KR20140007787A - 인게놀-3-안젤레이트의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 II의 인게놀로부터 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00072

화학식 II
Figure pct00073

또한, 본 발명은 화학식 II의 인게놀로부터의 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트의 합성에 유용한 중간체 및 상기 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

인게놀-3-안젤레이트의 제조방법{A METHOD OF PRODUCING INGENOL-3-ANGELATE}
본 발명은 인게놀로부터 인게놀-3-안젤레이트(2-메틸-2(Z)-부텐산 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e]사이클로데센-6-일 에스테르; PEP005, 인게놀 메부테이트)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인게놀-3-안젤레이트를 제조하는 데 유용한 중간체의 합성을 위한 신규한 중간체 및 방법도 제공한다.
인게놀-3-안젤레이트(PEP005, 인게놀 메부테이트)는 광선 각화증의 치료를 위한 임상 개발 단계 III에 있는 단백질 키나제 C 활성제이다. 당해 약물 후보물질은 또한 비-흑색종 피부암을 위한 시험 단계 II에 있다[참조: Ogbourne, S. M.; Anti-cancer Drugs, (2007), 18, 357-62].
상기 화합물 인게놀-3-안젤레이트(PEP005)[참조: Sayed, M.D. et.al.; Experienta, (1980), 36, 1206-1207]는, US 제7449492호에 기술된 바와 같이, 각종 유포비아(Euphorbia) 종, 특히 유포비아 페플루스(Euphorbia peplus)[참조: Hohmann, J. et. al; Planta Med., (2000), 66, 291-294] 및 유포비아 드럼몬디(Euphorbia drummondii)로부터, 추출 후 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 이 공정에 따르면, 새로운 유포비아 페플루스(Euphorbia peplus) 17kg의 추출에 의해 조 오일 7g이 수득되는데, 순수한 인게놀-3-안젤레이트를 수득하기 위해 후속적으로 HPLC로 정제해야 한다. 최종 정제 단계 전에 상기 추출물로부터 엽록소를 제거해야 하고, 그렇지 않으면 상기 엽록소가 인게놀-3-안젤레이트와 함께 이동할 것이기 때문에, 상기 정제 방법은 이상적으로는 대규모 생산에 적합하지 않다. 이에 따라, 유포비아 페플루스(Euphorbia peplus)로부터의 추출 및 후속의 크로마토그래피에 의한 인게놀-3-안젤레이트의 수율은 극히 낮다. 따라서, 대규모 생산에도 적합한 인게놀-3-안젤레이트를 제조하기 위한 대안적 방법이 바람직할 것이다.
인게놀은 입수가 용이한 유포비아 라티리스(Euphorbia lathyris) 종자로부터 용이하게 추출되는 천연 생성물이다[참조: Appendino, G. et. al., J. Nat. Prod. (1999), 62, 76-79]. 추출 공정의 일부로서, 존재하는 각종 인게놀 에스테르들이 가수분해되고, 이에 의해 단리되는 인게놀의 양이 증가하는데, 이 때문에 인게놀은 인게놀-3-안젤레이트보다 더 용이하게 입수될 수 있다[참조: Appendino, G. et. al., J. Nat. Prod. (1999), 62, 76-79; Girin, M.A. et. al., J. Chromatogr., (1993), 637, 206-208].
인게놀 또는 인게놀 에스테르는 기타 유포비아(Euphorbia) 종들에서도 발견될 수 있는데, 예를 들면, 인게놀 또는 인게놀 에스테르는 이. 아크루렌시스(E. acrurensis), 이. 안티쿼룸(E. antiquorum), 이. 비글란둘로사(E. biglandulosa), 이. 카나리엔시스(E. canariensis), 이. 쿠페리(E. cooperi), 이 코티니폴리아(E. cotinifolia), 이. 데이토니(E. deightonii), 이. 데스몬디(E. desmondi), 이. 드루피페라(E. drupifera), 이. 에브락테올라타(E. ebracteolata), 이. 에술라(E. esula), 이. 헬리오스코피아(E. helioscopia), 이. 헤르멘티아나(E. hermentiana), 이. 이베리카(E. iberica), 이. 인겐스(E. ingens), 이. 졸키니(E. jolkini), 이. 카메루니카(E. kamerunica), 이. 칸수이(E. kansui), 이. 류코뉴라(E. leuconeura), 이. 마타벨렌시스(E. matabelensis), 이. 메갈란타(E. megalantha), 이. 밀리(E. millii), 이. 미르시니테스(E. myrsinites), 이. 네마토시파(E. nematocypha), 이. 누비카(E. nubica), 이. 팔루스트리스(E. palustris), 이. 페플루스(E. peplus), 이. 페티올라타(E. petiolata), 이. 필로사(E. pilosa), 이. 쿼드리알라타(E. quadrialata), 이. 퀸퀘코스타타(E. quinquecostata), 이. 레시니페라(E. resinifera), 이. 로일레아나(E. royleana), 이. 세귀에리아나(E. seguieriana), 이. 세라타(E. serrata), 이. 시에볼디아나(E. sieboldiana), 이. 티루칼리(E. tirucalli), 이. 트리안굴라리스(E. triangularis), 이. 트리고나(E. trigona)에서도 발견될 수 있다.
또한, 인게놀은, 예를 들면, 엘씨 래보라토리스(LC Laboratories, 165 New Boston Street, Woburn,　MA　01801, USA)로부터 시판되고 있다.
