KR20140100422A - 백신 조성물 - Google Patents

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KR20140100422A
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agonist
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다이스케 아사리
가츠유키 오쿠보
다쿠야 시시도
아리미치 오카자키
요시키 마에다
교헤이 마츠시타
원징 리
미츠히코 호리
하루오 스기야마
Original Assignee
닛토덴코 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 항원에 대한 세포성 면역 유도에 있어서 여러가지 항원에 대하여 보편적으로 사용 가능하며, Th2 세포 분화 억제제를 포함하여, 높은 세포성 면역 유도 효과를 발휘하는 백신 조성물을 제공한다. 본 발명은 세포성 면역 유도를 위한 항원을 포함하는 백신 조성물로서, 1종 이상의 제1 세포성 면역 유도 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물을 제공한다.

Description

백신 조성물{VACCINE COMPOSITION}
본 발명은 세포성 면역 유도 백신 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 널리 사용되고 있는 백신은, 면역을 유도하기 위해서, 미생물 또는 바이러스 등의 병원체 또는 그 일부를 투여하는 것이다. 이 밖에도, 암 세포 특이적 항원을 세포성 면역 기구에 인식시키고, 면역계에 의한 암 세포에의 특이적인 공격을 유도하는 것을 목적으로 한 암 백신이 있고, 암 치료 수단의 하나로서 사용되고 있다.
통상, 미생물이나 바이러스는 그 크기 때문에 피부에 의해 침입이 저지되므로, 백신은 칩습적으로 체내에 투여될 필요가 있다. 따라서, 면역에는 주사가 일반적으로 이용된다. 그러나, 주사에는, 통증, 공포심, 주사 자국 및 그에 이어지는 반흔화, 의료 종사자에게만 허용되고 있는 점, 면역 효과가 높은 피내 주사는 투여 기술이 어려운 점, 의료 종사자의 바늘을 찌를 때의 감염 사고의 리스크가 있는 점, 반복 투여를 행하는 경우에는 통원이 환자의 생활의 부담이 되는 점, 주사 바늘 등 특수 폐기가 필요한 의료 폐기물이 발생하는 점 등의 문제가 있기 때문에, 그것은 반드시 최적의 투여 경로라고 할 수 없다.
백신의 투여 경로로서는 피하 또는 피내 주사가 가장 일반적인데, 그 외에도 여러가지 투여 경로, 예를 들어 경피 투여(특허문헌 1 및 비특허문헌 1), 볼측 투여, 경비 투여, 설하 투여 등(비특허문헌 2, 특허문헌 2 및 특허문헌 3)에 의한 면역 유도가 시도되고 있다.
주사에 의한 면역에 있어서 일반적으로 사용되는 보조제로서는, 수산화알루미늄이나 인산알루미늄, 염화알루미늄과 같은 알루미늄염, MF59나 AS03과 같은 스쿠알렌을 포함하는 에멀전 등이 실용화되고 있고, 이들 이외에도 편모 성분이나 핵산, 사이토카인, 양이온 중합체, 폴리펩티드 등이 널리 검토되고 있다. 주사 이외의 경로, 예를 들어 경피 투여나 경점막 투여에 의한 면역에 있어서 검토되고 있는 보조제로서는, 수산화알루미늄이나 인산알루미늄, 염화알루미늄과 같은 알루미늄염, 콜레라 독소나 대장균 역열성 독소와 같은 독소류 등을 들 수 있지만, 실용화에는 이르지 못하였다. 이들은 그 대부분이 바이러스, 세균 등으로부터의 감염증 예방 때문에 항체를 산생시키는 액성 면역을 유도시키는 보조제로서 사용되고 있다. 한편, 세포성 면역 유도에 한정하면, 주사에 있어서는, 프로인트 보조제, 몬타나이드, GM-CSF, IL-2, IL-12, IFN-γ가 검토되고 있지만, 실용화에는 이르지 못하였으며, 경피 투여나 점막 투여에 있어서도 콜레라 독소나 대장균 역열성 독소와 같은 독소류, 핵산류로 약간의 보고가 있는 정도이다.
또한, 록소프로펜이나 아스피린과 같은 항염증제가, 대규모 역학적 조사(비특허문헌 3 내지 5)에 의해, 각각의 복용 환자에 있어서 암 발생률이 낮다는 보고가 이루어져 있지만, 그 작용 기서는 명백하게는 이루어져 있지 않고, 암 세포가 전이 시에 방출하는 PGE2의 산생을 저해하는 것이 하나의 원인이라고 생각되고 있다.
미국 특허 출원 공개 US2008/0193487호 일본 특허 공표 제2002-531415호 공보 미국 특허 출원 공개 US2008/0112974호 일본 특허 공표 평7-505883호 공보 일본 특허 공표 제2007-529531호 공보
Hosoi Akihiro et al., Cancer Research, 68, 3941-3949(2008) Zhengrong Cui et al., Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 7, 947-953(2002) PM Rothwell et al., The Lancet, Vol.376, 9754, 1741-1750(2010) K Jolly et al., Drugs, Vol. 62, Number 6, 12, 945-956(2002) A Agrawal., Int J Clin Pract, 62(3), 444-449(2008)
지금까지 사용되어 온 세포성 면역 유도 촉진제는, Th1 세포에의 분화를 촉진하는 Toll 유사 수용체 리간드와 같은 Th1 보조제나, IL-12와 같은 Th1 사이토카인, 항원의 서방성에 의해 효과를 높이는 유지계 보조제인 프로인트 보조제라고 하는 한정된 종류의 것이며, 그 안전성과 효과의 밸런스에 대해서는 문제가 있었다.
또한, 항원의 투여 방법에 대해서도, 피하 주사 또는 피내 주사, 근육내 주사와 같은 침습적인 투여 방법밖에 없고, 투여 횟수가 많은 암 백신과 같은 치료 방법에 있어서는 환자의 QOL의 관점에서 문제가 있었다. 피부에는 항원 제시 세포인 랑게르한스 세포가 다수 존재하는 점에서, 주사에 관한 다양한 문제점을 해결하는 하나의 수단으로서 경피 투여 및 경점막 투여가 생각되었다. 그러나, 항원의 경피 투여에 의한 세포성 면역 유도에 있어서 사용할 수 있는 유효한 세포성 면역 유도 촉진제는 대부분 보고되어 있지 않으며, 경피 투여에서는 주사와 비교해서 충분한 세포성 면역 유도 효과를 얻지 못하는 경우가 많다.
따라서, 본 발명은 높은 세포성 면역 유도 효과를 발휘하는 백신 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, Th1 세포 분화를 직접적으로 촉진시키는 것이 아닌, Th2 세포로의 분화를 저해함으로써, 간접적으로 Th1 세포 분화를 촉진시켜, 세포성 면역을 효과적으로 유도 가능한 것을 알아내었다.　 또한, 이들 Th2 세포로의 분화를 효과적으로 저해하고, 세포성 면역 유도에 효과적인 다수의 약제를 알아내었다.　 또한, 이들 Th2 세포 분화 억제제를 사용해서, 항원의 피하 주사 또는 피내 주사, 근육내 주사, 손상 피부에의 투여와 같은 침습적인 투여 방법뿐만 아니라, 경피 투여 및 점막 투여에 의해, 효과적으로 세포성 면역을 유도할 수 있는 것을 알아내었다.
피하, 피내, 근육내 주사에 의한 면역 유도에 있어서는, 주사에 의한 침습 및 주사액에 포함되는 첨가제에 의해, 주사 부위에 약간의 염증이 발생한다. 이들 염증은, Th2 세포의 분화를 촉진시키고, 한편 Th1 세포의 분화를 억제하는 작용을 나타낸다고 생각된다. 경비 투여나 설하 투여와 같은 경점막 투여에 있어서는, 항원의 투과성을 증가시키기 위해서 여러가지 투과 촉진제를 첨가할 필요가 있으며, 이들도 또한 투여 부위에 약간의 염증을 발생시킬 가능성이 있다. 또한, 경피 투여에 의한 면역 유도에 있어서는, 항원의 투과성을 증대시키기 위해서, 예를 들어 테이프 스트리핑에 의해 각질층을 제거하는 등, 피부의 전처리를 행하는 것이 일반적이다. 이러한 전처리에 의해서도, 피부에 염증을 발생시킨다. 이들의 투여 방법에서는, 모두 어떠한 염증을 일으키고, Th2 세포의 분화를 촉진시켜, Th1 세포의 분화를 억제하는 작용을 나타내고 있다고 생각된다.
본 발명자들은, 당해 관점에 착안하여, 염증으로부터의 시그널이 Th2 세포 분화로 연결되지 않도록, 이들 시그널 전달계를 차단하는 약제를 첨가함으로써, 세포성 면역 유도 효과가 높아지는 것을 알아내었다. 또한 본 발명의 백신 조성물은, Th1 세포의 분화를 촉진시키는 Th1 보조제를 더 포함함으로써, 세포성 면역 유도를 더욱 높이는 것을 알아내었다.
본 발명의 하나의 형태에 있어서, 항원과 함께 특정한 Th2 세포 분화 억제제를 사용함으로써, 세포성 면역을 효과적으로 유도할 수 있다. 구체적으로는, 백신 조성물에 있어서, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제를 사용함으로써, 높은 세포성 면역 유도 효과가 얻어진다.
또한, 본 발명의 하나의 형태에 있어서, 상기 Th2 세포 분화 억제제를 포함하고, 또한 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 세포성 면역 유도 촉진제를 포함함으로써, 더 높은 세포성 면역 유도 효과가 얻어진다.
또한, 본 발명의 하나의 형태에 있어서, 본 발명의 백신 조성물을 피하 주사 및 피내 주사, 근육내 주사뿐만 아니라, 경피 투여, 경점막 투여에 있어서도 높은 세포성 면역 유도 효과가 얻어진다. 또한, 경피 투여에 있어서는, 저자극 조건 하에서 투여함으로써 효과적인 세포성 면역 유도 효과가 얻어진다.
따라서 본 발명은 이하에 열거하는 형태를 제공한다:
(1) 세포성 면역 유도를 위한 항원을 포함하는 백신 조성물로서, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제(이하, 제1 세포성 면역 유도 촉진제라고도 칭함)를 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물;
(2) Th2 세포 분화 억제제가 시클로옥시게나아제 저해제인 (1)의 백신 조성물;
(3) Th2 세포 분화 억제제가 프로스타글란딘 수용체 길항약이고, 또한 프로스타글란딘 수용체 길항약이 EP2 수용체 길항약, EP4 수용체 길항약, DP 수용체 길항약, IP 수용체 길항약인(1)의 백신 조성물;
(4) Th2 세포 분화 억제제가 프로스타글란딘 수용체 작동약이고, 또한 프로스타글란딘 수용체 작동약이 EP3 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(5) Th2 세포 분화 억제제가 TSLP 산생 억제제인 (1)의 백신 조성물;
(6) Th2 세포 분화 억제제가 아데닐산시클라아제 저해제인 (1)의 백신 조성물;
(7) Th2 세포 분화 억제제가 오메가 3 지방산인 (1)의 백신 조성물;
(8) Th2 세포 분화 억제제가 PPAR 작동약이고, 또한 PPAR 작동약이 PPAR-α 작동약, PPAR-δ 작동약, PPAR-γ 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(9) Th2 세포 분화 억제제가 도파민 수용체 길항약이고, 또한 도파민 수용체 길항약이 D1 수용체 길항약, D5 수용체 길항약인 (1)의 백신 조성물;
(10) Th2 세포 분화 억제제가 도파민 수용체 작동약이고, 또한 도파민 수용체 작동약이 D2 수용체 작동약, D3 수용체 작동약, D4 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(11) Th2 세포 분화 억제제가 히스타민 수용체 길항약이고, 또한 히스타민 수용체 길항약이 H1 수용체 길항약, H2 수용체 길항약인 (1)의 백신 조성물;
(12) Th2 세포 분화 억제제가 히스타민 수용체 작동약이고, 또한 히스타민 수용체 작동약이 H1 수용체 작동약, H3 수용체 작동약, H4 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(13) Th2 세포 분화 억제제가 세로토닌 수용체 길항약이고, 또한 세로토닌 수용체 길항약이 5-HT2 수용체 길항약, 5-HT4 수용체 길항약, 5-HT6 수용체 길항약, 5-HT7 수용체 길항약인 (1)의 백신 조성물;
(14) Th2 세포 분화 억제제가 세로토닌 수용체 작동약이고, 또한 세로토닌 수용체 작동약이 5-HT1 수용체 작동약, 5-HT2 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(15) Th2 세포 분화 억제제가 바소프레신 수용체 길항약이고, 또한 바소프레신 수용체 길항약이 V2 수용체 길항약인 (1)의 백신 조성물;
(16) Th2 세포 분화 억제제가 바소프레신 수용체 작동약이고, 또한 바소프레신 수용체 작동약이 V1 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(17) Th2 세포 분화 억제제가 무스카린 수용체 길항약이고, 또한 무스카린 수용체 길항약이 M1 수용체 길항약, M3 수용체 길항약, M5 수용체 길항약인 (1)의 백신 조성물;
(18) Th2 세포 분화 억제제가 무스카린 수용체 작동약이고, 또한 무스카린 수용체 작동약이 M1 수용체 작동약, M2 수용체 작동약, M3 수용체 작동약, M4 수용체 작동약, M5 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(19) Th2 세포 분화 억제제가 아드레날린 수용체 길항약이고, 또한 아드레날린 수용체 길항약이 α1 수용체 길항약, β1 수용체 길항약, β2 수용체 길항약, β3 수용체 길항약인 (1)의 백신 조성물;
(20) Th2 세포 분화 억제제가 아드레날린 수용체 작동약이고, 또한 아드레날린 수용체 작동약이 α1 수용체 작동약, α2 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(21) Th2 세포 분화 억제제가 안지오텐신 수용체 작동약이고, 또한 안지오텐신 수용체 작동약이 AT2 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(22) Th2 세포 분화 억제제가 GABA 수용체 작동약이고, 또한 GABA 수용체 작동약이 GABAB 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(23) Th2 세포 분화 억제제가 트롬빈 수용체 길항약이고, 또한 트롬빈 수용체 길항약이 PAR-1 수용체 길항약인 (1)의 백신 조성물;
(24) Th2 세포 분화 억제제가 트롬빈 수용체 작동약이고, 또한 트롬빈 수용체 작동약이 PAR-1 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(25) Th2 세포 분화 억제제가 오피오이드 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(26) Th2 세포 분화 억제제가 류코트리엔 수용체 길항약이고, 또한 류코트리엔 수용체 길항약이 CysLT1 수용체 길항약, CysLT2 수용체 길항약인 (1)의 백신 조성물;
(27) Th2 세포 분화 억제제가 류코트리엔 수용체 작동약이고, 또한 류코트리엔 수용체 작동약이 BLT 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(28) Th2 세포 분화 억제제가 멜라토닌 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(29) Th2 세포 분화 억제제가 소마토스타틴 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(30) Th2 세포 분화 억제제가 칸나비노이드 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(31) Th2 세포 분화 억제제가 스핑고신 1인산 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(32) Th2 세포 분화 억제제가 대사형 글루타민산 수용체 작동약이고, 또한 대사형 글루타민산 수용체가, mGluR2 수용체 작동약, mGluR3 수용체 작동약, mGluR4 수용체 작동약, mGluR6 수용체 작동약, mGluR7 수용체 작동약, mGluR8 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(33) Th2 세포 분화 억제제가 ADP 수용체 작동약인 (1)의 백신 조성물;
(34) Th2 세포 분화 억제제가 포스포리파아제 A2 저해제인 (1)의 백신 조성물;
(35) Th2 세포 분화 억제제가 TGF-β 산생 억제제인 (1)의 백신 조성물;
(36) Th2 세포 분화 억제제가 Th2 사이토카인 저해제인 (1)의 백신 조성물;
(37) 상기 조성물이, TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드 및 면역 조절 저분자 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 세포성 면역 유도 촉진제 및/또는 헬퍼 펩티드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 (1)의 백신 조성물;
(38) 상기 조성물이, 피부 및/또는 점막 위에 투여되는 것인 (1) 내지 (37) 중 어느 하나의 백신 조성물;
(39) 상기 조성물이, 저자극 조건 하의 피부 위에 투여되는 것인 (38)의 백신 조성물;
(40) 저자극 조건이, 피부 자극 평가용 모델 동물에 있어서의 투여 전의 경피 수분 증산량(TEWL)이 50g/h·㎡ 이하인 조건인 (39)의 경피 투여용 백신 조성물.
(41) 저자극 조건이, 피부 자극 평가용 모델 동물에 있어서의 투여 종료 시의 피부 내 TSLP 레벨이 10000pg/㎎ 단백질 이하인 조건인 (39)의 경피 투여용 백신 조성물;
(42) 상기 조성물이, 피내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사 투여되는 것인 (1) 내지 (37) 중 어느 하나의 백신 조성물.
다른 형태에 있어서, 본 발명의 백신 조성물은, 질환의 처치 또는 예방을 위해서 사용할 수 있다. 따라서 본 발명은 다음으로 열거하는 형태도 제공한다:
(43) 치료 상 유효량의 (ⅰ) 암 항원, 및 (ⅱ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암의 처치 또는 예방 방법;
(44) 치료 상 유효량의 (ⅰ) 감염성 병원체 유래 항원, 및 (ⅱ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제를 투여하는 것을 포함하는 감염성 질환의 처치 또는 예방 방법.
다른 형태에 있어서, 본 발명은 항원에 대한 세포성 면역을 유도하기 위한, (ⅰ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하고, (ⅱ) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드 및 면역 조절 저분자 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상 및/또는 헬퍼 펩티드를 포함하는, 이들의 조합도 제공한다. 따라서, 본 발명은 다음 형태도 제공한다:
(45) 항원에 대한 세포성 면역을 유도하기 위한, (ⅰ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하고, (ⅱ) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드 및 면역 조절 저분자 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상 및/또는 헬퍼 펩티드를 포함하는, 이들의 조합.
