KR20140065471A - 알킬아미도티아졸, 상기 알킬아미도티아졸을 함유한 화장료 또는 피부학적 제제, 및 피부의 요망되지 않는 색소침착을 치료하거나 예방하기 위한 이의 용도 - Google Patents

알킬아미도티아졸, 상기 알킬아미도티아졸을 함유한 화장료 또는 피부학적 제제, 및 피부의 요망되지 않는 색소침착을 치료하거나 예방하기 위한 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20140065471A
KR20140065471A KR1020147010924A KR20147010924A KR20140065471A KR 20140065471 A KR20140065471 A KR 20140065471A KR 1020147010924 A KR1020147010924 A KR 1020147010924A KR 20147010924 A KR20147010924 A KR 20147010924A KR 20140065471 A KR20140065471 A KR 20140065471A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
branched
linear
dihydroxyphenyl
thiazol
Prior art date
Application number
KR1020147010924A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101931204B1 (ko
Inventor
루드거 콜베
카트린 쉐르너
사브리나 브라이트크뢰츠
미하엘 뵈르만
토비아스 만
볼프람 게르바트
토르스텐 슐레거
Original Assignee
바이어스도르프 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이어스도르프 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이어스도르프 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20140065471A publication Critical patent/KR20140065471A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101931204B1 publication Critical patent/KR101931204B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 알킬아미도티아졸에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 유효 함량의 하나 이상의 알킬아미도티아졸을 갖는 화장료 또는 피부학적 제제, 및 요망되지 않는 피부색소침착의 화장 또는 피부학적 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00050

상기 식에서, R1 = -C1-C24 알킬(선형 및 분지형), -C1-C24 알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8 시클로알킬, -C1-C8 시클로알킬-알킬하이드록시, -C1-C24 알킬하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬아민(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬아릴(선형 및 분지형), C1-C24 알킬아릴-알킬-하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬-헤테로아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-O-C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬 모르폴리노, -C1-C24 알킬 피페리디노, -C1-C24 알킬 피페라지노, -C1-C24 알킬-피페라지노-N-알킬.

