KR20140089173A - 울산 도깨비 바늘 추출물 및 trail을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
울산 도깨비 바늘 추출물 및 trail을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 TRAIL의 세포사멸 감수성을 증가시켜 TRAIL에 의한 항암효과를 증가시킬 수 있는 새로운 TRAIL 센서타이저(sensitizer)인 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 식물 추출물에 관한 것으로, 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 추출물과 TRAIL을 유효성분으로 포함하는 조성물은 TRAIL에 내성을 보이는 간암세포의 세포사멸(apoptosis)을 유의적으로 유도하며, 세포독성이 없음으로, 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 개선용 건강식품에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 TRAIL의 세포사멸 감수성을 증가시켜 TRAIL에 의한 항암효과를 증가시킬 수 있는 새로운 TRAIL 센서타이저(sensitizer)인 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 추출물 및 TRAIL을 유효성분으로 하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 인류의 건강을 위협하는 최대의 질병 중의 하나로서, 세포주가 일련의 돌연변이 과정을 거쳐, 무제한적이고 비조절적인 방식으로 증식하고 불사화 되어 발생하는 질병이다. 암 발생의 원인으로는 화학물질, 바이러스, 세균, 전리 방사선 등의 환경적 또는 외적 요인과 선천성 유전자 변이 등의 내적 요인을 들 수 있다(Klaunig & Kamendulis, Annu Rev Pharmacol Toxicol.,(2004)44:239-267).
초기에 발견된 암일 경우 수술, 방사선 치료, 화학적 요법 등의 치료법이 있으나 그 부작용 또한 큰 문제로 대두하고 있으며, 말기 암이나 전이된 암의 경우 특별한 치료법 없이 시한부 인생으로 삶을 마감하는 상황이다. 또한, 암과 관련된 다양한 생화학적 기전이 규명되고 그에 따른 치료제가 개발되어 오고 있으나, 아직까지 암에 대한 근본적인 치료방법은 제시되지 않고 있다.
트레일(TNF related apoptosis inducing ligand;TRAIL)은 종양괴사인자과(tumor necrosis factor;TNF)에 속하는 사이토카인으로써 사멸 수용체 경로(death receptor pathway)를 활성화시켜 세포사멸을 유도하는 리간드이다. TRAIL은 4개의 수용체를 갖고 있으며, 이 중 사멸 수용체 4/5(death receptor 4/5, DR4/5)는 암세포주에서, 디코이 수용체(decoy receptor1/2, DcR 1/2)는 정상세포주에서 과발현된다고 알려져 있다. 디코이 수용체의 경우는 c-말단에 사멸도메인(death domain)을 가지고 있지 않아 세포사멸 신호전달이 세포 내로 전해지지 않는다. 따라서, TRAIL을 기반으로 하는 치료는 정상세포주에는 부작용이 없는 차세대 항암 치료제로 주목되고 있다.
현재까지 알려진 많은 항암제 및 암 저해제들은 비특이성으로 인한 정상조직에의 심한 부작용, 높은 돌연변이율로 인한 암세포주의 내성 획득 등의 문제점을 가지고있다. 그러나 1997년 TRAIL이 정상세포주에는 작용하지 않고 암세포주에만 작용하여 세포사멸을 유도한다는 사실이 발견된 이후, TRAIL은 암세포주 특이적 항암제일 뿐만 아니라 기존 항암 치료제에 대해 저항성을 획득한 암세포주의 치료제로서의 가능성이 대두가 되었다. 그러나 유방암, 전립선암, 자궁암, 폐암, 간암, 뇌종양 등의 암에서는 TRAIL 내성이 나타나고 있으며, TRAIL을 암세포주에 지속적으로 처리하면 TRAIL에 감수성을 보이던 암세포주도 차차 TRAIL에 대해 내성을 가지는 것으로 밝혀졌다.
