KR20140130390A - 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립자 - Google Patents

초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립자에 관한 것으로 보다 상세하게는 고분자 미립자의 제조방법에 있어서, 고분자 미립자에 알콜 수용액으로 처리하는 단계를 포함하는 초기 방출(initial burst)이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자의 제조방법, 상기 방법에 의해서 제조된 고분자 미립자 및 이를 포함하는 약물 전달용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 초기 방출율을 감소시킨 고분자 미립자를 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 약물의 과도한 방출로 인한 여러 가지 부작용을 막을 수 있는 새로운 제형의 약물을 제공하는 목적으로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립자{Method for preparing microparticles with reduced initial drug release and microparticles prepare thereby}
본 발명은 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립자에 관한 것으로 보다 상세하게는 고분자 미립자의 제조방법에 있어서, 고분자 미립자에 알콜 수용액으로 처리하는 단계를 포함하는 초기 방출(initial burst)이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자의 제조방법, 상기 방법에 의해서 제조된 고분자 미립자 및 이를 포함하는 약물 전달용 조성물에 관한 것이다.
수액제, 현탁제 및 유제와 같은 종래 주사제형들은 근육이나 피하 투여 후 재빨리 체내에서 제거되기 때문에 만성질환 치료시에는 빈번한 주사투여가 필수적이었다. 이러한 문제점을 해결하고자 고안된 마이크로캅셀화(microencapsulation)는 고분자 화합물(또는 고분자 물질)로 구성된 미립자(micropaticle, microsphere; nanoparticle 또는 nanosphere도 포함) 제형에 약물을 봉입시키는 제조공정을 지칭하는데, 미립자는 보통 ㎛ 단위의 크기를 지니므로 인체나 동물에 근육 또는 피하주사로 투여 가능하며, 다양한 약물 방출속도를 지니도록 제조할 수 있어 약물 전달기간을 제어할 수 있다. 그러므로, 단 한 번의 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료약물농도를 유지할 수 있어 치료에 필요한 약물 총 투여량을 극소화시킬 수 있으며, 환자의 약물치료 순응도를 향상시킬 수 있어, 현재 유수한 전 세계 제약회사에서 약물 함유 고분자 미립자 제조에 지대한 관심을 보이고 있다.
하지만, 서방형 제형 (prolonged release formulation)인 미립자 시스템 (microparticle system) 에 있어서, 많은 경우에 높은 초기 약물 방출 (high initial drug release), 즉 초기 방출 (initial burst)이 일어난다. 이는 미립자의 표면 및 내부에 존재하는 물이 채워진 공극 (water-filled pores) 와 이들을 연결하는 수 채널 (water channel)을 통해 약물이 빠르게 확산하는 것이 원인이다. 이런 초기 방출은 독성 반응을 비롯한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 미립자 시스템의 개발에 있어 이런 초기 방출을 없애거나 적어도 최소화 시키는 것이 필요하다.
이런 이유로 초기 방출을 감소시키고자 하는 수많은 노력이 있어왔는데, 제조 후 미립자를 다른 물질로 코팅 (coating), 미립자를 다른 조절형 방출 시스템 (controlled release system; hydrogel 등)안에 삽입, 제형 의 조절, 제조 공정의 조절, 미립자 표면의 약물을 용매로 씻어서 제거하는 등의 노력이 있어왔다.
이런 방법들은 각각 아래와 같은 단점/한계를 가지고 있다.
코팅이나 다른 조절형 방출 시스템 (hydrogel 등)에 삽입하는 경우 추가적인 물질 및 공정을 요구하게 되어, 경제성이 상대적으로 떨어지고 제품 개발 과정이 보다 복잡하며, 미립자가 주사제인 특징으로 인해 사용할 수 있는 추가적인 물질이 매우 제한적인 한계가 있다.
제형 및 제조 공정의 조절을 통해 초기 방출을 감소시키려 할 경우, 통상적으로 전체적인 방출 프로파일 (release profile)까지 변하게 되어 초기 방출을 감소시키면서 동시에 원하는 기간 동안 일정하게 지속되는 프로파일 (profile)을 얻는 것이 매우 어려우며, 또한 많은 노력 끝에 원하는 프로파일을 얻는다 해도, 그 제형 및 제조 공정에 적용된 특정 약물 (drug) 및 특정 폴리머 (polymer)에서만 작용하는 것에 그치므로, 새로운 약물 및 폴리머에 대해서는 완전히 새로운 방법을 찾아서 적용해야 하는 한계가 있다.
용매로 미립자 표면의 약물을 씻어서 제거하는 방법은 주로 친수성의 약물에 대해 사용되었다. 미립자의 제조 방법 중 o/w 및 w/o/w 제조 방법의 경우 폴리머를 유기용매에 녹인 후 수용성 용액에서 에멀젼을 형성하여 경화시키므로, 친수성 약물의 경우 외부의 수용성 상 (phase)으로 나가려는 경향이 있어 미립자의 표면에 다량의 약물이 존재하는 경우가 많이 발생하고, 이로 인해 높은 초기 약물 방출이 발생한다. 이러한 표면에 존재하는 다량의 약물을 미리 물로 씻어서 제거하여 최종 제형 의 초기 방출을 감소시키는 것으로 친수성 약물에서의 효과들이 보고된 바 있다. 다만, 소수성 약물의 경우에는 이를 씻기 위해서는 유기 용매가 요구되는 데, 이들은 대체로 미립자의 재료 (PLGA(poly-lactic-co-glycolic acid), PLA(poly-lactic acid) 등)에 대해서도 용매 (solvent)로 작용하므로 미립자 구조의 파괴를 가져오게 되므로 적용할 수 없다.
이에 본 발명자들은 상분리 (코아세르베이션, phase separation), 분무건조(spray-drying), 용매 증발/추출(solvent evaporation/extraction), 용매 분해(ammonolysis 및 hydrolysis) 등의 방법에 의해 제조되는 PLGA 및 PLA 미립자에 적용 가능한 초기 방출을 감소시키는 방법을 개발하고자 연구하였다. 또한 본 발명자들은 친수성 약물을 포함한 미립자 뿐만 아니라 소수성 약물을 포함한 미립자에도 모두 적용 가능한 초기 방출을 감소시키는 방법을 개발하고자 연구하였다. 그 결과, 고분자 미립자에 알콜 및 물의 혼합물로 처리하는 경우 미립자 내부 공극 구조가 감소하여 입자가 밀집화되어 초기 방출(initial burst)이 현저하게 감소함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자를 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 다양한 방법을 통해 제조되는 고분자 미립자에 대해 그 초기 약물 방출을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고분자 화합물 및 약물을 용매에 용해시키고, 이를 미립자로 응집시키는 고분자 미립자의 제조방법에 있어서, 응집된 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하는 단계를 포함하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 본 발명의 고분자 미립자 제조방법에 따라 제조된 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 본 발명의 고분자 미립자 제조방법에 따라 제조된 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자를 유효성분으로 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자들에 의해 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 가진다. 다음의 참고문헌은 본 발명의 명세서에 사용된 여러 용어들의 일반적인 정의를 갖는 기술(skill)의 하나를 제공한다: Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOTY (2ded.1994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walkered.,1988); 및 Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY.
