CN103906737A - 烷基酰胺基噻唑、含有它的化妆或皮肤学制剂以及它们的克服和预防皮肤的不期望的色素沉着的用途 - Google Patents

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Abstract

通式（I）的烷基酰胺基噻唑，其中，R1=-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C8-环烷基-烷基羟基、-C1-C24-烷基羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基胺基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-芳基-烷基-羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-O-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-吗啉基、-C1-C24-烷基-哌啶基、-C1-C24-烷基-哌嗪基、-C1-C24-烷基-哌嗪基-N-烷基；以及带有一定有效含量的一种或多种烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂及它们的用于化妆或皮肤学处理和/或预防皮肤的不期望的色素沉着的用途。

Description

烷基酰胺基噻唑、含有它的化妆或皮肤学制剂以及它们的克服和预防皮肤的不期望的色素沉着的用途
技术领域
本发明涉及新颖的烷基酰胺基噻唑、带有一定含量的一种或多种这样的烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂以及这样的烷基酰胺基噻唑或含有这样的烷基酰胺基噻唑的制剂的用于克服和预防皮肤的不期望的色素沉着的用途。
背景技术
黑色素细胞对皮肤色素沉着负责，这些黑色素细胞在表皮最下层（基底层）中，在基底细胞旁作为视皮肤类型而定孤立地或者以或多或少的频率出现的、形成色素的细胞而存在。
黑色素细胞含有作为特征细胞器的黑素体，在该黑素体中形成黑色素。此外在通过紫外线刺激的情况下，黑色素剧烈形成。黑色素通过表皮的活性层（角化细胞）最终转移至角质层（角质细胞），并且或多或少地导致明显的褐色至褐黑色的皮肤颜色。
黑色素作为氧化过程的终产物形成，在该氧化过程中，酪氨酸在酪氨酸酶的协助下通过多个中间体转化为褐色至褐黑色的真黑色素（DHICA(二羟基吲哚羧酸）-黑色素和DHI(二羟基吲哚）-黑色素）或在含硫化合物的参与下转化为发红的褐黑色素。DHICA-黑色素和DHI-黑色素通过共同的中间体多巴醌和多巴色素产生。多巴色素部分地在其他酶的参与下转化为吲哚-5,6-醌-羧酸或吲哚-5,6-醌，由此，产生所述两种真黑色素。
另外，黑色素的产生通过中间产物多巴醌和半胱氨酰多巴来进行。黑色素合成酶的表达通过特异性转录因子（小眼畸形相关转录因子，MITF)来控制。除了所描述的黑色素合成的酶促过程之外，黑色素体中其他蛋白质对于色素生成也是重要的。在此，所谓的P-蛋白质似乎具有重要作用，但其中，确切功能尚不明确。
除了上文描述的黑色素细胞中黑色素合成的过程之外，皮肤色素沉着时黑色素体的转移、其在表皮中的残留及其分解还有黑色素的分解都具有重要意义。可以证实的是，PAR-2-受体对于黑色素体从黑色素细胞转移至角化细胞来说是重要的（M.Seiberg等人，2000，J.Cell.Sci.，113:3093-101)。
此外，黑色素体的尺寸和形状影响其光散射性质并因此影响皮肤的颜色外观。因此，对于非洲黑人的情况，发现极大的独立存在的球状黑色素体，而对于白种人的情况，发现的是较小的以群组出现的黑色素体。
皮肤色素过度沉着的问题具有多种原因，而且是许多生物学过程的伴发症状，例如紫外线辐射（例如晒斑、雀斑（Ephelides))、遗传倾向、皮肤在伤口治愈或愈合（炎症后色素过度沉着）时的或皮肤老化（例如老年斑（Lentigines seniles))时的异常色素沉着。
炎症反应之后，皮肤的色素系统发生反应，并伴随有部分相反的反应。这既可导致炎症后色素过度沉着，也可导致色素沉着不足。炎症后白化症经常伴随特异反应、红斑狼疮和牛皮癣出现。人类皮肤的色素系统在炎症现象之后的不同反应形式仍未被完全了解。
炎症后色素过度沉着的问题经常出现于更深色的皮肤类型。特别的，对于男性有色人种来说须部假性毛囊炎（Pseudofollikulitis barbae)的问题是公知的，该问题伴随或招致美容方面不期望的异常色素沉着。黄褐斑的形式（特别在亚洲女性脸部和胸颈部产生）以及皮肤不规则色素沉着的各种形式也属于炎症后色素过度沉着。此外，黑眼圈也被视为一种形式的炎症后色素过度沉着，其中，潜在的炎症通常以亚临床方式发生。
在许多情况下，这种炎症后错误色素沉着通过太阳光（紫外线）的作用而得到强化，但不会导致紫外线引发的炎症（晒伤）。
抵抗皮肤色素沉着的有效成分和制剂是公知的。实际应用中基本是基于对苯二酚的配剂，该配剂一方面在数周应用之后才显示出其效果，另一方面，该配剂过长时间的应用出于毒性原因而令人担心。AlbertKligman等人研发了所谓的Triformula(三合一处方），其表现为0.1%维甲酸、5.0%对苯二酚、0.1%地塞米松的组合(A.Kligman,1975,Arch.Dermatol.,111:40-48)。然而，所述制剂由于可能导致皮肤色素系统中不可逆的变化而极具争议。
此外，使用脱皮法（化学的和力学的“去皮/去死皮（Peeling)”），然而脱皮法通常伴随有炎症反应，并且由于随后出现的炎症后色素过度沉着并而甚至可导致更严重的色素沉着（而非减少的色素沉着）。所有这些常见的方法（其也用于处理炎症后色素过度沉着）的特性在于严重的副作用。
此外公知了各种其他的，以皮肤增白效果加以描述的物质。在此特别要列出的是，十六碳烯-1,16-二羧酸、曲酸及其衍生物、熊果苷、抗坏血酸及其衍生物、黄酮类、鞣花酸及其衍生物、凝血酸及不同的间苯二酚衍生物，例如4-正丁基间苯二酚、4-正己基间苯二酚和4-1-（苯乙基）苯-1,3-二醇。
J.M.Ready在公开文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter17(2007)6871-6875）中描述了特别是取代的噻唑衍生物对于蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。