Description

알킬아미도티아졸, 상기 알킬아미도티아졸을 함유한 화장료 또는 피부학적 제제, 및 피부의 요망되지 않는 색소침착을 치료하거나 예방하기 위한 이의 용도{ALKYLAMIDOTHIAZOLES, COSMETIC OR DERMATOLOGICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID ALKYLAMIDOTHIAZOLES, AND USE THEREOF TO COMBAT OR PREVENT UNDESIRED PIGMENTATION OF THE SKIN}
본 발명은 신규한 알킬아미도티아졸, 소정 함량의 하나 이상의 이러한 알킬아미도티아졸을 갖는 화장료 또는 피부학적 제제, 및 피부의 요망되지 않는 색소침착을 치료하거나 예방하기 위한 이러한 알킬아미도티아졸 또는 이러한 알킬아미도티아졸을 포함하는 제제의 용도에 관한 것이다.
멜라노사이트(melanocyte)는 피부의 색소침착의 원인이 되며, 이러한 것들은 피부 타입에 따라 개별적으로 또는 다양한 크기의 클러스터로 발생하는 색소-형성 세포로서 기저 세포와 함께, 표피의 가장 낮은 층, 기저층(Stratum basale)에서 발견된다.
멜라노사이트는 특징적인 세포 소기관으로서 멜라노솜을 함유하는데, 여기에서 멜라닌이 형성된다. 그 중에서도, UV 조사에 의한 자극화 시에, 멜라닌은 상당한 정도로 형성된다. 이는 표피의 살아있는 층들(케라티노사이트)를 통하여 최종적으로 각질층(사세포(corneocyte))로 이동되고 다소 뚜렷한 약간 갈색 내지 갈색-검정색 피부색을 유발시킨다.
멜라닌은 산화성 과정의 마지막 단계로서 형성되는데, 여기에서 티로신이 효소 티로시나제의 공동-작용 하에서 여러 중간체들을 거쳐 갈색 내지 갈색-검정색의 유멜라닌(DHICA 및 DHI 멜라닌)으로 전환되거나, 황-함유 화합물의 참여로 붉은색(reddish)의 페오멜라닌으로 전환된다. DHICA 및 DHI 멜라닌은 공통의 중간체인 도파퀴논 및 도파크롬을 거쳐 형성된다. 후자는, 때때로 추가 효소들의 참여와 함께, 인돌-5,6-퀴논카복실산으로 또는 인돌-5,6-퀴논으로 전환되며, 이로부터 두 개의 특정된 유멜라닌들이 형성된다.
페오멜라닌의 형성은 그 중에서도 중간체인 도파퀴논 및 시스테이닐도파를 거쳐 진행한다. 멜라닌-합성 효소들의 발현은 특정의 전사 인자(소안구-연관 전사 인자, MITF)에 의해 조절된다. 멜라닌 합성의 기술된 효소 과정 이외에, 멜라노솜에서의 멜라닌 형성을 위해 추가의 단백질들이 또한 중요하다. 여기서 중요한 역할은 소위 p-단백질에 기인한 것으로 보이지만, 정확한 기능은 아직 명확하지 않다.
멜라노사이트에서의 멜라닌 합성의 상술된 과정 뿐만 아니라, 멜라노솜의 이송, 표피에 이들의 체류(stay), 및 또한 이들의 퇴화 및 멜라닌의 퇴화가 또한 피부의 색소침착에 있어 결정적으로 중요하다. 멜라노솜을 멜라노사이트에서 케라티노사이트로 이동시키기 위해 PAR-2 수용체가 중요한 것으로 나타났다[M. Seiberg et al., 2000, J. Cell. Sci., 113:3093-101].
또한, 멜라노솜의 크기 및 형상은 이들의 광-산란 성질에 영향을 미치고, 이에 따라, 피부의 칼라 출현(color appearance)에 영향을 미친다. 예를 들어, 아프리카계 흑인(black African)들에게는 보다 큰 타원체의 개개 멜라노솜이 존재하는 반면, 백인들에게는 그룹으로 존재하는 보다 작은 멜라노솜이 발견된다.
피부의 과색소침착이 갖는 문제점은 매우 다양한 원인들을 가지고/거나 여러 생물학적 과정들의 현상, 예를 들어 UV 조사(예를 들어, 주근깨, 모반(Ephelide)), 유전적 소인(genetic disposition), 상처 치유 동안 피부의 적절치 않는 색소침착(incorrect pigmentation) 또는 흉터(염증후 과색소침착) 또는 피부 노화(예를 들어, 노인성 흑점)가 동반된다는 것이다.
염증 반응 후에, 피부의 색소침착 시스템은 때때로 역반응으로 반응한다. 이는 염증후 과색소침착 또는 저색소침착으로 이어질 수 있다. 염증후 멜라닌저하증은 흔히 그 중에서도 아토피, 홍반성 낭창(Lupus erythematosus), 및 건선과 함께 일어난다. 염증 현상의 결과로서 인간 피부의 색소침착 시스템의 상이한 반응 형태들은 단지 아주 충분치 않게 이해된다.
염증후 과색소심착이 갖는 문제점은 흔히 더욱 진한 피부 타입에서 일어난다. 특히, 유색의 남성에서, 미용적으로 요망되지 않는 어울리지 않는 색소침착(incorrect pigmentation)과 연관되고/거나 그러한 색소침착에 이르게 하는, 수염 가모낭염(Pseudofollikulitis barbae)의 문제점이 알려져 있다. 특히 아시아계 여성의 얼굴 및 어깨와 가슴 윗부분을 드러내는 네크라인 영역(decolletage area)에서 발생하는 기미의 형태들, 및 또한 다양한 형태의 불규칙한 피부 색소침착이 또한 염증후 과색소침착의 타입이다. 또한, 눈 주변의 다크 써클(dark circle)은 또한 염증후 과색소침착의 형태인 것으로 여겨지며, 대부분의 경우에서 기저 염증(underlying inflammation)이 임상적 징후 없이 진행된다.
여러 경우에서, 이러한 타입의 염증후 어울리지 않는 색소침착은 UV-유발 염증(화상(sunburn))을 야기시키지 않으면서 태양광(UV광)의 작용에 의해 추가로 증가된다.
피부색소침착을 중지시키는 활성 성분들 및 제제가 알려져 있다. 실용적인 용도에서, 이러한 것들은 필수적으로 하이드로퀴논을 기초로 한 제제이지만, 한편으로, 이러한 것들은 단지 수주 동안 적용 후에 이들의 효과를 나타내며, 다른 한편으로, 이들의 과도하게 긴 적용은 독성학적 이유로 허용되지 않는다. 알버트 클링만 등(Albert Kligman et al.)은 0.1% 트레티노인, 5.0% 하이드로퀴논, 0.1% 덱사메타손의 조합물을 구성하는 소위 "트리포뮬러(triformula))"를 개발하였다[A. Kligman, 1975, Arch. Dermatol., 111:40-48]. 그러나, 이러한 포뮬레이션은 또한, 피부의 색소침착 시스템에서 가능한 비가역적 변화로 인하여 고도로 반박되고 있다.
또한, 피부-필링(skin-peeling) 방법(화학적 및 기계적 "필(peel)")이 사용되지만, 이러한 것들은 흔히 염증 반응들을 야기시키고, 후속하여 일어날 수 있는 염증후 과색소침착 때문에, 심지어 색소침착 감소 대신에 보다 큰 색소침착을 야기시킬 수 있다. 염증후 과색소침착을 치료하기 위해 또한 사용되는 이러한 통상적인 방법들 모두는 분명한 부작용들에 의해 특징된다.
또한, 피부-미백 유효성을 위해 기술된 다양한 다른 물질들이 알려져 있다. 그 중에서도, 헥사데센-1,16-디카복실산, 코지산 및 유도체, 알부틴, 아스코르브산 및 유도체, 플라보노이드, 엘라그산 및 유도체, 트라넥삼산(tranexamic acid) 및 다양한 레소르시놀 유도체, 예를 들어 4-n-부틸레소르시놀, 4-n-헥실레소르시놀 및 4-(1-페닐에틸)벤젠-1,3-디올이 여기에 언급되어 있다.
문헌[J.M. Ready, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 17 (2007) 6871-6875]에는 그 중에서도 버섯 티로시나제의 억제를 위한 치환된 티아졸 유도체들의 효과가 기재되어 있다.
시세이도(Shiseido)의 특허출원(WO 2009/099195)에는 피부를 미백화시키기 위한 치환된 티아졸아민 및 하이드로티아졸아민이 기재되어 있다.
상술된 종래 기술에 기술된 물질들은 중간 정도의 유효성 및/또는 불량한 생약 안정성(galenical stability)을 보인다.
눈 주변의 고리(ring)는 마찬가지로 색소침착 질환의 결과로서 형성될 수 있으며, 추가로 이러한 고리는 예를 들어 과한 수면 부족과 같은 일반적인 스트레스에 대한 반응으로서 또는 단순하게 눈의 과도한 사용의 결과로서 또한 나타난다. 보다 젊은 사람들에서, 이러한 증상들은 적절한 야간 수면 후에 다시 사라지지만, 긴 기간에 걸쳐, 이러한 증상은 병에 걸린 사람들에게 만성적이고 매우 고질적인 것이 될 수 있다. 또한, 충분히 촉망되는 활성 성분들 및 이러한 피부 현상을 공격하기 위한 치료 옵션들이 부족하다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 불리한 종래 기술에 대한 해결책을 제공하기 위한 것이다.
본 발명을 기저를 이루는 문제점들에 대한 해법은 하기 일반식의 알킬아미도티아졸들로 이루어진다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, X 및 Y는 상이하거나, 일부 동일하거나, 전부 동일할 수 있고, 서로 독립적으로 하기와 같이 의미할 수 있다:
