KR20220143576A - 폴리갈린 c를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents
폴리갈린 c를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료용 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 폴리갈린 C는 지방전구세포의 지방세포로의 분화를 억제하여 지질의 축적을 감소시킬 뿐 아니라, 지방 조직 생성인자 및 지방 생성 인자를 억제하고 AMPK/ACC 및 MAPK/Akt 신호전달 경로를 조절함으로써 지방세포 분화를 억제하여 보다 효과적으로 비만을 치료할 수 있다. 뿐만 아니라, 유리 지방산으로 인해 유도된 비알콜성 지방간염 세포 모델에서 지방 생성 인자 및 염증 인자를 억제함으로써 간 지방증, 비알콜성 지방간염(NASH)을 포함하는 비알콜성 지방간(NAFLD)를 효과적으로 치료 및 예방할 수 있다.
Description
본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
음식물 섭취와 에너지 소비 사이의 불균형으로 인하여 지방 세포의 수와 크기가 증가하는 것이 특징인 비만은 제2형 당뇨병, 고혈압, 동맥경화, 관절염, 고지혈증, 단순 간 지방증 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 만성질환의 주요 원인이다.
비만 치료요법 뿐 아니라 미국 식품의약국(FDA)에서 승인된 여러 합성 약물들이 비만 치료를 위해 존재하지만 장기간 사용하면 체내에 부작용이 있다. 따라서 많은 연구자들이 안정성이 우수한 천연물의 항비만 효과를 연구해 왔고, 비만의 발달에서 지방전구세포에서 지방 세포로의 분화는 지방 조직의 비대와 증식을 야기하는 중요한 과정으로 알려져 있다. 따라서, 지방전구세포를 지방 세포로의 분화를 억제하는 것은 비만을 예방하기 위한 잠재적인 전략이 된다.
일반적으로 생쥐 배아에서 유래한 3T3-L1 지방 세포는 비만과 관련된 작용 기전을 조사하는데 주로 사용된다. 지방 세포의 분화는 3-이소부틸-1-메틸크산틴(3-isobutyl-1-methylxanthine, IBMX), 덱사메타손(dexamethasone) 및 인슐린을 포함한 유도인자(MDI)를 필요로 한다. 6가지 유형이 있는 CCAAT/인핸서 결합 단백질(C/EBP) 역시 지방 생성 과정에 관여하며, 모든 C/EBP 중 C/EBPα, β, γ 및 δ는 지방 조직 생성과 관련이 있다. MDI에 의해 유도된 분화 동안 C/EBPβ와 C/EBPδ는 지방 생성 과정의 시작을 활성화하여 C/EBPα 및 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)를 상향 조절한다. 아세틸-CoA와 지방산 합성효소(FAS)는 지방산 합성과 지질 축적을 포함한 지방 생성에 관여한다. AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)는 세포에서 에너지 균형을 조절하는데 있어 주요 인자이지만, 이 단백질은 또한 지방 조직 생성 및 지방 생성 과정에 관여하는 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1c(sterol regulatory element-binding protein 1c, SREBP1c)을 조절함으로써 지방 조직 생성에 있어 역할을 한다. 포스포이노시티드 3-키나아제/단백질 키나아제 B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B, Akt)와 미토젠-활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 신호 전달 경로는 분화 과정에 있어 전반적인 영향을 미치며, 이는 지방 조직 생성 인자의 발현을 유도한다.
따라서, 지방전구세포를 지방 세포로의 분화를 억제할 수 있고, 보다 독성이 적은 안전한 비만 치료제의 개발이 여전히 필요한 실정이다.
한편, 비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD)은 음주와 관계없이 간 내에 중성지방이 축적되는 질환을 의미하고, 여기에는 지방간(steatosis)과 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)이 포함된다. 비알코올성 지방간염은 1980년 Ludwig 등에 의하여 처음으로 명명되었고 지방간과 함께 염증 혹은 섬유화를 동반하는 것이 특징이다. 지방간은 임상적으로 예후가 양호한 양성 질환으로 생각되고 있으나, 비알코올성 지방간염은 진행성 간질환으로 간경변이나 간암을 유발하는 전구 질환으로 인지되고 있다. 비알코올성 지방간염으로 진행되는 동안 환자가 느낄 수 있는 증상이 없어 침묵의 질병으로 불린다. 한편, 지방간 환자의 20~30%는 염증 및 섬유화를 동반하는 지방간염으로 진행된다고 알려져 있어 임상적으로 예후가 좋은 지방간 단계에서의 치료에 대한 중요성이 대두되고 있다.