이하 본 발명의 내용을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 고분자 미립자의 제조방법은 초기 방출(initial burst)이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자의 제조방법에 관한 것으로,
고분자 화합물 및 약물을 용매에 용해시키고, 이를 미립자로 응집시키는 고분자 미립자의 제조방법에 있어서, 응집된 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자의 제조방법은 알콜 수용액의 처리에 앞서 고분자 미립자의 제조단계를 거치게 되는데, 이 때의 고분자 미립자의 제조는 당업계에 공지된 통상의 방법에 의할 수 있다.
바람직하게는 i) 유제를 통한 용매증발/추출 또는 용매 분해 방법, ii) 분무 건조에 의한 방법 또는 iii) 상분리에 의한 방법에 의할 수 있으며, 더 바람직하게는 i) 고분자 화합물, 약물 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형, O/O(oil-in-oil)형 또는 W/O/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시키는 방법, ii) 고분자 화합물, 약물을 포함한 유기용매를 가열된 공기 중에 분무하여, 고분자를 고화시켜 미립자로 응집시키는 방법 또는 iii) 고분자 화합물, 약물을 포함한 유기용매에 비용매를 첨가하여 상분리를 유도하고, 이를 추가적인 비용매에 옮기어 고분자를 고화시켜 미립자로 응집시키는 방법에 의해서 고분자 미립자를 제조할 수 있다.
이를 보다 구체적으로 설명하면,
고분자 미립자의 제조 방법 중, 유제를 제조하여 이를 고분자 미립자로 응집시키는 방법으로 제조하기 위하여 우선 고분자 화합물, 약물 및 분산용매를 포함하는 O/W형, O/O형 또는 W/O/W형 유제를 제조한다.
유제의 제조는 당업계에 공지된 통상적인 방법이 이용될 수 있으며, 보다 구체적으로, O/W형 또는 O/O형 유제의 제조를 위해서는 고분자 화합물 및 약물을 포함하는 분산상을 분산용매에 첨가하여 제조할 수 있으며, W/O/W형 유제의 제조를 위해서는 약물이 녹아있는 수용액을 고분자 화합물이 녹아있는 용매에 유화시켜 W/O형 유제를 만든 후 이를 다시 분산용매에 첨가하여 W/O/W형 유제를 제조할 수 있다.
이러한 약물 함유 고분자 미립자는 용매증발법 또는 용매추출법에 의해 유제를 미립자로 응집시키거나 ammonolysis 또는 hydrolysis 과정에 의한 응집에 의해 제조된다. ammonolysis 과정에 의하는 경우 암모니아의 첨가, hydrolysis 과정에 의하는 경우 산 또는 염기의 첨가로 ammonolysis 또는 hydrolysis 반응이 일어나 수불용성인 유기용매가 수용성 용매로 변환되는 수불용성 유기용매가 유제의 제조시 추가로 포함된다.
용매증발법은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 미국 특허 제6,471,996호, 제5,985,309호 및 제5,271,945호 등에 기재된 방법, 고분자 화합물을 녹인 유기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후, 물과 같은 분산매에 유화시켜 수중유형(O/W, oil-in-water) 유제를 제조한 다음, 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산시켜 공기/물 계면을 통하여 유기용매를 증발시킴으로써 약물 함유 고분자 미립자를 형성시킬 수 있다.
용매추출법은 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 것과 같이 약물 함유 고분자 미립자의 제조에 사용되는 통상의 용매추출법을 포함한다.
아울러, 용매증발법과 용매추출법을 동시에 적용시키는 방법, 예를 들어, 미국 특허 제4,389,840호, 제4,530,840호, 제6,544,559호, 제6,368,632호 및 제6,572,894호 등에 기재된 방법 등이 포함된다.
ammonolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허 제918092호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형, W/O/W형, 또는 O/O형 유제에 ammonia를 첨가하여 ammonolysis를 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
hydrolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허출원 제2009-109809호, 제2010-70407호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형, W/O/W형 또는 O/O형 유제에 NaOH, LiOH, KOH와 같은 염기 또는 HCl, H2SO4와 같은 산 용액을 첨가하여 에스테르의 가수분해 반응의 일종인 hydrolysis을 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
고분자 미립자의 제조 방법 중, 분무 건조(spray drying)에 의해 고분자 미립자를 제조하기 위하여, 고분자 화합물을 휘발성 유기용매에 녹이고, 약물은 이 고분자 용액에 함께 녹이거나 분산시킨다. 이 용액(또는 분산액)을 가열된 공기 중에 분무하면, 용매가 순간적으로 증발되며 고분자가 고화되어 고분자 미립자가 형성된다.
고분자 미립자의 제조 방법 중, 상분리(코아세르베이션, phase separation)에 의해 고분자 미립자를 제조하기 위하여, 고분자 화합물을 유기용매에 녹이고, 약물은 이 고분자 용액에 함께 녹이거나, 고체 분말 상태로 분산시키거나, 물에 녹인 후 유기 용매에 분산시킨다. 이 용액(또는 분산액)에 비용매를 조금씩 첨가하여 상분리를 유도하고, 이를 추가적인 비용매에 옮기어 고분자를 고화시켜 고분자 미립자를 형성시킨다.
