KR20140140674A - 복분자와 홍삼 추출물의 혼합액을 이용하는 콜레스테롤 억제방법 - Google Patents
복분자와 홍삼 추출물의 혼합액을 이용하는 콜레스테롤 억제방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 사람의 간세포에 복분자 추출물과 홍삼 추출물을 단독 처리 또는 혼합물을 처리하여 세포의 콜레스테롤 합성 억제 효과를 확인한 후 콜레스테롤 합성을 억제하는 가장 효과적인 추출물의 추출용매와 추출물 농도를 확인하였다. 복분자와 홍삼 추출혼합물, 그리고 복분자의 단일물질인 폴리페놀류와 홍삼의 단일물질인 Ginseniside류의 세포내 콜레스테롤 대사관련 효소의 활성을 측정하여 추출물 혼합액이 효소의 활성에 미치는 영향을 확인하고, 이들 추출물이 세포내의 HDL/LDL 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 파악하고자 하였다.
복분자와 홍삼의 추출물을 스크리닝한 결과에 의하면, 복분자는 그 추출물 중에서도 미숙과 중의 단일물질인 카페인산(caffeic acid), 엘리진산(elligic acid), 페루린산(ferulic acid) 및 갈린산(gallic acid)과 홍삼은 그 추출물의 단일물질인 진세노사이드-Rd, 진세노사이드??Rf, 진세노사이드-Rg2가 콜레스테롤 억제 효과를 가지는 물질로 판명되었다.
복분자와 홍삼의 추출물을 스크리닝한 결과에 의하면, 복분자는 그 추출물 중에서도 미숙과 중의 단일물질인 카페인산(caffeic acid), 엘리진산(elligic acid), 페루린산(ferulic acid) 및 갈린산(gallic acid)과 홍삼은 그 추출물의 단일물질인 진세노사이드-Rd, 진세노사이드??Rf, 진세노사이드-Rg2가 콜레스테롤 억제 효과를 가지는 물질로 판명되었다.
Description
본 발명은 사람의 간세포에서 복분자 추출물과 홍삼 추출물을 단독 처리 또는 혼합물을 처리하여 세포의 콜레스테롤 합성 억제 효과를 확인한 후 콜레스테롤 합성을 억제하는 가장 효과적인 추출물의 추출용매와 추출물 농도를 확인하였다. 복분자와 홍삼 추출혼합물, 그리고 복분자의 단일물질인 폴리페놀류와 홍삼의 단일물질인 Ginseniside류의 세포내 콜레스테롤 대사관련 효소의 활성을 측정하여 추출물 혼합액이 효소의 활성에 미치는 영향을 확인하고, 이들 추출물이 세포내의 HDL/LDL 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 파악하고자 하였다.
본 발명은 복분자와 홍삼의 추출물의 혼합액을 사용하여 혈중의 콜레스테롤을 억제하는 데 있다. 복분자와 홍삼의 추출물을 스크리닝한 결과에 의하면, 복분자는 그 추출물 중에서도 미숙과 중의 단일물질인 카페인산(caffeic acid), 엘리진산(elligic acid), 페루린산(ferulic acid) 및 갈린산(gallic acid)과 홍삼은 그 추출물의 단일물질인 진세노사이드-Rd, 진세노사이드??Rf, 진세노사이드-Rg2가 콜레스테롤 억제 효과를 가지는 물질로 판명되었다.
중국이 원산지로 알려져 있는 복분자(Rubus coreanus Miquel)는 장미과(Rosaceae)에 속하는 낙엽관목으로 우리나라의 제주도 및 남부지역이 주요산지로 초여름에 검붉은 열매를 수확하고 있다. 한방에서 복분자는 강장제, 강정제 및 보간의 요약으로서 귀한 약재로 알려져 왔으며, 신체허약, 양위, 유정, 유뇨 등에 이용되어 왔다. 헬리코박터 파일로리균(Helicobacter pylori)의 생육 억제작용, 시상하부-뇌하수체-성선축의 기능을 증강함으로써 난소제거 암컷 흰쥐의 생식내분비기능 부조화로 야기되는 증상에 대해 개선 효과가 있다. 토종 복분자인 R. coreanus는 한방에서 당뇨병, 성욕감퇴, 정액루, 유뇨증, 천식, 알레르기 관련 치료에 사용되고는 항산화, 혈관신생 억제, 식도암 등에 효과가 보고되었다.