R1 = -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C8-시클로알킬-알킬하이드록시, -C1-C24-알킬하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬아민(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴-알킬-하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-O-C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬-모르폴리노, -C1-C24 알킬-피페리디노, -C1-C24 알킬-피페라지노, -C1-C24 알킬-피페라지노-N-알킬,
R2 = H, -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C24-하이드록시알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형),
X = -H, -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C24-아릴 (-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN으로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음), -C1-C24-헤테로아릴 (-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN으로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음), -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형), -아릴 (-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN으로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음), -페닐, -2,4-디하이드록시페닐, -2,3-디하이드록시페닐, -2,4-디메톡시페닐, -2,3-디메톡시페닐,
Y = H, -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C24-아릴, -C1-C24-헤테로아릴, -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형), -아릴, -페닐, -2,4-디하이드록시페닐, -2,3-디하이드록시페닐, -2,4-디메톡시페닐, -2,3-디메톡시페닐, -COO-알킬, -COO-알케닐, -COO-시클로알킬, -COO-아릴, -COO-헤테로아릴,
X, Y는 임의적으로 또한 축합된 방향족일 수 있으며,
여기서, X 및 Y는 서로 n개 이하의 고리-형성 원자들을 갖는 방향족 또는 지방족 호모- 또는 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 숫자 n은 5 내지 8의 수치를 가정할 수 있으며, 개개의 고리 시스템은 또한 n-1개 이하의 알킬 기, 하이드록실 기, 카복실 기, 아미노 기, 니트릴 작용기, 황-함유 치환체, 에스테르 기 및/또는 에테르 기로 치환될 수 있다.
상기 티아졸은 자유 염기 또는 염, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 카보네이트, 아스코르베이트, 아세테이트 또는 포스페이트 형태, 특히, 예를 들어 클로라이드 및 브로마이드와 같은 할로겐 염의 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 유리한 실현예로 유효 함량의 하나 이상의 상술된 알킬아미도티아졸을 함유한 화장료 또는 피부학적 제제가 존재한다.
또한, 본 발명에 따르면, 요망되지 않는 피부색소침착의 치료 및/또는 예방을 위한 상술된 알킬아미도티아졸의 용도가 제공된다.
본원에서, 요망되지 않는 피부색소침착의 치료 및/또는 예방 둘 모두는 화장료 분야 및 약제학적 분야에 속할 수 있다.
이와 관련하여, 약제학적 (또는 피부학적) 치료는 주로 질병에 걸린 피부 증상들에 대해 이해되는 반면, 요망되지 않는 피부색소침착의 미용적 치료 및/또는 예방은 주로 건강한 피부에 관련된다.
유리하게, X는 치환된 페닐들의 군으로부터 선택되며, 이러한 경우에, 치환체(Z)는 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, 아세틸의 군으로부터 선택될 수 있고 동일하거나 상이할 수 있다.
Figure pct00002
특히 유리하게, X는 하나 이상의 하이드록시 기들로 치환된 페닐 기들의 군으로부터 선택되며, 이러한 경우에 치환체(Z)는 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, 아세틸의 군으로부터 선택될 수 있으며, Y, R1 및 R2가 상기에서 규정된 성질들을 가질 수 있는 하기 일반적인 구조가 바람직하다.
Figure pct00003
특히 유리한 화합물들은
X =
Figure pct00004
,
Y = H,
R1 = -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C8-시클로알킬-알킬하이드록시, -C1-C24 알킬하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬아민(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴-알킬-하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-O-C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-모르폴리노, -C1-C24 알킬-피페리디노, -C1-C24 알킬-피페라지노, -C1-C24 알킬-피페라지노-N-알킬,
R2 = H, -C1-C24-알킬(선형 및 분지형),
Z = -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, 아세틸
인 화합물들이다.
X =
Figure pct00005
,
Y = H,
R1 = -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C8-시클로알킬-알킬하이드록시, -C1-C24-알킬하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬아민(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-아릴-알킬-하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-O-C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬-모르폴리노, -C1-C24 알킬-피페리디노, -C1-C24 알킬-피페라지노, -C1-C24 알킬-피페라지노-N-알킬,
R2 = H
인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면 하기 화합물들이 바람직하다:
Figure pct00006
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)피발아미드,
Figure pct00007
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)이소부티르아미드,
Figure pct00008
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)부티르아미드,
Figure pct00009
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)헵탄아미드,
Figure pct00010
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)-6-하이드록시헥산아미드,
Figure pct00011
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)-3-하이드록시프로판아미드,
Figure pct00012
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드,
Figure pct00013
3-아미노-N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)프로판아미드,
Figure pct00014
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
Figure pct00015
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)-4-(하이드록시메틸)시클로헥산카복사미드,