在资生堂（Shiseido）公司的专利申请（WO2009/099195）中描述了用于皮肤增白的取代的噻唑胺或氢化噻唑胺。
以上所列出的现有技术中描述的物质显示了中等的效果和/或差的盖仑氏稳定性。
黑眼圈同样可能作为色素沉着紊乱的结果而产生，其中，此外黑眼圈还相应于一般性的压力，例如不足的睡眠或单纯地通过眼睛疲劳而显现。在较年轻的人的情况下，经过充足的夜间睡眠后症状再次消失，但是较长的一段时间后状况可转为慢性的并且对于涉及的人变为非常困扰的。针对这种皮肤表现还缺乏足够有前途的有效物质和处理可能性。
发明内容
也就说本发明的任务是，为有缺陷的现有技术提供补救。
基于本发明的任务的解决方案在于，以下通式的烷基酰胺基噻唑：
Figure BDA0000479864120000041
其中，
R1、R2、X和Y可以是不同的、部分相同的或者完全相同的并且可以彼此独立代表着：
R1=-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C8-环烷基-烷基羟基、-C1-C24-烷基羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基胺基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-芳基-烷基-羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-O-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-吗啉基、-C1-C24-烷基-哌啶基、-C1-C24-烷基-哌嗪基、-C1-C24-烷基-哌嗪基-N-烷基；
R2=H、-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C24-羟基烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）；
X=-H、-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C24-芳基（必要时以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN单取代或多取代）、-C1-C24-杂芳基（必要时以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN单取代或多取代）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-芳基（必要时以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN单取代或多取代）、-苯基、-2,4-二羟基苯基、-2,3-二羟基苯基、-2,4-二甲氧基苯基、-2,3-二甲氧基苯基；
Y=H、-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C24-芳基、-C1-C24-杂芳基、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-芳基、-苯基、-2,4-二羟基苯基、-2,3-二羟基苯基、-2,4-二甲氧基苯基、-2,3-二甲氧基苯基、-COO-烷基、-COO-烯基、-COO-环烷基、-COO-芳基、-COO-杂芳基；
并且X、Y在必要时还可能=稠环芳香部分(Aromat)，
其中，X和Y彼此可以构成芳香或脂族的、具有直至n个成环原子的同素环或杂环的环体系，并且其中，n的数值可以设为5到8，并且各个环体系又可以以直至n-1个烷基、羟基、羧基、氨基、腈官能团、含硫取代基、酯基和/或醚基取代。
所列出的噻唑既可以作为游离碱存在也可以作为盐存在：例如作为氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、碳酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐或磷酸盐存在。特别是作为卤盐，例如氯化物和溴化物。
此外，本发明的有利的实现方式在于：具有一定有效含量的一种或多种以上描述的烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂。
进而，根据本发明，以上列出的烷基酰胺基噻唑的用途是用于处理和/或预防不期望的皮肤色素沉着。
此外，可以在化妆学和制药学的范畴中实现处理和/或预防不期望的皮肤色素沉着。
此外，在病理性皮肤状况中主要理解为药学（或皮肤学）处理，与之相对，在化妆学上处理和/或预防不期望的皮肤色素沉着主要涉及健康的皮肤。
有利地，X选自经取代的苯基基团，其中，这些取代基（Z）选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN、乙酰基基团并且取代基可以是相同的或不同的
Figure BDA0000479864120000061
特别有利地，X选自以一个或多个羟基基团取代的苯基基团，其中，取代基（Z）可以选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN、乙酰基基团并且可以优选以下通用结构，其中，Y、R1和R2可以具有上面定义的特征
Figure BDA0000479864120000071
特别地，这些化合物是有利的，在这些化合物中：
Y=H
R1=-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C8-环烷基-烷基羟基、-C1-C24-烷基羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基胺基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-芳基-烷基-羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-O-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-吗啉基、-C1-C24-烷基-哌啶基、-C1-C24-烷基-哌嗪基、-C1-C24-烷基-哌嗪基-N-烷基；