TRAIL 내성 기전은, 디코이 수용체 1과 2의 과발현 등으로 인한 사멸 수용체4/5의 작용저해, 세포 내 세포사멸 신호전달의 저해 등으로 예상되며, 그 중에서도 세포 내 신호전달체계의 변화로 인한 내성 획득이 보다 설득력있는 기전으로 인식되고 있다. 이러한 신호전달체계의 변화는 세포사멸 단백질(proapoptotic protein)의 작용을 저해하는 항세포사멸 단백질(antiapoptotic protein)의 과발현이 주요 원인으로 알려졌다. 이에 따라, 신규 TRAIL의 내성을 극복하는 치료제의 발굴에 의해 TRAIL 내성이 극복되어 암세포주특이적 세포사멸을 증진시키는 TRAIL 센서타이저(sensitizer)의 개발은 필수적으로 요구되는 연구 분야이다.
암 뿐만 아니라, TRAIL이 매개된 세포사멸 경로가 류마티스 관절염, 당뇨병성 신장질환, 퇴행성 뇌질환의 질병에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(대한류마티스 회지 Vol.12, No.2, June, 2005; J AM Sco Nephrol 19: 904-914(2008); Cell Death Differ. 2003 Jan;10(1):134-41). 자가면역 질환의 일종인 관절염 등에 있어서 과다 활성화된 면역세포의 사멸을 유도하여 병증의 완화 및 치료를 위하여 TRAIL을 이용한 다양한 접근이 시도되고 있다. 따라서 TRAIL은 위에서 언급한 다양한 암종의 치료뿐만 아니라 실험적 자가면역 뇌수막염 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis;EAE), 류마티스 관절염 및 제 1형 당뇨병 등의 T-세포 기인성 자가면역 질환의 치료 등에도 유용하게 이용될 수 있다.
울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.)은 쌍떡잎 식물로써 초롱꽃 목 국화과에 속하는 식물로서, 곧게 선 줄기를 가지고 담녹색이며 미모가 있다. 잎차례는 마주나기 또는 어긋나기이고 잎은 3출엽 3~5열 우상복엽 소엽 난형 또는 난상 피침형, 예두, 예저 또는 둔저, 거치 있고 양면 작은 털이 나있다. 꽃은 6~8월에 황색의 취산화서로 피고 두화는 지름 10 mm이다. 총포편 1열로 7~8개이고 주걱형, 예두, 가장자리에 털이 있다. 열매는 수과로 선형이며 네모지고 흑색, 총포편보다 길고, 3~4개 관모가 자란 가시가 발달이 되어있다. 잎이 결각이 많아 톱니모양으로 보이며 대부분 귀화식물인 울산 도깨비 바늘이라고 한다. 울산 도깨비 바늘의 추출물은 생체 내(in vivo)에서 T-세포의 인터페론-감마(IFN-γ) 또는 인터루킨-12(IL-12)의 전사를 조절해서 면역조절 활성을 나타내는 것으로 알려져 있고(미국 출원번호 제0754690호), 염증 상태를 개선해서 간염으로 인한 간의 손상을 억제하는 것으로 알려져 있으며(미국 출원번호 제0677455호), Kviecinski, M.R., et al.은 브라질의 전통 약용식물로써 울산 도깨비 바늘 추출물의 항종양 활성을 보고하였으나(Journal of ethnopharmacology V.117(1)(2008);69-75), 울산 도깨비 바늘 추출물이 TRAIL 센서타이저 효과에 대해서는 알려진 바 없다.
이에, 본 발명자들은 TRAIL의 세포사멸 감수성을 증가시켜 TRAIL에 의한 항암효과를 증가시킬 수 있는 새로운 TRAIL 센서타이저(sensitizer)를 연구하던 중, 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 추출물과 TRAIL을 병용 투여함으로써 TRAIL에 내성을 보이는 간암세포에서 유의적인 세포사멸(apoptosis)을 유도하고, 상기 추출물은 정상세포에서 독성을 나타내지 않음으로, 울산 도깨비 바늘 추출물을 항암제 개발에 효과적으로 이용될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 추출물 및 TRAIL(TNF related apoptosis inducing ligand)을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 울산 도깨비 바늘 추출물 및 TRAIL을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 울산 도깨비 바늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암 보조제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 울산 도깨비 바늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 TRAIL 민감성 증진제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 추출물 및 TRAIL(TNF related apoptosis inducing ligand)을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 울산 도깨비 바늘 추출물 및 TRAIL을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 울산 도깨비 바늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암 보조제를 제공한다.