최근 국민건강연양조사에서 1998~2001년 참여한 14,438명과 2016~2017년에 참여한 11,455명의 간질환 유병률을 분석한 결과 비알콜성 지방간 유병률이 18.6%에서 21.5%로 16% 증가하는 등 국내 유병율이 높다. 또한, 세계적으로도 NASH는 현재까지 승인받은 치료제가 없는 질병으로 환자의 부담이 크고 결국에는 간을 이식받아야 되는 질병으로 미국심품의약품안전청 FDA에 따르면 비알콜성 지방간와 비알콜성 지방간염의 진행속도를 늦추거나 증상을 호전시킬 수 있는 치료제에 대한 수요가 높다고 보고되었다. 비알콜성 지방간의 주요 병인 기전으로는 1) 지방산 대사의 불균형에 의한 간세포내의 과도한 지방 축적, 2) 축적된 간세포 내 지방독성에 의한 TNFα, IL1β 등 염증반응, 3) 산화적 스트레스의 증가 등이 보고되어 있다. 현재까지 많은 연구자들이 비알콜성 지방간염을 포함하는 비알콜성 지방간을 치료하기 위해 염증성 사이토카인인 TNF 분비를 조절하거나, 단핵구(monocyte)의 CCR2 수용체의 억제제, 쿠퍼 세포(kupffer cell)의 CD163 수용체 조절, FXR 수용체 억제제, PPARγ 또는 PPARδ/α의 아고니스트 등을 타겟으로 하는 약물 개발이 있었지만 아직까지 최종 치료제로 승인된 약물은 없으며, 이는 독성 부작용에 대한 합성 화합물 약물의 한계에 상당히 기인한다.
따라서, 상대적으로 독성 부작용이 적을 것으로 생각되는 천연물 또는 생체 유래의 물질을 활용한 치료제 개발에도 개발이 여전히 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 폴리갈린 C는 지방전구세포의 분화를 억제할 뿐 아니라 지방 조직 생성인자 및 지방 생성 인자를 억제하여 비만 치료 효과가 탁월하고, 염증 인자를 억제시켜 비알콜성 지방간 치료에도 효과가 탁월하며, 안전한 소재이므로, 비만 또는 비알콜성 지방간 치료에 매우 효과적이며, 비만 또는 비알콜성 지방간 치료용 약제 또는 체지방 감소용 건강기능식품 등 다양한 형태로 활용될 수 있다.
