ES2735136T3 - Alquilamidotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para la lucha contra, y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel - Google Patents
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- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
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Abstract
Alquilamidotiazoles de fórmula general**Fórmula** en la que R1, R2, X e Y pueden ser distintos, parcialmente iguales o completamente iguales e independientemente entre sí pueden significar: X =**Fórmula** Y = H R1 = -alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquenilo C1-C24 (lineal y ramificado), -cicloalquilo C1-C8, -cicloalquil(C1- C8)-alquilhidroxi, -alquilhidroxi C1-C24 (lineal y ramificado), -alquilamina C1-C24 (lineal y ramificada), -alquil(C1- C24)-aril-alquil-hidroxi (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-heteroarilo (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-O-alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-morfolino, -alquil(C1-C24)-piperidino, -alquil(C1-C24)-piperazino, - alquil(C1-C24)-piperazino-N-alquilo, R2 = H, en los que los tiazoles pueden encontrarse tanto como base libre como también como sales que pueden usarse cosmética y dermatológicamente.
Description
DESCRIPCIÓN
Alquilamidotiazoles, preparaciones cosméticas o dermatológicas que los contienen y su uso para la lucha contra, y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel
La presente invención se refiere a nuevos alquilamidotiazoles, a preparaciones cosméticas o dermatológicas con un contenido de uno o varios de tales alquilamidotiazoles y a alquilamidotiazoles o bien preparaciones que contienen tales alquilamidotiazoles para la lucha contra y la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel.
Los melanocitos son responsables de la pigmentación de la piel, que pueden encontrarse en la capa más baja de la epidermis, el estrato basal, junto con las células basales como células formadoras del pigmento (que se producen dependiendo del tipo de piel o bien de manera aislada o sin embargo de manera más o menos acumulada).
Los melanocitos contienen como orgánulos celulares característicos melanosomas, en los que se forma la melanina. Entre otras cosas con la excitación mediante radiación UV se forma melanina de manera reforzada. Ésta se transporta a través de las capas vivas de la epidermis (queratinocitos) después de todo a la capa córnea (corneocitos) y produce un color de la piel de pardusco a negro-marrón más o menos marcado.
La melanina se forma como etapa final de un proceso oxidativo, en el que tirosina con acción conjunta de la enzima tirosinasa a través de varios productos intermedios se transforma en las eumelaninas de marrones a negromarrones (DHICA-melanina y DHI-melanina) o con la participación de compuestos que contienen azufre se transforma en la feomelanina rojiza. DHICA-melanina y DHI-melanina se producen a través de los productos intermedios comunes dopaquinona y dopacroma. Esta última se convierte, parcialmente con participación de otras enzimas, o bien en ácido indol-5,6-quinon-carboxílico o en indol-5,6-quinona, de lo que se producen las dos eumelaninas mencionadas.
La producción de feomelanina transcurre entre otros a través de los productos intermedios dopaquinona y cisteinildopa. Se controla la expresión de las enzimas que sintetizan melanina mediante un factor de transcripción específico (factor de transcripción asociado a microftalmia, micrnphthalmia-assodated transcription factor, MITF). Además de los procesos enzimáticos descritos de la síntesis de melanina son importantes en los melanosomas aún otras proteínas para la melanogénesis. Un papel importante parece corresponder en este caso a la denominada pproteína, siendo confusa aún la función exacta.
Además del proceso descrito anteriormente de la síntesis de melanina en los melanocitos, es decisivamente importante en la pigmentación de la piel también la transferencia de los melanosomas, su permanencia en la epidermis así como su degradación y la degradación de la melanina. Pudo mostrarse que para el transporte de los melanosomas desde los melanocitos hacia los queratinocitos es importante el receptor PAR-2 (M. Seiberg et al., 2000, J. Cell. Sci., 113:3093-101).
Además, el tamaño y la forma de los melanosomas tienen influencia sobre sus propiedades de dispersión de luz y por consiguiente el aspecto de color de la piel. Así, en negroafricanos se encuentran melanosomas intensamente grandes esferoidales, que se encuentran individualmente, mientras que en el caso de caucasianos se encuentran melanosomas más bien más pequeños, que se encuentran en grupos.
Los problemas con la hiperpigmentación de la piel tienen diversos orígenes o son efectos secundarios de muchos procesos biológicos, por ejemplo radiación Uv (por ejemplo pecas, efélides), disposición genética, falta de pigmentación de la piel durante la curación de heridas o cicatrización (hiperpigmentación postinflamatoria) o del envejecimiento de la piel (por ejemplo Lentigines seniles).