Figure pct00016
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)시클로헥산카복사미드, 및
Figure pct00017
N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세트아미드.
놀랍게도, 본 발명에 따른 알킬아미도티아졸이 상응하는 알킬아미노티아졸과 비교하여 보다 높은 생약 안정성(galenical stability) 및/또는 증가된 유효성을 가짐을 나타내었다.
표 1 및 표 2 참조.
안정성 조사의 방법 설명:
포뮬레이션으로의 도입 목적을 위하여, 아민 및 아미드를 임의적으로 가열하면서, 부틸렌 글리콜에 용해시키고, 에멀젼에 첨가한 후에, ca. 65℃에서 1차 균질화하였다. 모든 활성 성분들을 실험 배치에 0.1%의 농도로 넣었다.
에멀젼을 저장 시험을 위한 20 ml 유리 바이알에 붓고, 다양한 표준 조건들(실온, 빛, 및 40℃) 하에서 저장하였다.
안정성 조사를 위하여, 저장된 샘플들을 14일 후에 분석하였다.
분석/회수율:
측정할 샘플들을 메탄올/물 혼합물[70:30]에서 추출하고, HPLC-DAD를 이용하여 측정하였다. 외부 표준 보정[기준 섹션]을 이용하여 측정을 수행하였다. 296 nm에서 평가를 수행하였다.
기기:
HPLC: Agilent 1100
컬럼: Phenomenex Synergi MAX-RP, 50 × 2 mm i.d. [2.5 ㎛]
용매: 구배 아세토니트릴/물, 0.1% 인산 함유
유량: 0.3 ml/min
구배:
Figure pct00018
주입 용량: 3 ㎕
각 경우에서 사용되는 원료 물질들은 참조로서 제공되었다.
Figure pct00019
유효성 조사의 방법 설명:
효소 시험을 이용하여 티아졸의 유효성을 입증하였으며, 이러한 시험에서 인간 티로시나제에 의한 L-DOPA의 L-도파퀴논으로의 전환을 측정하였다. 이러한 문헌-공지 방법[Winder, A.J. and Harris, H., New assays for the tyrosine hydroxylase and dopa oxidase activities of tyrosinase. Eur. J. Biochem. (1991), 198, 317-26]에서, 반응 생성물 L-도파퀴논을 MBTH (3-메틸-2-10 벤조티아졸린 히드라존)과 반응시켜 분홍색의 물질을 수득하였으며, 490 nm에서의 흡수에 의해 시간에 따른 이의 증가를 측정하였다. 표 1은 일 예로서 청구된 물질들 중 일부에 대한 유효성 데이타를 나타낸 것이다. 이로부터, 본 발명에 따른 물질들이 매우 효과적인 색소침착-억제 물질이라는 것으로 결론지을 수 있다.
Figure pct00020
예로서 선택된 알킬아미도티아졸의 합성 절차:
2- 브로모 -2',4'- 비스메톡시카보닐옥시아세토페논 :
Figure pct00021
문헌[Mitchell, David; Doecke, Christopher W.; Hay, Lynne A.; Koenig, Thomas M.; Wirth, David D. Tetrahedron Letters, 1995]
900 ml의 테트라하이드로푸란 중의 60 g (369 mmol)의 2,4-디하이드록시아세토페논 및 186 ml의 트리에틸아민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 400 ml의 테트라하이드로푸란 중의 93 ml의 메틸 클로로포르메이트를 서서히 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응은 완결되었다(TLC 제어). 침전물을 흡입하면서 여과하고, 상당한 양의 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 회전 증발기 상에서 건조상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트로 처리하고, 1N HCl 및 NaCl 용액(포화)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 마그네슘 설페이트로부터 여과하고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이는 105 g의 2,4-비스메톡시카보닐옥시아세토페논을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 8.05 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.86 (d, 6H). 이러한 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 450 ml의 클로로포름 중의 63 g (392 mmol)의 브롬을 3시간 동안 클로로포름 (1000 ml) 중의 105 g의 2,4-비스메톡시카보닐옥시아세토페논의 용액에 적가하였다. 이후에, 반응물을 실온에서 추가 15분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산 중에서 교반하고, 얻어진 침전물을 흡입하면서 여과하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화하여 100 g의 2-브로모-2',4'-비스메톡시카보닐옥시아세토페논을 형성시켰다. 1H NMR (DMSO-D6): 8.11 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) ppm; m.p. 73-74℃.
N-(4-(2,4- 디하이드록시페닐 )티아졸-2-일) 피발아미드 :
Figure pct00022
126 g (1.66 mmol)의 티오우레아를 톨루엔 (1000 ml)에 넣고, 100 g (829 mmol)의 피발로일 클로라이드를 적가하였다. 이러한 반응 용액을 환류 하에서 3시간 동안 비등시켰으며, 그 동안에 두 개의 상이 형성되었다. 상층 상을 디켄팅(decant off)하고, 냉각시켰다. 침전된 무색 니들을 흡입하면서 여과하고, 시클로헥산으로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 수율: 64 g. 1H NMR (DMSO-D6): 10.27 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 1.19 (s, 9H) ppm.
107.7 g (310 mmol)의 2-브로모-2',4'-비스메톡시카보닐옥시아세토페논을 환류 하에서 0.5시간 동안 1.2 ℓ의 에탄올 중의 49.7 g (13.6 mmol)의 N-피발로일티오우레아 및 39.2 g (466 mmol)의 NaHCO3과 함께 비등시켰다. 이러한 반응 용액을 냉각시키고, 250 ml의 물 중의 50.6 g (1.27 mol)의 NaOH와 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 이러한 반응 용액을 300 ml의 물로 처리하고, 2N HCl로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 80 g의 티아졸을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 11.77 (bs, 1H), 11.02 (bs, 1H), 9.47 (bs, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 1.27 (s, 9H) ppm; m.p. 257-259℃.
N-(4-(2,4- 디하이드록시페닐 )티아졸-2-일) 이소부티르아미드 :
Figure pct00023
114 g (1.5 mol)의 티오우레아를 톨루엔 (800 ml)에 넣고, 80 g (0.75 mol)의 이소부티릴 클로라이드를 적가하였다. 이러한 반응 용액을 환류 하에 3시간 동안 비등시켰으며, 그 동안에 두 개의 상이 형성되었다. 상층 상을 디켄팅하고, 냉각시켰다. 침전된 백색 결정을 흡입하면서 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 수율: 62 g. 1H NMR (DMSO-D6): 11.03 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.03 (2, 6H) ppm.
89 g (260 mmol)의 2-브로모-2',4'-비스메톡시카보닐옥시아세토페논을 환류 하에 0.5시간 동안 1000 ml의 에탄올 중의 37.5 g (260 mmol)의 N-이소부티릴티오우레아 및 32 g (380 mmol)의 NaHCO3과 함께 비등시켰다. 이러한 반응 용액을 냉각시키고, 250 ml의 물 중의 41 g (0.93 mol)의 NaOH와 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 이러한 반응 용액을 300 ml의 물로 처리하고, 2N HCl로 pH=3으로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 56 g의 티아졸을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 12.16 (bs, 1H), 10.88 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.32 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (d, 6H) ppm; m.p. 243-245℃.
