JP2008518932A - 糖尿病及び肥満の治療のためのキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Src阻害剤又はSrcファミリー阻害剤を用いて病気を治療又は予防する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療上有効な量の化合物又はその医薬用組成物を投与することを含む方法に関する。従って、本発明は、糖尿病又は肥満、或いはそれらに関連した症状又は合併症や他の新生物の患者を、インシュリン感受性を改善させるか又は血糖値を低下させるために或いは減量を助けるために十分な量の蛋白チロシンキナーゼ阻害剤を投与することにより治療するための方法を特徴とし、上記阻害剤は単独又は他の医薬品と組み合わせて、或いは食餌療法や運動と組み合わせて投与されることもある。ここに提供される医薬組成物は、インシュリンと共に、並びに脂質低下剤、コレステロール低下剤及び/又は血圧降下剤と共に投与してもよい。以下に述べる本発明の方法のいずれかにより改善が期待される症状としては、糖尿病;肥満;高トリグリセリド血症;高血圧;インシュリン耐性又はブドウ糖非耐性;糖尿病性網膜症;糖尿病性神経障害;前血栓状態;及び前炎症状態が挙げられる。さらに、処置の方法としてはこれらの症状の素因がある個体におけるこれらの症状の予防、又は発症の遅延が挙げられる。本発明はさらに、これらの症状の治療薬の開発に併せて使用することができる既知の蛋白チロシンキナーゼ阻害剤や特にc-Src阻害剤である多数の化合物、並びにそれらに関連したコア構造及び骨格を提供するものである。本発明はまた、糖尿病及び肥満、並びに関連する合併症の治療及び予防のための小サイズの干渉用RNA、アンチセンス及びRNAi組成物を提供するものである。
転写因子のPPARファミリーを制御する経路中に新たなターゲットが同定されれば、ヒトにおける安全性及び有効性が改善された新しいクラスの治療薬の発見が可能になると考えられる。RNA干渉(RNAi)による遺伝子サイレンシングは、新しい治療用ターゲットを同定し確認する上で直ちに役立つものとなる。遺伝子サイレンシングはまた、治療用の戦略として長期的な可能性を有するものである。RNAi戦略は二本鎖RNA(dsRNA)の特性に依存して非常に特異的なRNA分解の内在性細胞プロセスを活性化させる。サイレンシングが有効な場合、ターゲットのRNAiによってコードされている蛋白はノックダウン(停止)されるであろう;そして、ノックダウンの生化学的又は表現型としての結果を評価することができる。RNAiはこのように、特定の遺伝子を細胞シグナル伝達ネットワーク中のそれらの機能的な役割に関連付け、かつ細胞プロセスに直接関係する可能性を持つ蛋白を同定するために使用することができる。遺伝子が経路上でプラスの作用又は活性化作用を持つならば、その遺伝子のサイレンシングはその経路のプラスの調節を遮断することが予想されるであろう。それに対して、遺伝子が経路の下流の要素にマイナスの作用又は抑制的作用を持つならば、その遺伝子のサイレンシングはその経路上の遮断を除去することが予想されるであろう。
我々はまず、生細胞中におけるPPAR-[ガンマ]に対するアッセイを構築した。我々はPPAR-[ガンマ]とそのコアクティベーターであるSRC-1の間で形成される複合体についてレポートするように設計された蛋白フラグメント相補性アッセイ(PCA)を使用した。
次に我々は、サイレンシングされると、PPAR-[ガンマ]に対するロシグリタゾンに似た作用を示す遺伝子の同定を目指した。そのような遺伝子はすなわちPPAR-[ガンマ]に対するマイナスの調節因子であり、創薬における代替ターゲットとして役立てることができる。そのようなターゲットが薬として利用可能であれば、PPAR-[ガンマ]:SRC-1複合体(今後、簡潔のためにPPAR:SRCと称する)の増加によって評価されるようにPPAR-[ガンマ]を間接的に活性化する小分子阻害剤を見つけることができるであろう。従ってそのような分子は、ロシグリタゾンや他のPPARのTZD及び非TZD活性化剤に代わる薬物となるであろう。
