CN107468653A - 具有减少的初期突释的聚合物微粒的制备方法和由此制备的微粒 - Google Patents

具有减少的初期突释的聚合物微粒的制备方法和由此制备的微粒 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有减少的初期突释的聚合物微粒的制备方法以及由此制备的聚合物微粒。更具体而言，本发明涉及具有减少的初期突释的载药聚合物微粒的制备方法，该方法包括使聚合物微粒与醇水溶液接触的步骤，还涉及由该方法制备的聚合物微粒以及所述聚合物微粒用于药物递送的用途。因此，本发明提供了具有减少的初期突释的聚合物微粒的新型制备方法。本发明的方法可用于制备能够防止由于药物的过度释放而导致的各种副作用的新型药物制剂。

Description

具有减少的初期突释的聚合物微粒的制备方法和由此制备的 微粒
本申请是是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/KR2012/004000，国际申请日是2012年5月21日，中国国家申请号为201280031917.7，进入中国的日期为2013年12月27日，发明名称为“具有减少的初期突释的聚合物微粒的制备方法和由此制备的微粒”。
技术领域
本申请要求2011年5月20日递交的韩国专利申请第10-2011-0048105号的优先权及其权益，为了一切目的以引用的方式将其并入本文中，其等同于在本文中完整阐述。
本发明涉及具有减少的初期突释的聚合物微粒的制备方法以及由此制备的聚合物微粒。更具体而言，本发明涉及具有减少的初期突释的载药聚合物微粒的制备方法，该方法包括使聚合物微粒与醇水溶液接触的步骤，还涉及由该方法制备的聚合物微粒以及所述聚合物微粒用于药物递送的用途。
背景技术
诸如水溶液、悬浮液及乳液等传统的注射剂型在施用后很快从体内清除，因而在治疗慢性疾病时，必须频繁施用。为解决该问题而研发的微胶囊化(microencapsulation)是指将药物封入由高分子化合物构成的微球(在下文中，术语微球(microsphere)包括纳米球)的制备工艺。微球一般具有微米单位的大小，能够通过肌肉或皮下注射施用于人体或动物。另外，微球可以制备成具有各种药物释放速度，从而可以控制药物递送期。因此，即使治疗用药物仅单次施用，其有效浓度也能够得以长时间保持，能够使治疗用药物的总施用量最小化，从而提高患者的药物依从性。因此，世界上著名的制药公司对载有药物的高分子微球的制备抱有很大的兴趣。
然而，在具有延长的释放剂型的微粒体系中，在很多情况下发生了很高的初期药物释放，也就是初期突释(initial burst)。这是因为药物通过微粒表面和内部所存在的充有水的孔隙以及连接这些孔隙的水通道而快速扩散。该初期突释可能导致如毒性响应等副作用。因此，在开发微粒体系时，需要消除或至少最小化该初期突释。
有鉴于此，已经进行了很多尝试来减少初期突释，例如用其他材料涂覆制备的微粒、将微粒插入另一种受控释放体系(水凝胶等)中、调整剂型、调整制备工序、通过用溶剂洗涤来除去微粒表面上的药物。
这些方法的缺点/局限如下所述。
涂覆微粒或将微粒插入另一种受控释放体系(水凝胶等)中要求有额外的材料和额外的工序。这相对降低了经济效率，并造成产品研发过程复杂化。另外，还存在的局限是：由于微粒是注射剂，因此在这些方法中待使用的额外的材料极为受限。
在通过调整剂型或制备工序而减少初期突释的情形中，该调整通常改变了整体释放模式。因此，很难获得减少初期突释的同时又具有规律地持续所需的时段的模式。此外，即使通过很多尝试而能够获得所需的模式，也仅能够在调整的剂型或调整的制备工序中对特定药物或特定聚合物得到该模式。因此，对于新药物或新聚合物而言，需要发现并应用完全新型的方法。
通过用溶剂洗涤来除去微粒表面上的药物的方法主要用于亲水性药物。在微粒制备方法中的O/W和W/O/W制备法中，聚合物溶解于有机溶剂，然后在水溶性溶液中乳化并硬化。因此，在亲水性药物的情形中，由于亲水性药物存在向外进入外部的水溶相的倾向，因此药物往往大量存在于微粒的表面。这造成了很高的初期药物释放。在该方法中，大量存在于表面的药物预先被水洗涤并除去，从而减少了最终制剂的初期突释。已经报道了该方法对于亲水性药物的效果。不过，在疏水性药物的情形中，需要有机溶剂来洗去药物。有机溶剂通常被用作微粒的原料(PLGA(乳酸-乙醇酸共聚物)、PLA(聚乳酸)等)中的溶剂，由此会导致微粒结构的破坏。因此，不能使用有机溶剂。
发明内容
技术问题
因此，本发明的发明人进行了研究，从而开发出减少初期突释的方法，该方法可应用于通过凝聚(相分离)、喷雾干燥、溶剂蒸发/萃取、溶剂氨解(或水解)等制备的PLGA和PLA微粒。另外，本发明人也研发了减少初期突释的方法，所述方法可应用于含疏水性药物的微粒以及含亲水性药物的微粒。结果，本发明人确认，在用醇和水的混合物处理聚合物微粒时，减少了微粒的内部孔隙，由此使得微粒致密化，随之明显减少了初期突释。基于该发现，本发明人完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供制备具有减少的初期突释的聚合物微粒的新型方法。另外，本发明的目的是提供用于减少通过各种方法制备的聚合物微粒的初期药物释放的方法。
技术方案
为实现该目的，关于具有减少的初期突释的载药聚合物微粒的制备方法，该方法包括以下步骤：(a)制备载有药物的聚合物微粒；和(b)使所述载有药物的聚合物微粒与醇水溶液接触。
为完成本发明的另一个目的，本发明提供了通过本发明的方法制备的具有减少的初期突释的载有药物的聚合物微粒。
为了完成本发明的另一个目的，本发明提供了一种药物递送用组合物，所述组合物包含通过本发明的方法制备的具有减少的初期突释的载有药物的聚合物微粒作为活性组分。
为了完成本发明的另一个目的，本发明提供了药物递送方法，所述方法包括对有需要的受试对象施用有效量的通过本发明的方法制备的具有减少的初期突释的载有药物的聚合物微粒。