Tras reacciones inflamatorias reacciona el sistema de pigmentación de la piel con reacciones parcialmente opuestas. Pueden producirse tanto hiperpigmentaciones como también hipopigmentaciones postinflamatorias. Las hipomelanosis postinflamatorias se producen, entre otras cosas, con frecuencia en asociación con la atopía, lupus eritematoso y psoriasis. Las distintas formas de reacción del sistema de pigmentación de la piel humana como consecuencia de los acontecimientos inflamatorios se entienden solo de manera muy incompleta.
Los problemas con la hiperpigmentación postinflamatoria se producen con frecuencia en tipos de piel más oscura. En particular en personas de color macho se conoce el problema de la Pseudofollikulitis barbae, que va acompañado con una falta de pigmentación cosméticamente indeseada o arrastra ésta. También formas de melasma, que se producen en particular en mujeres de pertenencia asiática en el rostro y en la zona del escote, así como distintas formas de la pigmentación irregular de la piel pertenecen a las hiperpigmentaciones postinflamatorias. Además se consideran también las ojeras oscuras una forma de hiperpigmentaciones postinflamatorias, transcurriendo la inflamación subyacente en la mayoría de los casos de manera subclínica.
En muchos casos se intensifica aún la falta de pigmentación postinflamatoria de este tipo mediante la acción de la luz solar (luz UV), sin que se produzca una inflamación inducida por UV (quemadura solar).
Se conocen principios activos y preparaciones que contrarrestan la pigmentación de la piel. En el uso práctico son esencialmente preparados a base de hidroquinona, que sin embargo por una parte muestran su acción solo tras aplicación de varias semanas, siendo dudosa su aplicación demasiado larga por otra parte por motivos toxicológicos. Por Albert Kligman et al. se desarrolló una denominada “trifórmula” , que representa una combinación del 0,1 % de tretinoína, el 5,0 % de hidroquinona, el 0,1 % de dexametasona (A. Kligman, 1975, Arch. Dermatol., 111:40-48). Sin embargo es también esta formulación muy discutida debido a posibles modificaciones irreversibles en el sistema de pigmentación de la piel.
Además se usan procedimientos que pelan la piel (“peelings” químicos y mecánicos), que arrastran sin embargo con frecuencia reacciones inflamatorias y debido a las hiperpigmentaciones postinflamatorias que se producen tras esto pueden conducir incluso a pigmentación más intensa en lugar de reducida. Todos estos procedimientos habituales, que se usan también para el tratamiento de hiperpigmentaciones postinflamatorias, se caracterizan por efectos secundarios drásticos.
Además se conocen otras sustancias diversas para las que se describe una actividad de aclaramiento de la piel. Entre otros pueden mencionarse en este caso ácido hexadecen-1,16-dicarboxílico, ácido de Kojic y derivados, arbutina, ácido ascórbico y derivados, flavonoides, ácido elágico y derivados, ácido tranexámico y distintos derivados de resorcinol, tal como por ejemplo 4-n-butilresorcina, 4-n-hexilresorcina y 4-(1-feniletil)benceno-1,3-diol.
J.M. Ready describe en una publicación (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 17 (2007) 6871-6875) la acción de derivados de tiazol sustituidos entre otros para la inhibición de la tirosinasa de champiñón.
En la solicitud de patente de la empresa Shiseido (documento WO 2009/099195) se describen tiazolaminas sustituidas o hidrotiazolaminas para el aclaramiento de la piel. El documento EP1649852 divulga compuestos heterocíclicos para el tratamiento de pigmentación indeseada.
Las sustancias descritas en el estado de la técnica mencionado anteriormente se identifican por una actividad moderada y/o una mala estabilidad galénica.
Las ojeras pueden producirse igualmente como consecuencia de una alteración de la pigmentación, apareciendo éstas además también como reacción al estrés general, tal como por ejemplo dormir poco o sencillamente mediante la fatiga excesiva de los ojos. En personas más jóvenes desaparecen los síntomas de nuevo tras reposo nocturno suficiente, sin embargo durante espacios de tiempo más largos puede volverse crónico el estado y volverse muy perturbador para las personas afectadas. También contra tales fenómenos de la piel faltan principios activos suficientemente prometedores y posibilidades de tratamiento. Las estructuras que no se encuentran en las reivindicaciones sirven para el entendimiento, sin embargo no forman parte de la invención.
Por tanto era objetivo de la siguiente invención proporcionar un remedio para el estado de la técnica desventajoso.
