EC₅₀=각각 11 nM 및 4 nM). JBT1837 및 JBT2548은 농도 의존적 방식으로 응고 시간을 정상 수준으로 줄임으로써 응고를 향상시켰다(도 72B 및 72C; 개방 원). 이들 펩티드는 상승된 TFPI 농도 (예컨대, 10 nM)에서 FVIII-저해된 혈액의 응고 시간에 도달하는데 실패하였다. 그 반대로, 100 nM를 초과하는 농도의 JBT2547은 2 nM 및 10 nM 전장 TFPI이 부가된 FVIII-저해된 전혈의 정상 응고를 완벽하게 회복하였다.

본 실시예는 추가로 TFPI-결합 펩티드 복합체가 효율적으로 TFPI를 중화시키고 증가된 TFPI 농도에서도 정상 응고를 회복시키는 점을 확인해준다.

실시예 23

혈소판은 전장 TFPI를 함유하고 있고, 이것은 혈소판 활성화시 혈장으로 방출되어 손상 부위에서 혈장 내 전장 TFPI의 50-75%에 근접하는 혈장 내 혈소판 TFPI 농도를 생성한다. 본 실시예는 본 발명의 펩티드에 의한 혈소판 TFPI의 저해를 증명한다.

혈액 수집 및 혈장 제조: 혈액 샘플을 많은 서로 다른 공여체로부터 수집하였다. 아홉 부피의 정맥혈을 정맥천자(venipuncture)에 의해 채혈하여 500 μg/ml CTI가 있거나 없이 1 부피의 1.09 트리-소듐 시트레이트 내에 담고 혈소판-농축 혈장(PRP)의 제조를 위해 15분간 250xg로 또는 혈소판-결핍 혈장(PPP)의 제조를 위해 2860xg로 원심분리하였다. PPP를 소량 취해, 즉시-동결하고 사용전까지 -80 °C에서 저장하였다. 정상 혈장 풀(NP)를 사용하는 실험에서, 25명 이상의 건강한 수혈자에게서 수집된 혈액을 15분간 2000xg로 원심분리하여 혈액 세포로부터 혈장을 분리하고, 다시 5분간 11000xg로 원심분리하여 혈소판-결핍 혈장을 얻었다.

혈소판 단리: 혈액(45 ml)을 7.5 ml 산 시트레이트/덱스트로스 (ACD, 80 mM 트리소듐 시트레이트, 52 mM 구연산, 183 mM 글루코스)에 수집하고 15분간 248xg로 원심분리하였다. 잔여 적혈구를 제거하기 위해, 상청액(혈소판 농축 혈장, PRP)을 추가로 5분간 248xg로 원심분리하였다. PRP를 그 후에 15분간 2760 rpm (1360xg)으로 원심분리하여 혈소판을 침강되게 하였다. 혈소판 펠렛을 20 ml (일차 세척) 및 15 ml (이차 세척) 혈소판 완충액 (10 mM HEPES, 136 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 2.0 mM MgCl₂, 0.5% 소 혈청 알부민 및 0.2% 글루코스, pH 6.6)에 재현탁하여 두 번 세척하였고, 그 후에 15분간 2760 rpm (1360xg)로 원심분리하였다. 이차 세척 단계 후에, 혈소판을 3.5 ml 혈소판 완충액 (pH 7.5)에 재현탁시키고 혈소판 농도를 쿨터(Coulter) 계수기에서 측정하였다. 마지막으로, 혈소판 현탁액을 혈소판 완충액 (pH 7.5)으로 희석하여 원하는 혈소판 농도까지 희석하고 3.5 ml 혈소판 현탁액 당 40 μl의 합성 펩티드 Arg-Gly-Asp-Ser (RGDS)의 25 mg/ml 용액을 부가하여 실온에서 저장도중 혈소판 응집을 저해하였다.

혈소판 TFPI 의 기능적 특징분석: 100 ng/ml 콘벌신(convulxin)으로 15분간 37 °C에서 혈소판을 활성화시켜 단리된 혈소판으로부터 TFPI를 방출시켰다. 혈소판을 에펜도르프 원심분리 튜브에서 원심분리 (2800xg에서 15분)하여 침강시키고, 상청액을 혈소판 TFPI의 공급원으로서 수집하였다. 혈소판 TFPI를 재조합 TFPI를 표준으로 이용하여 전장 TFPI ELISA에 의해 정량하였다. 혈소판 TFPI의 기능적 활성을 두 가지 분석 시스템으로 재조합 TFPI의 활성과 비교하였다: 1) 모델 시스템에서 FVIIa-촉매된 FX 활성화의 저해 및 2) TFPI-결핍 혈장 내 트롬빈 생성의 저해.

모델 시스템 분석에서, TF-FVIIa 촉매된 FX 활성화에 대한 다양한 농도 재조합 또는 혈소판 TFPI의 영향을 37 °C에서 25 mM HEPES (pH 7.7), 175 mM NaCl, 2 pM FVIIa, 5 nM TF, 100 nM FX, 및 400 uM 플루오펜 FXa를 함유하는 5 mg/ml 소 혈청 알부민 (BSA) 완충액에서 측정하였다. 이 분석에서 FVIIa, TF, TFPI 및 플루오펜 FXa를 37 °C에서 HEPES 완충액에서 7분간 선항온처리하고 FX를 부가하여 FX 활성화를 개시하였다. 생성된 FXa에 의한 플루오펜 FXa의 진행 곡선을 플루오로스캔 애슨트(Fluoroskan Ascent)® 판독기 (Thermo Labsystems, Helsinki, Finland)에서 결정하였고 플루오펜 FXa의 소비 및 소위 내부 필터 효과에 대해 방법론에 의해 보정하였고(Udenfriend S, Fluorescence Assay in Biology and Medicine. New York, Academic Press, 1996, vol 1, pp13, 118, vol 2, pp182-185) 상기 방법론은 또한 기질 소비에 대한 트롬빈 생성 곡선의 보정을 위해 사용된다 (Hemker et al., Pathophysiol Haemost Thromb, 32, 249-53 (2002)). 플루오펜 FXa 전환의 보정된 진행 곡선의 일차 도함수를 취하여 FXa 생성 및 그에 대한 TFPI의 효과의 시간 경과를 얻었다. 대안적으로, TF-FVIIa-촉매된 FX 활성화에 대한 TFPI의 효과를 또한 FXa-특이적 발색 기질, 예컨대, 125 μM CS-11(65)를 이용하여 추적하였다.

트롬빈 생성 분석에서, TFPI-결핍 혈장을 다양한 양의 재조합 TFPI 또는 혈소판-유래 TFPI로 재구성하였고, 트롬빈 생성을 Hemker et al., 상기와 동일, 교정 자동 트롬보그램(Calibrated Automatic Thrombogram, CAT) 방법을 이용하여 측정하였다. 트롬빈 생성을 혈장에서 다양한 농도의 재조합 TF (0.1-10 pM), 16 mM CaCl₂, 30 μM 인지질 소포 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린/1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민/1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린, 20/20/60, M/M/M) 및 30-50 μg/ml 콘(corn) 트립신 저해제 (CTI)를 부가하여 개시하였다. PRP 내 실험에서, 어떠한 인지질 소포도 혈장에 부가하지 않았다. 혈장 내 트롬빈 활성은 형광성 기질 Z-Gly-Gly-Arg-AMC (BACHEM, Bubendorf, Switzerland)을 이용하여 지속적으로 관찰하였다. 형광을 플루오로스캔 애슨트(Fluoroskan Ascent)® 판독기 (Thermo Labsystems, Helsinki, Finland)에서 판독하였고 트롬빈 생성 곡선을 트롬비노스코프™ 소프트웨어 (Thrombinoscope, Maastricht, The Netherlands)를 이용하여 산출하였다.

재조합-, 혈장-, 및 혈소판 TFPI 에 대한 본 발명의 펩티드의 효과 분석: TFPI의 항응고제 활성에 대한 TFPI 결합 펩티드의 효과를 모델 시스템 (TFPI에 의한 FXa 및 TF-FVIIa-촉매된 FX 활성화의 저해)에서 및 혈장 (NP, PPP, PRP 또는 재조합- 또는 혈소판-TFPI 또는 혈소판으로 재구성된 TFPI-결핍 혈장)에서 시험하였다. TFPI에 의한 FXa의 저해에 대한 펩티드의 효과를 125 μM CS-11(65), 1 mM EDTA 또는 3 mM CaCl₂ 및, 존재하는 경우, 다양한 농도의 펩티드 및 TFPI, 80 nM 단백질 S 및/또는 30 μM 인지질 소포 (20:60:20 DOPS/DOPC/DOPE)를 함유하는 HNBSA 완충액 (50 mM HEPES pH 7.7, 175 mM NaCl, 5 mg/mL BSA)에서 추적하였고, 이를 37 °C에서 10분간 선항온처리하였다. hFXa를 부가하고 발색성 기질 전환의 평형 상태 속도가 성취될 때까지(~ 60 분) 405 nm에서의 흡광도 증가를 울트라 미세적정 판독기(Bio-Tek, Burlington, VT, USA)로 추적하였다. 발색성 기질 전환의 진행 곡선을 느린-치밀한 결합 저해에 대한 통합 속도 등식에 정합시켰다(Huang et al., J Biol Chem, 268, 26950-55 (1993)):

A_t = A₀ + (v _{s .} t) + (v ₀ - v _s ).(1 - exp(-k _obs .t))/k _obs

여기서 A_t는 시간 t에서 405 nm에서의 흡광도이고; A₀는 405 nm에서의 초기 흡광도이고; v _s 는 최종 평형-상태 속도이고; v ₀ 는 초기 속도이고; k _obs 는 v ₀ 에서 v _s 로의 전이에 대한 명목 속도 상수이다(FXa-TFPI에서 FXa-TFPI*). TFPI의 부재에서 FXa에 의한 발색성 기질 전환의 속도에 관련된 수치 v ₀ 및 v _s 는 느슨한 및 치밀한 FXa-TFPI 복합체 형성의 정도를 나타낸다.

TFPI에 의한 TF-FVIIa-촉매된 FX 활성화의 저해에 대한 펩티드의 영향을 37 °C에서 25 mM HEPES (pH 7.7), 175 mM NaCl, 2 pM FVIIa, 5 nM TF, 100 nM FX, 및 400 μM 플루오펜 FXa를 함유하는 5 mg/ml 소 혈청 알부민 (BSA) 완충액 및 다양한 양의 펩티드 및 TFPI(재조합- 또는 혈소판-유래)에서 측정하였다. 이 분석에서 FVIIa, TF, TFPI, 펩티드, 및 플루오펜 FXa를 37 °C에서 HEPES 완충액에서 7분간 선항온처리하고 FX를 부가하여 FX 활성화를 개시하였다. 생성된 FXa에 의한 플루오펜 FXa의 진행 곡선을 플루오로스캔 애슨트(Fluoroskan Ascent)® 판독기 (Thermo Labsystems, Helsinki, Finland)에서 결정하였고 플루오펜 FXa의 소비 및 소위 내부 필터 효과에 대해 방법론에 의해 보정하였고 상기 방법론은 또한 기질에 대한 트롬빈 생성 곡선의 보정을 위해 사용된다. 플루오펜 FXa 전환의 보정된 진행 곡선의 일차 도함수를 취하여 FXa 생성 및 그에 대한 TFPI의 효과의 시간 경과를 얻었다. 대안적으로, TF-FVIIa-촉매된 FX 활성화에 대한 TFPI의 효과를 또한 FXa-특이적 발색 기질, 예컨대, 125 μM CS-11(65)를 이용하여 추적하였다.

혈장- 및 혈소판 TFPI에 대한 펩티드의 효과를 하기에 기술된 바와 같이 NP, PPP, PRP 또는 재조합- 또는 혈소판-TFPI 또는 혈소판으로 재구성된 TFPI-결핍 혈장에서 측정되는 트롬빈 생성에 대한 이들의 효과를 측정함으로써 평가하였다. PRP 또는 혈소판으로 재구성된 TFPI-결핍 혈장 내 실험에서, 혈소판은 비-활성화되거나 80 ng/ml 콘벌신 또는 40 ug/ml Horm 콜라겐으로 활성화되었다(웰에서의 최종 농도). 혈우병 혈장을 모의하기 위해, 염소 저해제 혈장의 존재에서 트롬빈 생성 실험을 수행하였고 1 μl의 염소 혈장이 80 μl 혈장에 부가되어 FVIII를 중화하였다.

트롬빈 생성 실험에서, 혈장을 미세적정 플레이트에 부가하고, 존재하는 경우, 적절한 양의 인지질, 혈소판, TFPI, 항-FVIII, 항-TFPI 항체, 펩티드와 혼합하고 37 °C에서 7분간 항온처리하였다. 이러한 선항온처리 후에, TF 및 혈소판 활성화제(존재하는 경우)를 즉시 부가하고, 그 후에 혼합물 형광성 기질/CaCl₂ 혼합물(FluCa)을 부가하였고 이는 트롬빈 생성을 개시한다.

결과: 혈소판 상청액 TFPI는 TF-FVIIa-촉매된 FX 비활성화를 농도-의존적 방식으로 저해하였다. 혈소판 상청액에 의한 저해는 항-TFPI 항체의 칵테일로 방지되었고, 이는 TF-FVIIa-촉매된 FX 활성화의 저해제가 혈소판 상청액 내의 TFPI라는 점을 뒷받침한다. 그러나, 혈소판 상청액 및 항-TFPI의 존재에서 FX 활성화의 속도는 혈소판 상청액이 없는 FX 활성화의 속도보다 더 높았으며, 이는 혈소판 상청액이 소량의 FX 활성화제, 예컨대, FVIIa를 함유하였음을 암시한다. 이는 상기 데이터가 혈소판 TFPI 농도를 과소평가한 것임을 시사하는데 이는 혈소판 상청액이 분석 혼합물에 존재할 경우, 교정 곡선이 완충액 내 재조합 TFPI으로 만들어진 분석 혼합물에서보다 더 많은 FVIIa가 저해되어야 한다는 사실 때문이다.

혈소판 TFPI의 기능적 활성을 또한 TFPI-결핍 혈장에서 시험하고 재조합 비-글리코실화된 TFPI의 활성과 비교하였다. 상이한 공여자로부터의 혈소판 TFPI의 농도를 ELISA로 측정하였고 여기서 재조합 비-글리코실화된 TFPI를 교정기로서 사용하였다. 비록 TFPI-결핍 혈장에서 상이한 TFPI 표본으로 어떠한 적정도 하지 않았지만, 트롬빈 생성에 대한 혈소판- 및 재조합 TFPI의 효과에 대한 조사는, 농도 기준으로, 혈소판 및 재조합 TFPI가 유사한 항응고제 활성을 나타냄을 보여주었다.

JBT1837, JBT1857, JBT1837+JBT1857, 및 JBT2547 (50 nM)은 혈소판 TFPI의 능력을 차단하여 TF-FVIIa-촉매된 FX 활성화를 저해하였다. 융합 펩티드가 가장 효과적이었고 TFPI의 항응고제 활성을 완벽히 차단하였다. JBT1857이 가장 효과적이지 못했으며 이어서 JBT1837 및 JBT1837 및 JBT1857의 혼합물이 뒤따른다. JBT2547을 이용한 적정은 10 nM의 농도가 혈소판 TFPI의 활성을 거의 완벽하게 저해하였음을 보여주었다.

혈소판-농축 혈장(PRP) 및 혈소판-결핍 혈장(PPP)에서 트롬빈 생성의 저해에 대한 혈장- 및 혈소판-TFPI의 효과를 더욱 설명하기 위해 부가적인 연구를 수행하였다. 혈소판 TFPI 및 혈장-유래 TFPI에 의한 트롬빈 생성의 하향-조절을 차별하기 위해, 혈소판 (혈소판 TFPI의 공급원) 및/또는 다양한 양의 부가된 정제 TFPI (혈장 TFPI 수준의 변화를 모의)로 보충된 TFPI-결핍 혈장에서 실험을 수행하였다. 콘벌신-활성화된 혈소판으로 보충된 TFPI-결핍 혈장에서의 예비 실험은 항-TFPI 항체가 트롬빈 생성을 향상시켰음을 보여주었고, 이는 혈소판으로부터 방출된 TFPI가 트롬빈 생성을 저해함을 나타낸다.

PRP에서의 트롬빈 생성은 TF를 필요로 하는 것으로 예상되었다. CTI가 없는 PRP에서 및 CTI가 추후에 부가된 PRP에서, ETP 및 트롬빈 피크 높이는 TF 농도에 거의 영향받지 않았고(TF가 필요하지 않았음) TF의 증가시 단지 지체 시간(lag time)이 짧아졌다. PRP를 시트레이트와 CTI 내에 수집된 혈액으로부터 제조하였을 때, 지체 시간 및 트롬빈 피크는 둘다 TF 농도에 영향을 받았으며, 이는 PRP에서 수행되는 실험은 혈액을 CTI에 수집해야 함을 나타낸다.

상기 기술된 실험에서, 혈장을 콘벌신으로 선-활성화시켜 혈소판 TFPI의 방출을 촉진하였고 그 후에 TF와 Ca^{2 +}를 이용하여 트롬빈 생성을 개시하였다. 콘벌신이 생리적 촉발제가 아니기 때문에, 비-활성화된 혈소판 및 콘벌신, 콜라겐 및 Ca-이온운반체로 선-활성화된 혈소판을 갖는 PRP 내 트롬빈 생성의 비교를 수행하였다. 혈소판의 트롬빈-생성 능력은 활성화제 없음 = 이온운반체 < 콜라겐 < 콘벌신의 순서로 증가할 것으로 보였다.

부가적으로, 상기 기술된 실험에서, 혈소판을 TF의 존재에서 7분간 활성화제로 선항온처리하고 (선-활성화됨), 트롬빈 생성을 형광성 기질/Ca^{2 +} 혼합물로 개시하였다. 형광성 기질/Ca^{2 +} 혼합물로 트롬빈 생성을 개시하기 10-15초 이전에 혈소판 활성화제 콘벌신을 PRP에 부가할 경우, 혈소판이 트롬빈 생성이 시작되기 전에 콘벌신으로 선-활성화된 PRP에서보다 상당히 더 적은 트롬빈이 생성된다. 이들 결과를 볼때, 추후의 연구는 혈소판 선-활성화를 포함하지 않을 것이며, PRP에서의 실험에서 주로 콜라겐이 사용되거나 활성화제가 사용되지 않을 것이다.

CTI에 수집된 혈액으로부터 제조된 PRP에서 TFPI 길항제의 효과를 먼저 시험하였다. 0.1 pM TF + 콜라겐을 갖는 PRP에서 촉발된 트롬빈 생성은 항-TFPI 칵테일 및 JBT2547 모두에 의해 상당히 향상되었다. 이는 TFPI가 혈소판 상의 트롬빈 생성의 주요 조절자이며, JBT2547은 TFPI의 항응고제 활성을 중화하는데 있어서 항-TFPI 칵테일만큼 효과적이라는 것을 보여준다. TFPI는 다량(10 pM)의 TF로 촉발된 PRP에서 트롬빈 생성을 거의 하향-조절하지 않았다.

저 TF(1 pM)에서 PRP 내에 생성된 트롬빈의 대부분은 내인성 X아제(Xase)를 통해 형성된 것으로 보이며, 따라서, FVIII가 요구된다. JBT2547 및 항-TFPI 칵테일은 둘다 FVIII이 항-FVIII로 중화된 PRP, 즉 대표적인 혈우병 혈장 조건에서 트롬빈 생성을 상당하게 증가시켰다. JBT2547은 또한 활성화되지 않았거나 콜라겐으로 활성화된 혈소판으로 보충된 TFPI-결핍 혈장에서 트롬빈 생성을 증진시켰다.

JBT2547을 이용한 실험을 4 μM 펩티드로 수행하였고, 이는, TFPI에 대한 JBT2547의 친화성을 고려할때(nM-미만 범위), 매우 과량일 것이다. 실제로, PPP 및 PRP 모두에서, 5-10 nM JBT2547는 TFPI를 전부 저해하기에 충분하였다.

혈장에서, 혈장-유래 또는 혈소판-유래이든 TFPI가 TFPI 항체 칵테일 또는 JBT2547에 의해 완전히 저해되는지 시험하기 위해, TFPI 적정을 TFPI 항체 칵테일의 부재 및 존재에서 PPP 및 PRP에서 수행하였다. 혈장에 존재하는 TFPI 더하기 혈소판으로부터 방출된 것의 상부에서 증가하는 TFPI 농도는 트롬빈 생성을 점진적으로 저해하였다. TFPI 항체 칵테일의 존재에서, 모든 트롬빈 생성 곡선은 동일하였고, 이는 TFPI 항체 칵테일이 부분적인 TFPI 저해제가 아니며 오히려 TFPI를 전부 중화함을 나타낸다.

PPP에서, 부가된 낮은 농도의 TFPI(0.05 - 0.5 nM)는 트롬빈 생성을 실질적으로 저해하였고 총 TFPI의 함수(혈장 TFPI + 부가된 TFPI)로서 트롬빈 생성 파라미터의 플롯 (로그 지체 시간 또는 ln ETP)은 혈장이 ~ 0.3 nM TFPI를 함유한다고 가정하여 직선으로 정합될 수 있었다. 이는 부가된 TFPI의 항응고제 활성이 혈장에 존재하는 TFPI의 활성과 유사함을 나타내었다. PRP에서, 훨씬 많은 양의 부가된 TFPI가 트롬빈 생성을 저해하기 위해 요구되었다.