図2はPPAR-[ガンマ]:SRC-1に対する個々の遺伝子のサイレンシングによる効果を示しており、結果は遺伝子サイレンシングがPPAR:SRC複合体の数を増加させたか減少させたかによって左から右にランク付けられている。PPAR自身のサイレンシングは、予想されたように、PPAR:SRC PCAからのシグナルを除去した対照を表した。図2に示されるように、非受容体チロシンキナーゼであるc-srcのサイレンシングによって、PPAR:SRCシグナル伝達複合体の最も劇的な誘導を我々は観察した。(用語に関して言えば、頭字語が同じでも、癌原遺伝子c-srcは核受容体コアクティベーターSRC-1とは全く異なるものである。)ロシグリタゾンの存在下で、siRNAが媒介するc-srcのノックダウンにより、対照siRNAと比較してPPAR:SRCは8倍以上に増加した。同様の効果はPPAR-[ガンマ]:RXR-[アルファ]複合体についても得られ(表示なし)、それはその効果にPPAR-[ガンマ]が介在していることを示している。
我々の結果は、PPARの活性の調整においてc-Srcが重要な役割を果たし、この作用の調整はEGFR/MAPキナーゼ経路によって起きるのではなく、またその調整に核受容体作用物質によるc-Src又はEGFR/ERKの活性化も関与しないことを示唆している。これらのデータは、PPARのc-Srcが介在する調節を含む新しい経路を始めて直接的に立証するものである。
代謝疾患及び増殖性疾患の治療における戦略としてPPARを活性化させることに強い関心が向けられているため、c-SrcとPPARの間の全く新しい関連性を同定することで、治療的に介入するための新しい薬として利用可能なターゲットが提供される。Srcキナーゼ、及び他の非受容体チロシンキナーゼ、はこれまでにPPAR活性化、或いは糖尿病、肥満、又は他のメタボリック・シンドロームに関係した症状に関連付けられたことがなく、また、他のいずれの非受容体蛋白チロシンキナーゼも同様である。c-Srcについての簡単な説明を行う。
c-SrcとPPAR-[ガンマ]の間の新規の関連性のために、c-Srcサイレンシング作用がc-Srcキナーゼの小分子阻害剤を用いて模倣することができるかどうかを我々は評価した。もしそうであれば、そのような阻害剤はヒト細胞中でのPPARの活性化の別のアプローチを構成し、従って同様の疾患の治療におけるチアゾリジンジオンに代わるものとなるであろう。
疾患治療の候補化合物は、疾患プロセスの既知の調節因子の作用を模倣する化合物である。この点で我々は、ヒト生細胞中でのPPAR-[ガンマ]に対するチアゾリジンジオンの作用を模倣するc-Srcの阻害剤を同定している。TZDはメタボリック・シンドロームの治療に有効であることが証明されているので、c-Src阻害はこのシンドロームの治療に別の手段を提示するものである。特に我々は、Srcファミリーに選択的であって、適切な薬物動態・薬力学的特性を有するリード化合物をここに提供する。
US 20040137528蛋白フラグメント相補性アッセイのための蛍光蛋白のフラグメント
US 20040038298生物学的相互作用又は薬物相互作用を検出するための蛋白フラグメント相補性アッセイ
US 20030108869大腸菌TEM-1ベータ‐ラクタマーゼに基づく、蛋白−蛋白、蛋白−小分子、及び蛋白−核酸相互作用を検出するための蛋白フラグメント相補性アッセイ(PCA)
US 20030049688生物学的相互作用又は薬物相互作用を検出するための蛋白フラグメント相補性アッセイ
US 20010047526蛋白フラグメント相補性アッセイによる植物中の分子相互作用のマッピング
US 6,428,951生物学的相互作用又は薬物相互作用を検出するための蛋白フラグメント相補性アッセイ
US 6,294,330生物学的相互作用又は薬物相互作用を検出するための蛋白フラグメント相補性アッセイ
US 6,270,964生物学的相互作用又は薬物相互作用を検出するための蛋白フラグメント相補性アッセイ
Claims (14)
- 糖尿病、肥満、又はメタボリック・シンドロームのヒト又は動物を治療する方法であって、上記方法が上記のヒト又は動物に治療上有効な量の蛋白チロシンキナーゼ阻害剤である化合物を投与することを含む方法。
- 患者の内在性の蛋白チロシンキナーゼ活性を減少させることにより、患者の糖尿病、肥満、又はメタボリック・シンドローム症状を治療する方法。