다시말하면 본 발명의 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자의 제조방법은 (a) 고분자 화합물 및 약물을 용매에 용해시키고, 이를 미립자로 응집시키는 단계; 및 (b) 응집된 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
고분자 미립자의 제조를 위하여 사용되는 고분자 화합물은 당업계에 공지되어 있는 것이라면 제한없이 사용할 수 있으나, 바람직하게는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체, 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 약물은 친수성 약물과 소수성 약물을 모두 포함하며, 고분자 미립자에 봉입될 수 있으면 제한없이 사용할 수 있다. 상기 약물은 예를 들어, 프로게스테론(progesterone) 할로페리돌(haloperidol), 티오틱센(thiothixene), 올란자핀(olanzapine), 클로자핀(clozapine), 브롬페리돌(bromperidol), 피모자이드(pimozide), 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 디아제프마(diazepma), 에틸 로플라제페이트(ethyl loflazepate), 알프라졸람(alprazolam), 네모나프라이드(nemonapride), 플루옥세틴(fluoxetine), 세르트랄린(sertraline), 베늘라팍신(venlafaxine), 도네페질(donepezil), 타크린(tacrine), 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine), 셀레길린(selegiline), 로피니롤(ropinirole), 페르골리드(pergolide), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 브로모크립틴(bromocriptine), 벤즈트로핀(benztropine), 콜치킨(colchicine), 노르다제팜(nordazepam), 에티졸람(etizolam), 브로마제팜(bromazepam), 클로티아제팜(clotiazepam), 멕사졸룸(mexazolum), 부스피론(buspirone), 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate), 소마토트로핀(somatotropin), 루프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate), 옥트레오티드(octreotide), 세트로렐릭스(cetrorelix), 산도스타틴 아세테이트(sandostatin acetate), 고나도트로핀(gonadotropin), 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 미조리빈(mizoribine), 사이클로스포린(cyclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 클라드리빈(cladribine), 클람부실(chlorambucil), 트레티노인(tretinoin), 카르무시틴(carmusitne), 아나그렐리드(anagrelide), 독소루비신(doxorubicin), 아나스트로졸(anastrozole), 이다루비신(idarubicin), 시스플라틴(cisplatin), 닥티노마이신(dactinomycin), 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 랄티트렉세드(raltitrexed), 에피루비신(epirubicin), 레트로졸(letrozole), 메플로퀸(mefloquine), 프리마퀸(primaquine), 옥시부티닌(oxybutynin), 톨트레로딘(toltrerodine), 알릴에스트레놀(allylestrenol), 로보스타틴(lovostatin), 심바스타틴(simvastatin), 프로바스타틴(provastatin), 아트로바스타틴(atrovastatin), 알렌드로네이트(alendronate), 살카토닌(salcatonin), 랄록시펜(raloxifene), 옥사드롤론(oxadrolone), 콘쥬게이티드 에스트로겐(conjugated estrogen), 에스트라디올(estradiol), 에스트라디올 발러레이트(estradiol valerate), 에스트라디올 벤조에이트(estradiol benzoate), 에티닐 에스트라디올(ethinylestradiol), 에토노게스트렐(etonogestrel), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 티볼론(tibolone), 노르에티스테론(norethisterone)일 수 있으며, 인터루킨(interleukin), 인터페론(interferon), 종양괴사인자(tumor necrosis fiactor), 인슐린(insulin), 글루카곤(glucagon), 성장호르몬(growth hormone), 생식선자극호르몬(gonadotropin), 옥시토신(자궁수축호르몬, oxytocin), 갑상선 자극호르몬(thyroid stimulating hormone), 부갑상선호르몬(parathyroid hormone), 칼시토닌(calcitonin), 콜로니 촉진 인자(colony stimulation factor), 에리쓰로포이에틴(erythropoietin), 트롬보포이에틴(thrombopoietion), 인슐린양 성장인자(insulin-line growth factor), 상피세포 성장인자(epidermal growth factor), 혈소판 유래 성장인자(platelet-derived growth factor), 형질전환 성장인자(transforming growth factor), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor), 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor), 골형성단백질(bone morphogenetic protein) 같은 단백질 및 핵산 등의 고분자 물질 일 수도 있다.
본 발명의 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자의 제조방법은 용매 증발/추출, 용매 분해, 분무건조, 상분리(코아세르베이션) 등 통상적인 고분자 미립자 제조방법의 방법으로 형성된(고화된) 고분자 미립자에 알콜 수용액으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 알콜 수용액은 60%(v/v)이하의 알콜 수용액일 수 있다. 바람직하게는 0%(v/v) 초과 내지 60%(v/v)이하의 알콜 수용액 일 수 있으며, 더 바람직하게는 0% 초과 내지 50%(v/v), 1 내지 50%(v/v), 한층 더 바람직하게는 5% 내지 50%(v/v), 가장 바람직하게는 10% 내지 40%(v/v)이하의 알콜 수용액 일 수 있다. 알콜 수용액내의 알콜 함량의 하한은 0.001, 0.01, 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10%일 수 있으며, 상한은 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30%일 수 있다.
사용되는 알콜은 예를 들어, 저가 알콜인 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올 등 탄소수 1 내지 6의 저가알콜일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올 일 수 있다.
처리에 사용되는 알콜 수용액의 알콜 함량의 바람직한 범위는, W/O/W 방법으로 제조되는 등의 이유로 표면 공극 (surface pore)이 많은 경우에는 60% (부피 %) 이하, O/W 방법으로 제조되는 등의 이유로 표면 공극이 적은 경우에는 40% (부피%) 미만인 것으로 한다. 알콜 수용액 내의 알콜 함량이 해당 범위를 초과(또는 이상)하는 경우 고분자 미립자가 구형의 형태를 유지하지 못하고 전체적으로 응집될 수 있다. 아울러, 알콜 함량이 해당 범위 미만(또는 이하)인 경우 초기 약물 방출 효과가 충분히 나타나지 않을 수 있다.
이와 같은 알콜의 처리로 고분자 미립자 내의 고분자 화합물의 Tg값이 감소(감소된 Tg값을 TgΔ라고 함)되어 고분자 미립자의 표면 및 내부의 공극구조가 닫히거나 채워져 고분자 미립자가 보다 조밀해지는 효과가 있다. 이 때 감소된 Tg 값(TgΔ)은 알콜의 처리가 이루어지는 반응 온도에 비해서 같거나, 낮거나 또는 높을 수 있는데, TgΔ이 반응 온도에 비해서 낮거나 또는 일정온도 (예를 들어, 0 초과 내지 5 ℃이하의 임의의 값, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5℃일 수 있음) 이하로 낮은 경우 하기 기재된 승온과정이 필수적이지 않을 수 있다. 또한, TgΔ 값이 같거나 또는 높은 경우 하기 기재된 승온과정이 추가되는 것이 바람직하다. 이러한 효과로 인해 고분자 미립자 내의 약물이 외부로 흘러나오는 구조가 감소하여 초기 방출이 감소하는 효과가 나타나는 것으로 보인다. 본 발명의 비교예 2 에서도 알콜 처리시 고분자 미립자의 입자 크기의 감소하는 경향으로 이런 효과를 확인할 수 있다.