R2=H、-C1-C24-烷基（直链和支链的）；
Z=-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN、乙酰基。
下列化合物是特别优选的，其中
Figure BDA0000479864120000081
Y=H
R1=-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C8-环烷基-烷基羟基、-C1-C24-烷基羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基胺基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-芳基-烷基-羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-O-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-吗啉基、-C1-C24-烷基-哌啶基、-C1-C24-烷基-哌嗪基、-C1-C24-烷基-哌嗪基-N-烷基；
R2=H。
根据本发明以下化合物是优选的：
Figure BDA0000479864120000082
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)pivalamide
Figure BDA0000479864120000091
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)异丁酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)isobutyramide
Figure BDA0000479864120000092
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)丁酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)butyramide
Figure BDA0000479864120000093
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)庚酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)heptanamide
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-6-羟基已酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-6-hydroxyhexanamide
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-3-羟基丙酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-3-hydroxypropanamide
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-甲氧基乙酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2-methoxyacetamide
Figure BDA0000479864120000103
3-氨基-N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)丙酰胺
3-amino-N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)propanamide
Figure BDA0000479864120000111
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)acetamide
Figure BDA0000479864120000112
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-4-(羟甲基)环己甲酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxamide
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)环己甲酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)cyclohexanecarboxamide以及
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙酰胺
N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2(-4-(hydroxymethyl)phenyl)acetamide。
令人惊讶地可以示出的是，根据本发明的烷基酰胺基噻唑与相应的烷基氨基噻唑相比较具有更高的盖仑氏稳定性和/或更高的效果。
具体实施方式
参见表1和表2
稳定性测试的方法描述：
把胺和酰胺溶解在丁二醇中（必要时进行加热）来添加到配方中，并且在大约65℃时在在第一次均质化之前加到乳剂中。所有有效成分在实验方法中以0.1%的浓度添加。
针对存储测试，乳剂被灌入到20ml的玻璃小瓶中，并且存储在不同的标准条件下（室温、光以及40℃）。
为了稳定性测试，把所存储的试样在14天之后进行分析测试。
分析/回收率
待测量的试样在甲醇/水混合物[70:30]中进行萃取并且借助于HPLC-DAD测定。测定借助于外标标准曲线进行[参考部分]。在296nm下进行评估。
仪器
HPLC：Agilent1100
色谱柱：Phenomenex Synergi MAX-RP，50×2mm内径[2.5μm]
溶剂：具有0.1%磷酸的梯度式乙腈/水
流动速率：0.3mL/min
进样体积：3μl
分别所使用的原料用作参考。
表1
样品 回收率（%）