为了完成本发明的另一个目的，本发明提供了通过本发明的方法制备的具有减少的初期突释的载有药物的聚合物微粒在制备用于药物递送的试剂中的应用。
除非另作限定，本文中所用的所有科技术语具有与本发明所隶属的领域的技术人员通常所理解的相同的含义。以下文献提供了对本发明的说明书中使用的各种术语的一般定义：Singleton等，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOTY(2ded.1994)；THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(Walkered.,1988)；和Hale&Marham,THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY。
下面将更详细地描述本发明。
本发明的用于制备具有减少的初期突释的载有药物的聚合物微粒的方法包括以下步骤：
(a)制备载有药物的聚合物微粒；和
(b)使所述载有药物的聚合物微粒与醇水溶液接触，由此将所述聚合物的Tg降至TgΔ。
本发明的用于制备具有减少的初期突释的载有药物的聚合物微粒的方法包括在与醇水溶液接触的步骤之前的制备聚合物微粒的步骤。此处，聚合物微粒的制备可以通过本领域中已知的常规方法来进行。
优选的是，可以使用以下方法：i)通过乳液的溶剂蒸发/萃取方法或溶剂氨解(或水解)方法，ii)使用喷雾干燥的方法，或iii)使用相分离的方法。更优选的是，以下方法可用来制备聚合物微粒：i)制备包含高分子化合物、药物和分散溶剂的O/W(水包油型)、O/O(油包油型)或W/O/W(水包油包水型)乳液并使其凝集成为微粒的方法，ii)在被加热的空气中喷洒包含高分子化合物和药物的有机溶剂，由此使聚合物固体化并随后使其凝集成为微粒的方法，或iii)包括通过加入非溶剂而使含有高分子化合物和药物的有机溶剂相分离、将其转移到另一种非溶剂中并由此使聚合物固体化并随后使其凝集成为微粒的方法。
更具体而言，在通过制备乳液并使其凝集成为聚合物微粒来制备聚合物微粒的方法中，首先制备包含高分子化合物、药物和分散溶剂的O/W、O/O或W/O/W乳液。
乳液的制备可以通过本领域中已知的常规方法来进行。更具体而言，O/W或O/O乳液可通过在分散溶剂中加入包含高分子化合物和药物的分散相来制备。同时，W/O/W乳液可如下制备：使溶解有药物的水溶液在溶解有高分子化合物的溶剂中乳化来制备W/O乳液，然后将该W/O乳液添加到分散溶剂中。
在所述含有药物的聚合物微粒中，乳液通过溶剂蒸发法或溶剂萃取法而凝集成为微粒，或者通过氨解或水解而凝集成为微粒。在通过氨解或水解制备乳液时，进一步包含水不溶性有机溶剂，其中，通过加入氨水(氨解过程)或者酸或碱(水解过程)进行的氨解或水解将水不溶性有机溶剂转化为水溶性溶剂。
溶剂蒸发法包括但不限于例如美国专利第6,471,996号、5,985,309号和5,271,945号中公开的方法。在所述方法中，药物分散或溶解在其中溶解有聚合物的有机溶剂中，然后在水等分散介质中乳化以制备O/W(水包油)乳液，之后使乳液中的有机溶剂在分散介质中扩散，并通过空气/水界面蒸发，从而形成含有药物的聚合物微粒。
溶剂萃取法包括在制备含有药物的聚合物微粒时所用的常规溶剂萃取，例如，通过使用大量增溶性溶剂来有效萃取乳液液滴中的有机溶剂的方法。
此外，作为同时采用溶剂蒸发法和溶剂萃取法的方法，例如，可以使用美国专利第4,389,840号、4,530,840号、6,544,559号、6,368,632号和6,572,894号中公开的方法。
在通过氨解进行凝集时，例如，可以使用韩国专利第918092号中公开的方法。在该方法中，，通过在乳液中加入氨水以在包含水不溶性有机溶剂的O/W、W/O/W或O/O乳液中引发氨解，同时水不溶性有机溶剂被转化为水溶性有机溶剂，由此凝集微粒。
在通过水解进行凝集时，例如，可以使用韩国专利第2009-109809号和2010-70407号中公开的方法。在这些方法中，通过在乳液中加入碱(如NaOH、LiOH、KOH)或酸(如HCl、H2SO4)溶液以在包含水不溶性有机溶剂的O/W、W/O/W或O/O乳液中引发水解(酯水解的一种)，同时水不溶性有机溶剂被转化为水溶性有机溶剂。
在通过喷雾干燥制备聚合物微粒的方法中，高分子化合物溶解在挥发性有机溶剂中，然后在聚合物溶液中溶解或分散药物。当在加热的空气中喷洒溶液(或分散液)时，溶剂瞬间蒸发，聚合物固体化，由此形成聚合物微粒。
在通过相分离(凝集)制备聚合物微粒时，高分子化合物溶解于有机溶剂之后，使药物溶解在聚合物溶液中，并以固体粉末状态分散，或者溶解在水中并分散在有机溶剂中。在溶液(或分散液)中加入液滴状非溶剂，以引发溶液的相分离。然后，将溶液转移到另一种非溶剂中，由此使聚合物固体化并形成聚合物微粒。
换言之，本发明的用于制备具有减少的初期突释的载药聚合物微粒的方法的特征在于该方法包括以下步骤：(a)将聚合物和药物溶解在溶剂中，并使其凝集成为微粒，和(b)使凝集的聚合物微粒与醇水溶液接触，由此将所述高分子化合物的Tg降至TgΔ。
对本发明的制备方法中使用的高分子化合物不做限制，只要其是本领域中已知的高分子化合物即可。优选的是，所述高分子化合物可以选自由聚乳酸、聚丙交酯、乳酸-乙醇酸共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、乳酸-己内酯共聚物、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸、乳酸-氨基酸共聚物及其混合物组成的组。
