KR20140096649A - 인삼열매 발효 추출물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 치료용 조성물 - Google Patents

인삼열매 발효 추출물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부작용이 적고 효율적인 제2형 당뇨병의 치료를 위하여, 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

Description

인삼열매 발효 추출물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 치료용 조성물{ Composition for treating type 2 diabetes mellitus comprising steam-dried ginseng berry extract as an active ingredient}
본 발명은 제2형 당뇨병 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더 상세하게는 인삼열매 발효 추출물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 치료용 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 당뇨병 특히 제2형 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병으로서, 세포가 췌장에서 생성된 인슐린에 효과적으로 반응하지 않는 경우에 발생하는데 이러한 상태를 인슐린 저항성이라고 부르며, 인슐린 저항성이 있는 사람들은 처음에는 정상적인 혈당을 유지하기 위해 추가적으로 더 많은 인슐린을 생산하나, 결국에는 인슐린 저항성이 진행하여 췌장이 인슐린 요구량을 감당할 수 없게 되어 혈당이 상승하게 된다. 현재 당뇨병 환자의 95%는 제2형 당뇨병에 걸린 것으로 알려져 있는데, 이는 서구화된 식습관에 다른 결과로 알려지고 있다. 제2형 당뇨병의 치료에는 간에서 생성되는 당의 양을 감소시키는 비구아나이드, 인크리틴의 분해억제제인 디펩티딜펩티다제-IV(DPP-IV) 저해제, 탄수화물 분해와 흡수 속도를 늦춰주는 알파-글루코시다제 억제제, 췌장을 직접 자극하여 인슐린을 분비하게 하는 설포닐유레아 그리고 우리 몸이 인슐인을 사용하고 당을 세포 내로 이동하는 것을 돕는 글리타존 등이 사용되고 있다.
그러나, 이들 제2형 당뇨병 치료제는 젖산과다증(비구아나이드), 간독성 또는 부종(글리타존), 복통과 설사(알파글루코시다제 억제제) 등의 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있어, 보다 안전하고 부작용이 적은 천연물 유래의 제2형 당뇨병 치료제의 개발이 절실한 실정이다.
한편, 인삼 열매의 경우 최근 그 효능에 대하여 관심을 가지게 되었는데, 열매와 뿌리의 성분을 분석한 결과, 열매의 경우 사포닌 함량이 뿌리보다 2배 이상 높은 것으로 보고되고 있고, 항산화 효과가 있는 비타민 E가 같은 분량의 잣깨보다 2~3배 많이 들어 있고, 치매당뇨병아토피성 피부염 등에 효과를 보이는 아연도 함유되어 있는 것으로 보고되고 있다. 인삼 열매가 주목을 받기 시작한 것은 '진세노사이드 Re'라는 인삼 열매 특유의 사포닌이 당뇨병과 비만을 예방한다는 연구에서 비롯되었으며, 국내에서도 인삼 열매의 성분과 효능에 대한 연구가 본격화되고 있다. 최근 인삼 열매에서 올리브유의 올레인산과 비슷한 특성을 보이는 물질이 발견되어, 이 물질을 유용하게 활용하면 올리브유와 유사한 혈행 개선 효과 등을 기대할 수 있을 것으로 예측되며, 또한, 쥐를 이용한 실험에서 인삼 열매 투여 시 높은 스태미너 효과가 관찰되어 유용한 기능성 소재로도 흥미로운 연구의 대상이 되고 있다. 인삼 열매는 사포닌 성분과 함께 항산화 효과가 뛰어난 비타민 E와 안토시아닌 성분이 풍부하게 함유돼 있어 노화 방지 효과가 비발효 인삼근보다 더 좋을 것으로 생각되며, 인삼 열매 사포닌의 주 성분인 진세노사이드 Re가 식물성 에스트로겐과 비슷한 역할을 해 여성 갱년기 증상을 완화하는데도 도움을 주는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 약용 식물은 줄기, 잎, 뿌리, 열매에 모두 약효가 있다고 보고 전초(全草)를 사용하는데, 인삼 열매에도 사포닌, 안토시아닌 등 기능성 성분이 함유돼 있어 기능성 소재로서 활용도가 높을 것으로 예상되고 있다.
그러나 상술한 인삼 열매는 발효를 하지 않은 비발효 열매로서, 발효시킨 발효 인삼 열매를 이용한 약리효능에 대하여는 별로 알려진 바 없다. 본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 보다 안전하고 효과가 좋은 제2형 당뇨병 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 발효 인삼 열매 추출물은 인삼 열매를 증포하는 증포단계; 증포된 인삼 열매를 건조한 후 건조된 증포 인삼 열매를 분쇄하는 분쇄단계; 분쇄된 증포 인삼 열매 분말에 증류수를 첨가한 후, Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시키는 발효단계; 및 증포 인삼 열매 발효액에서 고형분을 제거한 후, 건조하는 건조단계를 통해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 이상지질혈증 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 이상지질혈증 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 과체중 또는 비만 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 과체중 또는 비만 개선용 건강기능식품이 제공된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 발효균주의 생장활성 및 생존력 탐색을 위해 FSGB를 L. plantarum과 B. subtilis 균주와 함께 배양하여 각 시점별, 배양조건 및 농도에 따른 균의 생장활성을 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 2은 본 발명의 일 실시예에 따라 생 인삼열매(unprocessed raw ginseng berry, RGB)와 증포한 인삼열매(steam-dried ginseng berry, SGB)의 GC-MS 크로마토그램이다:
