KR20170005684A - Fyn 키나제 저해제를 포함하는 대사성 질환 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본원은 Fyn 키나제 저해제를 포함하는 지방간증 및 지방간염을 포함한 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본원 조성물의 투여는 대사장애에 의한 지방간증으로 인한 간조직 내 중성지방의 축적을 억제하고, 지질생성 효소 유전자 발현을 조절하는 핵심 전사인자인 Fyn 키나제 및 SREBP-1의 발현 및 활성을 억제함으로써 지질생성 유전자의 발현을 억제한다. 따라서 Fyn 키나제 저해제를 포함하는 본원의 약학 조성물은 지방간증 및 지방간염을 포함한 대사성 질환을 예방하고 치료하는데 유용하게 이용될 수 있다.
본원 조성물의 투여는 대사장애에 의한 지방간증으로 인한 간조직 내 중성지방의 축적을 억제하고, 지질생성 효소 유전자 발현을 조절하는 핵심 전사인자인 Fyn 키나제 및 SREBP-1의 발현 및 활성을 억제함으로써 지질생성 유전자의 발현을 억제한다. 따라서 Fyn 키나제 저해제를 포함하는 본원의 약학 조성물은 지방간증 및 지방간염을 포함한 대사성 질환을 예방하고 치료하는데 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 Fyn 키나제의 활성 억제를 통하여 지방간 및 고지혈증을 예방 및 치료하는 약학 조성물에 관한 것이다.
지방간은 의학적으로 지방이 전체 간 무게의 5% 이상을 초과하는 병적 상태를 의미한다. 최근 영양상태가 좋아지고 성인병이 늘어감에 따라 지방간 환자가 늘어나는 추세에 있다. 지방간은 크게 과음으로 인한 알코올성 지방간과 비만, 당뇨병, 고지혈증, 약물 등으로 인한 비알코올성 지방간으로 나눌 수 있다. 알코올성 지방간은 알코올을 많이 섭취하게 되면 간에서 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하게 된다. 비알코올성 지방간염은 지방 대사의 이상을 초래하는 전신 질환, 즉 성인병에 동반되는 경우가 많아 임상적인 중요성이 최근에 많이 부각된 질환이다. 이러한 지방간을 포함한 간질환은 선진국 40-50대 성인 인구의 사망원인에서 암 다음으로 심각한 간질환으로 알려져 있다.
지방간의 치료는, 지방간의 원인이 되는 비만, 음주, 고지혈증, 당뇨병 등의 요인을 교정 및 제거하는 것이 치료는 것 이외에는 주로 식이요법 및 운동요법을 통해 이루어지며 약물치료는 일반적으로 하지 않고 있다. 즉 현재 지방간과 지방간염을 치료하는데 유용한 약제는 거의 없는 상태이며, 운동과 식이요법에 의한 지방간의 치료효율은 매우 낮기 때문에 유효한 치료제 개발의 요구가 높다.
한국 공개특허 제2007-0082557호는 비만 및 대사증후군의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1) 등의 산화환원 효소(oxidoreductase)가 NAD(P)H을 기질 또는 보효소로 사용하여 생체 조건(in vivo) 또는 시험관 조건(in vitro)에서 NAD(P)+의 농도를 높임으로써, 궁극적으로 NAD(P)+/NAD(P)H 비율을 높여 에너지 과잉의 문제로 인하여 발생될 수 있는 모든 질환, 즉 비만, 당뇨, 대사증후군, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아 기능이상 질환 등을 효과적으로 치료할 수 있는 방법, 이를 위한 약제의 스크리닝 방법 및 이를 바탕으로 하는 치료 약제 등을 개시한다.
한국 등록특허 제1165248호는 플라반계 화합물을 포함한 갱년기 증후군 또는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 카지놀 유도체의 에스트로겐 효과에 대하여 개시되어 있다.
따라서 지방간의 생물학적 기전에 근거하여, 이에 관여하는 분자의 활성을 효과적으로 조절함으로써 간 내 지질축적을 억제하는 약물과 같은 효과가 탁월하면서도 부작용을 유발하지 않는 안전한 지방간 치료제의 개발이 절실한 실정이다.
본 발명은 지방간증, 지방간염 등을 포함한 대사장애성 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학 조성물을 제공하는 것으로, Fyn 키나제 및 지질생성 효소 유전자 발현을 조절하는 핵심 전사인자인 SREBP-1의 발현 및 활성을 억제함으로써 지질생성 유전자의 발현을 억제하여, 상기 질환을 치료할 수 있는 약학조성물을 제공하고자 한다.
한 양태에서 본원은 Fyn 키나제 저해제 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본원에 따른 일 구현예에서 본원에 따른 효과를 갖는 Fyn 키나제 저해제는 카지놀 B, 카지놀 C, 카지놀 E, 카지놀 I, 카지놀 U 중 하나 이상이나, 이로 제한하는 것은 아니다.
본원에 따른 다른 구현예에서 본원에 따른 효과를 갖는 Fyn 키나제 저해제는 SU6656 또는 PP2를 포함하나, 이로 제한하는 것은 아니다.
본원에 따른 Fyn 키나제 저해제 이로 한정하는 것은 아니나 SREBP-1 (Sterol Response Element Binding Protein)의 발현 또는 활성을 억제하여 효과를 달성한다.
본원에 따른 조성물은 대사성 질환 예를 들면 고지혈증, 지방간증 또는 지방간염을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다.
본원에 따른 조성물은 대사성 질환 예를 들면 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고레닌혈증, 레닌으로 기인한 고혈압, 알도스테론증, 부신백질이영양증(adrenoleukodystrophy), 신사구체경화(glomerulosclerosis), 단백뇨(proteinuria), 신장해(nephropathy)을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다.