대사증후군을 일으키는 주요 요인 중 하나인 고지혈증(hyperlipidemia)은 총 콜레스테롤(total cholesterol), 중성지방(trigluyceride), 인지질(phospholipid) 등 지질의 혈액 내 농도가 비정상적으로 높은 상태를 말한다. 고지혈증의 원인으로는 지방질의 과잉 섭취나 콜레스테롤과 중성지방을 운반하는 지단백(lipoprotein)의 발현이 증가 또는 지질 분해 감소와 같은 지방의 생화학 대사 이상에 의해 발생하게 된다. 이러한 고지혈증 및 심혈관계 질환은 치료보다 예방이 필요한 질환으로 여겨져, 최근에는 콜레스테롤 합성을 저해하는 생리활성물질을 천연물로부터 찾아내려는 연구가 활발하게 진행되고 있다.
복분자(Rubus occidentalis)는 유리당, 무기질의 인, 철 및 칼륨이 많이 함유하여 있고 특히 유기산과 비타민C가 많이 포함되어 있으며, 항암활성 및 면역증진효과, 항산화 및 항균효과, Hapatitis B virus 억제 등 다양한 생리활성에 대한 효능이 밝혀진 바 있다. 최근 연구에 의하면, 복분자 물추출물이 동물시험과 임상시험에서 저밀도 지단백(LDL)을 억제함으로써 고지혈증 및 지질대사에 효능이 있음을 확인하였고, 혈관질환의 원인이 되는 염증성 사이토카인인 TNF-a, IL-6, PGF2, 일산화질소 등의 생성을 억제한다고 보고한바 있다.
홍삼(red ginseng)은 6년근 수삼을 쪄서 건조시켜 수분함량이 14％ 이하가 되도록 인삼(Panax ginseng C. A Meyer)을 껍질 채 증기로 쪄서 말린 것을 말하는데 이러한 가공과정 중 인삼의 생리활성물질인 사포닌(saponin)의 함량이 증가하고 보관성이 우수해진다. 인삼의 사포닌 성분인 Ginseniside는 인삼에 함유된 배당체란 뜻으로 지금까지 31종의 화학적 구조가 밝혀져 구조적 특성에 따라 dammaran 계열의 triterpenoid인 Protopanaxdaiol (PPD)과 Protopanaxtriol (PPT)로 구분된다. Protopanaxdaiol (PPD)계 사포닌은 Ginseniside-Rb1, -Rb2, -Rc, Rd, Rg3 등이 포함되고 Protopanaxdaiol (PPD)계 사포닌에는 Ginseniside-Re, Rg1, Rg2, Rh1 등이 포함되며 이중 Ginseniside-Rg2, Rg3, Rh1, Rh2는 인삼이 아닌 홍삼에만 존재하는 물질이다. 이러한 홍삼내에 존재하는 Ginseniside는 지방이나 콜레스테롤의 흡수 및 이동속도를 촉진하고, 혈청 콜레스테롤 증가를 억제하는 연구 결과가 있다. 또한, Ginseniside를 동물에 투여시 간의 LDL 흡입을 증가시키고 혈액내의 VLDL 제거속도를 촉진하여 Ginseniside의 혈청 콜레스테롤 감소가 VLDL과 LDL의 농도감소에 기인한 것임이 증명되었고, Ginseniside에 의한 콜레스테롤 저하는 고지방 식이에 의한 LDL 수용체의 합성억제를 완화시킨 결과임이 밝혀졌다.
대사증후군을 일으키는 주요 요인 중 하나인 고지혈증(hyperlipidemia)은 총 콜레스테를(total cholesterol), 중성지방(triglyceride), 인지질(phospholipid) 등 지질의 혈액 내 농도가 비정상적으로 높은 상태를 말한다. 고지혈증의 원인으로는 지방질의 과잉 섭취나 콜레스테롤과 중성지방을 운반하는 지단백(lipoprotein)의 발현이 증가 또는 지질 분해 감소와 같은 지방의 생화학 대사 이상에 의해 발생하게 된다. 이러한 고지혈증 및 심혈관계 질환은 치료보다 예방이 필요한 질환으로 여겨져, 최근에는 콜레스테롤 합성을 저해하는 생리활성물질을 천연물로부터 찾아내려는 연구가 활발하게 진행되고 있다.
