KR20140032392A - 신규 항 인간 ｉｌ-23 수용체 항체 - Google Patents

신규 항 인간 ｉｌ-23 수용체 항체 Download PDF

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다카노리 사사키
히로무 사토
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 종래의 항 인간 IL-23R 항체와 비교하여 활성 및/또는 종 교차성에 있어서 우수한 항 인간 IL-23R 항체, 및 상기 항체를 사용한, 인간 IL-23R가 병태 형성에 관여하는 각종 질환의 예방 또는 치료 수단을 제공하는 것이다. 서열 번호 5, 9, 13, 17, 21, 25 또는 29에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 7, 11, 15, 19, 23, 27 또는 31에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 각각 포함하는 항 인간 IL-23R 항체가 제공된다.

Description

신규 항 인간 ＩＬ-23 수용체 항체{NOVEL ANTI-HUMAN IL-23 RECEPTOR ANTIBODY}
본 발명은 신규의 항 인간 IL-23 수용체 항체에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명의 신규 항 인간 IL-23 수용체 항체는, 종래의 항 인간 IL-23 수용체 항체와 비교하여 활성 및/또는 종 교차성에 있어서 우수한 항 인간 IL-23 수용체 항체이다.
인터류킨-23(IL-23이라고도 함)은 수상 세포 등으로부터 산생되는 사이토카인이며, 2개의 서브유닛(즉, IL-23에 특유한 p19 서브유닛과, IL-12에서도 그의 컴포넌트가 되는 p40 서브유닛)으로 구성되는 헤테로 이량체 사이토카인이다(비특허문헌 1). IL-23은 IL-23 수용체(IL-23R이라고도 함)에 결합함으로써 세포 내에 시그널을 도입한다(비특허문헌 2). IL-23R은, IL-23R 서브유닛과, IL-12 수용체에서도 그의 컴포넌트가 되는 IL-12R β1 서브유닛으로 구성되는 헤테로 이량체 수용체이다. 또한, IL-12 수용체는 IL-12R β1 서브유닛과 IL-12R β2 서브유닛의 복합체이며, IL-23은 IL-12 수용체에는 결합하지 않는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1).
IL-23은 건선, 크론병(CD)이나 궤양성 대장염(UC) 등의 염증성 장질환(IBD), 전신성 에리테마토데스(SLE), 관절 류머티즘(RA), 경직성 척추염(AS), 베체트병 및 포도막염 등의 질환에 깊이 관여하는 것으로 알려져 있다. 건선은 만성의 피부각화 질환이며, 환자 피부에서는 IL-23 발현의 항진이 관찰되어 있다(비특허문헌 3).
염증성 장질환(IBD)은, 크론병(CD), 궤양성 대장염(UC)으로 대표되는 만성 재발성의 질환이며, 소화관의 기능이나 구조의 변성을 초래한다. CD 환자의 장관 염증 부위 점막 고유층 매크로파지가 IL-23을 왕성하게 산생하는 것으로 알려져 있고(비특허문헌 4), 면역 세포 등으로부터 IL-21, IL-22, IL-17과 같은 사이토카인을 유도해서 IBD의 염증 병태 성립에 기여하는 것으로 여겨지고 있다(비특허문헌 5).
전신성 에리테마토데스(SLE)는 면역계의 항진에 의해, 전신의 다양한 장소에 다채로운 증상을 일으켜, 발열, 전신 권태감 등의 염증을 생각하게 하는 증상과, 관절, 피부, 내장 등에서의 다양한 증상이 한꺼번에, 또는 차례차례로 일어나는 질환이다. 이 SLE 병태와 IL-23R 양성 T 임파구수에 대해서, 플러스의 상관관계가 존재하는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 6). 또한 SLE 환자 혈중의 IL-23이 건강인과 비교하여 유의하게 항진하고 있는 것으로 알려져 있고(비특허문헌 7), IL-23이 SLE에 관여하는 것으로 시사되어 있다.
경직성 척추염(AS)은 주로 척추 및 선장 관절에 병변이 발생하는 만성 염증성 질환이다. AS 환자 혈액에서의 IL-23이 건강인에 비교하여 유의하게 상승하고 있는 것으로 알려져 있고, 이것은 AS의 병의 원인으로서 IL-23이 관여하는 것을 시사하는 것이다(비특허문헌 8).
베체트병은 다양한 크기의 혈관에 다발하는 염증, 즉 혈관염을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이며, 면역계의 이상, 호중구 활성화가 그 병태에 관여하는 것으로 여겨지고 있다. 이러한 재발성의 혈관 이상은 수일부터 수개월 지속되는 경우가 있고, 1년에 수회 재발하는 경우도 있다. 이러한 베체트병 환자에게 있어서 IL-23은 질환 활동성과 유의한 상관이 있으며, 또한, 관련 병태인 포도막염 환자의 혈청에서는 IL-23 발현의 항진이 확인되고 있고(비특허문헌 9), 이러한 병태에서의 IL-23의 기여도 시사되어 있다.
관절 류머티즘(RA)은 만성의 자기 면역성 질환이며, 관절의 변형, 강한 통증을 초래한다. RA 환자의 활액 및 혈청에서는 IL-23이 증가하고 있고(비특허문헌 10), RA 치료약인 TNF 차단제 투여 환자에게 있어서 혈청 중 IL-23의 양은 병태의 정도와 상관관계가 있고(비특허문헌 11), RA 환자의 활막에서 항IL-23R 항체는 TNF-α 및 IL-6의 산생을 억제하는 것(비특허문헌 12)으로부터도 그 병태에 대한 관련이 시사되어 있다.
따라서, IL-23 수용체에 특이적으로 결합하여, IL-23에 의한 다양한 작용을 저해하는 활성을 갖는 모노클로날 항체를 개발할 수 있으면, IL-23이 병태 형성에 관여하는 각종 질환의 치료, 예방, 진단에 유용할 것으로 기대된다.
현재까지 연구가 진행되어 온 인간 IL-23 수용체에 대하여 기능 저해 작용을 나타내는 항체로서는, 마우스 모노클로날 항체인 m20D7(특허문헌 1), 그의 인간화 모노클로날 항체인 hum20D7(특허문헌 1)이나, 래트 모노클로날 항체인 8B10(특허문헌 1), 그의 인간화 모노클로날 항체(특허문헌 2)가 보고되어 있다. 그 중에서도 hum20D7은 가장 상세하게 검토가 이루어져 있으며, IL-23 수용체를 발현하는 수립 배양 세포인 Kit225 세포의 시그널 전달 저해를 사용한 실험 결과로부터, 실제의 세포 반응에 있어서 그 효과가 밝혀져 있다.
그러나, 종래의 항체는 유효성의 관점에서 세포에서의 IL-23 시그널 전달에 대한 중화 활성은 충분하다고는 할 수 없다.
항체 의약의 유효 투여량을 규정하는 주된 요인으로서는, 항체가 갖는 리간드와 수용체의 결합 저해 활성이나, 체내에 존재하는 항원의 양을 들 수 있지만, 결합 저해 활성을 향상시키는 것은 투여량의 저감으로 이어져, 결과적으로 환자의 경제적인 부담이나 의료 비용의 저감으로도 연결되는 매우 유익한 개량이라고 할 수 있다. 또한, 가령 항체가 항원(리간드, 수용체 등)에 대한 높은 결합 활성을 갖고 있어도, 그 항체가 목적으로 하는 중화 활성을 강하게 발휘할 수 있다고는 할 수 없다. 왜냐하면, 항체가 리간드와 수용체의 결합을 강하게 저해하기 위해서는, 거기에 적합한 항원 중의 부위를 항체가 점유해야 하기 때문이다. 즉, 항체 의약의 약효를 평가함에 있어서, 항체가 갖는 중화 활성의 강도가 매우 중요해진다.
또한, 의약품을 개발함에 있어서 동물을 사용한 안전성 평가는 매우 중요하다. 의약품 개발에 관한 국제적 가이드 라인 ICH-S6에는 "안전성 평가는, 통상 2종류의 적절한 동물 종을 사용하도록 계획될 필요가 있다. 그러나, 정당한 이유가 제시되어 있으면, 1종의 적절한 동물만으로 충분한 경우가 있다(예를 들어, 적절한 동물 종이 1종밖에 확인되어 있지 않은 경우나 바이오 의약품의 생물학적 특성이 충분히 해명되어 있는 경우)"라는 기재가 있다. 이와 같이, 의약품 개발에는 인간 이외에 통상 1종 이상의 적절한 동물 종에서의 시험이 요구되는데, 항체 의약의 개발에 있어서 인간 이외의 동물 종에서의 시험을 행하기 위해서는, 그 항체가 인간 이외의 동물 종 유래의 항원에 대해서도 교차성을 가질 것이 필요해진다. 그러나, 일반적으로, 모노클로날 항체의 선택성은 높아, 높은 활성을 유지하면서 종 교차 성을 나타내는 항체를 취득하는 것은 용이하지 않다.