다른 측면에서 본원은 또한 상술한 바와 같은 Fyn 키나제 저해제를 포함하는 대사성 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본원에 따른 식품 조성물은 건강보조식품, 기능성 식품, 음료 또는 식품첨가제로 제공될 수 있다.
본원의 조성물의 투여는 대사장애에 의한 지방간증으로 인한 간조직 내 중성지방의 축적을 억제하고, 지질생성 효소 유전자 발현을 조절하는 핵심 전사인자인 Fyn 키나제 및 SREBP-1의 발현 및 활성을 억제함으로써 지질생성 유전자의 발현을 억제한다. 따라서 Fyn 키나제 저해제를 포함하는 약학 조성물은 지방간증 및 지방간염을 포함한 대사성 질환을 예방하고 치료하는데 유용하게 이용될 수 있다.
또한 Fyn 키나제 저해제를 포함하는 조성물은 SREBP-1의 과다발현 또는 과다활성으로 인한 질병의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있으므로, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고레닌혈증, 레닌으로 기인한 고혈압, 알도스테론증, 부신백질이영양증(adrenoleukodystrophy), 신사구체경화(glomerulosclerosis), 단백뇨(proteinuria), 신장해(nephropathy) 등의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.
도 1은 본원의 일 실시예에 따른 카지놀 유도체가 생체외 분석(in vitro assay)에서 Fyn 키나제의 활성을 억제하는 것을 나타낸 그래프이다. Tup C 및 Res는 각각 Tupichinol C와 Resveratrol로 Fyn 키나제 활성억제효과를 갖지 않는 폴리페놀 비교군이다.
도 2는 본원의 일 실시예에 따른 카지놀 유도체의 투여로 인해 고지질 식이로 발생하는 간조직 내 지방축적이 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본원의 일 실시예에 따른 카지놀 유도체의 투여로 인해 고지질 식이로 발생하는 혈중 내 콜레스테롤과 중성지질의 축적이 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 4a는 본원의 일 실시예에 따른 Fyn 키나제 저해제로서 SU6656과 PP2를 투여한 결과 고지질 식이로 발생하는 간조직 내 지방축적이 억제되는 것을 나타내는 오일레드 O 염색결과이다.
도 4b는 본원의 일 실시예에 따른 Fyn 키나제 저해제로서 SU6656과 PP2를 투여한 결과 고지질 식이로 발생하는 혈중 내 중성지질 축적이 억제되는 것을 나타내는 그래프이다
도 5는 본원의 일 실시예에 따른 Fyn 키나제 저해제로서 SU6656과 PP2를 투여한 결과 고지질 식이로 발생하는 간조직 및 혈중 내 중성지질 축적이 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 6 및 7은 HepG2에 각각 팔미테이트 또는 T0901317(LXR/FXR agonist)의 처리에 의해 증가된 지질생합성 전사인자 SREBP-1의 발현이 SU6656에 의해 현저히 억제되는 것을 나타내는 그래프이다. TO90은 지방합성을 유도하는 합성물질이다.
도 2는 본원의 일 실시예에 따른 카지놀 유도체의 투여로 인해 고지질 식이로 발생하는 간조직 내 지방축적이 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본원의 일 실시예에 따른 카지놀 유도체의 투여로 인해 고지질 식이로 발생하는 혈중 내 콜레스테롤과 중성지질의 축적이 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 4a는 본원의 일 실시예에 따른 Fyn 키나제 저해제로서 SU6656과 PP2를 투여한 결과 고지질 식이로 발생하는 간조직 내 지방축적이 억제되는 것을 나타내는 오일레드 O 염색결과이다.
도 4b는 본원의 일 실시예에 따른 Fyn 키나제 저해제로서 SU6656과 PP2를 투여한 결과 고지질 식이로 발생하는 혈중 내 중성지질 축적이 억제되는 것을 나타내는 그래프이다
도 5는 본원의 일 실시예에 따른 Fyn 키나제 저해제로서 SU6656과 PP2를 투여한 결과 고지질 식이로 발생하는 간조직 및 혈중 내 중성지질 축적이 억제되는 것을 나타내는 그래프이다.
도 6 및 7은 HepG2에 각각 팔미테이트 또는 T0901317(LXR/FXR agonist)의 처리에 의해 증가된 지질생합성 전사인자 SREBP-1의 발현이 SU6656에 의해 현저히 억제되는 것을 나타내는 그래프이다. TO90은 지방합성을 유도하는 합성물질이다.
본원은 Fyn 키나제의 활성 억제를 통하여 지방간 또는 고지혈증을 예방 또는 치료할 수 있다는 발견 및 Fyn 키나제 활성을 억제하여 지방간 또는 고지혈증과 같은 질환에 치료에 사용할 수 있는 물질의 발견에 근거한 것이다.
Fyn은 59kDa의 Src 패밀리에 속하는 타이로신 키나제이다. 이 단백질은 세포질 폴리좀에서 합성되고 미리스토일화된 후 세포막으로 이동하며 세포막에서 팔미토일화된다. Fyn은 다양한 신호전달 물질과 상호작용을 하면서 세포내 다양한 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
본원에서는 Fyn 키나제의 억제를 통해 지질생성을 억제하고 지방대사 촉진하여 간 조직 내 중성지방의 축적 억제에 현저한 효과를 나타낼 수 있음을 규명하였다.
따라서 한 양태에서 본원은 Fyn 키나제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에 따른 Fyn 키나제 저해제는 Fyn 키나제를 직접적으로 활성화시키는 인산화를 억제하는 효과를 가지며, 따라서 고지질 식이로 유도되는 대사장애에 의한 지방간증 및 지방간염의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있으며, 이를 통해 혈중 지방의 함량을 조절하여 고지혈증의 예방 및 치료에도 이용될 수 있다. 또한 Fyn의 과다 발현 또는 과다 활성으로 인한 기타 질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.