본 발명은 사람의 간세포에 복분자 추출물과 홍삼 추출물을 단독 처리 또는 혼합물을 처리하여 세포의 콜레스테롤 합성 억제 효과를 확인한다. 그 중에서 콜레스테롤 합성을 억제하는 가장 효과적인 추출물의 추출용매와 추출물 농도를 확인하고, 복분자와 홍삼의 추출 혼합물, 그리고 복분자의 단일물질인 폴리페놀류와 홍삼의 단일물질인 Ginseniside류의 세포내 콜레스테롤 대사관련 효소의 활성을 측정하여 추출물 혼합액이 효소의 활성에 미치는 영향을 확인하며, 이들 추출물이 세포내의 HDL/LDL 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 파악한다.
복분자와 홍삼 물추출물 혼합액을 처리하였을 경우에는 복분자와 홍삼 추출물을 단독으로 처리하였을 때보다 부가적 효과(additive effect)를 나타내었다. 콜레스테롤 합성억제효과는 복분자 미숙과의 단일물질인 카페인산(caffeic acid), 엘리진산(elligic acid), 페루린산(ferulic acid) 및 갈린산(gallic acid)과 홍삼은 그 추출물의 단일물질인 진세노사이드-Rd, 진세노사이드??Rf, 진세노사이드-Rg2가 콜레스테롤 억제 효과를 가지는 물질로 판명되었다.
도 1은 인간 간세포주인 HepG2 세포에서 복분자 미숙과 추출물(a) 및 완숙과 추출물(b), 홍삼 추출물(c)의 농도별 세포독성 실험을 나타낸 것이다.
도 2는 인간 간세포주인 HepG2 세포에서 복분자 및 홍삼 추출물의 용매별, 농도별 콜레스테롤 합성 억제 효과를 나타낸 것으로서,
(a)는 복분자 추출물의 과육 숙성별, 추출 용매별 콜레스테롤 합성 억제 효과,
(b)는 홍삼 추출물의 농도별, 추출 용매별 콜레스테롤 합성 억제 효과,
(c)는 복분자 미숙과와 홍삼 물추출물의 단독 또는 복합 처리시의 콜레스테롤 합성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 복분자 미숙와 홍삼 추출물, 복분자의 폴리페놀류와 홍삼의 Ginsenoside류의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 효과 비교를 나타낸 것으로서,
(a)는 복분자 미숙과 추출물과 농도별 홍삼 추출물의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 효과 비교,
(b) 복분자 미숙과와 홍삼 물추출물의 단독 또는 복합 처리시의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 효과 비교,
(c) 복분자 폴리페놀류의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 효과 비교,
(d) 홍삼 Ginsenoside류의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 효과 비교를 나타낸 것이다.
도 4는 복분자 미숙과와 홍삼 물추출물의 단독 또는 복합 처리시 위장관세포주인 Caco-2 세포내의 LDL 및 HDL 관련 유전자의 변화를 나타낸 것으로서,
(a)는 복분자 미숙과와 홍삼 추출물에 의한 LDL 수용체 유전자의 발현 변화,
(b)는 복분자 미숙과와 홍삼 추출물에 의한 SREBP-2 유전자의 발현 변화,
(c)는 복분자 미숙과와 홍삼 추출물에 의한 SREBP-1 유전자의 발현 변화,
(d)는 복분자 미숙과와 홍삼 추출물에 의한 ABCA1 유전자의 발현 변화,
(d)
(e)는 복분자 미숙과와 홍삼 추출물에 의한 SR-B1/ㅯ-actin 유전자의 발현 변화를 나타낸 것이다.
도 2는 인간 간세포주인 HepG2 세포에서 복분자 및 홍삼 추출물의 용매별, 농도별 콜레스테롤 합성 억제 효과를 나타낸 것으로서,
(a)는 복분자 추출물의 과육 숙성별, 추출 용매별 콜레스테롤 합성 억제 효과,
(b)는 홍삼 추출물의 농도별, 추출 용매별 콜레스테롤 합성 억제 효과,
(c)는 복분자 미숙과와 홍삼 물추출물의 단독 또는 복합 처리시의 콜레스테롤 합성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 복분자 미숙와 홍삼 추출물, 복분자의 폴리페놀류와 홍삼의 Ginsenoside류의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 효과 비교를 나타낸 것으로서,
(a)는 복분자 미숙과 추출물과 농도별 홍삼 추출물의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 효과 비교,
(b) 복분자 미숙과와 홍삼 물추출물의 단독 또는 복합 처리시의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 효과 비교,
(c) 복분자 폴리페놀류의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 효과 비교,
(d) 홍삼 Ginsenoside류의 HMG-CoA 환원 효소 활성 억제 효과 비교를 나타낸 것이다.