이러한 점에서, 종래의 항체보다 중화 활성이 강하고, 종 교차성을 갖는 완전 인간형 항IL-23 수용체 항체를 취득하는 것이, 인간에게 투여하여 각종 질환의 치료, 예방, 진단에 이용하기 위해서 필요하다.
WO2008/106134 WO2010/027767
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본 발명의 과제는, 종래의 항 인간 IL-23R 항체와 비교하여 활성 및/또는 종 교차성에 있어서 우수한 항 인간 IL-23R 항체를 제공하는 데 있다.
즉, 본 발명은 의학상 또는 산업상 유용한 물질·방법으로서 이하의 발명을 포함하는 것이다.
(1) 이하의 1) 내지 7) 중 어느 하나에서 선택되는 항 인간 IL-23R 항체:
1) 서열 번호 5에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 7에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체;
2) 서열 번호 9에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 11에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체;
3) 서열 번호 13에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 15에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체;
4) 서열 번호 17에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체;
5) 서열 번호 21에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 23에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체;
6) 서열 번호 25에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 27에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체; 및
7) 서열 번호 29에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 31에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
(2) 서열 번호 5에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 7에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 상기 (1)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(3) 서열 번호 9에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 11에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 상기 (1)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(4) 서열 번호 13에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 15에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 상기 (1)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(5) 서열 번호 17에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 상기 (1)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(6) 서열 번호 21에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 23에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 상기 (1)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(7) 서열 번호 25에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 27에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 상기 (1)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(8) 서열 번호 29에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 31에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 상기 (1)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(9) 상기 항체의 중쇄 정상 영역이 인간 Igγ1 정상 영역인, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(10) 상기 항체의 경쇄 정상 영역이 인간 Igκ 정상 영역인, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(11) 상기 항체의 중쇄 정상 영역이 인간 Igγ1 정상 영역이며, 상기 항체의 경쇄 정상 영역이 인간 Igκ 정상 영역인, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(12) 서열 번호 33에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 상기 (2)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(13) 서열 번호 37에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 39에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 상기 (3)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(14) 서열 번호 41에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 43에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 상기 (4)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(15) 서열 번호 45에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 47에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 상기 (5)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(16) 서열 번호 49에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 51에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 상기 (6)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(17) 서열 번호 53에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 55에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 상기 (7)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(18) 서열 번호 57에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 59에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 상기 (8)에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
(19) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(20) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(21) 상기 (19) 및/또는 (20)에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
(22) 상기 (21)에 기재된 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포.
(23) 이하의 (a) 및 (b)로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 (22)에 기재된 숙주세포:
(a) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드와 상기 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포; 및
(b) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터와, 상기 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포.
(24) 상기 (22) 또는 (23)에 기재된 숙주세포를 배양하여 항 인간 IL-23R 항체를 발현시키는 공정을 포함하는, 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 항 인간 IL-23R 항체를 생산하는 방법.
(25) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 항 인간 IL-23R 항체를 포함하는 건선 치료약.
(26) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 항 인간 IL-23R 항체의 치료 유효량을 투여하는 공정을 포함하는, 건선을 예방 또는 처치하기 위한 방법.
(27) 건선의 예방 또는 처치에 사용하기 위한, 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 항 인간 IL-23R 항체.
본 발명에 의해, 종래의 항 인간 IL-23R 항체와 비교하여 활성 및/또는 종 교차성에 있어서 우수한 항 인간 IL-23R 항체가 제공된다. 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는, 인간 IL-23R의 기능 저해에 의해 강력한 면역 세포 억제 작용을 갖는 것이며, 인간 IL-23이 병태 형성에 관여하는 각종 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 그리고, 이러한 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는 투여량의 저감, 투여 간격의 확대, 투여 방법의 개선(예를 들어, 피하 주사제) 등의 임상 적용에 있어서의 우수한 개선을 가져와, 치료 유효성 및 환자 컴플라이언스의 개선에 크게 기여하는 것이다. 또한, 항체가 인간 이외의 동물(특히, 의약품 개발에 사용되는 동물) 유래의 항원에 대하여 종 교차성을 갖는 것은, 그 항체를 의약품으로서 개발함에 있어서 필요해지는 동물을 사용한 안전성 시험을 가능하게 하고, 그 때문에 투여 대상이 되는 인간의 안전성 확보에도 크게 기여하는 것이다.
이하에, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명자들은, 항 인간 IL-23R 항체의 제작에 있어서 상당한 창의 검토를 거듭한 결과, 종래의 항 인간 IL-23R 항체와 비교하여 활성 및/또는 종 교차성에 있어서 우수한 항 인간 IL-23R 항체를 제작하는 것에 성공하였다.
항체 분자의 기본 구조는, 각 클래스 공통으로, 분자량 5만 내지 7만의 중쇄와 2 내지 3만의 경쇄로 구성된다. 중쇄는, 통상 약 440개의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 클래스마다 특징적인 구조를 가지며, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE에 대응하여 γ, μ, α, δ, ε쇄라고 불린다. 또한 IgG에는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4가 존재하고, 각각 γ1, γ2, γ3, γ4라고 불리고 있다. 경쇄는, 통상 약 220개의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드 쇄를 포함하고, L형과 K형의 2종이 알려져 있으며, 각각 λ, κ쇄라고 불린다. 항체 분자의 기본 구조의 펩티드 구성은, 각각 상동의 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄가 디술피드 결합(S-S 결합) 및 비공유 결합에 의해 결합되며, 분자량 15만 내지 19만이다. 2종의 경쇄는 어느 중쇄와도 쌍을 이룰 수 있다. 개개의 항체 분자는, 항상 동일한 경쇄 2개와 동일한 중쇄 2개로 이루어져 있다.
쇄내 S-S 결합은, 중쇄에 4개(μ, ε쇄에는 5개), 경쇄에는 2개 있으며, 아미노산 100 내지 110 잔기마다 하나의 루프를 이루고, 이 입체 구조는 각 루프간에서 유사하며, 구조 단위 또는 도메인이라고 불린다. 중쇄, 경쇄 모두 N 말단에 위치하는 도메인은, 동종 동물의 동일 클래스(서브 클래스)로부터의 표품이어도, 그 아미노산 서열이 일정하지 않아, 가변 영역이라고 불리고 있으며, 각 도메인은 각각 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)이라고 불리고 있다. 이로부터 C 말단측의 아미노산 서열은, 각 클래스 또는 서브 클래스마다 거의 일정하여 정상 영역이라고 불리고 있다(각 도메인은 각각 CH1, CH2, CH3 또는 CL이라 표현된다).
항체의 항원 결정 부위는 VH 및 VL에 의해 구성되며, 결합의 특이성은 이 부위의 아미노산 서열에 의하고 있다. 한편, 보체나 각종 세포와의 결합과 같은 생물학적 활성은 각 클래스 Ig의 정상 영역의 구조의 차를 반영하고 있다. 경쇄와 중쇄의 가변 영역의 가변성은, 어느 쇄에든 존재하는 3개의 작은 초 가변 영역에 거의 한정되는 것을 알 수 있으며, 이들 영역을 상보성 결정 영역(CDR; 각각 N 말단측에서부터 CDR1, CDR2, CDR3)이라고 칭하고 있다. 가변 영역의 나머지 부분은 프레임 워크 영역(FR)이라고 불리며, 비교적 일정하다.
본 발명자들이 제작에 성공한 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는, 이하 중 어느 하나의 특징을 갖는 항 인간 IL-23R 항체이다.