본원에 따른 조성물에 포함될 수 있는 카지놀 유도체는 위와 같은 효과를 가지는 한 다양한 종류의 것이 포함될 수 있으며, 일 구현예에서 상기 카지놀(Kazinol) 유도체에는 카지놀 B[6-[(2S)-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-2,2-dimethyl-7-(3-methylbut-2-enyl)chromen-8-ol], 카지놀 C[5-[3-[2,4-Dihydroxy-5-(2-methyl-3-buten-2-yl)phenyl]propyl]-3,4-bis(3-methyl-2-buten-1-yl)-1,2-benzenediol], 카지놀 E[5-[(2s)-7-hydroxy-6-(2-methylbut-3-en-2-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]-3,4-bis(3-methylbut-2-en-1-yl)benzene-1,2-diol], 카지놀 I[5-[(2R)-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-3,4-bis(3-methylbut-2-enyl)benzene-1,2-diol], 카지놀 U[4-[(2R)-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-3-(3-methylbut-2-enyl)benzene-1,2-diol]가 포함된다.
상기와 같은 Fyn 저해제로서 작용하는 물질은 Sigma와 같은 회사를 통해 시중에서 구입할 수 있거나, 본원의 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 따른 다른 구현예에서는 Fyn 저해제로서 SU6656 ((Z)-N,N-dimethyl-2-oxo-3-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-2-yl)methylene)indoline-5-sulfonamide) 또는 PP2(3-(4-chlorophenyl)-1-(1,1-dimethylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine) 또는 그 약제학적으로 허용되는 부가염이 효과적으로 사용될 수 있음을 발견하였다.
본 발명에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 부가 염은 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 포함한다. 예컨대 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염으로 예를 들면 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염 등이고, 또한 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염과 같은 유기 염기와의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
본원에서는 Fyn 키나제 저해제의 투여를 통해 고지질 식이로 발생하는 간조직 내 지방축적 및 혈중 내 콜레스테롤과 중성지질의 축적을 억제하는 것을 관찰하였다 (도 2 및 도 3). 아울러 Fyn 키나제 저해제가 또한 고지질 식이로 발생하는 간조직 및 혈중 내 중성지질 축적을 억제하는 것을 관찰하였으며 (도 4 및 도 5), 간세포주인 HepG2에 팔미테이트 또는 지방합성을 유도하는 합성물질인 T0901317 (LXR/FXR agonist)를 처리하여 증가된 지질생합성 전사인자 SREBP-1의 발현을 현저히 억제하는 것을 관찰하였다 (도 6 및 도 7).
따라서 본원의 조성물은 Fyn 또는 SREBP-1의 과다 발현 및 활성으로 인한 질병의 예방 또는 치료에 효과가 있으며, 이러한 질병은 예를 들면 대사성 질환 예를 들면 지방간, 고중성지방혈증, 고레닌혈증, 레닌으로 기인한 고혈압, 알도스테론증, 부신백질이영양증, 신사구체경화, 단백뇨, 신장해이나 이로 제한하는 것은 아니다 (Calkin and Tontonoz, Molecular 2012, cellular biology, Vol 13:213-224).
본원에서 "대사성 질환"은 대사 증후군(metabolic syndrome)은 각종 심혈관 질환과 제 2형 당뇨병의 위험 요인들이 서로 군집을 이루는 현상을 한 가지 질환군을 일컫는 것이다. 인슐린 저항성(Insulin Rersistance) 및 이와 관련된 복잡하고 다양한 여러 대사이상 및 임상양상을 모두 포괄하여 설명할 수 있는 유용한 개념이다. 대사증후군을 가질 경우 심혈관 질환 혹은 제2형 당뇨병의 발병 위험도가 증가된다. 대사증후군 환자 수는 비만인구 증가와 함께 폭발적으로 증가함이 보고되어 있다. 과체중/비만으로 발생하는 인슐린 저항성은 에너지 대사이상(당뇨병)의 만성 이환에 중요 결정요인이고, 만성적 염증상태 및 심혈관계 이상을 유도한다. 따라서 대사이상은 심혈관 질환 발병을 촉진하며, 간조직에서는 지방축적과 중증 간질환 발병의 위험성을 증가시키는 만성 난치성 질환의 근본적 원인 요소로 작용한다 (Anstee et al., Gastroenterology & Heaptology, 2013, Vol 10:330-344).
과량의 지방산 섭취는 몸의 여러 조직, 특히 지방조직에 트리글리세리드의 축적을 가져오고 이로 인해 지방조직에서 지질분해가 증가된다. 이로 인한 혈류의 지방산 증가는 인슐린 저항성을 초래하고 근육, 췌장 및 간과 같은 비지방조직까지 지방산의 증가를 가져온다. 인슐린 저항성이 있는 사람의 경우, 지방 및 비지방조직에서의 지방산결합수송단백질 (FABP 및 CD36)의 농도가 증가하여 지방산의 이용(uptake)를 촉진하게 된다. 이러한 과량의 자유 지방산 및 근육에의 지방산의 축적은 인슐린 신호전달 및 당의 사용에 있어 악순환을 초래한다. 췌장이 자유 지방산에 오래 노출되게 되면 지방독성 기전을 통하여 인슐린 분비에 장애를 가져오는 것으로 알려져 있다 (Lebovitz HE. Insulin resistance: definition and consequences. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109:S135-48). 간에서도 당의 방출을 향상시켜 인슐린의 작용을 방해하는 것으로 알려졌다 (Goldstein BJ. Insulin resistance as the core defect in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2002;90:3G-10G). 간에 트리글라세리드가 쌓이게 되면 비알콜성 지방간을 초래하며, 이는 지방증, 지방간염, 간세포괴사, 섬유증과 같은 간의 손상을 가져와, 간의 주요기능인 당대사를 막는다 (Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002;346:1221-31). 이러한 증상은 대사질환의 중요 증상이기도 하다 (Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev. 2005;26:439-51).
