KR20140097292A - N,n-이치환된 카르복스아미드의 제조 방법 - Google Patents

N,n-이치환된 카르복스아미드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법으로서, 이 방법은 카르복실산을 이치환된 카르바모일 클로라이드와, 유기 3급 염기의 존재하에 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 단순 단계이며, 에너지와 시간 절약형 N,N-이치환된 카르복스아미드의 제조 공법이다.

Description

N,N-이치환된 카르복스아미드의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF N,N-DISUBSTITUTED CARBOXAMIDES}
본 발명은 N,N-이치환된 카르복스아미드의 단일 포트(single pot) 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 에너지와 시간 절약형 공법이다.
아미드 또는 카르복스아미드는 중요한 상업적, 생물학적 화합물, 약제, 뿐만 아니라 농약이다. 아미드는 크레용, 연필 및 잉크, 종이 산업, 플라스틱 및 고무 산업, 및 물과 하수 처리에서 색소로 널리 사용된다. 아미드가 진통제(pain-killer)로 사용되는, 아세트아미노펜은 아마딜(Amadil), 다트릴(Datril), 세타돌(Cetadol), 나프리놀(Naprinol), 타이레놀(Tylenol), 및 파나돌(Panadol)과 같은 제품에서 활성 성분으로 사용된다. 아미드 진통제의 다른 예는 펜아세틴으로, 이는 엠피린(Empirin) 및 APC(아스피린, 펜아세틴, 및 카페인) 정제와 같은 제품에 사용된다. 기타 상업적으로 사용되는 아미드로는 해충 기피제로 사용되는, DEB, DEPA, DEET; 국소용 마취제로 사용되는, 리도카인(Xylocaine) 및 디부카인(Nupercaine); 진정제 메프로브로메이트(Equaine, Miltown); 및 살충제로 사용되는 Sevin 및 Mipcin이 있다.
카르복스아미드의 다양한 일반적인 제조 방법이 문헌에 개시되어 있다.
문헌: Vogel's Text book of Practical Organic Chemistry, 5th Edition;, Longman, New York, 1989, 708-710 페이지 및 J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1992, 416-425 페이지에 개시되어 있는 전통적인 방법은 티오닐 클로라이드와 반응시켜 카르복실산을 이의 산 클로라이드로 전환시킨 다음 무수 유기 용매중의 아민을 저온에서 첨가하여 상응하는 카르복스아미드를 수득한다.
인도 특허 출원 제199/DEL/2008호에는 페닐 아세트산을 과량의 티오닐 클로라이드와 100℃에서 반응시킴으로써 N,N-디에틸-2-페닐아세트아미드(DEPA)를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 과량의 티오닐 클로라이드는 증류에 의해 제거된 다음, 페닐 아세틸 클로라이드를 디에틸 아민으로 디에틸 에테르 매질 중에 0 내지 10℃에서 처리한다. 목적하는 생성물, DEPA는 수용성 부산물인, 디에틸아미드 히드로클로라이드로부터 디클로로메탄으로 추출한다. 순수한 DEPA는 진공 증류에 의해 수득된다. 이 방법은 DEPA를 산업적으로 대량 생산하는데 사용될 수 있다.
Figure pct00001