또한, 본 발명은 다음으로 기재하는 형태도 제공한다:
(46) (ⅰ) 항원 및 (ⅱ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제를 대상으로 투여하는 것을 포함하는 세포성 면역 유도 방법;
(47) 항원에 대한 세포성 면역 유도의 촉진을 위해서 사용하기 위한, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제;
(48) 항원에 대한 세포성 면역 유도를 위해서 사용하기 위한, (ⅰ) 항원과 (ⅱ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제와의 조합;
(49) 항원에 대한 세포성 면역 유도를 위해서 사용하기 위한, (ⅰ) 항원과, (ⅱ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제(제1 세포성 면역 유도 촉진제)과, (ⅲ) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드 및 면역 조절 저분자 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 세포성 면역 유도 촉진제 및/또는 헬퍼 펩티드와의 조합;
(50) 암의 처치 또는 예방에 사용하기 위한, (ⅰ) 암 항원과 (ⅱ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제와의 조합;
(51) 감염성 질환의 처치 또는 예방에 사용하기 위한, (ⅰ) 감염성 병원체 유래 항원과 (ⅱ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제와의 조합;
(52) 항원에 대한 세포성 면역 유도를 위한 백신 조성물의 제조에 있어서의, (ⅰ) 항원, 및 (ⅱ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제의 사용;
(53) 암의 처치 또는 예방을 위한 백신 조성물의 제조에 있어서의, (ⅰ) 암 항원, 및 (ⅱ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제의 사용; 및
(54) 감염성 질환의 처치 또는 예방을 위한 백신 조성물의 제조에 있어서의, (ⅰ) 감염성 병원체 유래 항원, 및 (ⅱ) 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제의 사용.
본 발명의 백신 조성물은, 면역 담당 세포에 직접 작용하는 Th1 보조제를 사용하지 않아도, 세포성 면역을 효과적으로 유도하는 것이 가능하고, 또한 본 발명에 의해 발견된 Th2 세포 분화 억제제로서는, 약국 등에서 시판되고 있는 안전성이 높은 것이 널리 인정된 약물도 많아, 부작용의 관점에서 우수하다고 생각된다.
또한, 본 발명의 백신 조성물은, 피하 주사 및 피내 주사, 근육내 주사뿐만 아니라, 경피 투여 및 점막 투여도 가능하기 때문에, 우수한 컴플라이언스, 예를 들어 비칩습적 투여, 무통, 주사의 공포로부터의 해방, 투여가 간편하기 때문에 환자가 스스로 투여 가능하며, 의료 종사자의 바늘찌르기 감염 사고의 리스크도 피할 수 있어, 반복 투여를 행하는 경우의 통원 빈도의 저감이 가능해져서 환자의 생활의 질의 향상에 공헌할 수 있고, 주사 바늘과 같은 특수 폐기가 필요한 의료 폐기물이 발생하지 않는다는 이점을 갖는다. 또한, 퍼프제나 테이프제 등의 부착제의 형태이면, 소정의 투여량을 확실하게 투여할 수 있고, 약물 방출 속도를 임의로 제어할 수 있고, 또한 투여 시에 다른 부위에 부착될 일이 없다는 이점이 있다. 또한, 부착제는 용이하게 착탈 가능하기 때문에, 부작용이 발생한 경우 등에 적용 부위로부터 부착제를 제거함으로써 환자 스스로가 바로 투여를 중지할 수 있다는 이점도 갖는다. 또한, 본 발명의 백신 조성물의 효능이, 항원의 단독 투여와 비교해서, 현저하게 향상된다는 이점도 갖는다. 또한, 본 발명의 백신 조성물의 경피 투여 및 점막 투여는, 주사 투여와 비교해서 강한 면역을 유도 가능하다는 이점도 갖는다.
도 1은 Th2 세포 분화 억제제인 록소프로펜(LOX) 또는 베르베린(BER)과, Th1 보조제인 이미퀴모드(IMQ) 병용 시의 상승 효과를 나타내는 도면이다.
본 발명이 보다 용이하게 이해되도록, 본 명세서에 있어서 사용하는 용어를 이하에 정의한다. 정의가 없는 용어는, 특별히 문맥이 다른 것을 시사하지 않는 한, 당업자, 특히 의학, 약학, 면역학, 세포생물학, 생화학, 고분자 화학 등의 분야에 있어서의 당업자가 통상 이해하는 의미를 갖는다.
I. 정의
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「항원」은, 면역 응답을 유도할 수 있는 모든 물질을 의미하고, 예를 들어 단백질, 펩티드 등을 들 수 있다. 또한, 항원의 피부 투과성이 요구되는 경피 투여에 있어서는, 분자량이 작은 항원을 사용하는 것이 바람직하고, 예를 들어 약 8 내지 약 12개의 아미노산을 포함하는 펩티드를 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 예를 들어, 이하에 기재하는 서바이빈 2B 펩티드, GPC3 펩티드, HER2/neu_A24 펩티드, MAGE3_A24 펩티드, IPEP87 펩티드, PR1 펩티드, HER2/neu_A02 펩티드, MAGE3_A02 펩티드, HBVenv 펩티드, HER2/neu E75 펩티드, MUC1 펩티드 등을 항원으로서 사용할 수 있다.
일 실시 형태에서는, 본 발명의 백신 조성물에 있어서 사용하는 항원은, 경피 또는 점막 투여의 암 백신 용도의 HER2/neu E75 펩티드, 경피 또는 점막 투여의 암 백신 용도의 개변 HER2/neu E75 펩티드, 경피 또는 점막 투여의 암 백신 용도의 WT1 펩티드, 및 경피 또는 점막 투여의 암 백신 용도의 개변 WT1 펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 펩티드를 제외한 것이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「서바이빈 2B 펩티드」는, 배열 Ala Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu(서열 번호 1)를 포함하는 암유전자 산물 서바이빈 유래의 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「GPC3 펩티드」는, 배열 Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu Leu(서열 번호 2)를 포함하는 암유전자 산물 GPC3 유래의 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「HER2/neu_A24 펩티드」는, 배열 Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu(서열 번호 3)를 포함하는 암유전자 산물 HER2/neu 유래의 HLA-A24 구속성 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「MAGE3_A24 펩티드」는, 배열 Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile(서열 번호 4)를 포함하는 암유전자 산물 MAGE3 유래의 HLA-A24 구속성 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「IPEP87 펩티드」는, 배열 Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Ala Val(서열 번호 5)을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 단백질 유래의 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PR1 펩티드」는, 배열 Val Leu Gln Glu Leu Asn Val Thr Val(서열 번호 6)을 포함하는 암유전자 산물 프로테이나제-3 유래의 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「HER2/neu_A02 펩티드」는, 배열 Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val(서열 번호 7)을 포함하는 암유전자 산물 HER2/neu 유래의 HLA-A02 구속성 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「MAGE3_A02 펩티드」는, 배열 Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu(서열 번호 8)를 포함하는 암유전자 산물 MAGE3 유래의 HLA-A02 구속성 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「HBVenv 펩티드」는, 배열 Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val(서열 번호 9)을 포함하는 B형 간염 바이러스(HBV) 단백질 유래의 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「HER2/neu E75 펩티드」는, 배열 Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu(서열 번호 10)를 포함하는 암유전자 HER2/neu의 산물(HER2 단백질)에서 유래하는 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「MUC1 펩티드」는, 배열 Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val(서열 번호 11)을 포함하고, 많은 암 세포 위에 고발현하는 당 단백인 MUC1 단백에서 유래하는 펩티드를 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「WT1 펩티드」는 암유전자 WT1(Wilm's종양)의 산물인 WT1 단백이 단편화된, 약 8 내지 약 15개, 바람직하게는 약 8 내지 약 12개의 아미노산을 포함하는 부분 펩티드를 의미하고, Db126 펩티드나 Db235 펩티드(모두 특허 제4,422,903호 공보에 기재) 등이 이것에 포함된다. 또한, WO2000/06602에서 개시되어 있는 WT1 산물의 부분 펩티드, WO2005/095598에 기재된WT1 유래 HLA-A26 결합성 암 항원 펩티드, WO2007/097358에 기재된 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드, 및 WO2008/081701에 기재된 HLA-A*1101 구속성 WT1 펩티드도 본 명세서에 말하는 「WT1 펩티드」에 포함된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「개변 XX 펩티드」 (XX는 임의의 펩티드의 명칭)란, XX 펩티드의 전부 또는 일부의 아미노산이 치환이나 수식 등에 의해 개변된 펩티드를 의미한다.
개변 XX 펩티드에는, 예를 들어,
(a) XX 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 1개 내지 수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드; 및
(b) XX 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 전부 또는 일부의 아미노산, 예를 들어 1개 또는 복수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산이 수식된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드
가 포함된다.
개변 XX 펩티드가 가질 수 있는 아미노산의 「수식」으로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세틸화, 메틸화 등의 알킬화, 글리코실화, 히드록실화, 카르복실화, 알데히드화, 인산화, 술포닐화, 포르밀화, 미리스토일화나 팔미토일화나 스테아로일화와 같은 지방쇄 부가 수식, 옥타노일화, 에스테르화, 아미드화, 탈아미드화, 시스틴 수식이나 글루타티온 수식이나 티오글리콜산 수식과 같은 디술피드 결합 형성 수식, 당화, 유비퀴틴화, 숙신이미드 형성, 글루타밀화, 프레닐화 등을 들 수 있다. 개변 XX 펩티드는, 1개 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가와, 1개 이상의 아미노산의 수식을 조합해서 포함하는 것이어도 된다.
바람직한 형태에 있어서, 본 발명의 경피 투여용 백신 조성물이 함유하는 항원은, 서바이빈 2B 펩티드 및/또는 개변 서바이빈 2B 펩티드, GPC3 펩티드 및/또는 개변 GPC3 펩티드, HER2/neu_A24 펩티드 및/또는 개변 HER2/neu_A24 펩티드, MAGE3_A24 펩티드 및/또는 개변 MAGE3_A24 펩티드, IPEP87 펩티드 및/또는 개변 IPEP87 펩티드, PR1 펩티드 및/또는 개변 PR1 펩티드, HER2/neu_A02 펩티드 및/또는 개변 HER2/neu_A02 펩티드, MAGE3_A02 펩티드 및/또는 개변 MAGE3_A02 펩티드, HBVenv 펩티드 및/또는 개변 HBVenv 펩티드, 및 MUC1 펩티드 및/또는 개변 MUC1 펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 펩티드이다. 또는, 항원으로서 HER2/neu E75 펩티드 및/또는 개변 HER2/neu E75 펩티드를 사용해도 된다.
위에 열거한 펩티드는, 유리형 또는 약리학적으로 허용되는 임의의 염형, 예를 들어 산염(아세트산염, TFA염, 염산염, 황산염, 인산염, 유산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 브롬화수소산염, 숙신산염, 질산염, 말산염, 구연산염, 올레산염, 팔미트산염, 프로피온산염, 포름산염, 벤조산염, 피크르산염, 벤젠술폰산염, 도데실 황산염, 메탄 술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루타르산염, 다양한 아미노산염 등), 금속염(알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염), 알루미늄염 등),아민염(트리에틸아민염, 벤질아민염, 디에탄올아민염, t-부틸아민염, 디시클로헥실아민염, 아르기닌염, 디메틸암모늄염, 암모늄염 등)의 형태일 수 있다. 바람직한 약리학적으로 허용되는 염은, 아세트산염 또는 TFA염이다. 본 발명에 있어서 항원으로서 사용할 수 있는 상기 펩티드는, 주지의 방법으로 합성 또는 생산되고, 단리 및 정제한 것을 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「Th1 세포」 및 「Th2 세포」는, 각각, 1형 헬퍼 T 세포 및 2형 헬퍼 T 세포를 의미한다.
세포성 면역 유도 효과는, 면역 평가용 모델 동물을 사용한 면역 유도 실험 및 ELISPOT 방법(IFN-γ)에 의해 측정할 수 있다. 세포성 면역을 측정하기 위한 샘플은, 면역 평가용 모델 동물의 비장이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「세포성 면역 유도 촉진제」는, 함께 투여된 항원의 세포성 면역을 유도하는 효율을, 그것이 없을 때의 효율과 비교해서, 개선할 수 있는 모든 물질을 의미하는 것이며, 세포성 면역 유도를 촉진하는 작용 기구에 의해 한정되지 않지만, 본원 명세서에서 특정된 것을 의미한다.
하나의 바람직한 형태에 있어서, 항원 및 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 Th2 세포 분화 억제제를 함유하는 백신 조성물을 투여함으로써 달성된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「Th2 세포 분화 억제제」는, Th0 세포로부터 Th2 세포에의 분화를 억제하는 작용을 갖는 물질을 의미한다. 하나의 형태에 있어서, Th2 세포 분화 억제제는, 본 발명의 제1 세포성 면역 유도 촉진제다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「시클로옥시게나아제 저해제」는, 시클로옥시게나아제(COX)의 기능을 저해하는 물질을 의미한다. 이하, 「COX 저해제」라고도 칭한다. COX 저해제에는, 특정한 시클로옥시게나아제(예를 들어 COX-1, COX-2)에 선택적으로 작용하는 것이나, 선택성을 갖지 않는 것이 있다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 COX 저해제로서는, 에토돌락, 록소프로펜, 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, 메록시캄, 테녹시캄, 디클로페낙, 메페남산, 톨페남산, 플루페남산, 메클로페남산, 니프룸산, 벤지다민, 인도부펜, 트리플루살, 톨메틴, 페노프로펜, 티아프로펜산, 펠비낙, 네파페낙, 암페낙, 플라바드린, 잘토프로펜, 수린닥, 나부메톤, 디플루니살, 피록시캄, 이브프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 아스피린, 살리실산메틸, 살리실아미드, 살살레이트, 알록시프린, 톨메틴, 인도메타신, 프로글루메타신, 아세메타신, 플루르비프로펜, 프라노프로펜, 아세트아미노펜, 프록타페닌, 로르녹시캄, 테녹시캄, 티아프로펜산, 옥사프로진, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 덱시부프로펜, 알미노프로펜, 케토로락, 모페졸락, 페닐부타존, 옥시페닐부타존, 케토페닐부타존, 페프라존, 펜부타존, 에텐자미드, 티아라미드, 티노리딘, 에피리졸, 에모르파존 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, COX 저해제는, 에토돌락 및/또는 록소프로펜이다.