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"란 본원 조성물의 투여로 대사 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본원이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 본원 조성물의 투여로 대사 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 대사질환에 치료효과가 있는 본원의 본원 조성물은 고지혈증 등과 같은 질환의 초기 증상, 또는 나타나기 전에 복용할 경우 이러한 질환을 예방할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 조성물은 약제학적 분야에서 통상적인 방법에 따라 경구투여에 적합한 단위투여형의 제제 및 주사제로 제형화시켜 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 경구투여용 제형에는 경질 및 연질 캅셀제, 정제, 산제, 현탁제, 시럽제 등이 포함된다. 이러한 경구투여용 제제에는 두 가지 또는 그 이상의 약물학적 활성 성분이외에 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 불활성인 통상적인 담체, 예를 들면 전분, 락토스, 카복시메틸셀룰로오즈, 카올린 등의 부형제, 물, 젤라틴, 알코올, 글루코즈, 아라비아 고무, 트라가칸타 고무 등의 결합제, 전분, 덱스트린, 나트륨 알기네이트 등의 붕해제, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 유동 파라핀 등의 활탁제와 같은 추가의 첨가제 성분들이 포함될 수 있다. 본 발명에서는 또한 용해를 위한 용해보조제등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 질병의 진행 정도, 발병시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만 성인을 기준으로 할 때 일반적으로는 상기 조성물 1 내지 500 mg, 바람직하게는 30 내지 300 mg을 1일 1회 또는 수회 분할하여 투여할 수 있다.
카지놀 유도체의 투여는 지질생성 효소 유전자 발현을 조절하는 핵심 전사인자인 Fyn 및 SREBP-1의 발현 및 활성을 억제함으로써 대사장애에 의한 지방간증으로 인한 간 조직 내 중성지방의 축적을 억제한다. 따라서 카지놀 유도체를 포함하는 약학 조성물을 개발하여 지방간증 및 지방간염을 포함한 대사성 질환뿐만 아니라 Fyn 또는 SREBP-1의 과다발현 또는 과다활성으로 인한 질병들의 예방 및 치료에 기여할 수 있다.
또한, 본원에 따른 조성물은 임의의 음식물에 첨가하여 일상적으로 섭취할 수도 있다.
본원 조성물은 대사성 질환에 대하여 우수한 치료 효과를 제공할 뿐만 아니라, 약물에 의한 독성 및 부작용도 없어 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다. 이에 따라, Fyn 키나제 저해제는 식품의 주, 부원료 및 식품 첨가제로서 사용이 가능하다.
따라서, 이러한 관점에서 본원은 Fyn 키나제 저해제를 포함하는 식품 조성물, 예를 들면, 건강보조식품, 기능성 식품, 식품첨가제 등으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "식품"이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서 식품, 식품 첨가제, 기능성식품 및 음료를 모두 포함하는 의도이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "기능성 식품"이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 특히 "건강기능식품"을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "건강보조식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 가공한 식품으로서, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품원료에 들어있는 성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말한다.
특히 본 발명에서 기능성식품 또는 건강보조식품은 상기 식품을 섭취하기 전과 비교하여 대상성 질환의 증상을 개선하거나, 이의 경감 또는 해소에 도움을 줄 수 있는 효과가 있는 식품을 의미하며, 본원발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 이러한 질환의 정확한 기준을 알고, 개선된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
상기 기능성식품 및 건강보조식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 더욱 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본원의 Fyn 키나제 저해제를 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효 음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본원에서 음료란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함하는 의도이다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 본원의 Fyn 키나제 저해제를 유효성분으로 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기의 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100mL 당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 5 내지 12g이다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육을 추가로 함유할 수 있다.
본원에서 기능성 음료란 음료에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 음료의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 음료 군이나 음료 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 음료를 의미하며, 바람직하게는 비만 또는 그 합병증의 개선을 위한 음료를 의미한다.
상기 기능성 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 본원의 Fyn 키나제 저해제를 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100mL 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본원의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하지 않지만, 본 발명의 발효물 또는 그 추출물 100 중량부 당 0.001 내지 10 중량부 범위에서 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실 시 예
실시예 1: 닥나무 유래의 카지놀 B, C, E, I, U의 분리 및 구조 동정
닥나무 뿌리(600 g)를 80% 에탄올로 환류냉각하면서 3회 추출한 후, 감압 농축하여 알콜 추출물(31 g)을 얻고, 이를 에틸아세테이트에 분산 추출하여 에틸아세테이트 가용분획을 얻었다. 에틸아세테이트 분획물을 n-헥산/아세톤 기울기 용출시스템(20:1→1:10)으로 11개 분획물을 얻고 이중 7개의 분획물을 수집하였다. 상기 5번째 분획을 n-헥산/에틸아세테이트(20:1→1:3)를 이용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피 기울기 용출을 수행하여 분획 5-2를 얻고, 이를 역상 C-18컬럼에서 50% 아세토니트릴을 이동상으로 하는 분취 HPLC를 수행하여 순수한 카지놀 B (82 mg)을 수득하였다. 상기 분획 6을 실리카겔 상에서 n-헥산/에틸아세테이트(10:1→1:1)로 기울기 용리하여 순수한 카지놀 I (79 mg)을 수득하였다. 분획 7에 대하여 클로로포름/메탄올 (100:1→10:1)을 이용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 6개 서브 분획층으로 나누어 수집하였다. 또한, 상기 분획 7-2 서브 분획물에 대하여 n-헥산/에틸아세테이트(20:1→1:1)를 이용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피 기울기 용출을 더욱 수행하여 카지놀 E(30 mg)를 수득하였다. 서브 분획물 7-3에 대해 역상 C-18컬럼에서 메타놀 (50%→100%)을 이용한 기울기 용리를 통해 카지놀 C (260 mg)을 수득하였다. 분획 8을 이용한 역상 C-18 컬럼에서 메타놀 (30%→100%)을 이용한 기울기 용리를 통해 카지놀 U (139 mg)을 수득하였다.