Se describen alquilamidotiazoles de fórmula general
en la que
R1, R2, X e Y pueden ser distintos, parcialmente iguales o completamente iguales e independientemente entre sí pueden significar:
Ri = -alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquenilo C1-C24 (lineal y ramificado), -cicloalquilo C1-C8 , -cicloalquil(C1-C8)-alquilhidroxi, -alquilhidroxi C1-C24 (lineal y ramificado), --alquilamina C1-C24 (lineal y ramificada), -alquil(C1-C24)-arilo (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-aril-alquil-hidroxi (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-heteroarilo (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-O-alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-morfolino, -alquil(C1-C24)-piperidino, -alquil(C1-C24)-piperazino, -alquil(C1-C24)-piperazino-N-alquilo,
R 2 = H, -alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquenilo C1-C24 (lineal y ramificado), -cicloalquilo C1-C8, -hidroxialquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-arilo (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-heteroarilo (lineal y ramificado),
X = -H, -alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquenilo C1-C24 (lineal y ramificado), -cicloalquilo C1-C8, -arilo C1-C24 (eventualmente mono- o polisustituido con -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2 , -CN), -heteroarilo C1-C24 (eventualmente mono- o polisustituido con -OH, -F,-Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2 , -CN), -alquil(C1-C24)-arilo (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-heteroarilo (lineal y ramificado), -arilo (eventualmente mono- o polisustituido con -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN), -fenilo, -2,4-dihidroxifenilo, -2,3-dihidroxifenilo, -2,4-dimetoxifenilo, -2,3-dimetoxifenilo,
Y = H, -alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquenilo C1-C24 (lineal y ramificado), -cicloalquilo C1-C8, -arilo C1-C24, -heteroarilo C1-C24, -alquil(C1-C24)-arilo (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-heteroarilo (lineal y ramificado), -arilo, -fenilo, -2,4-dihidroxifenilo, -2,3-dihidroxifenilo, -2,4-dimetoxifenilo, -2,3-dimetoxifenilo, -COO-alquilo, -COO-alquenilo, -COO-cicloalquilo, -COO-arilo, -COO-heteroarilo,
y X, Y eventualmente pueden significar también = compuesto aromático condensado,
en los que X e Y pueden formar entre sí sistemas de anillo aromáticos o alifáticos homo- o heterocíclicos con hasta n átomos formadores de anillo, y en los que el número n puede adoptar valores de 5 a 8 y los respectivos sistemas de anillo pueden estar sustituidos a su vez con hasta n - 1 grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos carboxilo, grupos amino, funciones nitrilo, sustituyentes que contienen azufre, grupos éster y/o grupos éter. Los tiazoles mencionados pueden encontrarse tanto como base libre como también como sal: por ejemplo como fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, carbonato, ascorbato, acetato o fosfato. En especial como sales de halógeno, tal como por ejemplo cloruro y bromuro.
Además, una realización ventajosa de la presente invención consiste en preparaciones cosméticas o dermatológicas con un contenido eficaz en uno o varios alquilamidotiazoles mencionados anteriormente.
De acuerdo con la invención son alquilamidotiazoles para el tratamiento y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel.
A este respecto pueden realizarse el tratamiento y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel tanto en el contexto cosmético como en el farmacéutico.
A este respecto se entiende el tratamiento farmacéutico (o dermatológico) preferentemente en caso de estados patológicos de la piel, frente a lo cual el tratamiento cosmético y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel se refiere preferentemente a la piel sana.
Se describe X seleccionado del grupo de los fenilos sustituidos, pudiéndose seleccionar los sustituyentes (Z) del grupo -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, acetilo y pudiendo ser iguales o distintos.
Se describe X del grupo de los grupos fenilo sustituidos con uno o varios grupos hidroxi, pudiéndose seleccionar el sustituyente (Z) del grupo -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2 , -CN, acetilo y prefiriéndose la siguiente estructura genérica, en la que Y, R1 y R2 pueden tener las propiedades anteriormente definidas.
Se describen compuestos en los que significa X=
Y = H
Ri = -alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquenilo C1-C24 (lineal y ramificado), -cicloalquilo C1-C8 , -cicloalquil(C1-C8)-alquilhidroxi, -alquilhidroxi C1-C24 (lineal y ramificado), --alquilamina C1-C24 (lineal y ramificado), -alquil(C-i-C24)-arilo(lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-aril-alquil-hidroxi (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-heteroarilo (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-O-alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-morfolino, -alquil(C1-C24)-piperidino, -alquil(C1-C24)-piperazino, -alquil(C1-C24)-piperazino-N-alquilo,
R2 = H, -alquilo C1-C24 (lineal y ramificado).
Z = -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2 , -CN, acetilo. De acuerdo con la invención son aquellos compuestos en los que significa X =
Y = H
Ri = -alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquenilo C1-C24 (lineal y ramificado), -cicloalquilo C1-C8 , -cicloalquil(C1-C8)-alquilhidroxi, -alquilhidroxi C1-C24 (lineal y ramificado), --alquilamina C1-C24 (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-arilalquil-hidroxi (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-heteroarilo (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-O-alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-morfolino, -alquil(C1-C24)-piperidino, -alquil(C1-C24)-piperazino, -alquil(C1-C24)-piperazino-N-alquilo,
R2 = H.