록소프로펜은 식
Figure pat00001
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「프로스타글란딘 수용체 길항약」은, 프로스타글란딘이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 EP2 수용체 길항약, EP4 수용체 길항약, DP 수용체 길항약, IP 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「EP2 수용체 길항약」은, 프로스타글란딘 E2가 EP2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. EP2 수용체 길항약으로서는, AH6809 및 그의 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
AH6809는 식
Figure pat00002
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「EP4 수용체 길항약」은, 프로스타글란딘 E2가 EP4 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. EP4 수용체 길항약으로서는, GW627368X 및 그의 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
GW627368X는 식
Figure pat00003
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「DP 수용체 길항약」은, 프로스타글란딘 D2가 DP 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. DP 수용체 길항약으로서는, S-5751, BWA868C 및 그의 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
BWA868C은 식
Figure pat00004
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「IP 수용체 길항약」은, 프로스타글란딘 I2가 IP 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. IP 수용체 길항약으로서는, RO1138452 및 그의 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
RO1138452는 식
Figure pat00005
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「프로스타글란딘 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 프로스타글란딘 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 EP3 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「EP3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 EP3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. EP3 수용체 작동약으로서는, 술프로스톤, GR63799, 클로프로스테놀, ONO-AE-248, 카르바사이클린, 및 그의 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
술프로스톤은 식
Figure pat00006
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TSLP 산생 억제제」는, TSLP의 산생을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. NF-kB를 억제하는 약제도 간접적으로 TSLP 산생을 억제한다고 생각되기 때문에, 당해 카테고리에 포함된다. TSLP 산생 억제제로서는, 나린게닌, 베르베린, 레스베라트롤, 루테올린, 아피제닌, 크리소에리올, 베르틴, 루틴, 헤스페리딘, 퀘르세틴, 다이드제인, 게니스테인, 노스카핀, 디인돌릴메탄, 크산톤, 파르테놀리드 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
베르베린은 식
Figure pat00007
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「아데닐산시클라아제 저해제」는, 아데닐산시클라아제의 활성을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 아데닐산시클라아제 저해제로서는, 2',5'-디데옥시아데노신, 나이아신, 인슐린, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
2',5'-디데옥시아데노신은 식
Figure pat00008
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「오메가 3 지방산」은, 불포화 지방산의 분류 중 하나이며, ω-3 위치에 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 것을 나타낸다. 오메가 3 지방산으로서는, 에이코사펜타엔산,α-리놀렌산, 도코사헥사엔산, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
에이코사펜타엔산은 식
Figure pat00009
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PPAR 작동약」은, 당해 물질 자체가 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 PPAR-α 작동약, PPAR-δ 작동약, PPAR-γ 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PPAR-α 작동약」은, 당해 물질 자체가 α형 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「PPAR-δ 작동약」은, 당해 물질 자체가 δ형 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「PPAR-γ 작동약」은, 당해 물질 자체가 γ형 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. PPAR-α 작동약, 및/또는 PPAR-δ 작동약, 및/또는 PPAR-γ 작동약으로서는, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 에토피브레이트, 텔미사르탄, 올레일에탄올아미드, 테트라데실티오아세트산, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 에다글리타존, 네토글리타존, 인데글리타자르, 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
클로피브레이트는 식
Figure pat00010
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「도파민 수용체 길항약」은, 도파민이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 D1 수용체 길항약, D5 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D1 수용체 길항약」은, 도파민이 D1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D1 수용체 길항약으로서는, 벤자제핀, 페놀도팜, 로르카세린, SCH23390, SCH39166, LE300 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
벤자제핀은 식
Figure pat00011
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D5 수용체 길항약」은, 도파민이 D5 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D5 수용체 길항약으로서는, SCH39166 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
SCH39166은 식
Figure pat00012
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「도파민 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 도파민 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 D2 수용체 작동약, D3 수용체 작동약, D4 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 D2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D2 수용체 작동약으로서는, 카베르골린, 브로모크립틴, 페르골리드, 로피니롤, 탈리펙솔, 아리피프라졸, 루라시돈, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
로피니롤은 식
Figure pat00013
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 D3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D3 수용체 작동약으로서는, 피리베딜, 로티고틴, PD1289077, OH-DPAT 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
로티고틴은 식
Figure pat00014
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D4 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 D4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D4 수용체 작동약으로서는, 플리반세린, ABT724, PD168077, CP226269 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
플리반세린은 식
Figure pat00015
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「히스타민 수용체 길항약」은, 히스타민이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 H1 수용체 길항약, H2 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H1 수용체 길항약」은, 히스타민이 H1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H1 수용체 길항약으로서는, 케탄세린, 톤질라민, 메피라민, 트리펠레나민, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 이소티펜딜, 클로르페녹사민, 디메토티아진, 클로르프로마진, 히드록시진, 오피프라몰, 베타히스틴, 신나리진, 레보카바스틴, 안타졸린, 디페닐피랄린, 카르비녹사민, 독실아민, 알리메마진, 시클리진, 메클로진, 레보세티리진, 시프로헵타딘, 페닌다민, 트리프롤리딘, 아자타딘, 아스테미졸, 테르페나딘, 아크리바스틴, 에바스틴, 데슬로라타딘, 루파타딘, 빌라스틴, 미졸라스틴, 노베라스틴, 로카스틴, 테멜라스틴, 베포타스틴, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 케토티펜, 프로메타진, 시프로헵타딘, 에피나스틴, 올로파타딘, 베포타스틴, 아스테미졸, 에메다스틴, 메퀴타진, 옥사토미드, 로라타딘, 펙소페나딘, 세티리진, 아젤라스틴, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
디펜히드라민은 식
Figure pat00016
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H2 수용체 길항약」은, 히스타민이 H2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H2 수용체 길항약으로서는, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 록사티딘, 라푸티딘, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
파모티딘은 식
Figure pat00017
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「히스타민 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 히스타민 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 H1 수용체 작동약, H3 수용체 작동약, H4 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 H1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H1 수용체 작동약으로서는, 2-피리딜에틸아민, 2-티아졸릴에틸아민 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
2-피리딜에틸아민은 식
Figure pat00018
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 H3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H3 수용체 작동약으로서는, Immethridine, Imetit, Immepip, α-메틸히스타민, 프록시판, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
프록시판은 식
Figure pat00019
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H4 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 H4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H4 수용체 작동약으로서는, 4-메틸히스타민, VUF8430, Immepip 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
4-메틸히스타민은 식
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「세로토닌 수용체 길항약」은, 세로토닌이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 5-HT2 수용체 길항약, 5-HT4 수용체 길항약, 5-HT6 수용체 길항약, 5-HT7 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT2 수용체 길항약」은, 세로토닌이 5-HT2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT2 수용체 길항약으로서는, 피조티펜, 리스페리돈, 올란자핀, 쿼티아핀, 아리피프라졸, 블로난세린, 클로자핀, 팔리페리돈, 리탄세린, 요힘빈, 메술레르긴, 아고멜라틴, 시클로벤자프린, 사포그릴레이트, 메티세르지드, 케탄세린 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
올란자핀은 식
Figure pat00021
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT4 수용체 길항약」은, 세로토닌이 5-HT4 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT4 수용체 길항약으로서는, 피보세로드, GR113808, GR125487, RS39604, SB204070 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
피보세로드는 식
Figure pat00022
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT6 수용체 길항약」은, 세로토닌이 5-HT6 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT6 수용체 길항약으로서는, 세를라피르딘, 클로자핀 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
세를라피르딘은 식
Figure pat00023
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT7 수용체 길항약」은, 세로토닌이 5-HT7 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT7 수용체 길항약으로서는, 메테르골린 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
메테르골린은 식
Figure pat00024
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「세로토닌 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 세로토닌 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 5-HT1 수용체 작동약, 5-HT2 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 5-HT1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT1 수용체 작동약으로서는, 피클로조탄, 탄도스피론, 수마트립탄, 졸미트립탄, 일레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄, 에르고타민, 맥각알카로이드 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
졸미트립탄은 식
Figure pat00025
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 5-HT2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT2 수용체 작동약으로서는,α-메틸-5-HT, 아고멜라틴, 노르펜플루라민, 메타클로로페닐피페라진 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
아고멜라틴은 식
Figure pat00026
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「바소프레신 수용체 길항약」은, 바소프레신이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 V2 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「V2 수용체 길항약」은, 바소프레신이 V2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. V2 수용체 길항약으로서는, 톨밥탄, 모자밥탄, 코니밥탄, 릭시밥탄, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
모자밥탄은 식
Figure pat00027
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「바소프레신 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 바소프레신 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 V1 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「V1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 V1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. V1 수용체 작동약으로서는, 바소프레신, 펠리프레신, 데스모프레신, 글라이프레신, 테를리프레신, 오르니프레신, 아르기프레신, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
데스모프레신은 식
Figure pat00028
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「무스카린 수용체 길항약」은, 아세틸콜린이 무스카린 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 M1 수용체 길항약, M3 수용체 길항약, M5 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「M1 수용체 길항약」은, 아세틸콜린이 M1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M3 수용체 길항약」은, 아세틸콜린이 M3 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M5 수용체 길항약」은, 아세틸콜린이 M5 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. M1 수용체 길항약, 및/또는 M3 수용체 길항약, 및/또는 M5 수용체 길항약으로서는, 피렌제핀, 아트로핀, 트리메부틴, 피페리돌레이트, 옥시부티닌, 트로피카미드, 프로피베린, 톨테로딘, 솔리페나신, 다리페나신, 이미다페나신, 옥시펜사이클리민, 티오트로퓸브롬화물, S-옥시부티닌, 티퀴쥼, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
옥시부티닌은 식
Figure pat00029
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「무스카린 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 무스카린 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 M1 수용체 작동약, M2 수용체 작동약, M3 수용체 작동약, M4 수용체 작동약, M5 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「M1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M4 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M5 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M5 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. M1 수용체 작동약, 및/또는 M2 수용체 작동약, 및/또는 M3 수용체 작동약, 및/또는 M4 수용체 작동약, 및/또는 M5 수용체 작동약으로서는, 아세틸콜린, 아세클리딘, 알바멜린, 탈사클리딘, 크사노멜린, 필로카르핀, 세비멜린, 베타네콜, 마자티콜, 무스카린 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
베타네콜은 식
Figure pat00030
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「아드레날린 수용체 길항약」은, 아드레날린이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 α1 수용체 길항약, β1 수용체 길항약, β2 수용체 길항약, β3 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「α1 수용체 길항약」은, 아드레날린이 α1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. α1 수용체 길항약으로서는, 프라조신, 독사조신, 부나조신, 트리마조신, 알푸조신, 실로도신, 테라조신, 탐술로신, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
탐술로신은 식
Figure pat00031
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「β1 수용체 길항약」은, 아드레날린이 β1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「β2 수용체 길항약」은, 아드레날린이 β2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「β3 수용체 길항약」은, 아드레날린이 β3 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. β1 수용체 길항약, 및/또는 β2 수용체 길항약, 및/또는 β3 수용체 길항약으로서는, 보핀돌롤, 핀돌롤, 티몰롤, 디클로로이소프레날린, 알프레놀롤, 카르테올롤, 인데놀롤, 부니트롤롤, 펜부톨롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 니프라딜롤, 틸리솔롤, 아세부톨롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 베탁솔롤, 프락톨롤, 베반톨롤, 부톡사민, 카르베디롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 라베타롤, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
프로프라놀롤은 식
Figure pat00032
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「안지오텐신 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 안지오텐신 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 AT2 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「아드레날린 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 아드레날린 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 α1 수용체 작동약, α2 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「α1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 α1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「α2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 α2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. α1 수용체 작동약, 및/또는 α2 수용체 작동약으로서는, 노르에피네프린, 노르페네프린, 에틸레프린, 나파졸린, 페닐에프린, 미도드린, 메톡사민, 옥세드린, 메타라미놀, 알부타민, 에페드린, 옥시메타졸린, 테트리졸린, 크실로메타졸린, 트라마졸린, 슈도에페드린, 디피베프린, 아미데프린, 메틸에페드린, 릴메니딘, 브리모니딘, 메데토미딘, 자일라진, 티자니딘, 구안파신, 메틸도파, 구아나벤즈, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
자일라진은 식
Figure pat00033
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「안지오텐신 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 안지오텐신 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 AT2 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「AT2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 AT2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. AT2 수용체 작동약으로서는, 노보키닌, 안지오텐신 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
안지오텐신은 식
Figure pat00034
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「GABA 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 GABA 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 GABAB 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「GABAB 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 GABAB 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. GABAB 수용체 작동약으로서는, 바클로펜, γ-아미노부티르산, 아르바클로펜 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
바클로펜은 식
Figure pat00035
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「트롬빈 수용체 길항약」은, 트롬빈이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 PAR-1 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PAR-1 수용체 길항약」은, 트롬빈이 PAR-1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. PAR-1 수용체 길항약으로서는, 보라팍사, 아토팍사, FR171113, RWJ56110, 다비가트란, 다비가트란이텍실레이트, 멜라가트란, 자이멜라가트란, 히루딘, 히롤로그, 아르가트로반 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
보라팍사는 식
Figure pat00036
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「트롬빈 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 트롬빈 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 PAR-1 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PAR-1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 PAR-1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. PAR-1 수용체 작동약으로서는, TRAP-6, TRAP-14, NAT6-NH2 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
TRAP-6은 식
Figure pat00037
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「오피오이드 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 오피오이드 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 오피오이드 수용체 작동약으로서는, 트리메부틴, 알비모판, 모르핀, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디아모르핀, 페티딘, 펜타조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀, 틸리딘, 데조신, 멥타지놀, 타펜타돌, 날트렉손, 메타돈, 에틸모르핀, 히드로코돈, 아세틸디히드로코데인, 날로르핀, 로페라미드, 레목시프라이드, 오피프라몰, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
부프레노르핀은 식
Figure pat00038
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「류코트리엔 수용체 길항약」은, 류코트리엔이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 CysLT1 수용체 길항약, CysLT2 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「CysLT1 수용체 길항약」은, 류코트리엔이 CysLT1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「CysLT2 수용체 길항약」은, 류코트리엔이 CysLT2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. CysLT1 수용체 길항약, 및/또는 CysLT2 수용체 길항약으로서는, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 예를 들어, 몬테루카스트의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 몬테루카스트나트륨 등을 들 수 있다.
몬테루카스트나트륨은 식
Figure pat00039
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「류코트리엔 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 류코트리엔 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 BLT 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「BLT 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 BLT 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. BLT 수용체 작동약으로서는, 류코트리엔 B4, CAY10583 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
류코트리엔 B4는 식
Figure pat00040
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「ADP 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 ADP 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. ADP 수용체 작동약으로서는, 아데노신이인산, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
아데노신이인산은 식
Figure pat00041
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「멜라토닌 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 멜라토닌 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 멜라토닌 수용체 작동약으로서는, 멜라토닌, 페를라핀, 타시멜테온, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
멜라토닌은 식
Figure pat00042
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「소마토스타틴 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 소마토스타틴 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 소마토스타틴 수용체 작동약으로서는, 소마토스타틴, 소마토스타틴-14, 옥트레오티드, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
옥트레오티드는 식
Figure pat00043
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「칸나비노이드 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 칸나비노이드 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 칸나비노이드 수용체 작동약으로서는, 드로나비놀, 나빌론, 레보난트라돌, 오테나반트, GW833972A, GW405833, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
드로나비놀은 식
Figure pat00044
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「스핑고신 1인산 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 스핑고신 1인산 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 스핑고신 1인산 수용체 작동약으로서는, 핀골리모드, 포네시모드, RPC-1063, ONO-4641, SEW2871, 스핑고신 1인산 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
핀골리모드는 식
Figure pat00045
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「대사형 글루타민산 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 대사형 글루타민산 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 mGluR2 수용체 작동약, mGluR3 수용체 작동약, mGluR4 수용체 작동약, mGluR6 수용체 작동약, mGluR7 수용체 작동약, mGluR8 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「mGluR2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR4 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR6 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR6 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR7 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR7 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR8 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR8 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. mGluR2 수용체 작동약, 및/또는 mGluR3 수용체 작동약, 및/또는 mGluR4 수용체 작동약, 및/또는 mGluR6 수용체 작동약, 및/또는 mGluR7 수용체 작동약, 및/또는 mGluR8 수용체 작동약으로서는, VU0361737, VU0155041, 비페닐인다논 A, PBDA, L-AP4, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
VU0361737은 식
Figure pat00046
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「포스포리파아제 A2 저해제」는, 포스포리파아제 A2의 활성을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 포스포리파아제 A2 저해제로서는, 글리시리진산, 글리시레틴산, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
글리시레틴산은 식
Figure pat00047
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TGF-β 산생 억제제」는, TGF-β의 산생을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. TGF-β 산생 억제제로서는, 피르페니돈, 트라닐라스트, 및 그의 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
피르페니돈은 식
Figure pat00048
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「Th2 사이토카인 저해제」는, IL-4, IL-5와 같은 Th2 사이토카인의 산생을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. Th2 사이토카인 저해제로서는, 서플라타스트 및 그의 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 서플라타스트의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들어 토실산서플라타스트를 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, Th2 사이토카인 저해제는 토실산서플라타스트이다.
토실산서플라타스트는 식
Figure pat00049
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR)의 리간드를 의미하고, 예를 들어 TLR1 내지 9의 리간드를 포함한다. TLR 리간드로서는, TLR1/2 리간드, TLR2/6 리간드, TLR2 및 덱틴 1 리간드, TLR3 리간드, TLR4 리간드, TLR5 리간드, TLR7 및/또는 TLR8 리간드, TLR9 리간드 등을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR 리간드는, TLR1/2 리간드, TLR2 및 덱틴 1 리간드, TLR3 리간드, TLR4 리간드, TLR7 및/또는 TLR8 리간드, 및/또는 TLR9 리간드이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR1/2 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 1 및 Toll 유사 수용체(TLR) 2의 헤테로 이량체의 리간드를 의미하고, 예를 들어 세균의 세포벽 유래의 트리아실화 리포 단백 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR1/2 리간드는, Pam3CSK4이다. Pam3CSK4는, 식
Figure pat00050
를 갖는다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR2 및 덱틴 1 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 2 및 β1, 3-글루칸 수용체(덱틴 1)의 리간드를 의미하고, 예를 들어 진균의 세포벽 유래의 β1, 3-글루칸 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR2 및 덱틴 1 리간드는, 효모세포벽 유래의 지모산(Zymosan)이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR3 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 3의 리간드를 의미하고, 예를 들어 바이러스 유래의 이중쇄 RNA(dsRNA) 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR3 리간드는, 합성품인 폴리이노신폴리시티딘산(Poly(I:C)) 및/또는 그의 염이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR4 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 4의 리간드를 의미하고, 예를 들어 세균 또는 식물 유래의 리포폴리사카라이드(LPS), 특히 리피드 A 유도체, 예를 들어 모노포스포릴 리피드 A, 3탈아실화 모노포스포릴 리피드 A(3D-MPL), OM174, OM 294 DP 또는 OM 197 MP-Ac DP 등, 알킬글루코사미니드포스페이트(AGP), 예를 들어 WO 9850399 또는 US 6303347에 개시되는 AGP 또는 US 6764840에 개시된 바와 같은 AGP의 염을 포함하고, 또한, 판토에아균 유래 리포폴리사카라이드, 글루코피라노실 리피드, 히알루론산나트륨을 포함하는데 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR4 리간드는, 아세토박터(Acetobacter)속(예를 들어 아세토박터 아세티(Acetobacter aceti), 아세토박터 자일리늄(Acetobacter xylinum), 아세토박터 오리엔탈리스(Acetobacter orientalis) 등), 자이모모나스(Zymomonas)속(예를 들어 자이모모나스 모빌리스(Zymomonas mobilis) 등), 크산토모나스(Xanthomonas)속(예를 들어 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris) 등), 엔테로박터(Enterobacter)속(예를 들어 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae) 등), 판토에아(Pantoea)속(예를 들어 판토에아 아글로메란스(Pantoea agglomerans) 등) 유래의 리포폴리사카라이드가 바람직하다. 이들의 리포폴리사카라이드 유래의 추출물 또는 정제한 리포폴리사카라이드를 그대로 사용하는 것도 가능하다. 또한, 예를 들어 판토에아 아글로메란스 유래의 리포폴리사카라이드(IP-PA1)는 후나코시로부터 구입할 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR4 리간드는, 판토에아균 유래 리포폴리사카라이드, 글루코피라노실 리피드, 및/또는 히알루론산나트륨이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR7 및/또는 TLR8 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 7 및/또는 TLR8의 리간드를 의미하고, 예를 들어 단일쇄 RNA, 이미퀴모드, 레시퀴모드(R848), TLR7-II 및 다른 화합물, 예를 들어 록소리빈 및 브로피리민을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는, 이미퀴모드이다. 이미퀴모드는 식
Figure pat00051
의 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이며, 예를 들어 일본 특허 공표 평7-505883호 공보(특허문헌 4)에 그 특징 및 제조법이 기재되어 있다.
다른 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는, 레시퀴모드이다. 레시퀴모드는 식
Figure pat00052
의 4-아미노-2-(에톡시메틸)-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올이다.
다른 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 TLR7-II이다. TLR7-II는 식,
Figure pat00053
로 표시된다.
다른 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 브로피리민이다. 브로피리민은 식,
Figure pat00054
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR9 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 9의 리간드를 의미하고, 예를 들어, ODN1826 등이 포함된다. 본 발명에 있어서 사용하는 TLR9 리간드는 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR9 리간드는, ODN1826이다.
ODN1826은, 이하의 배열(서열 번호 12)을 포함하는 올리고데옥시뉴클레오티드이다.