펩티드 복합체 JBT2547은 PPP에서 2 nM의 효과적인 농도 (EC₅₀)로 트롬빈 생성을 3-4-배 향상시켰고 PRP에서 8 nM의 EC₅₀으로 트롬빈 생성을 2-배 향상시켰다. 저해제 FVIII 항체가 부가되어 혈우병 환자의 PRP를 모의한 PRP에서 트롬빈 생성은 펩티드 복합체에 의해 3-배 향상되었다. 본 명세서에 기술된 데이터는 본 발명의 펩티드가 혈장-유래, 재조합, 및 혈소판-유래 TFPI에 결합함, 및 혈소판 및 혈장-TFPI의 항응고제 효과를 차단함으로써 트롬빈 생성이 향상되는 점을 확증한다.

실시예 24

본 실시예는 혈우병성 관절 출혈의 쥐 모델에서 본 발명의 펩티드의 지혈 효과를 기술한다.

연구의 목적은 혈우병 A의 쥐 모델에서 천자-유발된 관절혈증에 대해 본 발명의 예시적인 PEG화된 펩티드의 효과를 평가하는 것이었다. 펩티드 JBT2329를 1 mg/kg의 용량으로 중증 혈우병 (E16 FVIII B6; 129S4-F8 ^{tm l kaz}/J)을 가진 FVIII-결핍 마우스에게 정맥내 꼬리정맥 주사를 통해 투여하였다. 다양한 용량의 재조합 FVIII (ADVATE; 10, 50, 및 100 IU/kg)를 또한 단독으로나 JBT2329와 조합하여 투여하였다. 각각의 생성물의 투여 후, 오른쪽 무릎 관절낭에 30 게이지 바늘로 천자를 실시하여 출혈을 유도하였다. 손상 후 3일째에 동물을 희생시키고, 및 출혈을 전체적 및 조직학적 방법을 통해 평가하였다. 출혈을 평가하는 동물 모델 및 방법은 Hakobyan et al., Haemophilia, 14, 804-809 (2008)에 추가로 기술되어 있다. 가시적 및 조직적 출혈 점수를 포함하는 요약 출혈 점수(SBS)를 각 관절에 할당하였다. 손상 전에 본 발명의 PEG화 펩티드의 투여가 관절 출혈을 상당히 감소시켰다. 1 mg/kg의 JBT2329의 보호 효과는 SBS에 의해 측정된 바와 같이 10 IU/kg ADVATE의 효과보다 상당히 더 높았으나, 100 IU/kg ADVATE의 효과보다는 낮았다. 1 mg/kg JBT2329 및 50 IU/kg ADVATE에 의해 부여된 보호 효과는 별다른 큰 차이가 없었다. 본 명세서에 기술된 결과는 추가로 본 발명의 펩티드가 혈우병 A의 생체내(in vivo) 모델에서 출혈에 대해 예방적 또는 보호적 효과를 제공하는 것을 확인시켜주었다.

실시예 25

본 실시예는 제거 및 세포 분해를 매개하는 수용체에 결합하는 TFPI의 능력에 대한 본 발명의 펩티드의 형향을 기술한다. 펩티드-결합된 TFPI의 약동학이 또한 기술된다.

저밀도 지질단백질 수용체-관련된 단백질 (LRP)에 대한 전장 TFPI (fl-TFPI)의 결합을 37 °C에서 비아코어 T200™ 표면 플라스몬 공명 분석 (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, UK)를 이용하여 연구하였다. LRP를 비오틴화 키트를 이용하여 제조자의 프로토콜에 따라 비오틴화하였다. 제조자의 프로토콜에 따라 표준 아민 커플링 화학을 이용하여 시리즈 S 센서 칩(Series S Sensor chip) C1 (GE Healthcare)에 뉴트라비딘(Neutravidin) 고정화 (2500 RU)한 후에, 비오틴화 재조합 인간 LRP-1 클러스터 II Fc 키메라(Chimera) 단백질 (R&D 시스템)을 비오틴- 뉴트라비딘 상호작용을 통해 표면에 결합시켜 450 RU를 얻었다. 고정화 후에, fl-TFPI를 러닝 완충액(HBS-N, 0.1% P80, 5mM CaCl₂)에 희석된 10 nM의 단일 농도로 30 μL/분의 유속으로 주사하였다. 그 후에 러닝 완충액 조건으로 흐름을 변화시켜 fl-TFPI를 해리하였다. fl-TFPI 및 LRP의 상호작용을 펩티드 (JBT1837, JBT1857, JBT2329 (JBT1857 kD PEG), 또는 JBT2547 (JBT1837+JBT1857)) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (40 kD)의 존재에서 연구하였을 때, 1 μM 최종 농도의 펩티드 또는 PEG를 fl-TFPI에 부가하였다.

TFPI는 빠른 접착- 및 탈착-속도로 고정화된 LRP와 효율적으로 상호작용하였다. 쿠니츠 도메인 3 (KD3) 및 C-말단이 결여된 절단된 TFPI는 LRP와 상호작용하지 않는다. 시각적인 관찰에 의하면, JBT1837, JBT1857 또는 JBT2329에 결합된 fl-TFPI는 그래도 LRP와 상호작용하는 것으로 보였다. 융합 펩티드 JBT2547와 복합체를 형성한 TFPI는 단일 펩티드를 갖는 TFPI 복합체에서 관찰되는 것보다 더 높은 반응을 야기하였다. 펩티드 복합체(JBT2547)의 존재 또는 부재에서 LRP-fl-TFPI 상호작용의 변하지 않는 결합 및 해리 동역학은 상이한 결과가 fl-TFPI-JBT2547 복합체의 증가된 분자량 및 JBT2547에 의한 fl-TFPI에의 LRP 및 펩티드의 잠재적인 동시 결합과 연관됨을 시사한다. TFPI가 JBT2329(PEG화 JBT1857)에 결합하였을 때 fl-TFPI LRP 상호작용의 미약한 변화가 관찰된 반면, 40 kD PEG는 단독으로는 분석 시스템에 영향을 주지 않으며, 이는 고도로 수화된 PEG-연결된 펩티드가 fl-TFPI LRP 상호작용을 약하게 방해한다는 것을 시사한다.

아시알로당단백질 수용체(ASGPR)를 갖는 TFPI 상호작용을 또한 25 °C에서 비아코어 3000™ 표면 플라스몬 공명 분석 (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, UK)를 이용하여 평가하였다. 제조자의 프로토콜에 따라 표준 아민 커플링 화학을 이용하여 시리즈 S 센서 칩 CM5 (GE Healthcare)에 ASGPR (Novus Biologicals, 470 RU)을 고정화한 후에, fl-TFPI를 러닝 완충액(HBS pH 7.4, 0.1% P80, 5mM CaCl₂)에 희석된 3.84 nM 내지 150 nM의 범위 농도의 단일 주기 분석 방식으로 30 μL/분의 유속으로 주사하였다. 그 후에 러닝 완충액 조건으로 흐름을 변화시켜 fl-TFPI를 해리하였다. fl-TFPI 및 ASGPR의 상호작용을 JBT1837, JBT1857, JBT2329, 또는 JBT2547의 존재에서 연구하였을 때, 1 μM 최종 농도의 펩티드를 fl-TFPI에 부가하였다.

Fl-TFPI는 빠른 접착- 및 탈착-속도로 고정화된 ASGPR과 효율적으로 상호작용하였다. C-말단으로 절단된 TFPI는 ASGPR과 상호작용하지 않는다. 시각적인 관찰에 의하면, JBT1857 또는 JBT2547에 결합된 fl-TFPI는 ASGPR과 상호작용하는 것으로 보였다. LRP와 같이, 융합 펩티드 JBT2547와 복합체를 형성한 TFPI는 더 높은 반응을 생성하였다. 또한 LRP에 대한 fl-TFPI의 상호작용과 유사하게, JBT2329는 ASGPR-fl-TFPI 상호작용을 약화시킨 반면, 40 kDa PEG 단독은 분석 시스템에 영향을 주지 않았다. 상기 데이터는 고도로 수화된 PEG-연결된 본 발명의 펩티드가 입체 장애를 통해 TFPI-ASGPR 상호작용을 방해함을 시사한다.

생체내(in vivo)에서 TFPI의 약동학에 대한 TFPI-결합 펩티드의 영향을 연구하기 위해, 마우스의 군(C57Bl6, 수컷, 20 - 25 g)을 인간 fl-TFPI (775 nM, 5 mL/kg, i.v.), 10-배 몰 과량의 JBT2528과 복합체를 이룬 인간 fl-TFPI (775 nM hu fl-TFPI, 7752 nM JBT2528, 5 mL/kg, i.v.) 또는 10-배 몰 과량의 JBT2534와 복합체를 이룬 인간 fl-TFPI (775 nM hu fl-TFPI, 7752 nM JBT2534, 5 mL/kg, i.v.)로 처리하였다. JBT2528은 JBT2534와 동일한 펩티드 서열을 가지지만, 40 kD PEG-수식되지 않았다. 따라서, JBT2528은 분석에서 PEG화의 가능한 영향에 대한 대조군으로 기능한다. 다양한 시점에서, 세 마리의 마우스를 희생시키고, 혈액을 심장 천자를 통해 채혈하고, 혈장을 단리하고 추가의 분석을 위해 동결(< -60°C) 저장하였다. 샘플링 시점은 하기와 같았다: fl-TFPI, 0.5, 1, 2 분; fl-TFPI-JBT2528, 0.5, 1, 2, 3, 5, 8 분; 및 fl-TFPI-JBT2534, 1, 2, 5, 10, 20, 35 분.

혈장 샘플을 인간 TFPI에 특이적인 ELISA를 이용하여 인간 TFPI에 대해 분석하였다. 정량을 위해, 미세적정 플레이트 (Nunc Maxisorp)의 웰을 1 μg/mL의 단클론성 항-인간 KD2 특이적 TFPI 항체 (Sanquin, 백색 라벨; MW1845)를 이용하여 4°C에서 밤새 코팅하였고, 그 후에 0.1 % 트윈 20을 함유하는 TBS (TBST)를 이용한 세 차례의 세척 주기로 처리하였다. 웰을 2% 무-지방 건조 밀크 (BioRad)를 함유하는 TBS를 이용하여 실온에서 1 시간 동안 차단시켰다. 100 μL의 희석된 샘플을 웰에 도포하고 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. TBST로 세척한 후에 (5x), 웰을 0.5 μg/mL의 다클론성 토끼 항 hTFPI 항체 (ADG72; American Diagnostica)로 1시간 동안 항온처리하고, TBST로 5x 세척하고, 0.2 μg/mL의 염소 항 토끼 HRP 라벨링된 항체 (A0545; Sigma)로 추가로 1시간 동안 항온처리하였다. 100 μL의 기질(SureBlue TMP, KLP)을 부가하고 50μL의 1 M HCl로 중지시킴에 의해 색상이 발색되었다. 450 nm에서의 흡광도를 미세적정 플레이트 판독기 (Thermo Appliskan Reader)로 측정하였다. SKHep 세포에서 발현된 정제된 내인성 fl-TFPI를 정량을 위한 표준 단백질로서 0.25-16 ng/ml의 농도로 사용하였다(Baxter Innovations GmbH). 혈장 샘플을 예상되는 인간 TFPI 농도에 따라 1/20 내지 1/800로 희석하였다.

인간 fl-TFPI는 매우 짧은 반-감기 및 매우 불량한 생체내(in vivo) 회수를 가졌다. 가장 이른 시점(0.5분)에서, 예상했던 TFPI 수준의 십분의 일만이 관찰되었다. 시험 펩티드와 fl-TFPI로 복합체를 형성하였을 때 fl-TFPI의 회수 및 반-감기가 변하지 않고 유지되었다. 본 실험은 TFPI-결합 펩티드의 PEG화가 아마도 fl-TFPI에 더 긴 반-감기를 주지 않으며 TFPI에 영향을 주지 않음을 나타낸다.

본 실시예는 본 발명의 대표적인 펩티드가 제거 수용체와의 TFPI 상호작용을 크게 방해하지 않으며 생체내(in vivo) TFPI의 반감기를 증가시키지 않음을 보여준다.

실시예 26

본 실시예는 TFPI의 단백질 가수분해를 저해하는 본 발명의 펩티드의 능력을 나타낸다.

TFPI는 엘라스타제, 트롬빈, 플라스민, FXa, 및 키마제를 비롯한여러 효소에 의해 단백질 가수분해되어 비활성화된다. 예컨대, Hamuro et al., FEBS Journal , 274, 3056-3077 (2007)를 참조하라. 호중구 엘라스타제에 의한 fl-TFPI의 단백질 가수분해에 대한 융합 단백질 JBT2547, 뿐만 아니라 개별적인 펩티드 아단위 JBT1837 및 JBT1857의 영향을 연구하였다. 호중구 엘라스타제는 쿠니츠 1 및 쿠니츠 2 도메인 사이에 위치하는 Lys86 및 Gln90 내부의 TFPI를 절단하는 대표적인 프로테아제이다.

fl-TFPI의 단백질 가수분해에 대하여, 5 nM fl-TFPI를 37°C에서 반응 완충액(50 mM Tris, 300 mM NaCl, 10 mM CaCl₂, pH 7.5)에서 5 nM 호중구 엘라스타제(인간 호중구로부터 정제, Calbiochem)로 항온처리하였다. 반응을 1 μM JBT1837, JBT1857, 또는 JBT2547를 이용하여 및 이것없이 수행하였다. 단백질분해를 웨스턴 블롯(Western blot)분석에 의해 관찰하였다. 분취액을 0, 5, 15, 30, 및 60 분 후에 반응 혼합물로부터 취하고 즉시 환원 조건에서 SDS-로딩 완충액에서 5분간 96 °C로 가열하였다. 샘플을 4-20% Tris-글리신 SDS-폴리아크릴아미드 겔에서 분리하였고, 단백질을 PVDF 막으로 옮겼다. 막을 무-지방 건조 밀크로 차단한 후에, TFPI 단백질을 인간 TFPI에 대한 토끼 다클론성 (AF2974, R&D 시스템) 및 2차 항-토끼-HRP 접합된 항체 (Sigma)로 검출하였다. 슈퍼시그날 웨스트 펨토(SuperSignal West Femto) 화학발광 기질 (Thermo Scientific)을 필름에 포획된 화학발광 신호를 발색시키기 위해 적용하였다. 발색된 밴드를 밀도계측에 의해 정량화하였다.

펩티드의 부재에서, 호중구 엘라스타제에 의한 fl-TFPI의 점진적인 분해를 1 시간 이내에 관찰하였다. 온전한 fl-TFPI에 해당하는 웨스턴 블롯에서 가시화된 ~43 kD 밴드는 거의 완전히 사라진 반면, 두 개의 절단 생성물이 펩티드 결합 T87-T88의 절단에 의해 형성되었다. JBT2547가 존재하는 경우, fl-TFPI의 단백질분해는 관찰 기간 동안 차단되었고, 이는 JBT2547이 시험관내(in vitro)에서 엘라스타제에 의한 분해로부터 fl-TFPI를 보호함을 나타낸다. 개별적인 펩티드 아단위는 fl-TFPI 절단에 대한 상이한 효과를 매개하였다. JBT1837은 한 시간 동안 단백질분해로부터 fl-TFPI를 보호하였고, 이는 JBT2547에 대해 관찰된 결과와 유사하다. 그 반대로, JBT1857은 엘라스타제 절단에 대해 오로지 미미한 영향을 주거나 전혀 영향을 주지 않았다.