Los compuestos
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)pivalamida
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)isobutiramida
N-(4-(2,4-dihidroxifenil)tiazol-2-il)butiramida
N-(4-(2,4-dih¡drox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)heptanam¡da
N-(4-(2,4-d¡hidrox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)-6-h¡drox¡hexanam¡da
N-(4-(2,4-d¡h¡drox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)-3-h¡drox¡propanam¡da
N-(4-(2,4-d¡h¡drox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)-2-metox¡acetam¡da
3-am¡no-N-(4-(2,4-d¡h¡drox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)propanam¡da
N-(4-(2,4-d¡h¡drox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)acetam¡da
W-(4-(2,4-d¡h¡drox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)c¡clohexanocarboxam¡da
W-(4-(2,4-d¡h¡drox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)c¡clohexanocarboxam¡da
y
W-(4-(2,4-d¡h¡drox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)-2-(4-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)acetam¡da son los preferentes de acuerdo con la ¡nvenc¡ón. Sorprendentemente pudo mostrarse que los alqu¡lam¡dot¡azoles de acuerdo con la ¡nvenc¡ón en comparac¡ón con los correspondentes alqu¡lam¡not¡azoles presentan una estab¡l¡dad galén¡ca más alta y/o un aumento de la act¡v¡dad. Véase la tabla 1 y la tabla 2.
Descr¡pc¡ón del proced¡m¡ento de los estud¡os de estab¡l¡dad:
Las am¡nas y am¡das se d¡solv¡eron para la ¡ncorporac¡ón en las formulac¡ones en but¡lengl¡col (eventualmente con calentam¡ento) y antes de la 1a homogene¡zac¡ón se añad¡eron a aprox. 65 °C a la emuls¡ón. Todos los pr¡nc¡p¡os act¡vos se ¡ncorporaron en las mezclas de reacc¡ón de ensayo en una concentrac¡ón del 0,1 %.
La emuls¡ón se ¡ntrodujo para los ensayos de almacenam¡ento en v¡ales de v¡dr¡o de 20 ml y se almacenó en d¡st¡ntas cond¡c¡ones estándares (temperatura amb¡ente, luz y 40 °C).
Para los estud¡os de estab¡l¡dad se somet¡eron a estud¡o de manera analít¡ca las muestras almacenadas tras 14 días.
Analítica/recuperación:
Las muestras que van a med¡rse se extrajeron en una mezcla de metanol/agua [70:30] y se determ¡naron por med¡o de HPLC-DAD. La determ¡nac¡ón se real¡zó por med¡o de cal¡brac¡ón estándar externa [parte de referenc¡a]. La evaluac¡ón se real¡zó a 296 nm.
Aparato:
HPLC: Ag¡lent 1100
Columna: Phenomenex Synerg¡ MAX-RP, 50 x 2 mm d.¡. [2,5 .^m]
D¡solvente: grad¡ente de aceton¡tr¡lo/agua con el 0,1 % de ác¡do fosfór¡co
Veloc¡dad de flujo: 0,3 ml/m¡n
Grad¡ente: T¡empo [m¡n] H2O [%] 0,1% H3PO4 MeCN [%]
0,0 90,0 10,0
Gradiente: Tiempo [min] H2O [%] 0,1% H3PO4 MeCN [%]
10,0 10,0 90,0
12,0 10,0 90,0
13,0 90,0 10,0
20,0 90,0 10,0
Volumen de inyección: 3 |il
Como referencia sirvieron las materias primas usadas en cada caso
Descripción del procedimiento de los estudios de actividad:
La actividad de los tiazoles se probó con un ensayo de enzimas, en el que se midió la conversión de L-DOPA en L-dopaquinona mediante una tirosinasa humana. En este procedimiento conocido por la bibliografía (Winder, A.J. and Harris, H., New assays for the tyrosine hydroxylase and dopa oxidase activities of tyrosinase. Eur. J. Biochem. (1991), 198, 317-26) se hace reaccionar el producto de reacción L-dopaquinona con MBTH (3-metil-2-benzotiazolin hidrazona) para dar una sustancia de color rosa, cuyo aumento durante el tiempo se mide mediante absorción a 490 nm. En la tabla uno, están representados a modo de ejemplo datos de actividad para algunas de las sustancias reivindicadas. A partir de esto puede concluirse que las sustancias de acuerdo con la invención son sustancias que inhiben la pigmentación extraordinariamente eficaces.