도 1은 3T3-L1 지방 세포에서 폴리갈린 C(Polygalin C, 이하 PC라 함)의 지질 축적 억제를 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
도 2는 3T3-L1 지방 세포에서 지방 조직 생성 관련 전사 인자 발현 수준의 PC 억제를 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
도 3은 3T3-L1 지방 세포에서 지방 생성 인자 발현 수준에 대한 PC의 영향을 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
도 4는 3T3-L1 지방 세포에서 AMPK/ACC 및 MAPK/Akt 신호전달 경로 발현에 대한 PC의 효과를 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
도 5는 HepG2 간 세포에서 비에스테르화 지방산(non esterified fatty acid, 이하 NEFA라 함) 1mM을 처리하여 유도시킨 지방간 모델에서 PC의 영향을 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
도 6은 지방간 유도된 HepG2 세포 내에서 지방 생성 인자 및 염증 인자 발현에 대한 PC의 효과를 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
도 2는 3T3-L1 지방 세포에서 지방 조직 생성 관련 전사 인자 발현 수준의 PC 억제를 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
도 3은 3T3-L1 지방 세포에서 지방 생성 인자 발현 수준에 대한 PC의 영향을 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
도 4는 3T3-L1 지방 세포에서 AMPK/ACC 및 MAPK/Akt 신호전달 경로 발현에 대한 PC의 효과를 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
도 5는 HepG2 간 세포에서 비에스테르화 지방산(non esterified fatty acid, 이하 NEFA라 함) 1mM을 처리하여 유도시킨 지방간 모델에서 PC의 영향을 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
도 6은 지방간 유도된 HepG2 세포 내에서 지방 생성 인자 및 염증 인자 발현에 대한 PC의 효과를 나타낸 실험결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
기존 비만 치료제는 장기간 사용하면 체내에 부작용이 빈번한 문제가 있어, 본 발명자들은 보다 안전성이 우수하면서도 비만 치료 효과가 우수한 소재 발굴을 위해 연구 노력한 결과, 폴리갈린 C가 지방전구세포의 지방 세포로의 분화를 억제하고, 지방 조직 생성인자 및 지방 생성 인자를 억제하는 것을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 비만은 고지방 식이 또는 폐경에 의한 호르몬 결핍에 기인한 비만에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 폴리갈린 C는 지방전구세포의 지방세포로의 분화를 억제하여 지질의 축적을 억제할 수 있다.
상기 폴리갈린 C는 지방 조직 생성 전사인자 및 지방 생성 인자를 억제할 수 있다.
상기 지방 조직 생성 전사인자는 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ; PPARγ) 및 CCAAT/인헨서-결합단백질(CCAAT/enhancer-binding protein; C/EBP)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 지방 생성 인자는 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1(sterol regulatory element-binding protein 1; SREBP1) 및 지방산 합성 효소(fatty acid synthase; FAS)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 폴리갈린 C는 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMP-activated protein kinase/acetyl-CoA; AMPK/ACC) 및 미토젠-활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase/protein kinase B; MAPK/Akt)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 신호경로를 조절할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시예로서, MDI-처리 지방세포에서 상기 폴리갈린 C 처리에 의해 AMPK/ACC는 활성화되고, MAPK/Akt는 억제되어 지방세포 분화를 억제할 수 있다.
상기 폴리갈린 C는 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 0.01 내지 50 중량부로 함유될 수 있다.
상기 폴리갈린 C는 당업계에서 잘 알려진 방법으로 분리 또는 추출되거나 화학적 합성법에 의해 제조될 수 있으며, 시판 중인 것을 선택하여 사용할 수 있으나, 그 방법 또는 물질은 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 약학조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 투여량이 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다. 또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다. 이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 유효성분은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
또한, 본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간의 약학조성물을 제공한다.
상기 비알콜성 지방간은 간 지방증 또는 비알콜성 지방간염에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<준비예 1> 화학 약품
폴리갈린 C(Polygalin C, 이하 PC라고 한다)는 켐페이스(Chemfaces, Wuhan Chemfaces Biochemical Co., Ltd., Wuhan, China)에서 입수하였다.
<준비예 2> 시약
둘베코 수정 이글 배지 (Dulbecco’s modified Eagle’s medium, DMEM) 및 태아 소 혈청(FBS)은 깁코(Gibco, Grand Island, NY, USA)에서 구입하였다. 인산 완충 식염수(PBS)와 로스웰 박 메모리알 인스티투트1640(Roswell Park Memorial Institute 1640, RPMI-1640)은 코닝(Corning,NY, USA)에서 구입하였다. IBMX, 덱사메타손, 인슐린, 올레산(oleic acid), 팔미스산 (palmitic acid) 및 오일 레드 O(Oil Red O) 분말은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich,St. Louis,MO,USA)에서 입수하였다. 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, MTT)는 인트로겐(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)에서 구입하였다. 향상된 화학 발광 용액(WestGlow Pico PLUS solA 및 solB)은 바이오맥스(Biomax Co., Ltd., Seoul, Korea)에서 구입하였다. 브래드포드(Bradford) 단백질 분석 시약은 바이오-라드(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)에서 구입하였다. COX-2, PPARγ, FAS, 포스포 아세틸-CoA 카르복실라제(phospho-acetyl-CoA carboxylase, p-ACC), 총 ACC(t-ACC), 포스포-AMPK(p-AMPK), 총 AMPK(t-AMPK), 포스포 세포외 신호 조절 키나제(p -ERK), 총ERK(t-ERK), 포스포-c-준 N-말단 키나아제(phospho-c-Jun N-terminal kinase, p-JNK), 총JNK(t-JNK), 포스포-Akt(phospho-Akt, p-Akt), 총Akt(t-Akt), 포스포-p38(phospho-p38, p-p38) 및 총 p38(t-p38) 항체는 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)에서 구입하였다. C/EBPα, SREBP1c, β-액틴, 항토끼 및 항마우스 2차 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA)에서 구입하였다.