1) 서열 번호 5에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 7에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
2) 서열 번호 9에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 11에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
3) 서열 번호 13에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 15에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
4) 서열 번호 17에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
5) 서열 번호 21에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 23에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
6) 서열 번호 25에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 27에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
7) 서열 번호 29에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 31에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
구체적으로는, 본 발명자들은, 인간 모노클로날 항체 개발 기술 "벨록이뮨"(VelocImmune antibody technology; 리제네론(Regeneron)사(미국 특허 6596541호)) 마우스를 사용하여 항체를 제작하고, 각종 생물학적 활성 시험 및 물성 시험을 사용한 항체의 스크리닝에 의해, 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체를 동정하는 것에 성공하였다. 벨록이뮨 기술에서는, 내인성의 면역 글로불린 중쇄 및 경쇄의 가변 영역이 대응하는 인간 가변 영역으로 치환된 트랜스제닉 마우스를, 목적으로 하는 항원(예를 들어, 인간 IL-23R)으로 면역한 후, 항체를 발현하는 마우스의 림프액계 세포를 취득하여, 마우스 미엘로마 세포와 세포 융합함으로써 하이브리도마를 제작한다. 계속해서, 이 하이브리도마 세포를, 목적으로 하는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 산생할지 여부에 대하여 스크리닝한다. 여기서 산생되는 항체는, 인간 항체의 가변 영역과 마우스 항체의 정상 영역을 갖는 항체(키메라 항체라고도 함)이다. 계속해서, 원하는 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 동정되었을 경우, 그 하이브리도마 세포로부터 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 코딩하는 DNA를 단리하고, 그 DNA를 원하는 클래스의 인간 항체 중쇄 및 경쇄의 정상 영역을 코딩하는 DNA에 각각 연결한다. 이와 같이 하여 얻어진 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자를 세포내(예를 들어, CHO 세포)에서 발현시켜, 항체 분자를 산생한다. 당해 방법에 의해 제작된 항체의 중쇄 및 경쇄는, 인간 면역 글로불린 유전자에서 유래되는 "완전 인간형" 항체의 중쇄 및 경쇄이다.
본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는, 본원 명세서에 개시되는 그의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 서열 정보에 기초하여, 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 제작될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는, 그의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 인간 항체의 중쇄 정상 영역 및 경쇄 정상 영역에 각각 연결하여, 완전 인간형 항체로서 제작할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 항체의 중쇄 가변 영역 아미노산(서열 번호 5, 서열 번호 9, 서열 번호 13, 서열 번호 17, 서열 번호 21, 서열 번호 25 또는 서열 번호 29)을 코딩하는 염기 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 유전자 단편, 및 본 발명의 항체의 경쇄 가변 영역 아미노산(서열 번호 7, 서열 번호 11, 서열 번호 15, 서열 번호 19, 서열 번호 23, 서열 번호 27 또는 서열 번호 31)을 코딩하는 염기 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 유전자 단편을 제작한다. 그리고, 이 가변 영역 유전자를 인간 항체의 적당한 클래스의 정상 영역 유전자와 연결시켜서 완전 인간형 항체 유전자를 제작한다. 계속해서, 이 항체 유전자를 적당한 발현 벡터에 연결하고, 배양 세포 내에 도입한다. 마지막으로 이 배양 세포를 배양하여 배양 상청으로부터 모노클로날 항체를 얻을 수 있다.
본 발명의 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산을 코딩하는 유전자 단편은, 예를 들어 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열에 기초하여 디자인된 염기 서열에 기초하여, 당해 분야에서 공지된 유전자 합성 방법을 이용하여 합성하는 것이 가능하다. 이러한 유전자 합성 방법으로서는, WO90/07861에 기재된 항체 유전자의 합성 방법 등의 당업자에게 공지된 다양한 방법이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 가변 영역 유전자 단편을 일단 취득하면, 이 유전자 단편의 소정의 부위에 변이를 도입함으로써, 본 발명의 다른 항체를 취득하는 것도 가능하다. 이러한 변이 도입 방법으로서는, 부위 특이적 변이 유발법(Current Protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley & Sons Section 8.1-8.5) 등의 당업자에게 공지된 다양한 방법이 사용될 수 있다.
계속해서, 상기의 가변 영역 유전자 단편과 인간 항체의 정상 영역 유전자를 연결시켜서 완전 인간형 항체 유전자를 제작한다. 사용되는 인간 항체의 정상 영역은, 어떤 서브 클래스의 정상 영역(예를 들어, 중쇄로서 γ1, γ2, γ3 또는 γ4, 경쇄로서 λ 또는 κ쇄의 정상 영역)도 선택 가능할 수 있지만, 바람직하게는 중쇄 정상 영역으로서는 인간 Igγ1을, 경쇄 정상 영역으로서는 인간 Igκ를 사용할 수 있다.
이 완전 인간형 항체 유전자의 제작에 연이은, 항체 유전자의 발현 벡터에 대한 도입, 발현 벡터의 배양 세포에 대한 도입, 배양 세포의 배양, 항체의 정제 등에 대해서는, 당해 분야에서 공지된 다양한 방법을 사용하여 행할 수 있다.
상기와 같이 하여 얻어진 항체 유전자와 연결되는 발현 벡터로서는, 예를 들어 GS 벡터 pEE 6.4나 pEE 12.4(론자 바이올로직스(Lonza Biologics)사)를 들 수 있는데, 항체 유전자를 발현할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 또한, AG-γ1이나 AG-κ(예를 들어, WO94/20632를 참조) 등의 미리 인간 Ig 정상 영역 유전자를 갖는 것을 이용할 수도 있다.
상기의 발현 벡터는, 예를 들어 인산칼슘법, 전기천공법 등에 의해 배양 세포 내에 도입된다.
발현 벡터를 도입하는 배양 세포로서는, 예를 들어 CHO-K1SV 세포, CHO-DG44 세포, 293 세포 등의 배양 세포를 사용할 수 있고, 이것을 통상법에 의해 배양하면 된다.
상기 배양 후, 배양 상청 중에 축적된 항체는, 각종 칼럼 크로마토그래피, 예를 들어 단백질 A 또는 단백질 G 칼럼을 사용한 각종 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는 인간 IL-23R에 결합하는 항체이다. 얻어진 항 인간 IL-23R 항체의 인간 IL-23R에 대한 결합 활성을 측정하는 방법으로서는, ELISA나 FACS 등의 방법이 있다. 예를 들어, ELISA를 사용하는 경우, 인간 IL-23R(서열 번호 1)의 세포외 도메인과 면역 글로불린 Fc의 융합 단백질을 ELISA 플레이트에 고정화하고, 이에 대해 항 인간 IL-23R 항체를 첨가하여 반응시킨 후, 서양 고추냉이 퍼옥시다아제(HRP) 등의 효소로 표식한 항IgG 항체 등의 2차 항체를 반응시켜 세정한 후, 그의 활성을 검출하는 시약(예를 들어, HRP 표식의 경우, BM-화학발광 ELISA 기질(POD)(로슈 다이아그노스틱사)) 등을 사용한 활성 측정에 의해, 2차 항체의 결합을 동정한다. 또한, 본 발명의 항체에는 원숭이 IL-23R에도 결합하는 항체도 포함되며, 이들 단백질에 대한 결합 활성을 측정해도 된다.
또한, 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는 인간 IL-23R에 대한 중화 활성을 갖고 있다. 본 명세서 중에서 사용되는 경우, 항체의 "중화 활성"이란, IL-23R에 대한 결합에 의해 IL-23R을 통해 초래되는 임의의 생물 활성을 저해하는 활성을 의미하며, IL-23R의 하나 또는 복수의 생물 활성을 지표로 평가할 수 있다. 이러한 중화 활성으로서는, 예를 들어 IL-23R 응답성 세포인 Kit225 세포의 증식 저해 활성이나 인간 IL-23 자극 STAT3 인산화 저해 활성을 들 수 있고, 후기 실시예에 기재되는 방법을 사용함으로써 평가할 수 있다.
항 인간 IL-23R 항체의 각종 안정성(예를 들어, 열 안정성, 장기 보존 안정성, 고농도 안정성)을 평가하는 방법으로서는, 예를 들어, 시차 주사 열량 측정이나, 항체 보존 중의 응집체 형성의 측정을 이용하는 방법을 들 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는, 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여, 서열 번호 5, 9, 13, 17, 21, 25 또는 29에 나타내는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA, 및 서열 번호 7, 11, 15, 19, 23, 27 또는 31에 나타내는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA를 합성하고, 이들을 적당한 클래스의 인간 항체 정상 영역 유전자, 바람직하게는 중쇄에 대해서는 인간 Igγ1 정상 영역 유전자, 경쇄에 대해서는 인간 Igκ 정상 영역 유전자와 연결하여 완전 인간형 항체 유전자를 구축하고, 당해 분야에서 공지된 다양한 방법을 사용하여, 상기 항체 유전자를 발현 벡터에 도입하고, 상기 발현 벡터를 배양 세포에 도입하여 상기 배양 세포를 배양하고, 얻어지는 배양물로부터 항체를 정제함으로써 용이하게 취득할 수 있다. 바람직하게는, 서열 번호 5, 9, 13, 17, 21, 25 또는 29에 나타내는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 각각 서열 번호 4, 8, 12, 16, 20, 24 또는 28에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 바람직하게는, 서열 번호 7, 11, 15, 19, 23, 27 또는 31에 나타내는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 각각 서열 번호 6, 10, 14, 18, 22, 26 또는 30에 나타내는 염기 서열을 포함한다.