A: RGB;
B: SGB.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따라 수산화 라디칼 간섭 산화 분석의 결과를 나타낸 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 FSGB(0.05, 0.1, 0.5 g/kg)를 각각 투여하고 35일 후 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, 그리고 FSGB 투여 db/db군의 체중 비교를 위한 이미지이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 FSGB를 투여 후 35일 동안 지정된 일자에 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군의 체중을 나타낸 그래프이다. 이 결과는 5회 측정하여 평균±SD로 표현하였다. **, p<0.01.
도 6는 본 발명의 일 실시예에 따라 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군의 공복 혈당치를 측정하여 나타낸 그래프이다. 이 결과는 5회 측정하여 평균±SD로 표현하였다. **, p<0.01.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군의 혈장 인슐린을 나타낸 그래프이다. 이 결과는 5회 측정하여 평균±SD로 표현하였다. **, p<0.01.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군의 간의 무게를 나타낸 것이다. 결과는 5회 반복하여 평균±SD를 나타낸 것이다. *, p<0.05.
도 9은 본 발명의 일 실시예에 따라 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군의 신장의 무게를 나타낸 것이다. 결과는 5회 반복하여 평균±SD를 나타낸 것이다. *, p<0.05.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따라 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군의 췌장의 무게를 나타낸 것이다. 결과는 5회 반복하여 평균±SD를 나타낸 것이다. *, p<0.05.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따라 FSGB(0.1 g/kg)를 투여한 후 35일 째 췌장(pancreas)을 H&E 염색 사진이다. A는 FSGB 비투여 db/db군이고, B는 FSGB 투여 db/db군이다.
도 12은 본 발명의 일 실시예에 따라 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군의 지정된 시간(0-150min)동안 30분 간격으로 측정한 IPGTT 그래프이다. 결과는 3회 반복하여 평균±SD를 나타낸 것이다. ***, p<0.001.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따라 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군의 지정된 시간(0-150min)동안 30분 간격으로 측정한 ITT 그래프이다. 결과는 3회 반복하여 평균±SD를 나타낸 것이다. ***, p<0.00.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따라 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군의 IL-2, TNF-mRNA 발현을 정량적인 실시간-중합 효소 연쇄 반응으로 분석하여 나타낸 그래프이다. *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001.
도 15은 본 발명의 일 실시예에 따라 FSGB(0, 0.5, 1 그리고 5 ㎍/㎖)를 투여한 후 시험관 내 L6 골격근 세포(skeletal muscle cell)에서 Glut1 mRNA의 발현을 정량적인 실시간-중합 효소 연쇄 반응으로 분석하여 나타낸 그래프이다. 인슐린(insulin)은 양성 대조군이다. 실험은 3회 반복 실험하였고 결과는 평균±SD를 나타낸 것이다. *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따라 발효물질의 TLC(thin layer chromatography)분석을 나타낸 사진이다. A는 증포이고 B는 증포 후 발효의 단계를 거쳤다. 본 실험에서는 비발효/발효의 발효전 발효후의 성분패턴의 변화를 예측해 보고자 하였다. 결과에서 나타난 바와 같이 발효전(cont) 추출물은 발효 후 패턴의 변화가 관찰되었고 B. subtilis에서 보다 강하게 나타났다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 발명을 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예 및 실험예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하 실시예 및 실험예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전히 알려주기 위해 제공되는 것이다.
실험동물과 실험세포제작:
5주령의 웅성 C57BL/KsJ db/db와 C57BL/KsJ db/m+ 마우스를 중앙실험동물(서울, 한국)에서 분양받아 일주일 간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 대조군은 FSGB를 투여하지 않은 db/m+ 마우스(db/m+군)를 사용하였고, 실험군은 식염수를 투여한 db/db 마우스(FSGB 비투여 db/db군)와 FSGB를 각각 0.05, 0.1, 0.5 g/kg 투여한 마우스(FSGB 투여 db/db군)로 나누었다. 약물은 35일 동안 경구 투여하였다.