한편, 본 발명의 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자의 제조방법은 고분자 미립자를 상기 미립자 내의 고분자 화합물의 TgΔ보다 높은 온도로 승온하여 알콜 수용액으로 처리하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
즉, (a) 고분자 화합물 및 약물을 용매에 용해시키고, 이를 미립자로 응집시키는 단계; (b) 응집된 고분자 미립자를 상기 미립자 내의 고분자 화합물의 TgΔ보다 높은 온도로 승온하는 단계; 및 (c) 응집된 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 승온 단계를 알콜 수용액 처리 이후로 하여
(a) 고분자 화합물 및 약물을 용매에 용해시키고, 이를 미립자로 응집시키는 단계; (b) 응집된 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계; 및 (c) 응집된 고분자 미립자를 상기 미립자 내의 고분자 화합물의 TgΔ보다 높은 온도로 승온하는 단계를 포함할 수 있다.
상기에서 온도는 TgΔ 온도보다 4℃ 높은 온도에서 TgΔ 온도보다 50℃ 높은 온도까지의 범위, 즉 TgΔ+4℃ 내지 TgΔ+50℃일 수 있다. 바람직하게는 TgΔ+4℃ 내지 TgΔ+40℃일 수 있다.
상기 온도에서 TgΔ+4℃ 미만이면 효과가 없을 수 있고, TgΔ 온도보다 50℃를 초과하면 미립자의 형태가 망가질 수 있다.
상기 TgΔ 온도보다 승온 후 알콜 수용액의 처리 단계는 고분자 미립자의 응집 후 초기 약물 방출을 감소시키기 위하여 수행되며, 승온 없이 종료되거나 승온 후 처리 단계가 순차적으로 수행될 수 있으며, 예를 들어 세척 및 건조 단계 등의 공정이 상기 각 단계에 앞서, 도중에 또는 이후에 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 고분자 미립자의 처리는 미리 정해진 온도 범위에서 미리 정해진 시간동안 알콜 수용액과 접촉하는 것으로 예를 들어 고분자 미립자를 알콜 수용액에 넣거나 담가 두는 것에 의해 수행될 수 있다.
처리 시간은 고분자 화합물의 종류, 알콜 수용액의 농도, 처리 온도 등에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 0초 초과 내지 48시간 이하 동안 처리할 수 있다.
아울러, 알콜 수용액 처리만으로 초기 약물 방출이 감소 또는 충분히 감소되지 않는 경우에는, 고분자 화합물의 Tg 가 반응 온도 이하로 떨어지지 않는 경우이므로(즉, TgΔ > 반응 온도), 승온 후 처리 단계에서 온도를 고분자 화합물의 TgΔ 보다 높은 온도로 승온하여 추가적으로 0초 초과 내지 48시간 이하 동안 처리할 수 있다.
Tg는 고분자 화합물에서 분자들이 활성을 가지며 움직이기 시작하는 온도인 유리전이 온도(glass transition temperature)를 나타낸다. 일반적으로 저분자 물질은 고체상에 열을 가하면 고체상에서 액상으로 상변화를 하지만, 고분자의 경우 고체 상태에서 열을 가하면 물성의 변화가 발생하여 액상이 아니면서 유연한 상태로 존재하게 되며, 이런 변화가 발생하는 온도를 Tg 라고 한다. 사용하는 고분자 화합물의 종류 및 배합에 따라서 각각의 Tg 값은 각각 상이할 수 있으며, 예를 들어, 고분자 미립자 제조시 흔히 사용되는 PLGA 및 PLA 고분자의 Tg 는 약 50℃ 부근으로, 제조사인 lakeshore 의 자료에 따르면 하기 표 1과 같다.
Figure pat00001
각 고분자 화합물의 종류 또는 함량에 따른 Tg는 제조사 정보 또는 DSC 또는 TGA 방법(Macromol. Res., Vol. 19, No. 11, (2011); C. G. Park et al., AAPS PharmSciTech, Vol. 9, No. 4, December (2008); Dorati et al.)에 따른 측정으로 확인할 수 있고, 이는 당업자에게 자명한 것이다.
아울러, 처리 시간은 48시간 이하일 수 있으며, 바람직하게는 24시간 이하 일 수 있다. 처리 시간이 지나치게 길 경우, 미립자 내부의 약물이 에탄올 수용액으로 빠져나가 미립자의 약물 함량이 감소될 수 있는 단점이 있다. 처리 시간의 하한은 0.001, 0.01, 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10초, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55분, 1시간일 수 있으며, 상한은 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24시간일 수 있다.
한편, 본 발명은 본 발명의 고분자 미립자의 제조방법에 따라 제조된 고분자 미립자를 제공한다. 본 발명의 고분자 미립자는 초기 약물 방출이 현저하게 감소하였으므로 초기 약물 방출로 인해 발생되는 부작용을 현저하게 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 고분자 미립자를 사용하는 경우 고분자 미립자에 포함되는 약물을 효과적으로 전달할 수 있으므로 본 발명은 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 고분자 미립자를 유효성분으로 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다. 본 발명의 약물 전달용 조성물은 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 고분자 미립자 1 내지 99%(w/w) 및 이의 담체 99% 내지 1%(w/w)를 포함할 수 있다.
본 발명의 약물 전달용 조성물은 포함되는 약물에 따라 대상 질환이 달라질 수 있으며, 이는 당업자가 용이하게 이해할 수 있다.
참고로, 상기에서 언급한 뉴클레오티드 및 단백질 작업에는 다음의 문헌을 참조할 수 있다(Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.(1982); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989); Deutscher, M., Guide to Protein Purification Methods Enzymology, vol. 182. Academic Press. Inc., San Diego, CA(1990)).
비교예에서 o/w 로 제조한 미립자에 알콜 수용액의 처리 방법을 적용한 경우 w/o/w 방법으로 제조한 미립자의 경우와 달리 미립자가 응집 (aggregation)되어 형태가 망가지면서 한 덩어리로 뭉치거나, 초기 방출 감소 효과가 없었다.
이에 따라서, 미립자의 응집 현상을 해결하기 위해서 본 발명의 일 실시예에서는 에탄올의 함량을 달리하여 처리하였다. 그 결과, 에탄올 비율이 40% 이상인 경우에는 처리 즉시 응집되어 뭉치는 현상이 발생하였으나, 에탄올 비율이 40% 미만인 경우에는 응집되지 않고 원래의 구형 입자 구조를 잘 유지함을 알 수 있었다. 아울러 에탄올 처리에 따른 TgΔ를 확인할 수 있었다.