<실험예 1> 세포 배양
마우스 배아 섬유아세포주인 3T3-L1 세포와 인간 간 세포주인 HepG2는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)에서 입수하였다. 3T3-L1 세포는 DMEM 배지를, HepG2 세포는 RPMI 배지를 이용하였고, 각 배지에는 10% FBS 및 100 U/mL 페니실린이 보충되었다. 두 세포 모두 5% CO2 존재하에 37℃에서 세포 배양기에서 배양되었다.
3T3-L1 세포를 6웰 플레이트에 8 x 104 cells/well의 밀도로 접종하고 밀집도 도달시까지 배지를 교체하였다. 분화를 위하여, 세포를 분화 배지(0.5 mM IBMX, 0.5 μM 덱사메타손 및 1 μg/mL 인슐린)에서 인큐베이션 하였다. 그런 다음 배지를 2일에 한 번 1 μg/mL 인슐린과 PC(0-50 μM)를 포함하는 유지 배양액으로 교체하였다. 실험 과정의 개요는 도 1C에 도시되어 있다.
HepG2 세포를 6웰 플레이트에 3 x 105 cells/well의 밀도로 접종하고 하루 동안 인큐베이션 한다. 그런 다음 지방간 유도를 위해, 1% 보바인 세럼 알부민(Bovine serum albumin, BSA)과 NEFA(0.66 mM 올레산 및 0.33 mM 팔미트산)을 첨가한 FBS가 보충되어 있지 않는 RPMI 배지를 처리하고 24 시간 동안 인큐베이션 한다. PC(0-50 μM)를 처리할 경우, 지방간 유도 배지와 함께 처리하여 24 시간 동안 인큐베이션 한다.
<실험예 2> MTT 분석
3T3-L1 지방전구세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 1 x 104 세포/웰로 접종하고 밤새 인큐베이션하였다. 그런 다음, 배지를 48시간 동안 다른 농도의 PC(0, 5, 10, 25, 50, 75 및 100 μM)를 포함하는 DMEM으로 교체하였다.
HepG2 간 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 1 x 104 세포/웰로 접종하고 밤새 인큐베이션하였다. 그런 다음, 24시간 동안 다른 농도의 PC(0, 5, 10, 25, 50 및 100 μM)을 포함하는 지방간 유도 배지로 교체하였다.
PC 처리 후, 세포를 MTT 용액(PBS에 용해된 0.5 mg/mL)과 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 각 웰의 배지를 제거하고, 침전된 포르마잔을 용해시키기 위해 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)를 첨가하였다. 포르마잔이 완전히 용해되었을 때, 세포 생존율을 결정하기 위해 마이크로플레이트 리더(Bio-Rad)를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
<실험예 3> 면역블로팅
세포 용해 완충액(Cell Signaling Technology)을 사용하여 세포를 용해시켰다. 바이오-라드(Bio-Rad) 단백질 분석 시약은 브래드퍼드(Bradford) 분석을 위한 단백질 농도를 측정하는 데 사용되었다. 각 시료는 8% 아크릴아마이드 겔을 이용한 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아마이드(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide) 겔 전기영동에 의해 분리한 후 니트로셀룰로오스 멤브레인으로 전기이동하였다. 막을 4℃에서 1시간 동안 트리스 완충 식염수/Tween 20(TBS-T)에서 3% 소 혈청 알부민(BSA)으로 차단하고 COX-2, C/EBPα, PPARγ, SREBP1c, FAS, p-ACC, t-ACC, p-AMPK, t-AMPK(1:2000) 및 β-액틴(1:10,000) 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션 하였다. 막을 TBS-T로 30분 동안 3회 이상 광범위하게 세척하고 1시간 동안 염소 항-토끼 IgG-홍당무과산화효소(horseradish peroxidase, HRP) 및 염소 항-마우스 IgG-HRP(모두TBS-T에서 1 : 10,000) 이차 항체와 함께 인큐베이션하였다.