Figure pat00055
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR2/6 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 2 및 Toll 유사 수용체(TLR) 6의 헤테로 이량체의 리간드를 의미하고, 예를 들어 마이코플라즈마의 세포벽 유래의 디아실화 리포 단백 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR2/6 리간드는, Pam2CSK4, MALP-2 및/또는 FSL-1이다.
Pam2CSK4는, 다음 식으로 표현된다.
Figure pat00056
FSL-1은, 다음 식으로 표현된다.
Figure pat00057
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR5 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 5의 리간드를 의미하고, 예를 들어, 플라젤린 등이 포함된다. 본 발명에 있어서 사용하는 TLR5 리간드는 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR5 리간드는, 플라젤린이다.
Toll 유사 수용체(TLR)은 그 생체 내(in vivo) 활성화에 의해 특이적 사이토카인, 케모카인 및 성장 인자가 관여하는 선천성 면역 응답을 개시시키는, I형 막 관통 단백질의 패밀리이다. 모든 TLR이 일정한 세포 내 시그널 전달 분자, 예를 들어 핵성 인자 κB(NF-κB) 및 마이트젠 활성화 프로테인 키나아제(MAP 키나아제) 등을 활성화할 수 있는 한편, 방출되는 사이토카인 및 케모카인의 특이적 집합물은 각 TLR에 고유한 것 같다. TLR3, 7, 8, 및 9는, 면역 세포(수상 세포 및 단구 등)의 엔도좀 구획 또는 리소좀 구획 중에 존재하는 TLR의 서브패밀리를 포함한다. 구체적으로는, TLR3은 수상 세포나 섬유아세포 등 광범위한 세포에 의해 발현되고, TLR7은 형질 세포양 수상 세포에 의해 발현되며, 또한 보다 적은 정도로 단구에 의해 발현되고, TLR8은 단구 및 단구 유래 수상 세포 및 골수성 수상 세포에 의해 발현되고, TLR9는 형질 세포양 수상 세포에 의해 발현된다. 이 서브패밀리는, 미생물 핵산(단일쇄 RNA, 이중쇄 RNA, 단일쇄 DNA 등)의 인식을 매개한다. TLR3, TLR7 및/또는 TLR8, TLR9의 아고니스트는, 다양한 염증성 사이토카인(예를 들어 인터류킨-6, 인터류킨-12, TNF-α, 및 인터페론-γ가 포함됨)의 산생을 자극한다. 이러한 아고니스트는 또한 공자극 분자(예를 들어 CD40, CD80, 및 CD86 등), 주요 조직 적합성 복합체 분자, 및 케모카인 수용체의 발현의 증가를 촉진한다. I형 인터페론(IFNα 및 IFNβ)은 또한, TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트에서의 활성화 시에 세포에 의해 산생된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「환상 디뉴클레오티드」는, 2개의 뉴클레오티드의 당 부분의 OH기 2개가, 각각 동일한 인산 분자에 대하여 에스테르를 생성하여, 환상화한 분자 및 그 유사체를 의미하고, 예를 들어 환상 디AMP(c-di-AMP), 환상 디GMP(c-di-GMP), c-dGpGp, c-dGpdGp, c-GpAp, c-GpCp, c-GpUp 등을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 환상 디뉴클레오티드는, 수상 세포 또는 T 세포를 활성화한다. 환상 디뉴클레오티드의 한층 더한 예, 그들을 보조제로서 사용할 수 있는 것, 및 그들의 제조 방법은, 일본 특허 공표 제2007-529531호 공보(특허문헌 5)에 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 환상 디뉴클레오티드는, 환상 디GMP 및/또는 환상 디AMP이다. 환상 디GMP는 식
Figure pat00058
를 갖고, Kawai et al., Nucleic Acids Research Suppl.3: 103-4에 그 합성 방법이 기재되어 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「헬퍼 펩티드」는, 헬퍼 T 세포를 활성화하는 모든 펩티드를 의미하고, 예를 들어 결핵균 유래 헬퍼 펩티드, 홍역 바이러스 유래 헬퍼 펩티드, B형 간염 바이러스 유래 헬퍼 펩티드, C형 간염 바이러스 유래 헬퍼 펩티드, 트라코마 클라미디아 유래 헬퍼 펩티드, 열대성 말라리아 원충 스포로조이트 유래 헬퍼 펩티드, 키홀 림펫 헤모사이아닌(keyhole limpet haemocyanin) 유래 헬퍼 펩티드, 파상풍 독소 유래 헬퍼 펩티드, 백일해 독소 유래 헬퍼 펩티드, 디프테리아 독소 유래 헬퍼 펩티드, 암 세포 유래 헬퍼 펩티드(예를 들어 IMA-MMP-001 헬퍼 펩티드, CEA-006 헬퍼 펩티드, MMP-001 헬퍼 펩티드, TGFBI-004 헬퍼 펩티드, HER-2/neu(aa776-790) 헬퍼 펩티드, AE36 헬퍼 펩티드, AE37 헬퍼 펩티드, MET-005 헬퍼 펩티드, BIR-002 헬퍼 펩티드 등), 유니버설 헬퍼 아날로그(예를 들어 PADRE)를 포함한다.
또한, 본 발명에 있어서는, 상기와 같은 헬퍼 펩티드 대신에, 또는 이것과 조합하여, 상기 헬퍼 펩티드의 전부 또는 일부의 아미노산이 치환이나 수식 등에 의해 개변된 펩티드(이하, 「개변 헬퍼 펩티드」라고 칭함)도 사용할 수 있다.
개변 헬퍼 펩티드에는, 예를 들어,
(a) 원래의 헬퍼 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 1개 내지 수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드; 및
(b) 원래의 헬퍼 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 전부 또는 일부의 아미노산, 예를 들어 1개 또는 복수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개의 아미노산이 수식된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드
가 포함된다.
개변 헬퍼 펩티드가 가질 수 있는 아미노산의 「수식」으로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세틸화, 메틸화 등의 알킬화, 글리코실화, 히드록실화, 카르복실화, 알데히드화, 인산화, 술포닐화, 포르밀화, 미리스토일화나 팔미토일화나 스테아로일화와 같은 지방쇄 부가 수식, 옥타노일화, 에스테르화, 아미드화, 탈아미드화, 시스틴 수식이나 글루타티온 수식이나 티오글리콜산 수식과 같은 디술피드 결합 형성 수식, 당화, 유비퀴틴화, 숙신이미드 형성, 글루타밀화, 프레닐화 등을 들 수 있다. 또한, 개변 헬퍼 펩티드는, 1개 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가와, 1개 이상의 아미노산의 수식을 조합해서 포함하는 것이어도 좋다.
본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 헬퍼 펩티드는 10 내지 18개의 아미노산, 바람직하게는 12 내지 16개의 아미노산, 보다 바람직하게는 13 내지 15개의 아미노산으로 이루어진 것이다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 헬퍼 펩티드는 Peptide-25 또는 개변 Peptide-25, PADRE이다. 개변 Peptide-25의 일례는 Peptide-25B이다. Peptide-25는, 인간형 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 분비되는 주요 단백질의 하나인 Ag85B의 아미노산 잔기 240 내지 254에 대응하는, 배열 Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe(서열 번호 13)를 포함하는 15 아미노산의 펩티드이다. Peptide-25B는, 면역 부활 효과를 높이기 위해서 Peptide-25의 일부의 아미노산을 개변한, 개변 Peptide-25의 일례이며, 배열 Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val His Ala Ala His Ala Val Phe(서열 번호 14)를 포함하는 15 아미노산의 펩티드이다. PADRE는, 배열 D-Ala Lys cyclohexyl-Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala D-Ala를 포함하는 13 아미노산의 펩티드이다(본원에 있어서, 서열 번호 15로서 나타냄).
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「면역 조절 저분자 약물」은, T 세포, NK 세포, 매크로파지 등의 면역 세포를 활성화 또는 억제하는 물질 중, 상술한 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제의 어느 쪽에도 해당하지 않는 것을 의미한다. 면역 조절 저분자 약물로서는, 예를 들어, 베스타틴, 피도티모드, 레바미솔, 골로티모드, 포르페니시놀, 및 그들의 유도체, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 예를 들어, 레바미솔의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 레바미솔염산염 등을 들 수 있다.
베스타틴은 식
Figure pat00059
로 표시된다.
피도티모드는 식
Figure pat00060
로 표시된다.
레바미솔염산염은 식
Figure pat00061
로 표시된다.
본 발명에 있어서, 면역 조절 저분자 약물은, 통상, 분자량 1000 미만, 바람직하게는 500 미만의 화합물이다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 면역 조절 저분자 약물은, 베스타틴, 피도티모드 및 레바미솔염산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이다.
본 발명은 원하는 항원을 투여하는 경우에, Th2 세포의 분화를 억제하는 작용을 갖는 Th2 세포 분화 억제제인 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제를 사용함으로써, 세포성 면역 유도를 증대시키기에 적합한 것을 알아낸 것이다. 따라서, 하나의 형태에 있어서, 본 발명의 세포성 면역 유도 촉진제는, 그들로부터 선택된 1종 이상의 물질이다. 또한, 한층 더한 형태에 있어서, 이들 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제1 세포성 면역 유도 촉진제와, TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 면역 조절 저분자 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 세포성 면역 촉진제 및/또는 제3 세포성 면역 유도 촉진제인 헬퍼 펩티드를 더 포함함으로써, 또한 세포성 면역 유도를 증대시키기에 적합한 것을 알아낸 것이다. 세포성 면역의 유도를 정량적으로 측정하는 방법으로서는 다양한 것이 개발되고 있으며, 그 중 어느 하나 또는 그 이상, 예를 들어 실시예에 기재된 ELISPOT법을 사용해도 된다.
바람직한 형태에 있어서, 본 발명의 백신 조성물이 함유하는 세포성 면역 유도 촉진제는, Th2 세포 분화 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 제1 세포성 면역 유도 촉진제이며, 보다 바람직하게는, 또한 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드 및 면역 조절 저분자 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 제2 세포성 면역 유도 촉진제 및/또는 제3 세포성 면역 유도 촉진제인 헬퍼 펩티드를 포함하는 것이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 비칩습적 투여란, 물리적 자극 및/또는 화학적 자극, 바람직하게는 물리 자극(예를 들어 테이프 스트리핑, 마이크로 니들, 박리 처리, 손상 처리, 천공 처리)을 적극적으로 피부나 점막에 주지 않고, 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「저자극 조건」은, 피부에 주어지는 자극이, 종래의 백신에 포함되는 항원의 피부 투과성을 향상시키기 위해서 피부에 통상 주어지는 자극보다도 낮은 조건 또는 피부에 자극을 주지 않는 조건을 의미한다. 종래의 백신 조성물을 경피 투여할 때, 투여전 또는 투여시에 피부에 물리적 및/또는 화학적 자극을 주어 항원의 피부 투과성을 향상시키고 있다. 바람직한 형태에 있어서, 저자극 조건으로서는, 물리적 자극이 낮은 조건 및 화학적 자극이 낮은 조건을 들 수 있다. 물리적 자극이 낮은 조건은, 예를 들어, 백신 투여전의 피부 자극 평가용 모델 동물에서의 경피 수분 증산량(TEWL)(g/h·㎡)이 50 이하, 바람직하게는 45 이하, 보다 바람직하게는 40 이하, 더욱 바람직하게는 35 이하, 또한 보다 바람직하게는 30 이하의 조건이다. 무처치의 피부에서는 TEWL 레벨은 약 2(g/h·㎡)이기 때문에, 투여 전의 TEWL 레벨은 2(g/h·㎡) 이상으로 된다. 하나의 형태에 있어서, 화학적 자극이 낮은 조건은, 피부 자극 평가용 모델 동물의 피부 내에 있어서의 흉선 간질성 림프구 신생 인자(TSLP) 레벨(pg/㎎ 단백질)이 10000 이하, 바람직하게는 9000 이하, 보다 바람직하게는 8000 이하, 더욱 바람직하게는 7000 이하의 조건이다. 무처치의 피부에서는 TSLP 레벨은 약 1(pg/㎎ 단백질)이기 때문에, 투여 종료 시에는 TSLP 레벨은 1(pg/㎎ 단백질)을 초과하고, 바람직하게는 2(pg/㎎ 단백질)를 초과하고, 보다 바람직하게는 3(pg/㎎ 단백질)을 초과한다. 흉선 간질성 림프구 신생 인자(TSLP)는 Th2 세포의 분화나 리쿠르트에 관여하는 사이토카인이며, 본 발명에 있어서 피부 자극의 정도의 지표로서(값이 클수록 자극이 강함) 이용 가능하다. 물리적 자극이 낮은 조건을 달성하기 위한 수단은 예를 들어, 통상 행해지고 있는 투여전의 피부의 전처리, 예를 들어 테이프 스트리핑, 마이크로 니들 천자 등을 행하지 않는 것을 들 수 있다. 화학적 자극이 낮은 조건을 달성하기 위한 수단은 예를 들어, 자극성을 갖는 화학 성분, 예를 들어 에탄올, 계면 활성제 등을 특정량 이상으로 투여하지 않는 것을 들 수 있다. 원하는 대상으로의 본 발명의 백신 조성물의 투여에 있어서는, 피부 자극 평가용 모델 동물을 사용해서 상기 저자극 조건을 달성하기 위한 구체적 수단을 결정하고, 이러한 수단을 원하는 대상, 예를 들어 인간 등에 대한 투여 시에 적용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「암」은, 암유전자의 이상한 발현, 예를 들어 과잉 발현을 수반하는 암, 예를 들어 조혈기 종양이나 고형암을 의미한다. 암유전자로서는, 예를 들어, 서바이빈 유전자, GPC3 유전자, HER2/neu 유전자, MAGE3 유전자, MAGE A1 유전자, MAGE A3/A6 유전자, MAGE A4 유전자, MAGE12 유전자, 프로테이나제-3 유전자, AFP 유전자, CA-125 유전자, CD44 유전자, CEA 유전자, c-Kit 유전자, c-met 유전자, c-myc 유전자, L-myc 유전자, COX2 유전자, CyclinD1 유전자, Cytokeratin-7 유전자, Cytokeratin-19 유전자, Cytokeratin-20 유전자, E2F1 유전자, E2F3 유전자, EGFR 유전자, Gli1 유전자, hCGβ 유전자, HIF-1α 유전자, HnRNP A2/B1 유전자, hTERT 유전자, MDM 유전자, MDR-1 유전자, MMP-2 유전자, MMP-9 유전자, Muc-1 유전자, Muc-4 유전자, Muc-7 유전자, NSE 유전자, ProGRP 유전자, PSA 유전자, RCAS1 유전자, SCC 유전자, 치모글로부린 유전자, VEGF-A 유전자, VEGF-A 유전자 등을 들 수 있다. 서바이빈 유전자의 이상한 발현을 수반하는 암에는, 악성 임파종, 방광암, 폐암, 대장암 등이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. GPC3 유전자의 이상한 발현을 수반하는 암에는, 간암, 담관암, 위암 등이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. HER2/neu 유전자의 이상한 발현을 수반하는 암에는, 유방암, 위암, 난소암, 자궁암, 방광암, 비소세포폐암, 전립선암 등이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. MAGE3 유전자의 이상한 발현을 수반하는 암에는, 멜라노머, 폐암, 두경부암, 방광암, 위암, 식도암, 간암이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. 프로테이나제-3 유전자의 이상한 발현을 수반하는 암에는, 급성 골수성 백혈병, 취장암이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「유전자의 이상한 발현」은, 어떤 세포에 있어서의 그 유전자의 발현 레벨이, 동일한 조직의 다른 세포와 비교해서, 현저하게, 예를 들어 2배 이상, 예를 들어 4배 이상, 상승 또는 저하하고 있는 것을 의미한다. 용어 「과잉 발현」은, 이상한 발현이 발현 레벨의 상승인 것을 의미한다. 유전자의 발현 레벨은, 당해 기술 분야에서 주지된 어느 하나의 방법을 사용하여, 용이하게 측정할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「대상」은, 실용 단계에 있어서 백신 조성물을 투여해서 면역 응답을 유도할 수 있는 어느 하나의 동물, 전형적으로는 인간을 포함하는 포유류, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 고양이, 토끼, 말, 소, 양, 돼지, 염소, 원숭이, 침팬지 등을 의미한다. 특히 바람직한 대상은, 인간이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「면역 평가용 모델 동물」은, 백신 조성물의 면역 유도 특성을 평가하기 위한 모델 동물을 의미하고, 구체적으로는 세포성 면역 유도 레벨을 평가하기 위한 모델 동물을 의미한다. 면역 평가용 모델 동물로서는, 백신 조성물 중의 항원과, 동물의 MHC 클래스 1 분자의 적합성을 고려해서, 백신 조성물 중의 항원에 의한 세포성 면역 유도가 평가 가능한 동물을 사용한다. 예를 들어 HLA-A*24형 MHC 구속성 클래스 1 펩티드를 포함하는 백신 조성물의 경우에는, BALB/c 마우스로 평가한다. HLA-A*02형 MHC 구속성 펩티드를 포함하는 백신 조성물의 경우에는, HLA-A*02형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스로 평가한다. 다른 HLA형의 MHC 구속성 펩티드를 포함하는 백신 조성물의 경우에는, 그 HLA형의 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 동물에 의해 평가한다. 단백 항원을 포함하는 백신 조성물의 경우에는, 단백 항원의 아미노산 서열 중에 포함되는 클래스 1 에피토프 중, 세포성 면역 유도하고자 하는 클래스 1 에피토프와 적합성이 있는 MHC를 갖는 동물에 의해 평가한다. 경피 투여 부위를 확보하기 위해서 예모를 한 경우에는, 예모에 의한 피부 대미지를 충분히 회복시킨 상태의 동물을 사용한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「피부 자극 평가용 모델 동물」은, 피부의 물리적 자극의 지표로서의 경피 수분 증산량(TEWL), 백신 조성물의 피부 자극 특성으로서의 TSLP를 평가하기 위한 모델 동물을 의미한다. 백신 조성물에 포함되는 항원의 종류에 상관없이, 피부 자극 평가용 모델 동물로서는 C57BL/6 마우스를 사용한다. 경피 투여 부위를 확보하기 위해서 예모를 한 경우에는, 예모에 의한 피부 대미지를 충분히 회복시킨 상태의 동물을 사용한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「암 항원」은, 종양 세포 내지 암 세포 특이적으로 발현하고, 면역 응답을 유도할 수 있는 단백질, 펩티드 등의 물질을 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「암 항원 펩티드」는 암 항원 단백질에서 유래하는 부분 펩티드이며, 세포성 면역 응답을 유도할 수 있는 것을 말한다. 통상, 암 항원 펩티드는 암유전자의 산물인 암 항원 단백질이 암 세포 내에서 분해 됨으로써 발생하고, MHC 클래스 I 분자에 의해 암 세포의 표면에 제시된다. 암 백신 제제에 있어서 사용하는 암 항원 펩티드는 암 세포로부터 단리·정제된 내인성의 암 항원 펩티드여도 좋고, 내인성의 암 항원 펩티드와 동일한 아미노산 서열을 갖는 합성 펩티드여도 좋다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서는, 예를 들어, 서바이빈 2B 펩티드 및/또는 개변 서바이빈 2B 펩티드, GPC3 펩티드 및/또는 개변 GPC3 펩티드, HER2/neu_A24 펩티드 및/또는 개변 HER2/neu_A24 펩티드, MAGE3_A24 펩티드 및/또는 개변 MAGE3_A24 펩티드, PR1 펩티드 및/또는 개변 PR1 펩티드, HER2/neu_A02 펩티드 및/또는 개변 HER2/neu_A02 펩티드, HER2/neu E75 펩티드 및/또는 개변 HER2/neu E75 펩티드, MAGE3_A02 펩티드 및/또는 개변 MAGE3_A02 펩티드, 및 MUC1 펩티드 및/또는 개변 MUC1 펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 내인성 또는 합성의 암 항원 펩티드를 세포성 면역 유도를 위해서 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「감염성 병원체 유래 항원」은, 감염성 병원체 또는 그 구성 성분 또는 그들에 유래하는 물질이며, 세포성 면역 응답을 유도할 수 있는 것을 의미한다. 