SEQUENCE LISTING <110> BAXTER INTERNATIONAL INC. BAXTER HEALTHCARE SA <120> TFPI INHIBITORS AND METHODS OF USE <130> 31315/44241E <150> US-61/613,865 <151> 2012-03-21 <160> 4268 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1 Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Arg 1 5 10 15 Ala Lys <210> 2 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from the group consisting of Val, Trp, Tyr, and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asp, Gln, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Thr, Asn, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is selected from the group consisting of Leu, Pro, Lys, Ser, Trp, Val, Asn and Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is selected from the group consisting of Leu, Trp, Val, Ala, Met, Thr, and Ser <220> <221> 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Thr Ser Lys Lys 20 25 <210> 12 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> C-terminal amidation <400> 12 Lys Lys Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu 1 5 10 15 Arg Leu Arg Ala Lys Leu Thr Ser Lys Lys 20 25 <210> 13 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 13 Lys Lys Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu 1 5 10 15 Arg Leu Arg Ala Lys Leu Lys Lys 20 <210> 14 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C-terminal amidation <400> 14 Lys Lys Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe 1 5 10 15 Glu Arg Leu Arg Ala Lys Leu Lys Lys 20 25 <210> 15 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Carboxyfluorescein <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> C-terminal amidation <400> 15 Lys Xaa Lys Ser Gly Val Gly Arg Leu Gln Val Ala Phe Gln Ser Lys 1 5 10 15 Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Arg Ala Lys Leu 20 25 30 Thr Ser Lys Lys 35 <210> 16 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 16 Phe Gln Ser Lys Asn Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 17 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 60 Phe Gln Ser Lys Ala Ala Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 61 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 61 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 62 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 62 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Thr Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 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<222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 65 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ala Lys Leu 20 <210> 66 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutryic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 66 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 67 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 67 Phe Gln Ser Lys Gly Ala Val Phe Val Thr Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 68 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> (S)-N(omega)-nitro-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 68 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 69 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 69 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Thr Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 70 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 70 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 71 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is (S)-Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 71 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 72 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 72 Phe Gln Ser Lys Gly Ala Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 73 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 73 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 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15 His Ala Lys Leu 20 <210> 77 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 77 Phe Gln Ser Ile Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 78 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 78 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Ile Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 79 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 79 Phe Gln Ser Lys Ala Asn Val Phe Val Thr Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 80 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 80 Phe Gln Ser Lys Gly Lys Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 81 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 81 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Lys Ala Lys Leu 20 <210> 82 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> (S)-2-Propargylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 82 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 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Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 86 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 86 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Leu Ala Lys Leu 20 <210> 87 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 87 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Leu Lys Leu 20 <210> 88 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 88 Met Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 89 <211> 20 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> (S)-Cyclohexylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 92 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ala Lys Leu 20 <210> 93 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 93 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Asn Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 94 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 94 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Asn Lys Leu 20 <210> 95 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 95 Phe Gln Ser Pro Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 96 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> (S)-2-Amino-5-methyl-hexanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 96 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 97 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 97 Phe Gln Gln Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 98 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 113 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 114 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Carboxyfluorescein <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 114 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 115 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 115 Phe Gln Ser Lys Lys Ala Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 116 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Carboxyfluorescein <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 124 Xaa Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 125 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 125 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Thr Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 126 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 126 Phe Gln 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C-terminal amidation <400> 129 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 130 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 130 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu Cys 20 <210> 131 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 131 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Ser Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 132 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 132 Phe Gln Ser Lys 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N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 145 Phe Gln Ser Lys Gln Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 146 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 146 Phe Gln Ser Lys Glu Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 147 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 147 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 148 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 148 Phe Gln Ser Lys Asp Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 149 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 149 Phe Gln Ser Lys Asn Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 150 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 150 Phe Gln Ser Lys Asp His Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 151 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 151 Phe Gln Ser Lys His Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 152 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 152 Phe Gln Ser Lys His His Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 153 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 153 Phe Gln Ser Lys His Asn Val Tyr Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 154 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 154 Phe Gln Ser Arg Arg Gly Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 155 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 155 Tyr Gln Ser Lys Gln Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 156 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 156 Phe Gln Ser Glu His Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 157 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 157 Phe Gln Ser Lys Asn Asp Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 158 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 158 Phe Gln Ser Lys Arg Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 159 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 159 Phe Gln Ser Pro Lys Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 160 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 160 Phe Gln Ser Gly Lys Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 161 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 161 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Ala Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 162 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 162 Phe Gln Ser Xaa Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 163 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 163 Phe Gln Ser Lys Xaa Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 164 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 164 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 165 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 165 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Thr Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 166 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Aminooxy acetate <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 166 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 167 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (14)..(21) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 167 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 168 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (14)..(21) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutryic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 168 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 169 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 169 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Ile Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 His Ala Lys Leu 20 <210> 170 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 170 Phe Gln Ser Lys Asn Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Lys Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 171 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 171 Tyr Gln Thr Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 172 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 172 Phe Gln Thr Lys Asp Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 173 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 173 Leu Gln Gln Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 174 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal pegylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 174 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 175 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal pegylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 175 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 176 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> PEGYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 176 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 177 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 177 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 178 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 178 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 179 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 179 Pro Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 180 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 180 Pro Glu Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu 1 5 10 15 Arg Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 181 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> (S)-N-methyl-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 181 Pro Phe Gln Ser Lys Glu Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 182 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> C-terminal amidation <400> 182 Lys Lys Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe 1 5 10 15 Glu Arg Leu Arg Ala Lys Leu Thr Lys Lys 20 25 <210> 183 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 183 Phe Gln Ser Lys Asn Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 184 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 184 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 185 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 185 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Ser Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 186 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 186 Phe Gln Ser Lys Asn Asn Val Phe Val Tyr Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 187 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 187 Phe Gln Ser Lys Asn Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 188 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 188 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 189 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Carboxyfluorescein <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 189 Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys 20 <210> 190 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES 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193 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Lys Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 194 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 194 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Pro Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 195 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 195 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Arg Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 196 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 196 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr 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200 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 200 Phe Gln Ser Lys Gln Asn Val Phe Val Glu Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 201 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (S)-N-methyl-phenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 201 Ala Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 202 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> (S)-N-methyl-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 202 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 203 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> beta-Homoarginine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 203 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 204 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> beta-Homoleucine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 204 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 205 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> 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N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 208 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asn Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 209 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 209 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Lys Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 210 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 210 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Glu Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 211 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> 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Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 217 Phe Gln Ser Lys Ala Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 218 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 218 Phe Gln Ser Lys Gly Ala Val Phe Val Ala Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 219 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 219 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Val Ala Lys Leu 20 <210> 220 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 220 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Trp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 221 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 221 Phe Gln Ser Lys Asp Ala Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 222 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 222 Phe Gln Ser Lys Gly Ala Val Phe Val Ala Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 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<220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 226 Phe Gln Ser Lys Gly Ala Val Phe Val Thr Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 227 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 227 Phe Gln Ser Lys Asp Ala Val Phe Val Thr Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 228 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal N-methyl <400> 228 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 229 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES 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<221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 232 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Pro Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 233 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 233 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Met Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ala Lys Leu 20 <210> 234 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 234 Tyr Gln Ser Lys Asn Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ala Lys Leu 20 <210> 235 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 235 Phe Gln Ser Lys Gly His Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ala Lys Leu 20 <210> 236 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 236 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ala Lys Leu 20 <210> 237 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 237 Phe Gln Thr Lys His Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ala Lys Leu 20 <210> 238 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 238 Phe Gln Ser Lys Tyr Asn Val Phe 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Lys Leu 20 <210> 242 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 242 Phe Gln Ser Lys His Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ala Lys Leu 20 <210> 243 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 243 Phe Gln Ser Lys Leu Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ala Lys Leu 20 <210> 244 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 244 Phe Gln Ser Val Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ser Ala Lys Leu 20 <210> 245 <211> 20 <212> PRT <213> 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Val Asp Gly Tyr Xaa Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 248 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 248 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Xaa Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 249 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 249 Phe Gln Ser Tyr Lys His Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 250 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> 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Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 253 Ser Gly Val Gly Arg Leu Gln Val Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val 1 5 10 15 Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Arg Ala Lys Leu Thr Ser 20 25 30 <210> 254 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 254 Lys Lys Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe 1 5 10 15 Glu Arg Leu Arg Ala Lys Lys Lys 20 <210> 255 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 255 Lys Lys Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu Thr Lys Lys 20 <210> 256 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 256 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 257 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 257 Tyr Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 258 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 258 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Ala Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 259 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 259 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Leu Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 260 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 260 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Gln Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 261 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 261 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Tyr Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 262 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 262 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 263 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <400> 263 Phe Gln Ser Lys Asn Asn Val Phe Val Ala Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 264 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 264 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Gln Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 265 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 265 Phe Gln Ser Pro Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 266 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 266 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Gly Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 267 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 267 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Leu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 268 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is 13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 268 Xaa Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 269 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 269 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 270 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> beta-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 270 Phe Gln Ser Lys Ala Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 271 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> beta-Homoasparagin <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 271 Phe Gln Ser Lys Gly Asp Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 272 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> beta-Homoaspartic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 272 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 273 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is (S)-Citrullin <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 273 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 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Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 277 Phe Gln Ser Lys Lys Lys Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 278 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 278 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Lys Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 279 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 279 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Lys Ala Lys Leu 20 <210> 280 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> 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(1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 405 Phe Gln Ser Lys Tyr Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Phe Ala Lys Leu 20 <210> 406 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 406 Lys Lys Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Lys Lys 20 <210> 407 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 407 Phe Gln Asn Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 408 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 408 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Ala Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 409 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 409 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Ser Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 410 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 410 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Thr Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 411 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 411 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Lys Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 412 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 412 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Tyr Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 413 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Carboxyfluorescein <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 413 Xaa Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu 1 5 10 15 Arg Leu Arg Ala Lys 20 <210> 414 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 414 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Ala Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 415 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 415 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Pro Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 416 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 416 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Val Leu 20 <210> 417 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> (S)-N-methyl-Val <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 417 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 418 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> (S)-N-methyl-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 418 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 419 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> (S)-N-methyl-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 419 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 420 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> beta-Homophenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 420 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 421 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> beta-Homoserine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 421 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 422 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> beta-Homolysine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 422 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 423 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> beta-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 423 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Leu 20 <210> 424 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> beta-Homolysine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 424 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 425 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 425 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 426 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 426 Gly Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 427 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 427 Phe Gly Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 428 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 428 Phe Gln Gly Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 429 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 429 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Gly Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 430 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 430 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Gly Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 431 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 431 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Gly Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 432 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 432 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Gly Lys Leu 20 <210> 433 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 433 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Gly 20 <210> 434 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 434 Lys Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 435 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 435 Phe Lys Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 436 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 436 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Lys Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 437 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 437 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Lys Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 438 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 438 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Lys Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 439 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 439 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Lys Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 440 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 440 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Phe Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 441 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 658 Phe Gln Ser His Lys Asn Val Phe Val Glu Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 659 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 659 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 660 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 660 Phe Gln Ser Tyr Lys Asp Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Thr Lys Leu 20 <210> 661 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 661 Phe Gln Ser Lys Leu Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 662 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 662 Phe Gln Ser Lys Asn Asn Phe Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Arg Leu 20 <210> 663 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 663 Phe Gln Ser Lys Tyr Asn Ile Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 664 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 664 His Gln Gln Phe Lys Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 665 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 665 Phe Gln Xaa Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 666 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 666 Phe Gln Ser Lys Gly Xaa Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 667 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 667 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Xaa Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 668 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 668 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Xaa Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 669 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 669 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Xaa Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 670 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (5)..(17) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 670 Phe Gln Ser Lys Cys Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala 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Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 674 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 674 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Gln Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 675 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> (S)-N-methyl-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 675 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 676 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> (S)-N-methyl-Val <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 676 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 677 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> (S)-N-methyl-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 677 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 678 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> (S)-N-methyl-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 678 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 679 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> (S)-N-methyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 679 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 680 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> beta-Homoglutamine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 680 Phe Glu Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 681 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> beta-Homophenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 681 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 682 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> beta-Homophenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 682 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 683 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> beta-Homophenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 683 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 684 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> beta-Homoleucine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 684 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 685 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is (S)-Citrullin <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 685 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 686 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 686 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Gly Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 687 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> 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<223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 711 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Xaa Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 712 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 712 Lys Lys Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Arg 1 5 10 15 Ala Lys Leu Thr Ser Lys Lys 20 <210> 713 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 713 Phe Ser Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 714 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation 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Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 742 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 742 Val Val Glu Lys Leu Thr Phe Val Gln Leu Ser Phe Leu Asn Arg Arg 1 5 10 15 Arg Phe Ser Gln Tyr Ala Gly Phe Lys Gly Ala Gly Lys Val 20 25 30 <210> 743 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 743 Arg Val Phe Leu Tyr Phe Ser Gly Lys Ala Gly Gly Leu Val Lys Leu 1 5 10 15 Val Glu Arg Gln Ala Phe Gln Thr Asn Val Ser Lys Phe Arg 20 25 30 <210> 744 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 744 Lys Lys Ser Gly Val 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> beta-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 756 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Leu Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 757 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> beta-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 757 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Leu Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 758 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> beta-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 758 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 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Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 953 Phe Gln Ser Ala Tyr Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 954 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 954 Phe Gln Ser Val His Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Pro 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 955 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 955 Phe Gln Ser Lys Tyr Asn Val Phe Val Asp Glu Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 956 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 956 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Xaa Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 957 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 957 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Xaa Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 958 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 958 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Xaa Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 959 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is 2-Amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 959 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Xaa Leu 20 <210> 960 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> C-terminal amidation <400> 960 Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Arg Ala Lys Leu 1 5 10 <210> 961 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> C-terminal amidation <400> 961 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val 1 5 <210> 962 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 962 Xaa Ser Gly Val Gly Arg Leu Gln Val Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn 1 5 10 15 Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Arg Ala Lys Leu Thr Ser 20 25 30 <210> 963 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Xaa is Lysin(biotin) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 963 Ser Gly Val Gly Arg Leu Gln Val Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val 1 5 10 15 Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Arg Ala Lys Leu Thr Ser Xaa 20 25 30 Xaa <210> 964 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 964 Xaa Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu 1 5 10 15 Arg Leu Arg Ala Lys 20 <210> 965 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 965 Xaa Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 966 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 966 Xaa Xaa Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu Thr 20 <210> 967 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> C-terminal amidation <400> 967 Xaa Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys <210> 968 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C-terminal amidation <400> 968 Xaa Lys Lys Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe 1 5 10 15 Glu Arg Leu Arg Ala Lys Leu Lys Lys 20 25 <210> 969 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 969 Xaa Gly Lys Asn Ala Lys Phe Tyr Leu Phe Glu Ser Leu Arg Gln Val 1 5 10 15 Lys Phe Val Phe Arg 20 <210> 970 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 970 Xaa Tyr Lys Phe Ser Phe Asn Lys Glu Leu Phe Lys Gln Ala Arg Leu 1 5 10 15 Arg Phe Val Gly Val 20 <210> 971 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 971 Xaa Ser Gly Val Gly Arg Leu Gln Val Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn 1 5 10 15 Val Phe Val Phe Gly 20 <210> 972 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 972 Xaa Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 973 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 973 Xaa Phe Gln Ser Lys Asn Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 974 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> C-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 974 Xaa Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Asp Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 975 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 975 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 976 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 976 Phe Gln Ser Lys Asp Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Asp Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 977 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 977 Xaa Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 978 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal N-propyl <400> 978 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 979 <400> 979 000 <210> 980 <400> 980 000 <210> 981 <400> 981 000 <210> 982 <400> 982 000 <210> 983 <400> 983 000 <210> 984 <400> 984 000 <210> 985 <400> 985 000 <210> 986 <400> 986 000 <210> 987 <400> 987 000 <210> 988 <400> 988 000 <210> 989 <400> 989 000 <210> 990 <400> 990 000 <210> 991 <400> 991 000 <210> 992 <400> 992 000 <210> 993 <400> 993 000 <210> 994 <400> 994 000 <210> 995 <400> 995 000 <210> 996 <400> 996 000 <210> 997 <400> 997 000 <210> 998 <400> 998 000 <210> 999 <400> 999 000 <210> 1000 <400> 1000 000 <210> 1001 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (12)..