本发明的方法中使用的药物可以包括全部亲水性药物和疏水性药物，只要该药物能够封入聚合微球中则可以不受限地使用。药物的实例包括黄体酮、氟哌啶醇、替沃噻吨、奥氮平、氯氮平、溴哌利多、匹莫齐特、利培酮、齐拉西酮、安定、氯氟卓乙酯、阿普唑仑、奈莫必利、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明(rivastigmine)、司立吉林、罗平尼咯、培高利特、苯海索、溴隐亭、苯托品、秋水仙碱、去甲西泮、依替唑仑、溴西泮、氯噻西泮、美沙唑仑、丁螺环酮、醋酸戈舍瑞林、生长激素、醋酸亮丙瑞林、奥曲肽、西曲瑞克、醋酸善宁、促性腺激素、氟康唑、伊曲康唑、咪唑立宾、环孢素、他克莫司、纳洛酮、纳曲酮、克拉屈滨、苯丁酸氮芥、维甲酸、卡莫司汀、阿那格雷、阿霉素、阿那曲唑、伊达比星、顺铂、更生霉素、多西他赛、紫杉醇、雷替曲塞、表柔比星、来曲唑、甲氟喹、伯氨喹、奥昔布宁、托耳替罗、烯丙雌醇、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、阿仑膦酸钠、鲑降钙素、雷洛昔芬、氧雄龙、结合雌激素、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、乙炔雌二醇、依托孕烯、左炔诺孕酮、替勃龙、炔诺酮和吡罗昔康组成的组，而且，所述药物也可以是诸如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、胰岛素、胰高血糖素、生长激素、促性腺激素、催产素、促甲状腺激素、甲状旁腺激素、降钙素、集落刺激因子、促红细胞生成素、促血小板生成素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子和人骨形成蛋白等大分子蛋白质或核酸。
本发明的用于制备具有减少的初期突释的载药聚合物微粒的方法的特征在于包括使通过诸如溶剂蒸发/萃取、溶剂氨解(或水解)、喷雾干燥、相分离(凝集)等常规方法配制的聚合物微粒与醇水溶液接触的步骤。
在本发明的用于制备聚合物微粒的方法中，醇水溶液可以为60％(体积/体积)以下。优选的是，其可以是0％～60％(体积/体积)的醇水溶液，更优选的是，其可以是0％～50％(体积/体积)的醇水溶液，进而更优选的是，其可以是5％～50％(体积/体积)的醇水溶液，最优选的是，其可以是10％～40％(体积/体积)的醇水溶液。醇水溶液中醇含量的下限可以为0.001％、0.01％、0.1％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％。上限可以为60％、59％、58％、57％、56％、55％、54％、53％、52％、51％、50％、49％、48％、47％、46％、45％、44％、43％、42％、41％、40％、39％、38％、37％、36％、35％、34％、33％、32％、31％、30％。
本文中使用的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇和己醇等C1～C6低碳醇。优选为乙醇。
在处理中所用的醇水溶液中，在因W/O/W方法所致而存在许多表面孔隙的情况下醇的含量优选为60％(体积％)，或者在因O/W方法所致而存在少量的表面孔隙的情况下醇的含量优选为小于40％(体积％)。包含上述范围或更高的量的醇时，在醇水溶液内，不能维持球形形状的聚合物微粒。相反，它们可能凝集成为一个整体。另外，包含上述含量或更低的量的醇时，可能无法充分实现初期药物释放效果。
通过进行所述醇处理，聚合物微粒内的聚合物的Tg降低(降低后的Tg＝TgΔ)。因此，聚合物微粒的表面/内部孔隙被关闭或填满，由此实现更加使聚合物微粒高度致密化的效果。本文中，降低后的Tg(TgΔ)可以等于、或低于或高于用醇进行处理时的反应温度。TgΔ低于反应温度或预定温度(例如，大于0至小于或等于5℃的任何值，优选1℃、2℃、3℃、4℃或5℃以下)时，则后述的升温步骤不是必需的。另外，当TgΔ等于或高于反应温度时，优选增加如下所述的升温步骤。通过上述效果，减少了使得聚合物微粒内的药物能够流到外部的结构。这可以导致减少初期突释的效果。在本发明的比较例2中，基于醇处理减小了聚合物微粒的粒径，确认了所述效果。
同时，本发明的用于制备具有减少的初期突释的载有药物的聚合物微粒的方法还可包括使载有药物的聚合物微粒与具有高于聚合物的TgΔ的温度的醇水溶液接触的步骤。
换言之，该方法可包括以下步骤：(a)在溶剂中溶解聚合物和药物，并使其凝集成为微粒，(b)升高凝集的聚合物微粒的温度直至高于微粒内的聚合物的TgΔ的温度，和(c)使凝集的聚合物微粒与醇水溶液接触，由此将聚合物化合物的Tg降至TgΔ。
此外，在与醇水溶液接触之后可以执行升温步骤。
换言之，所述方法可包括以下步骤：(a)在溶剂中溶解聚合物和药物，并使其凝集成为微粒，(b)使凝集的聚合物微粒与醇水溶液接触，由此将聚合物化合物的Tg降至TgΔ，和(c)升高凝集的聚合物微粒的温度直至高于微粒内的聚合物的TgΔ的温度。
所述温度可以为从比TgΔ温度高4℃的温度至比TgΔ温度高50℃的温度。换言之，可以为TgΔ+4℃～TgΔ+50℃。优选的是，可以为TgΔ+4℃～TgΔ+40℃。
当温度低于TgΔ+4℃时，无法实现效果，而当温度高于TgΔ+50℃时，微粒的形状可能变形。
在温度升至高于TgΔ温度的温度之后，执行与醇水溶液接触的步骤，从而在聚合物微粒凝集后减少初期药物释放。可以在没有升温步骤的条件下结束该过程。另外，升温步骤和处理步骤也可以依次进行。此外，例如，在上述每一个步骤之前、期间或之后还可以包括诸如洗涤步骤和干燥步骤等其他步骤。
在本发明的制备方法中，通过使聚合物微粒与醇水溶液接触，可以在预定的温度范围内执行预定时间的对聚合物微粒的处理。例如，可以通过在醇水溶液中放置或浸没聚合物微粒来进行处理。
接触时间可以随高分子化合物的种类、醇水溶液的浓度、接触温度等的不同而变化。例如，接触可以进行大于0秒至小于或等于48小时。
另外，通过仅与醇水溶液接触而使得初期药物释放未减少或未充分减少的情况是由聚合物化合物的Tg未降至反应温度以下(即，TgΔ>反应温度)造成的。因此，在升温后的处理步骤中，温度可以升高至高于聚合物化合物的TgΔ温度的温度，随后进行大于0秒至小于或等于48小时的额外处理步骤。