<실험예 4> 오일 레드 O(Oil Red O) 분석
처리된 세포를 PBS로 세척하고 10% 포르말린으로 1시간 동안 고정하였다. 그런 다음, 세포를 60% 이소프로판올로 세척하고 완전히 건조시켰다. 증류수(DW)에 희석한60% 오일 레드 O(Oil Red O) 작업 용액을 세포에 첨가하였다. 간세포의 경우, 세포의 형태를 관찰하기 위해 추가적으로 헤마톡실린을 1 분간 처리하여 염색하였다. 염색된 세포를 DW로 3회 세척하고 올림푸스 IX71 현미경(Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 촬영하였다. 지질 축적을 정량화하기 위해 염색된 세포를 100% 이소프로판올에 용해시키고 마이크로플레이트 리더(Bio-Rad)로 490 nm에서 측정하였다.
<실험예 5> 면역형광 분석
세포를 4웰 공초점 접시에서 PC를 처리 또는 무처리 하였다. 처리 후 세포를 10% 포르말린으로 10분간 고정하고, PBS에 희석한 0.2% Triton X로 20분간 처리 후 PBS로 3회 세척한 후, PBS에 녹인 5% BSA로 1시간 동안 차단하였다. 다음으로, 세포를 4℃에서 항-SREBP1 항체(PBS 내 1:500)의 존재 하에 밤새 인큐베이션 하였고, 이어 실온에서 1시간 동안 알렉사 필로어(Alexa Fluor)-555 항체의 존재 하에 인큐베이션하였다. 세포 핵을 실온에서 3분 동안 4,6-디아미디노-2-페닐인돌(4,6-diamidino-2-phenylindole,DAPI;Sigma-Aldrich)로 염색하였다. DAPI로 염색된 세포를 PBS로 30분간 세척한 후 셀레나 S 디지털 이미징 시스템(CELENA™ S Digital Imaging System, Logos Biosystems, Inc.)을 이용하여 형광을 관찰하였다.
<실험예 6> 총RNA 분리 및 실시간 중합효소연쇄반응(PCR)
진올 하이브리드(GeneAll Hybrid)-R RNA 정제 키트(GeneAll, Seoul, Korea)를 이용하여 RNA를 추출하기 위하여 세포를 리보-엑스(Ribo-Ex)로 처리하였다. RNA는 나노드롭(NanoDrop, Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 정량화하였다. 상보적 DNA의 증폭은 맥심(Maxime) RT 프리믹스(iNtRON Biotechnology, South Korea)를 사용하여 60분 동안 45℃에서, 15분 동안 95℃에서 수행되었다. 실시간 정량적 PCR은 유니버설 사이버 그린 마스터 믹스(Universal SYBR Green Master Mix, Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 사용하여 수행되었다. 실시간 PCR은 어플라이드 바이오시스템스 스텝원 시스템(Applied Biosystems StepOne System, Applied Biosystems)에서 수행되었다. 이 연구에서는 mRNA 발현 수준을 결정하기 위해 상대적 표적 유전자 발현이 글리세르알데히드 3-포스페이트 디하이드로즈네이즈(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)의 유전자 발현에 상대적으로 정량화 되었다. 사용된 PCR 프라이머는 표 1에 나와 있다.