도 4는 복분자 미숙과와 홍삼 물추출물의 단독 또는 복합 처리시 위장관세포주인 Caco-2 세포내의 LDL 및 HDL 관련 유전자의 변화를 나타낸 것으로서,
(a)는 복분자 미숙과와 홍삼 추출물에 의한 LDL 수용체 유전자의 발현 변화,
(b)는 복분자 미숙과와 홍삼 추출물에 의한 SREBP-2 유전자의 발현 변화,
(c)는 복분자 미숙과와 홍삼 추출물에 의한 SREBP-1 유전자의 발현 변화,
(d)는 복분자 미숙과와 홍삼 추출물에 의한 ABCA1 유전자의 발현 변화,
(d)
(e)는 복분자 미숙과와 홍삼 추출물에 의한 SR-B1/ㅯ-actin 유전자의 발현 변화를 나타낸 것이다.
본 발명은 사람의 간세포에 복분자 추출물과 홍삼 추출물을 단독 처리 또는 혼합물을 처리하여 세포의 콜레스테롤 합성 억제 효과를 확인한다. 그 중에서 콜레스테롤 합성을 억제하는 가장 효과적인 추출물의 추출용매와 추출물 농도를 확인하고, 복분자와 홍삼의 추출 혼합물, 그리고 복분자의 단일물질인 폴리페놀류와 홍삼의 단일물질인 Ginseniside류의 세포내 콜레스테롤 대사관련 효소의 활성을 측정하여 추출물 혼합액이 효소의 활성에 미치는 영향을 확인하며, 이들 추출물이 세포내의 HDL/LDL 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 파악한다.
<실시예>
1) 추출물 제조
복분자 물 추출물은 복분자 미숙 및 완숙 생과 1 kg에 물 10 L를 넣고 환류냉각장치를 부착한 히팅 맨틀을 이용 2시간 동안 100℃에서 가열 추출하였고, 이것을 2회 반복 하였으며 복분자 에탄올 추출물은 복분자 미숙 및 완숙 생과 각 1 kg에 25%, 50%, 75% 에탄올 10 L를 넣고 환류냉각장치를 부착한 히팅 맨틀을 이용 2시간 동안 80℃에서 가열 추출하였다. 홍삼 물 추출물은 홍삼 1 kg에 물 10 L를 넣고 환류냉각장치를 부착한 히팅맨틀을 이용 75℃에서 48시간, 72시간, 48시간 3회 가열 추출 하였으며 홍삼 에탄올 추출물은 홍삼 각 1 kg에 25%, 50%, 75% 에탄올 10 L를 넣고 환류냉각장치를 부착한 히팅 맨틀을 이용 75℃에서 48시간, 72시간, 48시간 3회 가열 추출 하였다. 추출물은 여과지(ADVANTEC No. 2)를 이용 여과하여 감압농축 후 동결 건조 하였다.
2) 세포주와 세포배양
복분자와 홍삼 추출물이 혈중 Cholesterol의 조절과, 혈중지질의 구성 성분인 HDL, LDL의 생성에 관련된 유전자들의 발현에 미치는 영향을 알아보고자
인간 간암 세포주(human, liver hepatocellular carcinoma cell line)인 HepG2 cell line과 인간 위장관 세포주 (human epithelial colorectal adenocarcinoma cell line)인 Caco-2 세포를 실험에 사용하였다.