아울러, 본 발명은 울산 도깨비 바늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 TRAIL 민감성 증진제를 제공한다.
본 발명의 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 추출물과 TRAIL을 유효성분으로 포함하는 조성물은 TRAIL에 내성을 보이는 간암세포의 세포사멸(apoptosis)을 유의적으로 유도하며, 세포독성이 없으므로, 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 개선용 건강식품에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1A는 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 추출물과 TRAIL을 처리하였을 때, TRAIL 내성 간암세포주인 Huh7의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 1B는 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL을 처리하였을 때, 세포사멸(apoptosis)의 변화를 나타낸 도이다.
도 2는 울산 도깨비 바늘 추출물 또는 TRAIL 또는 이의 조합이 사람의 정상 혈관내피 세포의 증식에 관한 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL을 동시 처리하였을 때, 세포사멸(apoptosis) 유도 마커인 카스파제(caspase-3) 및 PARP의 변화를 나타낸 도이다.
도 4는 울산 도깨비 바늘 추출물을 농도별로 처리하고 TRAIL을 동시 처리하였을 때, 세포사멸 유도 마커인 카스파제(caspase-8) 및 PARP의 변화를 나타낸 도이다.
도 1B는 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL을 처리하였을 때, 세포사멸(apoptosis)의 변화를 나타낸 도이다.
도 2는 울산 도깨비 바늘 추출물 또는 TRAIL 또는 이의 조합이 사람의 정상 혈관내피 세포의 증식에 관한 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL을 동시 처리하였을 때, 세포사멸(apoptosis) 유도 마커인 카스파제(caspase-3) 및 PARP의 변화를 나타낸 도이다.
도 4는 울산 도깨비 바늘 추출물을 농도별로 처리하고 TRAIL을 동시 처리하였을 때, 세포사멸 유도 마커인 카스파제(caspase-8) 및 PARP의 변화를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 추출물 및 TRAIL(TNF related apoptosis inducing ligand)을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 울산 도깨비 바늘에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압농축한 후 건조하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 울산 도깨비 바늘은 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 울산 도깨비 바늘은 잎, 줄기 또는 뿌리가 모두 이용가능하며, 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 1)의 상기 추출용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C2 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 바람직하다. 추출방법으로는 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 건조된 울산 도깨비 바늘 분량에 2 내지 20배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하다. 추출온도는 20 내지 50℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 10 내지 48시간인 것이 바람직하며, 24시간이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 아울러, 추출 회수는 3 내지 5회인 것이 바람직하며, 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 암은 간암, 유방암, 전립선암, 자궁암, 폐암, 대장암, 뇌종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 간암인 것이 보다 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 울산 도깨비 바늘 추출물은 TRAIL 내성을 갖는 간암 세포에 특이적으로 TRAIL 내성 저해 활성을 갖는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 울산 도깨비 바늘을 이용하여 울산 도깨비 바늘 추출물을 제조하였다.
또한, 본 발명자들은 울산 도깨비 바늘 추출물의 TRAIL 내성 억제 효과를 확인하기 위하여, TRAIL 내성 간암세포주인 Huh7에 울산 도깨비 바늘 추출물 및 TRAIL을 처리한 결과, 세포사멸을 유의적으로 증가시켜서, 우수한 TRAIL 내성 억제효과를 확인하였다(도 1A 참조).
또한, 상기 처리된 세포군에서 세포사멸(apoptosis)를 확인한 결과, TRAIL 내성 간암세포주인 Huh7에 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL을 병용하여 처리한 군이 TRAIL 단독으로 처리한 군보다 2.5배의 세포사멸을 증가시켜 세포 사멸을 유도하는 것으로 확인하였다(도 1B 참조).