본 발명에서 db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군에서 마우스 지라(비장, spleen)를 분리하고, 단일 일차 지라세포(single primary splenocyte)는 암모늄클로라이드(ammonium chloride)를 포함한 pH 7.2의 차가운 생리식염수(PBS, eBioscience, USA) 내에서 기계적으로 분리하였다. 지라세포는 10% FBS(Hyclone Logan, USA)이 함유된 RPMI(Roswell Park Memorial Institute) 1640 완전 배지에 재부유한 후, 24웰 플레이트에 1x107 cells/㎖ 로 도포하고, 5% CO2, 37℃에서 배양을 하였다. 신생아 넓적다리 골격근(neonatal thigh skeletal muscle)으로부터 분화된 흰쥐 근아세포종 세포(rat myoblastoma cell)인 L6 세포(한국 세포주 은행, 서울, 한국)는 조직 배양 플라스크(tissue culture flask)에서 10% FBS와 100 U/㎖ 페니실린(penicillin)과 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신(streptomycin, Invitrogen, USA)이 들어있는 DMEM(Dulbeccos modified of Eagle's Medium, Hyclone) 배지에 5% CO2, 37℃ 조건으로 세포 배양하였다.
통계분석(Statistical Analysis):
본 발명의 통계분석은 SPSS 소프트웨어(v. 13)을 이용하여 듀넷 포스트 호크 테스트(dunnet's post hoc test)와 함께 분산의 크러스컬-월리스의 순위 일원 변량 분석(Kruskal-Wallis one way ANOVA)으로 검정하여 각 그룹의 간의 통계분석 유의성(p<0.05)을 검사하였다.
실시예 1: FSGB 제작 및 시료 준비
본 발명에 사용된 락토바실러스 플란타룸(L. plantarum, KCCM 11322)은 한국종균협회(서울, 대한민국)에서 분양받아 50 ㎖의 종배양 배지인 Difco 락토바실러스 MRS broth(Becton Dickinson, USA)에서 30℃ 밤새 배양을 2회 하였다. 최소 4년근 이상 인삼열매(P. ginseng C.A. Meyer)는 한국지네틱팜(경기, 한국)에서 분양받아 사용하였다. 인삼열매는 100℃에서 2시간 동안 열을 가해 쪄낸 후 50℃에서 24시간 동안 건조처리 하였다. 이러한 증포 과정은 7회 반복하였고, 최종 생성물은 7일 동안 햇빛에 말려 준비하였다. 미세 분말로 만든 증숙건조 인삼열매(steam-dried ginseng berry, SGB) 100 g를 가압멸균처리하고, 1.5 ℓ 멸균된 증류수를 가하여 2시간 동안 끓여서 SGB 증탕액을 제조하였다. 상기와 같이 제조된 1 ℓ의 SGB 증탕액에 107 CFU/㎖의 L. plantarum을 접종한 후 30℃에서 72시간 발효하였다. 이를 FSGB(fermented steam-dried ginseng berry extracts)라고 명명하였다. FSGB는 밤새 침전한 후 4℃에서 10분 동안 10000 xg로 원심분리 하였다. 상등액을 60 ㎛ 나일론 망 필터(millipore, USA)에 통과시켜 여과하였고, 실온 건조기에 보관하였다. HPLC(high performance liquid chromatography) 분석을 위해서 FSGB는 80% 메탄올(methanol)로 24시간 동안 추출하여 사용하였다. 도 1에서 나타난 바와 같이, 발효균주의 생장활성 및 생존력 탐색을 위해 FSGB를 각 균주와 함께 배양하여 각 시점별 (0, 12, 24, 48 및 72시간) 균의 생장활성 (growth activity)을 관찰한 결과 L. plantarum는 25℃ 배양조건 및 각 농도 (25% 및 100%)에서 균 생장이 잘 되고 있음을 확인하였으나, B. subtilis 경우 발효시간, 온도 및 농도에 의해 생장에 영향을 받는 것으로 사료되었다. 1차 발효조건 탐색 시 L. plantarum과 함께 적합한 발효균주로서 B. subtilis를 고려하였으나 최종 발효 후 균활성이 다소 불안정한 것으로 나타나 L. plantarum을 적합 발효균주로 사용하였다.
실험예 1: RGB와 SGB의 GC-MS 크로마토그램과 라이브러리 비교
RGB와 SGB의 잠재적인 유효성분을 확인하기 GC-MS를 이용하여 분석하였다. 각각 RGB와 SGB 분말 3 g을 50 ㎖의 80% 메탄올을 가한 후 2시간 동안 80℃에서 환류 냉각 추출을 3회 하였다. 시료는 와트만 여과지(Whatman no.1 filter paper)를 이용하여 여과하였다. 이때 장비는 CTC 오토샘플러 시스템(CTC CombiPal autosampler system)설비를 갖춘 5975C GC-MS 기기(Agilent Tech., USA)를 이용하여 분석하였다. 분석조건으로 컬럼은 HP-5 컬럼(250 ㎛ x 0.25 ㎛ x 30 m, Agilent Tech., USA)을 사용하고 이동상 가스는 헬륨(helium carrier gas)을 이용하였다. 시료 주입량은 10 ㎕ 이었다. 모세관은 5:1 분할 비율을 사용하여 분할 모드에서 작동하였고 컬럼 유입은 각각 5와 1 ㎖/min 를 사용하여 작동하였다. 표 1와 도 2의 결과에서 보는 바와 같이, GC-MS 라이브러리로 비교할 때 RGB와 SGB는 구성요소는 약간의 차이가 있으나 거의 유사함을 확인할 수 있다. 총 19개의 검출된 피크가 중, SGB에서 0.45% 아세트산 메틸에스테르(acetic acid methyl ester), 0.40% 디히드로-2-퓨라논(dihydro-2(3H)-furanone), 0.41% 피롤리딘(pyrrolidine), 1.97% 글리세릴 모노스테아레이트(glycerol monostearate)는 새롭게 검출되었다.
인삼열매(RGB)와 증포한 인삼열매(SGB)의 GC-MS 라이브러리의 비교