N-(4-(2,4- 디하이드록시페닐 )티아졸-2-일) 부티르아미드 :
Figure pct00024
143 g (1.88 mol)의 티오우레아를 톨루엔 (1000 ml)에 넣고, 100 g (0.93 mol)의 n-부티릴 클로라이드를 적가하였다. 이러한 반응 용액을 환류 하에 3시간 동안 비등시켰으며, 그 동안에 두 개의 상이 형성되었다. 상층 상을 디켄팅하고, 냉각시켰다. 침전된 약간 엷은 황색의 결정을 흡입하면서 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 수율: 88 g. 1H NMR (DMSO-D6): 11.03 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 2.33 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.86 (t, 3H) ppm; m.p. 115-188℃
92 g (265 mmol)의 2-브로모-2',4'-비스메톡시카보닐옥시아세토페논을 환류 하에서 0.5시간 동안 900 ml의 에탄올 중의 38.75 g (265 mmol)의 N-부티릴티오우레아 및 34 g (397 mmol)의 NaHCO3과 함께 비등시켰다. 이러한 반응 용액을 냉각시키고, 300 ml의 물 중의 37 g (0.93 mol)의 NaOH와 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 이러한 반응 용액을 300 ml의 물로 처리하고, 2N HCl로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 67 g의 티아졸을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 12.18 (bs, 1H), 10.89 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 7.65 (1 arom. H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (2 arom. H), 2.43 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.91 (t, 3H) ppm; m.p. 227-229℃.
N-(4-(2,4- 디하이드록시페닐 )티아졸-2-일) 아세트아미드 :
Figure pct00025
4.71 g (13.6 mmol)의 2-브로모-2',4'-비스메톡시카보닐옥시아세토페논을 환류 하에서 0.5시간 동안 45 ml의 에탄올 중의 1.61 g (13.6 mmol)의 N-아세틸티오우레아 및 1.72 g (20.4 mmol)의 NaHCO3과 함께 비등시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 20 ml의 물 중의 2.0 g (50 mmol)의 NaOH와 혼합하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후에, 이러한 반응 용액을 30 ml의 물로 처리하고, 중간 정도로 진한(semi-concentrated) HCl로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 2.73 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 12.20 (b, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) ppm; m.p. 264-264℃.
N-(4-(2,4- 디하이드록시페닐 )티아졸-2-일)-4-( 하이드록시메틸 ) 시클로헥산카복사미드 :
Figure pct00026
문헌[BANYU Pharmaceutical Co. Ltd., EP2072519 A1, 2009]과 유사한 절차. 수율: 96%. 1H NMR (DMSO-D6): 12.03 (bs, 1H), 3.85, 3.82 (2 × d, 2H), 2.50, 2.47 (2 × m, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.95-1.90 (m, 9H) ppm
Figure pct00027
95 g (0.47 mol)의 4-아세톡시메틸시클로헥산카복실산을 환류 하에서 2시간 동안 350 ml의 티오닐 클로라이드 중에서 가열하였다. 진공 중에서 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한 후에, 잔류물을 1 ℓ의 톨루엔으로 처리하고, 71 g (0.94 mol)의 티오우레아를 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에서 3시간 동안 비등시키고, 이후에 뜨거운 상태에서 여과하였다. 모액(mother liquor)을 냉각시킨 후에, 얻어진 백색 결정을 흡입하면서 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 수율: 59 g. 1H NMR (DMSO-D6): 11.03, 10.97 (2 × s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 3.93, 3.82 (2 × d, 2H), 2.61, 2.42 (2 × m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.60 (m, 8H), 1.35, 0.94 (2 × m, 1H) ppm.
79 g (228 mmol)의 2-브로모-2',4'-비스메톡시카보닐옥시아세토페논을 환류 하에 0.5시간 동안 1000 ml의 에탄올 중의 59 g (228 mmol)의 N-(4-아세톡시메틸시클로헥실카보닐)티오우레아 및 29 g (340 mmol)의 NaHCO3과 함께 비등시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 300 ml의 물 중의 73 g (1.8 mol)의 NaOH와 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 이러한 반응 용액을 300 ml의 물로 처리하고 2N HCl로 pH=3으로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 47 g의 티아졸을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 12.15, 12.10 (2 × s, 1H), 10.96 (2 × s, 1H), 9.47 (br, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (br, 1H), 3.32, 3.23 (2 × d, 2H), 2.65, 2.44 (2 × m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 5H), 0.94 (m, 1H) ppm; m.p. 152-160℃.
N-(4-(2,4- 디하이드록시페닐 )티아졸-2-일) 시클로헥산카복사미드 :
Figure pct00028
52 g (0.68 mol)의 티오우레아를 톨루엔 (500 ml)에 넣고, 50 g (0.34 mol)의 시클로헥사노일 클로라이드를 적가하였다. 반응 용액을 환류 하에 3시간 동안 비등시켰으며, 그 동안 두 개의 상이 형성되었다. 상층 상을 디켄팅하고, 냉각시켰다. 침전된 결정을 흡입하면서 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 메탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 35 g. 1H NMR (DMSO-D6): 10.98 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 2.49 (t, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.18 (m, 5H) ppm.