서열 번호 5에 나타내는 중쇄 가변 영역과 인간 Igγ1 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 중쇄는, 서열 번호 33에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄이다. 서열 번호 7에 나타내는 경쇄 가변 영역과 인간 Igκ 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 경쇄는, 서열 번호 35에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄이다. 바람직하게는, 서열 번호 33에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 중쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 32에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 바람직하게는, 서열 번호 35에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 경쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 34에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 서열 번호 33에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와, 서열 번호 35에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체로서는, 후기 실시예에 기재되는 완전 인간형 25-3 항체를 들 수 있다.
서열 번호 9에 나타내는 중쇄 가변 영역과 인간 Igγ1 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 중쇄는, 서열 번호 37에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄이다. 서열 번호 11에 나타내는 경쇄 가변 영역과 인간 Igκ 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 경쇄는, 서열 번호 39에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄이다. 바람직하게는, 서열 번호 37에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 중쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 36에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 바람직하게는, 서열 번호 39에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 경쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 38에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 서열 번호 37에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와, 서열 번호 39에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체로서는, 후기 실시예에 기재되는 완전 인간형 30-15 항체를 들 수 있다.
서열 번호 13에 나타내는 중쇄 가변 영역과 인간 Igγ1 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 중쇄는, 서열 번호 41에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄이다. 서열 번호 15에 나타내는 경쇄 가변 영역과 인간 Igκ 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 경쇄는, 서열 번호 43에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄이다. 바람직하게는, 서열 번호 41에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 중쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 40에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 바람직하게는, 서열 번호 43에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 경쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 42에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 서열 번호 41에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와, 서열 번호 43에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체로서는, 후기 실시예에 기재되는 완전 인간형 30-16 항체를 들 수 있다.
서열 번호 17에 나타내는 중쇄 가변 영역과 인간 Igγ1 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 중쇄는, 서열 번호 45에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄이다. 서열 번호 19에 나타내는 경쇄 가변 영역과 인간 Igκ 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 경쇄는, 서열 번호 47에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄이다. 바람직하게는, 서열 번호 45에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 중쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 44에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 바람직하게는, 서열 번호 47에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 경쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 46에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 서열 번호 45에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와, 서열 번호 47에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체로서는, 후기 실시예에 기재되는 완전 인간형 30-18 항체를 들 수 있다.
서열 번호 21에 나타내는 중쇄 가변 영역과 인간 Igγ1 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 중쇄는, 서열 번호 49에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄이다. 서열 번호 23에 나타내는 경쇄 가변 영역과 인간 Igκ 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 경쇄는, 서열 번호 51에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄이다. 바람직하게는, 서열 번호 49에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 중쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 48에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 바람직하게는, 서열 번호 51에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 경쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 50에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 서열 번호 49에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와, 서열 번호 51에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체로서는, 후기 실시예에 기재되는 완전 인간형 32-28 항체를 들 수 있다.
서열 번호 25에 나타내는 중쇄 가변 영역과 인간 Igγ1 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 중쇄는, 서열 번호 53에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄이다. 서열 번호 27에 나타내는 경쇄 가변 영역과 인간 Igκ 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 경쇄는, 서열 번호 55에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄이다. 바람직하게는, 서열 번호 53에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 중쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 52에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 바람직하게는, 서열 번호 55에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 경쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 54에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 서열 번호 53에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와, 서열 번호 55에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체로서는, 후기 실시예에 기재되는 완전 인간형 34-58 항체를 들 수 있다.
서열 번호 29에 나타내는 중쇄 가변 영역과 인간 Igγ1 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 중쇄는, 서열 번호 57에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄이다. 서열 번호 31에 나타내는 경쇄 가변 영역과 인간 Igκ 정상 영역을 포함하는 본 발명의 바람직한 항 인간 IL-23R 항체 경쇄는, 서열 번호 59에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄이다. 바람직하게는, 서열 번호 57에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 중쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 56에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 바람직하게는, 서열 번호 59에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체 경쇄를 코딩하는 염기 서열을 포함하는 DNA는 서열 번호 58에 나타내는 염기 서열을 포함한다. 서열 번호 57에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와, 서열 번호 59에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체로서는, 후기 실시예에 기재되는 완전 인간형 32-36 항체를 들 수 있다.
본 발명은 본 발명의 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하여 활성을 유지한, 단일쇄 가변 영역 프래그먼트(scFv), Fab, Fab', F(ab')2 등의 항 인간 IL-23R 항체 프래그먼트도 포함한다. 또한 당업자라면 본 발명에 기초하여, 당해 항 인간 IL-23R 항체 또는 항체 프래그먼트와 다른 펩티드나 단백질과의 융합 항체를 제작하는 것이나, 수식제를 결합시킨 수식 항체를 제작하는 것도 가능하다. 융합에 사용되는 다른 펩티드나 단백질은 항체의 결합 활성을 저하시키지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 각종 tag 펩티드, 인공 헬릭스 모티프 펩티드, 말토오스 결합 단백질, 글루타티온 S 트랜스페라아제, 각종 독소, 기타 다량체화를 촉진할 수 있는 펩티드 또는 단백질 등을 들 수 있다. 수식에 사용되는 수식제는, 항체의 결합 활성을 저하시키지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 당쇄, 인지질, 리포솜, 저분자 화합물 등을 들 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는, 필요에 따라 더 정제된 후, 통상법에 따라서 제제화되어, 건선, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스(SLE), 크론병이나 궤양성 대장염 등의 염증성 장질환(IBD), 경직성 척추염(AS), 베체트병, 포도막염, 암 등의 IL-23R가 병태 형성에 관련하는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는, 바람직하게는 건선 치료제로서 사용할 수 있다. 이들 치료제 등의 제형의 예로서는, 주사제, 링겔용제 등의 비경구제로 할 수 있고, 정맥내 투여, 피하 투여 등에 의해 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 제제화에 있어서는, 약학적으로 허용되는 범위에서, 이들 제형에 따른 담체나 첨가제를 사용할 수 있다.
상기 제제화에 있어서의 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체의 첨가량은, 환자의 증상의 정도나 연령, 사용하는 제제의 제형, 또는 항체의 결합력가 등에 따라 상이하지만, 예를 들어 0.001mg/kg 내지 100mg/kg 정도를 사용하면 된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체를 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 그것을 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및 그것들 중 어느 하나 또는 양쪽을 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 본 발명의 발현 벡터는, 원핵 세포 및/또는 진핵 세포의 각종 숙주세포 중에서 본 발명의 항체 또는 그의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자를 발현하여, 이들 폴리펩티드를 산생할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노바이러스, 레트로바이러스) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 발현 벡터는, 상술한 본 발명의 항체의 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하거나, 또는 본 발명의 항체의 중쇄를 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드와 본 발명의 항체의 경쇄를 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명의 발현 벡터는, 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체를 코딩하는 유전자, 또는 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자 및/또는 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자, 및 당해 유전자에 기능 가능하게 연결된 프로모터를 포함할 수 있다. 세균 중에서 본 발명의 항체를 코딩하는 유전자 또는 그의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자 및/또는 경쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자를 발현시키기 위한 프로모터로서는, 숙주가 에셰리키아속균인 경우, 예를 들어 Trp 프로모터, lac 프로모터, recA 프로모터, λPL 프로모터, lpp 프로모터, tac 프로모터 등을 들 수 있다. 효모 중에서의 발현용 프로모터로서는, 예를 들어 PH05 프로모터, PGK 프로모터, GAP 프로모터, ADH 프로모터를 들 수 있고, 바실루스속균에서의 발현용 프로모터로서는, SL01 프로모터, SP02 프로모터, penP 프로모터 등을 들 수 있다. 또한, 숙주가 포유 동물 세포 등의 진핵 세포일 경우, SV40 유래의 프로모터, 레트로바이러스의 프로모터, 히트 쇼크 프로모터 등을 들 수 있다.