피 크
인삼열매(RGB)
증포한 인삼열매(SGB)

머무름
시간
(min)
화합물
면적
(%)
머무름
시간
(min)
화합물
면적
(%)

1
4.415
아세트산메틸에스테르
(acetic acid methyl ester)
0.45

2
4.887
아세트산
3.36

3
9.387
디하이드로-2-퓨라논
(dihydro-2(3H)-furanone)
0.40

4
9.493
피롤리딘
(pyrrolidine)
0.41

5
9.599
2-cyclopenten-1-one
0.48

6
11.102
카보닉 엑시드 알릴 에틸 에스테르
(carbonic acid allyl ethyl ester)
1.41
11.102
카보닉 엑시드 알릴 에틸
에스테르
(carbonic acid allyl ethyl ester)
0.40

7
11.902
페닐아세트알데하이드 (phenylacetaldehyde)
0.40
11.902
페닐아세트알데하이드 (phenylacetaldehyde)
1.12

8
13.704
2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methly-4H-[yran-4-one(DDMP)
1.32
13.685
2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methly-4H-[yran-4-one(DDMP)
4.79

9
14.716
2,3-dihydrobenzofuran
1.33
14.706
2,3-dihydrobenzofuran
1.80

10
16.171
2-methoxy-4-vinylphenol
1.41
14.171
2-methoxy-4-vinylphenol
1.15

11
17.780
1,1-bis(1,3-phenylene)
ethanone
0.98
17.771
1,1-bis(1,3-phenylene)
ethanone
1.75