Tg表示高分子化合物内分子开始积极移动的玻璃化转变温度。通常，固相的低分子量物质通过加热发生相变，由固相变为液相。另一方面，通过加热，由于物理性质的变化，固相聚合物变为柔性状态而非液相。导致该变化的温度则称为Tg。根据所用的高分子化合物的种类和组合，各Tg值可能有所不同。例如，基于制造商(Lakeshore)的数据，通常用于制备聚合物微粒的PLGA和PLA聚合物的Tg为约50℃，如下表1中所示。
表1
根据每种高分子化合物的种类或含量，Tg可以根据制造商的信息，或DSC或TGA法(Macromol.Res.,第19卷，第11期,(2011)；C.G.Park等；AAPS PharmSciTech,第9卷，第4期，(2008年12月)；Dorati等)进行测定来确认，这对于本领域的技术人员是显而易见的。
此外，处理时间可以为48小时以下，优选为24小时以下。处理时间过长时，微粒内的药物溶出而进入乙醇水溶液中。这可能会降低微粒内的药物的含量。处理时间的下限可以为0.001秒、0.01秒、0.1秒、1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒、10秒、1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、21分钟、22分钟、23分钟、24分钟、25分钟、26分钟、27分钟、28分钟、29分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟或1小时，其上限可以为48小时、47小时、46小时、45小时、44小时、43小时、42小时、41小时、40小时、39小时、38小时、37小时、36小时、35小时、34小时、33小时、32小时、31小时、30小时、29小时、28小时、27小时、26小时、25小时或24小时。
同时，本发明提供通过本发明的聚合物微粒的制备方法制备的聚合物微粒。本发明的聚合物微粒具有显著减少的初期药物释放，因此能够显著减少由于初期药物释放导致的副作用。
另外，使用本发明的聚合物微粒时，可以有效地传递聚合物微粒包含的药物。因此，本发明提供了一种药物递送用组合物，所述组合物包含所述聚合物微粒作为活性组分，所述聚合物微粒是通过本发明的制备方法制备的。本发明的药物递送用组合物可包含1％～99％(重量/重量)的量的由本发明的制备方法制备的聚合物微粒，和99％～1％(重量/重量)的量的其载体。
本发明的药物递送用组合物中包含的药剂可以根据疾病的不同而不同，并且这是可由本领域的技术人员理解的。
为了参考，用于本文中提及的核酸和蛋白质的技术充分描述于Maniatis等，Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,ColdSpring Harbor,N.Y.(1982)；Sambrook等，Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)；Deutscher,M.,Guide to ProteinPurification Methods Enzymology,第182卷.Academic Press.Inc.,San Diego,CA(1990)中。
在比较例中，与通过W/O/W法制备的微粒不同，通过O/W法制备的微粒经历醇水溶液的处理法时，微粒凝集、变形并聚成团，或者不能显示初期突释减少效果。
因此，为了解决微粒中的凝集问题，在本发明的一个实施例中，在处理时改变乙醇的含量。结果，当乙醇的比率为40％以上时，处理后即发生微粒的凝集和成团，而当乙醇的比率为小于40％时，微粒并未凝集，得以保持其初始的球形颗粒结构。此外，确认了乙醇处理的TgΔ。
在另一个比较例中，在未发生凝集的范围内，检验了改变乙醇浓度对初期突释的影响。结果，通过以乙醇/水的比率为2:8进行处理，初期的药物释放未减少，而通过以3:7进行处理，初期药物释放在一定程度上减少。不过，减少的程度并未导致完全达到所述目的的显著效果。
因此，为了解决初期突释的减少程度未完全满足所述目的的问题，执行了本发明的另一个实施例。此处，假定初期突释的减少不充分是由于通过以乙醇水溶液进行处理得到的Tg减少效果不够充分所致。因此，为解决Tg的减少不够充分，以逆向方式可以确认，当反应温度本身升至Tg(TgΔ)(因采用乙醇水溶液的处理而减少)以上，可以实现减少释放的效果。然后，另外进行40℃时的乙醇-水混合物的处理时，发现与未处理的情况相比初期突释减少约40％～65％。
在本发明的另一个实施例中，为了确认在所用的聚合物的TgΔ以上的温度进行的处理的释放减少效果，用乙醇和水的比率为2:8的混合物在处理温度为TgΔ+5℃或TgΔ+40℃时进行30分钟处理。结果发现，在各处理温度，初期突释均能得到减少。
在本发明的另一个实施例中，检验了根据乙醇:水混合物的浓度的效果。结果发现，在10％～50％的范围内，初期突释均能得到减少。
在本发明的另一个实施例中，对于通过改变粒径、处理时间和聚合物化合物的浓度而制备的处于各种状态的聚合物微粒，确认了用乙醇水溶液进行的处理是否可以是用于实现初期突释减少效果的通用方法。结果发现，所有的聚合物微粒均显示出很高的初期突释的减少效果。
在本发明的另一个实施例中，确认了以乙醇水溶液进行处理的过程中的温度的变化是否对初期突释有影响。结果发现，在通过仅在低于Tg的温度进行处理不能显示出初期药物释放减少效果的组合物的情况下，通过仅在高于TgΔ的温度的处理不能实现初期药物释放减少效果。另外，发现仅当在低于Tg的室温进行处理后在比TgΔ高40℃的温度进行处理时，能够实现初期突释率减少效果。