HepG2, Caco-2 cell line 모두 한국세포주 은행에서 분양 받았으며 Dulbcco's Modified Eagle Media (DMEM, Welgene, korea)에 56℃에서 30분간 열처리된 fetal bovine serum(PAA, Canada) 10%와 항생제(penicillin/streptomycin, Lonza, USA) 1%를 첨가하여 37℃, 습도 90%, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
3) 세포독성실험(
MTT
assay
)
배양이 끝난 세포의 생존률은 Mosmann의 방법에 (14) 따라 MTT[3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2, 5-diphenyl-tetrazolium bromide] 환원 방법을 이용하여 측정하였다. MTT assay는 대사가 왕성한 세포의 농도를 측정하는 방법으로 미토콘드리아의 탈수소 효소작용에 의해 MTT tetrazolium이 MTT formazan[3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2, 5-diphenyl-tetrazolium bromide] 환원방법을 이용하여 450nm의 파장에서 흡광도가 최대가 되고 이는 살아있는 세포수를 반영한다. HepG2 세포는 96well에 1X104cell/㎖ 농도로 90μl씩 분주 한 뒤 37℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 이후 복분자와 홍삼 추출물들을 농도별로 제조하여 처리한 후 24시간 동안 배양기에서 배양하였다. 같은 방법으로 Caco-2 세포 또한 96well에 2X104/㎖ 농도로 90㎕씩 분주하고, 복분자와 홍삼추출물들을 농도별로 제조하여 처리한 뒤 24시간 동안 배양기에서 배양 하였다. MTT assay에는 cell viability assay kit(EZ-Cytox, Dogen, Korea)를 이용하였고, 모든 well에 MTT 용액 10㎕를 가해주고 다시 37℃, 5% CO2에서 4시간 배양한 뒤 흡광도 측정을 위해 1분 정도 부드럽게 shaking을 한 뒤 microplate reader (Synergy HT, Bio-Tek, USA)를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
(1)
간세포주에서
복분자 추출물과 홍삼 추출물의 세포독성
복분자의 미숙과와 완숙과 추출물은 추출 용매의 종류에 관계없이 100㎍/㎖까지 간세포주인 HepG2 세포주에서 어떠한 세포 독성도 보이지 않았다. (도 1a, 1b) 마찬가지로 홍삼 추출물 또한 추출 용매의 종류에 관계없이 1,000㎍/㎖까지 HepG2 세포주에서 세포독성을 보이지 않았다. (도 1c) 이후 실험에서는 복분자 추출물의 경우 100㎍/㎖로 고정하여 사용하였고, 홍삼 추출물의 경우 100~800㎍/㎖까지 다양한 농도에서 실험을 실시하였다.
간세포주인 HepG2 세포주에서 복분자와 홍삼추출물의 세포독성을 조사하였다. 복분자의 경우 미숙과와 완숙과의 물 및 25, 50, 75% 에탄올 추출물 모두 세포독성을 보이지 않았으며(도 1a, 1b) 홍삼 추출물 또한 모든 추출물(물 및 20, 40, 60% 에탄올추출물)에서 세포독성을 보이지 않았다(도 1c).
4)
Cholesterol
합성 억제 효과
HepG2 세포를 6well에 3ㅧ105cell/㎖로 분주하여 24시간 배양 후, 복분자 물추출물과 홍삼 물추출물을 처리하였다. 24시간 후 DPBS로 세척하여 세포를 수합하였고, 세포배양액은 Centrifucal Filter Units (VivaSpin 4, Sartorius stedium, Germany)를 사용하여 농축시켰다. 콜레스테롤의 총 양은 콜레스테롤 합성 키트(Cholesterol/Cholesterol Ester Quantitation Kit, BioVision, USA)를 사용하여 측정하였다. 시료와 Reagent를 섞어 빛을 차단 후 37℃에서 1시간 동안 배양하여 530/590nm ELISA reader(Synergy HT, Bio-Tek, USA)를 이용해 측정하였다.