12
20.113
D-(-)-quinic acid
5.95
20.055
D-(-)-quinic acid
6.55

13
23.408
palmitic acid
4.15
23.399
palmitic acid
3.22

14
25.051
linoletic acid
2.83
25.061
linoletic acid
4.13

15
25.239
stearic acid
1.24
25.239
stearic acid
1.52

16
28.035
glycerol monopalmitate
0.83
28.150
glycerol monopalmitate
1.98

17
29.508
glycerol monolinolate
0.48
29.508
glycerol monolinolate
1.62

18
29.682
glycerol monostearate
1.97

19
34.250
시토스테롤
(sitosterol)
0.94
34.259
시토스테롤
(sitosterol)
1.72
RGB와 SGB를 비교하였을 때, SGB에서 DDMP는 3.6-배, 시토스테롤은 1.8-배 각각 증가하였다. DDMP는 자유라디칼 포집 활동성(free radical scavenging activity)를 나타내고(Kaneto et al., Diabetes, 48: 2398-2406, 1999), 시토스테롤은 LDL(low density lipoprotein) 콜레스테롤을 낮춤으로(Doggrell et al., Complement. Ther. Med. 19: 37-46, 2011) SGB의 항-당뇨 효과의 원인일 수 있음을 보였다. SGB의 황산화(antioxidant)와 LDL 콜레스테롤을 낮추는 효과는 제 2형 당뇨병과 합병증의 발달, 진행을 막는데 중대한 역할을 한다. 왜냐하면 증가한 산화 스트레스(oxidate stress)는 당뇨병과 당뇨 합병증의 발달, 진행에 밀접한 관련이 있음을 보여주기 때문이다(Ceriello et al., Metabolism, 49: 27-29, 1999; Baynes et al., Diabetes, 48: 1-9, 1999).
실험예 2: 수산화 라디칼 간섭 산화 분석
SGB에 단백질 수준의 항산화 특성 여부를 확인하기 위해, RGB와 SGB에 구리(Cu2+)와 과산화수소(H2O2)에 의한 소혈청알부민(BSA)의 단백질 분해를 조사하였다. 이미 알려진 금속 촉매 반응 방법(Mayo et al., Biochem. Biophys. Acta, 1620: 139-150, 2003)을 일부 수정하여 실험을 수행하였다. 이때 BSA는 150 mM 인산완충액(PBS, pH 7.3)에 용해시켜 최종농도를 0.5 ㎎/㎖로 하였다. 각각 10-100 ㎍/㎖의 RGB 또는 SGB가 존재할 때, 100 μM Cu2+와 2.5 mM H2O2 존재/부존재 시 BSA를 넣은 각 혼합물을 37℃가 유지되는 진탕 항온 수조에 2시간 동안 두었다. 반응 후 10% SDS-PAGE 전개 분리 한 후, 0.1% 쿠마시 블루 용액(Coomassie blue solution)으로 염색하였다. 이때 대조군은 PBS에 용해시킨 50 μM 아스코르브산(ascorbic acid)이다. 그 결과 도 3에서 나타난 바와 같이, 동일한 양을 비교하였을 때 SGB가 RGB보다 더욱 효과적으로 BSA의 단백질 분해를 막았고 이는 SGB가 보다 많은 항산화 물질을 포함하고 있음을 보여준다.
실험예 3: 체중, 혈당, 혈장 인슐린, 혈청 계수 및 조직병리학적 비교
혈액 채취는 4시간 동안 단식 후 시행하였다. 체중은 채혈 전에 측정 기록하고, 공복 혈당치(fasting blood glucose levels)는 꼬리정맥에서 채혈하여 혈당측정기(ACCU-CHEK go, Roche Diagnostics, 독일)로 3회(0, 14, 35일)에 걸쳐 측정하였다. 혈청 인슐린 측정을 위해, 후안구동(retro-orbital sinus) 정맥을 천자(puncture)하여 혈액을 채취하였다. 채취한 공복 혈액을 혈청 분리 튜브(Becton Dickinson)로 옮긴 후 4℃에서 30분 동안 1200 g로 원심분리한 후 혈청을 분석시료로 사용하였다. 혈청의 인슐린 농도는 마우스 인슐린 ELISA 키트(Alpco Dianostics, USA)을 이용하여 검출하였다. 마우스 인슐린을 표준 검정시료로 사용하였다. 35일 째 복부 정맥에서 CardioCheck PTS PANELS Lipid Panel Test Strip(Polymer Tech. System, USA)을 이용하여 얻은 혈청에서 혈당(serum glucose), 트리글리세이드(triglyceride), 총 콜레스테롤, HDL(high-density lipoprotein) 콜레스테롤을 측정하였다. 또한 35일 째 간, 신장, 췌장을 분리 적출하여 각각의 무게를 측정하였다. 조직병리학적 분석을 위해 적출한 췌장은 10% 포르말린(formalin)으로 사용하여 고정하였다. 이후 탈수 및 포매 과정을 거쳐 파라핀 블록을 제작하고 두께 5 ㎛로 절편으로 제작한 후 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin)으로 염색하였다. 광학현미경(Olympus DP controller and manager)으로 관찰하였다. 그 결과 도 4과 도 5에서 나타난 바와 같이, FSGB 투여 db/db군은 FSGB 비투여 db/db군과 비교하여 체중이 늘어나는 데 한계가 있음을 보여준다. 또한 도 6에서는 FSGB 투여 db/db군에서 혈당이 더 잘 조절되었다는 것을 보여준다. 도 7에서 살펴보면, db/m+군은 혈중 인슐린(plasma insulin)이 1.36±1.06 ng/㎖ 이며, FSGB 비투여 db/db군의 경우는 8.21±0.60 ng/㎖ 이다. FSGB 투여 db/db군은 17.05±0.49 ng/㎖ 이다. db/m+군이나 FSGB 비투여 db/db군과 비교하였을 때, FSGB 투여 db/db군은 혈중 인슐린 수치를 상당히 크게 향상시켰다. 본 발명에 의하면, FSGB 투여 db/db군은 FSGB 비투여 db/db군과 비교할 때 혈중 인슐린이 대략 2배 정도 증가하였다. 게다가 표 2의 결과는 트리글리세이드(triglyceride), 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤과 같은 혈청 계수는 FSGB투여 db/db군과 db/m+군이 비슷함을 나타낸다.
혈액학적 분석