숙주세포로서 세균, 특히 대장균을 사용하는 경우, 본 발명의 발현 벡터는 개시 코돈, 종지 코돈, 터미네이터 영역 및 복제 가능 단위를 더 포함할 수 있다. 한편, 숙주로서 효모, 동물 세포 또는 곤충 세포를 사용하는 경우, 본 발명의 발현 벡터는 개시 코돈, 종지 코돈을 포함할 수 있다. 또한, 이 경우, 인핸서 배열, 본 발명의 항체 또는 그 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자의 5'측 및 3'측의 비번역 영역, 분비 시그널 배열, 스플라이싱 접합부, 폴리아데닐레이션 부위 또는 복제 가능 단위 등을 포함하고 있어도 된다. 또한, 목적에 따라 통상 사용되는 선택 마커(예를 들어, 테트라사이클린 내성 유전자, 암피실린 내성 유전자, 카나마이신 내성 유전자, 네오마이신 내성 유전자, 디히드로 엽산 환원 효소 유전자)를 포함하고 있어도 된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 항체를 코딩하는 유전자 또는 본 발명의 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자 및/또는 본 발명의 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자가 도입된 형질 전환체를 제공한다. 이러한 형질 전환체는, 예를 들어 본 발명의 발현 벡터로 숙주세포를 형질 전환함으로써 제작할 수 있다. 형질 전환체의 제작에 사용되는 숙주세포로서는, 상기한 발현 벡터에 적합하고, 형질 전환될 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 본 발명의 기술분야에서 통상 사용되는 천연 세포 또는 인공적으로 수립된 세포 등 다양한 세포(예를 들어, 세균(에셰리키아속균, 바실루스속균), 효모(사카로미세스속, 피키아속 등), 동물 세포 또는 곤충 세포(예를 들어, Sf9) 등)가 예시된다. 형질 전환은 자체 공지된 방법에 의해 행해질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 형질 전환체는, 본 발명의 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드와 본 발명의 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포이거나, 또는 본 발명의 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터와 본 발명의 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 형질 전환체는, 상술한 본 발명의 항체의 중쇄를 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드와 본 발명의 항체의 경쇄를 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포이거나, 또는 상술한 본 발명의 항체의 중쇄를 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터와 본 발명의 항체의 경쇄를 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 항체를 코딩하는 유전자 또는 본 발명의 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자 및/또는 본 발명의 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자를 숙주세포에 발현시키는 것, 즉, 이러한 형질 전환체를 사용하는 것을 포함하는, 본 발명의 항 인간 IL-23R 항체의 생산 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 방법에서 사용되는 숙주세포는 상술한 본 발명의 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포이며, 상기 발현 벡터는, 본 발명의 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드와 본 발명의 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 개별적으로 또는 동시에 포함해도 된다.
본 발명의 항 인간 IL-23R 항체의 생산에 있어서, 형질 전환체는 영양 배지 중에서 배양될 수 있다. 영양 배지는, 형질 전환체의 생육에 필요한 탄소원, 무기 질소원 또는 유기 질소원을 포함하고 있는 것이 바람직하다. 탄소원으로서는, 예를 들어 글루코오스, 덱스트란, 가용성 전분, 자당 등이, 무기 질소원 또는 유기 질소원으로서는, 예를 들어 암모늄염류, 질산염류, 아미노산, 옥수수 침지액, 펩톤, 카제인, 육 엑기스, 콩깻묵, 감자 추출액 등이 예시된다. 또한, 원한다면 다른 영양소(예를 들어, 무기염(예를 들어, 염화칼슘, 인산 2수소나트륨, 염화마그네슘), 비타민류, 항생 물질(예를 들어, 테트라사이클린, 네오마이신, 암피실린, 카나마이신 등) 등)를 포함하고 있어도 된다.
형질 전환체의 배양은 자체 공지된 방법에 의해 행해진다. 배양 조건, 예를 들어 온도, 배지의 pH 및 배양 시간은 적절히 선택된다. 예를 들어, 숙주가 동물 세포인 경우, 배지로서는, 약 5 내지 20％의 태아 소 혈청을 포함하는 MEM 배지(Science, Vol.122, p.501, 1952), DMEM 배지(Virology, Vol.8, p.396, 1959), RPMI1640 배지(J. Am. Med. Assoc., Vol.199, p.519, 1967), 199 배지(proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol.73, p.1, 1950) 등을 사용할 수 있다. 배지의 pH는 약 6 내지 8인 것이 바람직하고, 배양은 통상 약 30 내지 40℃에서 약 15 내지 72시간 행해지고, 필요에 따라 통기나 교반을 행할 수도 있다. 숙주가 곤충 세포인 경우, 예를 들어 태아 소 혈청을 포함하는 Grace's 배지(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.82, p.8404, 1985) 등을 들 수 있고, 그의 pH는 약 5 내지 8인 것이 바람직하다. 배양은 통상 약 20 내지 40℃에서 15 내지 100시간 행해지고, 필요에 따라 통기나 교반을 행할 수도 있다. 숙주가 세균, 방선균, 효모, 사상균일 경우, 예를 들어 상기 영양원을 함유하는 액체 배지가 적당하다. 바람직하게는, pH가 5 내지 8인 배지이다. 숙주가 E. coli인 경우, 바람직한 배지로서 LB 배지, M9 배지(Miller 등, Exp. Mol. Genet, Cold Spring Harbor Laboratory, p.431, 1972) 등이 예시된다. 이와 같은 경우, 배양은 필요에 따라 통기, 교반하면서, 통상 14 내지 43℃, 약 3 내지 24시간 행할 수 있다. 숙주가 바실루스속균인 경우, 필요에 따라 통기, 교반을 하면서, 통상 30 내지 40℃, 약 16 내지 96시간 행할 수 있다. 숙주가 효모일 경우, 배지로서, 예를 들어 버크홀더(Burkholder) 최소 배지(Bostian, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.77, p.4505, 1980)를 들 수 있고, pH는 5 내지 8인 것이 바람직하다. 배양은 통상 약 20 내지 35℃에서 약 14 내지 144시간 행해지고, 필요에 따라 통기나 교반을 행할 수도 있다.
본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는, 상술한 바와 같은 형질 전환체를 배양하여, 상기 형질 전환체로부터 회수, 바람직하게는 단리, 정제할 수 있다. 단리, 정제 방법으로서는, 예를 들어, 염석, 용매 침전법 등의 용해도를 이용하는 방법, 투석, 한외 여과, 겔 여과, 도데실 황산나트륨-폴리아크릴아미드 겔 전기 영동 등 분자량의 차를 이용하는 방법, 이온 교환 크로마토그래피나 수산화인회석 크로마토그래피 등의 하전을 이용하는 방법, 어피니티 크로마토그래피 등의 특이적 친화성을 이용하는 방법, 역상 고속 액체 크로마토그래피 등의 소수성의 차를 이용하는 방법, 등전점 전기 영동 등의 등전점의 차를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
본 발명에 대하여 전반적으로 기재했지만, 더욱 이해를 얻기 위하여 참조하는 특정한 실시예를 여기에 제공하는데, 이것들은 예시 목적으로 하는 것이며, 본 발명을 한정하는 것이 아니다.
실시예
시판하고 있는 키트 또는 시약 등을 사용한 부분에 대해서는, 특별히 언급하지 않는 한 첨부의 프로토콜에 따라서 실험을 행하였다.
(실시예 1: 인간 및 원숭이 IL-23R-마우스 Fc 융합 단백질의 취득)
본 발명자들은, 항IL-23R 항체를 제작하기 위한 항원 및 스크리닝계 재료로서 사용하기 위해서, 인간 IL-23R 서열의 세포외 부분 서열(비특허문헌 1, 서열 번호 1의 24번째부터 353번째의 아미노산)과 마우스 면역 글로불린 Fc 영역의 융합 단백질을 제작하였다. 구체적으로는, PCR법에 의해 프라이머 ED14-1(서열 번호 2)과 ED14-2(서열 번호 3)를 사용하여 인간 IL-23R의 세포외 부분 서열을 증폭하고, 마우스 Fc 융합 단백질 발현용 벡터인 pFUSE-mIgG2A-Fc2(인비보젠(InvivoGen)사)의 EcoRI 및 BglII 사이트에 삽입하여, 마우스 Fc 융합 IL-23R 발현 벡터로 하였다. 여기서, PCR법에 의해 증폭된 유전자 내에는 프라이머 ED14-1 서열 내 및 인간 IL-23R 유전자 서열 내의 2군데의 EcoRI 사이트가 있는데, 부분 소화 및 아가로오스 겔 잘라냄에 의해, 인간 IL-23R 유전자 서열 내의 EcoRI 사이트가 절단되어 있지 않은 유전자 단편을 얻어, 이것을 당해 발현 벡터에 삽입하였다. 제작한 벡터를, 유전자 도입 시약인 293 펙틴(인비트로젠(Invitrogen)사)을 사용하여 프리스타일(FreeStyle) 293 세포(인비트로젠사)에 유전자 도입하고, 이 세포를 프리스타일 293 발현 배지(인비트로젠사)을 사용한 무혈청 배양계에서 배양한 후, 인간 IL-23R-마우스 Fc 융합 단백질을 포함하는 배양 상청을 취득하였다. 취득한 배양 상청으로부터 HiTrapA 칼럼(GE 헬스케어 재팬사) 및 단백 정제 장치인 AKTA 시스템(GE 헬스케어 재팬사)을 사용하여 단백질을 정제하여, 이하의 실험에 사용하였다. 원숭이 IL-23R-마우스 Fc 융합 단백질에 대해서도 마찬가지의 방법을 사용하여 취득하였다.