다른 비교예에서 응집이 되지 않는 범위 내에서 에탄올 농도에 따른 초기 방출에 미치는 영향을 확인 한 결과, 에탄올/물 비율 2:8 처리에 의해서는 초기 약물 방출이 줄어들지 않았고, 3:7 처리에 의해서 다소 감소함을 알 수 있었다. 그러나 감소의 정도가 목적하는 바에 부합할 만큼 현저한 효과를 가져오지는 않았다.
이에 따라 초기 방출 감소 정도가 목적하는 정도에 부합하지 않는 현상을 해결하기 위해서, 본 발명의 다른 실시예에서는 초기 방출 의 감소가 불충분한 것이 에탄올 수용액에 의한 Tg 감소 효과가 충분하지 못한 것을 이유로 보고, 이런 Tg 감소의 불충분함을 해결하기 위해, 역으로 반응 온도 자체를 에탄올 수용액 처리에 의해 감소된 Tg (TgΔ) 이상으로 올려주면 방출 감소 효과를 얻을 수 있을 것으로 생각하여 에탄올:물 혼합물을 40℃에서 처리하는 조건을 추가하여 확인한 결과, 초기 방출을 처리 전과 비교하여 40%에서 65%정도 감소시킬 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명의 다른 실시예에서는 사용하는 고분자의 TgΔ 이상의 온도에서의 처리에 의한 방출 감소 효과를 확인하고자 에탄올 : 물 비가 2:8인 혼합물 처리 온도를 TgΔ+5℃ 또는 TgΔ+40℃로 하여 30분간 처리한 결과, 각각 초기 방출을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 다른 실시예에서는 에탄올 : 물 혼합물 농도에 따른 효과를 확인하고자, 10% 내지 50%의 범위에서 모두 초기 방출을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는 각각 입자크기, 처리시간, 고분자 화합물의 농도를 달리하여, 다양한 상태로 제조된 고분자 미립자에 대해 에탄올 수용액의 처리가 초기 방출 의 감소 효과를 나타내는 일반적인 방법이 될 수 있는지 확인한 결과, 모두 초기 방출의 감소효과가 우수함을 알 수 있었다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는 에탄올 수용액 처리 시의 온도 조건에 따라 초기 방출 에 미치는 영향을 확인한 결과, Tg 보다 낮은 온도에서만 처리해서는 초기 약물 방출의 감소 효과를 얻을 수 없는 조성의 경우, TgΔ 보다 높은 온도에서만 처리한 경우에도 초기 약물 방출의 감소 효과를 얻을 수 없고, Tg 보다 낮은 실온에서의 처리 후 TgΔ 보다 높은 40℃에서의 처리 시에만 초기 방출율 감소효과가 나타남을 확인 하였다.
다시말하면, 고분자 조성에 따라서, (본래의 Tg가 낮아 에탄올 수용액의 처리만으로 Tg 가 반응 온도(실시예 에서는 실온) 이하로 떨어지는 경우, 즉 TgΔ < 반응 온도 인 경우, 예를 들어 사용되는 고분자의 분자량이 작은 경우) 반응 온도에서만 처리해도 초기 약물 방출의 감소 효과를 얻을 수 있으나, 그러나 어떤 고분자 조성에서는 (본래의 Tg 가 높아 에탄올 수용액의 처리만으로는 Tg 가 반응 온도(실시예 에서는 실온) 이하로 떨어지지 않는 경우, 즉 TgΔ > 반응 온도 인 경우. 예를 들어 사용되는 고분자의 분자량이 큰 경우), 반응 온도를 올린 처리 공정을 추가함으로써 초기 약물 방출 효과를 얻을 수 있었다.
따라서, 본 발명은 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자를 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 약물의 과도한 방출로 인한 여러 가지 부작용을 막을 수 있는 새로운 제형의 약물을 제공하는 목적으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 용매내 고분자의 농도를 15%로 하여 제조된 미립자의 초기방출율을 측정한 것이다.
도 2는 에탄올 혼합물 처리 시의 온도 조건의 변화에 따른 초기 방출에 미치는 영향을 측정한 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 비교예 1>
종래 방법에 따른 미립자의 제조 및 초기 방출율 측정
<1-1> 고분자 미립자의 제조 및 고농도의 에탄올 처리
15% (w/v)의 PLA 2E 을 함유한 에틸 포르메이트를 용액과 0.5wt% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액을 혼합 후 교반하여 o/w 유제를 제조하였다. 제조된 유제를 NaOH 용액과 반응시키고 증류수(DW)를 추가하여 분산 후 여과시켜 미립자를 회수하였다. 회수된 미립자를 0.1wt% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액에 재분산 시킨 후 여과시켜 미립자를 회수하여 건조시켰다(본 문단의 방법을 F072로 지칭. 이하 유사한 방법으로 제조방법을 기호로 지칭함).
이렇게 제조된 크기 83.6 μm 의 미립자를 에탄올 : 물 = 5 : 5 (v/v)로 혼합한 혼합액 67ml에 넣고 잘 섞어 주었다. 그 결과, 1분도 지나지 않아 미립자가 응집(aggregation) 되면서 형태가 망가지고 한 덩어리로 뭉쳤고, 초기 방출율은 측정할 수 없었다.
<1-2> 고분자 미립자의 제조 및 낮은 온도에서의 처리
10% (w/v)의 PLA 4.5E를 함유한 에틸 포르메이트 용액과 0.5wt% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액 혼합 후 교반하여 o/w 유제를 제조하였다. 제조된 유제를 NaOH 용액과 반응시키고 증류수(DW)를 추가하여 분산 후 여과시켜 미립자를 회수하였다. 회수된 미립자를 0.1wt% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액에 재분산 시킨 후 여과시켜 미립자를 회수하여 건조하였다. (F104-1로 지칭)
이렇게 제조한 크기 80.4 μm의 미립자를 에탄올:물 혼합물의 비가 2:8(v/v)인 용액으로 TgΔ 보다 낮은 온도인 실온에서 60분간 처리하고, 여과시켜 미립자를 회수하였다. 회수한 미립자는 동결 건조기에서 건조시켰다. (F104-2로 지칭)
미립자를 수거하여 약물의 초기 방출을 측정한 결과, 하기 표 2에서와 같이 감소하지 않음을 알 수 있었다.