92 g (265 mmol)의 2-브로모-2',4'-비스메톡시카보닐옥시아세토페논을 환류 하에서 0.5시간 동안 900 ml의 에탄올 중의 49.4 g (265 mmol)의 N-시클로헥사노일티오우레아 및 34 g (397 mmol)의 NaHCO3와 함께 비등시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 300 ml의 물 중의 37 g (930 mmol)의 NaOH와 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 이러한 반응 용액을 300 ml의 물로 처리하고, 2N HCl로 중화시켰다. 에탄올을 회전 증발기 상에서 거의 제거하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 70 g의 티아졸을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 12.14 (bs, 1H), 11.00 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 7.64 (1 arom. H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (2 arom. H), 2.49 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), ppm; m.p.: 262-266℃.
N-(4-(2,4- 디하이드록시페닐 )티아졸-2-일)-2-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ) 아세트아미드 :
Figure pct00029
문헌[BANYU Pharmaceutical Co. Ltd., EP2072519 A1, 2009]과 유사한 절차.
수율: 76%. 1H NMR (DMSO-D6): 12.31 (bs, 1H), 7.26 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm
Figure pct00030
3.7 g (18 mmol)의 4-아세톡시메틸페닐아세트산을 환류 하에서 2시간 동안 40 ml의 티오닐 클로라이드 중에서 가열하였다. 진공 중에 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한 후에, 잔류물을 70 ml의 톨루엔으로 처리하고, 2.7 g (36 mmol)의 티오우레아를 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에 3시간 동안 비등시키고, 이후에 용매를 진공 중에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카겔 상에서 시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1로 정제하였다. 수율: 2.7 g. 1H NMR (DMSO-D6): 11.29 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 7.30 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm.
3.5 g (10 mmol)의 2-브로모-2',4'-비스메톡시카보닐-옥시아세토페논을 환류 하에서 0.5시간 동안 50 ml의 에탄올 중의 2.7 g (10 mmol)의 N-[2-(4-아세톡시메틸페닐)-아세틸]티오우레아 및 1.3 g (15 mmol)의 NaHCO3와 함께 비등시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 20 ml 물 중의 4.0 g (0.1 mol)의 NaOH와 혼합하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 100 ml의 물로 처리하고, 2N HCl로 pH=3으로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 1.3 g의 티아졸을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6): 12.44 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 6.32 (m, 2H), 5.13 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.77 (s, 2H) ppm; m.p. 254-256℃.
소정 함량의 알킬아미도티아졸을 갖는 화장료 또는 피부학적 제제, 및 요망되지 않는 피부색소침착의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도는 마찬가지로 본 발명의 유리한 구체예들이다.
이러한 제제가 제제의 총 중량을 기준으로 하여, 0.000001 내지 10 중량%, 특히 0.0001 내지 3 중량%, 매우 특히 0.001 내지 1 중량%의 본 발명에 따른 알킬아미도티아졸들 중 하나 이상을 포함하는 것이 특히 유리하다.
본 발명에 따른 화장료 및 피부학적 제제는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이에 따라, 이러한 제제는 예를 들어, 용액, 무수 제제, 유중수(W/O) 타입 또는 수중유(O/W) 타입의 에멀젼 또는 마이크로에멀젼, 다중 에멀젼, 예를 들어 수중유중수(W/O/W) 타입의 다중 에멀젼, 겔, 고체 스틱(solid stick), 연고(balm), 또는 그 밖의 에어로졸일 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 본 발명에 따라 사용되는 물질들 및/또는 이들의 유도체들을 캡슐화된 형태, 예를 들어 콜라겐 매트릭스 및 다른 통상적인 캡슐화 물질들, 예를 들어 셀룰로즈 캡슐화로서, 젤라틴에서 캡슐화된 형태로 또는 리포좀 캡슐화된 형태로 투여하는 것이 유리하다.
또한, 본 발명의 문맥 내에서 본 발명에 따라 사용되는 물질들 및/또는 이들의 유도체들을 피부 및 헤어를 세정하기 위한 수성 시스템 또는 계면활성제 제제에 첨가하는 것이 가능하고 유리하다.
지질 상은 유리하게 하기 물질 군으로부터 선택될 수 있다:
- 미네랄 오일, 미네랄 왁스,
- 오일, 예를 들어 카프르산 또는 카프릴산의 트리글리세라이드, 또한 천연 오일, 예를 들어 캐스터 오일;
- 지방, 왁스, 및 다른 천연 및 합성 지방체, 바람직하게 낮은 탄소 수의 알코올, 예를 들어 이소프로판올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤을 지닌 지방산의 에스테르, 또는 낮은 탄소 수의 알칸산 또는 지방산을 지닌 지방 알코올의 에스테르;
- 알킬 벤조에이트;
- 실리콘 오일, 예를 들어 디메틸폴리실록산, 디에틸폴리실록산, 디페닐폴리실록산 및 이들의 혼합물.
본 발명의 문맥 내에서 에멀젼, 올레오겔(oleogel) 또는 하이드로분산물의 오일 상 또는 지질분산물은 유리하게 3 내지 30개의 탄소 원자의 사슬 길이의 포화되고/거나 불포화된, 분지되고/거나 비분지된 알칸카복실산, 3 내지 30개의 탄소 원자의 사슬 길이의 포화되고/거나 불포화된, 분지되고/거나 비분지된 알코올의 에스테르들의 군으로부터, 방향족 카복실산 및 3 내지 30개의 탄소 원자의 사슬 길이의 포화되거/거나 불포화된, 분지되고/거나 비분지된 알코올의 에스테르들의 군으로부터 선택된다. 이에 따라, 이러한 에스테르 오일은 유리하게 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소프로필 올레에이트, n-부틸 스테아레이트, n-헥실 라우레이트, n-데실 올레에이트, 이소옥틸 스테아레이트, 이소노닐 스테아레이트, 이소노닐 이소노나노에이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 2-에틸헥실 라우레이트, 2-헥실데실 스테아레이트, 2-옥틸도데실 팔미테이트, 올레일 올레에이트, 올레일 에루케이트, 에루실 올레에이트, 에루실 에루케이트, 및 이러한 에스테르들의 합성, 반합성 및 천연 혼합물들, 예를 들어 조조바 오일의 군으로부터 선택될 수 있다.
특히, 상술된 용매들의 혼합물들이 사용된다. 알코올 용매들의 경우에, 물은 추가 성분일 수 있다.
본 발명에 따른 에멀젼이 유리하고, 예를 들어 대개 이러한 한 타입의 포뮬레이션을 위해 사용되는 바와 같은, 상기 지방, 오일, 왁스 및 다른 지방체들, 및 또한 물 및 에멀젼화제를 포함한다.
에어로졸 용기로부터 분무될 수 있는 본 발명에 따른 제제를 위한 적합한 추진제는 통상적으로 공지된 용이하게 휘발 가능한 액화 추진제, 예를 들어 탄화수소(프로판, 부탄, 이소부텐)이며, 이는 그 자체로 사용되거나 이들의 혼합물로 사용될 수 있다. 가압 공기가 또한 유리하게 사용될 수 있다.
하기 예는 본 발명을 한정하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위해 의도된 것이다. 달리 명시하지 않는 한, 제공된 양, 분율 및 백분율 모두는 중량 및 총량을 기준으로 하거나 제제의 총 중량을 기준으로 한, 중량%이다.
포뮬레이션 예:
Figure pct00031
Figure pct00032