(23) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C-terminal amidation <400> 1001 Lys Lys Ser Gly Ala Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp 1 5 10 15 Met Lys Gly Thr Met Ser Cys Val Trp Val Lys Phe Arg Tyr Asp Thr 20 25 30 Ser Lys Lys 35 <210> 1002 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (10)..(21) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal amidation <400> 1002 Ser Gly Ala Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys 1 5 10 15 Gly Thr Met Ser Cys Val Trp Val Lys Phe Arg Tyr 20 25 <210> 1003 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1003 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1004 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1004 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1005 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amidation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1005 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1006 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1006 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Pro Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1007 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1007 Asp Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1008 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation 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His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1045 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1045 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Leu Phe 20 <210> 1046 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1046 Ser His Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Ala Trp Val Lys Phe 20 <210> 1047 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1064 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Leu 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1065 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1065 Ser Ser Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1066 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES 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Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1071 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Ser 20 <210> 1072 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1072 Pro Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1073 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> DISULFID <222> (6)..(17) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 1073 Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Ser 1 5 10 15 Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1074 <211> 23 <212> 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N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal amidation <400> 1076 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe Arg Tyr Asp Thr Ser 20 25 <210> 1077 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is (S)-Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is (S)-Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is (S)-Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1077 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Xaa Arg Asp Xaa Lys Gly Thr Xaa 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1078 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide 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(23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1080 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Ala Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1081 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1081 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Ala Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1082 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1082 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Ala Phe 20 <210> 1083 <211> 23 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residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1085 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Asp Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1086 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1086 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Asp 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1087 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1087 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1095 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Ser Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1096 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1096 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Ser Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1097 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1097 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Ser Trp Val Lys Phe 20 <210> 1098 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <400> 1098 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1099 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <400> 1099 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1100 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1100 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Pro Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1101 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> D-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1101 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Asp Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1102 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> D-Lys <220> 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<220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1106 Ser Arg Tyr Ala Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1107 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1107 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Ala Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1108 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1108 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Ala Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1109 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1109 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Ala 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1110 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1110 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ala Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1111 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (5)..(16) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 1111 Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Ser Cys 1 5 10 15 Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1112 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Homo-Cys <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1112 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1113 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> D-Met <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1113 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1114 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1114 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1115 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (9)..(20) <223> Cys residues linked via disulfide bond <400> 1115 Gly Ser Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly 1 5 10 15 Thr Met Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 25 <210> 1116 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1116 Ser Asp Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1117 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1117 Ser Arg Tyr Asp Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1118 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1123 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Phe Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1124 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1124 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Phe Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1125 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1125 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Phe Val Lys Phe 20 <210> 1126 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1126 Ser Gly Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1127 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1127 Ser Arg Tyr Gly Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1128 <211> 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Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1130 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Gly 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1131 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1131 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Gly Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1132 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1132 Ser Arg Lys Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr 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N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1135 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Lys Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1136 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1136 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Lys 20 <210> 1137 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 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(7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1147 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Arg Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1148 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (5)..(16) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1148 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Thr Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1149 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 1149 Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Ser Cys 1 5 10 15 Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1150 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1150 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Ala Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1151 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1151 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Ala Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1152 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1152 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Ser Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1153 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1153 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Asp Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1154 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1154 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Ser Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1155 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (4)..(15) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C-terminal amidation <400> 1155 Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Ser Cys Val 1 5 10 15 Trp Val Lys Phe Arg Tyr Asp Thr Ser 20 25 <210> 1156 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (4)..(15) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 1156 Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 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disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1159 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Ala Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1160 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1160 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Ala Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1161 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1161 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Ala Lys Phe 20 <210> 1162 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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<220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1173 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Pro Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1174 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1174 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Pro Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1175 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1175 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Pro 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 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amidation <400> 1185 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Leu Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1186 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1186 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Ser Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1187 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1187 Ser Arg Pro Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1188 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1188 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Pro 20 <210> 1189 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1189 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Met Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1190 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1190 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Asn Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1191 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1191 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Trp Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1192 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1192 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Phe Arg 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1213 Ser Gly Ala Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys 1 5 10 15 Gly Thr Met Ser Cys Val Trp Val Lys Phe Arg Tyr Asp Thr Ser 20 25 30 <210> 1214 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 1214 Lys Lys Ser Gly Ala Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp 1 5 10 15 Met Lys Gly Thr Met Ser Lys Lys 20 <210> 1215 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 1215 Lys Lys Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Ser Cys Val Trp 1 5 10 15 Val Lys Phe Arg Tyr Asp Lys Lys 20 <210> 1216 <211> 24 <212> PRT <213> 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<220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 1224 Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Ser Cys Val Trp Val Lys 1 5 10 15 Phe Arg Tyr Asp 20 <210> 1225 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 1225 Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Ser Cys Val Trp Val Lys Phe Arg 1 5 10 15 Tyr Asp Thr Ser 20 <210> 1226 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 1226 Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Ser Cys Val Trp Val Lys Phe Arg 1 5 10 15 Tyr Asp Thr Ser 20 <210> 1227 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> 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Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1254 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Asp Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1255 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1255 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Asp Trp Val Lys Phe 20 <210> 1256 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via 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Trp Val Lys Phe 20 <210> 1259 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1259 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Phe Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1260 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1260 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Phe Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1261 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> 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Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1264 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1264 Ser Arg Tyr Lys Trp Gly Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1265 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1265 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Gly Val Lys Phe 20 <210> 1266 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> 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<223> C-terminal amidation <400> 1268 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Lys Trp Val Lys Phe 20 <210> 1269 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1269 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Lys Val Lys Phe 20 <210> 1270 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1270 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Lys Lys Phe 20 <210> 1271 <211> 23 <212> PRT 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linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1273 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Leu Val Lys Phe 20 <210> 1274 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1274 Ser Arg Tyr Lys Ser Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1275 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1275 Ser Arg Tyr Lys Trp Ser Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1276 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1276 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Ser Val Lys Phe 20 <210> 1277 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1277 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Ser Lys Phe 20 <210> 1278 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 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Tyr Lys Trp Pro Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1281 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1281 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Pro Trp Val Lys Phe 20 <210> 1282 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1282 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Pro Val Lys Phe 20 <210> 1283 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1283 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Pro Lys Phe 20 <210> 1284 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 1284 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Glu Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1285 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1285 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys His Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1286 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1286 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Ile Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1287 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1287 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Val Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1288 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1288 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Tyr Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1289 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> D-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1289 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Asp Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1290 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> DISULFID <222> (11)..(22) <223> Cys residues linked via disufide bond <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 1290 Xaa Ser Gly Ala Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met 1 5 10 15 Lys Gly Thr Met Ser Cys Val Trp Val Lys Phe Arg Tyr Asp Thr Ser 20 25 30 <210> 1291 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> DISULFID <222> (8)..(19) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 1291 Xaa Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr 1 5 10 15 Met Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1292 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1292 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1293 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 1293 Ser Gly Gly Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe Trp Arg Trp Ser Thr Ser 20 25 30 <210> 1294 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is (S)-2,4-Diaminobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> (S)-2,4-Diaminobutyric acid and Asp are cyclic <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1294 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Xaa Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Asp Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1295 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is ornithine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Ornithine and Asp are cyclic <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1295 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Xaa Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Asp Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1296 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Homo-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Homo-Lys and Asp are cyclic <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1296 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Lys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Asp Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1297 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via diasulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1297 Ser His Phe Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1298 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1298 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1299 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1299 Ser Gln Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Trp 20 <210> 1300 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1300 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Tyr 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1301 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1301 Ser His Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1302 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1302 Ser His Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Ser 20 <210> 1303 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1303 Ser His Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Asn Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1304 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1304 Ser Tyr Tyr Lys Arg His Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1305 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1305 Ser Arg Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Ala Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Glu 20 <210> 1306 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1306 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Ala Trp Val Lys Phe 20 <210> 1307 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1307 Ser His Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Thr Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1308 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1308 His Tyr Tyr Lys Trp His Cys Gly Met Leu Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1309 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1309 His Tyr Tyr Lys Trp His Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1310 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1310 His Tyr Tyr Lys Trp His Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Tyr 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1311 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(19) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1311 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Ile Tyr 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1312 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1312 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1313 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(19) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 1313 Xaa Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr 1 5 10 15 Met Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1314 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1314 Cys Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1315 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(17) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 1315 Cys Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Thr 1 5 10 15 Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1316 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal pentynoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1316 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1317 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal pentynoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(17) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 1317 Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Thr 1 5 10 15 Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1318 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal pentynoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(16) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 1318 Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Thr Cys 1 5 10 15 Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1319 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Free N-terminus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(17) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 1319 Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Thr 1 5 10 15 Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1320 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Free N-terminus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1320 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1321 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1321 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Xaa Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1322 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1322 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Xaa Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1323 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1323 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Xaa 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1324 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1324 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Xaa Arg Asp Xaa Lys Gly Thr Xaa 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1325 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is methioninesulfone <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1325 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Xaa Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1326 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is methioninesulfone <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1326 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Xaa Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1327 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is methioninesulfone <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1327 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Xaa 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1328 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is methioninesulfone <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is methioninesulfone <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is methioninesulfone <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1328 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Xaa Arg Asp Xaa Lys Gly Thr Xaa 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1329 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1329 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Leu Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1330 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1330 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Phe 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1331 <211> 23 <212> PRT 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<221> MISC_FEATURE <222> (7)..(18) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is methioninesulfone <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1335 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Xaa Arg Asp Leu Lys Gly Thr Xaa 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1336 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal alkylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 2kDa PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(17) <223> Cys is linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 1336 Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Thr 1 5 10 15 Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1337 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is Selenomethionine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is Selenomethionine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is Selenomethionine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1337 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Xaa Arg Asp Xaa Lys Gly Thr Xaa 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1338 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal aminooxyacetic acid (AOA) <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1338 Ser Arg Tyr Lys Trp Phe Cys Gly Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Ser Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1339 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa is 1-Amino-(4-methoximino)-cyclohexane-1-carboxlic acid (Con(Meox)) <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 1339 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe Xaa 20 <210> 1340 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked vis disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Xaa is 1-Amino-(4-methoximino)-cyclohexane-1-carboxlic acid (Con(Meox)) <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1340 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Xaa 20 <210> 1341 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is 1-Amino-(4-methoximino)-cyclohexane-1-carboxlic acid (Con(Meox)) <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1341 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Xaa Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1342 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal ethylidene-aminooxy-acetic acid (Oxme-AOA) <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked vis disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1342 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1343 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal ethylidene-aminooxy-acetic acid (Oxme-AOA) <220> <221> DISULFID <222> (6)..(17) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 1343 Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Thr 1 5 10 15 Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1344 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal ethylidene-aminooxy-acetic acid (Oxme-AOA) <220> <221> DISULFID <222> (5)..(16) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 1344 Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Thr Cys 1 5 10 15 Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1345 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 4-methoxyimino-pentanoic acid (Meox-Lev) <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1345 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1346 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 4-methoxyimino-pentanoic acid (Meox-Lev) <220> <221> DISULFID <222> (6)..(17) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 1346 Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Thr 1 5 10 15 Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1347 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 4-methoxyimino-pentanoic acid (Meox-Lev) <220> <221> DISULFID <222> (5)..(16) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 1347 Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Thr Cys 1 5 10 15 Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1348 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1348 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Cys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1349 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1349 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Cys 20 <210> 1350 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is 2-propargylglycine (Eag) <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1350 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Xaa Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1351 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Xaa is 2-propargylglycine (Eag) <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 1351 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe Xaa 20 <210> 1352 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Xaa is 2-propargylglycine (Eag) <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1352 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Xaa 20 <210> 1353 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Carboxyfluorescein <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid (Ttds) <220> <221> DISULFID <222> (8)..(19) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 1353 Xaa Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr 1 5 10 15 Met Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1354 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Carboxyfluorescein <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid (Ttds) <220> <221> DISULFID <222> (8)..