상기와 같이 수득한 키나졸 구조를 NMR 및 Mass 분석의 분광학적 방법을 이용하여 동정하였고, 그 결과를 하기에 나타내었다.
카지놀 B: C25H28O4. [2,6'-Bi-2H-1-benzopyran]-7,8'-diol, 3,4-dihydro-2',2'-dimethyl-7'-(3-methyl-2-buten-1-yl), UV nm (log ε): 223 (2.16), 264 (3.17), 294 (3.14), 335 (3.09). [α] -18°(c 3.2, CHCl3). IRcm-1: 3615, 3560, 3433(br), 2973, 2926, 2852, 1621, 1595, 1508, 1457. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz):d 1.46 (3H, s, H-17), 1.49 (3H, s, H-18), 1.70 (3H, s, H-13), 1.75 (3H, s, H-12), 1.90 - 2.20 (2H, m, H-3), 2.91, 2.75 (each 1H, m, H-4), 3.45 (2H, m, H-9), 5.12 (1H, dd, J = 10.8, 2 Hz, H-2), 5.17 (1H, t, J = 6.8 Hz, H-10), 5.59 (1H, d, J = 10 Hz, H-15), 6.33 (1H, d, J = 10 Hz, H-14), 6.39 (1H, dd, J = 8, 2.4 Hz, H-6), 6.40 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-8), 6.78 (1H, s, H-6'), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz, H-5). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz): d 17.9 (C-13), 24.7 (C-4), 25.2 (C-9), 25.7 (C-12), 28.0 (C-17), 28.2 (C-18), 29.8 (C-3), 74.7 (C-2), 77.3 (C-16), 103.6 (C-8), 107.9 (C-6), 114.1 (C-4a), 115.0 (C-14), 119.0 (C-5'), 122.2 (C-6'), 122.7 (C-10), 125.7 (C-2'), 129.8 (C-15), 130.1 (C-5), 131.5 (C-1'), 132.1 (C-11), 138.5 (C-4'), 142.1 (C-3'), 154.8 (C-7), 156.2 (C-8a). EIMS (70 eV) m/z 392 ([M]+, 88.7%), 377 (100), 336 (20.8), 321 (24.8), 270 (22.2), 255 (53.1), 227 (26.6), 199 (25.6), 123 (72.6). HREIMS m/z 392.1988 (calcd for C25H28O4, 392.1988).
카지놀 C: C30H40O4. 5-[3-[5-(1,1-dimethyl-2-propenyl)-2,4-dihydroxyph enyl]propyl]-3,4-bis(3-methyl-2-butenyl), 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): d 1.45 (6H, s, 7'-Me), 1.73, 1.77, 1.78, 1.84 (each 3H, s, 9'-Me and 14'-Me), 1.88 (2H, q, H-2), 2.58 (2H, t, J = 8 Hz, H-3), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz, H-1), 3.30 (2H, d, J = 5.2 Hz, H-12"), 3.42 (2H, d, J = 6.4 Hz, H-7"), 5.04 (1H, t, J = 5.2 Hz, H-13"), 5.19 (1H, t, J = 6.4 Hz, H-8"), 5.33 (2H, dd, J = 17.6, 10.4 Hz, H-11'), 6.21 (1H, dd, J = 17.6, 10.4 Hz, H-10'), 6.40 (1H, s, H-3'), 6.65 (1H, s, H-2"), 7.01 (1H, s, H-6'). 13C-NMR (CDCl3, 100MHz): d 17.8 (C-10"), 17.9 (C-15"), 25.5 (C-16"), 25.6 (C-11"), 25.9 (C-7"), 27.0 (C-8', 9'), 27.6 (C-12"), 29.5 (C-3), 31.4 (C-2), 32.7 (C-1), 39.6 (C-7'), 104.9 (C-3'), 113.1 (C-11'), 114.0 (C-2"), 120.7 (C-1'), 122.6 (C-8"), 124.1 (C-13"), 124.4 (C-5'), 126.9 (C-6"), 127.5 (C-6'), 130.4 (C-5"), 130.7 (C-14"), 132.8 (C-9"), 132.9 (C-1"), 140.3 (C-4"), 141.4 (C-3"), 148.3 (C-10'), 152.8 (C-4'), 153.0 (C-2'). EIMS (70 eV) m/z 464 ([M]+, 100%), 408 (16.6), 396 (39.6), 340 (51.9), 273 (7.7), 259 (35.9), 245 (39.7), 230 (19.3), 203 (88.1), 191 (100), 161 (73.6), 149 (39.9), 123 (34.5). HREIMS m/z 464.2929 (calcd for C30H40O4, 464.2926)
카지놀 E: C30H38O4. 5-[(2S)-6-(1,1-dimethyl-2-propenyl)-3,4-dihydro-7-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-yl)]-3,4-bis(3-methyl-2-butenyl), 1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ 1.43 (3H 2, s, 19-Me), 1.68 (3H, s, H-18), 1.70 (3H, s, H-17), 1.73 (3H, s, H-13), 1.80 (3H, s, H-12), 1.90 - 2.20 (2H, m, H-3), 2.74, 2.91 (each 1H, m, H-4), 3.31 (4H, dd, J=14.8, 6.4 Hz, H-9 and H-14), 5.00 (1H, br t, J=6.2 Hz, H-15), 5.09 (1H, dd, J=10.6, 2 Hz, H-2), 5.14 (1H, br t, J=6.4 Hz, H-10), 5.28 (1H, d, J=10.8 Hz, H-23Z), 5.34 (1H, d, J=17.6 Hz, H-23E), 6.19 (1H, dd, J=17.6, 10.8 Hz, H-22), 6.40 (1H, s, H-8), 6.91 (1H, s, H-2'), 6.95 (1H, s, H-5); 13C-NMR (CDCl3, 100MHz): δ 17.9 (C-12), 18.0 (C-17), 25.5 (C-18), 25.6 (C-14), 25.7 (C-4), 25.8 (C-13), 27.1 (C-9, 21), 27.2 (C-20), 29.9 (C-3), 39.7 (C-19), 74.8 (C-2), 105.5 (C-8), 111.0 (C-2'), 113.2 (C-23), 113.7 (C-4a), 122.4 (C-10), 123.8 (C-15), 124.8 (C-6), 126.6 (C-6'), 126.9(C-5), 129.8 (C-5'), 131.1 (C-16), 131.7 (C-1'), 133.3 (C-11), 141.9 (C-4'), 142.2 (C-3'), 148.2 (C-22), 153.6 (C-7), 155.2 (C-8a). HREIMS m/z 462.2771 (calculated for C30H38O4, 462.2770); EIMS (70 eV) m/z 462 ([M]+, 33.1%), 406 (4.2), 363 (10.0), 284 (4.8), 272 (26.2), 257 (15.2), 229 (10.7), 215 (49.9), 201 (21.6), 191(100), 173 (34.9), 161 (13.2).