그룹(n=5)
총 콜레스테롤
(g/L)
HDL 콜레스테롤
(g/L)
트리글리세이드
(g/L)

db/m+군
<1.00
0.51±0.04
0.72±0.18

FSGB 비투여 db/db군
2.12±0.17
>1.00
1.74±0.33

FSGB 투여 db/db군(0.1g/kg)
<1.00
0.68±0.25
1.39±0.54
제 2형 당뇨병과 비만 사이에 병리생리학적인 관련이 있기 때문에, 혈청계수와 체중의 성공적인 조절은 FSGB가 제 2형 당뇨병의 치료를 위해 효과적임을 나타낸다. 이는 FSGB 투여/비투여 db/db 군이 랑게르한스섬(pancreatic islets)에 인슐린을 생산하는 β-세포의 심각한 감소를 유도하고 사멸시간에 체중의 격렬한 감소를 유도하였다(Cavaghan et al., J. Clin. Invest., 106: 329-333, 2000). 게다가 도 8-10의 결과를 살펴보면 FSGB의 투여는 제 2형 당뇨병과 관련된 기관인 간과 신장에서 위험하지 않음을 증명한다. 흥미롭게도, db/m+군과 비교하여 FSGB 투여 db/db 군의 간 무게는 상당히 감소되었다. 이는 비대성의 간 복원에 의한 것일 수 있다. 이는 db/db 마우스에서 지방 침윤(fatty infiltration)에 대해서 보조적이다(Feingold et al., Diabetologia, 26:234-239, 1984). 게다가 비록 큰 감소는 아니지만, FSGB 투여 db/db군의 췌장의 무게는 db/m+군의 췌장 무게만큼 낮았다. 이는 FSGE투여 db/db군에서 췌도 비대(islet hypertrophy)가 감소하였기 때문이다(David et al., Cell Tissue, 319: 231-242, 2005). 또한, 도 11의 H&E 염색을 통해, 췌장 조직에서 췌도 과다형성(islet hyperplasia)의 감소를 확인하였다. 조직학적 분석에서 FSGB 투여 db/db군에서 췌도의 구조가 보존된 반면 FSGB 비투여 db/db군은 췌도의 경계부분이 손실, 변질되었음이 관찰되었다.
실험예 4: 복강 내 당부하 검사(IPGTT)와 인슐린 내성 검사(ITT)
db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB를 투여 db/db군으로 나누어 비교하였다. db/db 마우스에 FSGB를 0.1 g/kg를 투여하고 35일 째 IPGTT와 ITT를 수행하였다. IPGTT와 ITT를 수행 전 4시간 동안 단식을 하고 포도당 2 g/kg 과 인슐린 5 U/kg(Sigma-Aldrich, USA)을 복강 주입 한 후 혈당 측정을 0분(baseline)부터 150분 까지 30분 간격으로 하였다. IPGTT와 ITT는 FSGB의 항-제 2형 당뇨병 효과를 이해하기 위해 조사하였다. 도 12에서 보는 바 같이, 이 실험에 사용된 FSGB 비투여 db/db 군은 이미 포도당의 최대치에 도달하였지만, FSGB 투여 db/db 군의 포도당 수치는 상당히 잘 조절되었다. 포도당을 투여 후 120분 째에 포도당 내성은 FSGB 비투여 db/db군과 비교하여 FSGB 투여 db/db군에서 확연히 개선하였다. 이와 같이 도 13의 결과는 FSGB 투여 db/db군에서 혈당 수치는 인슐린 투여 후 90분에 효과적으로 조절되었으며 이는 인슐린 저항성이 점진적으로 개선됨을 시사한다. 이 결과는 FSGB의 항-제 2형 당뇨병의 효과는 강화된 인슐린과 포도당 저항성이 원인임을 강하게 뒷받침하고 있다.
실험예 5: 정량적인 실시간-중합 효소 연쇄 반응(qPCR)
db/m+군, FSGB 비투여 db/db군, FSGB 투여 db/db군의 지라세포로부터 트리졸(Trizol, Invitrogen)을 이용하여 35일 째에 RNA를 추출하였다. 추출한 1 ㎍ RNA를 Improm-II 역전사 시스템(프로메가, 미국)을 이용하여 cDNA로 합성하였다. L6 골격근 세포에서 글루코스 트랜스포터1(glucose transporte1, GULT1) mRNA를 분석하였다. qPCR를 분석하기 위한 시료는 표 3에 있는 1 ㎕의 10 pmol의 각 프라이머(바이오니아, 한국), 1 ㎕ 희석된 cDNA 템플릿과 SIBR Green PCR 마스터 믹스(퀴아젠, 미국)를 포함하여 총 부피를 20 ㎕ 하였다. 로터-진 600(Corbbet Research, 호주) 기기를 이용하였다. qPCR은 95℃에서 10분 동안 초기에 전보온 단계(preincubation step)을 거쳐 15초 동안 95℃, 15초 동안 52℃의 어닐링(annealing) 단계 후 10초 동안 72℃ 확장(extension) 단계를 45 사이클로 하여 반복하였다.
본 발명에서 사용된 프라이머