초기 방출 측정 방법은 다음과 같다: 미립구를 dialysis membrane 에 넣고, 37℃ PBS(phosphated buffered saline) 에 담그어 100 rpm 으로 continuous shaking 하며 방출시켰다. 일정 시간 (6시간 또는 24시간) 경과 후 UPLC(Ultra performance liquid chromatography)를 사용해 방출된 약물 양을 측정하였다.
Figure pat00002
< 실시예 1>
에탄올 농도에 따른 본 발명에 따른 미립자의 제조
<1-1> 에탄올 농도에 따른 고분자 미립자 제조
미립자의 응집 현상이 에탄올 농도에 따라 영향을 받는지 확인하기 위하여, 에탄올 농도를 달리하며 다음과 같이 수행하였다.
PLA 2E 고분자로 제조한 크기 83.6 μm 의 미립자 (제조 조건은 F072에 의함)과 PLA 4.5E 고분자로 제조한 크기 80.4 μm 의 미립자 (제조 조건은 F104-1에 의함)을, 에탄올:물의 비를 각각 1:9, 2:8, 3:7, 4:6, 5:5로 한 혼합물 67ml로 처리한 결과 두 가지 미립자 모두 에탄올 비율이 40% 이상인 경우, 즉 에탄올 : 물의 비가 4:6, 5:5인 경우 처리 시 응집되어 뭉치는 현상이 발생하였다. 반면, 에탄올 비율이 40% 미만인 경우에는 처리한 지 60 분이 지나도 응집되지 않고 원래의 구형 입자 구조를 잘 유지하였다.
별개의 실험에서 w/o/w 방법의 미립자의 경우에는 에탄올 비율이 50% 가 되어도 입자가 응집되지 않는 반면에, 상기한 바와 같이 o/w 방법의 미립자의 경우에는 에탄올 비율이 40% 이상이 되면 입자가 응집되는 차이가 발생하였다.
이런 차이점의 원인은 아래와 같이 해석되었다. w/o/w 방법으로 제조된 미립자는 표면 공극이 많이 존재하는 데 비해, o/w 방법으로 제조된 미립자는 표면 공극이 존재하지 않는다. 표면 공극의 존재 유무에 의한 미립자 표면에 포함된 물 분자의 차이로 인해 Tg 가 낮아져서 고분자가 soft 정도가 차이를 보이는 것으로 생각되며, 이러한 차이로 인해 입자끼리의 응집 현상 발생 정도에 차이를 일으키는 것으로 생각되었다.
따라서 o/w 방법으로 제조된 미립자의 경우 w/o/w 방법으로 제조된 미립자와 물성에 차이가 있으므로, 효과적인 특정 처리 조건을 찾을 필요가 있었다.
<1-2> 고분자 미립자의 제조 및 에탄올 처리에 따른 TgΔ
15% (w/v)의 PLA 2E 또는 PLA 4.5E 또는 PLGA 7525 7E를 함유한 에틸 포르메이트 용액과 0.5wt% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액을 혼합 후 교반하여 o/w 유제를 제조하였다. 제조된 유제를 NaOH 용액과 반응시키고 증류수(DW)를 추가하여 분산 후 여과시켜 미립자를 회수하였다. 회수된 미립자를 0.1wt% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액에 재분산 시킨 후 여과시켰다.(PLA 2E 사용: P4로 지칭, PLA 4.5E 사용: P5로 지칭, PLGA 7525 7E 사용: P6로 지칭)
이렇게 제조된 미립자를 에탄올 : 물 = 1 : 9, 2 : 8, 4 : 6 또는 5 : 5 로 혼합한 혼합액 50ml에 넣고 잘 섞어주었다. wet 상태에서 여과하여 얻은 미립자를 DSC를 사용하여 TgΔ 값을 측정한 결과 하기 표 3에서와 같은 결과값을 얻었다.
Figure pat00003
< 비교예 2>
o/w 방법으로 제조한 미립자의 초기 방출율 측정
친수성 약물인 아나스트라졸(anastrozole)과 10%(w/v)의 PLA 4.5E를 함유한 에틸 포르메이트 용액과 0.5wt% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액 혼합 후 교반하여 o/w 유제를 제조하였다. 제조된 유제를 NaOH 용액과 반응시키고 증류수(DW)를 추가하여 분산 후 여과시켜 미립자를 회수하였다. 회수된 미립자를 0.1wt% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액에 재분산 시킨 후 여과시켜 미립자를 회수하여 건조하였다 (F104-5라고 지칭).
여기에 에탄올:물 혼합물 (에탄올 혼합물로도 지칭)의 비가 2:8, 3:7인 용액으로 실온에서 60분간 처리하고, 여과시켜 미립자를 회수하여 건조하였다 (각각 F104-6, F104-8이라고 지칭). 이렇게 제조한 크기 81.2 μm 의 친수성 약물인 아나스트라졸 (anastrozole)을 함유한 미립자를 수득하여 초기 방출율을 측정하였다.
그 결과, 하기 표 4에서와 같이 에탄올:물 비율 2:8 처리에 의해서는 초기 약물 방출이 감소하지 않았고, 3:7 처리에 의해서 통계적으로 의의가 있지는 않으나, 다소 감소하는 것으로 나타났다. 따라서 에탄올 비율을 높임으로써 초기 방출을 줄일 수 있을 것으로 기대되나, 3:7 에서의 초기 방출율 감소 효과는 충분한 효과를 얻기 어려웠고, 에탄올 비율을 높여 에탄올:물 비율 4:6 이 되면 이미 입자가 응집되었다. 따라서 w/o/w 방법 등으로 만든 표면 공극이 다수 존재하는 미립자에서는 상온에서의 에탄올 수용액 처리만으로는 효과적이지 않고, o/w 방법 등으로 제조되는 표면 공극이 거의 없는 미립자에서도 효과적이지 않음을 확인하여, 개선이 필요함을 확인하였다.
Figure pat00004
한편, 여기서 입도에 주목하면 방출 감소 효과가 없었던 2:8 에 비해 방출 감소 효과가 있었던 3:7 의 경우 입도가 감소하였다. 이는 에탄올 : 물 혼합물에 의해 PLA 의 Tg 가 낮아져 soft 해 지면서, 미립자 내부의 공극 및 채널들이 붕괴되면서 미립자가 조밀(dense)해 지면서, 크기가 작아진 것으로 볼 수 있다.