또한, 본 발명자들은 울산 도깨비 바늘 추출물의 인간 정상 혈관내피세포(HAEC)에서 세포독성을 확인한 결과, 울산 도깨비 바늘 추출물은 80 ㎍/㎖의 고농도에서도 세포독성이 나타나지 않는 것을 확인하였다(도 2 참조).
또한, TRAIL 내성 간암세포주인 Huh7에 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL을 병용하여 처리한 군에서 세포사멸(apoptosis) 유도 마커인 카스파제(caspase-3) 및 PARP의 활성을 확인하였다(도 3 참조).
아울러, TRAIL을 처리한 TRAIL 내성 간암세포주인 Huh7에 울산 도깨비 바늘 추출물을 농도별로 처리한 결과, 세포사멸 유도 마커인 카스파제(caspase-8)의 증가 및 PARP의 절단의 증가를 확인하였다(도 4 참조).
따라서, 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL을 유효성분으로 포함하는 조성물은 TRAIL에 내성을 보이는 간암세포의 세포사멸을 유의적으로 유도하며, 세포독성이 없으므로, 암 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물을 함유하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 울산 도깨비 바늘 추출물 또는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배를 함유하거나 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 구체적으로 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 본 발명의 조성물의 유효용량은 0.0001 ~ 10 g/kg일 수 있고, 구체적으로 0.001 ~ 1 g/kg일 수 있으며, 하루 1 ~ 6회 투여될 수 있다.
그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 울산 도깨비 바늘 추출물 또는 TRAIL을 유효성분으로 함유하는 항암용 건강식품을 제공한다.
상기 울산 도깨비 바늘 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 울산 도깨비 바늘에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압농축한 후 건조하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 울산 도깨비 바늘은 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 울산 도깨비 바늘은 잎, 줄기 또는 뿌리가 모두 이용가능하며, 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 1)의 상기 추출용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C2 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 바람직하다. 추출방법으로는 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 건조된 울산 도깨비 바늘 분량에 2 내지 20배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하다. 추출온도는 20 내지 50℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 10 내지 48시간인 것이 바람직하며, 24시간이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 아울러, 추출 회수는 3 내지 5회인 것이 바람직하며, 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 암은 간암, 유방암, 전립선암, 자궁암, 폐암, 대장암, 뇌종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 울산 도깨비 바늘 추출물은 TRAIL 내성을 갖는 간암 세포에 특이적으로 TRAIL 내성 저해 활성을 갖는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 및 TRAIL을 유효성분으로 함유하는 조성물은 암세포의 TRAIL 내성을 유의적으로 억제하는 효과가 뛰어나고, 세포 독성이 없어 인체에 안전함으로 항암용 건강식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품은 울산 도깨비 바늘 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 울산 도깨비 바늘 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 울산 도깨비 바늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암 보조제를 제공한다.
상기 울산 도깨비 바늘 추출물은 TRAIL 내성을 갖는 간암 세포에 특이적으로 TRAIL 내성 저해 활성을 갖는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 본 발명은 울산 도깨비 바늘 추출물을 유효성분으로 포함하는, TRAIL 유도 세포사멸에 대한 민감성(sensitization)을 증진시키기 위한 TRAIL 병용제제에 관한 것이다.
상기 울산 도깨비 바늘 추출물의 TRAIL과 병용하여 사용될 경우, TRAIL 민감화 증진 효과 및 세포사멸 촉진 효과에 대해서는 상술한 바와 같다. 바람직하게 상기 울산 도깨비 바늘 추출물은 TRAIL 내성 간암 세포에서의 발현을 증가시켜 TRAIL 유도 세포사멸에 대한 민감성을 증진시키는 효과를 갖고, 바람직하게 상기 TRAIL 병용제제는 암 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
상기 항암 보조제는 TRAIL 활성 억제제에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상을 함유할 수 있다.