유전자
프라이머
핵산서열
서열번호


IL 2
포워드 - 프라이머
5'-GCTCTACAGCGGAAGCACAG-3'
1

리버스 - 프라이머
5'-GTCAAATCCAGAACATGCCG-3'
2


TNF alpha
포워드 - 프라이머
5'-AGCACAGAAAGCATGATCCG-3'
3

리버스 - 프라이머
5'-GTTTGCTACGACGTGGGCTA-3'
4


GLUT1
포워드 - 프라이머
5'-AGCACAGAAAGCATGATCCG-3'
5

리버스 - 프라이머
5'-GTTTGCTACGACGYGGGCTA-3'
6


beta Actin
포워드 - 프라이머
5'-CTAGGCACCAGGGTGTGATG-3'
7

리버스 - 프라이머
5'-CTACGTACATGGCTGGGGTG-3'
8
제2형 당뇨병의 치료를 위한 FSGB의 잠재적 사용가능성을 더욱 입증하기 위해, 탈체(ex-vivo)와 시험관 내의 실험에서 FSGB의 효과를 평가하였다. 만성적 인슐린 치료에 대한 반응에서 GULT1 mRNA와 단백질 수치 증가 때문에 글루코스의 수송 활성(glucose transport activity)이 몇 배 증가함을 보고하였다(Taha et al., J. Biol. Chem., 270: 24678-24681, 1995; Robinson et al., J. Biol. Chem., 268: 22119-22126, 1993). 이러한 발견은 GLUT1 mRNA의 증가가 글루코스 흡수를 상승시킬 수 있음을 시사한다. 제2형 당뇨병은 감염질환과 부분적 면역 이상으로 발전된 폐혈증(sepsis)의 증가된 위협과 연관이 있기 때문에(Andreasen et al., Intens. Care Med., 36: 1548-1555, 2010), 강화된 면역 활동은 제2형 당뇨병과 연관된 합병증의 치료를 위한 잠재적 치료전략이다. 이에 대해, 본 발명에서 마우스의 지라세포에서 T 세포와 B세포의 성장인자로 알려진 인터루킨 2(interleukin 2, IL 2)와 종양괴사인자 alpah(tumor necrosis factor alpha, TNF alpha)의 mRNA 발현수치를 qPCR을 이용하여 상대적으로 분석함으로 FSGB의 효과를 조사하였다. 그 결과 도 14에서 보는 바와 같이, db/m+ 군, FSGB 비투여 db/db군과 비교 하였을 때, FSGB 투여 db/db군의 지라세포에서 IL 2와 TNF alpha의 mRNA의 발현이 상당히 증가됨을 확인하였다. 표 4를 통해 지라세포의 수는 FSGB 투여 db/db 마우스에서 눈에 띄게 증가하였는데, 이는 qRCR의 결과와 일치하였다.
지라세포의 계수