换言之，对于其中由于聚合物组合物的Tg低因而仅通过以乙醇水溶液进行处理就使得Tg降至反应温度以下(实施例中为室温)(即，TgΔ<反应温度)的聚合物组合物，例如，具有低分子量聚合物的组合物，仅通过在反应温度进行的处理就能够显示出初期药物释放减少效果。不过，对于其中由于聚合物组合物的Tg高因而仅通过以乙醇水溶液进行处理未使得Tg降至反应温度以下(实施例中为室温)(即，TgΔ>反应温度)的其它聚合物组合物，例如，具有高分子量聚合物的组合物，通过添加在升高的反应温度进行的处理工序也能够显示出初期药物释放减少效果。
有利效果
因此，本发明提供了制备具有减少的初期药物突释的聚合物微粒的新方法。本发明的方法可用于制备能够防止由于药剂的过度释放而导致的各种副作用的新型药物制剂。
附图说明
图1显示溶剂内聚合物的浓度为15％时制备的微粒的初期突释率的测定结果，和
图2显示乙醇混合物处理随温度条件的变化对初期突释的影响的测定结果。
具体实施方式
下面将参考实施例详细描述本发明。
不过，以下的实施例仅是用于描述的目的，不应被理解为限制本发明的范围。
<比较例1>
根据常规方法的微粒制备和初期突释率的测定
<1-1>聚合物微粒的制备和以高浓度乙醇进行的处理
使含有15％(重量/体积)PLA 2E的甲酸乙酯溶液与0.5重量％的聚乙烯醇(PVA)水溶液混合，搅拌以制备O/W乳液。制得的乳液与NaOH溶液反应，并加入蒸馏水(DW)。通过分散和过滤来收集微粒。收集到的微粒再次分散在0.1重量％的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，然后过滤。之后，收集微粒并干燥(本段中的方法以F072表示，下文中，制备方法将按照同样的方式以符号表示)。
将制得的尺寸为83.6μm的微粒放入67ml的混合液(其中乙醇:水的比率＝5:5(体积/体积))中，并充分混合。结果，在1分钟内，微粒凝集，变形并成团。因此无法测量初期突释率。
<1-2>聚合物微粒的制备和低温下的处理
使含有10％(重量/体积)PLA 4.5E的甲酸乙酯溶液与0.5重量％的聚乙烯醇(PVA)水溶液混合，搅拌以制备O/W乳液。制得的乳液与NaOH溶液反应，并加入蒸馏水(DW)。通过分散和过滤来收集微粒。收集到的微粒再次分散在0.1重量％的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，然后过滤。之后，收集微粒并干燥(F104-1)。
在室温(低于TgΔ的温度)，将制得的尺寸为80.4μm的微粒用具有乙醇与水的比率为2:8(体积/体积)的混合物的溶液处理60分钟。然后，通过过滤收集微粒，收集到的微粒在冷冻干燥机中干燥(F104-2)。
收集微粒，并测定药物的初期突释。结果发现，如下表2中所示，初期突释并未减少。
初期突释的测定如下进行：将微球放置在透析膜中，浸没在37℃PBS(磷酸盐缓冲盐水)中，然后通过以100rpm连续摇动而释放。在预定的时间(6小时～24小时)之后，用UPLC(超高效液相色谱)测定释放的药物的量。
表2
初期突释率％(24小时)
未用乙醇:水混合物进行处理 9.34±3.55％
用乙醇:水的比率为2:8的混合物进行处理 10.53±0.59％
<实施例1>
根据乙醇浓度的本发明的微粒的制备
<1-1>根据乙醇浓度的聚合物微粒的制备
为了检验微粒的凝集是否受乙醇浓度的影响，通过改变乙醇浓度来进行以下试验。
由PLA 2E聚合物(制备条件：F072)制备的尺寸为83.6μm的微粒和由PLA 4.5E聚合物(制备条件：F104-1)制备的尺寸为80.4μm的微粒用67ml的混合物进行处理，混合物中乙醇与水的比率为1:9、2:8、3:7、4:6和5:5。结果，当乙醇的比率为40％以上时，换言之，用乙醇与水的比率为4:6和5:5的混合物进行处理时，两种类型的微粒均凝集和成团。另一方面，乙醇的比率小于40％时，即使处理后经过60分钟微粒也未凝集，充分保持其初始的球形颗粒结构。
在另外的试验中，由W/O/W法制备的微粒的情况下，即使在乙醇比率为50％时微粒也未凝集，而如上所述，在由O/W法制备的微粒的情况下，乙醇比率为40％以上时微粒发生凝集。
造成这种差异的原因据理解如下。在由W/O/W法制备的微粒中，存在大量的表面孔隙，而在由O/W法制备的微粒中，不存在表面孔隙。取决于是否存在表面孔隙，微粒表面所含的水分子的量有所不同。据推测水分子的这种差异导致了Tg的不同，由此造成聚合物软化程度的不同。因此，可以理解，该差异导致了颗粒凝集程度的差异。
因此，O/W法制备的微粒显示出与W/O/W法制备的微粒的不同的物理性质，因此需要找出有效的具体处理条件。
<1-2>聚合物微粒的制备和根据用乙醇的处理的TgΔ
使含有15％(重量/体积)PLA 2E、PLA 4.5E或PLGA 7525 7E的甲酸乙酯溶液与0.5重量％的聚乙烯醇(PVA)水溶液混合，搅拌以制备O/W乳液。制得的乳液与NaOH溶液反应，并加入蒸馏水(DW)。通过分散和过滤来收集微粒。收集到的微粒再次分散在0.1重量％的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，然后过滤(使用PLA 2E：指定为P4，使用PLA 4.5E：指定为P5，使用PLGA7525 7E：指定为P6)。
将制备的微粒放入乙醇和水的比率为1:9、2:8、4:6或5:5的50ml混合液中，并充分混合。通过过滤，收集湿润状态的微粒，然后通过DSC测定其TgΔ。结果表示在下表3中。
表3
<比较例2>
由O/W法制备的微粒的初期突释率的测定
含有阿那曲唑(亲水性药物)和10％(重量/体积)PLA 4.5E的甲酸乙酯溶液与0.5重量％的聚乙烯醇(PVA)水溶液混合，搅拌以制备O/W乳液。制得的乳液与NaOH溶液反应，并加入蒸馏水(DW)。通过分散和过滤来收集微粒。收集到的微粒再次分散在0.1重量％的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，然后过滤。之后，收集微粒并干燥(F104-5)。