따라서, 감염성 병원체 유래 항원을, 바람직하게는 세포성 면역 유도 촉진제와 함께, 대상으로 투여함으로써 감염성 질환을 처치 또는 예방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서는, 예를 들어, IPEP87 펩티드 및/또는 개변 IPEP87 펩티드 및 HBVenv 펩티드 및/또는 개변 HBVenv 펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 펩티드를, 감염성 병원체 유래 항원으로서 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「감염성 질환」은, 감염성 병원체의 감염, 증식 등에 의해 야기되는 질환을 의미하고, 예를 들어, 아데노바이러스(예를 들어 인간 아데노바이러스), 헤르페스 바이러스(예를 들어 단순 헤르페스 바이러스, 수두·대상 포진 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스 또는 카포시 육종 관련 헤르페스 바이러스), 피코르나 바이러스(예를 들어 폴리오 바이러스, 감기 바이러스 또는 A형 간염 바이러스) 폭스 바이러스(예를 들어 두창 바이러스, 백시니아 바이러스 또는 전염성 연속종 바이러스), 피코르나 바이러스(예를 들어 리노 바이러스 또는 엔테로 바이러스), 오르토믹소 바이러스(예를 들어 인플루엔자 바이러스), 파라믹소 바이러스(예를 들어 파라인플루엔자 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스(RSV) 또는 뉴캐슬병 바이러스), 파르보 바이러스(예를 들어 아데노 수반 바이러스), 토가 바이러스(예를 들어 풍진 바이러스), 코로나 바이러스(예를 들어 SARS 코로나 바이러스), 헤파드나 바이러스(예를 들어 B형 간염 바이러스), 플라비 바이러스(예를 들어 일본 뇌염 바이러스, 황열병 바이러스, 뎅그열 바이러스, 웨스트나일열 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, C형 간염 바이러스 또는 G형 간염 바이러스), 헤페 바이러스(예를 들어 E형 간염 바이러스), 파피로마 바이러스(예를 들어 인간 유두종 바이러스), 칼리시 바이러스(예를 들어 노로바이러스), 랍도 바이러스(예를 들어 광견병 바이러스 또는 수포성 구내염 바이러스), 필로바이러스(예를 들어 에볼라 출혈열 바이러스), 아레나 바이러스(예를 들어 라사 바이러스 또는 D형 간염 바이러스), 분야 바이러스(예를 들어 캘리포니아 뇌염 바이러스 또는 리프트 계곡열 바이러스), 레오 바이러스(예를 들어 로타 바이러스) 또는 레트로 바이러스(예를 들어 인간 면역 부전 바이러스(HIV) 또는 성인 T 세포 백혈병 바이러스)에 의한 감염으로부터 걸리는 질환 등의 바이러스 질환, 에쉐리히아속, 엔테로박터, 살모넬라, 포도상구균, 적리균, 리스테리아, 아에로박터, 헬리코박터, 클렙시엘라, 프로테우스, 슈도모나스, 연쇄상구균, 클라미디아, 마이코플라즈마, 폐렴구균, 나이세리아, 클로스트리듐, 바실러스, 코리네박테리움, 미코박테리움, 캄필로박터, 비브리오, 세라티아, 프로비덴시아, 크로모박테륨, 브루셀라, 여시니아, 헤모필루스, 또는 보르데텔라 등의 세균 감염으로부터 걸리는 질환 등의 세균 질환, 클라미디아, 칸디다증, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 크립토콕쿠스 수막염을 비롯하지만 이에 한정되는 것이 아닌 진균 질환과, 또는 말라리아, 뉴모시스티스 카리니 폐렴, 리슈마니아증, 크립토스포리듐증, 톡소플라스마증, 및 트리파노소마 감염을 비롯하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
<경피 투여용 백신 조성물>
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「경피 투여용」 조성물은, 경피 투여에 통상 사용되는 어느쪽인가의 제제, 예를 들어 리니먼트제 또는 로션제와 같은 외용물약, 에어로졸제와 같은 외용 스프레이제, 연고제, 경고제, 크림제, 겔제 또는 테이프제 또는 퍼프제와 같은 부착제이면 좋다. 이들의 조성물의 구분, 정의, 성질, 제법 등은, 당해 기술 분야에 있어서 주지이며, 예를 들어 일본 약국방 제16판을 참조하기 바란다.
예를 들어 리니먼트제용 기제로서는, 물, 에탄올, 지방유, 예를 들어 경파라핀, 연파라핀, 액파라핀, 글리세린, 파라핀유, 밀랍, 금속 비누; 점액(mucilage); 천연유[예: 아몬드유, 콘유, 피너츠유, 피마자유, 올리브유, 또는 그들의 유도체(예를 들어, 폴리옥실 피마자유)]; 양지 또는 그의 유도체 지방산 및/또는 에스테르(예: 스테아르산, 올레산, 미리스트산이소프로필)을 들 수 있다.
로션제는, 활성 성분을 수성의 액 내에 미세하게 균질 분산한 제제이며, 현탁성 로션제와, 유탁성 로션제가 있다. 현탁화제로서는, 예를 들어 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 벤토나이트 등을 들 수 있다. 유화제로서는, 예를 들어 라우릴 황산나트륨, 소르비탄 지방산에스테르 등을 들 수 있다.
예를 들어 연고기제로서는, 일반적으로 소수성기제로서의 유지류, 로우, 탄화수소화합물 등을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 연고기제로서는, 황색 바셀린, 백색 바셀린, 파라핀, 유동 파라핀, 플라스티베이스, 실리콘 등의 광물성기제, 밀랍, 동식물성 유지 등의 동식물성기제 등을 들 수 있다.
예를 들어 크림제용 기제로서는, 친수연고, 배니싱 크림 등의 물/유형 기제; 친수 바셀린, 정제 라놀린, 아쿠아홀, 오이세린, 네오세린, 가수라놀린, 콜드크림, 친수플라스티베이스 등의 유/수형 기제를 들 수 있다.
예를 들어 겔 기제로서는, 히드로겔 기제로서의 카르복시비닐 중합체, 겔 베이스, 무지방성 연고, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 크산탄검, 카라야검, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 아세트산프탈산셀룰로오스(CAP), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC), 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 트래거캔스, 아라비아 고무, 타라검, 타마린드씨드검, 사일리움씨드검, 한천, 젤란검, 글루코만난, 로커스트빈검, 구아검, 카라기난, 덱스트린, 덱스트란, 아밀로스, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 풀루란, 키토산, 카르복시메틸스타치나트륨, 질경이 종피, 갈락토만난, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 메틸아크릴레이트·메타크릴산·메틸메탈크릴레이트 공중합체, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 카제인, 알긴산알킬에스테르, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
예를 들어 퍼프제용 기제로서는, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산나트륨, 카올린, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 글리세린, 프로필렌글리콜, 물 등을 들 수 있다.
예를 들어 테이프제는, 아크릴계 점착제, 천연 고무계 점착제, 합성 고무계 점착제(합성 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌(PIB), 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-이소프렌-스티렌(SIS) 고무 등의 고무계 엘라스토머를 포함함), 실리콘계 점착제, 비닐에스테르계 점착제, 비닐에테르계 점착제 등을 포함하는 점착제층과, 점착제층을 지지하는 지지체를 포함한다. 원한다면, 사용 전에 점착제층을 노출시키지 않고, 사용 시에 점착제층으로부터 용이하게 박리할 수 있는 박리 라이너를 더 포함하고 있어도 좋다.
본 발명의 조성물 중에 있어서의 항원 및 세포성 면역 유도 촉진제의 비율은, 특별히 한정되지 않는다. 하나의 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은, 원하는 항원을, 조성물의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.01 내지 40중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 30중량％ 포함한다. 하나의 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은, 세포성 면역 유도 촉진제를, 조성물의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.001 내지 30중량％, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20중량％ 포함한다.
본 발명의 경피 투여용 백신 조성물이 테이프제의 형태인 경우, 그 테이프제(이하, 「본 발명의 테이프제」라고도 칭함)의 점착제층은, 항원을 포함하고, 원한다면 세포성 면역 유도 촉진제를 더 포함한다. 하나의 형태에 있어서, 본 발명의 테이프제의 점착제층은, 항원을, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.01 내지 40중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 30중량％ 포함한다. 본 발명의 테이프제의 점착제층이 세포성 면역 유도 촉진제를 포함하는 경우, 세포성 면역 유도 촉진제는, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.001 내지 30중량％, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20중량％ 포함된다.
본 발명의 테이프제의 점착제층을 형성해야 할 점착제는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 아크릴계 중합체를 포함하는 아크릴계 점착제; 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체(예를 들어 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 등), 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 부틸 고무, 폴리부타디엔 등의 고무계 엘라스토머를 포함하는 고무계 점착제; 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 디페닐실록산 베이스 등의 실리콘계 점착제; 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐에틸에테르, 폴리비닐이소부틸에테르 등의 비닐에테르계 점착제; 아세트산비닐-에틸렌 공중합체 등의 비닐에스테르계 점착제; 디메틸테레프탈레이트, 디메틸 이소프탈레이트, 디메틸프탈레이트 등의 카르복실산 성분과, 에틸렌글리콜 등의 다가 알코올 성분을 포함하는 폴리에스테르계 점착제 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 점착제는, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제이다. 이들의 점착제는 그 고형분으로서, 점착제층 중에, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 10 내지 90중량％, 보다 바람직하게는 20 내지 80중량％ 포함된다.
아크릴계 점착제의 예로서는, (메트)아크릴산 C2 내지 18 알킬에스테르를 제1 단량체로서 포함하는 중합체를 주성분으로 하는 아크릴산에스테르계 점착제를 들 수 있다. 상기 (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체)의 예로서는, 알킬기의 탄소수가 1 내지 18의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)인 (메트)아크릴산알킬에스테르 등을 들 수 있고, 알킬기의 탄소수가 4 내지 18의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들어, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)인 (메트)아크릴산알킬에스테르가 바람직하다. 또한, 상온에서 점착성을 주기 위해서, 중합체의 유리 전이 온도를 저하시키는 단량체 성분의 사용이 더욱 적합하기 때문에, 알킬기의 탄소수가 4 내지 8의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들어, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실 등, 바람직하게는, 부틸, 2-에틸헥실, 시클로헥실, 특히 바람직하게는 2-에틸헥실)인 (메트)아크릴산알킬에스테르가 보다 바람직하다. 구체적으로는 아크릴산부틸, 아크릴산2-에틸헥실, 메타크릴산2-에틸헥실, 아크릴산시클로헥실, 메타크릴산시클로헥실 등이 보다 바람직하고, 그 중에서도, 아크릴산2-에틸헥실이 가장 바람직하다. 이들 (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체 성분)은 1종 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다.
또한, 아크릴계 점착제는, 상기 (메트)아크릴산알킬에스테르와 공중합 가능한 제2 단량체를 함유해도 좋고, 이러한 제2 단량체로서는, 가교제를 사용할 때의 가교점으로 될 수 있는 관능기를 갖는 단량체를 들 수 있다. 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기로서는, 수산기, 카르복실기, 비닐기 등을 들 수 있고, 수산기 및 카르복실기가 바람직하다. 당해 단량체(제2 단량체 성분)의 구체예로서는, (메트)아크릴산히드록시에틸에스테르, (메트)아크릴산히드록시프로필에스테르, N-히드록시알킬(메트)아크릴아미드, (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 무수말레산, 메사콘산, 시트라콘산, 글루타콘산 등을 들 수 있다. 이들 중, 입수의 용이성의 관점에서, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산히드록시에틸에스테르(특히, 아크릴산2-히드록시에틸)가 바람직하고, 아크릴산이 가장 바람직하다. 이들의 단량체(제2 단량체 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다.
또한, 아크릴계 점착제는, 원한다면 제2 단량체 이외에 제3 단량체를 함유해도 된다. 제3 단량체로서는, 예를 들어, 아세트산비닐, 프로피온산비닐 등의 비닐에스테르류; 메틸비닐에테르, 에틸비닐에테르 등의 비닐에테르류; N-비닐-2-피롤리돈, N-비닐카프로락탐 등의 비닐아미드류; (메트)아크릴산메톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산에톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산 테트라히드로푸르푸릴에스테르 등의 (메트)아크릴산알콕시에스테르; 히드록시프로필(메트)아크릴레이트,α-히드록시메틸아크릴레이트 등의 수산기 함유 단량체(제3 단량체 성분으로서의 사용이므로 가교점으로는 하지 않음); (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-부틸(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드 등의 아미드기를 갖는 (메트)아크릴산 유도체; (메트)아크릴산아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산디메틸아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산t-부틸아미노에틸에스테르 등의 (메트)아크릴산아미노알킬에스테르; (메트)아크릴산메톡시에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시디에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리프로필렌글리콜에스테르 등의 (메트)아크릴산알콕시알킬렌글리콜에스테르; (메트)아크릴로니트릴; 스티렌술폰산, 알릴술폰산, 술포프로필(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌술폰산, 아크릴아미드메틸술폰산 등의 술폰산을 갖는 단량체; 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐옥사졸, 비닐모르폴린 등의 비닐기 함유 단량체 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 비닐에스테르류, 비닐아미드류가 바람직하고, 비닐에스테르류는 아세트산비닐이 바람직하고, 비닐아미드류는 N-비닐-2-피롤리돈이 바람직하다. 이들 단량체(제3 단량체 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합해서 사용할 수 있다.
당해 아크릴계 점착제는, (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체 성분)과, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체(제2 단량체 성분)와의 공중합체인 경우, (메트)아크릴산알킬에스테르와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체는, (메트)아크릴산알킬에스테르 : 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체 = 99 내지 85 : 1 내지 15의 중량비로 배합해서 공중합시키는 것이 바람직하고, 99 내지 90 : 1 내지 10의 중량비가 보다 바람직하다.
또한, 당해 아크릴계 점착제가, (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체 성분)와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체(제2 단량체 성분)외, 이들 이외의 다른 단량체(제3 단량체 성분)의 공중합체인 경우, (메트)아크릴산알킬에스테르와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체와, 이들 이외의 다른 단량체는, (메트)아크릴산알킬에스테르 : 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체 : 이들 이외의 다른 단량체 = 40 내지 94 : 1 내지 15 : 5 내지 50의 중량비로 배합해서 공중합시키는 것이 바람직하고, 50 내지 89 : 1 내지 10 : 10 내지 40의 중량비가 보다 바람직하다.
중합 반응은, 자체 공지된 방법으로 행하면 되며 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 상기 단량체를, 중합 개시제(예를 들어, 과산화벤조일, 아조비스이소부티로니트릴 등)를 첨가하여, 용매(예를 들어, 아세트산에틸 등) 중에서, 50 내지 70℃에서 5 내지 48시간 반응시키는 방법을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 특히 바람직한 아크릴계 점착제로서는, 예를 들어, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산2-히드록시에틸에스테르/아세트산비닐의 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산의 공중합체 등이며, 보다 바람직하게는, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체다.
원한다면 이들 아크릴계 점착제에, 자외선 조사나 전자선 조사 등의 방사선 조사에 의한 물리적 가교, 3관능성 이소시아네이트 등의 이소시아네이트계 화합물이나 유기 과산화물, 유기 금속염, 금속 알코올레이트, 금속 킬레이트 화합물, 다관능성 화합물(다관능성 외부 가교제나 디아크릴레이트나 디메타크릴레이트 등의 다관능성 내부 가교용 단량체) 등의 각종 가교제를 사용한 화학적 가교 처리를 실시해도 좋다.
고무계 점착제로서는, 고무계 엘라스토머로서 예를 들어, 폴리이소부틸렌·폴리부텐계, 스티렌·디엔·스티렌 블록 공중합체, 스티렌·부타디엔계, 니트릴계, 클로로프렌계, 비닐피리딘계, 폴리이소부틸렌계, 부틸계, 이소프렌·이소부틸렌계 등의 엘라스토머가 배합된 고무계 점착제를 들 수 있다. 그 중에서도, 펩티드 및 그 세포성 면역 유도 촉진제에 대한 용해성 및 피부 접착성의 관점에서, 폴리이소부틸렌(PIB), 스티렌·디엔·스티렌 블록 공중합체〔예를 들어, 스티렌·부타디엔·스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체(SIS) 등〕 등이 바람직하게 사용되며, 이들은 혼합하여 사용해도 된다.