Claims (11)

  1. 하기 일반식의 알킬아미도티아졸로서, 티아졸이 자유 염기로서, 또는 화장료로 및 피부학적으로 사용 가능한 염(cosmetically and dermatologically usable salt)으로서 존재할 수 있는 알킬아미도티아졸:
    Figure pct00033

    상기 식에서,
    R1, R2, X 및 Y는 상이하거나, 일부 동일하거나, 전부 동일할 수 있고, 서로 독립적으로 하기와 같이 의미할 수 있다:
    R1 = -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C8-시클로알킬-알킬하이드록시, -C1-C24-알킬하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬아민(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴-알킬-하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-O-C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬-모르폴리노, -C1-C24 알킬-피페리디노, -C1-C24 알킬-피페라지노, -C1-C24 알킬-피페라지노-N-알킬,
    R2 = H, -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C24-하이드록시알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형),
    X = -H, -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C24-아릴 (-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN으로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음), -C1-C24-헤테로아릴 (-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN으로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음), -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형), -아릴 (-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN으로 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않음), -페닐, -2,4-디하이드록시페닐, -2,3-디하이드록시페닐, -2,4-디메톡시페닐, -2,3-디메톡시페닐,
    Y = H, -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C24-아릴, -C1-C24-헤테로아릴, -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형), -아릴, -페닐, -2,4-디하이드록시페닐, -2,3-디하이드록시페닐, -2,4-디메톡시페닐, -2,3-디메톡시페닐, -COO-알킬, -COO-알케닐, -COO-시클로알킬, -COO-아릴, -COO-헤테로아릴,
    X, Y는 임의적으로 또한 축합된 방향족일 수 있으며,
    여기서, X 및 Y는 서로 n개 이하의 고리-형성 원자들을 갖는 방향족 또는 지방족 호모- 또는 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 숫자 n은 5 내지 8의 수치를 가정할 수 있으며, 개개의 고리 시스템은 또한 n-1개 이하의 알킬 기, 하이드록실 기, 카복실 기, 아미노 기, 니트릴 작용기, 황-함유 치환체, 에스테르 기 및/또는 에테르 기로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, X가 치환된 페닐 기들의 군으로부터 선택되며, Y, R1 및 R2가 제 1항에서 규정된 속성(property)들을 갖는 것을 특징으로 하는 알킬아미도티아졸.
  3. 제 2항에 있어서, X가 치환된 페닐 기들의 군으로부터 선택되며, 치환체(Z)가 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, 아세틸의 군으로부터 선택될 수 있고 동일하거나 상이할 수 있으며, Y, R1 및 R2가 제 1항에서 규정된 속성들을 갖는 것을 특징으로 하는 알킬아미도티아졸.
    Figure pct00034
  4. 제 3항에 있어서, 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 알킬아미도티아졸:
    Figure pct00035

    상기 식에서, 치환체(Z)는 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN의 군으로부터 선택될 수 있으며, Y, R1 및 R2는 제 1항에서 규정된 속성들을 갖는다.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X =
    Figure pct00036
    ,
    Y = H,
    R1 = -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C8-시클로알킬-알킬하이드록시, -C1-C24 알킬하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬아민(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴-알킬-하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-O-C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-모르폴리노, -C1-C24 알킬-피페리디노, -C1-C24 알킬-피페라지노, -C1-C24 알킬-피페라지노-N-알킬,
    R2 = H, -C1-C24-알킬(선형 및 분지형),
    Z = -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, 아세틸
    인 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 알킬아미도티아졸.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X =
    Figure pct00037
    ,
    Y = H,
    R1 = -C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24-알케닐(선형 및 분지형), -C1-C8-시클로알킬, -C1-C8-시클로알킬-알킬하이드록시, -C1-C24-알킬하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬아민(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-아릴-알킬-하이드록시(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬헤테로아릴(선형 및 분지형), -C1-C24-알킬-O-C1-C24-알킬(선형 및 분지형), -C1-C24 알킬-모르폴리노, -C1-C24 알킬-피페리디노, -C1-C24 알킬-피페라지노, -C1-C24 알킬-피페라지노-N-알킬,
    R2 = H
    인 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 알킬아미도티아졸.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조들 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 알킬아미도티아졸:
    Figure pct00038

    N-((2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)피발아미드,
    Figure pct00039

    N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)이소부티르아미드,
    Figure pct00040

    N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)부티르아미드,
    Figure pct00041

    N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)헵탄아미드,
    Figure pct00042

    N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)-6-하이드록시헥산아미드,
    Figure pct00043

    N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)-3-하이드록시프로판아미드,
    Figure pct00044

    N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드,
    Figure pct00045

    3-아미노-N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)프로판아미드,
    Figure pct00046

    N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)아세트아미드,
    Figure pct00047

    N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)-4-(하이드록시메틸)시클로헥산카복사미드,
    Figure pct00048

    N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)시클로헥산카복사미드, 및
    Figure pct00049

    N-(4-(2,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일)-2-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세트아미드.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 티아졸(들)이 할라이드, 카보네이트, 아스코르베이트, 설페이트, 아세테이트 및/또는 포스페이트의 형태인 것을 특징으로 하는 제제(preparation).
  9. 소정 함량의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에서 규정된 하나 이상의 알킬아미도티아졸을 갖는 화장료 또는 피부학적 제제(cosmetic or dermatological preparation).
  10. 제 8항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 하여, 0.000001 내지 10 중량%, 특히 0.0001 내지 3 중량%, 매우 특히 0.001 내지 1 중량%의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에서 규정된 알킬아미도티아졸들 중 하나 이상을 함유하는 제제.
  11. 요망되지 않는 피부색소침착(skin pigmentation)의 화장 또는 피부학적 치료 및/또는 예방을 위한, 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에서 규정된 하나 이상의 알킬아미도티아졸, 또는 하나 이상의 이러한 알킬아미도티아졸을 함유한 제제의 용도.
KR1020147010924A 2011-09-23 2012-09-18 알킬아미도티아졸, 상기 알킬아미도티아졸을 함유한 화장료 또는 피부학적 제제, 및 피부의 요망되지 않는 색소침착을 치료하거나 예방하기 위한 이의 용도 KR101931204B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011083259.9 2011-09-23
DE102011083259A DE102011083259A1 (de) 2011-09-23 2011-09-23 Alkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Alkylamidothiazolen
PCT/EP2012/068362 WO2013041526A1 (de) 2011-09-23 2012-09-18 Alkylamidothiazole, sie enthaltende kosmetische oder dermatologische zubereitungen und deren verwendung zur bekämpfung und prophylaxe unerwünschter pigmentierung der haut

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140065471A true KR20140065471A (ko) 2014-05-29
KR101931204B1 KR101931204B1 (ko) 2018-12-21

Family

ID=46889035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147010924A KR101931204B1 (ko) 2011-09-23 2012-09-18 알킬아미도티아졸, 상기 알킬아미도티아졸을 함유한 화장료 또는 피부학적 제제, 및 피부의 요망되지 않는 색소침착을 치료하거나 예방하기 위한 이의 용도