카지놀 I: C25H30O4, 5-(7-Hydroxy-chroman-2-yl)-3,4-bis-(3-methyl-but-2-enyl)-benzene-1,2-diol, UV nm (log ε): 227 (3.28), 243 (3.40), 283 (3.59), 306 (3.10). [α] +2.5°(c 3.05, CHCl3), IRcm-1(NaCl): 3463, 3364(br), 1617, 1507. 1H-NMR (CD3OD, 400MHz): d 1.71 (3H 3, s, 16-Me, H-12), 1.74 (3H, s, H-13), 1.80 - 2.10 (2H, m, H-3), 2.81, 2.70 (each 1H, m, H-4), 3.31 (4H, m, H-9 and H-14), 5.03 (1H, dd, J = 10.6, 2 Hz, H-2), 5.03 (1H, br t, J = 6.4 Hz, H-15), 5.08 (1H, br t, J = 8.0 Hz, H-10), 6.23 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-8), 6.31 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz, H-6), 6.81 (1H, s, H-2'), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5). 13C-NMR (CD3OD, 100MHz): d 18.0 (C-12), 18.1 (C-17), 25.8 (C-18), 25.9 (C-13), 26.2 (C-4), 26.3 (C-14), 28.0 (C-9), 31.1 (C-3), 76.3 (C-2), 104.1 (C-8), 109.0 (C-6), 111.7 (C-2'), 114.3 (C-4a), 124.9 (C-10), 125.8 (C-15), 128.3 (C-5'), 130.3 (C-6'), 131.0 (C-5), 131.4 (C-11), 131.6 (C-16), 132.1 (C-1'), 144.0 (C-4'), 144.1 (C-3'), 157.4 (C-7), 157.5 (C-8a). EIMS (70 eV) m/z 394 ([M]+, 57.3%), 377 (14.5), 338 (13.5), 295 (25.2), 272 (37.9), 257 (27.1), 229 (15.7), 215 (52.7), 201 (45.5), 173 (55.1), 137 (34.7), 123 (100). HREIMS m/z 394.2142 (calcd for C25H30O4, 394.2144)
카지놀 U: C20H22O4. 4-(7-Hydroxy-chroman-2-yl)-3-(3-methyl-but -2-enyl)-benzene-1,2-diol, UV nm (log ε): 233 (3.76), 286 (3.69). [α] +4.3°(c 3.0, MeOH). IR cm-1: 3502, 3446, 2360, 2340, 1699, 1558, 1043, 668. 1H-NMR (CD3OD, 400MHz): d 1.64, 1.68 (each 3H, s, 3"-Me), 1.80 - 2.10 (2H, m, H-3), 2.50-2.90 (2H, m, H-4), 3.43 (2H, m, H-1"), 5.00 (1H, dd, J = 10.4, 2 Hz, H-2), 5.13 (1H, br t, J = 6.4 Hz, H-2"), 6.25 (1H, d, J = 2.4, H-8), 6.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz, H-6), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-6'), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5). 13C-NMR (CD3OD, 100MHz): d 18.0 (C-4"), 25.5 (C-1"), 25.8 (C-5"), 26.1 (C-4), 30.7 (C-3), 76.2 (C-2), 104.0 (C-8), 109.0 (C-5), 113.5 (C-5'), 114.3 (C-10), 118.3 (C-6'), 124.7 (C-2"), 127.5 (C-2'), 130.9 (C-6), 131.4 (C-3"), 132.7 (C-1'), 144.0 (C-3'), 145.4 (C-4'), 157.2 (C-9), 157.4 (C-7). EIMS (70 eV) m/z 326 ([M]+, 53.1%), 270 (26.0), 203 (18.4), 189 (15.2), 161 (18.9), 143 (29.0), 123 (100). HREIMS m/z 326.1516 (calcd for C20H22O4, 326.1518)
실시예 2. 카지놀 유도체에 의한 Fyn 키나제의 활성 억제 효과
실시예 1에서와 같이 준비한 카지놀을 이용하여 Fyn 키나제의 활성 억제 효과를 검증하였다. Resvertarol은 Sigma (USA)에서 구입하였다. 사람 유래의 Fyn 유전자 재조합 단백질 (Millipore, USA) 1 μg과 알려진 기질 (Cdc2 펩타이드 (Millipore, USA) 250uM 을 Tris-HCl 버퍼 (50mM, pH 7.5)에서 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na3VO4, 10 mM Mg2+ acetate와 함께 선배양하였다. 70 μM의 33P표지된 ATP와 상기와 같이 제조한 카지놀 E, C, I, B, U을 함께 배양한 후, 방사선 섬광 계수 (Topcount scintillation counter (PerkinElmer, USA) 를 측정하여 Fyn 키나아제의 활성을 측정하였다. 키나제의 활성을 ATP의 인산기를 기질로 전달하는 인산화반응을 촉매하는 활성을 측정하였다.