| 유전자 | 프라이머 | |
| C/EBPβ | 정방향 | AGCGGCTGCAGAAGAAGGT |
| 역방향 | GGCAGCTGCTTGAACAAGTTC | |
| C/EBPδ | 정방향 | TTCCAACCCCTTCCCTGAT |
| 역방향 | CTGGAGGGTTTGTTTTTTCTGT | |
| PPARγ | 정방향 | GGTGAAACTCTGGGAGATTC |
| 역방향 | CAACCATTGGGTCAGCTCTT | |
| CEBP α | 정방향 | AGGTGCTGGAGTTGACCAGT |
| 역방향 | CAGCCTAGAGATCCAGCGAC | |
| FAS | 정방향 | TTGCTGGCACTACAGAATGC |
| 역방향 | AACAGCCTCCAGAGCGACAAT | |
| SREBP1c | 정방향 | ATCGCAAACAAGCTGACCTG |
| 역방향 | AGATCCAGGTTTGAGGTGGG | |
| GAPDH | 정방향 | GCCACATCGCTCAGACACC |
| 역방향 | CCCAATACGACCAAATCCGT | |
<실험예 7> 통계 분석
데이터는 적어도 세 가지 다른 실험의 평균 ± 평균의 표준 오차로 나타냈다. 통계 분석은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 소프트웨어(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)를 사용한 일원 분산 분석에 이어 만-휘트니(Mann-Whitney) 검정에 의하여 수행되었다. p-값 < 0.05는 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었고, p < 0.01 및 p < 0.001은 상당히 유의미한 것으로 간주되었다.
<실시예 1> 3T3-L1 세포내에서 폴리갈린 C의 세포독성 확인
3T3-L1 세포내에서 PC의 세포독성을 확인하기 위해 48시간 동안 다양한 농도의 PC(0, 5, 10, 25, 50, 75 및 100 μM)를 처리한 후 MTT 분석을 이용하여 세포 생존율을 결정하였다. 그 결과, 도 1B에 따를 때, PC는 최대 50 μM의 농도까지 무독성 효과를 나타내었다.
<실시예 2> 3T3-L1 지방전구세포 내에서 지방 세포 분화에 대한 PC의 효과 확인
PC가 지방 조직 분화에 대한 억제 효과를 갖는지 여부를 조사하기 위해 다양한 농도(0, 25 및 50 μM)의 PC 존재 및 부재 하에 세포를 분화시킨 후 오일 레드 O(Oil Red O) 염색을 사용하였다. 그 결과, 도 1D와 1E에 따를 때, PC는 완전히 분화된 지방 세포와 비교하여 3T3-L1 세포에서 지질 방울의 생성을 용량 의존적으로 억제하였다. 따라서 PC는 지방 조직 생성 분화 동안 3T3-L1 세포에서 지질의 축적을 감소시켰다.
<실시예 3> 지방 조직 생성 전사 인자 발현 수준에 대한 PC의 영향 확인
PC가 3T3-L1 세포에서 지방 조직 생성을 어떻게 억제하는지 조사하기 위해 먼저 주요 지방 조직 생성 마커의 단백질 발현 수준을 조사하였다. C/EBPα 및 PPARγ는 지방 조직 생성의 잘 알려진 주요 전사 인자이다. 따라서 웨스턴 블로팅을 통해 이러한 인자들의 발현을 검사하였다. 그 결과, 도 2A에 따를 때, C/EBPα와 PPARγ의 상대적인 단백질 수준은 MDI 유도 지방 세포에서 유의미하게 증가되었으나 PC군은 MDI 유도군에 비해 용량 의존적으로 감소하였다. 마찬가지로, 도 2B와 2C에 따를 때, C/EBPα 및 PPARγ mRNA 발현 수준도 완전히 분화된 지방 세포에 비해 감소하였다.
C/EBPβ 및 C/EBPδ와 같은 다른 지방 조직 생성 마커의 발현을 추가로 확인하기 위해 이러한 마커의 mRNA 수준을 조사하였다. 그 결과, 도 2D와 2E에 따를 때, 해당 수치는 지방 세포에 비해 농도 의존적으로 감소하였다. 따라서, 이러한 결과는 PC가 C/EBPβ 및 C/EBPδ를 억제하고 지방 조직 생성 전사 인자 C/EBPα 및 PPARγ의 발현 수준을 억제함으로써 지방 조직 생성을 조절함을 알 수 있었다.