Instrucciones de síntesis de alquilamidotiazoles seleccionados a modo de ejemplo:
2-Bromo-2’.4’-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona:
Mitchell, David; Doecke, Christopher W.; Hay, Lynne A.; Koenig, Thomas M.; Wirth, David D. Tetrahedron Letters,1995
Una solución de 60 g (369 mmol) de 2,4-dihidroxiacetofenona y 186 ml de trietilamina en 900 ml de tetrahidrofurano se enfrió hasta 0 °C y se añadieron gota a gota lentamente 93 ml de cloroformiato de metilo en 400 ml de tetrahidrofurano. Se forma un precipitado blanco. Tras agitación durante 3 horas a temperatura ambiente se finaliza la reacción (control DC). El precipitado se separó por filtración con succión y se lavó con tetrahidrofurano en abundancia. El filtrado se evaporó en un rotavapor hasta sequedad, se suspendió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N y solución de NaCl (sat.) y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró del sulfato de magnesio y se concentró el acetato de etilo en un rotavapor. Se obtuvieron 105 g de 2,4-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona. RMN-1H (DMSO-Da): 8,05 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,86 (d, 6H). El producto se usó sin purificación adicional. A la solución de 105 g de 2,4-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona en cloroformo (1000 ml) se añadieron gota a gota 63 g (392 mmol) de bromo en 450 ml de cloroformo en el plazo de 3 h. Después se agitó la reacción aún durante 15 min a temperatura ambiente. Se evaporó en un rotavapor el disolvente. El residuo se mezcló mediante agitación en acetato de etilo/n-hexano, el precipitado producido se separó por filtración con succión. La recristalización en acetato de etilo/n-hexano proporcionó 100 g de 2-bromo-2',4'-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona. RMN-1H (DMSO-D6): 8,11(d, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) ppm; p.f. 73-74 °C.
N-(4-(2.4-Dihidroxifenil)tiazol-2-il)-DÍvalamida:
Se dispusieron 126 g (1,66 mmol) de tiourea en tolueno (1000 ml) y se añadieron gota a gota 100 g (829 mmol) de cloruro de pivaloílo. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo, produciéndose 2 fases. La fase superior se separó por decantación y se enfrió. Las agujas incoloras precipitadas se separaron por filtración con succión y se lavaron con ciclohexano y se secaron a vacío. Rendimiento: 64 g. RMN-1H (DMSO-D6): 10,27 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 1,19 (s, 9H) ppm.
Se llevaron a ebullición 107,7 g (310 mmol) de 2-bromo-2',4'-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 49,7 g (13,6 mmol) de N-pivaloiltiourea y 39,2 g (466 mmol) de NaHCO3 en 1,2 l de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 50,6 g (1,27 mol) de NaOH en 250 ml de agua. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se suspendió la solución de reacción con 300 ml de agua y se neutralizó con HCl 2 N. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 80 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-D6): 11,77 (sa, 1H), 11,02 (sa, 1H), 9,47 (sa, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 1,27 (s, 9H) ppm; p.f. 257-259 °C.
N-(4-(2,4-Dihidroxifenil)tiazol-2-il)-isobutiramida:
Se dispusieron 114 g (1,5 mol) de tiourea en tolueno (800 ml) y se añadieron gota a gota 80 g (0,75 mol) de cloruro de isobutirilo. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo, produciéndose 2 fases. La fase superior se separó por decantación y se enfrió. Los cristales blancos precipitados se separaron por filtración con succión y se lavaron con tolueno y se secaron a vacío. Rendimiento: 62 g. r MN-1H (DMSO-D6): 11,03 (sa, 1H), 9,66 (sa, 1H), 9,35 (sa, 1H), 2,72 (m, 1 H), 1,03 (2, 6H) ppm;
Se llevaron a ebullición 89 g (260 mmol) de 2-bromo-2',4'-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 37,5 g (260 mmol) de N-isobutiriltiourea y 32 g (380 mmol) de NaHCO3 en 1000 ml de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 41 g (0,93 mol) de NaOH en 250 ml de agua. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se suspendió la solución de reacción con 300 ml de agua y se ajustó con HCl 2 N hasta pH=3. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 56 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-D6): 12,16 (sa, 1 H), 10,88 (sa, 1H), 9,47 (sa, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,32 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,14 (d, 6H) ppm. p.f.: 243-245 °C.