또한, 고무계 점착제는, 적당한 점착력 및 약제 용해성을 얻기 위해서, 동일한 성분 또는 다른 성분에서 평균 분자량이 다른 고무계 엘라스토머를 혼합해서 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리이소부틸렌을 예로 들어 설명하면, 평균 분자량 150,000 내지 5,500,000의 고분자량의 폴리이소부틸렌과, 평균 분자량 10,000 내지 150,000의 중분자량의 폴리이소부틸렌 및/또는 평균 분자량 500 내지 4,000의 저분자량의 폴리이소부틸렌의 혼합물이 바람직하다. 여기서, 고분자량, 중분자량 및 저분자량의 폴리이소부틸렌을, 고분자량 : 중분자량 : 저분자량=10 내지 80, 바람직하게는 20 내지 70 : 0 내지 90, 바람직하게는 10 내지 80 : 0 내지 80, 바람직하게는 10 내지 60의 중량비로 배합하는 것이 적합하다.
본 발명에 있어서의 평균 분자량이란, Flory의 점도식으로부터 계산되는 점도 평균 분자량을 의미하고, 슈타우딩거 인덱스(J0)를 20℃에서 우베로드 점도계의 캐필러리1의 플로우 타임부터 Schulz-Blaschke식에 의해 산출하고, 이 J0값을 사용해서 하기 식에 의해 구하는 것이다.
Figure pat00062
당해 고무계 점착제에는, 적당한 점착성을 부여하기 위해서, 예를 들어, 로진계 수지, 폴리테르펜 수지, 쿠마론-인덴 수지, 석유계 수지, 테르펜-페놀 수지, 크실렌 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지 등의 점착 부여제가 배합되어 있어도 좋다. 점착 부여제는, 이들 1종 또는 2종 이상을 고무계 점착제의 총 중량에 기초하여, 50중량％ 이하, 바람직하게는 5 내지 40중량％의 비율로 배합할 수 있다.
실리콘계 점착제로서는, 폴리오르가노실록산계, 폴리디메틸실록산계, 또는 폴리디메틸디페닐-실록산계 등을 포함하는 실리콘계 점착제를 들 수 있다. 그 중에서도, 다우코닝 코포레이션(Dow Corning Corporation)으로부터의 BIO PSA와 같은 상업적으로 입수 가능한 실리콘계 점착제 등이 바람직하게 사용된다.
점착제층을 지지하는 지지체로서는 특별히 한정되는 것은 아니나, 실질적으로 펩티드나 세포성 면역 유도 촉진제에 불투과성인 것, 즉 점착제층 중에 포함되는 펩티드, 세포성 면역 유도 촉진제, 첨가제 등이 지지체중을 통해서 배면으로부터 상실되어 함유량의 저하를 일으키지 않는 것이 바람직하다.
지지체로서는, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 에틸렌-아크릴산에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 아이오노머 수지, 금속박 등의 단독 필름 또는 이들의 적층 필름 등을 사용할 수 있다. 이들 중, 지지체와 점착제층의 접착성(투묘성)을 양호하게 하기 위해서, 지지체를 상기 재질을 포함하는 무공 플라스틱 필름과, 다공질 필름의 적층 필름으로 하는 것이 바람직하다. 이 경우, 점착제층은 다공질 필름측에 형성하는 것이 바람직하다. 이러한 다공질 필름으로서는, 점착제층과의 투묘성이 향상되는 것이 채용되지만, 구체적으로는 종이, 직포, 부직포, 편모, 기계적으로 천공 처리를 실시한 시트 등을 들 수 있다. 이들 중, 취급성 등의 관점에서, 특히 종이, 직포, 부직포가 바람직하다. 다공질 필름은, 투묘성 향상, 테이프제의 유연성 및 부착 조작성 등의 점에서, 두께 1 내지 200㎛의 범위의 것이 채용된다. 또한, 다공질 필름으로서 직포나 부직포를 사용하는 경우, 활성탄의 중량을 바람직하게는 5 내지 30g/㎡, 보다 바람직하게는 6 내지 15g/㎡로 하는 것이 좋다.
가장 적합한 지지체로서는, 두께 1.5 내지 6㎛의 폴리에스테르 필름(바람직하게는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름)과, 활성탄의 중량 6 내지 15g/㎡의 폴리에스테르(바람직하게는, 폴리에틸렌테레프탈레이트)제 부직포의 적층 필름을 들 수 있다.
본 발명의 테이프제는, 사용 시까지 점착제층의 점착면을 보호하기 위해서, 점착면에 박리 라이너를 적층하는 것이 바람직하다. 박리 라이너로서는, 박리 처리되어, 충분히 가벼운 박리력을 확보할 수 있으면 특별히 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 점착제층과의 접촉면에 실리콘 수지, 불소 수지 등을 도포함으로써 박리 처리가 실시된, 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 필름, 상질지, 글라신지 등의 종이, 또는 상질지 또는 글라신지 등과 폴리올레핀과의 라미네이트 필름 등이 사용된다. 박리 라이너의 두께는, 바람직하게는 10 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 25 내지 100㎛이다. 박리 라이너로서는, 배리어성, 가격 등의 점에서, 폴리에스테르(특히, 폴리에틸렌테레프탈레이트) 수지를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 이 경우, 취급성의 관점에서, 25 내지 100㎛ 정도의 두께를 갖는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물은, 필요에 따라, 첨가제를 포함하고 있어도 좋다. 첨가제는, 기제의 주성분, 항원 및 세포성 면역 유도 촉진제의 적합성, 의도하는 투여 요법 등에 따라, 예를 들어, 등장화제, 방부·살균제, 산화 방지제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제, 충전제, pH 조절제, 안정화제, 흡수 촉진제, 방출 속도 제어제, 착색제, 가소제, 가교제, 점착제 등, 또는 그들의 2종 이상의 조합으로부터 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물이 테이프제의 형태인 경우, 상기 테이프제는 첨가제로서 피부 투과성 증강제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「피부 투과성 증강제」는, 경피 투여 되는 항원이 피부를 투과하는 효율을, 그것이 없는 효율과 비교하여, 개선할 수 있는 모든 물질을 의미한다. 피부 투과성 증강제로서는, 실온(25℃)에서 액상, 즉 유동성을 갖는 것, 또는 2종 이상을 혼합해서 사용하는 경우에는, 최종적으로 혼합물이 실온(25℃)에서 액상으로 되고, 흡수 촉진 효과를 갖는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 유기 액상 성분으로서는 점착제층과의 상용성의 관점에서 소수성 액상 성분이 바람직하다.
이러한 피부 투과성 증강제로서는 예를 들어, 올레일알코올, 옥틸도데칸올 등의 고급 알코올; 글리세린, 에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 다가 알코올; 올레산, 카프릴산 등의 고급 지방산; 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 올레산에틸 등의 지방산에스테르; 세박산디에틸, 아디프산디이소프로필 등의 다염기산에스테르; 트리이소스테아르산디글리세릴, 모노올레산소르비탄, 디카프릴산프로필렌글리콜, 모노라우르산폴리에틸렌글리콜, 테트라올레산폴리옥시에틸렌소르비트 등의 다가 알코올 지방산에스테르; 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 스쿠알란, 유동 파라핀 등의 탄화수소; 올리브유, 피마자유 등의 식물유; 실리콘유; N-메틸피롤리돈, N-도데실피롤리돈과 같은 피롤리돈류; 데실메틸술폭시드와 같은 술폭시드 등을 들 수 있고, 이들은 1종으로, 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수 있다.
고무계 또는 아크릴계의 점착제를 사용하는 경우, 제2 피부 투과성 증강제를 사용할 수 있다. 구체적인 제2 피부 투과성 증강제는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등 또는 그들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는, 바람직한 형태에 있어서, 본 발명의 제2 피부 투과성 증강제는, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈 및/또는 폴리프로필렌글리콜이다.
항원 펩티드의 피부 투과성 증강의 관점에서, 피부 투과성 증강제로서는, 고급 알코올, 보다 구체적으로는, 탄소수 8 내지 18(바람직하게는 8 내지 14)의 고급 알코올, 지방산에스테르, 보다 구체적으로는, 탄소수 8 내지 18(바람직하게는 12 내지 16)의 지방산과 탄소수가 1 내지 18의 1가 알코올과의 지방산에스테르, 다가 알코올 지방산에스테르 등, 특히 지방산에스테르, 특히 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 또는 세박산디에틸이 바람직하게 사용된다. 이러한 피부 투과성 증강제의 양은, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.1중량％ 내지 70중량％, 보다 바람직하게는 1중량％ 내지 65중량％, 보다 바람직하게는 5중량％ 내지 60중량％이다. 피부 투과성 증강제의 비율이 0.1중량％ 이상인 경우, 높은 경피 흡수 촉진 효과가 얻어진다. 70중량％ 이하인 경우, 점착제층 전체의 점착력, 응집력의 저하를 억제하면서, 높은 경피 흡수성이 얻어지므로 유리하다.
본 발명의 조성물은, 저자극 조건 하에서 대상으로 투여하는 것이 바람직하다. 저자극 조건 하에 있어서의 투여는, 예를 들어, (ⅰ) 피부 자극 평가용 모델 동물로 평가한 경우의 경피 수분 증산량(TEWL)(g/h·㎡)이 50 이하로 되는 투여 조건 하에서 본 발명의 조성물을 대상으로 투여하는 것, (ⅱ) 피부 자극 평가용 모델 동물로 평가한 경우의 피부 내 TSLP 레벨(pg/㎎ 단백질)이 10000 이하로 되는 조성물을 대상으로 투여하는 것 등에 의해 달성할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 본 발명의 조성물에 함유시킬 수 있는 「약리학적으로 허용되는 염」이란, 투여 대상에 유해한 작용을 미치지 않고, 또한, 상기 조성물 중의 성분의 약리 활성을 소실시키지 않는 염을 의미한다. 무기산염(예를 들어 염산염이나 인산염), 유기산염(예를 들어 아세트산염이나 프탈산염, TFA염), 금속염(알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염), 알루미늄염 등), 아민염(트리에틸아민염, 벤질아민염, 디에탄올아민염, t-부틸아민염, 디시클로헥실아민염, 아르기닌염, 디메틸암모늄염, 암모늄염 등)을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명에서는, 물리 자극이란 찰상이나 찰과를 비롯하여, 각질에 손상을 끼치는 모든 물리적인 자극을 의미한다. 예를 들어, 점착 테이프 등으로 각질을 제거하는 테이프 스트리핑의 조작이나, 커터에 의해 피부에 손상을 끼치는 조작, 또한 미소한 바늘에 의해 각질에 구멍을 뚫는 마이크로 니들을 사용한 조작도 당해 물리 자극에 포함된다.
경피 수분 증산량이란, 각질 1㎡로부터 1시간당 증산되는 수분량(g)을 의미한다. 경피 수분 증산량은, 수분 증산량 측정 장치에 의해 용이하게 단시간에 측정 가능하고, 피부의 손상 정도를 평가하는 지표로서 일반적으로 널리 사용되고 있다. 본 발명에 있어서도 물리 자극 레벨의 지표로서 경피 수분 증산량을 사용할 수 있다.
TSLP(Thymic stromal lymphopoietin)란, 피부의 케라티노사이트나 흉선, 점막 표피 세포로부터 산생되는 IL-7양 사이토카인의 1종이며, 수상 세포의 성숙화나, T 세포 분화에 관여하는 것이 알려져 있다. 본 발명에 있어서는, 약물이나 첨가제 유래의 자극인 화학 자극 레벨의 지표로서 TSLP 레벨을 사용할 수 있다.
<점막 투여용 백신 조성물>
본 발명의 점막 투여용 백신 조성물은, 대상에 있어서의 다양한 항원의 점막 투여에 있어서 높은 세포성 면역 유도 효과를 발휘하는 것이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「점막 투여용」 조성물은, 점막 투여, 예를 들어 설하, 경비, 볼측, 직장 또는 질 투여에 통상 사용되는 어느 하나의 제제, 예를 들어 겔제(젤리제), 크림제, 연고제, 경고제 등의 반고형제, 액제, 산제, 세립제, 과립제, 필름제나 정제, 구강내 붕괴정 등의 고형제재, 에어로졸제와 같은 점막용 스프레이제, 흡인제 등이면 좋다. 이들의 조성물의 구분, 정의, 성질, 제법 등은, 당해 기술 분야에 있어서 주지이며, 예를 들어 일본 약국방 제16판을 참조하기 바란다.
예를 들어 액제용 용매로서는, 적당량의 물 또는 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜 등의 용매를 사용할 수 있고, 당해 용매에 성분을 분산 또는 용해시켜서 액제를 조제할 수 있다.
예를 들어 겔제(젤리제)용 기제로서는, 히드로겔 기제로서의 카르복시비닐 중합체, 겔 베이스, 무지방성 연고, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 크산탄검, 카라야검, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 아세트산프탈산셀룰로오스(CAP), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC), 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 트래거캔스, 아라비아 고무, 타라검, 타마린드씨드검, 사일리움씨드검, 한천, 젤란검, 글루코만난, 로커스트빈검, 구아검, 카라기난, 덱스트린, 덱스트란, 아밀로스, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 풀루란, 키토산, 카르복시메틸스타치나트륨, 질경이 종피, 갈락토만난, 유드라짓, 카제인, 알긴산알킬에스테르, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. 이들의 기재를 용매에 용해하여 유동성이 있는 겔제나 성형성이 있는 겔제를 조제할 수 있다. 용매로서는, 바람직하게는 물이지만, 글리세린이나 프로필렌글리콜도 사용할 수 있다.
예를 들어 크림제용 기제로서는, 친수연고, 배니싱 크림 등의 물/유형 기제; 친수 바셀린, 정제 라놀린, 아쿠아홀, 오이세린, 네오세린, 가수라놀린, 콜드크림, 친수플라스티베이스 등의 유/수형 기제를 들 수 있다. 이들의 기재를 유지계 용매 또는 물에 넣고, 호모게나이저 등에 의해 고속 교반시킴으로써 크림제를 조제할 수 있다.
예를 들어 필름제용 기제로서는, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 크산탄검, 카라야검, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 한천, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 아세트산프탈산셀룰로오스(CAP), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC), 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 트래거캔스, 아라비아 고무, 로커스트빈검, 구아검, 카라기난, 덱스트린, 덱스트란, 아밀로스, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 풀루란, 키토산, 카르복시메틸스타치나트륨, 질경이 종피, 갈락토만난, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 메틸아크릴레이트·메타크릴산·메틸메탈크릴레이트 공중합체, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 공중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 카제인, 알긴산알킬에스테르 등을 들 수 있다. 이들의 기재를 물 또는 에탄올 등의 극성 유기 용매에 용해하고, 박막 도포 시공 후, 건조시킴으로써 필름제를 조제할 수 있다. 하나의 바람직한 형태에 있어서, 본 발명의 점막 투여용 백신 조성물은, 필름 형상 제제의 형태이다.
예를 들어 산제, 세립제, 과립제, 정제용 첨가제로서는, 유당이나 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스와 같은 부형제, 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무 등의 결합제, 또한 적당량의 물 또는 에탄올 등의 용매를 사용해서, 혼합 교반한 후, 조립, 건조, 타정과 같은 공정을 조합해서 조제할 수 있다. 필요하면 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스, 자당 등의 코팅제를 첨가해도 좋다.
예를 들어 구강내 붕괴정(동결 건조형)용 기재로서는, 젤라틴이나 풀루란 등의 다당류를 들 수 있다. 또한 성형제로서 만니톨, 트레할로오스, 소르비톨, 글리신 등을 사용해도 좋다. 이들 첨가제를 물에 용해하고, 분주 후 동결 건조시킴으로써 구강내 붕괴정(동결 건조형)을 조제할 수 있다. 하나의 바람직한 형태에 있어서, 본 발명의 점막 투여용 백신 조성물은, 구강내 붕괴정의 형태이다.
예를 들어 에어로졸제로서는, 내용물로서 액제나 유동성이 높은 겔제, 크림제, 산제 등의 미분말을 들 수 있다. 이들을, 분무 디바이스를 사용해서 기체 중에 고체 또는 액체의 미립자를 분산시킴으로써, 효율적으로 구강 점막, 경비 점막과 같은 투여 부위에 투여하는 것이 가능하다.
<피내, 피하, 근육내 투여용 백신 조성물>
본 발명의 피내, 피하, 근육내 투여용 투여용 백신 조성물은, 대상에 있어서의 다양한 항원의 피내, 피하, 근육내에의 투여에 있어서 높은 세포성 면역 유도 효과를 발휘하는 것이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「피내, 피하, 근육내 투여용」 조성물은, 예를 들어 액제, 현탁제, 크림제와 같은 주사 투여 가능한 어느 정도의 유동성을 갖는 양태이면 좋다. 이들 조성물의 구분, 정의, 성질, 제법 등은, 당해 기술 분야에 있어서 주지이며, 예를 들어 일본 약국방 제16판을 참조하기 바란다.
예를 들어 액제용 용매로서는, 적당량의 물 또는 생리 식염수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜 등의 용매를 사용할 수 있고, 당해 용매에 성분을 분산 또는 용해시켜서 액제를 조제할 수 있다.
예를 들어 수용성 현탁제용 기제로서는, 히드로겔 기제로서의 카르복시비닐 중합체, 겔 베이스, 무지방성 연고, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 크산탄검, 카라야검, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 아세트산프탈산셀룰로오스(CAP), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC), 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 트래거캔스, 아라비아 고무, 타라검, 타마린드씨드검, 사일리움씨드검, 한천, 젤란검, 글루코만난, 로커스트빈검, 구아검, 카라기난, 덱스트린, 덱스트란, 아밀로스, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 풀루란, 키토산, 카르복시메틸스타치나트륨, 질경이 종피, 갈락토만난, 유드라짓, 카제인, 알긴산알킬에스테르, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 등을 사용할 수 있다. 이들의 기재를 용매에 용해하여 유동성이 있는 현탁제를 조제할 수 있다. 용매로서는, 바람직하게는 생리 식염수인데, 글리세린이나 프로필렌글리콜도 사용할 수 있다.