(19) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 1354 Xaa Ala Ser Met Thr Lys Phe Cys Lys Trp Val Met Lys Thr Tyr Arg 1 5 10 15 Met Tyr Cys His Gly Val Asp Trp 20 <210> 1355 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is L-selenomethionine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is L-selenomethionine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 1355 Ser Tyr Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Xaa Lys Gly Thr Xaa 1 5 10 15 Thr Cys Val Trp Val Lys Phe 20 <210> 1356 <400> 1356 000 <210> 1357 <400> 1357 000 <210> 1358 <400> 1358 000 <210> 1359 <400> 1359 000 <210> 1360 <400> 1360 000 <210> 1361 <400> 1361 000 <210> 1362 <400> 1362 000 <210> 1363 <400> 1363 000 <210> 1364 <400> 1364 000 <210> 1365 <400> 1365 000 <210> 1366 <400> 1366 000 <210> 1367 <400> 1367 000 <210> 1368 <400> 1368 000 <210> 1369 <400> 1369 000 <210> 1370 <400> 1370 000 <210> 1371 <400> 1371 000 <210> 1372 <400> 1372 000 <210> 1373 <400> 1373 000 <210> 1374 <400> 1374 000 <210> 1375 <400> 1375 000 <210> 1376 <400> 1376 000 <210> 1377 <400> 1377 000 <210> 1378 <400> 1378 000 <210> 1379 <400> 1379 000 <210> 1380 <400> 1380 000 <210> 1381 <400> 1381 000 <210> 1382 <400> 1382 000 <210> 1383 <400> 1383 000 <210> 1384 <400> 1384 000 <210> 1385 <400> 1385 000 <210> 1386 <400> 1386 000 <210> 1387 <400> 1387 000 <210> 1388 <400> 1388 000 <210> 1389 <400> 1389 000 <210> 1390 <400> 1390 000 <210> 1391 <400> 1391 000 <210> 1392 <400> 1392 000 <210> 1393 <400> 1393 000 <210> 1394 <400> 1394 000 <210> 1395 <400> 1395 000 <210> 1396 <400> 1396 000 <210> 1397 <400> 1397 000 <210> 1398 <400> 1398 000 <210> 1399 <400> 1399 000 <210> 1400 <400> 1400 000 <210> 1401 <400> 1401 000 <210> 1402 <400> 1402 000 <210> 1403 <400> 1403 000 <210> 1404 <400> 1404 000 <210> 1405 <400> 1405 000 <210> 1406 <400> 1406 000 <210> 1407 <400> 1407 000 <210> 1408 <400> 1408 000 <210> 1409 <400> 1409 000 <210> 1410 <400> 1410 000 <210> 1411 <400> 1411 000 <210> 1412 <400> 1412 000 <210> 1413 <400> 1413 000 <210> 1414 <400> 1414 000 <210> 1415 <400> 1415 000 <210> 1416 <400> 1416 000 <210> 1417 <400> 1417 000 <210> 1418 <400> 1418 000 <210> 1419 <400> 1419 000 <210> 1420 <400> 1420 000 <210> 1421 <400> 1421 000 <210> 1422 <400> 1422 000 <210> 1423 <400> 1423 000 <210> 1424 <400> 1424 000 <210> 1425 <400> 1425 000 <210> 1426 <400> 1426 000 <210> 1427 <400> 1427 000 <210> 1428 <400> 1428 000 <210> 1429 <400> 1429 000 <210> 1430 <400> 1430 000 <210> 1431 <400> 1431 000 <210> 1432 <400> 1432 000 <210> 1433 <400> 1433 000 <210> 1434 <400> 1434 000 <210> 1435 <400> 1435 000 <210> 1436 <400> 1436 000 <210> 1437 <400> 1437 000 <210> 1438 <400> 1438 000 <210> 1439 <400> 1439 000 <210> 1440 <400> 1440 000 <210> 1441 <400> 1441 000 <210> 1442 <400> 1442 000 <210> 1443 <400> 1443 000 <210> 1444 <400> 1444 000 <210> 1445 <400> 1445 000 <210> 1446 <400> 1446 000 <210> 1447 <400> 1447 000 <210> 1448 <400> 1448 000 <210> 1449 <400> 1449 000 <210> 1450 <400> 1450 000 <210> 1451 <400> 1451 000 <210> 1452 <400> 1452 000 <210> 1453 <400> 1453 000 <210> 1454 <400> 1454 000 <210> 1455 <400> 1455 000 <210> 1456 <400> 1456 000 <210> 1457 <400> 1457 000 <210> 1458 <400> 1458 000 <210> 1459 <400> 1459 000 <210> 1460 <400> 1460 000 <210> 1461 <400> 1461 000 <210> 1462 <400> 1462 000 <210> 1463 <400> 1463 000 <210> 1464 <400> 1464 000 <210> 1465 <400> 1465 000 <210> 1466 <400> 1466 000 <210> 1467 <400> 1467 000 <210> 1468 <400> 1468 000 <210> 1469 <400> 1469 000 <210> 1470 <400> 1470 000 <210> 1471 <400> 1471 000 <210> 1472 <400> 1472 000 <210> 1473 <400> 1473 000 <210> 1474 <400> 1474 000 <210> 1475 <400> 1475 000 <210> 1476 <400> 1476 000 <210> 1477 <400> 1477 000 <210> 1478 <400> 1478 000 <210> 1479 <400> 1479 000 <210> 1480 <400> 1480 000 <210> 1481 <400> 1481 000 <210> 1482 <400> 1482 000 <210> 1483 <400> 1483 000 <210> 1484 <400> 1484 000 <210> 1485 <400> 1485 000 <210> 1486 <400> 1486 000 <210> 1487 <400> 1487 000 <210> 1488 <400> 1488 000 <210> 1489 <400> 1489 000 <210> 1490 <400> 1490 000 <210> 1491 <400> 1491 000 <210> 1492 <400> 1492 000 <210> 1493 <400> 1493 000 <210> 1494 <400> 1494 000 <210> 1495 <400> 1495 000 <210> 1496 <400> 1496 000 <210> 1497 <400> 1497 000 <210> 1498 <400> 1498 000 <210> 1499 <400> 1499 000 <210> 1500 <400> 1500 000 <210> 1501 <400> 1501 000 <210> 1502 <400> 1502 000 <210> 1503 <400> 1503 000 <210> 1504 <400> 1504 000 <210> 1505 <400> 1505 000 <210> 1506 <400> 1506 000 <210> 1507 <400> 1507 000 <210> 1508 <400> 1508 000 <210> 1509 <400> 1509 000 <210> 1510 <400> 1510 000 <210> 1511 <400> 1511 000 <210> 1512 <400> 1512 000 <210> 1513 <400> 1513 000 <210> 1514 <400> 1514 000 <210> 1515 <400> 1515 000 <210> 1516 <400> 1516 000 <210> 1517 <400> 1517 000 <210> 1518 <400> 1518 000 <210> 1519 <400> 1519 000 <210> 1520 <400> 1520 000 <210> 1521 <400> 1521 000 <210> 1522 <400> 1522 000 <210> 1523 <400> 1523 000 <210> 1524 <400> 1524 000 <210> 1525 <400> 1525 000 <210> 1526 <400> 1526 000 <210> 1527 <400> 1527 000 <210> 1528 <400> 1528 000 <210> 1529 <400> 1529 000 <210> 1530 <400> 1530 000 <210> 1531 <400> 1531 000 <210> 1532 <400> 1532 000 <210> 1533 <400> 1533 000 <210> 1534 <400> 1534 000 <210> 1535 <400> 1535 000 <210> 1536 <400> 1536 000 <210> 1537 <400> 1537 000 <210> 1538 <400> 1538 000 <210> 1539 <400> 1539 000 <210> 1540 <400> 1540 000 <210> 1541 <400> 1541 000 <210> 1542 <400> 1542 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-terminal acetylation <400> 2486 Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Val Phe Val Gln Leu His Val His Lys Arg 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2487 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2487 Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Trp Phe Val Gln Leu Val Val His Lys Arg 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2488 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2488 Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Trp Phe Val Gln Leu His Val His Val Arg 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2489 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2489 Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Trp Phe Val Gln Leu His Val His Lys Val 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2490 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2490 Gly Tyr Ala Ser Phe Trp Trp Phe Val Gln Leu His Val His Lys Arg 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2491 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2491 Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Trp Phe Val Gln Leu Trp Val His Lys Arg 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2492 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2492 Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Trp Phe Val Gln Leu His Val His Trp Arg 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2493 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2493 Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Trp Phe Val Gln Leu His Val His Lys Trp 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2494 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2494 Gly Tyr Ala Ser Phe Tyr Trp Phe Val Gln Leu His Val His Lys Arg 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2495 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2495 Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Trp Phe Val Gln Leu Tyr Val His Lys Arg 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2496 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2496 Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Trp Phe Val Gln Leu His Val His Tyr Arg 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2497 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 2497 Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Trp Phe Val Gln Leu His Val His Lys Tyr 1 5 10 15 Ser Trp Glu Met Ala 20 <210> 2498 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 2498 Xaa Ser Gly Tyr Ala Ser Phe Pro Leu Ala Val Gln Leu His Val Ser 1 5 10 15 Lys Arg Ser Lys Glu Met Ala Leu Ala Arg Leu Tyr Tyr Lys Thr Ser 20 25 30 <210> 2499 <400> 2499 000 <210> 2500 <400> 2500 000 <210> 2501 <400> 2501 000 <210> 2502 <400> 2502 000 <210> 2503 <400> 2503 000 <210> 2504 <400> 2504 000 <210> 2505 <400> 2505 000 <210> 2506 <400> 2506 000 <210> 2507 <400> 2507 000 <210> 2508 <400> 2508 000 <210> 2509 <400> 2509 000 <210> 2510 <400> 2510 000 <210> 2511 <400> 2511 000 <210> 2512 <400> 2512 000 <210> 2513 <400> 2513 000 <210> 2514 <400> 2514 000 <210> 2515 <400> 2515 000 <210> 2516 <400> 2516 000 <210> 2517 <400> 2517 000 <210> 2518 <400> 2518 000 <210> 2519 <400> 2519 000 <210> 2520 <400> 2520 000 <210> 2521 <400> 2521 000 <210> 2522 <400> 2522 000 <210> 2523 <400> 2523 000 <210> 2524 <400> 2524 000 <210> 2525 <400> 2525 000 <210> 2526 <400> 2526 000 <210> 2527 <400> 2527 000 <210> 2528 <400> 2528 000 <210> 2529 <400> 2529 000 <210> 2530 <400> 2530 000 <210> 2531 <400> 2531 000 <210> 2532 <400> 2532 000 <210> 2533 <400> 2533 000 <210> 2534 <400> 2534 000 <210> 2535 <400> 2535 000 <210> 2536 <400> 2536 000 <210> 2537 <400> 2537 000 <210> 2538 <400> 2538 000 <210> 2539 <400> 2539 000 <210> 2540 <400> 2540 000 <210> 2541 <400> 2541 000 <210> 2542 <400> 2542 000 <210> 2543 <400> 2543 000 <210> 2544 <400> 2544 000 <210> 2545 <400> 2545 000 <210> 2546 <400> 2546 000 <210> 2547 <400> 2547 000 <210> 2548 <400> 2548 000 <210> 2549 <400> 2549 000 <210> 2550 <400> 2550 000 <210> 2551 <400> 2551 000 <210> 2552 <400> 2552 000 <210> 2553 <400> 2553 000 <210> 2554 <400> 2554 000 <210> 2555 <400> 2555 000 <210> 2556 <400> 2556 000 <210> 2557 <400> 2557 000 <210> 2558 <400> 2558 000 <210> 2559 <400> 2559 000 <210> 2560 <400> 2560 000 <210> 2561 <400> 2561 000 <210> 2562 <400> 2562 000 <210> 2563 <400> 2563 000 <210> 2564 <400> 2564 000 <210> 2565 <400> 2565 000 <210> 2566 <400> 2566 000 <210> 2567 <400> 2567 000 <210> 2568 <400> 2568 000 <210> 2569 <400> 2569 000 <210> 2570 <400> 2570 000 <210> 2571 <400> 2571 000 <210> 2572 <400> 2572 000 <210> 2573 <400> 2573 000 <210> 2574 <400> 2574 000 <210> 2575 <400> 2575 000 <210> 2576 <400> 2576 000 <210> 2577 <400> 2577 000 <210> 2578 <400> 2578 000 <210> 2579 <400> 2579 000 <210> 2580 <400> 2580 000 <210> 2581 <400> 2581 000 <210> 2582 <400> 2582 000 <210> 2583 <400> 2583 000 <210> 2584 <400> 2584 000 <210> 2585 <400> 2585 000 <210> 2586 <400> 2586 000 <210> 2587 <400> 2587 000 <210> 2588 <400> 2588 000 <210> 2589 <400> 2589 000 <210> 2590 <400> 2590 000 <210> 2591 <400> 2591 000 <210> 2592 <400> 2592 000 <210> 2593 <400> 2593 000 <210> 2594 <400> 2594 000 <210> 2595 <400> 2595 000 <210> 2596 <400> 2596 000 <210> 2597 <400> 2597 000 <210> 2598 <400> 2598 000 <210> 2599 <400> 2599 000 <210> 2600 <400> 2600 000 <210> 2601 <400> 2601 000 <210> 2602 <400> 2602 000 <210> 2603 <400> 2603 000 <210> 2604 <400> 2604 000 <210> 2605 <400> 2605 000 <210> 2606 <400> 2606 000 <210> 2607 <400> 2607 000 <210> 2608 <400> 2608 000 <210> 2609 <400> 2609 000 <210> 2610 <400> 2610 000 <210> 2611 <400> 2611 000 <210> 2612 <400> 2612 000 <210> 2613 <400> 2613 000 <210> 2614 <400> 2614 000 <210> 2615 <400> 2615 000 <210> 2616 <400> 2616 000 <210> 2617 <400> 2617 000 <210> 2618 <400> 2618 000 <210> 2619 <400> 2619 000 <210> 2620 <400> 2620 000 <210> 2621 <400> 2621 000 <210> 2622 <400> 2622 000 <210> 2623 <400> 2623 000 <210> 2624 <400> 2624 000 <210> 2625 <400> 2625 000 <210> 2626 <400> 2626 000 <210> 2627 <400> 2627 000 <210> 2628 <400> 2628 000 <210> 2629 <400> 2629 000 <210> 2630 <400> 2630 000 <210> 2631 <400> 2631 000 <210> 2632 <400> 2632 000 <210> 2633 <400> 2633 000 <210> 2634 <400> 2634 000 <210> 2635 <400> 2635 000 <210> 2636 <400> 2636 000 <210> 2637 <400> 2637 000 <210> 2638 <400> 2638 000 <210> 2639 <400> 2639 000 <210> 2640 <400> 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000 <210> 2948 <400> 2948 000 <210> 2949 <400> 2949 000 <210> 2950 <400> 2950 000 <210> 2951 <400> 2951 000 <210> 2952 <400> 2952 000 <210> 2953 <400> 2953 000 <210> 2954 <400> 2954 000 <210> 2955 <400> 2955 000 <210> 2956 <400> 2956 000 <210> 2957 <400> 2957 000 <210> 2958 <400> 2958 000 <210> 2959 <400> 2959 000 <210> 2960 <400> 2960 000 <210> 2961 <400> 2961 000 <210> 2962 <400> 2962 000 <210> 2963 <400> 2963 000 <210> 2964 <400> 2964 000 <210> 2965 <400> 2965 000 <210> 2966 <400> 2966 000 <210> 2967 <400> 2967 000 <210> 2968 <400> 2968 000 <210> 2969 <400> 2969 000 <210> 2970 <400> 2970 000 <210> 2971 <400> 2971 000 <210> 2972 <400> 2972 000 <210> 2973 <400> 2973 000 <210> 2974 <400> 2974 000 <210> 2975 <400> 2975 000 <210> 2976 <400> 2976 000 <210> 2977 <400> 2977 000 <210> 2978 <400> 2978 000 <210> 2979 <400> 2979 000 <210> 2980 <400> 2980 000 <210> 2981 <400> 2981 000 <210> 2982 <400> 2982 000 <210> 2983 <400> 2983 000 <210> 2984 <400> 2984 000 <210> 2985 <400> 2985 000 <210> 2986 <400> 2986 000 <210> 2987 <400> 2987 000 <210> 2988 <400> 2988 000 <210> 2989 <400> 2989 000 <210> 2990 <400> 2990 000 <210> 2991 <400> 2991 000 <210> 2992 <400> 2992 000 <210> 2993 <400> 2993 000 <210> 2994 <400> 2994 000 <210> 2995 <400> 2995 000 <210> 2996 <400> 2996 000 <210> 2997 <400> 2997 000 <210> 2998 <400> 2998 000 <210> 2999 <400> 2999 000 <210> 3000 <400> 3000 000 <210> 3001 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> DISULFID <222> (6)..(28) <223> Cys residues linked via disfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 3001 Xaa Ser Gly Arg Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His 1 5 10 15 Asn Lys Leu Ile Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr Ser 20 25 30 <210> 3002 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 3002 Xaa Ser Gly Arg Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His 1 5 10 15 Asn Lys Leu Ile Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr Ser 20 25 30 <210> 3003 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Linked to Biotin <400> 3003 Ser Gly Arg Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn 1 5 10 15 Lys Leu Ile Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr Ser Xaa Lys 20 25 30 <210> 3004 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> C-terminal amidation <400> 3004 Xaa Lys Lys Ser Gly Val Trp Gln Thr His Pro Arg Tyr Phe Trp Thr 1 5 10 15 Met Trp Pro Asp Ile Lys Gly Glu Val Ile Val Leu Phe Gly Thr Ser 20 25 30 Lys Lys <210> 3005 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Linked to Biotin <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C-terminal amidation <400> 3005 Lys Lys Ser Gly Val Trp Gln Thr His Pro Arg Tyr Phe Trp Thr Met 1 5 10 15 Trp Pro Asp Ile Lys Gly Glu Val Ile Val Leu Phe Gly Thr Ser Xaa 20 25 30 Lys Lys Lys 35 <210> 3006 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 3006 Xaa Ser Gly Asn Thr Phe Val Asp Glu Arg Leu Leu Tyr Phe Leu Thr 1 5 10 15 Ile Gly Asn Met Gly Met Tyr Ala Ala Gln Leu Lys Phe Arg Thr Ser 20 25 30 <210> 3007 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> C-terminal amidation <400> 3007 Xaa Leu Ser Leu Val Gly Ser Phe Ala Val Leu Cys Ala 1 5 10 <210> 3008 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 3008 Xaa Gly Arg Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn 1 5 10 15 Lys Leu Ile Gly Tyr 20 <210> 3009 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 3009 Xaa Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile 1 5 10 15 Gly Tyr Glu Arg Arg 20 <210> 3010 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 3010 Xaa Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu 1 5 10 15 Ile Gly Tyr Glu Arg 20 <210> 3011 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 3011 Xaa Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile Gly Tyr Glu 1 5 10 15 Arg Arg Tyr Asn Cys 20 <210> 3012 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> C-terminal amidation <400> 3012 Xaa Tyr Phe Leu Thr Ile Gly Asn Met Gly Met Tyr Ala Ala Gln Leu 1 5 10 15 Lys Phe Arg <210> 3013 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 3013 Xaa Tyr Phe Leu Thr Ile Gly Asn Met Gly Met Tyr Ala Ala Gln Leu 1 5 10 15 Lys Phe Arg Thr Ser 20 <210> 3014 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 3014 Xaa Leu Tyr Phe Leu Thr Ile Gly Asn Met Gly Met Tyr Ala Ala Gln 1 5 10 15 Leu Lys Phe Arg Thr 20 <210> 3015 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 3015 Xaa Ser Gly Gln Phe Trp His Gly Leu Leu Leu Pro Lys Gly Ile Val 1 5 10 15 Leu Asn Trp Thr Leu Lys Pro Trp Trp Met Ile Gly Ala Phe Thr Ser 20 25 30 <210> 3016 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Linked to Biotin <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 3016 Ser Gly Gln Phe Trp His Gly Leu Leu Leu Pro Lys Gly Ile Val Leu 1 5 10 15 Asn Trp Thr Leu Lys Pro Trp Trp Met Ile Gly Ala Phe Thr Ser Xaa 20 25 30 Lys <210> 3017 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 3017 Xaa Ser Gly Arg Val Ser Tyr Tyr Trp Gly Val Lys Trp Ser Gln Gln 1 5 10 15 Met Pro Met Ser Trp Trp Pro Asp Thr Trp Tyr Thr Phe Asp Thr Ser 20 25 30 <210> 3018 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Linked to Biotin <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 3018 Ser Gly Asn Thr Phe Val Asp Glu Arg Leu Leu Tyr Phe Leu Thr Ile 1 5 10 15 Gly Asn Met Gly Met Tyr Ala Ala Gln Leu Lys Phe Arg Thr Ser Xaa 20 25 30 Lys <210> 3019 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 3019 Xaa Ser Gly Arg Phe Thr Thr Arg Leu Trp Tyr Phe Ser Trp Asp Arg 1 5 10 15 Leu Pro Trp Tyr Met Pro Phe Lys Gln Tyr Val Leu Ser Ser Thr Ser 20 25 30 <210> 3020 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 3020 Xaa Ser Gly Ser Tyr Gln Trp Trp Ala Arg Pro Tyr Arg Met Trp Phe 1 5 10 15 Gly Leu Pro Tyr Trp Asn Gln Arg Val Ile Phe Pro Trp Asn Thr Ser 20 25 30 <210> 3021 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 3021 Xaa Leu Leu Tyr Phe Leu Thr Ile Gly Asn Met Gly Met Tyr Ala Ala 1 5 10 15 Gln Leu Lys Phe Arg 20 <210> 3022 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 3022 Xaa Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile Gly 1 5 10 15 Tyr Glu Arg Arg Tyr 20 <210> 3023 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> C-terminal amidation <400> 3023 Xaa Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile Gly Tyr Glu 1 5 10 15 Arg <210> 3024 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is (13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 3024 Phe Gln Arg Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 3025 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 3025 Ser Gly Asn Thr Phe Val Asp Glu Arg Leu Leu Tyr Phe Leu Thr Ile 1 5 10 15 Gly Asn Met Gly Met Tyr Ala Ala Gln Leu Lys Phe Arg Thr Ser 20 25 30 <210> 3026 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 3026 Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile Gly 1 5 10 15 Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys 20 <210> 3027 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 3027 Lys Lys Ser Gly Arg Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg 1 5 10 15 His Asn Lys Leu Ile Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Lys Lys 20 25 30 <210> 3028 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 3028 Lys Lys Ser Gly Val Trp Gln Thr His Pro Arg Tyr Phe Trp Thr Met 1 5 10 15 Trp Pro Asp Ile Lys Gly Glu Val Ile Val Leu Phe Gly Thr Lys Lys 20 25 30 <210> 3029 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 3029 Lys Lys Ser Gly Arg Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg 1 5 10 15 His Asn Lys Leu Ile Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr Ser Lys 20 25 30 Lys <210> 3030 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3030 Lys Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile Gly Tyr 1 5 10 15 Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Lys Lys 20 <210> 3031 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C-terminal amidation <400> 3031 Lys Lys Ser Gly Asn Thr Phe Val Asp Glu Arg Leu Leu Tyr Phe Leu 1 5 10 15 Thr Ile Gly Asn Met Gly Met Tyr Ala Ala Gln Leu Lys Phe Arg Thr 20 25 30 Ser Lys Lys 35 <210> 3032 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 3032 Lys Lys Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys 1 5 10 15 Leu Ile Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr Ser Lys Lys 20 25 30 <210> 3033 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> C-terminal amidation <400> 3033 Lys Lys Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile Gly 1 5 10 15 Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr Ser Lys Lys 20 25 <210> 3034 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 3034 Val Asp Glu Arg Leu Leu Tyr Phe Leu Thr Ile Gly Asn Met Gly Met 1 5 10 15 Tyr Ala Ala Gln Leu Lys Phe 20 <210> 3035 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 3035 Lys Lys Gly Val Trp Gln Thr His Pro Arg Tyr Phe Trp Thr Met Trp 1 5 10 15 Pro Asp Ile Lys Gly Glu Val Ile Val Leu Phe Gly Lys Lys 20 25 30 <210> 3036 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 3036 Lys Lys Ser Gly Val Trp Gln Thr His Pro Arg Tyr Phe Trp Thr Met 1 5 10 15 Trp Pro Asp Ile Lys Gly Glu Val Ile Val Leu Phe Gly Thr Ser Lys 20 25 30 Lys <210> 3037 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 3037 Lys Lys Gly Val Trp Gln Thr His Pro Arg Tyr Phe Trp Thr Met Trp 1 5 10 15 Pro Asp Ile Lys Gly Glu Val Ile Val Leu Phe Gly Thr Ser Lys Lys 20 25 30 <210> 3038 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal Carboxyfluorescein <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C-terminal amidation <400> 3038 Thr Phe Val Asp Glu Arg Leu Leu Tyr Phe Leu Thr Ile Gly Asn Met 1 5 10 15 Gly Met Tyr Ala Ala Gln Leu Lys Phe 20 25 <210> 3039 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3039 Phe Val Asp Glu Arg Leu Leu Tyr Phe Leu Thr Ile Gly Asn Met Gly 1 5 10 15 Met Tyr Ala Ala Gln Leu Lys Phe 20 <210> 3040 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3040 Thr Phe Val Asp Glu Arg Leu Leu Tyr Phe Leu Thr Ile Gly Asn Met 1 5 10 15 Gly Met Tyr Ala Ala Gln Leu Lys 20 <210> 3041 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> C-terminal amidation <400> 3041 Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile 1 5 10 15 Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr Ser 20 25 <210> 3042 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C-terminal amidation <400> 3042 Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile Gly 1 5 10 15 Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr Ser 20 25 <210> 3043 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3043 Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile Gly Tyr 1 5 10 15 Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr Ser 20 <210> 3044 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C-terminal amidation <400> 3044 Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile 1 5 10 15 Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr 20 25 <210> 3045 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3045 Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile 1 5 10 15 Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys 20 <210> 3046 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 3046 Lys Lys Gly Val Trp Gln Thr His Pro Arg Tyr Phe Trp Thr Met Trp 1 5 10 15 Pro Asp Ile Lys Gly Glu Val Ile Val Leu Phe Lys Lys 20 25 <210> 3047 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 3047 Ser Gly Arg Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn 1 5 10 15 Lys Leu Ile Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Cys Thr Ser 20 25 <210> 3048 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal aceylation <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 3048 Lys Lys Ser Gly Asn Thr Phe Val Asp Glu Arg Leu Leu Tyr Phe Leu 1 5 10 15 Thr Ile Gly Asn Met Lys Lys 20 <210> 3049 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 3049 Thr Asn Tyr Thr Gly Ser Glu Lys Cys Ile Arg Phe Val Thr Arg Arg 1 5 10 15 Tyr Leu Gly Val Arg Ile Asn Cys Phe His Lys Gly Ser 20 25 <210> 3050 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 3050 Thr Arg Asn Val Val Arg Arg Tyr Glu Cys Phe Gly Ser Thr Gly Cys 1 5 10 15 Ile Lys Tyr Phe Ile His Ser Arg Thr Gly Leu Asn Lys 20 25 <210> 3051 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> C-terminal amidation <400> 3051 Lys Lys Ser Gly Arg Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg 1 5 10 15 His Asn Lys Leu Ile Gly Tyr Glu Arg Lys Lys 20 25 <210> 3052 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal N-ethyl <400> 3052 Lys Lys Gly Arg Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His 1 5 10 15 Asn Lys Leu Ile Gly Tyr Lys Lys 20 <210> 3053 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3053 Lys Lys Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu 1 5 10 15 Ile Gly Tyr Glu Arg Arg Lys Lys 20 <210> 3054 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 3054 Met Leu Gly Val Leu Met Arg Gly Ile Ser Ala Leu Thr Gly Asp Tyr 1 5 10 15 Thr Ala Arg Phe Glu Phe Tyr Leu Asn Lys Gln Thr Phe Asn 20 25 30 <210> 3055 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3055 Lys Lys Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys 1 5 10 15 Leu Ile Gly Tyr Glu Arg Lys Lys 20 <210> 3056 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> C-terminal amidation <400> 3056 Lys Lys Val Gly Ser Val Thr Arg Trp Ser Met Tyr Gly Pro Ile Phe 1 5 10 15 Ile Lys Phe Thr Trp Thr Leu Glu Gln Pro Val Gly Trp Asp His Lys 20 25 30 Lys <210> 3057 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 3057 Lys Lys Phe Trp Thr Met Trp Pro Asp Ile Lys Gly Glu Val Ile Val 1 5 10 15 Leu Phe Gly Thr Ser Lys Lys 20 <210> 3058 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3058 Lys Lys His Pro Arg Tyr Phe Trp Thr Met Trp Pro Asp Ile Lys Gly 1 5 10 15 Glu Val Ile Val Leu Phe Lys Lys 20 <210> 3059 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3059 Lys Lys Tyr Phe Trp Thr Met Trp Pro Asp Ile Lys Gly Glu Val Ile 1 5 10 15 Val Leu Phe Gly Thr Ser Lys Lys 20 <210> 3060 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3060 Lys Lys Ser Gly Asn Thr Phe Val Asp Glu Arg Leu Leu Tyr Phe Leu 1 5 10 15 Thr Ile Gly Asn Met Gly Lys Lys 20 <210> 3061 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3061 Lys Lys Ser Gly Arg Gly Cys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg 1 5 10 15 His Asn Lys Leu Ile Gly Lys Lys 20 <210> 3062 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3062 Lys Lys Thr Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile 1 5 10 15 Gly Tyr Glu Arg Arg Tyr Lys Lys 20 <210> 3063 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> C-terminal amidation <400> 3063 Lys Lys Lys Val Ile Val Phe Thr Phe Arg His Asn Lys Leu Ile Gly 1 5 10 15 Tyr Glu Arg Arg Tyr Asn Lys Lys 20 <210> 3064 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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(13-Amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> C-terminal amidation <400> 3092 Xaa Ser Gly Gly Arg Lys His Leu His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys 1 5 10 15 Pro Ser Arg Ala Leu Cys Ser Met His Phe Trp Arg Trp Ser Thr Ser 20 25 30 <210> 3093 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 3093 Ser Gly Gly Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe Trp Arg Trp Ser Thr Ser 20 25 30 <210> 3094 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 3094 Lys Gly Ser Ser Arg Ser Gly His Asn Ala Leu Lys Thr His Ser Trp 1 5 10 15 Met Ser Pro Phe Arg Arg Arg Gly Ser Trp Ser Leu His Phe Lys 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Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe 20 25 <210> 3098 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 3098 Ser Gly Gly Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala Leu Ser Ser 20 <210> 3099 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> C-terminal amidation <400> 3099 Ser Gly Gly Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala <210> 3100 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal amidation <400> 3100 Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ser Met His Phe Trp Arg Trp Ser Thr Ser 20 25 <210> 3101 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C-terminal amidation <400> 3101 Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser 1 5 10 15 Met His Phe Trp Arg Trp Ser Thr Ser 20 25 <210> 3102 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 3102 Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe 1 5 10 15 Trp Arg Trp Ser Thr Ser 20 <210> 3103 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> C-terminal amidation <400> 3103 Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe Trp Arg Trp 1 5 10 15 Ser Thr Ser <210> 3104 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 3104 Ser Gly Gly Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala Leu 20 <210> 3105 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 3105 Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ser Met 20 <210> 3106 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 3106 Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser 1 5 10 15 Met His Phe Trp 20 <210> 3107 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 3107 Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe 1 5 10 15 Trp Arg Trp Ser 20 <210> 3108 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3108 Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe Trp Arg 1 5 10 15 Trp Ser Thr Ser 20 <210> 3109 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from the group consisting of Leu, Pro, Lys, Ser, Trp, Val, Asn, and Gln <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from the group consisting of Leu, Arg, Asn, Phe, and Ile <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from the group consisting of Tyr, Val, Pro, and Cys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is selected from the group consisting of Phe, Leu, Gly <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is selected from the group consisting of Leu, Trp, Val, Ala, Met, Thr, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is selected from the group consisting of Thr, Phe, Val, Arg, Ala, Asp, Leu, Glu, Ser, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ile, Met, Gly, Gln, Asp, and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is selected from the group consisting of Gly, Trp, Tyr, Leu, Met, and His <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asn, Pro, Phe, His, Lys, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from the group consisting of Met, Asp, Glu, Val, Gly, and Lys <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is selected from the group consisting of Gly, Ile, Arg, Ser, Thr, and Leu <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from the group consisting of Met, Lys, Leu, and Ile <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is selected from the group consisting of Tyr, Gly, Arg, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Glu, Ser, Cys, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Val, Lys, and Glu <400> 3109 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 3110 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Val, Trp, Tyr, and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Asp, Gln, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu, Thr, Asn, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is selected from a group consisting of Arg, His, Lys, and Ala <400> 3110 Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 3111 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Phe and Val <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Val, Trp, Tyr, and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from a group consisting of Asp, Gln, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu, Thr, Asn, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is selected from a group consisting of Arg, His, Lys, and Ala <400> 3111 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3112 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Thr and Gly <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Phe and Val <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from a group consisting of Val, Trp, Tyr, and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is selected from a group consisting of Asp, Gln, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is selected from a group consisting of Glu, Thr, Asn, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is selected from a group consisting of Arg, His, Lys, and Ala <400> 3112 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3113 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Gln, Ile, Glu, Trp, Arg, Leu, and Asn <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Leu, Val, Met, and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from a group consisting of Lys, Leu, Ala, and Tyr <400> 3113 Xaa Xaa Xaa Phe 1 <210> 3114 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Gln, Ile, Glu, Trp, Arg, Leu, and Asn <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Leu, Val, Met, and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from a group consisting of Lys, Leu, Ala, and Tyr <400> 3114 Xaa Xaa Xaa Pro Gly 1 5 <210> 3115 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from a group consisting of Gln, Ile, Glu, Trp, Arg, Leu, and Asn <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from a group consisting of Leu, Val, Met, and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from a group consisting of Lys, Leu, Ala, and Tyr <400> 3115 Xaa Xaa Xaa Pro Gly Thr 1 5 <210> 3116 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Bhf, Cys, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Nmf, Gln, Arg, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Gly, Lys, and Gln <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Ala, Aib, Bhs, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Ala, Aib, Bhk, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, D-Lys, Leu, Met, Asn, Nmk, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting D-Ala, Ala, Aib, Bal, Cys, Asp, D-Asp, Glu, Phe, Gly, His, Lys, D-Lys, Leu, Met, Asn, Nmg, D-Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Ala, Aib, Btq, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Ala, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Nmv, Pro, Gln, Ser, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Phe, His, Lys, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Ala, Aib, D-Phe, Ile, Lys, Ser, Thr, and Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Ala, Aib, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Nmf, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Aib, Cys, Lys, Gly, and Nmg <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Ala, Aib, Cys, Glu, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Gln, Arg, Trp, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Ala, Aib, Bhe, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting (omega-methyl)-Arg, Asp, Glu, Lys and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting (omega-methyl)-Arg, Ala, Aib, Bhr, Cys, Cha, Cit, Asp, Dab, Dap, Glu, Eag, Eew, Phe, Gly, His, Har, Hci, Hle, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Nle, Nva, Opa, Orn, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Ala, Bal, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting Bhk, Lys, Arg, and Val <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Aib, Bhl, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Nml, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr or is absent <400> 3116 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa 20 <210> 3117 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ile and Val <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Cys and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Lys and Leu <400> 3117 Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa Gly Tyr Xaa Xaa Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa Lys Xaa 20 <210> 3118 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Pro, Arg, Ser, Thr, Val and Trp or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Pro, Arg, Ser, Thr, Val and Trp or is absent <220> <221> misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Arg, Ser, Thr, Val and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Phe, His, Ile, Lys, Leu, Arg, Val and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Cys, Hcy, Dap and Lys, preferably selected from the group consisting of Cys and Hcy <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Gly, Arg, Ser and Thr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Ile, Lys, Leu, Met, D-Met, Nle, D-Pro, Arg, and Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Gly, Ile, Lys, Leu, Pro, Arg, Ser, Thr and Val <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Asp, Glu, Gly, Ser and Thr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, D-Ala, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, Phe, D-Phe, Gly, Ile, Lys, D-Lys, Leu, D-Leul, Met, D-Met, Nle, D-Nle, Pro, D-Pro, Arg, D-Arg, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Val, D-Val, Trp and D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Arg, Ser, D-Ser, Thr, Val and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Met, Nle, Arg, Ser, Thr, Val and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Ile, Lys, Leu, Met, Nle, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Cys and Asp <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Phe, Ile, Leu, Ser, Thr, Val, and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Phe and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ile, Leu, and Val <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Pro, Arg, Ser, Thr, Val, and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr or is absent <400> 3118 Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 <210> 3119 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from any amino acid or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from any amino acid or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected a group of amino acids consisting of Phe and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is selected a group of amino acids consisting of Phe and His <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is selected a group of amino acids consisting of Met and Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is selected a group of amino acids consisting of Ile and Thr <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected a group of amino acids consisting of Ser and Thr <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is selected a group of amino acids consisting of Ala and Val <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Xaa is selected from any amino acid or is absent <400> 3119 Xaa Xaa Xaa Lys Trp Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Cys Xaa Trp Val Xaa Xaa 20 <210> 3120 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Trp, Glu, His and Tyr or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, Phe, His, Lys, Met, Asn, Pro, Arg, Ser, Thr, Trp, Tyr, Gly, Ile, and Leu or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Met, Asn, Pro, Arg, Ser, Thr, Trp, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr and Pro <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Cys, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Trp, Cys, Lys, Pro, Arg, and His <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Gln, Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Arg, Thr, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr and Ile <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Leu, Met, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr and Lys <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Gly, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr, Cys, Phe, and His <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, His, Ile, Lys, Leu, and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Arg, Ser, Val, Trp, Tyr, and Ile <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr, and Lys <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Lys, and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Phe, Lys, and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Asn, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr, His, and Met <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Phe, Ile, Lys, Leu, Met, Gln, Arg, Val, Trp, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Asn, Pro, Gln, Arg, Val, Trp, Tyr, and Ile <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Phe, Gly, His, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Val, Trp, Tyr, Ile, and Pro <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, His, Ile, Lys, Leu, Met, Pro, Arg, Thr, Val, Trp, Tyr, Phe, and Gly <400> 3120 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 <210> 3121 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from any amino acid or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from any amino acid or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is an amino acid selected from a group consisting of Lys and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is selected from any amino acid <400> 3121 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa His Xaa Xaa Xaa Arg 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 <210> 3122 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Glu, and Pro or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Phe, Leu, Tyr, and