상기 항암 보조제는 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 비경구 투여시 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내주사, 자궁내 경막주사, 뇌혈관내 주사 또는 흉부내 주사에 의해 투여될 수 있고, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
상기 항암 보조제는 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
상기 항암 보조제의 일일 투여량은 약 0.0001 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏이며, 하루 1회 내지 수회 나누어 투여하는 것이 바람직하나 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 항암 보조제는 실제 임상 투여 시에 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 울산 도깨비 바늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 TRAIL 민감성 증진제를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 울산 도깨비 바늘(
Bidens
pilosa
L.) 추출물 제조
울산 도깨비 바늘은 해외생물소재허브센터(한국생명공학연구원, 한국) 및 한국식물추출물은행(한국생명공학연구원, 한국)에서 입수하였다. 상기 울산 도깨비 바늘을 95% 에탄올 또는 99.9% 메탄올을 용매로 사용하여 45℃의 중탕조건에서 정치시킨후, 초음파분쇄기(sonicator)로 15분간 sonication한 후, 다시 2시간 동안 정치하는 방법으로 하루에 10회, 3일간 반복 수행하였다. 상기 추출물을 감압 여과후, 회전식 증발기(rotary vacuum evaporator)를 이용하여 45℃에서 농축하였고, 농축물을 Modul spin 40(Biotron coporation, 한국) 건조기를 사용하여 45℃와 -70℃의 냉동 트랩 조건에서 24시간 동안 건조하였다. 상기 건조된 시료는 사용 전까지 -4℃의 저온실에서 보관하였다.
<
실험예
1> 울산 도깨비 바늘(
Bidens
pilosa
L.) 추출물 효과 확인
<1-1> 세포배양 및 세포 생존력 분석
한국세포주 은행으로부터 분양된 인간 Huh7 간암 세포주는 10% 우태아 혈청(FBS)이 포함된 Dulbecco's modified eagle's medium(DMEM)으로 37℃의 5% CO2에 조건의 세포배양기에서 배양하였다. Huh7 간암 세포주의 생존력을 분석하기 위해서, Huh7 간암 세포주를 1×104 cells/100 ㎕로 96 well에 심고 24시간 동안 배양한 후에, 울산 도깨비 바늘 추출물 농도 80 ㎍/㎖, TRAIL 100 ng/㎖ 또는 이의 조합(울산 도깨비 바늘 추출물+TRAIL)으로 처리하였다. 상기 울산 도깨비 바늘 추출물, TRAIL 또는 이의 조합을 처리한 24시간 후에 세포 생존율을 MTT 방법으로 측정하였다.
그 결과, 도 1A에 나타낸 바와 같이, Huh7 간암 세포주에 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL을 동시에 처리하였을 때, TRAIL만을 처리하였을 때보다 세포사멸이 증가하였고, 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL을 처리한 군에서 TRAIL만을 단독으로 처리한 것보다 약 30% 정도 세포사멸 증가가 관찰되었다. 따라서, Huh7 간암 세포주에서 울산 도깨비 바늘 추출물 처리는 TRAIL 저항을 감소시켜준다는 것을 확인하였다(도 1A).
<1-2> 세포 사멸 분석
상기 실험예 <1-1>의 배양한 세포주에서 울산 도깨비 바늘 추출물 또는 TRAIL 또는 이의 조합을 처리한 후 상기세포의 세포사멸을 조사하였다. 6-well plate에 세포를 4×105/㎖를 넣고 24시간 배양 후에, 울산 도깨비 바늘 추출물 농도 80 ㎍/㎖, TRAIL 100 ng/㎖ 또는 이의 조합(울산 도깨비 바늘 추출물+TRAIL)으로 처리하였다. 상기 처리 24시간 후, 상기 세포의 세포사멸을 측정하였다. 세포주에서 세포사멸은 세포를 PBS로 2회 세척한 후 원심분리하여, 형성된 펠렛을 4℃에서 24시간 동안 75%(v/v) 에탄올로 고정하였다. 세포를 PBS로 한 차례 세척하고 암 조건에서 30분 동안 PBS(pH7.4)에 녹인 RNase A(0.1 mg/ml)를 포함하는 차가운 PI 용액(50 ㎍/㎖)에 재현탁하여, FACS(Fluorescent activated cell sorter)를 사용하여 세포사멸을 측정한 후 비율을 분석하였다.