(2) 복분자와 홍삼 추출물 및 그 혼합액의 콜레스테롤 합성 억제 효과
복분자와 홍삼 추출물의 콜레스테롤 합성 억제 효과를 알아보기 위하여 간세포주인 HepG2 세포를 이용하여 실험을 실시하였다. (도 2) 복분자 추출물의 경우 미숙과 추출물 100㎍/㎖와 완숙과 추출물 100㎍/㎖을 비교하였을 때 완숙과에 비해 미숙과 추출물이 보다 높은 콜레스테롤 합성 억제 효과를 나타내었으며, 추출 용매 조건에 있어서는 에탄올 추출물 보다는 물 추출물이 보다 높은 억제 효과를 보였다. (도 2a) 홍삼 추출물은 800㎍/㎖농도를 처리하였을 때 유의미한 콜레스테롤 합성 억제 효과를 보였으며 복분자 추출물과 마찬가지로 에탄올 추출물 보다는 물 추출물에서 더 높은 콜레스테롤 합성 억제 효과를 나타내었다. (도 2b) 복분자와 홍삼 물추출물 혼합액을 처리하였을 경우에는 복분자와 홍삼 추출물을 단독으로 처리하였을 때의 경우와 비교하여 뚜렷한 콜레스테롤 합성 억제를 보이지는 않았다. (도 2c)복분자와 홍삼 추출물의 콜레스테롤 합성 억제 효과를 알아보기 위하여 간세포주인 HepG2 세포를 이용하여 실험을 실시하였다(도 2). 복분자 추출물의 경우 100㎍/㎖의 농도에서 미숙과와 완숙과 추출물을 비교하였을 때 완숙과에 비해 미숙과 추출물이 보다 높은 콜레스테롤 합성 억제 효과를 나타내었으며, 미숙과의 추출 용매 조건에 있어서는 에탄올 추출물 보다는 물 추출물이 보다 높은 억제 효과를 보였다 (도 2a). 홍삼 추출물은 800㎍/㎖ 농도를 처리하였을 때 유의한 콜레스테롤 합성 억제 효과를 보였으며 추출용매별로는 물 추출물이 가장 높은 콜레스테롤 합성억제효과를 나타내었다(도 2b). 그리고 복분자와 홍삼 물추출물 혼합액을 처리하였을 경우에는 복분자와 홍삼 추출물을 단독으로 처리하였을 때보다 부가적 효과(additive effect)를 나타내었다(도 2c). 따라서 콜레스테롤 합성억제효과를 보기위해 이후 진행된 모든 실험은 복분자 미숙과와 홍삼 물 추물물을 선택하여 사용하였다. 복분자 미숙과와 홍삼 물 추출물에서 콜레스테롤 생성효소인 HMG-CoA 환원효소 활성억제효과를 조사하였다. HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 보기 위해 비교 대조군으로서 pravastatin 50 nM을 사용하였다. 100㎍/㎖의 농도에서 복분자 미숙과 물 추출물의 경우 pravastatin과 비슷한 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 나타내었으며 홍삼 물추출물의 경우 농도 의존적으로 HMG-CoA 환원효소 활성 억제를 나타내었으며 800㎍/㎖농도에서 가장 높은 활성을 나타내었다(도 3a). 복분자 미숙과와 홍삼 물추출물 병행 투여시 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 확인한 결과, 미숙과(50㎍/㎖)와 홍삼 물추출물(400㎍/㎖) 혼합액의 경우 복분자및 홍삼 물추출물을 각각 100㎍/㎖, 800㎍/㎖의 농도로 단독으로 처리하였을때와 비교하였을 때 비슷한 억제효과를 보이는 걸로 보아 복분자미숙과와 홍삼 물추출물은 HMG-CoA 환원효소 활성 억제에 대해 부가효과를 나타냄을 확인하였다(도 3b). 또한, 복분자의 홍삼의 주성분인 폴리페놀류와 ginsenosides를 이용하여 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 조사하였다. 10가지의 폴리페놀류와 12가지의 ginsenosides를 50㎍/㎖ 농도로 처리하여 활성억제효과를 본 결과 폴리페놀류에서는 caffeic acid, elligic acid, ferulic acid 및 gallic acid에서 복분자 미숙과 추출물과 유사한 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 보임을 확인하였다(도 3c). 또한, 12가지 종류의 ginsenosides에 의한 활성 억제 효과를 확인한 결과 ginsenoside-Rd, ??Rf, -Rg2에서 가장 높은 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과가 있음을 확인할 수 있다(도 3d).
5)
HMG
-
CoA
reductase
activity
assay
복분자와 홍삼 추출물의 HMG-CoA reductase activity 억제를 확인하기 위해 HMG-CoA reductase activity assay kit(sigma aldrich, USA)를 사용하였다. (3) 복분자와 홍삼 추출물 및 폴리페놀류와 Ginseniside류의 HMG - CoA 환원효소 활성 억제 효과
복분자 미숙과 물추출물과 홍삼 물추출물의 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 보기 위해 비교 대조군으로서 Pravastatin 50nM을 사용하였다. 복분자 미숙과 물 추출물의 경우 Pravastatin보다도 조금 더 우수한 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 나타내었으며 홍삼 물추출물의 경우 농도 의존적인 HMG-CoA 환원효소 활성 억제를 나타내었으며 홍삼 물추출물 800㎍/㎖농도에서 가장 높은 활성을 나타내었다. (도 3a) 복분자 미숙과 물추출물과 홍삼 물추출물 혼합액의 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 확인하였을 경우 복분자 미숙과 물추출물 50㎍/㎖과 홍삼 물추출물 400㎍/㎖ 혼합액의 경우 홍삼 물추출물 800㎍/㎖를 단독으로 처리하였을때와 비슷한 억제효과를 보이는 걸로 보아 두 추출물은 HMG-CoA 환원효소 활성 억제에 대해 부가효과를 보임을 알 수 있다. (도 3b) 복분자 내에 존재하는 폴리페놀류의 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 확인하였을 때 폴리페놀류 중 각 50㎍/㎖ 농도의 Caffeic acid, Elligic acid, Ferulic acid 및 Gallic acid에서 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 보임을 확인하였다. (도 3c) 복분자와 마찬가지로 홍삼의 경우 홍삼에 존재하는 다양한 종류의 Ginsenoside의 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 확인하였을 때 Ginsenoside-Rd ??Rf, -Rg2에서 가장 높은 HMG-CoA 환원효소 활성 억제 효과를 확인할 수 있다. (도 3d)
6)
RNA
purificaton
과
cDNA
preparation
가.