配方1带有N-(4-(2,4-二羟基苯基噻唑-2-基)异丁酰胺 100 酰胺
配方2带有4-(2-异丙基氨基)噻唑-4-基)苯-1,3-二醇 70 胺
配方3带有4-(2-(叔丁基氨基)噻唑-4-基)苯-1,3-二醇 93 胺
配方4带有N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺 100 酰胺
配方5带有N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)丁酰胺 100 酰胺
配方6带有4-(2-丙基氨基)噻唑-4-基)苯-1,3-二醇 84 胺
配方7带有N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)环己甲酰胺 99 酰胺
配方8带有4-(2-(环己基氨基)噻唑-4-基)苯-1,3-二醇 90 胺
配方9带有N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)庚酰胺 100 酰胺
配方10带有4-(2-(己基氨基)噻唑-4-基)苯-1,3-二醇 86 胺
效果测试的方法描述：
噻唑的效果通过酶测定判定，在酶测定中测量通过人酪氨酸酶发生的由左旋多巴（L-DOPA）向左旋多巴醌（L-Dopachinon）的转化。在这种在文献中公知的方法（Winder,A.J.and Harris,H.,New assays forthe tyrosine hydroxylase and dopa oxidase activities of tyrosinase（对酪氨酸酶的酪氨酸羟化酶活性和多巴氧化酶活性的新的分析方法）.Eur.J.Biochem.(1991),198,317-26）中，反应产物左旋多巴醌（L-Dopaquinone）与MBTH（3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙）向一种粉色物质转化，该粉色物质的随时间的增加通过在490nm下的吸收度测量。在表中示例性地示出了对于一些所主张的物质的效果数据。由此表明，根据本发明的物质是非常有效的色素沉着抑制物质。
表2通过噻唑抑制酪氨酸酶活性
Figure BDA0000479864120000141
示例性地选择的烷基酰胺基噻唑的合成规则：
2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮：
Figure BDA0000479864120000151
其中，quant.=一定量的；THF=四氢呋喃
Mitchell,David;Doecke,Christopher W.;Hay,Lynne A.;Koenig,Thomas M.;Wirth,David D.Tetrahedron Letters,1995
在900ml四氢呋喃（THF）中的60g（369mmol）2,4-二羟基苯乙酮和186ml三乙胺的溶液被冷却到0℃，并且缓慢地滴加在400ml四氢呋喃中的93ml氯甲酸甲酯。形成白色沉淀。在室温下搅拌3小时后反应完成。（DC（薄层色谱）作对照）。吸取沉淀并且以充足的四氢呋喃洗涤。为了干燥把滤液旋转蒸发式地、置入乙酸乙酯中地用1N HCl和NaCl溶液（饱和的）洗涤并且经由硫酸镁干燥，由硫酸镁过滤并且在旋转蒸发仪上浓缩乙酸乙酯。获得105g2,4-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮。1H NMR(DMSO-D6):8.05(d,1H)、7.38(d,1H)、7.36(s,1H)、3.86(d,6H)。产物无需进一步净化地使用。在3h内，向在氯仿（1000ml）中的105g的2,4-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮溶液滴加在450ml氯仿中的63g(392mmol)溴。之后该反应在室温下再搅拌15分钟，旋转蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯/正己烷中搅拌，吸取所产生的沉淀。由乙酸乙酯/正己烷的重结晶提供了100g的2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮。1H NMR(DMSO-D6):8.11(d,1H)、7.42(m,2H)、4.87(s,2H)、3.87(s,3H)、3.85(s,3H)ppm;熔点73℃-74℃。
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺
Figure BDA0000479864120000161
其中，Toluol=甲苯
把126g(1.66mmol)硫脲先加入到甲苯(1000ml)中，并且滴加100g(829mmol)新戊酰氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中，生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。吸取沉析出的无色针状物并以环己烷清洗并在真空中干燥。产量：64g。1H NMR(DMSO-D6):10.27(s,1H)、9.74(s,1H)、9.40(s,1H)、1.19(s,9H)ppm。
107.7g(310mmol)2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与49.7g(13.6mmol)N-新戊酰基硫脲和39.2g(466mmol)NaHCO3在1.2升乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液并同50.6g(1.27mol)NaOH一起加入到250ml水中。在室温下搅拌30分钟后，反应溶液置入300ml水中并且以2N HCl中和。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得80g噻唑。1H NMR(DMSO-D6):11.77(bs,1H)、11.02(bs,1H)、9.47(bs,2H)、7.65(d,1H)、7.39(s,1H)、6.30(s,1H)、6.28(d,1H)、1.27(s,9H)ppm；熔点:257℃-259℃.