그 결과, 도 1B에 나타낸 바와 같이, Huh7 간암 세포주에 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL을 동시에 처리하였을 때, TRAIL 단독 처리하였을 때보다 세포사멸(apoptosis)이 증가하는 것을 확인하였다(도 1B).
<1-3> 울산 도깨비 바늘(
Bidens
pilosa
L.) 추출물 세포독성 확인
미국세포주 은행(ATCC)으로부터 분양된 인간 정상 혈관 내피 세포 Human Aortic Endothelial Cells (HAEC) 세포주는 10% 우태아 혈청(FBS)이 포함된 EBM-2 배지에서 37의 5% CO2에 조건의 세포배양기에서 배양하였다.
구체적으로 HAEC 세포주에 울산 도깨비 바늘 추출물 또는 TRAIL 또는 이의 조합을 처리한 후 상기세포의 생존율을 조사하였다. 96-well plate에 세포를 1×104/100 ㎕를 넣고 24시간 배양 후에, 울산 도깨비 바늘 추출물 80 ㎍/㎖, TRAIL 100 ng/㎖ 또는 이의 조합(울산 도깨비 바늘 추출물+TRAIL)으로 처리하였다. 상기 처리 24시간 후에 세포 생존율을 MTT 방법으로 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 울산 도깨비 바늘 추출물은 80 ㎍/㎖의 고농도에서도 세포독성이 나타나지 않는 것을 확인하였다(도 2).
<1-4> 울산 도깨비 바늘(
Bidens
pilosa
L.) 추출물 및
TRAIL
처리에 의한 세포사멸 경로 확인
TRAIL 내성 간암세포주인 Huh7에 울산 도깨비 바늘 추출물 및 TRAIL을 처리 후 세포사멸의 경로를 확인하기 위하여, 카스파제(caspase)-3 및 폴리 ADP-리보오스 중합효소(Poly ADP ribose polymerase, PARP)의 발현을 웨스턴 블랏을 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <3-1>의 배양한 세포주에 6-well plate에 세포를 4×105/㎖를 넣고 24시간 배양 후에, 울산 도깨비 바늘 추출물 80 ㎍/㎖, TRAIL 100 ng/㎖ 또는 이의 조합(울산 도깨비 바늘 추출물+TRAIL)으로 처리하였다. 상기 처리 24시간후에 세포를 PBS로 2회 세척한 후 원심분리하여, 형성된 펠렛을 용해 버퍼[20 mM 헤페스(pH7.5), 150 mM 염화나트륨, 1 mM 에틸렌 다이아민 테트라 아세트산, 2 mM 에틸렌글리콜테트라아세틱 산, 1% 트라이톤 X-100, 10% 글리세롤, 프로테아즈 저해제 혼합물, 프로테아제 칵테일 혼합물 I/II](Sigma, 미국)로 세포를 용해시킨 후, 15,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 세포 잔해(cell debris)를 제거하고 단백질을 얻었다. 단백질들은 SDS-PAGE를 통해 분자량에 따라 분리한 후, 분리된 단백질을 니트로셀룰로오스 막에 트랜스퍼시킨 후 5% 스킴 밀크로 1시간 동안 비특이적 반응을 막기 위해서 블로킹하였다. 1시간 후, 니트로셀룰로오스 막은 Caspase-3, Caspase-8 항체는 1:1,000으로, PARP(cell signaling technology, 미국) 항체는 1:2,000으로 4℃에서 12시간 이상 반응한 후 0.1% TBST로 10분씩 세 번 세척한 후, 항-마우스(Pierce, 미국) 및 항-래빗(Pierce, 미국)의 2차 항체를 상온에서 1시간 반응시켰다. 이를 0.1% TBST로 10분씩 세 번 세척하고 화학발광 시약을 이용해 발현을 확인하였다. 정량적 대조군으로 하우스 키핑 유전자인 GAPDH를 사용하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, TRAIL 내성 간암세포주인 Huh7에 울산 도깨비 바늘 추출물 및 TRAIL을 처리를 통해 Caspase-3과 PARP가 활성화됨을 확인하였다(도 3).