将制备的微粒用具有乙醇与水的比率为2:8和3:7的混合物(＝乙醇混合物)的溶液于室温处理60分钟。然后，通过过滤收集微粒，并干燥(分别为F104-6和F104-8)。收集如上制备的微粒，其含有阿那曲唑(亲水性药物)，尺寸为81.2μm，并测定其初期突释率。
结果，如下表4中所示，用乙醇与水的比率为2:8的混合物进行的处理并未减少初期药物释放，而用比率为3:7的混合物进行的处理则在一定程度上减少了释放，不过统计学上并不显著。因此，虽然预期通过增大乙醇的比率来减少初期突释，但比率为3:7时初期突释率的减少效果并不足。另外，乙醇比率增大时，乙醇与水的比率为4:6时，颗粒已经凝集。因此，发现对于由W/O/W法等制备的具有大量表面孔隙的微粒来说，仅在室温进行乙醇水溶液处理是无效的，并且该处理对于由O/W法制备的几乎没有表面孔隙的微粒来说也是无效的。因此，发现需要进行改进。
表4
同时，考虑到粒径，得到释放减少效果的3:7处理时的粒径小于2:8处理时的粒径，未产生释放减少效果。这是因为，PLA的Tg被乙醇-水混合物而降低，因此软化了PLA。因此，在使微粒致密化并使微粒尺寸减小的同时，微粒内的孔隙和通道被破坏。
<实施例2>
根据Tg以上的额外温度条件的微粒的制备和初期突释率的测定
在使用的聚合物的Tg相对较低的情况中，Tg因乙醇-水混合物的处理而降至室温以下(试验条件)时，可以实现初期突释减少效果。另一方面，在使用的聚合物的Tg相对较高的情况中，通过该试验中乙醇与水的比率为2:8的处理，PLA的Tg降至室温以下(试验条件)的效果不充分。
因此，为了解决Tg的降低不充分的问题，可以确定，当反应温度升至TgΔ以上时，可以获得释放减少效果。因此，在制备微粒时，额外进行了在40℃用乙醇-水混合物进行的处理。然后，测定初期突释率。
为此，按照与比较例2中描述的相同的方式(F104-6和F104-8)制备微粒，不同之处在于额外进行了在40℃用乙醇-水混合物进行的处理。换言之，在用乙醇与水的比率为2:8的混合物处理60分钟后，将该混合物的处理温度升至40℃，继续处理60分钟(F104-7)。另外，按照相同的方式以乙醇和水的比率为3:7的混合物进行处理(F104-9)。
结果，如下表5中所示，发现当乙醇-水混合物的处理温度升至聚合物的TgΔ时，初期突释率可减少约51％～65％。
表5
<实施例3>
温度为TgΔ以上时的微粒的制备和初期突释率的测定
为了确定在所用的聚合物的TgΔ以上的温度的释放减少效果，按照与实施例1-2(P4)中描述的相同的方式制备微粒，不同之处在于乙醇与水的比率为2:8的混合物的处理温度为28℃(TgΔ+5℃)和63℃(TgΔ+40℃)，处理时间为30分钟(28℃的处理为EP4-1，63℃的处理为EP4-2)。在对应温度进行处理之后，检验初期突释是否减少。
结果，如下表6中所示，发现当乙醇-水混合物的处理温度升至TgΔ以上时，能够减少初期突释。
表6
<实施例4>
根据乙醇混合物浓度的微粒的制备和初期突释率的测定
根据乙醇-水混合物的浓度，可以改变初期突释程度。按照与实施例1-2(P4、P6)中描述的相同的方式制备微粒，不同之处在于改变乙醇处理条件(P4-1：乙醇浓度为10％，P4-2：乙醇浓度为20％，P6-1：乙醇浓度为40％，P6-2：乙醇浓度为50％)。然后，对根据各条件制备的微粒，确定初期突释是否减少。
结果，如下表7中所示，发现当用具有浓度为10％、20％、40％和50％的乙醇-水混合物的溶液处理微粒时，可以减少初期突释。
表7
<实施例5>
根据粒径的微粒的制备和初期突释率的测定
初期突释的程度可以随微粒尺寸的变化而改变。因此，按照与实施例2中描述的相同的方式制备具有不同粒径的微粒，不同之处在于改变搅拌速度(F104-5：550rpm，F105-1：1000rpm)。
根据各条件制备的微粒用乙醇与水的比率为2:8的混合物于室温进行处理，随后在40℃处理60分钟。然后，确定初期突释是否减少。
结果，如下表8中所示，发现无论粒径如何，均获得约40％～50％的初期突释率的减少效果。
表8
<实施例6>
根据处理时间的微粒的制备和初期突释率的测定
为了检验微粒的初期突释率在高于Tg的反应温度是否受处理时间的影响，按照与实施例5(F105-1)中描述的相同的方式制备具有不同粒径的微粒，不同之处在于40℃时的处理时间为20分钟或60分钟。然后，测定初期突释率。
结果，如下表9中所示，在于室温处理后于40℃用乙醇-水混合物处理20分钟和60分钟的两种情况中，获得了初期突释的减少效果。
表9
<实施例7>
根据制剂的变化的微粒的初期突释率的测定
为了检验通过乙醇水溶液处理得到的初期突释率减少效果是否受诸如聚合物的浓度的变化等制剂变化的影响，根据表10中所示的组成/处理条件按照与实施例2中描述的相同的方式制备微粒，不同之处在于有机溶剂中的聚合物的浓度为15％(重量/体积)，并改变添加剂。然后，测定初期突释率(F105-5、F105-3和F105-6；各方法的详细条件示于下表10中)。
表10
制备条件 内容物 乙醇混合物的处理
F105-5 阿那曲唑、PLA X
F105-3 阿那曲唑、PLA O(室温后于40℃处理60分钟)
F105-6 阿那曲唑、PLA、D-甘露醇 O(室温后于40℃处理60分钟)
结果，如图1中所示，发现即使在改变制剂时，通过用乙醇混合物进行处理仍能够实现初期药物释放减少效果。
<实施例8>
根据温度条件的微粒的制备和初期突释率的测定
为了检验用乙醇混合物进行处理时的温度条件的变化是否会影响初期突释，根据表11中所示的组成/处理条件按照与实施例7中描述的相同的方式制备微粒。然后，测定初期突释率。
表11
结果，如图2所示，于室温或40℃中任一温度进行乙醇混合物的处理时，无法实现初期药物释放的减少效果。因此，在由具有高Tg的聚合物根据O/W法制备的非多孔性微粒的情况中，仅仅是室温时的乙醇水溶液的处理不能减少初期突释率。另外，仅在40℃以上的高温进行的处理也不能减少初期突释。因此，发现仅当在低于Tg的温度进行处理后在TgΔ以上的温度进行处理时，才能实现初期突释率减少效果。