상기 공법의 단점은 다음과 같다:
(i) 티오닐 클로라이드는 수분 민감성 시약이기 때문에, 다량을 취급하는 것이 어렵다.
(ii) 티오닐 클로라이드 반응의 부산물이 산성 가스, 즉 염화수소와 이산화황이므로 산성비의 원인이 되어 환경오염을 일으킨다.
(iii) 티오닐 클로라이드 반응은 80 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
(iv) 디에틸아민 부가 반응은 발열성이 높기 때문에, 이 반응은 저온, 0 내지 10℃의 온도에서 수행된다. 반응을 제어하기 위하여 유기 용매인 디에틸 에테르가 필요하다.
(v) 이 방법으로 수득한 생성물이 황색이어서 바람직하지 못하다. 생성물은 무색이어야 한다.
(vi) 2단계 공법이며 생성물을 수득하기 위해서 각 단계에서 진공 증류를 필요로 한다.
(vii) 디에틸아민의 비등점이 매우 낮으며(55℃), 따라서 증발로 인하여 취급 및 가공시 소실된다.
(viii) 부산물인, 고체 디에틸아민 히드로클로라이드가 목적하는 생성물을 보유하고 있어, 최종 생성물의 수율이 낮아진다.
따라서, 이 방법은 에너지를 더욱 많이 사용하며, 시간 소모적이고 환경에 영향을 준다.
카르복스아미드 제조 분야에 공지되어 있는 다른 공법은 카르복실산을 트리페닐포스핀과 사염화탄소 또는 기타 적합한 클로로 화합물중에서 반응시켜 아실 클로라이드를 수득하고, 이를 아민과 반응시켜 부산물로서 트리페닐포스핀 옥사이드와 함께 목적하는 카르복스아미드를 수득한다 (참고: Hanan A. Al-hazam., J.Sci.Res.2009, 1(3), 576-582 & Jang D.O et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5323-5326 & L.E.Barstow and V.J.Hruby, J.Org.Chem., 1971, 36, 1305).
예를 들어, 해충 기피제인, DEB의 제조가 하기에 도해되어 있다:
Figure pct00002
상기 방법에 의해 아실 클로라이드를 제조하는 것의 장점은 상기 반응이 실온에서 수행되며, 따라서 에너지 절약형이라는 것이다. 그러나, 이 방법의 단점은 다음과 같다:
(i) 부산물인, 트리페닐포스핀 옥사이드를 분리하여 순수한 형태로 목적하는 생성물을 수득하는데 적합한 방법이 아직 개발되지 않았다.
(ii) 이 방법은 사염화탄소를 사용하는데, 이는 발암물질이다. 따라서, 사염화탄소의 공급과 사용은 2002년 이후 여러 나라에서 이의 오존층에 대한 영향으로 금지되었다.
카르복스아미드의 또 다른 제조 방법은 아민을 커플링제 또는 무기 탈수제의 존재하에서 카르복실산과 직접 반응시키는 것이다 (참조: Jaszay Z.,M., Petnehazy I. Tock L. Synthesis, 1989, 745-747 European Journal of Scientific Research, 2009, 31, 510-518, & Ali khalafi-nwzhad et al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 6879-6882).
인도 특허 제166260호에는 DEPA의 제조 방법이 기재되어 있는데, 여기서는 디알킬아민과 아릴 아세트산의 반응을 촉매로서 무기산의 존재하에 고온(100-800℃) 및 고압(10-800 psi)에서 수행한다. 이 방법의 단점은 다음과 같다:
(i) 고온을 필요로하므로 이는 벌크 생산에 적합하지 않으며 따라서 에너지 보존 공정이 아니다.
(ii) 이 공법은 고압의 유지를 필요로하는데 이는 안전성의 관점에서 어려운 일이며 위험하다. 유기 원료가 가연성이기 때문에, 상기 방법이 적절하게 수행되지 않을 경우 폭발이 일어날 수 있다.
(iii) 강력한 무기산(인산)을 사용하므로 반응 용기가 부식될 수 있다.
(iv) 개시된 생성물의 정제 방법도 어렵다.
인도 특허 제169195호에서는 아릴아세트산을 디알킬아민과, 무기산 및 유기 촉매의 존재하에서 반응시켜 DEPA를 제조하는 것이 제공된다. 이 공법은 다음과 같은 몇가지 단점을 갖는다:
(i) 상기 반응을 진전시키기 위한 고온 유지를 위하여 고온의 지속적인 가열 장치가 필요하다.
(ii) 상기 반응 과정 중에 형성되는 물을 제거하는 것은 고온에서 수행되어야 하며; 따라서 화재 위험이 있고 특별한 화재 안전 조치가 필요하다.
(iii) 상기 공법은 발열성이고 두꺼운 고체 슬리러를 형성하는데 이는 반응의 교반에 방해가 된다.
(iv) 리플럭스(reflux) 조건을 유지하기 위하여 에너지를 일정하게 필요로하므로, 이 공법은 에너지 소모적이고 비싸다.
(v) 상기 공정으로부터 환경적으로 위험한 유출물의 양이 매우 많다.
(vi) 실험실 규모에는 적용할 수 있지만 산업적 스케일에는 적합하지 않다.
N,N-디사이클로헥실카르비드이미드(DCC), TiCl4, 활성화 포스페이트, Sn[N(TMS)2)]2, N-할로숙신이미드/Ph3P.ArB(OH)2, 로손 시약, (R2N)2Mg.SO2CH2, 클로로술포닐 이소시아네이트, 및 2-머캅토피리딘-1-옥사이드 기본 우라늄 염과 같은 커플링제에 의한 카르복실산의 동일계 활성화 방법이 또한 하기 문헌에 개시되어 있다:
Figure pct00003
따라서, 이들 시약의 존재하에서 아민과의 반응으로 목적하는 카르복스아미드가 수득된다.
이들 방법의 단점은 다음과 같다:
(i) 이들은 실험실 규모에만 적합하다.
(ii) 생성물의 분리에는 크로마토그라피 기술이 포함된다.
(iii) 바람직하지 못한 부산물이 형성된다.
Grega 등은 미국 특허 제3,941,783호에서 N,N-이치환된 카르복실산 아미드의 제조 방법을 제공한다. 이 공법에서는, 카르복실산을 카르바모일 클로라이드와 반응시켜 N,N-이치환된 카르복실산 아미드를 수득한다. 이 방법의 단점은 다음과 같다:
(i) 반응 혼합물을 110 내지 220℃로 가열하는데, 공법을 에너지 소모형으로 만든다.
(ii) 가스상 부산물인, 염화수소는 산성이고 부식성이다. 대기로 방출되며; 달리 적합한 방법을 사용하여 제조 공장에서 이를 방지해야만 한다. 반응 용기로부터 나가는 가스 라이닝에 영향을 준다.
(iii) 형성된 카르복스아미드는 사용되는 반응 온도가 더 높기 때문에 색상이 황색으로 된다.
(iv) 이 방법은 고온 조건에서 부반응 가능성이 있기 때문에 제한된 출발 물질에 적용될 수 있다.
(v) 생성물의 수율은 반응 완결도에 따르는데 이는 반응으로부터의 가스 방출이 중단되었을 때 시간으로 결정된다. 이를 산업용 스케일에 적용시키기는 어렵다.
본 시나리오에서는 에너지 보존형 산업용 공법의 필요성 면을 고려하여, 상업적 수준으로 업스케일할 수 있으며 또한 당해 분야에 공지되어 있는 공법의 불이익한 면/단점을 피하는, N,N-이치환된 카르복스아미드의 단순하고 비용 효과적인 제조 방법 및 공법을 개발할 필요성이 있다.
본 발명은 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이-치환된 카르바모일 클로라이드와, 유기 3급 염기의 존재하에 15분 내지 60분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다:
Figure pct00004
상기 식에서:
R1, R2 및 R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명은 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하는데, 이는 단순한 단계를 포함하며, 에너지와 시간 절약형으로 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 상업적 제조를 위하여 업-스케일할 수 있다.
본 발명의 이들 및 기타 특징, 양태, 및 장점은 다음과 같은 설명과 첨부되는 특허 청구의 범위를 참고로 하여 더욱 잘 이해될 것이다. 본 요약은 단순화된 형태로 개념의 선택을 도입시키기 위하여 제공된다. 본 요약은 특허 청구되는 주제의 중요한 특징 또는 필수적인 특징을 확인시키기 위함이 아니며, 또한 특허 청구되는 주제의 범주를 제한하기 위하여 사용하고자 함도 아니다.
본 발명은 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이-치환된 카르바모일 클로라이드와, 유기 3급 염기의 존재하에 15분 내지 60분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다:
Figure pct00005
상기 식에서:
R1, R2 및 R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 방향족 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, 유기 3급 염기의 존재하에 15분 내지 60분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다:
Figure pct00006
상기 식에서:
R1은 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
R2 및 R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 지방족 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, 유기 3급 염기의 존재하에 15분 내지 60분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다:
Figure pct00007
상기 식에서:
R1은 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 상기 그룹이 비치환되거나 1개 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 상기 그룹이 1개 이상의 치환체로 치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 따르는 치환체는 할로겐, -OH, 옥소, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬, 알콕시, -CONH2, 또는 -NH2로부터 선택된다.
여기서 언급되는 용어 "알킬"은 모든 이성체, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등을 포함한, 분지된 쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹 둘다를 포함한다. 본 발명에 따르는 알킬은 탄소 원자를 1 내지 10개 가질 수 있다. 알킬 그룹의 비제한 예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이 있다.
용어 "사이클로알킬"은 직쇄 또는 분지된 구조와 임의로 조합된, 단환식, 이환식 또는 삼환식 구조를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하는 3- 내지 10-원 비-방향족 단환식 또는 이환식 고리를 의미한다.
용어 "아릴"은 단환식 또는 이환식 방향족 고리 시스템으로 정의되며 헤테로아릴, 아르알킬 등이 있다. 아릴의 비제한 예로 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 안트릴이 있다.
용어 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 10-원 방향족, 부분적 방향족 단환식 또는 이환식 고리를 의미한다.
용어 "아르알킬"은 알킬 원자 중 하나에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환된 아릴 그룹을 갖는, 탄소수 1 내지 6의 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
본 발명에 따르는 화학식(II)의 카르복실산은 방향족 또는 지방족 카르복실산이다. 본 발명에 따르는 카르복실산의 비제한 예로 페닐 아세트산, 3-메틸 벤조산, 벤조산, 모르폴린 4-카르복실산, 니코틴산, 프로피온산, 부타노산, 펜타노산, 옥타노산, 헥사데카노산 또는 옥타데카노산이 있다.
본 발명에 따르는 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드의 비제한 예로 N,N-디메틸 카르바모일 클로라이드, N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드, N,N-디부틸 카르바모일 클로라이드, N-메틸-N-에틸 카르바모일 클로라이드, 또는 N-프로필-N-에틸 카르바모일 클로라이드가 있다.
본 발명에 따르는 유기 3급 염기의 비제한 예로 트리에틸아민, 트리부틸아민, 1-메틸 이미다졸, 피리딘, 피페리딘, N-메틸 피롤리딘, N-메틸 피롤, N-메틸 피페리딘 및 4-메틸 모르폴린이 있다. 본 발명에서 유기 3급 염기를 사용하는 것은 상기 유기 3급 염기가 실온에서 반응을 개시시키고 반응의 속도를 높이기 때문에 중요한 특징이다. 또한, 상기 유기 3급 염기는 4급 염의 형성중에 형성되는 부산물인 HCl 가스를 스캐빈징한다. 형성된 4급 염은 수용성이기 때문에, 최종 생성물로부터 용이하게 분리될 수 있다.
본 발명의 방법은 60분 이내에 완료된다. 예를 들어, 상기 3급 염기가 트리에틸아민인 경우, 상기 반응은 15분내에 완료되며 3급 염기가 1-메틸 이미다졸인 경우, 반응은 30분내에 완료된다.
본 발명의 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, 트리에틸아민의 존재하에서 15분 내지 60분의 시간 동안 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, 트리부틸아민의 존재하에서 15분 내지 60분의 시간 동안 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, 1-메틸 이미다졸의 존재하에서 15분 내지 60분의 시간 동안 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, 피페리딘의 존재하에서 15분 내지 60분의 시간 동안 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
추가로, 본 발명의 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, N-메틸 피롤리딘의 존재하에서 15분 내지 60분의 시간 동안 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, N-메틸 피롤의 존재하에서 15분 내지 60분의 시간 동안 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, N-메틸 피페리딘의 존재하에서 15분 내지 60분의 시간 동안 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