결과는 도 1에 기재되어 있다. 도 1에 나타난 바와 같이 다양한 카지놀 유도체에 의해 Fyn 키나제의 활성이 억제되었다. Tup C 및 Res는 각각 Tupichinol C와 Resveratrol로 Fyn 키나제 활성억제효과를 갖지 않는 폴리페놀 비교군을 나타낸다.
실시예 3. 키나졸 유도체 투여로 인한 지방간 간조직 내 지방축적 억제 효과
실험동물로 사용된 웅성 C57/BL6 mice (공급받을 시 5주령)를 Charles River Orient (Seoul, Korea)에서 공급받아 습도, 온도 및 환기가 조절된 동물실험 연구동에서 1 주 이상 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 6주령의 마우스에 일반식이와 고지질식이 (지방함량 60%, Dyets Inc., USA)를 9주간 제공하였다. 카지놀 C를 저함량 (10mg/kg) 또는 고함량 (30mg/kg)으로 마지막 4주동안 주당 3회 경구 투여하여 약물의 효능을 관찰하였다. 대조군으로는 매체 단독 투여군을 사용하였다. 실험 종료 후 간을 적출하여 Oil Red O 염색을 하여 간조직 내 지방 함량을 관찰하였다. 지방은 적색으로 염색된다. 결과는 도 2에 기재되어 있다. 이에 나타난 바와 같이 카지놀 유도체의 투여를 통해 고지질 식이로 발생하는 간조직 내 지방축적이 대조군 (ND) 수준으로 감소하였다.
실시예 4. 키나졸 유도체 투여로 인한 혈중 콜레스테롤 및 중성지질 생성 억제 효과
실시예 3에서 수행한 동일 동물 실험군에서 혈액을 채취한 후, 혈장을 분리하였다. 분리한 혈장에서 중성지방과 콜레스테롤은 자동 혈액 분석기인 Spectrum (Abbott Lab., USA)를 제조사의 방법대로 사용하여 분석하였다. 결과는 도 3에 기재되어 있다. 이에 나타난 바와 같이 카지놀 유도체의 투여를 통해 고지질 식이로 발생하는 혈중 콜레스테롤 및 중성지질의 양이 대조군 (ND) 수준으로 감소하였다.
실시예 5. Fyn 키나제 저해제 투여로 인한 지방간 간조직 내 지방축적 억제 및 중성지질 생성 억제 효과
실험동물로 사용된 웅성 C57/BL6 mice (공급받을 시 5주령)를 Charles River Orient (Seoul, Korea)에서 공급받아 습도, 온도 및 환기가 조절된 동물실험 연구동에서 1 주 이상 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 6주령의 마우스에 일반식이와 고지질식이 (지방함량 60%, Dyets Inc., USA)를 9주간 제공하였다. Src 패밀리 키나제 저해제인 SU6656 ((Z)-N,N-dimethyl-2-oxo-3-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-2-yl)methylene)indoline-5-sulfonamide, Sigma, USA)과 PP2(3-(4-chlorophenyl)-1-(1,1-dimethylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine, Sigma, USA)를 각각 10mg/kg의 농도로 9주의 마지막 4주동안 주당 3회 경구 투여하여 약물의 효능을 관찰하였다. 대조군으로는 매체 단독 투여군을 사용하였다.
실험 종료 후 간을 적출하여 Oil Red O 염색을 하여 간조직 내 지방 함량을 관찰하였다. 결과는 도 4a에 기재되어 있다. 또한 간 0.3g을 균질화하여 Sigma Diagnostic Triglyceride Reagents (Sigma, USA)를 제조자의 방법대로 이용하여 간내 중성지방을 분석하였다. 결과는 도 4b에 기재되어 있다. 이에 나타난 바와 같이 Fyn 키나제의 활성을 억제할 경우 고지질 식이로 발생하는 간조직 내 지방축적 및 중성지질이 대조군 수준으로 감소하였다.
실시예 6. Fyn 키나제 저해제 투여로 인한 지방간 간조직 내 지방축적 억제 및 중성지질 생성 억제 효과
실시예 5에서 수행한 동일 동물 실험군에서 혈액을 채취한 후, 혈장을 분리하였다. 분리한 혈장에서 중성지방과 콜레스테롤은 자동 혈액 분석기인 Spectrum (Abbott Lab., Abbott Park, IL)를 사용하여 분석하였다. 결과는 도 5에 기재되어 있다. 이에 나타난 바와 같이 Fyn 키나제의 활성을 억제할 경우 고지질 식이로 발생하는 간조직 내 지방축적 및 중성지질이 대조군 수준으로 감소하였다.