(실시예 2: 인간 IL-23R 발현 293 세포의 취득)
본 발명자들은, 항IL-23R 항체의 결합성 시험 및 항체 취득을 위한 세포 항원으로서 사용하기 위해서, 전장 인간 IL-23R 발현 세포를 취득하였다. PCR법에 의해 프라이머 AA26-Fw(서열 번호 60) 및 프라이머 AA10-4(서열 번호 61)를 사용하여 인간 IL-23R 유전자 전장(비특허문헌 1, 서열 번호 1의 전장)을 증폭하고, 이 유전자 단편을 클로닝 벡터인 pCR 2.1-TOPO 벡터(인비트로젠사)에 삽입하였다. 서열 확인 후, 이 유전자 단편을 포유류 세포 발현용 벡터인 pcDNA 3.1 벡터(인비트로젠사)로 재조합했다. 이 벡터를 리포펙타민 2000(인비트로젠사)을 사용하여 인간 수립 배양 세포인 293 세포에 유전자 도입하였다. 이 세포를 G418 함유 RPMI1640 배지에서 선택 배양한 후, 한계 희석법으로 모노클론화하였다. 그 후, 형광 색소 표식 항 인간 IL-23R 항체(R&D 시스템즈사)를 사용한 플로우 사이토메트리 측정에 의해 높은 단백 발현을 나타내는 클론을 선별함으로써 인간 IL-23R 발현 세포를 취득하였다.
(실시예 3: 항IL-23R 항체 산생 하이브리도마의 제작)
본 발명자들은, 항 인간 IL-23R 항체를 취득하기 위해서, 벨록이뮨 마우스에, 면역 반응을 야기하는 아쥬반트와 함께, 실시예 1 및 2에서 각각 취득한 인간 IL-23R-Fc 융합 단백질 또는 인간 IL-23R 발현 세포를 면역하였다. 마우스를 수회 면역하여, 혈중 항체값의 상승을 확인하고, 최종 면역을 행하였다. 통상적인 방법에 따라, 면역한 마우스의 비장이나 림프절 등을 적출해서 림프구를 수집하고, 이것을 마우스 미엘로마 세포 SP2/0과 세포 융합함으로써 하이브리도마를 제작하였다. 하이브리도마의 한계 희석 샘플을 제작하고, 모노클론화를 행하였다. 각 클론에 대해서 확대 배양을 행한 후에 무혈청 배양지인 CD 하이브리도마 배지(인비트로젠사)로 배지 변경하여, 약 5일간 배양하였다. 얻어진 배양 상청으로부터 단백질 G 스핀 칼럼(프로-켐(Pro-Chem)사)을 사용하여 항체를 정제하였다.
(실시예 4: ELISA 분석)
본 발명자들은, 항체의 항원 특이적 결합 활성을 측정하기 위해서, 항원 ELISA를 사용하였다. 인간 또는 원숭이 IL-23R-Fc 융합 단백질을, 눙크 맥시소프 백색 384 플레이트(Maxisorp 384 plate; 눙크사)에 500ng/mL의 농도로 고상화하였다. 블로킹제(Blocking One; 나카라이테스크사)를 첨가해서 실온에서 1시간 정치한 후, 세정액(TPBS: 0.05％ 트윈(Tween)-20 함유 인산 버퍼 생리 식염수(PBS))으로 2회 세정하고, 정제 항체 샘플을, 적절히 희석 계열을 제작하여 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, TPBS로 4회 세정하고, 희석액으로 2000배로 희석한 서양 고추냉이 옥시다아제 표식 토끼 항 마우스 Ig 항체(HRP-rabbit anti-mouse Ig antibody; DAKO사)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, 세정액으로 4회 세정하였다. 화학 발광 검출 시약인 BM-화학발광 ELISA 기질(POD)(로슈 다이아그노스틱사)를 첨가하고, 그의 화학 발광량을 인비젼(EnVision) 카운터(퍼킨엘머사)로 측정하였다. 각 항체에 대하여 2회 시험을 행하고, EC50을 곡선 맞춤(curve fitting)에 의해 분석하였다. 본 시험에서는, 비교 항체로서, 공지된 인간화 항 인간 IL-23R 항체 hum20D7(특허문헌 1)의 Fc 영역을 마우스 Fc 영역으로 치환한 융합 항체(이하, hum20D7-mFc라고 함)를 사용하였다. 또한, 여기에서 hum20D7을 마우스 Fc 영역과의 융합 항체로 한 것은, 본 평가계에서는 2차 항체로서 항 마우스 Ig 항체를 사용하기 위함이며, 항 마우스 Ig 항체가 마우스 Fc 영역을 인식함으로써 활성 측정이 가능하게 된다.
그 결과, 25-3, 30-15, 30-16, 30-18, 32-28, 34-58, 32-36이라고 명명한 항체(키메라 항체)가 hum20D7-mFc와 마찬가지로, 인간 IL-23R에 대한 높은 결합 활성을 갖는 것으로 확인되었다(표 1). 또한, 원숭이 IL-23R에 대한 결합에 대해서는, hum20D7-mFc가 원숭이 IL-23R에 대한 결합 활성을 나타내지 않은 것에 반해, 상기 7종의 항체 모두는 원숭이 IL-23R에 대해서도 높은 결합 활성을 갖는 것으로 확인되었다(표 2).
Figure pct00001
Figure pct00002
(실시예 5: 항체의 서열 결정)
상술한 분석에 의해 동정된 7종의 항체에 대해서, 본 발명자들은 하이브리도마로부터 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자를 클로닝하였다. 각 하이브리도마로부터 RNA를 추출하고, cDNA 증폭 키트(SMARTer RACE cDNA Amplification kit; 클론테크(Clontech)사)를 사용하여 cDNA를 제작하였다. 계속해서, PCR을 사용하여, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 신장 및 증폭하였다. 이 PCR 산물을 직접 시퀀서(ABI PRISM 3100; 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)사)로 서열 해석을 행하였다. 또한, PCR 산물을 pCR 3.1-TOPO(인비트로젠사) 등의 PCR 산물 서브 클로닝용 벡터로 재조합한 후, 유전자 서열을 해석하여 서열 결정을 행하였다.
결정된 25-3의 중쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 4에, 아미노산 서열을 서열 번호 5에, 25-3의 경쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 6에, 아미노산 서열을 서열 번호 7에 각각 나타낸다.
결정된 30-15의 중쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 8에, 아미노산 서열을 서열 번호 9에, 30-15의 경쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 10에, 아미노산 서열을 서열 번호 11에 각각 나타낸다.
결정된 30-16의 중쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 12에, 아미노산 서열을 서열 번호 13에, 30-16의 경쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 14에, 아미노산 서열을 서열 번호 15에 각각 나타낸다.
결정된 30-18의 중쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 16에, 아미노산 서열을 서열 번호 17에, 30-18의 경쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 18에, 아미노산 서열을 서열 번호 19에 각각 나타낸다.
결정된 32-28의 중쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 20에, 아미노산 서열을 서열 번호 21에, 32-28의 경쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 22에, 아미노산 서열을 서열 번호 23에 각각 나타낸다.
결정된 34-58의 중쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 24에, 아미노산 서열을 서열 번호 25에, 34-58의 경쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 26에, 아미노산 서열을 서열 번호 27에 각각 나타낸다.
결정된 32-36의 중쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 28에, 아미노산 서열을 서열 번호 29에, 32-36의 경쇄 가변 영역의 염기 서열을 서열 번호 30에, 아미노산 서열을 서열 번호 31에 각각 나타낸다.
(실시예 6: 완전 인간형 항체의 제작)
상술한 각 항체는, 가변 영역이 인간 유래이며, 정상 영역이 마우스 유래의 항체이다. 따라서, 본 발명자들은, GS 벡터(론자 바이올로직스사)를 사용하여, 중쇄 및 경쇄의 양쪽 유전자를 포함하는 발현 벡터를 구축하여, 완전 인간형 항체를 제작하였다. 구체적으로는, 항체의 중쇄 가변 영역 유전자의 5'측에 시그널 배열을, 그리고 3'측에 인간 Igγ1의 정상 영역 유전자(Man Sung Co 등, (1992) J Immunol. Vol.148(4): 1149-1154)를 각각 연결시키고, 이 중쇄 유전자를 GS 벡터 pEE 6.4에 삽입하였다. 또한, 항체의 경쇄 가변 영역 유전자의 5'측에 시그널 배열을, 그리고 3'측에 인간 κ쇄의 정상 영역 유전자(Man Sung Co 등, 전출)를 각각 연결시켜서, 이 경쇄 유전자를 GS 벡터 pEE 12.4에 삽입하였다.