N-(4-(2,4-Dihidroxifenil)tiazol-2-il)-butiramida:
Se dispusieron 143 g (1,88 mol) de tiourea en tolueno (1000 ml) y se añadieron gota a gota 100 g (0,93 mol) de cloruro de n-butirilo. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo, produciéndose 2 fases. La fase superior se separó por decantación y se enfrió. Los cristales ligeramente amarillentos precipitados se separaron por filtración con succión y se lavaron con tolueno y se secaron a vacío. Rendimiento: 88 g. RMN-1H (DMSO-D6): 11,03 (sa, 1H), 9,65 (sa, 1H), 9,33 (sa,1H), 2,33 (t, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,86 (t, 3H) ppm; p.f.: 115-188 °C.
Se llevaron a ebullición 92 g (265 mmol) de 2-bromo-2',4'-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 38,75 g (265 mmol) de N-butiriltiourea y 34 g (397 mmol) de NaHCO3 en 900 ml de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 37 g (0,93 mol) de NaOH en 300 ml de agua. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se suspendió la solución de reacción con 300 ml de agua y se neutralizó con HCl 2 N. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 67 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-D6): 12,18 (sa, 1H), 10,89 (sa, 1H), 9,48 (sa, 1H), 7,65 (1 arom. H), 7,40 (s, 1 H), 6,31 (2 arom. H), 2,43 (t, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,91 (t, 3H) ppm. p.f.: 227-229 °C.
N-(4-(2,4-Dihidroxifenil)tiazol-2-il)-acetamida:
Se llevaron a ebullición 4,71 g (13,6 mmol) de 2-bromo-2',4'-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 1,61 g (13,6 mmol) de N-acetiltiourea y 1,72 g (20,4 mmol) de NaHCO3 en 45 ml de etanol durante 0,5 h bajo reflujo. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 2,0 g (50 mmol) de NaOH en 20 ml de agua. Tras agitar durante 20 min a 0 °C se suspendió la solución de reacción con 30 ml de agua y se neutralizó con HCl semiconcentrado. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 2,73 g de producto. r MN-1H (DMSO-Da): 12,20 (a, 1H), 10,85 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,28 (m, 2H), 2,15 (s, 3H) ppm; p.f.
264-264 °C.
N-(4-(2.4-Dihidroxifenil)tiazol-2-il)-4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxamida:
Realización de manera análoga a la bibliografía.
BANYU Pharmaceutical Co., Ltd., EP2072519 A1, 2009
Rendimiento: 96 %, RMN-1H (DMSO-D6): 12,03 (sa, 1H), 3,85, 3,82 (2 x d, 2H), 2,50, 2,47 (2 x m, 1 H), 2,00 (s, 3H), 0,95-1,90 (m, 9H) ppm;
Se calentaron 95 g (0,47 mol) de ácido 4-acetoximetilciclohexanocarboxílico en 350 ml de cloruro de tionilo durante 2 h bajo reflujo. Tras separar el cloruro de tionilo en exceso a vacío se suspendió el residuo en 1 l de tolueno y se añadieron 71 g (0,94 mol) de tiourea. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo y a continuación se filtró en caliente. Tras enfriar la lejía madre se separaron por filtración con succión los cristales blancos producidos, se lavaron con tolueno y se secaron a vacío. Rendimiento: 59 g. RMN-1H (DMSO-D6): 11,03, 10,97 (2 x s, 1 H), 9,64 (sa, 1 H), 9,35 (sa, 1 H), 3,93, 3,82 (2 x d, 2H), 2,61, 2,42 (2 x m, 1 H), 2,00 (s, 3H), 1,60 (m, 8H), 1,35, 0,94 (2 x m, 1 H) ppm;
se llevaron a ebullición 79 g (228 mmol) de 2-bromo-2',4'-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 59 g (228 mmol) de N-(4-acetoximetilciclohexilcarbonil)tiourea y 29 g (340 mmol) de NaHCO3 en 1000 ml de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 73 g (1,8 mol) de NaOH en 300 ml de agua. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se suspendió la solución de reacción con 300 ml de agua y se ajustó con HCl 2 N hasta pH=3. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 47 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-D6): 12,15, 12,10 (2 x s, 1H), 10,96 (2 x s, 1 H), 9,47 (a, 2H), 7,64 (d, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,29 (m, 2H),4,40 (a, 1H), 3,32, 3,23 (2 x d, 2H), 2,65, 2,44 (2 x m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,78 (m, 2H), 1,50 (m, 5H), 0,94 (m, 1 H) ppm. p.f.: 152-160 °C.
N-(4-(2,4-Dihidroxifenil}tiazol-2-il}-ciclohexanocarboxamida:
Se dispusieron 52 g (0,68 mol) de tiourea en tolueno (500 ml) y se añadieron gota a gota 50 g (0,34 mol) de cloruro de ciclohexanoílo. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo, produciéndose 2 fases. La fase superior se separó por decantación y se enfrió. Los cristales precipitados se separaron por filtración con succión, se lavaron con tolueno y se recristalizaron en metanol. Rendimiento: 35 g. RMN-1H (DMSO-D6): 10,98 (sa, 1H), 9,65 (sa, 1H), 9,32 (sa, 1H), 2,49 (t, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,61 (m, 1H), 1,18 (m, 5H) ppm.