Met <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Met, Gln, Arg, Ser, Thr, and Cys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Aib, Lys, Pro, Arg, Glu, Ile, Tyr, Met, and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of D-Ala, Aib, Asp, D-Asp, Gly, His, Lys, D-Lys, Asn, Nmg, D-Pro, Gln, Arg, Ala, Glu, Cys, and Met <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, Gly, His, Lys, Asn, Gln, Arg, Ser, and Met <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ile and Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Phe, His, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Asp, Glu, Lys, Met, Asn, Gln, Arg, Phe, His Pro, Ser, Val Trp <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Cys and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, Glu, Lys, Leu, Met Asn, Gln, Arg, Thr, Val and Aib <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Aib, Cys, Cha, Dab, Dap, Eag, Eew, His, Har, Hci, Hle, Lys, Nle, Nva, Opa, Orn, Arg, Ile, Leu, Ser, and Met <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Ala, Leu, Asn, Met, and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is an amino acid selected from the group consisting of Lys and Leu <400> 3122 Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa Gly Tyr Xaa Xaa Arg 1 5 10 15 Leu Xaa Lys Xaa 20 <210> 3123 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Leu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gln or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Ala or Lys <400> 3123 Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 3124 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Leu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is Ala or Lys <400> 3124 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3125 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Leu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Gln or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is Ala or Lys <400> 3125 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3126 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Leu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is Gln or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is Ala or Lys <400> 3126 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3127 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is Leu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is Gln or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is Ala or Lys <400> 3127 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3128 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Ser or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is Leu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is Gln or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is Ala or Lys <400> 3128 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3129 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Ser or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is Leu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is Gln or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is Ala or Lys <400> 3129 Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 3130 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is Ser or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is Leu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is Gln or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is Ala or Lys <400> 3130 Lys Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 3131 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is Tyr or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Ser or Lys <400> 3131 Xaa Xaa Lys Lys 1 <210> 3132 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 3132 Lys Gly Ser Ser Arg Ser Gly His Asn Ala Leu Lys Thr His Ser Trp 1 5 10 15 Met Ser Pro Phe Arg Arg Arg Gly Ser Trp Ser Leu His Phe Lys 20 25 30 <210> 3133 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 3133 Lys Ser Arg Ser Gly Phe Trp His Ala Trp Ser His Arg Thr Arg Pro 1 5 10 15 Met Lys Ser Arg Leu His Leu Gly Lys Phe Ser Asn Ser Ser Gly 20 25 30 <210> 3134 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C-terminal amidation <400> 3134 Ser Gly Gly Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe Trp Arg Trp 20 25 <210> 3135 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C-terminal amidation <400> 3135 Ser Gly Gly Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe 20 25 <210> 3136 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 3136 Ser Gly Gly Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala Leu Ser Ser 20 <210> 3137 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> C-terminal amidation <400> 3137 Ser Gly Gly Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala <210> 3138 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3138 Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ser Met His Phe Trp Arg Trp Ser Thr Ser 20 25 <210> 3139 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> C-terminal amidation <400> 3139 Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser 1 5 10 15 Met His Phe Trp Arg Trp Ser Thr Ser 20 25 <210> 3140 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 3140 Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe 1 5 10 15 Trp Arg Trp Ser Thr Ser 20 <210> 3141 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> C-terminal amidation <400> 3141 Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe Trp Arg Trp 1 5 10 15 Ser Thr Ser <210> 3142 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 3142 Ser Gly Gly Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ala Leu 20 <210> 3143 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 3143 Arg Lys His Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ser Met 20 <210> 3144 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 3144 Lys His Phe Leu Arg Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser 1 5 10 15 Met His Phe Trp 20 <210> 3145 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 3145 Ser Asn Gly Lys Pro Ser Arg Ala Leu Ser Ser Met His Phe Trp Arg 1 5 10 15 Trp Ser Thr Ser 20 <210> 3146 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3146 Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Lys Ala Ile Met Lys 1 5 10 15 Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr 20 25 30 Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys 35 40 45 Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp Asn Ala Asn Arg Ile Ile Lys Thr Thr 50 55 60 Leu Gln Gln Glu Lys Pro Asp Phe Cys Phe Leu Glu Glu Asp Pro Gly 65 70 75 80 Ile Cys Arg Gly Tyr Ile Thr Arg Tyr Phe Tyr Asn Asn Gln Thr Lys 85 90 95 Gln Cys Glu Arg Phe Lys Tyr Gly Gly Cys Leu Gly Asn Met Asn Asn 100 105 110 Phe Glu Thr Leu Glu Glu Cys Lys Asn Ile Cys 115 120 <210> 3147 <211> 123 <212> PRT <213> Macaca mulatta <400> 3147 Phe Cys Ala Phe Lys Pro Asp Asp Gly Pro Cys Lys Ala Ile Met Lys 1 5 10 15 Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr 20 25 30 Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Met Glu Glu Cys 35 40 45 Lys Lys Val Cys Thr Arg Asp Asn Val His Arg Ile Ile Gln Thr Ala 50 55 60 Leu Gln Gln Glu Lys Pro Asp Phe Cys Phe Leu Glu Glu Asp Pro Gly 65 70 75 80 Ile Cys Arg Gly Tyr Ile Thr Arg Tyr Phe Tyr Asn Asn Gln Ser Lys 85 90 95 Gln Cys Glu Arg Phe Lys Tyr Gly Gly Cys Leu Gly Asn Met Asn Asn 100 105 110 Phe Glu Thr Leu Glu Glu Cys Lys Asn Thr Cys 115 120 <210> 3148 <211> 123 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 3148 Phe Cys Ala Met Lys Val Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Tyr Ile Lys 1 5 10 15 Arg Phe Phe Phe Asn Ile Leu Ala His Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr 20 25 30 Gly Gly Cys Glu Gly Asn Glu Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys 35 40 45 Lys Glu Lys Cys Ala Arg Asp Tyr Pro Lys Met Thr Thr Lys Leu Thr 50 55 60 Phe Gln Lys Gly Lys Pro Asp Phe Cys Phe Leu Glu Glu Asp Pro Gly 65 70 75 80 Ile Cys Arg Gly Tyr Ile Thr Arg Tyr Phe Tyr Asn Asn Gln Ser Lys 85 90 95 Gln Cys Glu Arg Phe Lys Tyr Gly Gly Cys Leu Gly Asn Leu Asn Asn 100 105 110 Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Asn Thr Cys 115 120 <210> 3149 <211> 123 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3149 Phe Cys Ala Met Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Lys Ala Met Ile Arg 1 5 10 15 Ser Tyr Phe Phe Asn Met Tyr Thr His Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr 20 25 30 Gly Gly Cys Glu Gly Asn Glu Asn Arg Phe Asp Thr Leu Glu Glu Cys 35 40 45 Lys Lys Thr Cys Ile Pro Gly Tyr Glu Lys Thr Ala Val Lys Ala Ala 50 55 60 Ser Gly Ala Glu Arg Pro Asp Phe Cys Phe Leu Glu Glu Asp Pro Gly 65 70 75 80 Leu Cys Arg Gly Tyr Met Lys Arg Tyr Leu Tyr Asn Asn Gln Thr Lys 85 90 95 Gln Cys Glu Arg Phe Val Tyr Gly Gly Cys Leu Gly Asn Arg Asn Asn 100 105 110 Phe Glu Thr Leu Asp Glu Cys Lys Lys Ile Cys 115 120 <210> 3150 <211> 123 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 3150 Phe Cys Ala Met Lys Ala Glu Asp Gly Pro Cys Lys Ala Met Ile Arg 1 5 10 15 Ser Tyr Tyr Phe Asn Met Asn Ser His Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr 20 25 30 Gly Gly Cys Arg Gly Asn Lys Asn Arg Phe Asp Thr Leu Glu Glu Cys 35 40 45 Arg Lys Thr Cys Ile Pro Gly Tyr Lys Lys Thr Thr Ile Lys Thr Thr 50 55 60 Ser Gly Ala Glu Lys Pro Asp Phe Cys Phe Leu Glu Glu Asp Pro Gly 65 70 75 80 Ile Cys Arg Gly Phe Met Thr Arg Tyr Phe Tyr Asn Asn Gln Ser Lys 85 90 95 Gln Cys Glu Gln Phe Lys Tyr Gly Gly Cys Leu Gly Asn Ser Asn Asn 100 105 110 Phe Glu Thr Leu Glu Glu Cys Arg Asn Thr Cys 115 120 <210> 3151 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from the group consisting of Phe, Leu, Met, Tyr, 1Ni, Thi, Bta, and Dopa <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from the group consisting of Cys, Asp, Glu, Met, Gln, Arg, Ser, Thr, Ede(O), and Cmc <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is selected from the group consisting of Aib, Glu, Gly, Ile, Lys, Lue, Met, Pro, Arg, Trp, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is selected from the group consisting of D-Ala, Ala, Aib, Cys, Asp, D-Asp, Glu, Gly, His, Lys, D-Lys, Met, Asn, Nmg, D-Pro, Gln, Arg, NpropylG, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, and dtc <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, C(NEM), Asp, Glu, Gly, His, Lys, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Val, Cit, C(Acm), Nle, Ile, Ede(O), Cmc, Ecl, Eea, Eec, Eef, Nif, and Eew <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ile, Val, Thr, Chg, Phg, and Tle <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is selected from the group consisting of Phe, His, 1Ni, 2Ni, Pmy, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is selected from the group consisting of Aib, Val, Chg, Phg, Abu, Cpg, Tle, and L-2-amino-4,4,4-trifluorobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, D-Asp, Glu, Phe, His, Lys, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr, Nmd, and C(NEM) <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, D-Ala, Gly, D-Pro, Sar, D-Cys, and hcy <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from the group consisting of Tyr, Tym, Pty, Dopa, and Pmy <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is selected from the group consisting of Cys, Phe, 1Ni, Thi, and Bta <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Aib, Cys, C(NEM), Asp, Glu, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Thr, Val, and Hcy <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from the group consisting of Leu, Hcy, Hle, and Aml <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, D-Ala, Aib, Cys, D-Cys, Cha, Dab, Eag, Eew, His, Har, Hci, Hle, Ile, Lys, Leu, Met, Nle, Nva, Opa, Orn, Arg, Ser, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, and Egt <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Aib, Hcy, hcy, Cys, D-Cys, Leu, Nle, Met, Asn, and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is selected from the group consisting of Lys, Arg, and Har <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from the group consisting of Lys, Leu, Hcy, and Aml <400> 3151 Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa 20 <210> 3152 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from the group consisting of Phe, Leu, Met, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from the group consisting of Cys, Asp, Glu, Met, Gln, Arg, Ser, and Thr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Gly, Ile, Lys, Leu, Met, Pro, Arg, Trp, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is selected from the group consisting of D-Ala, Ala, Aib, Cys, Asp, D-Asp, Glu, Gly, His, Lys, D-Lys, Met, Asn, Nmg, Gln, Arg, and D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, His, Lys, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, and Val <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is selected from the group consisting of Phe, His, and Tyr <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, His, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is selected from the group consisting of Aib, Cys, and Phe <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Aib, Cys, Asp, Glu, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Thr, and Val <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Aib, Cys, Cha, Dab, Eag, Eew, His, Har, Hci, Hle, Ile, Lys, Leu, Met, Nle, Nve, Opa, Orn, Arg, and Ser <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, Leu, Met, Asn, and Arg <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is Lys or Leu <220> <221> misc_feature <222> (21)..(22) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (24)..(24) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 3152 Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Ile Val Xaa Ala Ile Asx Val Xaa Gly Tyr 1 5 10 15 Xaa Xaa Arg Leu Xaa Xaa Lys Xaa 20 <210> 3153 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from the group consisting of Phe, Leu, Met, Tyr, 1Ni, Thi, Bta, Dopa, Bhf, Cys, Asp, Gly, His, Ile, Lys, Asn, Nmf, Gln, Arg, Thr, Val, and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from the group consisting of Gln, Gly, and Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from the group consisting of Cys, Asp, Glu, Met, Gln, Arg, Ser, Thr, Ede(O), Cmc, Ala, Aib, Bhs, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Pro, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is selected from the group consisting of Aib, Glu, Gly, Ile, Lys, Leu, Met, Pro, Arg, Trp, Tyr, Ala, Bhk, Cys, Asp, Phe, His, D-Lys, Asn, Nmk, Gln, Ser, Thr and Val <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is selected from the group consisting of D-Ala, Ala, Aib, Cys, Asp, D-Asp, Glu, Gly, His, Lys, D-Lys, Met, Asn, Nmg, D-Pro, Gln, Arg, NpropylG, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, dtc, Bal, Phe, Leu, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, C(NEM), Asp, Glu, Gly, His, Lys, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Val, Cit, C(Acm), Nle, Ile, Ede(O), Cmc, Ecl, Eea, Eec, Eef, Nif, Eew, Aib, Btq, Phe, Leu, Thr, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ile, Val, Thr, Chg, Phg, Tle, Ala, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Nmv, Pro, Gln, Ser, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is selected from the group consisting of Phe, His, 1Ni, 2Ni, Pmy, Tyr, and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is selected from the group consisting of Aib, Val, Chg, Phg, Abu, Cpg, Tle, L-2-amino-4,4,4-trifluorobutyric acid, Ala, D-Phe, Ile, Lys, Ser, Thr and Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, Asp, D-Asp, Glu, Phe, His, Lys, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr, Nmd, C(NEM), Aib, Gly, Ile, Leu and Nmf <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, D-Ala, Gly, D-Pro, Sar, D-Cys, hcy, Aib, Cys, Lys, Gly and Nmg <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from the group consisting of Tyr, Tym, Pty, Dopa and Pmy <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is selected from the group consisting of Aib, Cys, Phe, 1Ni, Thi, Bta, Ala, Glu, Gly, His, Lys, Leu, Met, Gln, Arg, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Aib, Cys, C(NEM), Asp, Glu, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Thr, Val, Hcy, Bhe, Phe, Gly, His, Ile, Pro, Ser, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is selected from the group consisting of Arg, (omega-methyl)-Arg, Asp, Glu and Lys <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from the group consisting of Leu, Hcy, Hle and Aml <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, D-Ala, Aib, Cys, D-Cys, Cha, Dab, Eag, Eew, His, Har, Hci, Hle, Ile, Lys, Leu, Met, Nle, Nva, Opa, Orn, Arg, Ser, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, Egt, (omega-methyl)-Arg, Bhr, Cit, Asp, Dap, Glu, Asn, Gln, <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Aib, Hcy, hcy, Cys, D-Cys, Leu, Nle, Met, Asn, Arg, Bal, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Gln, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is selected from the group consisting of Lys, Arg, Har, Bhk and Val <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from the group consisting of Lys, Leu, Hcy, Aml, Aib, Bhl, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Nml, Gln, Arg, Ser, Tjr, Val, Trp and Tyr <400> 3153 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa 20 <210> 3154 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, C(NEM), Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Pro, Arg, Ser, Thr, Val and Trp or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, C(NEM), Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr or is absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Phe, Ile, Lys, Leu, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Arg, Ser, Thr, Val and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is Arg or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is selected from the group consisting of Phe, His, Ile, Lys, Leu, Arg, Val and Trp <220> <221> DISULFID <222> (7)..(18) <223> Residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Xaa is selected from the group consisting of Orn, homoK, Cys, Hcy, Dap and Lys, preferably selected from the group consisting of Cys and Hcy <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is selected from the group consisting of Arg, Gly, Arg, Ser and Thr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is selected from the group consisting of D-Ala, Ala, Ile, Lys, Leu, Met, D-Met, Moo, Nle, D-Pro, Arg, Sem and Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Gly, Ile, Lys, Leu, Pro, Arg, Ser, Thr and Val <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Xaa is selected from the group consisting of Asp, Glu, Gly, Ser and Thr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, D-Ala, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, Phe, D-Phe, Gly, Ile, Lys, D-Lys, Leu, lle, Met, D-Met, Moo, Nle, nle, Pro, D-Pro, Arg, D-Arg, Ser, D-Ser, Sem, Thr, D-Thr, Val, D-Val , Trp and D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, C(NEM), Con, Con(Meox), Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, Eag, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Asn, Arg, Ser, D-Ser, Thr, Val and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Met, Arg, Ser, Thr, Val and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Met, Nle, Arg, Ser, Thr, Val and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Ile, Lys, Leu, Met, Moo, Nle, Arg, Ser, Sem, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is selected from the group consisting of Cys and Asp <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Phe, Ile, Leu, Ser, Thr, Val and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from the group consisting of Phe and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ile, Leu and Val <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Pro, Arg, Ser, Thr, Val and Trp <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Xaa is selected from the group consisting of Ala, Cys, Cys(NEM), Con, Con(Meox), Asp, Glu, Eag, Phe, Gly, Ile, Lys, Leu, Arg, Ser, Thr, Val, Trp and Tyr or is absent <400> 3154 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 <210> 3155 <400> 3155 000 <210> 3156 <400> 3156 000 <210> 3157 <400> 3157 000 <210> 3158 <400> 3158 000 <210> 3159 <400> 3159 000 <210> 3160 <400> 3160 000 <210> 3161 <400> 3161 000 <210> 3162 <400> 3162 000 <210> 3163 <400> 3163 000 <210> 3164 <400> 3164 000 <210> 3165 <400> 3165 000 <210> 3166 <400> 3166 000 <210> 3167 <400> 3167 000 <210> 3168 <400> 3168 000 <210> 3169 <400> 3169 000 <210> 3170 <400> 3170 000 <210> 3171 <400> 3171 000 <210> 3172 <400> 3172 000 <210> 3173 <400> 3173 000 <210> 3174 <400> 3174 000 <210> 3175 <400> 3175 000 <210> 3176 <400> 3176 000 <210> 3177 <400> 3177 000 <210> 3178 <400> 3178 000 <210> 3179 <400> 3179 000 <210> 3180 <400> 3180 000 <210> 3181 <400> 3181 000 <210> 3182 <400> 3182 000 <210> 3183 <400> 3183 000 <210> 3184 <400> 3184 000 <210> 3185 <400> 3185 000 <210> 3186 <400> 3186 000 <210> 3187 <400> 3187 000 <210> 3188 <400> 3188 000 <210> 3189 <400> 3189 000 <210> 3190 <400> 3190 000 <210> 3191 <400> 3191 000 <210> 3192 <400> 3192 000 <210> 3193 <400> 3193 000 <210> 3194 <400> 3194 000 <210> 3195 <400> 3195 000 <210> 3196 <400> 3196 000 <210> 3197 <400> 3197 000 <210> 3198 <400> 3198 000 <210> 3199 <400> 3199 000 <210> 3200 <400> 3200 000 <210> 3201 <400> 3201 000 <210> 3202 <400> 3202 000 <210> 3203 <400> 3203 000 <210> 3204 <400> 3204 000 <210> 3205 <400> 3205 000 <210> 3206 <400> 3206 000 <210> 3207 <400> 3207 000 <210> 3208 <400> 3208 000 <210> 3209 <400> 3209 000 <210> 3210 <400> 3210 000 <210> 3211 <400> 3211 000 <210> 3212 <400> 3212 000 <210> 3213 <400> 3213 000 <210> 3214 <400> 3214 000 <210> 3215 <400> 3215 000 <210> 3216 <400> 3216 000 <210> 3217 <400> 3217 000 <210> 3218 <400> 3218 000 <210> 3219 <400> 3219 000 <210> 3220 <400> 3220 000 <210> 3221 <400> 3221 000 <210> 3222 <400> 3222 000 <210> 3223 <400> 3223 000 <210> 3224 <400> 3224 000 <210> 3225 <400> 3225 000 <210> 3226 <400> 3226 000 <210> 3227 <400> 3227 000 <210> 3228 <400> 3228 000 <210> 3229 <400> 3229 000 <210> 3230 <400> 3230 000 <210> 3231 <400> 3231 000 <210> 3232 <400> 3232 000 <210> 3233 <400> 3233 000 <210> 3234 <400> 3234 000 <210> 3235 <400> 3235 000 <210> 3236 <400> 3236 000 <210> 3237 <400> 3237 000 <210> 3238 <400> 3238 000 <210> 3239 <400> 3239 000 <210> 3240 <400> 3240 000 <210> 3241 <400> 3241 000 <210> 3242 <400> 3242 000 <210> 3243 <400> 3243 000 <210> 3244 <400> 3244 000 <210> 3245 <400> 3245 000 <210> 3246 <400> 3246 000 <210> 3247 <400> 3247 000 <210> 3248 <400> 3248 000 <210> 3249 <400> 3249 000 <210> 3250 <400> 3250 000 <210> 3251 <400> 3251 000 <210> 3252 <400> 3252 000 <210> 3253 <400> 3253 000 <210> 3254 <400> 3254 000 <210> 3255 <400> 3255 000 <210> 3256 <400> 3256 000 <210> 3257 <400> 3257 000 <210> 3258 <400> 3258 000 <210> 3259 <400> 3259 000 <210> 3260 <400> 3260 000 <210> 3261 <400> 3261 000 <210> 3262 <400> 3262 000 <210> 3263 <400> 3263 000 <210> 3264 <400> 3264 000 <210> 3265 <400> 3265 000 <210> 3266 <400> 3266 000 <210> 3267 <400> 3267 000 <210> 3268 <400> 3268 000 <210> 3269 <400> 3269 000 <210> 3270 <400> 3270 000 <210> 3271 <400> 3271 000 <210> 3272 <400> 3272 000 <210> 3273 <400> 3273 000 <210> 3274 <400> 3274 000 <210> 3275 <400> 3275 000 <210> 3276 <400> 3276 000 <210> 3277 <400> 3277 000 <210> 3278 <400> 3278 000 <210> 3279 <400> 3279 000 <210> 3280 <400> 3280 000 <210> 3281 <400> 3281 000 <210> 3282 <400> 3282 000 <210> 3283 <400> 3283 000 <210> 3284 <400> 3284 000 <210> 3285 <400> 3285 000 <210> 3286 <400> 3286 000 <210> 3287 <400> 3287 000 <210> 3288 <400> 3288 000 <210> 3289 <400> 3289 000 <210> 3290 <400> 3290 000 <210> 3291 <400> 3291 000 <210> 3292 <400> 3292 000 <210> 3293 <400> 3293 000 <210> 3294 <400> 3294 000 <210> 3295 <400> 3295 000 <210> 3296 <400> 3296 000 <210> 3297 <400> 3297 000 <210> 3298 <400> 3298 000 <210> 3299 <400> 3299 000 <210> 3300 <400> 3300 000 <210> 3301 <400> 3301 000 <210> 3302 <400> 3302 000 <210> 3303 <400> 3303 000 <210> 3304 <400> 3304 000 <210> 3305 <400> 3305 000 <210> 3306 <400> 3306 000 <210> 3307 <400> 3307 000 <210> 3308 <400> 3308 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000 <210> 3885 <400> 3885 000 <210> 3886 <400> 3886 000 <210> 3887 <400> 3887 000 <210> 3888 <400> 3888 000 <210> 3889 <400> 3889 000 <210> 3890 <400> 3890 000 <210> 3891 <400> 3891 000 <210> 3892 <400> 3892 000 <210> 3893 <400> 3893 000 <210> 3894 <400> 3894 000 <210> 3895 <400> 3895 000 <210> 3896 <400> 3896 000 <210> 3897 <400> 3897 000 <210> 3898 <400> 3898 000 <210> 3899 <400> 3899 000 <210> 3900 <400> 3900 000 <210> 3901 <400> 3901 000 <210> 3902 <400> 3902 000 <210> 3903 <400> 3903 000 <210> 3904 <400> 3904 000 <210> 3905 <400> 3905 000 <210> 3906 <400> 3906 000 <210> 3907 <400> 3907 000 <210> 3908 <400> 3908 000 <210> 3909 <400> 3909 000 <210> 3910 <400> 3910 000 <210> 3911 <400> 3911 000 <210> 3912 <400> 3912 000 <210> 3913 <400> 3913 000 <210> 3914 <400> 3914 000 <210> 3915 <400> 3915 000 <210> 3916 <400> 3916 000 <210> 3917 <400> 3917 000 <210> 3918 <400> 3918 000 <210> 3919 <400> 3919 000 <210> 3920 <400> 3920 000 <210> 3921 <400> 3921 000 <210> 3922 <400> 3922 000 <210> 3923 <400> 3923 000 <210> 3924 <400> 3924 000 <210> 3925 <400> 3925 000 <210> 3926 <400> 3926 000 <210> 3927 <400> 3927 000 <210> 3928 <400> 3928 000 <210> 3929 <400> 3929 000 <210> 3930 <400> 3930 000 <210> 3931 <400> 3931 000 <210> 3932 <400> 3932 000 <210> 3933 <400> 3933 000 <210> 3934 <400> 3934 000 <210> 3935 <400> 3935 000 <210> 3936 <400> 3936 000 <210> 3937 <400> 3937 000 <210> 3938 <400> 3938 000 <210> 3939 <400> 3939 000 <210> 3940 <400> 3940 000 <210> 3941 <400> 3941 000 <210> 3942 <400> 3942 000 <210> 3943 <400> 3943 000 <210> 3944 <400> 3944 000 <210> 3945 <400> 3945 000 <210> 3946 <400> 3946 000 <210> 3947 <400> 3947 000 <210> 3948 <400> 3948 000 <210> 3949 <400> 3949 000 <210> 3950 <400> 3950 000 <210> 3951 <400> 3951 000 <210> 3952 <400> 3952 000 <210> 3953 <400> 3953 000 <210> 3954 <400> 3954 000 <210> 3955 <400> 3955 000 <210> 3956 <400> 3956 000 <210> 3957 <400> 3957 000 <210> 3958 <400> 3958 000 <210> 3959 <400> 3959 000 <210> 3960 <400> 3960 000 <210> 3961 <400> 3961 000 <210> 3962 <400> 3962 000 <210> 3963 <400> 3963 000 <210> 3964 <400> 3964 000 <210> 3965 <400> 3965 000 <210> 3966 <400> 3966 000 <210> 3967 <400> 3967 000 <210> 3968 <400> 3968 000 <210> 3969 <400> 3969 000 <210> 3970 <400> 3970 000 <210> 3971 <400> 3971 000 <210> 3972 <400> 3972 000 <210> 3973 <400> 3973 000 <210> 3974 <400> 3974 000 <210> 3975 <400> 3975 000 <210> 3976 <400> 3976 000 <210> 3977 <400> 3977 000 <210> 3978 <400> 3978 000 <210> 3979 <400> 3979 000 <210> 3980 <400> 3980 000 <210> 3981 <400> 3981 000 <210> 3982 <400> 3982 000 <210> 3983 <400> 3983 000 <210> 3984 <400> 3984 000 <210> 3985 <400> 3985 000 <210> 3986 <400> 3986 000 <210> 3987 <400> 3987 000 <210> 3988 <400> 3988 000 <210> 3989 <400> 3989 000 <210> 3990 <400> 3990 000 <210> 3991 <400> 3991 000 <210> 3992 <400> 3992 000 <210> 3993 <400> 3993 000 <210> 3994 <400> 3994 000 <210> 3995 <400> 3995 000 <210> 3996 <400> 3996 000 <210> 3997 <400> 3997 000 <210> 3998 <400> 3998 000 <210> 3999 <400> 3999 000 <210> 4000 <400> 4000 000 <210> 4001 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Carboxyfluoresceine <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C-terminal amidation <400> 4001 Lys Lys Ser Gly Val Gly Arg Leu Gln Val Ala Phe Gln Ser Lys Lys 1 5 10 15 Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Arg Ala Lys Leu Thr 20 25 30 Ser Lys Lys 35 <210> 4002 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Carboxyfluoresceine <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> C-terminal amidation <400> 4002 Lys Lys Ser Gly Val Gly Arg Leu Gln Val Ala Phe Gln Ser Lys Lys 1 5 10 15 Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Arg Ala Lys Leu Thr 20 25 30 Ser Lys Lys 35 <210> 4003 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4003 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 4004 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4004 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 4005 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Carboxyfluoresceine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4005 Xaa Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu 1 5 10 15 Arg Leu Arg Ala Lys 20 <210> 4006 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Carboxyfluoresceine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4006 Ala Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys 20 <210> 4007 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4007 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 4008 <400> 4008 000 <210> 4009 <400> 4009 000 <210> 4010 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4010 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 4011 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-methyl-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4011 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Phe Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Arg Ala Lys Leu 20 <210> 4012 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4012 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4013 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4013 Xaa Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 4014 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4014 Phe Gln Ser Lys Ala Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Ala Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4015 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4015 Tyr Gln Ser Lys Asn Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 4016 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> N-terminal amidation <400> 4016 Phe Gln Ser Lys Glu Arg Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 4017 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4017 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4018 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4018 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4019 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys-PEG <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4019 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4020 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4020 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4021 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4021 Xaa Gln Lys Val Arg Phe Val Leu Asp Lys Glu Ala Gly Ser Phe Leu 1 5 10 15 Tyr Arg Gly Phe Asn 20 <210> 4022 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> C-terminal amidation <400> 4022 Phe Gln Ser Lys Lys Asn Val Phe Val 1 5 <210> 4023 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4023 Xaa Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4024 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Carboxyfluorsceine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-methyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4024 Xaa Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4025 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4025 Phe Lys Gly Val Ser Ala Glu Tyr Asp Val Gly Leu Leu Xaa Lys Phe 1 5 10 15 Phe Gln Arg Asn 20 <210> 4026 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4026 Xaa Phe Lys Gly Val Ser Ala Glu Tyr Asp Val Gly Leu Leu Xaa Lys 1 5 10 15 Phe Phe Gln Arg Asn 20 <210> 4027 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Carboxyfluoresceine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4027 Xaa Phe Lys Gly Val Ser Ala Glu Tyr Asp Val Gly Leu Leu Xaa Lys 1 5 10 15 Phe Phe Gln Arg Asn 20 <210> 4028 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4028 Pro Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 4029 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 4029 Pro Glu Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu 1 5 10 15 Arg Leu Arg Ala Lys Leu 20 <210> 4030 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4030 Pro Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4031 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4031 Tyr Gln Thr Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4032 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 4032 Pro Glu Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val Phe Val Asp Gly Tyr Phe Glu 1 5 10 15 Arg Leu Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4033 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4033 Xaa Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4034 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4034 Gly Lys Arg Leu Lys Phe Asp Gly Tyr Leu Phe Asn Glu Ala Val Gln 1 5 10 15 Ser Phe Xaa Val 20 <210> 4035 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4035 Gly Leu Tyr Phe Lys Ala Asn Phe Xaa Ser Val Asp Gln Phe Glu Val 1 5 10 15 Gly Arg Leu Lys 20 <210> 4036 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-Propyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4036 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4037 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is D-Azetidine-2-carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4037 Phe Gln Ser Lys Xaa Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4038 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is D-Pipecolic acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4038 Phe Gln Ser Lys Xaa Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4039 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is D-1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4039 Phe Gln Ser Lys Xaa Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4040 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is D-Octahydro-indole-2-carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4040 Phe Gln Ser Lys Xaa Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4041 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is D-Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4041 Phe Gln Ser Lys Xaa Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4042 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> N-Methyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4042 Phe Gln Ser Lys Ala Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4043 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal aceytlation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is N-Cyclohexyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4043 Phe Gln Ser Lys Gly Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4044 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is (4-Amino-butylamino)-acetic acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4044 Phe Gln Ser Lys Xaa Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4045 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is (3-Amino-propylamino)-acetic acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4045 Phe Gln Ser Lys Xaa Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4046 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is D-2,2-Thiazolidine-4-carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4046 Phe Gln Ser Lys Xaa Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4047 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa is D-2,2-Dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4047 Phe Gln Ser Lys Xaa Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4048 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4048 Phe Gln Ser Lys Pro Pro Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4049 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-methyl-Asn <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4049 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4050 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-methyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4050 Phe Gln Ser Lys Pro Ala Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4051 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-methyl-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4051 Phe Gln Ser Lys Pro Lys Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4052 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-methyl-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4052 Phe Gln Ser Lys Pro Arg Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4053 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-methyl-Ser <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4053 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4054 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D-Asn <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4054 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4055 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Cyclohexyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4055 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Gly His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4056 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Cyclohexyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4056 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Gly Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4057 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Cyclohexyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Cyclohexyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4057 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Gly His Gly Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4058 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Phenyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4058 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Gly His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4059 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Phenyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4059 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Gly Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4060 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Phenyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Phenyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4060 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Gly His Gly Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4061 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 3-aminopentane-3-carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4061 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4062 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 1-Amino-cyclopropane carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4062 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4063 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 1-amino-cyclopentane carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4063 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4064 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 1-Amino-cyclohexane carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4064 