제작한 완전 인간형 25-3의 중쇄의 염기 서열을 서열 번호 32에, 아미노산 서열을 서열 번호 33에, 상기 항체의 경쇄의 염기 서열을 서열 번호 34에, 아미노산 서열을 서열 번호 35에 각각 나타낸다.
제작한 완전 인간형 30-15의 중쇄의 염기 서열을 서열 번호 36에, 아미노산 서열을 서열 번호 37에, 상기 항체의 경쇄의 염기 서열을 서열 번호 38에, 아미노산 서열을 서열 번호 39에 각각 나타낸다.
제작한 완전 인간형 30-16의 중쇄의 염기 서열을 서열 번호 40에, 아미노산 서열을 서열 번호 41에, 상기 항체의 경쇄의 염기 서열을 서열 번호 42에, 아미노산 서열을 서열 번호 43에 각각 나타낸다.
제작한 완전 인간형 30-18의 중쇄의 염기 서열을 서열 번호 44에, 아미노산 서열을 서열 번호 45에, 상기 항체의 경쇄의 염기 서열을 서열 번호 46에, 아미노산 서열을 서열 번호 47에 각각 나타낸다.
제작한 완전 인간형 32-28의 중쇄의 염기 서열을 서열 번호 48에, 아미노산 서열을 서열 번호 49에, 상기 항체의 경쇄의 염기 서열을 서열 번호 50에, 아미노산 서열을 서열 번호 51에 각각 나타낸다.
제작한 완전 인간형 34-58의 중쇄의 염기 서열을 서열 번호 52에, 아미노산 서열을 서열 번호 53에, 상기 항체의 경쇄의 염기 서열을 서열 번호 54에, 아미노산 서열을 서열 번호 55에 각각 나타낸다.
제작한 완전 인간형 32-36의 중쇄의 염기 서열을 서열 번호 56에, 아미노산 서열을 서열 번호 57에, 상기 항체의 경쇄의 염기 서열을 서열 번호 58에, 아미노산 서열을 서열 번호 59에 각각 나타낸다.
각 항체의 중쇄와 경쇄의 유전자가 각각 삽입된 상술한 GS 벡터를 사용하여, 일과성 발현 및 항상적 발현의 2 종류의 방법으로 항체 발현을 행하였다. 일과성 발현에 대해서는, 프리스타일 293 발현 배지(인비트로젠사)로 약 100만개/mL로 배양된 프리스타일 293 세포(인비트로젠사)에 대하여, 상술한 중쇄 및 경쇄의 양쪽 발현 벡터를 293 펙틴(인비트로젠사)을 사용하여 트랜스펙팅하고, 3 내지 7일간 배양하였다. 그 배양 상청을 프로테우스(Proteus) 단백질 A 또는 단백질 G를 사용하여 정제하여, 각 완전 인간형 항체의 정제 항체를 얻었다. 항상적 발현에 대해서는, 각 항체의 중쇄와 경쇄의 유전자가 각각 삽입된 상술한 GS 벡터를 NotI와 PvuI로 제한 효소 절단하고, 라이게이션-컨베니언스 키트(Ligation-Convenience Kit; 니뽄진(NIPPONGENE)사) 또는 라이게이션-하이(Ligation-high; 도요보(TOYOBO)사)를 사용하여 라이게이션을 행하여, 중쇄와 경쇄의 양쪽 유전자가 삽입된 GS 벡터를 구축하였다. 이 발현 벡터는, 완전 길이의 중쇄 및 경쇄와 글루타민 합성 효소(Glutamine synthetase)를 코딩하고 있으며, CHO-K1SV 세포에 트랜스펙션에 의해 항체를 발현시켰다. 배양 상청을 단백질 A 또는 단백질 G 칼럼(GE 헬스케어 재팬사)으로 정제하여, 각 완전 인간형 항체의 정제 항체를 얻었다.
(실시예 7: ELISA 분석)
본 발명자들은, 실시예 6에서 제작한 완전 인간형 항체의 항원 특이적 결합 활성을 측정하기 위해서, 항원 ELISA를 사용하였다. 인간 또는 원숭이 IL-23R-Fc 융합 단백질을, 눙크 맥시소프 백색 384 플레이트(Maxisorp 384 plate; 눙크사)에 500ng/mL의 농도로 고상화하였다. 블로킹제(Blocking One; 나카라이테스크사)를 첨가해서 실온에서 1시간 정치한 후, 세정액(TPBS: 0.05％ 트윈-20 함유 인산 버퍼 생리 식염수(PBS))으로 2회 세정하고, 정제 항체 샘플을, 적절히 희석 계열을 제작하여 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, TPBS로 4회 세정하고, 2차 항체로서 희석액으로 2000배로 희석한 서양 고추냉이 퍼옥시다아제 표식 항 인간 IgG 항체(anti-human IgG antibody; DAKO사)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, 세정액으로 4회 세정하였다. 화학 발광 검출 시약인 BM-화학발광 ELISA 기질(POD)(로슈 다이아그노스틱사)를 첨가하고, 그의 화학 발광량을 인비젼 카운터(퍼킨엘머사)로 측정하였다. 각 항체에 대하여 2회 시험을 행하여, EC50을 곡선 맞춤에 의해 분석하였다.
그 결과, 실시예 4에서 동정된 7종의 항체에 대해서, 각각의 항체에 대한 완전 인간형 항체가 인간 IL-23R에 대한 높은 결합 활성을 갖는 것으로 확인되었다(표 3). 또한, 원숭이 IL-23R에 대한 결합에 대해서는, hum20D7이 원숭이 IL-23R에 대한 결합 활성을 나타내지 않은 것에 반해, 상기 7종의 완전 인간형 항체 모두 원숭이 IL-23R에 대해서도 높은 결합 활성을 갖는 것으로 확인되었다(표 4).
Figure pct00003
Figure pct00004
(실시예 8: 인간 IL-23 유도 Kit225 세포 증식 저해 분석)
본 발명자들은, 완전 인간형 항체의 항원 특이적 중화 활성을 측정하기 위해서, IL-23에 반응하여 증식 응답을 나타내는 Kit225 세포(비특허문헌 1)를 사용하여 세포 증식 저해 활성 검토를 행하였다. 이 분석에서는, IL-2 존재하에서 계대 배양을 행한 Kit225 세포를, 10％ FBS 및 1％ 페니실린·스트렙토마이신을 함유하는 RPMI1640 배지에서 3회 세정하여 IL-2를 제거한 후에, 동일 배지에서 75000개/mL가 되도록 세포 현탁액을 제조하여, 100μL/웰로 96웰 플레이트에 나누어 부었다. 정제 항체 샘플에 대해서, 2000ng/mL를 톱으로 상기의 배지에서 4배 희석 계열을 제작한 후, 세포에 첨가하여, 플레이트 믹서로 교반하였다. 인간 IL-23(휴먼자임(Humanzyme)사)을 최종 농도 2ng/mL로 첨가하여 교반한 후, 37℃, 5％ CO2하에서 5일간 인큐베이션하였다. 항체 샘플 대신에 상기의 배지만을 첨가한 군을 대조군으로서 설정하고, IL-23 첨가군을 100％ 컨트롤, IL-23 비첨가군을 0％ 컨트롤로 하였다. 그 후, 세포 증식수 측정 시약 셀타이터-글로(CellTiter-Glo; 프로메가(Promega)사)를 사용해서 정량하고, 곡선 맞춤에 의해 그 IC50값을 해석하였다.
그 결과, 상기 7종의 완전 인간형 항체 모두가 m20D7 및 hum20D7과 비교하여, 인간 IL-23 유도성의 세포 증식에 대한 높은 중화 활성을 갖는 것으로 나타났다(표 5).
Figure pct00005
(실시예 9: 인간 전혈 IL-23 자극 STAT3 인산화 분석)
본 발명자들은, IL-23과 IL-23R에 의한 시그널 전달 분자인 STAT3의 활성화를 저해하는 능력을 평가하였다. 본 시험에 의해, 건강인으로부터의 생체 채취 시료를 사용함으로써 보다 정확하게 임상 사용시의 중화 활성을 산출할 수 있다.