실시예 7. Fyn 키나제 저해제 처리에 의한 팔미테이트 유도성 지방합성 유전자 SREBP1c 발현 억제 효과
간세포주인 HepG2 세포(ATCC HB-8065, USA)에 Fyn 키나제 저해제 SU6656 10 μM을 1시간 처리한 후, 팔미테이트 (Sigma) 500 mM을 12 시간 처리하였다. 세포는 37℃도 및 5 % CO2에서 10 % FBS가 함유된 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium, GIBCO, USA)에 배양되었다. 처리가 끝난 배양 세포의 배지를 제거한 후 세포에 단백질 분해효소 저해제가 포함된 용해 완충액 (10 mM Tris (pH. 7.1), 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 % glycerol, 0.5 % Tritox X-100, 1 mM dithiothreitol)을 가하여 세포를 1 시간 동안 얼음에서 완전히 융해한 뒤 10,000 g에서 10분간 원심 분리하였다. 상등액을 전세포 추출액으로 사용하였으며 단백질 농도는 Bradford 정량법 (Bio-Rad protein assay kit, Bio-rad, Hercules, CA)을 이용하여 정량 하였다. 면역 화학적 분석을 위해 SREBP1c와 beta-actin에 대한 항체 (Santa Cruz Biotech, USA를 이용하여 웨스턴분석을 수행하였다. 결과로 도 6에 기재된 바와 같이 팔미테이트 처리에 의해 유도된 SREBP1c 발현이 Fyn 키나제 저해제의 전처리에 의해 억제되는 것으로 나타났다.
실시예 8. Fyn 키나제 저해제 처리에 의한 T0901317(LXR/FXR agonist) 유도성 지방합성 유전자 SREBP1c 발현 억제 효과
실시예 7과 같은 간세포주인 HepG2 세포에 Fyn 키나제 저해제로서 실시예 4에서 기술된 SU6656 10 μM을 1시간 처리한 후, T0901317 3 μM을 12 시간 처리하였으며, 그 뒤 분석 방법은 실시예 6과 동일하게 수행되었다. 결과는 도 6 및 7에 기재되어 있다. 이에 나타난 바와 같이 T0901317 (도 7에는 T090으로 표시)처치에 의해 유도된 SREBP1c 발현이 Fyn 키나제 저해제의 전처리에 의해 억제되는 것으로 나타났다.
Claims (9)
- Fyn 키나제 저해제 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 Fyn 키나제 저해제는 카지놀 B[6-[(2S)-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-2,2-dimethyl-7-(3-methylbut-2-enyl)chromen-8-ol], 카지놀 C[5-[3-[2,4-Dihydroxy-5-(2-methyl-3-buten-2-yl)phenyl]propyl]-3,4-bis(3-methyl-2-buten-1-yl)-1,2-benzenediol], 카지놀 E[5-[(2s)-7-hydroxy-6-(2-methylbut-3-en-2-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]-3,4-bis(3-methylbut-2-en-1-yl)benzene-1,2-diol], 카지놀 I[5-[(2R)-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-3,4-bis(3-methylbut-2-enyl)benzene-1,2-diol], 카지놀 U[4-[(2R)-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-3-(3-methylbut-2-enyl)benzene-1,2-diol]를 하나 이상 포함하는 카지놀 유도체인, 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 Fyn 키나제 저해제는 SU6656 ((Z)-N,N-dimethyl-2-oxo-3-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-2-yl)methylene)indoline-5-sulfonamide) 또는 PP2(3-(4-chlorophenyl)-1-(1,1-dimethylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)인, 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 Fyn 키나제 저해제는 SREBP-1 (Sterol Response Element Binding Protein)의 발현 또는 활성을 억제하는 것인, 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 대사성 질환은 고지혈증, 지방간증 또는 지방간염인, 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,
상기 대사성 질환은 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고레닌혈증, 레닌으로 기인한 고혈압, 알도스테론증, 부신백질이영양증(adrenoleukodystrophy), 신사구체경화(glomerulosclerosis), 단백뇨(proteinuria), 신장해(nephropathy)인, 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- Fyn 키나제 저해제를 포함하는 대사성 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 7 항에 있어서,
상기 Fyn 키나제 저해제는 카지놀 B[6-[(2S)-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-2,2-dimethyl-7-(3-methylbut-2-enyl)chromen-8-ol], 카지놀 C[5-[3-[2,4-Dihydroxy-5-(2-methyl-3-buten-2-yl)phenyl]propyl]-3,4-bis(3-methyl-2-buten-1-yl)-1,2-benzenediol], 카지놀 E[5-[(2s)-7-hydroxy-6-(2-methylbut-3-en-2-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]-3,4-bis(3-methylbut-2-en-1-yl)benzene-1,2-diol], 카지놀 I[5-[(2R)-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-3,4-bis(3-methylbut-2-enyl)benzene-1,2-diol], 카지놀 U[4-[(2R)-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]-3-(3-methylbut-2-enyl)benzene-1,2-diol], SU6656 ((Z)-N,N-dimethyl-2-oxo-3-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-2-yl)methylene)indoline-5-sulfonamide) 또는 PP2(3-(4-chlorophenyl)-1-(1,1-dimethylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine) 중 하나 이상인, 대사성 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 7 항에 있어서,
상기 Fyn 키나제 저해제는 SU6656 ((Z)-N,N-dimethyl-2-oxo-3-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-2-yl)methylene)indoline-5-sulfonamide) 또는 PP2(3-(4-chlorophenyl)-1-(1,1-dimethylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)인, 대사성 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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Citations (1)
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| JP2008518932A (ja) * | 2004-10-29 | 2008-06-05 | オデュッセイ セラ インコーポレイテッド | 糖尿病及び肥満の治療のためのキナーゼ阻害剤 |
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| 논문(BIOLOGICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, VOL. 34, NO. 7, 2011)* * |
| 논문(FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE, VOLUME 53, ISSUE 5, 2012.09) * |
| 논문(PHYTOTHERAPY RESEARCH, VOLUME 26, ISSUE 1, 2012.01) * |
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