< 실시예 2>
Tg 이상의 추가 온도 조건에 따른 미립자의 제조 및 초기방출율 측정
사용하는 고분자의 Tg 가 비교적 낮아서 에탄올 : 물 혼합물 처리에 의해 Tg 가 실험 조건인 실온 이하로 떨어지면 초기 방출을 감소시키는 효과를 볼 수 있으나, 사용하는 고분자의 Tg 가 비교적 높아서 시험에 사용한 에탄올 : 물 비율 2:8 처리에 의해서는 PLA의 Tg 감소 효과가 실험 조건인 실온 이하로 떨어뜨리는 데 충분하지 못했던 것으로 보인다.
따라서, 충분하지 못한 Tg 의 감소 정도를 해결하기 위해, 반응 온도를 TgΔ 이상으로 올려주면 방출 감소 효과를 얻을 수 있을 것으로 생각하여 에탄올 : 물 혼합물을 40℃에서 처리하는 조건을 추가하여 미립자를 제조한 뒤 초기 방출율을 측정하였다.
이를 위해, 상기 비교예 2와 동일한 방법 (F104-6과 F104-8)으로 제조하되, 에탄올 : 물 혼합물 처리 온도를 40 ℃ 높인 조건을 추가하여 미립자를 제조하여 보았다. 즉, 에탄올 : 물 비가 2:8인 혼합물을 60분간 처리한 후에 동일 혼합물 의 처리 온도를 40℃ 로 승온하여 60 분간 추가로 처리하였고, (F104-7라고 지칭), 에탄올 : 물 비가 3:7인 혼합물에 대해서도 동일하게 처리하였다 (F104-9라고 지칭).
그 결과, 하기 표 5에서와 같이 에탄올 : 물 혼합물의 온도를 고분자의 TgΔ 이상으로 올려서 처리함으로써 초기 방출을 51%에서 65%정도 감소시킬 수 있음을 알 수 있었다.
Figure pat00005
< 실시예 3>
Tg Δ 이상의 온도 조건에 따른 미립자의 제조 및 초기방출율 측정
사용하는 고분자의 TgΔ 이상의 온도에서의 방출 감소 효과를 확인하고자 상기 실시예 1-2와 동일한 방법(P4)으로 제조하되, 에탄올 : 물 비가 2:8인 혼합물 처리 온도를 28℃(TgΔ+5℃), 63℃(TgΔ+40℃) 로 하여 30분간 처리하였다.(28℃처리는 P4-1 로 지칭, 63℃ 처리는 P4-2 로 지칭) 각각의 온도로 처리한 후 초기 방출이 감소하는지 살펴보았다.
그 결과, 하기 표 6에서와 같이 에탄올 : 물 혼합물의 처리 온도를 TgΔ 이상으로 올려서 처리함으로써 초기 방출을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
Figure pat00006
< 실시예 4>
에탄올 혼합물 농도에 따른 미립자의 제조 및 초기방출율 측정
에탄올 : 물 혼합물 농도에 따라 초기 방출 정도가 달라질 수 있기 때문에 제조의 다른 조건은 상기 실시예 1-2와 동일한 방법(P4, P6)으로 제조하되, 에탄올 처리 농도(P4-1은 에탄올 농도 10%, P4-2는 에탄올 농도 20%, P6-1은 에탄올 농도 40%, P6-2는 에탄올 농도 50%로 처리)만 다르게 하여 미립자를 제조하였다. 각각의 조건에 의해 제조된 미립자의 초기 방출이 감소하는지 살펴보았다.
그 결과, 하기 표 7에서와 같이 에탄올 : 물 혼합물의 농도가 10%, 20%, 40%, 50% 인 용액으로 처리함으로써 초기 방출을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
Figure pat00007
< 실시예 5>
입자 크기에 따른 미립자의 제조 및 초기방출율 측정
미립자 입자 크기에 따라 초기 방출 정도가 달라질 수 있기 때문에 제조의 다른 조건은 실시예 2에서와 동일하게 하되, 교반 속도만을 달리 하여 (F104-5는 550 rpm, F105-1은 1000 rpm으로 교반한 것을 제외하고는 F104-5와 동일) 입자 크기가 다른 미립자를 제조하였다.
각각의 조건에 의해 제조된 미립자를 각각 에탄올 : 물 (2 : 8) 혼합물 로 실온 후 40℃ 로 60분간 처리하는 조건을 추가하여 제조한 미립자의 초기 방출 가 감소하는 지 살펴보았다.
그 결과, 하기 표 8과 같이, 입자의 크기와 관계없이 약 40 내지 50%의 초기 방출율 감소효과를 얻을 수 있음을 알 수 있었다.
Figure pat00008
(이 때, F105-2는 F104-7 (교반속도 550rpm)에서 교반속도만을 1000rpm으로 한 것임)
< 실시예 6>
처리시간에 따른 미립자의 제조 및 초기방출율 측정
반응 온도를 Tg 보다 높도록 처리하는 시간에 따라 미립자 입자의 초기방출율에 미치는 영향의 차이가 있는지를 확인하기 위하여, 다른 조건은 상기 실시예 5에서의 F105-1 과 동일하게 하여 미립자를 제조한 뒤 40℃에서의 처리시간을 각각 20분 또는 60분으로 다르게 처리한 미립자를 제조하여 초기방출율을 측정하였다.
그 결과, 하기 표 9와 같이 에탄올 : 물 혼합물 의 실온 후 40℃ 처리 시간이 20분일 때와 60분일 때 모두 초기 방출 감소 효과가 있었다.
Figure pat00009
< 실시예 7>
제형 변화에 따른 미립자의 초기 방출율 측정
고분자 폴리머의 농도 변화 등 제형 변화 시에 에탄올 수용액 처리에 의한 초기 방출율 감소 효과가 유효한지 확인하기 위해 다른 조건은 실시예 2에서와 동일하게 하되, 유기 용매 내 고분자의 농도를 15% (w/v)로 하고 첨가물을 달리하며 표 10에 기술한 조성/처리 조건에 따라 미립자를 제조하고 초기 방출율을 측정하였다 (각각 F105-5, F105-3, F105-6로 지칭. 각 세부조건은 하기 표 10과 같음).
Figure pat00010
그 결과, 도 1에서 보듯이, 제형이 변화되어도 에탄올 혼합물 처리에 의해 초기 약물 방출 감소 효과가 나타남을 알 수 있었다.
< 실시예 8>
온도 조건에 따른 미립자의 제조 및 초기 방출율 측정
에탄올 혼합물 처리 시의 온도 조건의 변화가 초기 방출에 미치는 영향을 확인하기 위하여 실시예 7에서의 동일한 조건으로 제조하되, 표 11에서 기술한 조성/처리 조건에 따라 미립자를 제조하고 초기 방출율을 측정하였다.