total
RNA
의 추출
HepG2 세포와 Caco-2 세포를 6 well 3ㅧ105 cell/㎖로 분주하여 24시간 배양 후, 복분자 미숙과 물추출물과 홍삼 물추출물을 처리하여 시간에 따른 LDL, HDL 관련 유전자 발현 변화를 확인하였다. RNA 추출은 total RNA extraction reagent인 Tri reagent (RNAiso PLUS, TAKARA, Japan)를 이용하였다. Tri reagent 1㎖을 세포에 넣은 후 15초 동안 vortex 하였다. 이후 15,000 RPM에서 15분 동안 원심분리한 뒤 chloroform 200㎕를 넣고 20초간 vortex하여 원심 분리한 다음 상층액을 새로운 튜브에 옮겼다. 차가운 isopropanol 동량을 넣고 상온에서 10분 동안 방치하였다. 이를 다시 15,000 RPM에서 20분간 원심 분리하여 RNA 침전물을 얻었다. RNA 침전물을 75% ethanol로 씻은 후, 침전물을 수 분간 실온에서 건조시켜 0.1% diethyl pyrocarbonate (DEPC) water에 녹였다. RNA 농도(1OD=40ug/ml)는 spectrophotometer (DUR730spectrophotometer, Beckman, USA)를 이용하여 260nm에서 측정하였다.
나.
역전사
-실시간 중합효소 연쇄반응(
real
-
time
RT
-
PCR
)
First strand cDNA을 50mM Tris-HCl(pH 8.3), 75mM KCl, 3mM MgCl2, 10mM DTT(Invitrogen, USA), 1U/μl RNasin(Invitrogen, USA), 1mM each dNTP, oligo(dT)20100ng과 MMLV reverse transcriptase (Invitrogen, USA) 200U가 함유된 20㎕의 용액에서 총 RNA 2㎍으로부터 합성하였다. cDNA를 합성 한 뒤, LDL 생성 관련 인자인 LDL receptor와 전사인자인 SREBP1, SREBP2, HMG-CoA reductase mRNA 발현 정도와 HDL 관련 인자인 ABCA1, SR-B1 mRNA의 발현 정도를 확인 하였다. 실시간 PCR은 Fast Start DNA Master SYBR Green Ⅰ kit (Roche, Germany)을 이용하여 Light Cycler 2.0에서 증폭하였다. 실험에 사용된 primer와 PCR 조건은 표 1, 2와 같으며 유전자의 정량분석은 Light Cycler Software 4.0 (Roche, Germany)을 이용하였다.