Se llevaron a ebullición 92 g (265 mmol) de 2-bromo-2',4'-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 49,4 g (265 mmol) de N-ciclohexanoiltiourea y 34 g (397 mmol) de NaHCO3 en 900 ml de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 37 g (930 mmol) de NaOH en 300 ml de agua. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente se suspendió la solución de reacción con 300 ml de agua y se neutralizó con HCl 2 N. El etanol se separó en gran parte en un rotavapor. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 70 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-D6): 12,14 (sa, 1H), 11,00 (sa, 1H), 9,48 (sa, 1H), 7,64 (1 arom. H), 7,39 (s, 1H), 6,30 (2 arom. H), 2,49 (m, 1 H), 1,84 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,65 (m, 1 H), 1,42 (m, 2H), 1,25 (m, 3H) ppm. p.f.: 262-266 °C.
N-(4-(2,4-Dihidroxifenil)tiazol-2-il)-2-(4-(hidroximetil)fenil)acetamida:
Realización de manera análoga a la bibliografía .
BANYU Pharmaceutical Co., Ltd., EP2072519 A 1,2009
Rendimiento: 76 %, RMN-1H (DMSO-D6): 12,31 (sa, 1H), 7,26 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm;
Se calentaron 3,7 g (18 mmol) de ácido 4-acetoximetilfenilacético en 40 ml de cloruro de tionilo durante 2 h bajo reflujo. Tras separar el cloruro de tionilo en exceso a vacío se suspendió el residuo en 70 ml de tolueno y se añadieron 2,7 g (36 mmol) de tiourea. La solución de reacción se llevó a ebullición durante 3 horas bajo reflujo y a continuación se separó el disolvente a vacío. La purificación se realizó por medio de cromatografía en columna con
ciclohexano/acetato de etilo 1/1 en gel de sílice. Rendimiento: 2,7 g. RMN-1H (DMSO-D6): 11,29 (sa, 1H), 9,55 (sa, 1H), 9,40 (sa, 1H), 7,30 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm;
Se llevaron a ebullición 3,5 g (10 mmol) de 2-bromo-2',4'-bis-metoxicarboniloxi-acetofenona con 2,7 g (10 mmol) de N-[2-(4-acetoximetilfenil)acetil]tiourea y 1,3 g (15 mmol) de NaHCO3 en 50 ml de etanol bajo reflujo durante 0,5 h. La solución de reacción se enfrió y se mezcló con 4,0 g (0,1 mol) de NaOH en 20 ml de agua. Tras agitar durante 2 h a 60 °C se suspendió la solución de reacción en 100 ml de agua y se ajustó con HCl 2 N hasta pH=3. El precipitado producido se separó por filtración y se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron 1,3 g de tiazol. RMN-1H (DMSO-Da): 12,44 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 7,66 (d, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,29 (m, 4H), 6,32 (m, 2H), 5,13 (t, 1 H), 4,47 (d, 2H), 3,77 (s, 2H) ppm. p.f.: 254-256 °C.
Las preparaciones cosméticas o dermatológicas con un contenido de alquilamidotiazoles o su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel, son realizaciones igualmente ventajosas de la presente invención.
Es ventajoso en particular cuando tales preparaciones contienen del 0,000001 % al 10 % en peso, en particular del 0,0001 % al 3 % en peso, muy especialmente del 0,001 % al 1 % en peso de uno o varios de los alquilamidotiazoles usados de acuerdo con la invención, con respecto al peso total de la preparación.
Las preparaciones cosméticas y dermatológicas de acuerdo con la invención pueden encontrarse en distintas formas. Así, éstas pueden representar por ejemplo una solución, una preparación libre de agua, una emulsión o microemulsión del tipo agua en aceite (W/O) o del tipo aceite en agua (O/W), una emulsión múltiple, por ejemplo del tipo agua en aceite en agua (W/O/W), un gel, una barra sólida, una pomada o también un aerosol. Es también ventajoso de acuerdo con la invención administrar las sustancias usadas de acuerdo con la invención y/o sus derivados en forma encapsulada, por ejemplo en matrices de colágeno y otros materiales de encapsulación habituales, por ejemplo como encapsulaciones de celulosa, en gelatina o encapsulados en liposomas.