예를 들어 소수성 현탁제용 기재로서는, 친수연고, 배니싱 크림 등의 물/유형 기제; 친수 바셀린, 정제 라놀린, 아쿠아홀, 오이세린, 네오세린, 가수라놀린, 콜드크림, 친수플라스티베이스 등의 유/수형 기제를 들 수 있다. 이들의 기재를 유지계 용매 또는 물에 넣고, 호모게나이저 등에서 고속 교반시킴으로써 유지계 현탁제를 조제할 수 있다.
본 발명의 조성물 중에 있어서의 항원 및 세포성 면역 유도 촉진제의 비율은, 특별히 한정되지 않는다. 하나의 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은, 원하는 항원을, 조성물의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.001 내지 40중량％, 보다 바람직하게는 0.01 내지 30중량％ 포함한다. 하나의 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은, 세포성 면역 유도 촉진제를, 조성물의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.001 내지 30중량％, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20중량％ 포함한다.
또한, 본 발명의 조성물은, 필요에 따라, 첨가제를 포함하고 있어도 좋다. 첨가제는, 기제의 주성분, 항원 및 세포성 면역 유도 촉진제의 적합성, 의도하는 투여 요법 등에 따라, 예를 들어, 등장화제, 방부·살균제, 산화 방지제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제, 충전제, pH 조절제, 안정화제, 흡수 촉진제, 방출 속도 제어제, 착색제, 가소제, 점착제 등, 또는 그들의 2종 이상의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 본 발명의 조성물에 함유시킬 수 있는 「약리학적으로 허용되는 염」이란, 투여 대상에 유해한 작용을 미치지 않고, 또한, 상기 조성물 중 성분의 약리 활성을 소실시키지 않는 염을 의미하고, 무기산염(예를 들어 염산염이나 인산염), 유기산염(예를 들어 아세트산염이나 프탈산 염, TFA염), 금속염(알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염), 알루미늄염 등), 아민염(트리에틸아민염, 벤질아민염, 디에탄올아민염, t-부틸아민염, 디시클로헥실아민염, 아르기닌염, 디메틸암모늄염, 암모늄염 등)을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
항원의 치료 상 유효량은, 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강 및 다른 기지된 요인에 의존해서 광범위하게 변화될 수 있지만, 일반적으로, 1일 용량 약 0.1㎍ 내지 1g/㎏ 체중으로 만족할 수 있는 결과가 얻어진다. 세포성 면역 유도 촉진제는 항원과 동시 또는 순서대로적으로, 바람직하게는 동시에 투여된다. 세포성 면역 유도 촉진제의 유효량은, 사용하는 구체적인 세포성 면역 유도 촉진제, 다른 세포성 면역 유도 촉진제의 유무 등에 의존해서 광범위하게 변화될 수 있지만, 1일 용량 0.01㎍ 내지 1g/㎏체중으로 만족할 수 있는 결과가 얻어진다. 1일 용량은, 1회로 투여해도 되지만, 2회 이상, 예를 들어 2회, 3회, 4회 또는 5회 등의 복수회로 나누어서 투여해도 된다. 1회당 연속 투여 시간은, 1분간 내지 7일간 사이에서 적절히 선택된다. 투여 간격은 매일 내지 1년에 1회(예를 들어 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 1주일에 1회, 2주일에 1회, 1개월에 1회, 3개월에 1회, 6개월에 1회, 1년에 1회) 또는 그보다 장기의 투여 간격으로부터, 환자의 상태, 질환의 중증도, 치료 목적이나 예방 목적 등에 따라, 적절히 선택된다. 일반적으로, 중증의 질환을 현실적으로 가진 환자의 치료 목적으로는, 보다 고빈도, 고용량으로 항원을 투여하고, 질환을 갖지 않은 환자의 예방 목적으로는, 보다 저빈도, 저용량으로 항원을 투여한다.
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하면서 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예의 범위에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
사용한 재료
이미퀴모드: 도꾜가세이고교 제조, 클로피브레이트: LKT 래버러토리스(LKT Laboratories) 제조, 페노피브레이트: 와꼬쥰야꾸 제조, 퀘르세틴: 카이만 케미컬(Cayman Chemical) 제조, 베르베린(염화 베르베린 n수화물): 와꼬쥰야꾸 제조, 노스카핀: 와꼬쥰야꾸 제조, 3,3'-디인돌릴메탄: 와꼬쥰야꾸 제조, 크산톤: 와꼬쥰야꾸 제조, 파르테놀리드: 와꼬쥰야꾸 제조, 에토돌락: 와꼬쥰야꾸 제조, 록소프로펜(록소프로펜 Na): 요신도 제조, 인도메타신: 와꼬쥰야꾸 제조, 아스피린: 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich) 제조, 디클로페낙(디클로페낙나트륨): 와꼬쥰야꾸 제조, 케토프로펜: 와꼬쥰야꾸 제조, 셀레콕시브: TOCRIS 바이오사이언스(TOCRIS bioscience) 제조, 발데콕시브: TOCRIS 바이오사이언스 제조, 도코사헥사엔산: 카이만 케미컬 제조, 2',5'-디데옥시아데노신: BIOMOL 인터내셔널(BIOMOL International), SCH23390: 와꼬쥰야꾸 제조, 로피니롤(염산 로피니롤): Ragactives 제조, 로티고틴: STARNASCENS 제조, GW627368X: 카이만 케미컬 제조, 술프로스톤: 카이만 케미컬 제조, 클로프로스테놀: 와꼬쥰야꾸 제조, BWA868C: 카이만 케미컬 제조, RO1138452: 카이만 케미컬 제조, 류코트리엔 B4: 카이만 케미컬 제조, 몬테루카스트(몬테루카스트나트륨): LG 라이프 사이언스(LG Life Sciences), 질레우톤: 토론토 리서치 케미컬(Toronto Research Chemicals), 니코틴산: 와꼬쥰야꾸 제조, 글리시리진산(글리시리진산2칼륨): 와꼬쥰야꾸 제조, 피르페니돈: TOCRIS 바이오사이언스 제조, 트라닐라스트: 와꼬쥰야꾸 제조, 파모티딘: 와꼬쥰야꾸 제조, 임메핍(임메핍2브롬화수소산염): TOCRIS 바이오사이언스 제조, 프록시판: TOCRIS 바이오사이언스 제조, 아젤라스틴(아젤라스틴염산염): LKT Labs, 시메티딘: 와꼬쥰야꾸, 4-메틸히스타민: TOCRIS 바이오사이언스 제조, 올란자핀: 와꼬쥰야꾸 제조, 요힘빈(요힘빈염산염): 와꼬쥰야꾸 제조, 아세틸콜린(염화아세틸콜린): 와꼬쥰야꾸 제조, 메테르골린(메테르골린페닐메틸에스테르): TOCRIS 바이오사이언스 제조, 클로자핀: 와꼬쥰야꾸 제조, 수마트립탄: MYUNG IN PHARM 제조, 졸미트립탄: 시플라(Cipla) 제조, 톨밥탄: 시그마 알드리치 제조, 데스모프레신: 시그마 알드리치 제조, 필로카르핀(염산 필로카르핀): 와꼬쥰야꾸 제조, 미도도린(염산미도도린): 와꼬쥰야꾸 제조, 프로프라놀롤(염산프로프라놀롤): 와꼬쥰야꾸 제조, 자일라진: 와꼬쥰야꾸 제조, 노보키닌: 시그마 알드리치 제조, 바클로펜: 도꾜가세이 제조, TRAP-6: Bachem 제조, 아데노신이인산: MP Biomedicals 제조, 소마토스타틴-14: Bachem 제조, GW405833: 시그마 알드리치 제조, SEW2871: 카이만 케미컬 제조, 트리메부틴(말레산트리메부틴): 도꾜가세이 제조, 로페라미드(로페라미드염산염): 와꼬쥰야꾸 제조, 멜라토닌: LKT Labs, 비페닐인다논 A: 시그마 알드리치 제조, L-AP4(L-2-아미노-4-포스포노부티르산): 와꼬쥰야꾸 제조, 디펜히드라민(디펜히드라민염산염): 와꼬쥰야꾸 제조, 탐술로신(탐술로신 염산염): 시플라 제조, 레스베라트롤(레스베라트롤(합성품)): 와꼬쥰야꾸 제조, 옥시부티닌(옥시부티닌염산염): SIGMA 제조를 사용하였다. GPC3 펩티드, 서바이빈 2B 펩티드, HER2/neu_A24 펩티드, MAGE3_A24 펩티드, IPEP87 펩티드, HER2/neu E75 펩티드, PR1 펩티드, HER2/neu_A02 펩티드, MAGE3_A02 펩티드, HBVenv 펩티드, MUC1 펩티드, OVA 펩티드(배열 Ser-Ile-Ile-Asn-Phe-Glu-Lys-Leu(서열 번호 16)의 8 아미노산의 펩티드), Peptide-25, Peptide-25B는, 화학 합성하고, HPLC 정제한 것을 사용하였다. OVA 단백: 시그마 알드리치 제조를 사용하였다.
평가 방법
각 투여물을 투여한 후의 면역 유도 레벨에 관한 평가는, ELISPOT법, In vivo CTL 분석, 담암 마우스 시험에서 행하였다.
ELISPOT 법
항 마우스 IFN-γ 항체를 고정화한 ELISPOT 플레이트의 웰에, 비세포(3×106cells/well)와 항원 펩티드(100μM) 또는 항원 단백(100㎍/㎖)을 배양액과 함께 넣고, 37℃, 5％ CO2의 배양 조건에서 20시간 공배양하여, ELISPOT법으로 IFN-γ 산생 세포 스폿수(스폿수/3×106cells)를 평가하였다.
In vivo CTL 분석
최종 면역 투여로부터 7일 후에 하기의 요령으로 비장 세포(타깃 세포 또는 컨트롤 세포)를 이식하고, 그 18시간 후에 비장을 채취하고, FACS 측정을 행함으로써％ 특이적 용해를 구하였다.
수순 1. 나이브 마우스의 비장 세포 채취
나이브 마우스(C57BL/6)로부터 비장을 적출하여, RPMI1640 배지를 넣은 샤알레 중에서 슬라이드 글래스를 사용해서 갈아 으깼다. 50㎖ 튜브로 회수 후, 10℃, 1100rpm, 5분 원심 분리한 후, 상청을 버리고, Lysis Buffer 20㎖를 첨가하여, 실온에서 5분 인큐베이트하였다. 배지를 20㎖ 첨가한 후, 원심 분리한 후, 배지를 첨가하고, 셀 스트레이너에 통과시켰다.
수순 2. 비장 세포의 항원 표지
수순 1에 의해 조제한 비장 세포를 10℃, 1100rpm, 5분 원심 분리한 후, 상청을 버리고, HBSS buffer를 첨가해서 2×107cells/㎖로 하였다. 이 세포액을 2개의 50㎖ 튜브로 분주하고, 한쪽 세포액에 최종 농도 10μM로 되도록 100μM 항원 용액(항원은 각 면역 투여물에 배합한 항원)을 첨가해서 타깃 세포로 하였다. 다른 한쪽 세포는 컨트롤 세포로 하였다. 양쪽 세포를 37℃에서 1시간 인큐베이트한 후, 원심 분리하여, 상청을 버리고, 배지를 첨가하였다.
수순 3. 비장 세포의 CFSE 표지
수순 2에 의해 항원 표지한 세포를 원심 분리하여, 0.1％ BSA-PBS를 1×107cells/㎖로 되도록 첨가하였다. 타깃 세포액에 5mM CFSE 용액을 최종 농도 10μM로 되도록 첨가하고, 컨트롤 세포액에 5mM CFSE 용액을 최종 농도 1μM로 되도록 첨가하고, 볼텍스한 후 37℃에서 10분 인큐베이트하였다. 그 후 원심 분리하여, 상청을 버리고, 배지를 첨가하였다.
수순 4. 비장 세포 이식
수순 3에 의해 CFSE 표지한 세포를 원심 분리하여, 상청을 버리고, HBSS buffer를 사용하여, 5×107cells/㎖로 되도록 조제하였다. 타깃 세포액과 컨트롤 세포액을 등량 혼합하여, 면역한 마우스에 200㎕씩 안와정맥으로부터 투여했다(이식 세포수: 1×107cells/마리).
수순 5. 면역 마우스의 비장 세포 조제와 FACS 측정
비장 세포 이식의 18시간 후, 비장을 적출하여, 수순 1과 마찬가지로 비장 세포를 조제하였다. 그 후, FACS에 의해 CFSE 양성 세포를 검출하여, CFSE high 세포(타깃 세포)와 CFSE low 세포(컨트롤 세포)의 비율로부터, 이하의 식에 의해 세포 상해 활성을 평가하였다. 이 지표에 의해 항원 특이적으로 유도한 면역이 생체 내에서 항원 제시 세포를 특이적으로 공격하는 능력을 평가하여, 본 발명의 투여물의 효과가 높은 것을 확인하였다.
r=(％ CFSE low 세포)/(％ CFSE high 세포)
％ 특이적 용해=(1-(r비면역/r면역))×100
담암 마우스 시험
C57BL/6 마우스에 OVA 발현 E.G7 암 세포(E.G7)(ATCC로부터 구입)를 피하 주사에 의해 접종했다(2×106cells/마리). 그 후, 3 내지 4일마다 5회 면역을 행하여, 암 세포 접종으로부터 25일째에 종양의 크기를 평가하였다.
종양 성장의 저해에 의해 유도된 면역의 효과를 평가하여, 본 발명의 투여물의 효과가 높은 것을 확인하였다.
각 투여 제형마다의 조정 방법과 평가 결과를 이하에 나타내었다.
경피 투여용 크림제의 조제
하기 표 1 내지 23의 조성을 갖는 크림제를 조제하였다. 구체적으로는, 표 1 내지 23 중에 명기한 배합량에서, 항원(펩티드 또는 단백), Th2 세포 분화 억제제, Th1 보조제, 헬퍼 펩티드, 15중량부의 디메틸술폭시드를 배합하고, 거기에 기재(베이스 크림)를 첨가해서 전체 100중량부로 해서, 혼화하여, 크림제를 얻었다. 사용한 베이스 크림은, 표 24에 기재된 조성으로 재료를 배합하고, 혼화해서 조제한 것이다.
PET 필름/PET 부직포 적층품(면적 0.7㎠)을 고정용 점착 테이프의 중앙부에 PET 필름측을 테이프측으로 해서 접합한 복합 기재를 준비하였다. 이 복합 기재의 부직포 부분에 크림제 4㎎을 도포한 것을 면역 실험의 투여 샘플로 하였다.
경피 투여용 크림제 마우스 면역 시험
상기와 같이 제조한 크림제를 사용하여, 면역 평가용 모델 동물을 사용해서 마우스 면역 시험을 행하였다. 면역 유도 레벨의 평가는, ELISPOT법에 의해 행하였다. 구체적으로는, 마우스 배부를 예모하고, 예모에 의한 피부 대미지를 회복시키기 위한 사육 기간을 둔 다음, 마우스의 배부 피부에 각 크림제 4㎎을 24시간 투여해서 제거하여, 6일간의 사육을 행하여, 항원 특이적인 세포성 면역의 유도 레벨을 평가하였다. 투여로부터 6일간 경과 후에 비장을 적출하여, 비세포 현탁액을 조제하였다. 항 마우스 IFN-γ 항체를 고정화한 ELISPOT 플레이트의 웰에, 비세포(3×106cells/well)와 항원 펩티드(100μM) 또는 항원 단백(100㎍/㎖)을 배양액과 함께 넣고, 37℃, 5％ CO2의 배양 조건에서 20시간 공배양하고, ELISPOT법으로 IFN-γ 산생 세포 스폿수(스폿수/3×106cells)를 평가하였다.
항원의 종류, 헬퍼 펩티드의 유무 및 종류가 다른 여러가지 계의 크림제에 있어서, Th2 세포 분화 억제제의 효과를 나타낸다. 실시예 및 비교예에 대해서, 사용한 마우스와 함께 표 1 내지 23에 나타내었다. 실시예로서 나타낸 처방에 있어서는, 모두 Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강된다. 평가 결과를 나타낸 실시예 조건에 있어서는, 모두 Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강되었다. 또한, 표 2의 결과를 도 1에 도시한다. 도 1에 도시하는 바와 같이, Th2 세포 분화 억제제에 Th1 보조제를 병용함으로써, 상승적인 효과가 얻어졌다.
표 23에 있어서, 본 발명에 있어서의 제1 세포성 면역 유도 촉진제(시클로옥시게나아제 저해제)와 제2 세포성 면역 유도 촉진제(이미퀴모드 또는 c-di-GMP)의 특성의 차이를 비교 평가하였다. 그 결과, 제1 세포성 면역 유도 촉진제(록소프로펜)를 배합한 실시예 크림은, 제2 세포성 면역 유도 촉진제(이미퀴모드 또는 c-di-GMP)를 배합한 비교예 크림과 다른 특징을 나타냈다. 즉, 유도된 면역의 강도(ELISPOT 결과 및 in vivo CTL 분석)는 그렇게 강하지 않음에도 불구하고, 효과적으로 종양 크기의 증대화를 억제하였다.
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백색 바셀린, 모노스테아르산소르비탄, 이소스테아르산, 벤질알코올, 스테아릴알코올, 폴리솔베이트60, 농 글리세린, 디메틸술폭시드(DMSO)는 와코쥰야꾸고교로부터 구입하였다. 세탄올은 도꾜가세이고교로부터 구입하였다.