<실시예 4> 지방 생성 인자 발현 수준에 대한 PC의 영향 확인
PC가 지방 생성 인자를 억제하는지 확인하기 위해 웨스턴 블로팅과 실시간 PCR을 통해 지방 생성 인자의 발현 정도를 검사하였다. FAS와 SREBP1은 지방 생성에 중요한 역할을 하므로, 이들의 단백질 발현 수준을 조사하였다. 그 결과, 도 3A에 따를 때, PC는 완전히 분화된 지방 세포와 비교하여 용량 의존적으로 FAS 및 SREBP1c의 발현 수준을 유의미하게 감소시켰다. 또한, 도 3B와 3C에 따를 때, RNA 수준이 완전히 분화된 지방 세포에 비해 감소하였다. 또한, 도 3D에 따를 때, 면역형광 분석을 통해 지방 세포에서 MDI 유도 SREBP1c 발현의 감소에 대한 PC의 현저한 완화 효과를 관찰하였다. 이러한 결과는 PC가 완전히 분화된 지방 세포에서 FAS 및 SREBP1 활성화를 억제함으로써 지방 조직 생성을 조절함을 알 수 있었다.
<실시예 5> AMPK/ACC 및 MAPK/Akt 신호 전달 경로 발현에 대한 PC의 영향 확인
MAPK/Akt 및 AMPK/ACC 신호 전달 경로는 지방 조직 생성의 일반적인 단계들에 관여한다. 먼저 PC에 의한 AMPK 및 ACC의 활성화가 지방 세포 분화의 억제에 중요한 역할을 하는지 여부를 웨스턴 블로팅과 실시간 PCR를 통해 조사하였다. 그 결과, 도 4A에 따를 때, 총 AMPK 및 ACC 발현 수준은 변화되지 않았으며, PC 처리는 완전히 분화된 지방 세포에 비해 AMPK 및 ACC의 인산화를 유의미하게 증가시켰다.
다음으로, PC의 존재 하에 지방 세포에서 MAPK 및 Akt 신호 전달을 웨스턴 블로팅에 의해 조사하였다. 그 결과, 도 4B에 따를 때, MDI 유도 지방 세포는 높은 수준의 활성화된 ERK, JNK, p38, MAPK 키나아제 및 Akt를 발현하였지만, 활성화된 MAPK 키나아제 및 Akt의 발현 수준은 PC에 의해 용량 의존적으로 현저히 감소하였다. 따라서 이러한 결과로 PC가 AMPK/ACC 및 MAPK/Akt 신호 전달 경로를 통해 지방 세포 분화의 일반적인 단계들을 억제한다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 6> HepG2 세포내에서 폴리갈린 C과 NEFA의 세포독성 확인
HepG2 세포내에서 PC와 NEFA의 세포독성을 확인하기 위해 24시간 동안 다양한 농도의 PC(0, 5, 10, 25, 50 및 100 μM) 또는 NEFA(0, 0.5, 1 및 2 mM)를 처리한 후 MTT 분석을 이용하여 세포 생존율을 결정하였다. 그 결과, 도 5A에 따를 때, PC는 최대 100 μM의 농도까지 무독성 효과를 나타내었고, 도 5B에 따를 때, NEFA는 1 mM의 농도부터 유의하게 세포 독성을 나타내었다.
지방간 유도 세포 모델에서 PC의 예방 및 치료 효과를 확인하기 위해, 24시간 동안 NEFA 1mM 처리와 다양한 농도의 PC(0, 5, 10, 25, 50 μM)를 처리한 후 MTT 분석을 이용하여 세포 생존율을 결정하였다. 그 결과, 도 5C에 따를 때, NEFA를 1mM 처리하였을 때 유의하게 세포 독성이 나타났고, PC를 50 μM를 처리했을 때 세포 생존율이 복구했음을 확인하였다.