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0000479864120000171
其中，Toluol=甲苯
把114g(1.5mol)硫脲先加入到甲苯(800ml)中，并且滴加80g(829mmol)异丁酰氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中，生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。吸取沉析出的白色晶体并以甲苯清洗并在真空中干燥。产量：62g。1H NMR(DMSO-D6):11.03(bs,1H)、9.66(bs,1H)、9.35(bs,1H)、2.72(m,1H)、1.03(2,6H)ppm；
89g(260mmol)2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与37.5g(260mmol)异丁酰基硫脲和32g(380mmol)NaHCO3在1000ml乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液并同41g(0.93mol)NaOH一起加入到250ml水中。在室温下搅拌30分钟后，反应溶液置入300ml水中并且以2N HCl调整至pH=3。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得65g噻唑。1H NMR(DMSO-D6):12.16(bs,1H)、10.88(bs,1H)、9.47(bs,1H)、7.65(m,1H)、7.41(s,1H)、6.32(m,2H)、2.75(m,1H)、1.14(d,6H)ppm。熔点：243℃-245℃。
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)丁酰胺
其中，Toluol=甲苯
把143g(1.88mol)硫脲先加入到甲苯(1000ml)中，并且滴加100g(0.93mol)正丁酰氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中，生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。吸取沉析出的浅黄色晶体并以甲苯清洗并在真空中干燥。产量：88g。1H NMR(DMSO-D6):11.03(bs,1H)、9.65(bs,1H)、9.33(bs,1H)、2.33(t,2H)、1.53(m,2H)、0.86(t,3H)ppm；熔点:115℃-188℃。
92g(265mmol)2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与38.75g(265mmol)N-丁酰基硫脲和34g(397mmol)NaHCO3在900ml乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液并同37g(0.93mol)NaOH一起加入到300ml水中。在室温下搅拌30分钟后，反应溶液置入300ml水中并且以2N HCl中和。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得67g噻唑。1H NMR(DMSO-D6):12.18(bs,1H)、10.89(bs,1H)、9.48(bs,1H)、7.65(1arom（芳香）H)、7.40(s,1H)、6.31(2arom H)、2.43(t,2H)、1.64(m,2H)、0.91(t,3H)ppm。熔点:227℃-229℃。
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
4.71g(13.6mmol)2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与1.61g(13.6mmol)N-乙酰基硫脲和1.72g(20.4mmol)NaHCO3在45ml乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液并同2.0g(50mmol)NaOH一起加入到20ml水中。在0℃下搅拌20分钟后，反应溶液置入30ml水中并且以半浓缩的HCl中和。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得2.73g产物。1H NMR(DMSO-D6):12.20(b,1H)、10.85(s,1H)、9.46(s,1H)、7.64(m,1H)、7.38(s,1H)、6.28(m,2H)、2.15(s,3H)ppm；熔点：264℃-264℃。
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-4-(羟甲基)环己甲酰胺
Figure BDA0000479864120000192
其中，Pyridin=吡啶
类似于文献地实施。
万有制药有限公司（BANYU Pharmaceutical Co.,Ltd.）,EP2072519A1,2009；
产率:96%；1H NMR(DMSO-D6):12.03(bs,1H)、3.85、3.82(2×d,2H)、2.50、2.47(2×m,1H)、2.00(s,3H)、0.95-1.90(m,9H)ppm；
Figure BDA0000479864120000201
其中，Toluol=甲苯
把95g(0.47mol)4-乙酰氧基甲基环己烷基甲酸在350ml氯化亚砜中在回流下加热。在真空中除去过量的氯化亚砜之后，把剩余物置入1升甲苯中并且加入71g(0.94mol)硫脲。反应溶液在回流下沸腾3小时并且接着进行热过滤。在母液冷却之后吸取产生的白色晶体、以甲苯清洗并在真空中干燥。产量：59g。1H NMR(DMSO-D6):11.03、10.97(2×s,1H)、9.64(bs,1H)、9.35(bs,1H)、3.93、3.82(2×d,2H)、2.61、2.42(2×m,1H)、2.00(s,3H)、1.60(m,8H)、1.35,0.94(2×m,1H)ppm；