FSGB(0.1 g/kg, n=5)
세포수(평균±SD cells/㎖)

db/m+
비투여
(4.25±0.51)x106

db/db
비투여
(3.67±0.24)x106

투여
(5.13±0.38)x106
이 결과는 FSGB가 효과적으로 면역 활동을 강화할 수 있을 뿐만 아니라 제2형 당뇨병에서 혈청 인슐린을 높이기 때문에 면역세포의 억제된 증식을 정상화 할 수 있음을 나타낸다(Mito et al., J. Clin. Nutr., 56: 347-351, 2002). 더구나, 도 15의 결과는 골격근 L6세포에서 GLUT1 mRNA의 발현은 FSGB 농도에 의존적임을 보여주며 이는 FSGB가 글루코스 이동 활성을 증가하는데 역할을 할 것임을 시사한다. 비만 환자에서의 과도한 체지방은 심장병, 고혈압, 중풍 및 콜레스테롤 농도의 불균형을 수반한 제2형 당뇨병을 유발하는 인슐린 저항성의 원인 중의 하나로 여겨지기 때문에 제2형 당뇨병의 치료를 위한 병용요법에는 당뇨병성 이상지질혈증(diabetic dyslipidemia)을 포함하는 것을 필요로 한다(Heffner et al., Am. J. Med.,103: 152-162, 1997). 이런 관점에서 당뇨병성 이상지질혈증에 대한 모델동물인 db/db 마우스에서 잘 조절된 혈청 매개변수(총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 트리글리세이드)는 FSGB가 과체중 및 비만 환자에서 제2형 당뇨병을 예방할 수 있을 것임을 나타난다(Kebayashi et al., Metabolism, 49:20-31, 2000). 결론적으로, L. plantarum로 발효된 증포한 인삼열매 추출물의 투여로 db/db마우스에서 인슐린에 대한 감수성(sensitivity)을 조절하고 혈장내 혈당 수준을 낮춤으로써 제2형 당뇨병의 병리학적인 지표들을 개선시킬 수 있음을 본 발명에서 입증하였다. 더구나, FSGB는 항-비만과 항-이상지질혈증 역할이 가능하며, 이는 FSGB가 제2형 당뇨병 관리를 개선시킨다는 임상적 중요성을 보여준다. 본 발명의 결과는 FSGB는 제2형 당뇨병의 치료에 있어서 잠재적이며 기능적인 보충물임을 시사한다.
본 발명은 상술한 실시예 및 실험예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예 및 실험예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
<110> Gangneung-Wonju National University Industry Academy Cooperation Group <120> Composition for treating type 2 diabetes mellitus comprising steam-dried ginseng berry extract as an active ingredient <130> PD12-0511 <160> 8 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL 2 Forward primer <400> 1 gctctacagc ggaagcacag 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IL 2 Reverse primer <400> 2 gtcaaatcca gaacatgccg 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TNF alpha Forward primer <400> 3 agcacagaaa gcatgatccg 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TNF alpha Reverse primer <400> 4 gtttgctacg acgtgggcta 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GLUT1 Forward primer <400> 5 agcacagaaa gcatgatccg 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GLUT1 Reverse primer <400> 6 gtttgctacg acgygggcta 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> beta Actin Forward primer <400> 7 ctaggcacca gggtgtgatg 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> beta Actin Reverse primer <400> 8 ctacgtacat ggctggggtg 20

Claims (7)

  1. 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 발효 인삼 열매 추출물은
    i) 인삼 열매를 증포하는 단계;
    ⅱ) 증포된 인삼 열매를 건조하는 단계;
    ⅲ) 건조된 증포 인삼 열매를 분쇄하는 단계;
    ⅳ) 분쇄된 증포 인삼 열매 분말에 증류수를 첨가한 후, Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시키는 단계; 및
    ⅴ) 증포 인삼 열매 발효액에서 고형분을 제거한 후, 건조하는 단계를 통해 제조되는, 제2형 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
  3. 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병 개선용 건강기능식품.
  4. 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 이상지질혈증 치료용 약학적 조성물.
  5. 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 이상지질혈증 개선용 건강기능식품.
  6. 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 과체중 또는 비만 치료용 약학적 조성물.
  7. 인삼 열매에 Lactobacillus plantarum을 접종하여 발효시킨 발효 인삼 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 과체중 또는 비만 개선용 건강기능식품.
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