<실시예 7> 지방간 유도된 HepG2 세포 내에서 지방 축적에 대한 PC의 효과 확인
PC가 지방 축적에 대한 억제 효과를 갖는지 여부를 조사하기 위해 다양한 농도(0, 25 및 50 μM)의 PC 존재 및 부재 하에 세포를 처리한 후 오일 레드 O(Oil Red O) 염색을 사용하였다. 그 결과, 도 5D와 5E에 따를 때, PC는 NEFA만 단독 처리한 간 세포에 비교하여 지질 방울의 생성을 용량 의존적으로 억제하였다. 따라서 PC는 지방간 유도된 HepG2 세포에서 지질의 축적을 감소시켰다.
<실시예 8> 지방간 유도된 HepG2 세포 내에서 지방 생성 인자 및 염증 인자 발현에 대한 PC의 효과 확인
NEFA과 같은 유리지방산 처리로 인해 지방 축적으로 지방간이 유도된다. PC가 지방 생성 인자를 억제하는지 확인하기 위해 웨스턴 블로팅을 통해 지질 생성 인자의 발현 정도를 검사하였다. 그 결과, 도 6A에 따를 때, PC는 NEFA로 유도된 지방간 세포와 비교하여 용량 의존적으로 지방산 합성에 관여하는 FAS 및 ACC1의 발현 수준을 유의미하게 감소시켰다.
지방간 단계에서 그 증상이 지속되면, 염증반응을 일으켜 지방간염으로 발달하게 된다고 알려져 있다. PC가 지방 축적으로 인해 유도된 염증을 억제하는지 확인하기 위해 웨스턴 블로팅을 통해 염증 인자의 발현 정도를 검사하였다. 그 결과, 도 6B에 따를 때, NEFA로 처리로 인해 유도된 COX-2의 발현이 PC 처리 시 농도 의존적으로 감소하였다.
이러한 결과는 PC가 NEFA 처리로 인한 지방간 세포에서 FAS 및 ACC1의 활성화를 억제함으로써 지방 축적을 조절하고, 지방 축적으로 인해 유도된 염증을 완화하는 것을 알 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (12)
- 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 비만은 고지방 식이 또는 폐경에 의한 호르몬 결핍에 기인한 비만에서 선택된 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 폴리갈린 C는 지방전구세포의 분화를 억제하여 지질의 축적을 억제하는 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 폴리갈린 C는 지방 조직 생성 전사인자 및 지방 생성 인자를 억제하는 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 지방 조직 생성 전사인자는 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ; PPARγ) 및 CCAAT/인헨서-결합단백질(CCAAT/enhancer-binding protein; C/EBP)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 지방 생성 인자는 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1(sterol regulatory element-binding protein 1; SREBP1) 및 지방산 합성 효소(fatty acid synthase; FAS)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 폴리갈린 C는 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMP-activated protein kinase/acetyl-CoA; AMPK/ACC) 및 미토젠-활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase/protein kinase B; MAPK/Akt)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 신호경로를 조절하는 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 폴리갈린 C는 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 0.01 내지 50 중량부로 함유되는 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 건강기능식품 조성물.
- 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 비알콜성 지방간은 간 지방증 또는 비알콜성 지방간염에서 선택된 것을 특징으로 하는 비만 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 폴리갈린 C를 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| PCT/KR2022/005097 WO2022220497A1 (ko) | 2021-04-16 | 2022-04-08 | 폴리갈린 c를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210049683 | 2021-04-16 | ||
| KR20210049683 | 2021-04-16 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| KR1020220042610A KR20220143576A (ko) | 2021-04-16 | 2022-04-06 | 폴리갈린 c를 유효성분으로 함유하는 비만 또는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140140674A (ko) | 2013-05-29 | 2014-12-10 | 재단법인 고창복분자연구소 | 복분자와 홍삼 추출물의 혼합액을 이용하는 콜레스테롤 억제방법 |
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2022
- 2022-04-06 KR KR1020220042610A patent/KR20220143576A/ko unknown
Patent Citations (1)
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| KR20140140674A (ko) | 2013-05-29 | 2014-12-10 | 재단법인 고창복분자연구소 | 복분자와 홍삼 추출물의 혼합액을 이용하는 콜레스테롤 억제방법 |
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