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4065 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-aminoindane-2-carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4065 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4066 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 4-Amino-piperidine-4-carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4066 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4067 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-Amino-2-butyl-hexanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4067 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4068 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 1-naphtyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4068 Ala Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4069 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 2-Thienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4069 Ala Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4070 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4070 Ala Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4071 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> 1-naphtyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4071 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4072 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> 2-Thienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4072 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4073 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4073 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4074 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> 3-Nitro-Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4074 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4075 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Phospho-Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4075 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4076 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> 4-methoxy Phe <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4076 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Phe Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4077 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4077 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Thr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4078 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4078 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4079 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Lys modified with biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 4079 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Xaa Lys 20 <210> 4080 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4080 Val Phe Xaa Glu Val Leu Lys Phe Gly His Ala Leu Lys Pro Asn Ser 1 5 10 15 Gln Asp Arg Tyr 20 <210> 4081 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4081 Phe Pro Asp Tyr Val Glu Arg Xaa Lys Gly Phe Leu Val His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Ala Ser Asn 20 <210> 4082 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4082 Xaa Val Phe Xaa Glu Val Leu Lys Phe Gly His Ala Leu Lys Pro Asn 1 5 10 15 Ser Gln Asp Arg Tyr 20 <210> 4083 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4083 Xaa Phe Pro Asp Tyr Val Glu Arg Xaa Lys Gly Phe Leu Val His Gln 1 5 10 15 Lys Leu Ala Ser Asn 20 <210> 4084 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Lys modifed with biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 4084 Val Phe Xaa Glu Val Leu Lys Phe Gly His Ala Leu Lys Pro Asn Ser 1 5 10 15 Gln Asp Arg Tyr Xaa Lys 20 <210> 4085 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Lys modified with biotinyl <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 4085 Phe Pro Asp Tyr Val Glu Arg Xaa Lys Gly Phe Leu Val His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Ala Ser Asn Xaa Lys 20 <210> 4086 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys-PEG <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4086 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4087 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys-PEG <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4087 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4088 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys-PEG <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4088 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4089 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys-PEG <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4089 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4090 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys-PEG <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4090 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4091 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> 1-naphtyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4091 Ala Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4092 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4092 Ala Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4093 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 1-naphtyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> 1-naphtyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4093 Ala Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4094 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 1-naphtyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4094 Ala Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4095 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4095 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Cys Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4096 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4096 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Cys Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4097 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4097 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4098 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys((N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succina mic acid)-3-maleiimidopropionyl)-OH <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4098 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4099 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> 2-Amino-6-(2-aminooxy-acetylamino)-hexanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> C-terminal amidation <400> 4099 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ile Asx Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4100 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is 2-aminobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4100 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Xaa Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4101 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal aceytlation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is L-2-Amino-4,4,4-trifluorobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4101 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Xaa Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4102 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Cyclopentyl Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4102 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Gly Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4103 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> D-Val <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4103 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4104 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4104 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Xaa Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4105 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amidation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4105 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4106 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> N-methyl-Val <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4106 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4107 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> N-methyl-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4107 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4108 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4108 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val His Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4109 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4109 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Ser Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4110 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4110 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Thr Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4111 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4111 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Pro Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4112 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> D-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4112 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4113 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4113 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Pro Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4114 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4114 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Thr Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4115 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4115 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4116 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4116 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4117 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4117 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Cys Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4118 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal aceytlation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4118 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4119 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys is covalently bound to N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid-Maleimidopropionyl(EtSH) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4119 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4120 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> PEGYLATION (Y-MAL-40K) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys-PEG (Mal-40kDa) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4120 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4121 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys-PEG (ME-400MA) <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4121 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4122 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Cys-PEG (ME-400MA) <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4122 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Cys Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4123 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amidation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Cys-PEG (ME-400MA) <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4123 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4124 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is 3-[2-(2-{2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-pr opionic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4124 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Xaa 20 <210> 4125 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amidation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is 3-(2-{2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-propionic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4125 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Xaa 20 <210> 4126 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is 3-{2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propionic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4126 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Xaa 20 <210> 4127 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal aceytlation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is [2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4127 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Xaa 20 <210> 4128 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys(20 kDa PSA) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4128 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4129 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal aceytlation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys is covalently bound to N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid - Maleimid-HSA <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4129 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4130 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4130 Phe Gln Ser Lys Pro Lys Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4131 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is Citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4131 Phe Gln Ser Lys Pro Xaa Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4132 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4132 Phe Gln Ser Lys Pro Val Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4133 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4133 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4134 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4134 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4135 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4135 Phe Gln Ser Lys Pro Xaa Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4136 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4136 Phe Gln Ser Lys Pro Arg Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4137 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4137 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4138 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4138 Phe Gln Ser Lys Pro Ile Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4139 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> N-methyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4139 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4140 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4140 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Pro Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4141 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4141 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Leu Lys Leu 20 <210> 4142 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4142 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa Lys Leu 20 <210> 4143 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> N-methyl-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4143 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4144 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4144 Phe Gln Asp Lys Pro Asn Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4145 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4145 Phe Gln Glu Lys Pro Asn Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4146 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> C-terminal amidation <400> 4146 Phe Gln Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Xaa Ala Lys Leu 1 5 10 15 <210> 4147 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> C-terminal amidation <400> 4147 Phe Gln Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu Xaa Ala Lys Leu 1 5 10 15 <210> 4148 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys(PSA) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4148 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4149 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4149 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4150 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4150 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Pro Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4151 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4151 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Pro Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4152 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4152 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Pro Gly Tyr Phe Xaa Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4153 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-aminoindane-2-carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4153 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4154 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 1-amino-cyclopentane carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4154 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4155 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 3-aminopentane-3-carboxylic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4155 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4156 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4156 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa Lys Leu 20 <210> 4157 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> 2-naphthyl Ala <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4157 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val Ala Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4158 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal palmitoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4158 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4159 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4159 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Cys 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Cys 20 <210> 4160 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4160 Phe Gln Cys Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4161 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Homo-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4161 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4162 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4162 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Leu His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4163 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Homo-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4163 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Arg Leu 20 <210> 4164 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Xaa is Orn(pyrazinylcarbonyl)-OH <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4164 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Xaa Leu 20 <210> 4165 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4165 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Xaa Lys Leu 20 <210> 4166 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4166 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Xaa Lys Leu 20 <210> 4167 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4167 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Ala Cys Lys Leu 20 <210> 4168 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4168 Phe Gln Ser Lys Pro Glu Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4169 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Sulfoxid of carboxyethyl Cys <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4169 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4170 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Sulfoxid of carboxyethyl Cys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4170 Phe Gln Cys Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4171 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Carboxyfluoresceine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4171 Xaa Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4172 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Carboxyfluoresceine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is N-(3-{2-[2-(3-Amino-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-succinamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4172 Xaa Val Phe Xaa Glu Val Leu Lys Phe Gly His Ala Leu Lys Pro Asn 1 5 10 15 Ser Gln Asp Arg Tyr 20 <210> 4173 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal phenyl acetyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4173 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4174 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 3-phenyl propionyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4174 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4175 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 2-(naphth-2-yl) acetyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4175 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4176 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4176 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4177 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 2-methyl propionyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4177 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4178 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 3-methyl butanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4178 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4179 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 2-naphthyl sulfonyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4179 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4180 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal 1-naphthyl sulfonyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4180 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4181 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(20) <223> Cys and 2-amino-ethanathiol linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is 2-amino-ethanethiol <400> 4181 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Cys Lys Leu Xaa 20 <210> 4182 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(21) <223> Cys and 2-amino-ethanathiol linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is 2-amino-ethanethiol <400> 4182 Phe Gln Ser Lys Pro 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<220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is 2-amino-ethanethiol <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Cys and 2-amino-ethanathiol linked via disulfide bond <400> 4184 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu Xaa 20 <210> 4185 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Alpha-methyl-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4185 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4186 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Alpha-methyl-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4186 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Ala Ala Lys Leu 20 <210> 4187 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4187 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Leu Lys Leu 20 <210> 4188 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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<220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4189 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Xaa Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4190 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4190 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Pro Ala Tyr Phe Xaa Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4191 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4191 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Pro Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Leu Lys Leu 20 <210> 4192 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4192 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Pro Ala Tyr Phe Xaa Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Leu Lys Leu 20 <210> 4193 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 3,4-dihydroxy Phe <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4195 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4196 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 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MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4199 Phe Gln Ser Lys Xaa Cys Val His Val Pro Ala Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4200 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> 4-methoxy Phe <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4200 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val Phe Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4201 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4201 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Thr His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4202 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Carboxymethyl Cys <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4202 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4203 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Carboxymethyl Cys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4203 Phe Gln Cys Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4204 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Homo-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(18) <223> Homo-Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4204 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Cys Lys Leu 20 <210> 4205 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(18) <223> D-Cys and Homo-Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4205 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Ala Cys Lys Leu 20 <210> 4206 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(18) <223> Cys and Homo-Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4206 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Ala Cys Lys Leu 20 <210> 4207 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(17) <223> D-Cys and Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4207 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 4208 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(17) <223> Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4208 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Cys Ala Lys Leu 20 <210> 4209 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(14) <223> D-Cys and Homo-Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4209 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Cys Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4210 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal amidation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(14) <223> D-Cys and Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4210 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Cys Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4211 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Amidation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys is covalently bound to Ttds-maleiimidopropionyl of the C-terminus of SEQ ID NO: 4119 to form a dimer <400> 4211 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4212 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Homo-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(14) <223> Homo-Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4212 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Cys Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4213 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Homo-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(14) <223> Homo-Cys and Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4213 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Cys Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4214 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(14) <223> D-Cys and Homo-Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4214 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Pro Cys Tyr Phe Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4215 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal aceytlation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(14) <223> D-Cys and Homo-Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4215 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Cys Tyr Ala Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4216 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is 3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(14) <223> D-Cys and Homo-Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4216 Phe Gln Ser Lys Pro Xaa Val His Leu Asp Cys Tyr Ala Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4217 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4217 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4218 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4218 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Val Pro Ala Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4219 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Alpha-methyl-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4219 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4220 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa is 2-Amino-3-(2-carbamoyl-ethylsulfanyl)-propionic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4220 Phe Gln Ser Lys Pro Xaa Val His Val Pro Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4221 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(5-methylen-2-oxazolidinon) <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4221 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Val Pro Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4222 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(1-methylen-1H-benzotriazol) <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4222 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Val Pro Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4223 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-methylen-2-benzothiazolinon) <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutryic acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4223 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Val Pro Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4224 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 4-nitrophenyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4224 Phe Gln Ser Lys Pro Phe Val His Val Pro Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4225 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> N(omega)-nitro-L-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4225 Phe Gln Ser Lys Pro Arg Val His Val Pro Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4226 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(21) <223> D-Cys and 2-Amino-ethanethiol linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is 2-Amino-ethanethiol <400> 4226 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Cys Lys Leu Xaa 20 <210> 4227 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Benzothienyl-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(21) <223> D-Cys and 2-Amino-ethanethiol linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is 2-Amino-ethanethiol <400> 4227 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Ala Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Cys Lys Leu Xaa 20 <210> 4228 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Homo-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(21) <223> Homo-Cys and 2-Amino-ethanethiol linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is 2-Amino-ethanethiol <400> 4228 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Cys Lys Leu Xaa 20 <210> 4229 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(21) <223> D-Cys and Homo-Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Homo-Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4229 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Cys Lys Leu Cys 20 <210> 4230 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> D-Cys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(21) <223> D-Cys and Cys linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4230 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val 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is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4233 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Pro Cys Tyr Ala Cys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4234 <211> 80 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(75) <223> KD1 Sequence <400> 4234 Asp Ser Glu Glu Asp Glu Glu His Thr Ile Ile Thr Asp Thr Glu Leu 1 5 10 15 Pro Pro Leu Lys Leu Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp 20 25 30 Gly Pro Cys Lys Ala Ile Met Lys Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr 35 40 45 Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg 50 55 60 Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp Asn Ala 65 70 75 80 <210> 4235 <211> 152 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(78) <223> KD1 Sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (86)..(91) <223> TFPI linker sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (99)..(149) <223> KD2 sequence <400> 4235 Met Ala Asp Ser Glu Glu Asp Glu Glu His Thr Ile Ile Thr Asp 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4077 via bismaleiimido-diamino-4,7,10-trioxatridecane (M2Trio) linker to form a dimer <400> 4243 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4244 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Amidation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys is covalently bound to SEQ ID NO: 4077 via bis-maleiimido-PEG2000 (M2PEG2000) linker to form a dimer <400> 4244 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4245 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4245 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4246 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4246 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4247 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4247 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4248 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys(epsilon-(myristyl-Ttds)) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4248 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4249 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys(epsilon-(palmityl-Ttds)) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4249 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4250 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Amidation <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys is covalently bound to SEQ ID NO: 4249 via bismaleiimido-diamino-4,7,10-trioxatridecane (M2Trio) linker to form a dimer <400> 4250 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4251 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys-PEG (ME-400MA) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4251 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4252 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4252 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4253 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Xaa is (13-amino-4,7,10-trioxa-tridecayl)-succinamic acid (Ttds) <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Lys(epsilon-(myristyl-Ttds) <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> C-terminal amidation <400> 4253 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Xaa Lys 20 <210> 4254 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys(epsilon-acetyl-Ttds) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4254 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4255 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys(epsilon-myristyl-gamma-glutamyl-Ttds) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4255 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4256 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <400> 4256 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys <210> 4257 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Cys(3-(Acetylamino-methylsulfanyl)-2-amino-propionic acid) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys is covalently bound to mPEG23 via maleiimide linker <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4257 Phe Gln Ser Lys Pro Cys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4258 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is (S)-2-Amino-pentanoic acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4258 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4259 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> N-ethylmaleiimido Cys <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4259 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Cys 20 <210> 4260 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal acetylation <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> DISULFID <222> (37)..(48) <223> Cys residues linked via disulfide bond <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(53) <223> C-terminal amidation <400> 4260 Phe Gln Ser Lys Pro Asn Val His Val Asp Gly Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Lys Trp His Cys Ala Met Arg Asp Met Lys Gly Thr Met Thr Cys 35 40 45 Val Trp Val Lys Phe 50 <210> 4261 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4261 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4262 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys(epsilon-myristyl) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4262 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4263 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys(epsilon-myristyl) <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4263 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Lys Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4264 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Lys(epsilon-myristyl) <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4264 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Leu Lys Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4265 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Lys(epsilon-myristyl) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4265 Phe Gln Ser Lys Pro Lys Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4266 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Lys(epsilon-myristyl) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> C-terminal amidation <400> 4266 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu 20 <210> 4267 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys(epsilon-4-(p-iodophenyl)butyryl)) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4267 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20 <210> 4268 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminal hexanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tert-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Xaa is 2-amino-isobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys(epsilon-4-(pentyl)-benzolsulfonamidyl) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> C-terminal amidation <400> 4268 Phe Gln Ser Lys Pro Ser Val His Leu Asp Ala Tyr Phe Glu Arg Leu 1 5 10 15 Xaa Ala Lys Leu Lys 20