(TSLP 레벨의 측정 방법)
제제 투여 종료 시에, 마우스 배부 피부를 적출하고, 추출 용매 중(프로테아제 저해제(Protease Inhibitor Cocktail for general use, 시그마 알드리치)와 10μM 인도메타신(와꼬쥰야꾸)을 포함하는 PBS 용액)에서 호모게나이저(히스코트론, 마이크로테크·니치온)를 사용해서 피부를 파쇄하였다. 파쇄된 피부를 4℃, 9000g으로 10분간 원심 분리한 후, 상청을 회수하였다. 상청 중의 TSLP양을 ELISA(Mouse TSLP Quantikine ELISA Kit, R&D Systems)에 의해 측정하였다. 또한, 상청 중의 총 단백량을 BCA법(Pierce BCA Protein Assay Kit, Thermo SCIENTIFIC)에 의해 측정하고, TSLP양을 총 단백량으로 제산함으로써 표준화하였다.
(경피 수분 증산량 측정)
휴대형 폐쇄 챔버 방식 수분 증산량 측정 장치(아사히 바이오 메드 제조, VAPO SCAN AS-VT100RS)를 사용하여, 마우스 피부에 당해 기기를 5 내지 15초 정도 접촉시킴으로써 측정을 행하였다. 마우스 피부에 전처리를 행한 10분 후에 측정한 값을 경피 수분 증산량(TEWL)(g/h·㎡)으로 하였다.
경피 투여용 테이프제의 조제
테이프제에 사용하는 점착제(아크릴계 점착제)를 다음과 같이 조제하였다. 불활성 가스 분위기 하에서, 아크릴산2-에틸헥실 75중량부, N-비닐-2-피롤리돈 22중량부, 아크릴산 3중량부 및 아조비스이소부티로니트릴 0.2중량부를 아세트산에틸중 60℃에서 용액 중합시켜서 아크릴계 점착제 용액을 얻었다.
상기 아크릴계 점착제 용액을 사용해서 표 25, 표 26의 조성을 갖는 경피 투여용 테이프제를 조제하였다. 구체적으로는, 표 25, 표 26 중에 명기한 배합량으로, 항원 펩티드 또는 항원 단백, Th2 세포 분화 억제제, Th1 보조제, 헬퍼 펩티드, 및 34중량부의 이소프로필미리스트산, 점착제 용액 및 유기 용매(아세트산에틸, 에탄올, 톨루엔 등)을 배합, 혼화하고, 건조 후의 두께가 약 80㎛가 되도록 박리 라이너에 전연하여, 건조에 의해 유기 용매를 제거하고, 지지체를 접합해서 테이프제를 조제하였다. 점착제 용액은, 유기 용매 건조 후에 있어서의 각 성분과 점착제의 합계가 100중량부가 되도록 배합하였다. 이 테이프제를 면적 0.7㎠가 되도록 커트한 것을 면역 실험의 투여 샘플로 하였다. 투여 시에는 박리 라이너를 벗겨서 투여하였다.
지지체에는 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 필름(두께 25㎛)을 사용하였다. 박리 라이너에는, 실리콘 박리 처리를 실시한 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)제 라이너(두께 75㎛)를 사용하였다.
경피 투여용 테이프제 마우스 면역 시험 2( 테이프제 )
상기와 같이 조제한 테이프제를 사용하여, 면역 평가용 모델 동물을 사용해서 마우스 면역 시험을 행하였다. 면역 유도 레벨의 평가는, ELISPOT법에 의해 행하였다. 구체적으로는, 마우스 배부를 예모하고, 예모에 의한 피부 대미지를 회복시키기 위한 사육 기간을 둔 다음, 마우스의 배부 피부에 각 테이프제 0.7㎠를 24시간 투여한 후 제거하고, 6일간의 사육을 행하여, 항원 특이적인 세포성 면역의 유도 레벨을 평가하였다. 투여로부터 6일간 경과 후에 비장을 적출하여, 비세포 현탁액을 조제하였다. 항 마우스 IFN-γ 항체를 고정화한 ELISPOT 플레이트의 웰에, 비세포(3×106cells/well)와 항원 펩티드(100μM)를 배양액과 함께 넣고, 37℃, 5％ CO2의 배양 조건에서 20시간 공배양하고, ELISPOT법으로 IFN-γ 산생 세포 스폿수(스폿수/3×106cells)를 평가하였다.
실시예 및 비교예에 대해서, 사용한 마우스와 함께 표 25, 표 26에 나타내었다. 표 중 「유전자 개변 마우스」는, HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스이다. 실시예로서 나타낸 처방에 있어서는, 모두 Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강된다. 평가 결과를 나타낸 실시예 조건에 있어서는, 모두 Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강되었다.
또한, Th2 세포 분화 억제제에 Th1 보조제를 병용함으로써, 상승적인 효과가 얻어졌다.
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피하 투여용 주사제의 조제
표 27 내지 표 35의 조성을 갖는 피하 투여용 주사제를 조제하여, 면역 실험의 투여 샘플로 하였다. 구체적으로는, 표 27 내지 표 35에 기재되는 배합량의 항원(펩티드 또는 단백), Th2 세포 분화 억제제, 헬퍼 펩티드, 또한 서방성 기재로서의 Montanide ISA51VG(SEPPIC 제조)에, 10중량부의 첨가제(디메틸술폭시드) 및 기제로서의 생리 식염수를 첨가해서 합계 100중량부로 해서, 혼화하여 주사제를 조제하였다.
피하 투여용 주사제의 마우스 면역 시험
상기와 같이 조제한 주사제를 사용하여, 면역 평가용 모델 동물을 사용해서 마우스 면역 시험을 행하였다. 면역 유도 레벨의 평가는, ELISPOT법에 의해 행하였다. 구체적으로는, 마우스 배부를 예모하고, 예모에 의한 피부 대미지를 회복시키기 위한 사육 기간을 둔 다음, 마우스 배부 피하에 각 주사제 200㎕를 주사 투여한 후, 6일간의 사육을 행하여, 항원 특이적인 세포성 면역의 유도 레벨을 평가하였다. 투여로부터 6일간 경과 후에 비장을 적출하여, 비세포 현탁액을 조제하였다. 항 마우스 IFN-γ 항체를 고정화한 ELISPOT 플레이트의 웰에, 비세포(3×106cells/well)와 항원 펩티드(100μM)를 배양액과 함께 넣고, 37℃, 5％ CO2의 배양 조건에서 20시간 공배양하고, ELISPOT법으로 IFN-γ 산생 세포 스폿수(스폿수/3×106cells)를 평가하였다.
항원의 종류, 헬퍼 펩티드의 유무 및 종류가 다른 여러가지 계의 주사제에 있어서, Th2 세포 분화 억제제의 효과를 나타낸다. 실시예 및 비교예에 대해서, 사용한 마우스와 함께 표 27 내지 표 35에 나타내었다. 실시예로서 나타낸 처방에 있어서는, 모두 Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강된다. 평가 결과를 나타낸 실시예 조건에 있어서는, 모두 Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강되었다.
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경비 투여용 액제의 조제
표 36 내지 표 45의 조성을 갖는 경비 투여용 액제를 조제하여, 면역 실험의 투여 샘플로 하였다. 구체적으로는, 표 36 내지 표 45에 기재되는 배합량의 항원(펩티드 또는 단백), Th2 세포 분화 억제제, 헬퍼 펩티드, 20중량부의 첨가제(디메틸술폭시드) 및 기제로서의 생리 식염수를 첨가해서 합계 100중량부로 해서, 혼화하여 액제를 조제하였다.
경비 투여용 액제의 마우스 면역 시험
상기와 같이 조제한 경비 투여용 액제를 사용하여, 면역 평가용 모델 동물을 사용해서 마우스 면역 시험을 행하였다. 면역 유도 레벨의 평가는, ELISPOT법에 의해 행하였다. 구체적으로는, 마우스에 마취를 한 후, 비강으로부터 경비 투여용 액제 10㎕를 흡인시키고, 1주일 후, 다시 비강으로부터 경비 투여용 액제 10㎕를 흡인시키고, 그 후 6일간 사육을 행하여, 항원 특이적인 세포성 면역의 유도 레벨을 평가하였다. 투여로부터 6일간 경과 후에 비장을 적출하여, 비세포 현탁액을 조제하였다. 항 마우스 IFN-γ 항체를 고정화한 ELISPOT 플레이트의 웰에, 비세포(3×106cells/well)와 항원 펩티드(100μM)를 배양액과 함께 넣고, 37℃, 5％ CO2의 배양 조건에서 20시간 공배양하고, ELISPOT법으로 IFN-γ 산생 세포 스폿수(스폿수/3×106cells)를 평가하였다.
항원의 종류, 헬퍼 펩티드의 유무 및 종류가 다른 여러가지 계의 경비 투여 액제에 있어서, Th2 세포 분화 억제제의 효과를 나타낸다. 실시예 및 비교예에 대해서, 사용한 마우스와 함께 표 36 내지 표 45에 나타내었다. 실시예로서 나타낸 처방에 있어서는, 모두 Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강된다. 평가 결과를 나타낸 실시예 조건에 있어서는, 모두 Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강되었다.
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설하 투여용 액제의 조제
표 46 내지 표 55의 조성을 갖는 설하 투여용 액제를 조제하여, 면역 실험의 투여 샘플로 하였다. 구체적으로는, 표 46 내지 표 55에 기재되는 배합량의 항원(펩티드 또는 단백), Th2 세포 분화 억제제, 헬퍼 펩티드, 20중량부의 첨가제(디메틸술폭시드) 및 기제로서의 생리 식염수를 첨가해서 합계 100중량부로 해서, 혼화하여 액제를 조제하였다.
설하 투여용 액제의 마우스 면역 시험
상기와 같이 조제한 설하 투여용 액제를 사용하여, 면역 평가용 모델 동물을 사용해서 마우스 면역 시험을 행하였다. 면역 유도 레벨의 평가는, ELISPOT법에 의해 행하였다. 구체적으로는, 마우스에 마취를 한 후, 설하부에 설하 투여용 액제 20㎕를 투여하여 2분간 그대로 유지시키고, 1주일 후, 다시 설하에 설하 투여용 액제 20㎕를 투여하여 2분간 그대로 유지시키고, 그 후 6일간 사육을 행하여, 항원 특이적인 세포성 면역의 유도 레벨을 평가하였다. 투여로부터 6일간 경과 후에 비장을 적출하여, 비세포 현탁액을 조제하였다. 항 마우스 IFN-γ 항체를 고정화한 ELISPOT 플레이트의 웰에, 비세포(3×106cells/well)와 항원 펩티드(100μM)를 배양액과 함께 넣고, 37℃, 5％ CO2의 배양 조건에서 20시간 공배양하고, ELISPOT법으로 IFN-γ 산생 세포 스폿수(스폿수/3×106cells)를 평가하였다.
항원의 종류, 헬퍼 펩티드의 유무 및 종류가 다른 여러가지 계의 설하 투여 액제에 있어서, Th2 세포 분화 억제제의 효과를 나타낸다. 실시예 및 비교예에 대해서, 사용한 마우스와 함께 표 46 내지 표 55에 나타내었다. 실시예로서 나타낸 처방에 있어서는, 모두 Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강된다. 평가 결과를 나타낸 실시예 조건에 있어서는, 모두 Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강되었다.
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설하 투여용 필름 제제의 조제
D-만니톨(로켓 제조) 46중량부 및 폴리에틸렌글리콜400(와꼬쥰야꾸 제조) 2.6중량부에 정제수 150중량부를 첨가하여, 초음파 교반하였다. 여기에 히드록시프로필셀룰로오스(닛본소다 제조, HPC-SSL) 46중량부, 또한 건조 후의 농도가 표 56에 나타내는 농도로 되는 양의 항원 펩티드, Peptide-25, 및 Th2 세포 분화 억제제를 첨가하여, 충분히 교반 혼합하였다. 당해 용액의 1/100양(2.5중량부)을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름 상에 적하하고, 풍건 및 감압 건조하여, 1중량부의 필름 형상 제제를 얻었다. 항원 펩티드, Th2 세포 분화 억제제의 입수원은 상기 경피 투여용 크림제의 경우와 마찬가지이다.
설하 투여용 구강 내 붕괴정의 조제
젤라틴(수용성 젤라틴 CSF, 닛삐 제조) 20중량부 및 D-만니톨 74.6중량부에 정제수 500중량부를 첨가하여, 교반 용해하였다. 여기에 건조 후의 농도가 표 56에 나타내는 농도가 되는 양의 항원 펩티드, Peptide-25, 및 Th2 세포 분화 억제제를 첨가하여, 용해시켰다. 당해 용액을 성형된 알루미늄 용기에 분주하여, 하루 밤낮을, 동결 건조 처리를 행하여, 구강내 붕괴정을 얻었다. 마우스 면역 시험 시에는, 당해 구강내 붕괴정을 분쇄하여, 10㎎을 칭량하여 사용하였다. 항원 펩티드, Th2 세포 분화 억제제의 입수원은 상기 경피 투여용 크림제의 경우와 마찬가지이다.
설하 투여용 필름 제제 및 설하 투여용 구강내 붕괴정의 마우스 면역 시험
상기와 같이 조제한 설하 투여용 필름제 또는 설하 투여용 구강내 붕괴정을 사용하고, 면역 평가용 모델 동물을 사용해서 마우스 면역 시험을 행하였다. 면역 유도 레벨의 평가는, ELISPOT법에 의해 행하였다. 구체적으로는, 마우스에 마취를 한 후, 설하부에 설하 투여용 필름제 또는 설하 투여용 구강내 붕괴정을 투여하여 2분간 그대로 유지시키고, 1주일 후, 다시 설하에 설하 투여용 필름제 또는 설하 투여용 구강내 붕괴정을 투여하여 2분간 그대로 유지시키고, 그 후 6일간 사육을 행하여, 항원 특이적인 세포성 면역의 유도 레벨을 평가하였다. 투여로부터 6일간 경과 후에 비장을 적출하여, 비세포 현탁액을 조제하였다. 항 마우스 IFN-γ 항체를 고정화한 ELISPOT 플레이트의 웰에, 비세포(3×106cells/well)와 항원 펩티드(100μM)를 배양액과 함께 넣고, 37℃, 5％ CO2의 배양 조건에서 20시간 공배양하고, ELISPOT법으로 IFN-γ 산생 세포 스폿수(스폿수/3×106cells)를 평가하였다.
면역 시험의 결과를, 사용한 마우스와 함께 하기 표 56에 나타내었다.
필름제 또는 구강내 붕괴정의 제형에 있어서도 실시예 조건에 있어서, Th2 세포 분화 억제제에 의해 면역 유도 레벨이 증강되었다.
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항원을 포함하는 백신 조성물에 있어서, 경피 투여, 점막 투여, 주사 투여에 있어서, 세포성 면역 유도의 촉진에 유효한 제1 세포성 면역 유도 촉진제를 평가하였다.
그 결과, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 유효한 것이 밝혀졌다.
보다 구체적으로는, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 면역 결과의 점에서 유효하였다.
보다 바람직하게는, 시클로옥시게나아제 저해제, TSLP 산생 억제제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, PPAR 작동약, TGF-β 산생 억제제, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 무스카린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 길항약, 오피오이드 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약 및 대사형 글루타민산 수용체 작동약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 유효하였다.
더욱 바람직하게는, 시클로옥시게나아제 저해제, TSLP 산생 억제제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, PPAR 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약 및 멜라토닌 수용체 작동약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 특히 유효하였다.
또한, TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드 및 면역 조절 저분자 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 세포성 면역 유도 촉진제 및/또는 헬퍼 펩티드를 더 포함하는 것에 의한 세포성 면역 유도가 한층 더한 촉진도 알아내었다.
또한, 경피 투여에 있어서는, 크림제에서의 효과 확인뿐만 아니라, 투여 간편성이나 보존 안정성의 관점에서, 보다 바람직한 제형인, 테이프제에서도 강한 면역 유도를 확인하였다.
점막 투여에 대해서는, 안전성의 관점에서 경비 투여보다도 설하 투여 쪽이 바람직한데, 액제에서의 효과 확인뿐만 아니라, 투여 간편성이나 보존 안정성의 관점에서 바람직한 제형인, 필름제나 구강내 붕괴정에서도 강한 면역 유도를 확인하였다.
주사 투여에 있어서도 강한 면역 유도 효과를 확인하였다.
[배열표]
Figure pat00171
Figure pat00172
Figure pat00173
Figure pat00174
Figure pat00175
Figure pat00176
SEQUENCE LISTING <110> Nitto Denko Corporation <120> Vaccine composition <130> P237821 <150> JP 2013-020734 <151> 2013-02-05 <160> 16 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu Leu 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> hepatitis C virus <400> 5 Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Ala Val 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Val Leu Gln Glu Leu Asn Val Thr Val 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> hepatitis B virus <400> 9 Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val 1 5 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu 1 5 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val 1 5 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> bacterial DNA <400> 12 tccatgacgt tcctgacgtt 20 <210> 13 <211> 15 <212> PRT <213> Mycobacterium tuberculosis <400> 13 Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe 1 5 10 15 <210> 14 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 14 Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val His Ala Ala His Ala Val Phe 1 5 10 15 <210> 15 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> cyclohexylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-alanine <400> 15 Ala Lys Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 16 Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu 1 5

Claims (7)

  1. 세포성 면역 유도를 위한 항원을 포함하는 백신 조성물로서, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가 3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제1 세포성 면역 유도 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드 및 면역 조절 저분자 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제2 세포성 면역 유도 촉진제 및/또는 헬퍼 펩티드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물이 피부 및/또는 점막 위에 투여되는 것인 백신 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 조성물이 저자극 조건 하의 피부 위에 투여되는 것인 백신 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    저자극 조건이, 피부 자극 평가용 모델 동물에 있어서의 상기 조성물의 투여 전의 경피 수분 증산량(TEWL)이 50g/h·㎡ 이하인 조건인 경피 투여용 백신 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    저자극 조건이, 피부 자극 평가용 모델 동물에 있어서의 상기 조성물의 투여 종료 시의 피부 내 TSLP 레벨이 10000pg/㎎ 단백질 이하인 조건인 경피 투여용 백신 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물이 피내 주사, 피하 주사 또는 근육내 주사 투여되는 것인 백신 조성물.
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