(4) 복분자와 홍삼
물추출물
및 추출물 혼합액이
LDL
및
HDL
유전자에 미치는 영향
복분자와 홍삼 물추출물과 추출물 혼합액이 위장관세포주인 Caco-2 세포내에서 LDL 및 HDL 관련 유전자에 미치는 영향을 알아보기 위하여 각각의 추출물을 배지내에 첨가한 뒤 48시간 동안 배양하였다. 이렇게 배양한 세포로부터 total RNA을 분리한 후 역전사 효소를 이용하여 cDNA를 합성하고 이렇게 합성된 cDNA를 이용하여 Real-time PCR을 통해 다양한 LDL 및 HDL 관련 유전자의 발현 증가를 확인하였다. (도 4, 5.) 복분자와 홍삼 물추출물과 추출물 혼합액이 LDL 콜레스테롤을 흡수하여 혈중 콜레스테롤의 농도를 낮추는 LDL 수용체 유전자와 LDL 수용체 유전자 발현에 영향을 미치는 SREBP-2 유전자의 발현을 비교하였을 경우 복분자 및 홍삼 물추출물만을 각각 단독으로 처리하였을 때보다 추출물 혼합액으로 처리하였을 경우 월등히 높은 유전자 발현 증가 효과를 나타내었다. (도 4a, 4b) 반면 중성 지방과 인지질의 대사에 관련되는 SREBP-1 유전자의 경우는 복분자와 홍삼 물추출물 또는 추출 혼합액을 처리하였을 때에는 추출물에 따라 오히려 미세하게나마 발현이 감소하거나 증가하더라도 그 발현의 정도가 미미한 만큼 복분자와 홍삼 물추출물은 SREBP-1 유전자의 발현에는 큰 영향을 미치지 않음을 알 수 있다. (도 4c) HDL 콜레스테롤 관련 유전자인 ABCA1과 SR-BI 유전자의 경우 복분자와 홍삼 물추출물과 추출물 혼합액을 처리하였을 경우 그 발현이 증가함을 알 수 있었고 특히 각각 추출물을 단독으로 처리하였을 때보다 추출 혼합액을 처리하였을 경우 보다 높은 유전자 발현 증가를 볼 수 있었으며 SR-BI보다는 ABCA1 유전자의 발현이 복분자와 홍삼 추출물 혼합액에 의해 매우 크게 증가함을 알 수 있다. (도 5a, 5b)
<제조예>
1) 산제의 제조
본 발명의 복분자 추출물 2 g, 유당 1 g 및 상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2) 정제의 제조
본 발명의 복분자 추출물 100 ㎎, 옥수수전분 100 ㎎, 유 당 100 ㎎, 스테아린산 마그네슘 2 ㎎ 및 상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3) 캡슐제의 제조
본 발명의 복분자 추출물 100 ㎎, 옥수수전분 100 ㎎, 유 당 100 ㎎, 스테아린산 마그네슘 2 ㎎, 상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4) 환의 제조
본 발명의 복분자 추출물 1 g, 유당 1.5 g, 글리세린 1 g, 자일리톨 0.5 g 및 상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5) 과립의 제조
본 발명의 복분자 추출물 150 ㎎, 대두 추출물 50 ㎎, 포도당 200 ㎎, 전분 600 ㎎ 및 상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
본 발명은 복분자와 홍삼의 추출물의 혼합액을 처리하였을 경우에는 콜레스테롤 합성억제효과를 나타낸다. 또한 복분자의 미숙과 중의 단일물질인 폴리페놀류와 홍삼 추출물의 단일물질인 진세노사이드가 콜레스테롤 억제 효과를 가지는 물질로 판명되었다. 이들을 식품, 건강기능식품 또는 약품으로 개발하면 산업상 이용가능성이 크다.
Claims (5)
- 복분자와 홍삼의 열수추출물을 이용한 콜레스테롤을 억제하는 방법
- 제1항에 있어서, 복분자는 미숙과에서 추출한 폴리페놀류인 것을 특징으로 하는 복분자와 홍삼추출물을 이용한 콜레스테롤을 억제하는 방법
- 제 3항에 있어서, 복분자 중에 함유된 폴리페놀류는 카페인산, 엘리진산, 페루린산 및 갈린산인 것을 특징으로 하는 복분자와 홍삼추출물을 이용한 콜레스테롤을 억제하는 방법
- 제 1항에 있어서, 홍삼추출물은 진세노사이드-Rd, 진세노사이드??Rf 및 진세노사이드-Rg2 인 것을 특징으로 하는 복분자와 홍삼추출물을 이용한 콜레스테롤을 억제하는 방법
- 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항의 방법을 이용한 복분자와 홍삼추출물을 이용한 콜레스테롤을 억제하는 방법
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| KR (1) | KR20140140674A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016182161A1 (ko) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | 한국 한의학 연구원 | 복분자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 pcsk9 유전자의 발현 억제를 통한 저밀도 지단백 수용체 증가용 조성물 및 이의 용도 |
| KR20220143576A (ko) | 2021-04-16 | 2022-10-25 | 경희대학교 산학협력단 | 폴리갈린 c를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
-
2013
- 2013-05-29 KR KR20130061044A patent/KR20140140674A/ko not_active Application Discontinuation
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