79g(228mmol)2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与59g(228mmol)N-(4-乙酰氧基甲基环己烷基羰基)硫脲和29g(340mmol)NaHCO3在1000ml乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液并加入在300ml水中的73g(1.8mol)NaOH。在室温下搅拌30分钟后，反应溶液置入300ml水中并且以2N HCl调整至pH=3。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得47g噻唑。1H NMR(DMSO-D6):12.15、12.10(2×s,1H)、10.96(2×s,1H)、9.47(br(宽峰),2H)、7.64(d,1H)、7.39(s,1H)、6.29(m,2H)、4.40(br,1H)、3.32、3.23(2×d,2H)、2.65、2.44(2×m,1H)、1.90(m,1H)、1.78(m,2H)、1.50(m,5H)、0.94(m,1H)ppm。熔点：152℃-160℃。
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)环己甲酰胺
Figure BDA0000479864120000211
其中，Toluol=甲苯
把52g(0.68mol)硫脲先加入到甲苯(500ml)中，并且滴加50g(0.34mol)环己甲酰氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中，生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。吸取沉析的晶体并以甲苯清洗并由甲醇重结晶。产量：35g。1H NMR(DMSO-D6):10.98(bs,1H)、9.65(bs,1H)、9.32(bs,1H)、2.49(t,1H)、1.75(m,4H)、1.61(m,1H)、1.18(m,5H)ppm。
92g(265mmol)2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与49.4g(265mmol)N-环己烷基羰基硫脲和34g(397mmol)NaHCO3在900ml乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液并加入在300ml水中的37g(930mmol)NaOH。在室温下搅拌30分钟后，反应溶液置入300ml水中并且以2N HCl中和。接着在旋转蒸发器上去除乙醇。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得70g噻唑。1H NMR(DMSO-D6):12.14(bs,1H)、11.00(bs,1H)、9.48(bs,1H)、7.64(1arom.H)、7.39(s,1H)、6.30(2arom.H)、2.49(m,1H)、1.84(m,2H)、1.76(m,2H)、1.65(m,1H)、1.42(m,2H)、1.25(m,3H)ppm。熔点:262℃-266℃。
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000479864120000221
其中，Pyridin=吡啶
类似于文献地实施。
万有制药有限公司（BANYU Pharmaceutical Co.,Ltd.）,EP2072519A1,2009；
产率:76%；1H NMR(DMSO-D6):12.31(bs,1H)、7.26(m,4H)、5.05(s,2H)、3.57(s,2H)、2.05(s,3H)ppm；
其中，Toluol=甲苯
把3.7g(18mmol)4-乙酰氧基甲基苯基乙酸在40ml氯化亚砜中在回流下加热2h。在真空中除去过量的氯化亚砜之后，把剩余物置入70ml甲苯中并且加入2.7g(36mmol)硫脲。反应溶液在回流下沸腾3小时并且接着在真空中去除溶剂。借助于柱色谱法通过1:1的环己烷/乙酸乙酯在硅胶上进行净化。产量：2.7g。1H NMR(DMSO-D6):11.29(bs,1H)、9.55(bs,1H)、9.40(bs,1H)、7.30(m,4H)、5.04(s,2H)、3.71(s,2H)、2.05(s,3H)ppm；
3.5g(10mmol)2-溴-2',4'-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮与2.7g(10mmol)N-[2-(4-乙酰氧基甲基苯基)乙酰基]硫脲和1.3g(15mmol)NaHCO3在50ml乙醇中在回流下沸腾0.5h。冷却反应溶液并加入在20ml水中的4.0g(0.1mol)NaOH。在60℃下搅拌2h后，反应溶液置入100ml水中并且以2N HCl调整至pH=3。所形成的沉淀经过过滤并且由乙醇/水重结晶。获得1.3g噻唑。1H NMR(DMSO-D6):12.44(s,1H)、10.80(s,1H)、9.48(s,1H)、7.66(d,1H)、7.41(s,1H)、7.29(m,4H)、6.32(m,2H)、5.13(t,1H)、4.47(d,2H)、3.77(s,2H)ppm。熔点：254-256℃。
具有一定含量的烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂或者其用于处理和/或预防不期望的皮肤色素沉着的用途，同样为本发明的有利的具体化。
特别有利的是，这些制剂含有相对于制剂的总重量0.000001重量%到10重量%的、特别是0.0001重量%到3重量%的、尤其特别是0.001重量%到1重量%的一种或多种根据本发明使用的烷基酰胺基噻唑。
根据本发明的化妆或皮肤学制剂可以以不同的形式存在。因此，其可以是溶液、无水的制剂、油包水（W/O）类型的或水包油（O/W）的乳剂或微乳剂、例如水包油包水（W/O/W）类型的多重乳剂、凝胶、固体棒、软膏或气溶胶。根据本发明同样有利的是，根据本发明所使用的物质和/或其衍生物例如在胶原基质中或其他常见的胶囊材料中呈现胶囊的形式，例如作为纤维素胶囊被包封在明胶或在脂质体中。