También es posible y ventajoso en el sentido de la presente invención introducir las sustancias usadas de acuerdo con la invención y/o sus derivados en sistemas acuosos o bien preparaciones de tensioactivos para la limpieza de la piel y del cabello.
La fase lipídica puede seleccionarse ventajosamente del siguiente grupo de sustancias:
- aceites minerales, ceras minerales
- aceites, tales como triglicéridos del ácido cáprico o del ácido caprílico, además aceites naturales tal como por ejemplo aceite de ricino;
- grasas, ceras y otros cuerpos de grasa naturales y sintéticos, preferentemente ésteres de ácidos grasos con alcoholes de bajo número de C, por ejemplo con isopropanol, propilenglicol o glicerina, o ésteres de alcoholes grasos con ácidos alcanoicos de bajo número de C o con ácidos grasos;
- benzoatos de alquilo;
- aceites de silicona tales como dimetilpolisiloxanos, dietilpolisiloxanos, difenilpolisiloxanos así como formas mixtas de los mismos.
La fase aceitosa de las emulsiones, oleogeles o bien hidrodispersiones o lipodispersiones en el sentido de la presente invención se selecciona de manera ventajosa del grupo de los ésteres de ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de C y alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de C, del grupo de los ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos y alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados de una longitud de cadena de 3 a 30 átomos de C. Tales esteroles pueden seleccionarse entonces de manera ventajosa del grupo de miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de isopropilo, estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n-decilo, estearato de isooctilo, estearato de isononilo, isononanoato de isononilo, palmitato de 2-etilhexilo, laurato de 2-etilhexilo, estearato de 2-hexildecilo, palmitato de 2-octildodecilo, oleato de oleílo, erucato de oleílo, oleato de erucilo, erucato de erucilo así como mezclas sintéticas, semisintéticas y naturales de tales ésteres, por ejemplo aceite de jojoba.
En particular se usan mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. En el caso de los disolventes alcohólicos puede ser agua otra parte constituyente.
Las emulsiones de acuerdo con la invención son ventajosas y contienen por ejemplo las mencionadas grasas, aceites, ceras y otros cuerpos de grasa, así como agua y un emulsionante, tal como se usa éste habitualmente para este tipo de formulación.
Como agente expansor para preparaciones de acuerdo con la invención que pueden pulverizarse a partir de recipientes de aerosol son adecuados los agentes expansores licuados, muy volátiles conocidos habituales, por ejemplo hidrocarburos (propano, butano, isobutano) que pueden usarse individualmente o en mezcla entre sí. También puede usarse ventajosamente aire comprimido.
Los siguientes ejemplos aclararán la presente invención, sin limitarla. Todas las indicaciones de cantidad, proporciones y porcentajes son, en tanto que no se indique lo contrario, porcentajes en peso y se refieren al peso y la cantidad total o al peso total de las preparaciones.
Ejemplos de formulación:
Claims (5)
1. Alquilamidotiazoles de fórmula general
en la que
R1, R2, X e Y pueden ser distintos, parcialmente iguales o completamente iguales e independientemente entre sí pueden significar:
X =
Y = H
Ri = -alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquenilo C1-C24 (lineal y ramificado), -cicloalquilo C1-C8 , -cicloalquil(C1-C8)-alquilhidroxi, -alquilhidroxi C1-C24 (lineal y ramificado), -alquilamina C1-C24 (lineal y ramificada), -alquil(C1-C24)-aril-alquil-hidroxi (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-heteroarilo (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-O-alquilo C1-C24 (lineal y ramificado), -alquil(C1-C24)-morfolino, -alquil(C1-C24)-piperidino, -alquil(C1-C24)-piperazino, -alquil(C1-C24)-piperazino-N-alquilo,
R 2 = H,
en los que los tiazoles pueden encontrarse tanto como base libre como también como sales que pueden usarse cosmética y dermatológicamente.
2. Preparaciones cosméticas o dermatológicas con un contenido de uno o varios alquilamidotiazoles, tal como se han definido en la reivindicación 1.
3. Preparaciones según la reivindicación 2, caracterizadas por que el o los tiazoles se encuentran como haluro, carbonato, ascorbato, sulfato, acetato y/o fosfato.
4. Preparaciones según las reivindicaciones 2 o 3, que contienen del 0,000001 % al 10 % en peso, en particular del 0,0001 % al 3 % en peso, muy especialmente del 0,001 % al 1 % en peso de uno o varios de los alquilamidotiazoles definidos en la reivindicación 1, con respecto al peso total de la preparación.
5. Alquilamidotiazoles, o preparaciones que contienen uno o varios de tales alquilamidotiazoles, según la reivindicación 1 para su uso para el tratamiento cosmético o dermatológico y/o la profilaxis de la pigmentación indeseada de la piel.
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