그외, 본 발명의 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, 4-메틸 모르폴린의 존재하에서 15분 내지 60분의 시간 동안 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
그외, 본 발명의 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, 피리딘의 존재하에서 15분 내지 60분의 시간 동안 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
본 발명의 방법은 실온에서 수행된다. 본 발명의 목적에 있어서 실온은 10℃ 내지 50℃, 바람직하게는 20℃ 내지 45℃, 더욱 바람직하게는 25℃ 내지 40℃에서 변화될 수 있다. 실온이 낮을 경우 반응 시간이 더 소요되는 반면, 실온이 높을 경우, 반응시간이 짧게 소요된다.
본 발명의 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드의 단일 포트 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 페닐 아세트산을 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드와, 1-메틸이미다졸의 존재하에서 25 내지 35분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 N,N-디에틸-2-페닐 아세트아미드를 수득함을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드의 단일 포트 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 3-메틸 벤조산을 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드와, 트리에틸아민의 존재하에서 15 내지 25분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 N,N-디에틸-m-톨루아미드를 수득함을 특징으로 한다.
본 발명의 그외 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드의 단일 포트 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 벤조산을 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드와, 트리부틸아민의 존재하에서 15 내지 25분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 N,N-디에틸 벤즈아미드를 수득함을 특징으로 한다.
추가로, 본 발명의 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드의 단일 포트 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 옥탄산을 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드와, 트리에틸아민의 존재하에서 15 내지 25분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 N,N-디에틸 옥탄아미드를 수득함을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드의 단일 포트 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 모르폴린-4-카르복실산을 N,N-디부틸 카르바모일 클로라이드와, 피리딘의 존재하에서 25 내지 35분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 N,N-디부틸 모르필린-4-카르복스아미드를 수득함을 특징으로 한다.
본 발명의 그외 다른 실시양태는 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드의 단일 포트 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 니코틴산을 N,N-디메틸 카르바모일 클로라이드와, 1-메틸 이미다졸의 존재하에서 25 내지 35분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시켜 N,N-디메틸 니코틴아미드를 수득함을 특징으로 한다.
본 발명의 방법은 N,N-이치환된 카르복스아미드의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 1 몰의 지방족 또는 아릴 카르복실산과 1몰의 N,N-이치환된 카르바모일 클로라이드를 공기/물 응축기, 염화칼슘 가드 튜브 및 기계적 교반기가 장착되어 있는 1 리터 2목 환저 플라스크에 첨가하고; 상기 환저 플라스크의 측면 목에 장착되어 있는 압력-평형화 깔때기를 통하여 일정하게 교반시키면서, 1.2몰의 3급 유기 염기를 천천히 첨가하여 혼합물을 수득한 다음; 상기 혼합물을 15 내지 60분간 실온에서 교반시키고; 상기 교반시킨 혼합물에 물을 첨가하여 목적하는 생성물 N,N-이치환된 카르복스아미드를 수층으로부터 분리시킴을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 방법으로 수득한 조질(crude)의 N,N-이치환된 카르복스아미드는 99% 이상의 순도를 가지며 필요에 따라, 증류에 의해 추가로 정제되어 약제학적 용도에 맞는 99.5% 이상의 순도를 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양태에서, 형성된 염기-염화수소염이 분리되고 산에 의해 중화되어 유리 염기로 수득되는데, 이는 이후 추가 반응용으로 재활용될 수 있다.
실시예
이제, 본 발명이 작용 실시예에 의해 설명되는데, 이는 본 발명의 개시 내용의 실행을 설명하기 위함이며 본 발명의 범주에 대한 어떠한 제한을 주고자 제한적으로 취하고자 함이 아니다. 다른 실시예도 본 발명의 범주내에서 가능하다.
실시예 1
N,N-디에틸-2-페닐 아세트아미드(DEPA)의 제조
136 g(1 몰)의 페닐 아세트산과 136 g(=127 ㎖, 1 몰)의 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드를 마그네틱 교반기 위에 공기 응축기가 장착되어 있는 1-리터 2목 환저 플라스크에 취한다. 여기에, 유기 3급 염기인 98 g(96 ㎖, 1.2 몰)의 1-메틸이미다졸을 상기 환저 플라스크의 측면 목에 장착되어 있는 압력-평형 깔때기를 사용하여 실온에서 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 계속해서 30분간 실온에서 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 250 ㎖의 물로 처리하고 2개의 층을 분리시킨다. 유기층의 진공 증류에 의해 생성물인, 순수하고 무색인 N,N-디에틸-2-페닐아세트아미드(DEPA)가 수득된다.
상기 화합물의 순도를 GC-MS로 분석하면 99.5% 이상인 것으로 나타난다. 생성물의 수율은 187 g(98%)이다.
Figure pct00008