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9533963B2 (ko)
EP (2) EP2758381B1 (ko)
JP (1) JP6113171B2 (ko)
KR (1) KR101931204B1 (ko)
CN (1) CN103906737B (ko)
AU (1) AU2012311606C1 (ko)
BR (1) BR112014006455B1 (ko)
CA (1) CA2848599C (ko)
DE (1) DE102011083259A1 (ko)
ES (2) ES2626609T3 (ko)
MX (1) MX347203B (ko)
PL (2) PL2758381T3 (ko)
WO (1) WO2013041526A1 (ko)
ZA (1) ZA201400357B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160056451A (ko) 2014-11-11 2016-05-20 연세대학교 산학협력단 Ｃｘｃｒ４ 길항제를 포함하는 피부 색소침착의 예방 또는 개선용 조성물

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102013204081A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen Konservierungsmitteln
DE102013204088A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch relevanten Duftstoffen
RU2552529C1 (ru) * 2013-11-29 2015-06-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Медицинский радиологический научный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ МРНЦ Минздрава России) Вазопрессорное средство
DE102013226711A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Beiersdorf Ag Verwendung von Alkylamidothiazolen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler Haut
DE102013226746A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Beiersdorf Ag Verwendung von Alkylamidothiazolen als Antioxidans oder Radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen
CH713170B1 (de) * 2017-05-22 2018-05-31 La Prairie Group Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitung, enthaltend einen wässrigen und einen lipophilen Fischeiextrakt.
DE102018211412A1 (de) * 2018-07-10 2020-01-16 Beiersdorf Ag Selbstklebende flächige Produkte enthaltend ein oder mehrere Alkylamidothiazole
DE202018004125U1 (de) 2018-09-05 2018-10-11 Beiersdorf Ag Alkylamidothiazole in Polypropylen-haltigen Packmitteln
WO2021255011A1 (en) 2020-06-15 2021-12-23 Dsm Ip Assets B.V. Process for the manufacture of alkylamidothiazoles
DE102020210535A1 (de) 2020-08-19 2022-03-24 Beiersdorf Aktiengesellschaft Neue Isobutyramidderivate, kosmetische und/oder dermatologischen Zubereitungen, solche Verbindungen enthaltend, sowie deren Verwendung zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler, insbesondere entzündeter Haut bzw. entzündlichen Hautzuständen
CN111943908B (zh) * 2020-08-24 2022-07-19 泰州瑞仕诺医药科技有限公司 一种制备异丁酰胺基噻唑基间苯二酚的方法
DE102022209937A1 (de) 2022-09-21 2024-03-21 Beiersdorf Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einem oder mehreren Biopolymeren
CN116554122B (zh) * 2023-06-29 2023-09-19 南京桦冠生物技术有限公司 α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07215952A (ja) * 1993-12-06 1995-08-15 Otsuka Pharmaceut Factory Inc カテコール誘導体
CA2302417A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
RU2006104697A (ru) * 2003-07-16 2006-06-27 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. (Jp) Лекарственное средство для лечения пигментации кожи
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
JP4665052B2 (ja) 2008-02-08 2011-04-06 株式会社資生堂 美白剤及び皮膚外用剤
US7956076B2 (en) * 2008-04-08 2011-06-07 City Of Hope Ribonucleotide reductase inhibitors and methods of use
DE102010012594A1 (de) 2010-03-23 2011-09-29 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren Thiazolderivaten

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160056451A (ko) 2014-11-11 2016-05-20 연세대학교 산학협력단 Ｃｘｃｒ４ 길항제를 포함하는 피부 색소침착의 예방 또는 개선용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012311606A1 (en) 2014-02-20
BR112014006455B1 (pt) 2019-08-13
EP3176156B1 (de) 2019-06-12
ES2735136T3 (es) 2019-12-16
PL3176156T3 (pl) 2019-10-31
AU2012311606C1 (en) 2018-05-17
JP2014526535A (ja) 2014-10-06
EP2758381B1 (de) 2017-03-01
US20140121250A1 (en) 2014-05-01
CA2848599A1 (en) 2013-03-28
ZA201400357B (en) 2015-09-30
BR112014006455A2 (pt) 2017-03-28
MX347203B (es) 2017-04-19
JP6113171B2 (ja) 2017-04-12
WO2013041526A1 (de) 2013-03-28
MX2014003448A (es) 2014-09-22
EP2758381A1 (de) 2014-07-30
CN103906737B (zh) 2016-09-28
AU2012311606B2 (en) 2016-12-15
EP3176156A1 (de) 2017-06-07
CN103906737A (zh) 2014-07-02
ES2626609T3 (es) 2017-07-25
DE102011083259A1 (de) 2013-03-28
US9533963B2 (en) 2017-01-03
CA2848599C (en) 2019-10-01
NZ620487A (en) 2016-02-26
PL2758381T3 (pl) 2017-08-31
KR101931204B1 (ko) 2018-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101931204B1 (ko) 알킬아미도티아졸, 상기 알킬아미도티아졸을 함유한 화장료 또는 피부학적 제제, 및 피부의 요망되지 않는 색소침착을 치료하거나 예방하기 위한 이의 용도
JP6444324B2 (ja) アルキルアミドチアゾール類と保存剤とからなる組合せ物
JP6865730B2 (ja) アルキルアミドチアゾール類と芳香物質とからなる組成物
KR102013424B1 (ko) 하나 이상의 티아졸 유도체를 함유하는 화장품 또는 피부학적 제제
JP6444325B2 (ja) アルキルアミドチアゾール類とｕｖフィルタ物質とからなる組成物
JP2017141242A (ja) 芳香族アミドチアゾール、それを含有する化粧用または皮膚科用製剤、ならびに望ましくない皮膚の色素沈着を治療および予防するためのその使用
JP6045593B2 (ja) 複素環カルボニルアミノチアゾール、それを含有する化粧用または皮膚科用製剤、および望ましくない皮膚の色素沈着を治療・予防するためのその使用
NZ620487B2 (en) Alkylamidothiazoles, cosmetic or dermatological preparations containing said alkylamidothiazoles, and use thereof to combat or prevent undesired pigmentation of the skin

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right