또한, 간 암종 세포에 울산 도깨비 바늘 추출물 또는 TRAIL 또는 이의 조합을 농도별로 처리한 후, 세포사멸 매개 유전자인 카스파제의 발현양 및 PARP의 절단 정도를 상기와 동일한 방법을 이용하여 확인하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL의 병용 투여는 전(pro)-카스파제 8의 양을 현저하게 감소시키는 반면, 카스파제의 양을 증가시키고, PARP의 절단을 현저하게 유도하였다. 따라서, 울산 도깨비 바늘 추출물과 TRAIL의 병용 처리가 부분적으로 카스파제 경로를 통해 세포사멸을 유도한다는 것을 확인하였다(도 4).
<
제조예
1> 약학적 제제의 제조
<1-1>
산제의
제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 을 첨가하여 섭씨 60 에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<
제조예
2> 건강식품의 제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물을 포함하는 건강식품들을 다음과 같이 제조하였다.
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 0.5~5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<2-2>
스프
및 육즙(
gravies
)의 제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 0.1~5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-3> 그라운드
비프(ground beef)의
제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<2-4> 유제품(
dairy
products
)의 제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 5~10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-5>
선식의
제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<
제조예
3> 음료의 제조
<3-1>
건강음료의
제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 5 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<3-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<3-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 울산 도깨비 바늘 추출물 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
Claims (10)
- 울산 도깨비 바늘(Bidens pilosa L.) 추출물 및 TRAIL(TNF related apoptosis inducing ligand)을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 울산 도깨비 바늘 추출물은 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 추출하는 것을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 암은 간암, 유방암, 전립선암, 자궁암, 폐암, 대장암, 뇌종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 울산 도깨비 바늘 추출물은 TRAIL 내성을 갖는 간암 세포에 특이적으로 TRAIL 내성 저해 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 울산 도깨비 바늘 추출물 및 TRAIL을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품.
- 제 6항에 있어서, 상기 울산 도깨비 바늘 추출물은 TRAIL 내성을 갖는 간암 세포에 특이적으로 TRAIL 내성 저해 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 암 예방 및 개선용 건강식품.
- 울산 도깨비 바늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암 보조제.
- 제 8항에 있어서, 상기 울산 도깨비 바늘 추출물은 TRAIL 내성을 갖는 간암 세포에 특이적으로 TRAIL 내성 저해 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 항암 보조제.
- 울산 도깨비 바늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 TRAIL 민감성 증진제.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130001073A KR20140089173A (ko) | 2013-01-04 | 2013-01-04 | 울산 도깨비 바늘 추출물 및 trail을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130001073A KR20140089173A (ko) | 2013-01-04 | 2013-01-04 | 울산 도깨비 바늘 추출물 및 trail을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140089173A true KR20140089173A (ko) | 2014-07-14 |
Family
ID=51737439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020130001073A KR20140089173A (ko) | 2013-01-04 | 2013-01-04 | 울산 도깨비 바늘 추출물 및 trail을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20140089173A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160094199A (ko) * | 2015-01-30 | 2016-08-09 | 경희대학교 산학협력단 | 전립선암 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20210130595A (ko) | 2020-04-22 | 2021-11-01 | 바이오스펙트럼 주식회사 | 도깨비바늘속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 민감성 피부용 조성물 |
-
2013
- 2013-01-04 KR KR1020130001073A patent/KR20140089173A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160094199A (ko) * | 2015-01-30 | 2016-08-09 | 경희대학교 산학협력단 | 전립선암 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20210130595A (ko) | 2020-04-22 | 2021-11-01 | 바이오스펙트럼 주식회사 | 도깨비바늘속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 민감성 피부용 조성물 |
| KR20220123618A (ko) | 2020-04-22 | 2022-09-08 | 바이오스펙트럼 주식회사 | 울산도깨비바늘 추출물을 유효성분으로 포함하는 민감성 피부용 조성물 |
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