- 請求項1又は2のいずれかに記載の方法であって、上記蛋白チロシンキナーゼが、src、abl、fps、yes、fyn、lyn、lck、blk、hck、fgr及びyrk、pyk2並びにFAKを含む群から選ばれることを特徴とする方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、上記治療が少なくとも1つのSrcキナーゼ阻害剤を患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1から4に記載の方法であって、上記阻害剤が、PP2、KX1-136b、KX-305、CGP76030、CGP77675、NVP-AAK980、PD-089828、PD-161570、PD-173995、PD-180970、SU6656、SKI-606及び、それらの誘導体、アナログ又は代謝物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載の方法であって、阻害剤がアンチセンスオリゴヌクレオチド、小型干渉RNA分子、化合物、ポリペプチド、及び機能遮断抗体又はそのフラグメントからなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載の方法であって、上記治療が少なくとも1つのSrc阻害剤をコード化するポリヌクレオチドを患者に投与することを含み、上記ポリヌクレオチドが患者内に発現されることを特徴とする方法。
- 請求項1から3に記載の方法であって、上記患者がヒトであることを特徴とする方法。
- ヒトの疾患の治療に有用な化合物をスクリーニングする方法であって、上記方法が、(a) 核ホルモン受容体の活性化を測定するためにアッセイを構築すること;(b) 細胞を問題の細胞遺伝子をターゲットとするsiRNAと接触させること;(c) 上記アッセイにおいて上記siRNAの作用を検出すること;(d) 上記のsiRNAが上記の核ホルモン受容体に効果をもたらし、その効果が上記核ホルモン受容体の既知のリガンドの効果と実質的に同等である場合に、上記の問題の細胞遺伝子が薬物ターゲットとなる可能性があると判定すること、を含むことを特徴とする方法。
- 糖尿病及び肥満の治療に有用な化合物をスクリーニングする方法であって、上記方法が、(a) c-Src又はc-Srcのファミリーメンバーについてのアッセイを構築すること;(b) 上記アッセイを1つ以上の化合物と接触させること;(c) c-Src又はc-Srcのファミリーメンバーを阻害する化合物を同定すること、を含むことを特徴とする方法。
- 請求項9に記載の方法であって、上記アッセイが蛋白−蛋白相互作用又は蛋白−蛋白複合体の測定であることを特徴とする方法。
- ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体(PPAR)の活性を調整する化合物を同定するためのアッセイであって、上記アッセイが、(a) PPARポリペプチド及びPPAR関連ポリペプチドを含んでいる細胞又は細胞ライセートを試験薬物と接触させること、及び (b) 次の特性:(i) 上記PPARポリペプチドのレベル;(ii) 上記PPARポリペプチド及び上記PPAR関連ポリペプチドの間の複合体の量;(iii) 細胞の場合、上記PPARポリペプチドの細胞内位置;(iv) 細胞の場合、上記PPARポリペプチド及び上記PPAR関連ポリペプチドの間の複合体の細胞内位置;(v) 上記PPARのDNA結合活性のレベル;のうちの1つ以上を検知することを含み、試験薬物の非存在下に比較して試験薬物の存在下における1つ以上の上記特性の変化が、その試験薬物がPPARの活性を調整する化合物であることを示していることを特徴とするアッセイ。
- 真核細胞において、PPARによって転写が調節される遺伝子の発現を阻害するための方法であって、上記細胞において上記遺伝子の発現が阻害されるように蛋白チロシンキナーゼの活性を減少させることを含むことを特徴とする方法。
- 請求項13に記載の方法であって、上記蛋白チロシンキナーゼがSrcキナーゼ若しくはSrcキナーゼ・ファミリーのメンバー、又はPyk2キナーゼ若しくはFAKファミリーキナーゼのメンバーであることを特徴とする方法。
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