실시예 2
N,N-디에틸 m-톨루아미드(DEET)의 제조
136 g(1 몰)의 m-톨루산 (3-메틸 벤조산)과 136 g(=127 ㎖, 1 몰)의 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드를 마그네틱 교반기 위에 공기 응축기가 장착되어 있는 1-리터 2목 환저 플라스크에 취한다. 여기에, 유기 염기인 121 g(167 ㎖, 1.2 몰)의 트리에틸아민을 상기 환저 플라스크의 측면 목에 장착되어 있는 압력-평형 깔때기를 사용하여 실온에서 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 계속해서 20분간 실온에서 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 250 ㎖의 물로 처리하고 2개의 층을 분리시킨다. 유기층의 진공 증류에 의해 생성물인, 순수하고 무색인 N,N-디에틸 m-톨루아미드(DEET)가 수득된다.
상기 화합물의 순도를 GC-MS로 분석하면 99.5% 이상인 것으로 나타난다. 생성물의 수율은 186 g(97.5%)이다.
Figure pct00009

실시예 3
N,N-디에틸 벤즈아미드(DEB)의 제조
122 g(1 몰)의 벤조산과 136 g(=127 ㎖, 1 몰)의 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드를 마그네틱 교반기 위에 공기 응축기가 장착되어 있는 1-리터 2목 환저 플라스크에 취한다. 여기에, 222 g(285 ㎖, 1.2 몰)의 트리부틸아민을 상기 환저 플라스크의 측면 목에 장착되어 있는 압력-평형 깔때기를 사용하여 실온에서 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 계속해서 20분간 실온에서 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 250 ㎖의 물로 처리하고 2개의 층을 분리시킨다. 유기층의 진공 증류에 의해 생성물인, 순수하고 무색인 N,N-디에틸 벤즈아미드(DEB)가 수득된다.
상기 화합물의 순도를 GC-MS로 분석하면 99.5% 이상인 것으로 나타난다. 생성물의 수율은 173 g(98%)이다.
Figure pct00010