在本发明的意义上同样可行并且有利的是，根据本发明所使用的物质和/或其衍生物被加入到用来清洁皮肤和头发的含水体系或表面活性剂制剂中。
脂质相可以有利地选自以下物质的组：
-矿物油、矿物蜡
-油类，如癸酸或辛酸的甘油三酯，此外还有天然油，如蓖麻油；
-脂肪、蜡和其它天然和合成的脂肪体，优选脂肪酸与低碳数的醇的酯类，该醇例如为异丙醇、丙二醇或甘油，或者脂肪醇与低碳数的烷酸或与脂肪酸的酯；
-烷醇苯甲酸酯；
-硅油，如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合形式。
此外在本发明的意义上，乳剂、油凝胶或者水分散体或脂分散体的油相优选地选自以下组：即，由饱和的和/或不饱和的、链长3到30个碳原子的支链的和/或无支链的烷烃羧酸，和饱和的和/或不饱和的、链长3到30个碳原子的支链的和/或无支链的醇所构成的酯，以及选自由以下组，即，由芳香羧酸和饱和的和/或不饱和的、链长3到30个碳原子的支链的和/或无支链的醇所构成的酯。
这些酯油则可以优选选自以下所组成的组中：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸-2-乙基己酯、月桂酸-2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基-十二酯、油醇油酸酯、油醇芥酸酯、瓢儿菜醇油酸酯、瓢儿菜醇芥酸酯以及这些酯的合成的、半合成的和天然的混合物，例如荷荷芭油。
特别是使用以上所列出的溶剂的混合物。在醇性的溶剂下，另一种组成部分可以是水。
根据本发明的乳剂是有利地并且例如含有所列出的脂肪、油、蜡和其他脂肪体，以及水和例如通常针对这种类型的配方所使用的乳化剂。
作为用于根据本发明的，可由气溶胶容器喷射的制剂的推进剂适用的是通常公知的易挥发的液化的推进剂，例如碳氢化合物（丙烷、丁烷、异丁烷），它们可以单独地或者以彼此混合地使用。使用压缩空气也是有利的。
以下示例应该阐明本发明，而不对其产生限制。所有数量说明、份额和百分比份额，只要没有另加说明，涉及制剂的重量和总量或总重量。
配方示例
Figure BDA0000479864120000261
Figure BDA0000479864120000262

Claims (11)

1.一种根据以下通式的烷基酰胺基噻唑：
Figure FDA0000479864110000011
其中，
R1、R2、X和Y能够是不同的、部分相同的或者完全相同的并且能够彼此独立代表着：
R1=-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C8-环烷基-烷基羟基、-C1-C24-烷基羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基胺基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-芳基-烷基-羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-O-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-吗啉基、-C1-C24-烷基-哌啶基、-C1-C24-烷基-哌嗪基、-C1-C24-烷基-哌嗪基-N-烷基；
R2=H、-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C24-羟基烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）；
X=-H、-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C24-芳基（必要时以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN单取代或多取代）、-C1-C24-杂芳基（必要时以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN单取代或多取代）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-芳基（必要时以-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN单取代或多取代）、-苯基、-2,4-二羟基苯基、-2,3-二羟基苯基、-2,4-二甲氧基苯基、-2,3-二甲氧基苯基；
Y=H、-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C24-芳基、-C1-C24-杂芳基、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-芳基、-苯基、-2,4-二羟基苯基、-2,3-二羟基苯基、-2,4-二甲氧基苯基、-2,3-二甲氧基苯基、-COO-烷基、-COO-烯基、-COO-环烷基、-COO-芳基、-COO-杂芳基；
并且X、Y在必要时还可能=稠环芳香部分，
其中，X和Y彼此能够构成芳香或脂族的、具有直至n个成环原子的同素环或杂环的环体系，并且其中，n的数值能够设为5到8，并且各个环体系又能够以直至n-1个烷基、羟基、羧基、氨基、腈官能团、含硫取代基、酯基和/或醚基取代，
其中，所述噻唑既能够作为游离碱存在也可以作为化妆和皮肤学能使用的盐存在。
2.根据权利要求1所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，X选自经取代的苯基基团，并且Y、R1和R2具有在权利要求1中所定义的特征。
3.根据权利要求2所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，X选自经取代的苯基基团，其中，取代基（Z）能够选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN、乙酰基的组并且能够是相同的或不同的，并且Y、R1和R2具有在权利要求1中所定义的特征