工业实用性
由前文可以看出，本发明提供了用于制备具有减少的初期药物释放的聚合物微粒的新方法。本发明的方法可用于制备能够防止由于药剂的过度释放而导致的各种副作用的的新型药物制剂。

Claims (5)

1.一种用于制备具有减少的初期突释的载有药物的聚合物微粒的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将聚合物和药物溶解在溶剂中，并使所述聚合物和所述药物凝集成为微粒，以制备载有药物的聚合物微粒；
(b)使所述载有药物的聚合物微粒与C1～C6低碳醇的水溶液接触，从而将所述聚合物的玻璃化转变温度Tg降至降低的玻璃化转变温度TgΔ并且所述载有药物的聚合物微粒的表面和/或内部孔隙结构被关闭或填满，其中所述降低的玻璃化转变温度TgΔ等于、低于或高于进行与所述醇的水溶液接触时的反应温度；和
(c)在与所述醇的水溶液接触的步骤之前或之后，在高于所述聚合物的TgΔ的温度加热所述载有药物的聚合物微粒；
其中，所述C1～C6低碳醇选自由甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇和己醇组成的组，且
其中，所述醇的水溶液中的醇的浓度为10％～50％(体积/体积)，
其中，所述高于所述聚合物的TgΔ的温度是TgΔ+4℃～TgΔ+50℃，且
其中，所述药物选自由黄体酮、氟哌啶醇、替沃噻吨、奥氮平、氯氮平、溴哌利多、匹莫齐特、利培酮、齐拉西酮、安定、氯氟卓乙酯、阿普唑仑、奈莫必利、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利斯的明、司立吉林、罗平尼咯、培高利特、苯海索、溴隐亭、苯托品、秋水仙碱、去甲西泮、依替唑仑、溴西泮、氯噻西泮、美沙唑仑、丁螺环酮、醋酸戈舍瑞林、生长激素、醋酸亮丙瑞林、奥曲肽、西曲瑞克、醋酸善宁、促性腺激素、氟康唑、伊曲康唑、咪唑立宾、环孢素、他克莫司、纳洛酮、纳曲酮、克拉屈滨、苯丁酸氮芥、维甲酸、卡莫司汀、阿那格雷、阿霉素、阿那曲唑、伊达比星、顺铂、更生霉素、多西他赛、紫杉醇、雷替曲塞、表柔比星、来曲唑、甲氟喹、伯氨喹、奥昔布宁、托耳替罗、烯丙雌醇、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、阿仑膦酸钠、鲑降钙素、雷洛昔芬、氧雄龙、结合雌激素、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、乙炔雌二醇、依托孕烯、左炔诺孕酮、替勃龙、炔诺酮和吡罗昔康组成的组。
2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)的所述载有药物的聚合物微粒由包括以下的步骤制备：
(i)制备含有聚合物、药物和分散溶剂的O/W、O/O或W/O/W乳液；和
(ii)使所述乳液凝集成微粒。
3.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)的所述载有药物的聚合物微粒由包括以下的步骤制备：
(i)在溶剂中溶解聚合物和药物；
(ii)在被加热的空气中喷洒所述(i)的溶剂；和
(iii)使所述聚合物和所述药物固体化，由此使其凝集成微粒。
4.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)的所述载有药物的聚合物微粒由包括以下的步骤制备：
(i)将非溶剂添加到包含聚合物和药物的有机溶剂中，由此引发相分离；
(ii)将具有分离的相的混合物转移到另一种非溶剂中；和
(iii)使所述聚合物和所述药物固体化，由此使其凝集成微粒。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述聚合物选自由聚乳酸、聚丙交酯、乳酸-乙醇酸共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、乳酸-己内酯共聚物、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸、乳酸-氨基酸共聚物及其混合物组成的组。
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BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
GB201402556D0 (en) 2014-02-13 2014-04-02 Crystec Ltd Improvements relating to inhalable particles
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
KR101686986B1 (ko) 2014-07-28 2016-12-16 에스케이케미칼주식회사 류프로라이드를 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017094711A1 (ja) * 2015-11-30 2017-06-08 住友化学株式会社 樹脂製品および薬効成分徐放デバイス
EP3435977A4 (en) 2016-04-01 2019-10-16 Therapeuticsmd, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR102142026B1 (ko) * 2017-05-31 2020-08-06 주식회사 대웅제약 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법
TW202031292A (zh) * 2018-11-15 2020-09-01 美商灰色視覺公司 改良的聚集微粒