실시예 4
N,N-디에틸 옥탄아미드의 제조
152 g(158 ㎖, 1 몰)의 옥탄산과 136 g(127 ㎖, 1 몰)의 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드를 마그네틱 교반기 위에 공기 응축기가 장착되어 있는 1-리터 2목 환저 플라스크에 취한다. 여기에, 121 g(167 ㎖, 1.2 몰)의 트리에틸아민을 상기 환저 플라스크의 측면 목에 장착되어 있는 압력-평형 깔때기를 사용하여 실온에서 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 계속해서 20분간 실온에서 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 250 ㎖의 물로 처리하고 2개의 층을 분리시킨다. 유기층의 진공 증류에 의해 생성물인, 순수하고 무색인 N,N-디에틸 옥탄아미드가 수득된다.
상기 화합물의 순도를 GC-MS로 분석하면 99.5% 이상인 것으로 나타난다. 생성물의 수율은 195 g(98%)이다.
Figure pct00011

실시예 4
N,N-디부틸 모르폴린-4-카르복스아미드의 제조
131 g(1 몰)의 모르폴린-4-카르복실산과 191 g(=193 ㎖, 1 몰)의 N,N-디부틸 카르바모일 클로라이드를 마그네틱 교반기 위에 공기 응축기가 장착되어 있는 1-리터 2목 환저 플라스크에 취한다. 여기에, 95 g(97 ㎖, 1.2 몰)의 피리딘을 상기 환저 플라스크의 측면 목에 장착되어 있는 압력-평형 깔때기를 사용하여 실온에서 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 계속해서 20분간 실온에서 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 250 ㎖의 물로 처리하고 2개의 층을 분리시킨다. 유기층의 진공 증류에 의해 생성물인, 순수하고 무색인 N,N-디부틸 모르폴린-4-카르복스아미드가 수득된다.
상기 화합물의 순도를 GC-MS로 분석하면 >99.5% 이상인 것으로 나타난다. 생성물의 수율은 237 g(98%)이다.
Figure pct00012

실시예 5
N,N-디메틸 니코틴아미드의 제조
123 g(1 몰)의 니코틴산과 107 g(=91 ㎖, 1 몰)의 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 마그네틱 교반기 위에 공기 응축기가 장착되어 있는 1-리터 2목 환저 플라스크에 취한다. 여기에, 98 g(96 ㎖, 1.2 몰)의 1-메틸이미다졸을 상기 환저 플라스크의 측면 목에 장착되어 있는 압력-평형 깔때기를 사용하여 실온에서 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 계속해서 20분간 실온에서 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 250 ㎖의 물로 처리하고 2개의 층을 분리시킨다. 유기층의 진공 증류에 의해 생성물인, 순수하고 무색인 N,N-디메틸 니코틴아미드가 수득된다.
상기 화합물의 순도를 GC-MS로 분석하면 99.5% 이상인 것으로 나타난다. 생성물의 수율은 147 g(98%)이다.
Figure pct00013