Figure pat00011
그 결과, 도 2에서 보듯이, 에탄올 혼합물의 실온 처리만이나 40℃ 처리의 어느 한 가지 조건 만으로는 초기 약물 방출 감소 효과를 얻을 수 없었다. 따라서, 원래의 Tg 가 높은 고분자를 가지고 o/w 방법으로 제조한 비 공극 (non-porous) 미립자의 경우에는, 실온에서의 에탄올 수용액의 처리 만으로는 초기 방출율을 감소시킬 수 없을 뿐 아니라, 온도를 40℃ 이상으로 올린 조건의 처리만으로도 초기 방출율을 감소시킬 수 없고, Tg 보다 낮은 온도에서의 처리 후 TgΔ 이상의 온도에서의 처리가 모두 있어야 초기 방출율 감소 효과가 나타남을 확인하였다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 초기 방출율을 감소시킨 고분자 미립자를 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 약물의 과도한 방출로 인한 여러 가지 부작용을 막을 수 있는 새로운 제형의 약물을 제공하는 목적으로 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (12)

  1. (a)폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자 화합물 및 약물을 용매에 용해시키고, 이를 미립자로 응집시키는 단계;
    (b) 상기 응집된 고분자 미립자를 탄소수 1 내지 6의 저가 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계;를 포함하는 고분자 미립자의 제조방법으로 제조된 초기 방출(initial burst)이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고분자 미립자의 제조방법은 고분자 화합물, 약물 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형, O/O(oil-in-oil)형 또는 W/O/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시키는 것임을 특징으로 하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 고분자 미립자의 제조방법은 고분자 화합물, 약물을 포함한 유기용매를 가열된 공기 중에 분무하여, 고분자를 고화시켜 미립자로 응집시키는 것임을 특징으로 하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 고분자 미립자의 제조방법은 고분자 화합물, 약물을 포함한 유기용매에 비용매를 첨가하여 상분리를 유도하고, 이를 추가적인 비용매에 옮기어 고분자를 고화시켜 미립자로 응집시키는 것임을 특징으로 하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 알콜 수용액은 60%(v/v)이하의 알콜 수용액인 것을 특징으로 하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  6. 제5항에 있어서, 상기 알콜 수용액은 1 내지 50%(v/v)의 알콜 수용액인 것을 특징으로 하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  7. 제1항에 있어서, 고분자 미립자를 상기 고분자 화합물의 TgΔ보다 높은 온도로 승온하여 알콜 수용액으로 처리하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 알콜 수용액은 60%(v/v)이하의 알콜 수용액인 것을 특징으로 하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  9. 제8항에 있어서, 상기 알콜 수용액은 1 내지 50%(v/v)의 알콜 수용액인 것을 특징으로 하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  10. 제7항에 있어서, 상기 온도는 TgΔ+4℃ 내지 TgΔ+50℃인 것을 특징으로 하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약물은 프로게스테론(progesterone) 할로페리돌(haloperidol), 티오틱센(thiothixene), 올란자핀(olanzapine), 클로자핀(clozapine), 브롬페리돌(bromperidol), 피모자이드(pimozide), 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 디아제프마(diazepma), 에틸 로플라제페이트(ethyl loflazepate), 알프라졸람(alprazolam), 네모나프라이드(nemonapride), 플루옥세틴(fluoxetine), 세르트랄린(sertraline), 베늘라팍신(venlafaxine), 도네페질(donepezil), 타크린(tacrine), 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine), 셀레길린(selegiline), 로피니롤(ropinirole), 페르골리드(pergolide), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 브로모크립틴(bromocriptine), 벤즈트로핀(benztropine), 콜치킨(colchicine), 노르다제팜(nordazepam), 에티졸람(etizolam), 브로마제팜(bromazepam), 클로티아제팜(clotiazepam), 멕사졸룸(mexazolum), 부스피론(buspirone), 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate), 소마토트로핀(somatotropin), 루프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate), 옥트레오티드(octreotide), 세트로렐릭스(cetrorelix), 산도스타틴 아세테이트(sandostatin acetate), 고나도트로핀(gonadotropin), 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 미조리빈(mizoribine), 사이클로스포린(cyclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 클라드리빈(cladribine), 클람부실(chlorambucil), 트레티노인(tretinoin), 카르무시틴(carmusitne), 아나그렐리드(anagrelide), 독소루비신(doxorubicin), 아나스트로졸(anastrozole), 이다루비신(idarubicin), 시스플라틴(cisplatin), 닥티노마이신(dactinomycin), 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 랄티트렉세드(raltitrexed), 에피루비신(epirubicin), 레트로졸(letrozole), 메플로퀸(mefloquine), 프리마퀸(primaquine), 옥시부티닌(oxybutynin), 톨트레로딘(toltrerodine), 알릴에스트레놀(allylestrenol), 로보스타틴(lovostatin), 심바스타틴(simvastatin), 프로바스타틴(provastatin), 아트로바스타틴(atrovastatin), 알렌드로네이트(alendronate), 살카토닌(salcatonin), 랄록시펜(raloxifene), 옥사드롤론(oxadrolone), 콘쥬게이티드 에스트로겐(conjugated estrogen), 에스트라디올(estradiol), 에스트라디올 발러레이트(estradiol valerate), 에스트라디올 벤조에이트(estradiol benzoate), 에티닐 에스트라디올(ethinylestradiol), 에토노게스트렐(etonogestrel), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 티볼론(tibolone), 노르에티스테론(norethisterone), 인터루킨(interleukin), 인터페론(interferon), 종양괴사인자(tumor necrosis fiactor), 인슐린(insulin), 글루카곤(glucagon), 성장호르몬(growth hormone), 생식선자극호르몬(gonadotropin), 옥시토신(자궁수축호르몬, oxytocin), 갑상선 자극호르몬(thyroid stimulating hormone), 부갑상선호르몬(parathyroid hormone), 칼시토닌(calcitonin), 콜로니 촉진 인자(colony stimulation factor), 에리쓰로포이에틴(erythropoietin), 트롬보포이에틴(thrombopoietion), 인슐린양 성장인자(insulin-like growth factor), 상피세포 성장인자(epidermal growth factor), 혈소판 유래 성장인자(platelet-derived growth factor), 형질전환 성장인자(transforming growth factor), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor), 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor) 및 골형성단백질(bone morphogenetic protein) 로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘이상인 것을 특징으로 하는 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자.
  12. 제1항의 초기 방출이 감소된 약물 봉입 고분자 미립자를 유효성분으로 포함하는 약물 전달용 조성물.
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