4.根据权利要求或3所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，所述烷基酰胺基噻唑具有以下结构：
Figure FDA0000479864110000032
其中，取代基（Z）能够选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN的组，并且Y、R1和R2具有在权利要求1中所定义的特征。
5.根据以上权利要求中任一所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，所述烷基酰胺基噻唑具有以下结构：
Figure FDA0000479864110000033
Y=H
R1=-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C8-环烷基-烷基羟基、-C1-C24-烷基羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基胺基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-芳基-烷基-羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-O-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-吗啉基、-C1-C24-烷基-哌啶基、-C1-C24-烷基-哌嗪基、-C1-C24-烷基-哌嗪基-N-烷基；
R2=H、-C1-C24-烷基（直链和支链的）；
Z=-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN、乙酰基。
6.根据以上权利要求中任一所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，所述烷基酰胺基噻唑具有以下结构：
Figure FDA0000479864110000041
Y=H
R1=-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烯基（直链和支链的）、-C1-C8-环烷基、-C1-C8-环烷基-烷基羟基、-C1-C24-烷基羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基胺基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-芳基-烷基-羟基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基杂芳基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-O-C1-C24-烷基（直链和支链的）、-C1-C24-烷基-吗啉基、-C1-C24-烷基-哌啶基、-C1-C24-烷基-哌嗪基、-C1-C24-烷基哌嗪基-N-烷基；
R2=H。
7.根据以上权利要求中任一所述的烷基酰胺基噻唑，其特征在于，所述烷基酰胺基噻唑具有以下结构：
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)异丁酰胺
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)丁酰胺
Figure FDA0000479864110000054
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)庚酰胺
Figure FDA0000479864110000061
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-6-羟基已酰胺
Figure FDA0000479864110000062
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-3-羟基丙酰胺
Figure FDA0000479864110000063
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-甲氧基乙酰胺
Figure FDA0000479864110000064
3-氨基-N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)丙酰胺
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
Figure FDA0000479864110000072
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-4-(羟甲基)环己甲酰胺
Figure FDA0000479864110000073
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)环己甲酰胺
以及
Figure FDA0000479864110000074
N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙酰胺。
8.一种根据前述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于，一种或多种所述噻唑作为卤化物、碳酸盐、抗坏血酸盐、硫酸盐、乙酸盐和/或磷酸盐存在。
9.一种具有一定含量的、如所述在前述权利要求中任一所定义的那样的一种或多种烷基酰胺基噻唑的化妆或皮肤学制剂。
10.根据权利要求8所述的制剂，所述制剂含有相对于制剂的总重量0.000001重量%到10重量%的、特别是0.0001重量%到3重量%的、尤其特别是0.001重量%到1重量%的一种或多种在前述权利要求任一项中所定义的烷基酰胺基噻唑。
11.一种或多种在前述权利要求中所定义的烷基酰胺基噻唑的、或含有一种或多种这样的烷基酰胺基噻唑的制剂的、用于化妆或皮肤学处理的和/或预防皮肤的不期望的色素沉着的用途。
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