상기 기재된 버젼의 주제와 이의 등가물은 하기 기재된 것들을 포함한 여러가지 장점을 갖는다:
·본 발명의 방법은 N,N-이치환된 카르복스아미드의 단순한 원-포트(one-pot) 제조 방법이다.
·본 발명의 방법은 반응이 실온에서 수행되기 때문에 에너지 보존적 공법이다.
·본 발명의 방법은 대기중에 산성 가스를 방출하지 않으므로 친환경적이다.
·본 발명의 방법은 시간-절약형 공법이다.
·본 발명의 방법은 비용 효과적이다.
·본 발명의 방법은 벌크 생산 또는 산업적 생산을 위한 업스케일을 용이하게 할 수 있다.
·본 공법에 의해 제조되는 생성물인, N,N-이치환된 카르복스아미드의 수율이 높다.
·본 공법에 의해 수득되는 생성물인, N,N-이치환된 카르복스아미드의 순도가 높다.
·본 발명의 공법에서의 오염 부하량은 최소이다.
본 발명이 이의 특정의 바람직한 실시양태를 참고로 하여 상당히 상세하게 기술되었지만, 다른 실시양태가 가능하다. 그와 같이, 첨부되는 특허 청구의 범위의 정신 및 범주는 본 발명에 포함되어 있는 바람직한 실시양태의 기재내용으로 제한되어서는 안된다.

Claims (10)

  1. 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물의 단일 포트 제조 방법으로서, 이 방법은
    화학식(II)의 카르복실산을 화학식(III)의 이치환된 카르바모일 클로라이드와, 유기 3급 염기의 존재하에 15분 내지 60분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식(I)의 N,N-이치환된 카르복스아미드 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00014

    상기 식에서:
    R1, R2 및 R3은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 서로 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 카르복실산이 페닐 아세트산, 3-메틸 벤조산, 벤조산, 모르폴린 4-카르복실산, 니코틴산, 프로피온산, 부타노산, 펜타노산, 옥타노산, 헥사데카노산, 또는 옥타데카노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 또는 지방족 카르복실산인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 이치환된 카르바모일 클로라이드가 N,N-디메틸 카르바모일 클로라이드, N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드, N,N-디부틸 카르바모일 클로라이드, N-메틸-N-에틸 카르바모일 클로라이드, 및 N-프로필-N-에틸 카르바모일 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유기 3급 염기가 트리에틸아민, 트리부틸아민, 1-메틸 이미다졸, 피리딘, 피페리딘, N-메틸 피롤리딘, N-메틸 피롤, N-메틸 피페리딘 및 4-메틸 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방법이
    페닐 아세트산을 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드와, 1-메틸이미다졸의 존재하에 25분 내지 35분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 반응시켜 N,N-디에틸-2-페닐 아세트아미드를 수득함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 방법이
    3-메틸 벤조산을 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드와, 트리에틸아민의 존재하에 15분 내지 25분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 반응시켜 N,N-디에틸-m-톨루아미드를 수득함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 방법이
    벤조산을 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드와, 트리부틸아민의 존재하에 15분 내지 25분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 반응시켜 N,N-디에틸 벤즈아미드를 수득함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 방법이
    옥탄산을 N,N-디에틸 카르바모일 클로라이드와, 트리에틸아민의 존재하에 15분 내지 25분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 반응시켜 N,N-디에틸 옥탄아미드를 수득함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 방법이
    모르폴린-4-카르복실산을 N,N-디부틸 카르바모일 클로라이드와, 피리딘의 존재하에 25분 내지 35분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 반응시켜 N,N-디부틸 모르폴린-4-카르복스아미드를 수득함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 방법이
    니코틴산을 N,N-디메틸 카르바모일 클로라이드와, 1-메틸 이미다졸의 존재하에 25분 내지 35분 범위의 시간 동안, 10℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 반응시켜 N,N-디메틸 니코틴아미드를 수득함을 특징으로 하는 방법.
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