Claims (43)

1. 일차 펩티드 및 이차 펩티드를 포함하는 펩티트 복합체로서, 여기서 펩티드 복합체는 30-60개의 아미노산을 포함하고, 적어도 두 개의 상이한 TFPI 에피토프에 결합하고 둘 이상의 TFPI 기능을 저해하는 펩티드 복합체.
2. 일차 펩티드 및 이차 펩티드를 포함하는 펩티트 복합체로서,
   (a) 일차 펩티드는 식 (XIII)의 구조: X6001-X6002-X6003-X6004-X6005-X6006-X6007-X6008-X6009-X6010-X6011-X6012-X6013-X6014-X6015-X6016-X6017-X6018-X6019-X6020 (XIII) (SEQ ID NO: 3153)를 포함하고;
   여기서 X6001은 F, L, M, Y, 1Ni, Thi, Bta, Dopa, Bhf, C, D, G, H, I, K, N, Nmf, Q, R, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6002는 Q, G, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6003은 C, D, E, M, Q, R, S, T, Ede(O), Cmc, A, Aib, Bhs, F, G, H, I, K, L, N, P, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6004는 Aib, E, G, I, K, L, M, P, R, W, Y, A, Bhk, C, D, F, H, k, N, Nmk, Q, S, T 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6005는 a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, k, M, N, Nmg, p, Q, R, N프로필G, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, dtc, Bal, F, L, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6006은 A, C, C(NEM), D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, V, Cit, C(Acm), Nle, I, Ede(O), Cmc, Ecl, Eea, Eec, Eef, Nif, Eew, Aib, Btq, F, I, L, T, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6007은 I, V, T, Chg, Phg, Tle, A, F, G, K, L, Nmv, P, Q, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6008은 F, H, 1Ni, 2Ni, Pmy, Y, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6009는 Aib, V, Chg, Phg, Abu, Cpg, Tle, L-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, A, f, I, K, S, T 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6010은 A, C, D, d, E, F, H, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, Nmd, C(NEM), Aib, G, I, L 및 Nmf로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6011은 A, a, G, p, Sar, c, hcy, Aib, C, K, G 및 Nmg로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6012는 Y, Tym, Pty, Dopa 및 Pmy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6013은 Aib, C, F, 1Ni, Thi, Bta, A, E, G, H, K, L, M, Q, R, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6014는 A, Aib, C, C(NEM), D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, Hcy, Bhe, F, G, H, I, P, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6015는 R, (오메가-메틸)-R, D, E 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X4016은 L, Hcy, Hle, 및 Aml로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6017은 A, a, Aib, C, c, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, Egt, (오메가-메틸)-R, Bhr, Cit, D, Dap, E, F, G, N, Q, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6018은 A, Aib, Hcy, hcy, C, c, L, Nle, M, N, R, Bal, D, E, F, G, H, I, K, Q, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6019는 K, R, Har, Bhk 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 및
   여기서 X6020은 K, L, Hcy, Aml, Aib, Bhl, C, F, G, H, I, Nml, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고,
   및
   (b) 이차 펩티드는 식 (XIV)의 구조: X7001-X7002-X7003-X7004-X7005-X7006-[X7007-X7008-X7009-X7010-X7011-X7012-X7013-X7014-X7015-X7016-X7017-X7018]-X7019-X7020-X7021-X7022-X7023 (XIV) (SEQ ID NO: 3154)를 포함하고,
   여기서 X7001은 존재하거나 부재하고, 여기서 X7001이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, P, R, S, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7002는 존재하거나 부재하며, 여기서 X7002가 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7003은 A, F, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7004는 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7005는 R 또는 W이고;
   여기서 X7006은 F, H, I, K, L, R, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7007은 Orn, 호모K, C, Hcy, Dap 및 K로 이루어진 군에서 선택된, 바람직하게는 C 및 Hcy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7008은 A, G, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7009는 a, A, I, K, L, M, m, Moo, Nle, p, R, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7010은 A, G, I, K, L, P, R, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7011은 D, E, G, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7012는 A, a, D, d, E, e, F, f, G, I, K, k, L, l, M, m, Moo, Nle, nle, P, p, R, r, S, s, Sem, T, t, V, v , W 및 w로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7013은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, d, E, e, Eag, F, G, I, K, L, N, R, S, s, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7014는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, R, S, T, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7015는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, Nle, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7016은 A, D, E, F, I, K, L, M, Moo, Nle, R, S, Sem, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7017은 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7018은 C 및 D로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 바람직하게는 C이고;
   여기서 X7019는 A, F, I, L, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7020은 F 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7021은 I, L, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7022는 A, D, E, F, G, I, K, L, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7023은 존재하거나 부재하며, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, E, Eag, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함하는 펩티드 복합체.
3. 제2항에 있어서, X6001은 1Ni, Bta, Dopa, F, L, Y 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6002는 Q이고;
   여기서 X6003은 D, E, S, M, Q, R, T 및 C로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6004는 K, Aib, L, P, R, E, G, I, Y, M 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6005는 p, Nmg, N프로필G, aze, pip, tic, oic, hyp, a, Aib, D, d, G, H, K, k, N, Q, R, A, E, C 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6006은 C, E, K, R, S, V, C(Acm), Nle, C(NEM), I, Cit, A, D, G, H, N, Q 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6007은 Tle, V 및 I로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6008은 H, 1Ni, 2Ni, Pmy, F 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6009는 V, Abu 또는 Tle이고;
   여기서 X6010은 D, P, C, T, A, E, K, M, N, Q, R, F, H, S, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6011은 G, a, c, hcy 또는 Sar이고;
   여기서 X6012는 Y 이고;
   여기서 X6013은 F, 1Ni, Bta, 및 C로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6014는 Aib, C, E, Hcy, A, D, K, L, M, N, Q, R, T, V 및 Aib로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6015는 R이고;
   여기서 X6016은 L, Aml, Hle 및 Hcy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6017은 A, Aib, C, c, Aic, Eca, Deg, Cha, Dab, Dap, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, K, Nle, Nva, Opa, Orn, R, I, L, S 및 M로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6018은 A, Aib, C, c, L, Hcy, N, M 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X6019는 K이고;
   여기서 X6020은 L, Aml, Hcy 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산인 펩티드 복합체.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 일차 펩티드 및/또는 이차 펩티드는 추가로 X6001 및/또는 X7001에 연결된 N-말단 아미노산(들) 및/또는 모이어티를 포함하고 이들은 FAM-Ttds, PE, Palm, 2-페닐 아세틸, 3-페닐 프로피오닐, 2-(나프타-2-일) 아세틸, 헥사노일, 2-메틸 프로피오닐, 3-메틸 부타노일, 2-나프틸설포닐, 및 1-나프틸설포닐, 아세틸, Con, Con(Meox), AOA, Oxme-AOA, Meox-Lev, 레불린산 (Lev), 및 펜티노산 (Pyn)로 이루어진 군에서 선택되는 펩티드 복합체.
5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 일차 펩티드 및/또는 이차 펩티드는 추가로 각각 X6020에 연결된 X6021 또는 X7023에 연결된 X7024를 포함하고, 여기서 X6021 및/또는 X7024는 Hly, K, Orn, Dab, Eag, Dap, Hcy, Pen, C, c, C(NEM), Con, Con(Meox), K(Ttds-말레이미도프로피오닐(EtSH)), K(Tdts-말레이미드), K(AOA), K(Myr), K(Ttds-Myr), K(Ttds-Palm), K(Ttds-Ac), K(Ttds-γGlu-Myr), K(AlbuTag), K(4PBSA), Cea, 및 아미드로 이루어진 군에서 선택된 C-말단 아미노산(들) 및/또는 모이어티를 포함하는 펩티드 복합체.
6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X7001은 A, D, F, G, H, K, L 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7002는 H, F, M 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7003은 F 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7004는 K이고;
   여기서 X7005는 W이고;
   여기서 X7006은 F 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7007는 C이고;
   여기서 X7008은 임의적으로 A, G, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7009는 M, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7010은 K, P 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7011는 D이고;
   여기서 X7012는 F, L, l, M 및 Sem로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7013은 D, G, K 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7014는 G이고;
   여기서 X7015는 I 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7016은 D, F, M, Sem 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7017은 S 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7018는 C이고;
   여기서 X7019는 A 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7020은 W이고;
   여기서 X7021은 V이고;
   여기서 X7022는 F, L, K, R, P 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
   여기서 X7023은 존재하거나 부재하고, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, D, F, M, S 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열이고; 및
   여기서 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함하는 펩티드 복합체.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 일차 펩티드 및 이차 펩티드는 연결기 모이어티에 의해, 바람직하게는 약 1-100 Å 길이로 연결되는 펩티드 복합체.
8. 제7항에 있어서, 연결기 모이어티는 약 5-50 Å 길이인 펩티드 복합체.
9. 제8항에 있어서, 연결기 모이어티는 약 10-30 Å 길이인 펩티드 복합체.
10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기 모이어티는 구조 Z_{1 -20}를 포함하고, 여기서 Z는 아미노산, 히드록시산, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 전술된 것들의 임의의 조합인 펩티드 복합체.
11. 제10항에 있어서, Z는 G, s, S, a, A, Bal, Gaba, Ahx, Ttds, 또는 전술된 것들의 임의의 조합인 펩티드 복합체.
12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기 모이어티는 옥심, 히드라지드, 석신이미드, 티오에테르, 트리아졸, 이차 아민, 아미드, 또는 디설파이드를 통해 일차 펩티드 및/또는 이차 펩티드에 부착되는 펩티드 복합체.
13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 일차 펩티드의 C-말단은 연결기 모이어티를 통해 이차 펩티드의 N-말단에 연결되는 펩티드 복합체.
14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 일차 펩티드는 식 (XIII)의 구조를 포함하고, 연결기 모이어티는 N-말단에서, C-말단에서, 또는 X6001, X6004, X6006, X6010, X6014, 또는 X6020의 곁사슬에서 일차 펩티드에 부착되는 펩티드 복합체.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 일차 펩티드는 SEQ ID NO: 178 또는 SEQ ID NO: 4261과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 복합체.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 이차 펩티드는 SEQ ID NO: 1044와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 복합체.
17. 제1항 또는 제2항에 있어서 SEQ ID NO: 4260에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 복합체.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 복합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티, 인간 혈청 알부민(human serum albumin, HSA), HSA-결합 도메인, 항체 또는 이의 단편, 히드록시에틸 전분, 프롤린-알라닌-세린 다량체(PASyl화), C12-C18 지방산, 또는 폴리시알산에 접합되는 펩티드 복합체.
19. 아미노산 잔기 F28, K29, A30, D32, I46, F47, 및 I55로 정의되는 일차 결합 부위 및
    아미노산 잔기 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146로 정의되는 이차 결합 부위에서 인간 TFPI에 결합하는 TFPI 저해제.
20. 제19항에 있어서, 일차 결합 부위는 아미노산 잔기 A27, F28, K29, A30, D31, D32, K36, I38, I46, F47, 및 I55로 정의되는 TFPI 저해제.
21. 제20항에 있어서, 일차 결합 부위는 아미노산 잔기 A27, F28, K29, A30, D31, D32, K36, A37, I38, F44, I46, F47, 및 I55로 정의되는 TFPI 저해제.
22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서 펩티드인 TFPI 저해제.
23. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기 모이어티에 의해 연결된 일차 펩티드 및 이차 펩티드를 포함하는 TFPI 저해제.
24. 제23항에 있어서, 연결기 모이어티는 약 1-100 Å 길이, 약 5-50 Å, 또는 약 10-30 Å 길이인 TFPI 저해제.
25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 연결기 모이어티는 구조 Z_{1 -20}를 포함하고, 여기서 Z는 아미노산, 히드록시산, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 전술된 것들의 임의의 조합인 TFPI 저해제.
26. 제25항에 있어서, Z는 G, s, S, a, A, Bal, Gaba, Ahx, Ttds, 또는 전술된 것들의 임의의 조합인 TFPI 저해제.
27. 개체의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 복합체 또는 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 TFPI 저해제.
28. 제27항에 있어서, 상기 방법은 혈액 응집 장애의 치료를 위한 방법인 펩티드 복합체 또는 TFPI 저해제.
29. 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 복합체 또는 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 TFPI 저해제의 용도.
30. 혈액 응집 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 복합체 또는 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 TFPI 저해제의 용도.
31. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 복합체 또는 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 TFPI 저해제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
32. 제31항에 있어서, 조성물은 약제학적으로 효과적인 물질을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
33. 제31항에 있어서, 약제학적 조성물은 혈액 응집 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 조성물인 약제학적 조성물.
34. 질환으로 고통받거나 질환으로 고통받을 위험이 있는 개체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제31항의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
35. 제34항에 있어서, 상기 질환은 혈액 응집 장애인 방법.
36. TFPI-결합 화합물을 식별하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 (a) TFPI 쿠니츠 도메인 1(KD1) 및 쿠니츠 도메인 2(KD2)을 포함하는 펩티드를 검사 화합물과 접촉시키는 단계, 및 (b) 인간 TFPI 잔기 R41, Y53, C59, E60, Q63, R65, E67, E71, K74, M75, N80, N82, R83, I84, I85, T87, F96, C106, C130, L131, N133, M134, N136, F137, E142, N145, 및 I146에 상응하는 KD1-KD2 아미노산 잔기에 의해 정의된 TFPI 결합 부위에 대한 검사 화합물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는 방법.
37. 제36항에 있어서, 단계 (b)는 인간 TFPI 잔기 F28, K29, A30, D32, I46, F47, 및 I55에 상응하는 KD1 아미노산 잔기에 의해 정의되는 TFPI 결합 부위에 대한 검사 화합물의 결합을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
38. 제37항에 있어서, TFPI 결합 부위는 인간 TFPI 잔기 F28, K29, A30, D32, I46, F47, I55A27, D31, K36, A37, I38, F44, 및 I46에 상응하는 KD1 아미노산 잔기에 의해 정의되는 방법.
39. SEQ ID NOs: 1337-1355 및 4240-4268로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열로 이루어진 펩티드.
40. 세린 프로테아제에 의한 TFPI의 분해를 저해하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 식 (XIV)의 구조: X7001-X7002-X7003-X7004-X7005-X7006-[X7007-X7008-X7009-X7010-X7011-X7012-X7013-X7014-X7015-X7016-X7017-X7018]-X7019-X7020-X7021-X7022-X7023 (XIV) (SEQ ID NO: 3154)를 포함하는 펩티드를 TFPI에 접촉시키는 단계를 포함하고,
    여기서 X7001은 존재하거나 부재하고, 여기서 X7001이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, P, R, S, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7002는 존재하거나 부재하며, 여기서 X7002가 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7003은 A, F, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7004는 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7005는 R 또는 W이고;
    여기서 X7006은 F, H, I, K, L, R, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7007은 Orn, 호모K, C, Hcy, Dap 및 K로 이루어진 군에서 선택된, 바람직하게는 C 및 Hcy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7008은 A, G, R, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7009는 a, A, I, K, L, M, m, Moo, Nle, p, R, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7010은 A, G, I, K, L, P, R, S, T, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7011은 D, E, G, S, 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7012는 A, a, D, d, E, e, F, f, G, I, K, k, L, l, M, m, Moo, Nle, nle, P, p, R, r, S, s, Sem, T, t, V, v , W 및 w로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7013은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, d, E, e, Eag, F, G, I, K, L, N, R, S, s, T, V 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7014는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, R, S, T, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7015는 A, D, E, F, G, I, K, L, M, Nle, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7016은 A, D, E, F, I, K, L, M, Moo, Nle, R, S, Sem, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7017은 A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W, 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7018은 C 및 D로 이루어진 군에서 선택된 아미노산, 바람직하게는 C이고;
    여기서 X7019는 A, F, I, L, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7020은 F 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7021은 I, L, 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7022는 A, D, E, F, G, I, K, L, P, R, S, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7023은 존재하거나 부재하며, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, E, Eag, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함하고, 여기서 세린 프로테아제에 의한 TFPI의 분해는 저해되는 방법.
41. 제40항에 있어서, X7001은 A, D, F, G, H, K, L 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7002는 H, F, M 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7003은 F 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7004는 K이고;
    여기서 X7005는 W이고;
    여기서 X7006은 F 및 H로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7007는 C이고;
    여기서 X7008은 임의적으로 A, G, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7009는 M, Sem 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7010은 K, P 및 R로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7011는 D이고;
    여기서 X7012는 F, L, l, M 및 Sem로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7013은 D, G, K 및 S로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7014는 G이고;
    여기서 X7015는 I 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7016은 D, F, M, Sem 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7017은 S 및 T로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7018는 C이고;
    여기서 X7019는 A 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7020은 W이고;
    여기서 X7021은 V이고;
    여기서 X7022는 F, L, K, R, P 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X7023은 존재하거나 부재하고, 여기서 X7023이 존재하는 경우 이것은 A, D, F, M, S 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열이고; 및
    여기서 상기 펩티드는 X7007 및 X7018 사이의 연결에 의해 생성된 시클릭 구조를 포함하는 방법.
42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 펩티드는 임의적으로 식 (XIII)의 구조:
    X6001-X6002-X6003-X6004-X6005-X6006-X6007-X6008-X6009-X6010-X6011-X6012-X6013-X6014-X6015-X6016-X6017-X6018-X6019-X6020 (XIII) (SEQ ID NO: 3153)를 포함하는 펩티드를 추가로 포함하는 펩티드 복합체의 일부이고;
    여기서 X6001은 F, L, M, Y, 1Ni, Thi, Bta, Dopa, Bhf, C, D, G, H, I, K, N, Nmf, Q, R, T, V, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6002는 Q, G, 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6003은 C, D, E, M, Q, R, S, T, Ede(O), Cmc, A, Aib, Bhs, F, G, H, I, K, L, N, P, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6004는 Aib, E, G, I, K, L, M, P, R, W, Y, A, Bhk, C, D, F, H, k, N, Nmk, Q, S, T 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6005는 a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, k, M, N, Nmg, p, Q, R, N프로필G, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, dtc, Bal, F, L, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6006은 A, C, C(NEM), D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, V, Cit, C(Acm), Nle, I, Ede(O), Cmc, Ecl, Eea, Eec, Eef, Nif, Eew, Aib, Btq, F, I, L, T, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6007은 I, V, T, Chg, Phg, Tle, A, F, G, K, L, Nmv, P, Q, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6008은 F, H, 1Ni, 2Ni, Pmy, Y, 및 W로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6009는 Aib, V, Chg, Phg, Abu, Cpg, Tle, L-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, A, f, I, K, S, T 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6010은 A, C, D, d, E, F, H, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, Nmd, C(NEM), Aib, G, I, L 및 Nmf로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6011은 A, a, G, p, Sar, c, hcy, Aib, C, K, G 및 Nmg로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6012는 Y, Tym, Pty, Dopa 및 Pmy로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6013은 Aib, C, F, 1Ni, Thi, Bta, A, E, G, H, K, L, M, Q, R, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6014는 A, Aib, C, C(NEM), D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, Hcy, Bhe, F, G, H, I, P, S, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6015는 R, (오메가-메틸)-R, D, E 및 K로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6016은 L, Hcy, Hle, 및 Aml로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6017은 A, a, Aib, C, c, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, Egt, (오메가-메틸)-R, Bhr, Cit, D, Dap, E, F, G, N, Q, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6018은 A, Aib, Hcy, hcy, C, c, L, Nle, M, N, R, Bal, D, E, F, G, H, I, K, Q, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고;
    여기서 X6019는 K, R, Har, Bhk 및 V로 이루어진 군에서 선택된 아미노산이고; 및
    여기서 X6020은 K, L, Hcy, Aml, Aib, Bhl, C, F, G, H, I, Nml, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 군에서 선택된 아미노산인 방법.
43. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 프로테아제는 엘라스타제, 트롬빈, 플라스민, FXa, 또는 키마제인 방법.

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