인간 전혈에 정제 항체를 첨가하여 37℃에서 10분간 프리인큐베이션하였다. 그 후, 인간 IL-23(휴먼자임사; 최종 농도 10ng/mL) 또는 용매를 첨가해서 37℃에서 20분간 인큐베이션하였다. 빙냉한 FACS 버퍼(2％ FCS 함유 PBS)를 첨가하여 반응을 정지시키고, 원심하여 상청을 제거하였다. APC 표식 항CD4 항체(BD 바이오사이언스사)를 첨가하여 혈구 세포를 염색한 후, 포스플로 라이스/픽스 버퍼(Phosflow Lyse/Fix Buffer; BD 바이오사이언스사)를 첨가하여 용혈 및 세포 고정하였다. 혈구 세포를 세정한 후, 메탄올을 첨가해서 세포를 투과 처리하였다. 계속해서, 혈구 세포를 세정하고, PE 표식 항 인산화 STAT3 항체(BD 바이오사이언스사)를 첨가하여 세포를 염색하였다. 세포를 세정한 후 FACS 버퍼에 부유하고, 측정 장치 FACSCalibur(BD 바이오사이언스사)로 CD4 림프구 획분에 게이트를 설정하여, 인산화 STAT3 인식 항체에 의해 초래되는 형광을 측정하였다. IL-23 첨가시의 인산화 STAT3 양성 세포 비율에서 비첨가시의 비율을 뺀 값을 IL-23 유발 인산화 STAT3 양성 세포 비율로서 산출하였다.
그 결과, 상기한 완전 인간형 항체가 인간 전혈에 대한 높은 시그널 전달 저해 작용을 갖고, 이들 완전 인간형 항체 중, 특히 25-3, 32-28, 34-58은 hum20D7과 비교하여, 높은 시그널 전달 저해 활성을 갖는 것으로 나타났다(표 6).
Figure pct00006
본 발명의 항 인간 IL-23R 항체는, 인간 IL-23이 병태 형성에 관여하는 각종 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
SEQUENCE LISTING <110> Astellas Pharma Inc. <120> Novel anti-human IL-23 receptor antibody <130> AP12015A00 <150> JP 2011-81982 <151> 2011-04-01 <160> 61 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 629 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Asn Gln Val Thr Ile Gln Trp Asp Ala Val Ile Ala Leu Tyr Ile 1 5 10 15 Leu Phe Ser Trp Cys His Gly Gly Ile Thr Asn Ile Asn Cys Ser Gly 20 25 30 His Ile Trp Val Glu Pro Ala Thr Ile Phe Lys Met Gly Met Asn Ile 35 40 45 Ser Ile Tyr Cys Gln Ala Ala Ile Lys Asn Cys Gln Pro Arg Lys Leu 50 55 60 His Phe Tyr Lys Asn Gly Ile Lys Glu Arg Phe Gln Ile Thr Arg Ile 65 70 75 80 Asn Lys Thr Thr Ala Arg Leu Trp Tyr Lys Asn Phe Leu Glu Pro His 85 90 95 Ala Ser Met Tyr Cys Thr Ala Glu Cys Pro Lys His Phe Gln Glu Thr 100 105 110 Leu Ile Cys Gly Lys Asp Ile Ser Ser Gly Tyr Pro Pro Asp Ile Pro 115 120 125 Asp Glu Val Thr Cys Val Ile Tyr Glu Tyr Ser Gly Asn Met Thr Cys 130 135 140 Thr Trp Asn Ala Gly Lys Leu Thr Tyr Ile Asp Thr Lys Tyr Val Val 145 150 155 160 His Val Lys 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tccttccacc ctgtctgcgt ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtcttagt agttggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatgatattt atcctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa gcgg 324 <210> 23 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of anti-human IL-23R antibody <400> 23 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ile Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 24 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH gene of anti-human IL-23R antibody <400> 24 caggtccatc tggtacagtc tgggactgag gtgaggaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttccggata caccctcaat gaattggcca ttcactgggt gcgacaggct 120 cctggaaaag ggcttgaatg gatgggaggt tttgatcctg aacatggtga aattatctac 180 gcacagaggt tccagggcag aatcaccctg cccgaggaca catcaacaga cacagcctac 240 atggacctgg tcaacctgag atctgaggac acggccgtgt atttctgtac aacagaagca 300 gccccctttg actattgggg ccagggaagc ctggtcatcg tctcctca 348 <210> 25 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of anti-human IL-23R antibody <400> 25 Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Asn Glu Leu 20 25 30 Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Phe Asp Pro Glu His Gly Glu Ile Ile Tyr Ala Gln Arg Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ile Thr Leu Pro Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Val Asn Leu Arg Ser Glu 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cacctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc ttagtagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1350 <210> 33 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H-chain of anti-human IL-23R antibody <400> 33 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Gln Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Asp Ser Gly 20 25 30 Asp His Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Glu Val Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly His Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Met Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Val Gly Asp Tyr Glu Trp Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 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cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 51 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L-chain of anti-human IL-23R antibody <400> 51 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ile Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 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caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 cttagtagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 660 aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 720 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1320 tccctgtctc cgggtaaatg a 1341 <210> 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cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 55 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L-chain of anti-human IL-23R antibody <400> 55 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ile Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 56 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> H-chain gene of anti-human IL-23R antibody <400> 56 caggtccaga tggtacaatc tggggccgag gtgaagaggc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttccggata caccctcaat gaattaggca tacactgggt gcgacaggct 120 cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aacatggtaa aataatctac 180 gcacagaggt tccagggcag actcaccatg cccgaggaca catctacaga cacagcctac 240 atggaactga gcagcctgac atctgaggac acggccgtgt attactgtgc cacagtggct 300 gccccccttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 cttagtagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 660 aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 720 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1320 tccctgtctc cgggtaaatg a 1341 <210> 57 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H-chain of anti-human IL-23R antibody <400> 57 Gln Val Gln Met Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Asn Glu Leu 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Phe Asp Pro Glu His Gly Lys Ile Ile Tyr Ala Gln Arg Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Leu Thr Met Pro Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Val Ala Ala Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 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Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 60 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic primer <400> 60 caccatgaat caggtcacta ttcaatggga tgcagtaat 39 <210> 61 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic primer <400> 61 acatagcggc cgcctacttt tccaagagtg aaatcctatt gaag 44

Claims (24)

  1. 이하의 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에서 선택되는 항 인간 IL-23R 항체:
    (1) 서열 번호 5에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 7에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체;
    (2) 서열 번호 9에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 11에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체;
    (3) 서열 번호 13에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 15에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체;
    (4) 서열 번호 17에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체;
    (5) 서열 번호 21에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 23에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체;
    (6) 서열 번호 25에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 27에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체; 및
    (7) 서열 번호 29에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 31에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  2. 제1항에 있어서, 서열 번호 5에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 7에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  3. 제1항에 있어서, 서열 번호 9에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 11에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  4. 제1항에 있어서, 서열 번호 13에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 15에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  5. 제1항에 있어서, 서열 번호 17에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 19에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  6. 제1항에 있어서, 서열 번호 21에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 23에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  7. 제1항에 있어서, 서열 번호 25에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 27에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  8. 제1항에 있어서, 서열 번호 29에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 31에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 중쇄 정상 영역이 인간 Igγ1 정상 영역인 항 인간 IL-23R 항체.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 경쇄 정상 영역이 인간 Igκ 정상 영역인 항 인간 IL-23R 항체.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 중쇄 정상 영역이 인간 Igγ1 정상 영역이며, 상기 항체의 경쇄 정상 영역이 인간 Igκ 정상 영역인 항 인간 IL-23R 항체.
  12. 제2항에 있어서, 서열 번호 33에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 35에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  13. 제3항에 있어서, 서열 번호 37에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 39에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  14. 제4항에 있어서, 서열 번호 41에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 43에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  15. 제5항에 있어서, 서열 번호 45에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 47에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  16. 제6항에 있어서, 서열 번호 49에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 51에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  17. 제7항에 있어서, 서열 번호 53에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 55에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  18. 제8항에 있어서, 서열 번호 57에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 59에 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항 인간 IL-23R 항체.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
  21. 제19항 또는 제20항에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
  22. 제21항에 기재된 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포.
  23. 제22항에 있어서, 이하의 (a) 및 (b)로 이루어지는 군에서 선택되는 숙주세포:
    (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드와 상기 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포; 및
    (b) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항체의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터와, 상기 항체의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환된 숙주세포.
  24. 제22항 또는 제23항에 기재된 숙주세포를 배양하여 항 인간 IL-23R 항체를 발현시키는 공정을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 항 인간 IL-23R 항체를 생산하는 방법.
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