WO2020189886A2 (ko) 2019-03-19 2020-09-24 (주)리젠바이오텍 스테로이드계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법
KR102404224B1 (ko) * 2019-12-31 2022-06-02 (주)리젠바이오텍 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06157181A (ja) * 1992-09-25 1994-06-03 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性肥料
CN1150764A (zh) * 1994-06-06 1997-05-28 拜奥波尔公司 聚合物微球及其制造方法
CN1226821A (zh) * 1996-05-07 1999-08-25 阿尔克迈斯控制医疗第二公司 微颗粒
WO2001019901A2 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Smithkline Beecham Corporation Process for making aqueous coated beadlets
CN1887273A (zh) * 2006-07-20 2007-01-03 上海交通大学 制备多糖玻璃体微粒的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
US6194006B1 (en) * 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
JP2000239152A (ja) * 1999-02-18 2000-09-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 微粒子中に残存する有機溶媒の除去方法
KR100392501B1 (ko) * 2000-06-28 2003-07-22 동국제약 주식회사 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
KR100381382B1 (ko) * 2000-06-28 2003-04-23 한국과학기술원 지속적 약물조절방출이 가능한 생분해성 미립담체 및 그의제조방법
US20020114843A1 (en) * 2000-12-27 2002-08-22 Ramstack J. Michael Preparation of microparticles having improved flowability
CN1442133A (zh) * 2003-04-17 2003-09-17 中国科学院长春应用化学研究所 超细纤维药物剂型及其制备方法
KR100622996B1 (ko) * 2005-03-03 2006-09-14 한국과학기술원 약물이 봉입된 비다공성 고분자 미립 담체 및 이의 제조방법
KR20070042598A (ko) * 2005-10-19 2007-04-24 (주)아모레퍼시픽 단백질 약물 함유 지속방출형 고분자 미립구의 제조방법
KR100722607B1 (ko) * 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
JP5302888B2 (ja) * 2006-08-31 2013-10-02 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 薬物含有高分子微小球の製造方法及びその方法により製造された薬物含有高分子微小球
KR100963435B1 (ko) * 2008-06-19 2010-06-17 한국과학기술연구원 서방형 약물전달 및 조직재생용 덮인 다공성 생분해성고분자 미립구의 제조 방법
KR101663560B1 (ko) * 2009-02-13 2016-10-10 동국제약 주식회사 균일한 서방출성 미립구의 제조방법
CN101983723A (zh) * 2010-07-16 2011-03-09 钟术光 缓释释药的药物载体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06157181A (ja) * 1992-09-25 1994-06-03 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性肥料
CN1150764A (zh) * 1994-06-06 1997-05-28 拜奥波尔公司 聚合物微球及其制造方法
CN1226821A (zh) * 1996-05-07 1999-08-25 阿尔克迈斯控制医疗第二公司 微颗粒
WO2001019901A2 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Smithkline Beecham Corporation Process for making aqueous coated beadlets
CN1887273A (zh) * 2006-07-20 2007-01-03 上海交通大学 制备多糖玻璃体微粒的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王峰等: "PLGA微球控释系统的突释及其控制", 《药学进展》 *
郑彩虹: "蛋白类生物可降解微球的设计", 《中国博士学位论文电子期刊 医药卫生科技辑》 *

Also Published As

Publication number Publication date
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