인게놀은 인게놀-3-에스테르[참조: Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756] 및 인게놀-3-에스테르 유도체[참조: Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413; Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878]의 반-합성 제조를 위한 출발점으로서 이미 사용되어 왔다. 그러나, 인게놀로부터의 인게놀-3-안젤레이트 및 인게놀-3-안젤레이트 유도체의 제조는 기술되지 않았다. 안젤산 및 안젤레이트 에스테르는 염기의 존재하 및 부재하 둘 다에서 이중 결합이 이성체화하여 티글레이트 에스테르를 형성하는 경향이 있기 때문에, 안젤레이트 에스테르의 제조는 간단하지가 않다[참조: Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et. al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563]. 또한, 인게놀 유도체는 산의 존재하에 변성되는 것으로 공지되어 있다[참조: Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413]. 또한, 인게놀-3-에스테르는 쉽게 재배열되어 인게놀-5-에스테르 및 인게놀-20-에스테르를 제공한다. 이것은 단쇄 카복실산 에스테르의 경우에 특히 그러하다[참조: Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756]. 상기 재배열 부산물을 피하기 위한 인게놀-3-에스테르의 정제에 대해 이미 기술된 정제 방법[참조: Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756]은 인게놀-3-안젤레이트의 대규모 생산에는 적합하지 않다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 인게놀로부터 출발하는 인게놀-3-안젤레이트(PEP005)의 합성을 위한 확장가능한(scalable) 공정을 제공하는 것이다.
본 발명은 인게놀로부터 인게놀-3-안젤레이트를 제조하기 위한 신규한 공정을 제공한다. 본 발명은 또한 인게놀-3-안젤레이트의 제조를 위한 신규한 중간체들도 제공한다.
따라서, 한 가지 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 인게놀로부터 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
화학식 II
Figure pct00001
의 인게놀로부터
화학식 I
Figure pct00002
의 인게놀-3-안젤레이트(2-메틸-2(Z)-부텐산 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e]사이클로데센-6-일 에스테르)가 제조되고,
이러한 제조를 위해,
(a) 상기 인게놀의 5위치와 20위치의 하이드록실 그룹들 중 하나 또는 둘 다를 동일하거나 상이한 적합한 하이드록실 보호제와 반응시켜
화학식 III
Figure pct00003
또는
화학식 IV
Figure pct00004
(상기 화학식 III 및 IV에서, R1은 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이고, R2는 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이거나, R1은 하이드록실 보호 그룹이고, R2는 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이고, D는 디하이드록실 보호 그룹이다)의 화합물을 수득하고(즉, 인게놀의 5위치와 20위치의 하이드록실 그룹들 중 하나 또는 둘 다를 보호 그룹으로 보호하여 화학식 III 또는 IV의 화합물을 수득하고),
(b) 상기 화학식 III 또는 IV의 화합물을 에스테르화시켜
화학식 V
Figure pct00005
또는
화학식 VI
Figure pct00006
(상기 화학식 V 및 VI에서, R1, R2 및 D는 상기 기재된 바와 같다)의 화합물을 수득하고(즉, 상기 화학식 III 또는 IV의 화합물의 3위치의 하이드록실 그룹을 에스테르화시켜 화학식 V 또는 VI의 화합물을 수득하고),
(c) 상기 화학식 V 또는 VI의 화합물로부터 하이드록실 보호 그룹 R1, 또는 R1 및 R2, 또는 D를 제거하여 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 수득하는 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
화학식 II
Figure pct00007
의 인게놀로부터
화학식 I
Figure pct00008
의 인게놀-3-안젤레이트(2-메틸-2(Z)-부텐산 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e]사이클로데센-6-일 에스테르)가 제조되고,
이러한 제조를 위해,
(d) 상기 화학식 II의 인게놀을 에스테르화시켜
화학식 VII
Figure pct00009
(상기 화학식 VII에서, R3은 수소 또는 안젤로일이다)의 화합물을 수득하고(즉, 상기 화학식 II의 인게놀의 3- 및 20-하이드록실 그룹을 에스테르화시키고, 임의로 상기 화학식 II의 인게놀의 5-하이드록실 그룹을 에스테르화시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고),
(e) 상기 화학식 VII의 화합물의 20위치, 또는 5위치와 20위치에서 안젤레이트 에스테르(들)를 개열시켜 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 수득하는 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
화학식 II
Figure pct00010
의 인게놀로부터
화학식 I
Figure pct00011
의 인게놀-3-안젤레이트(2-메틸-2(Z)-부텐산 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e]사이클로데센-6-일 에스테르)가 제조되고,
이러한 제조를 위해,
(f) 상기 화학식 II의 화합물의 3-하이드록시 그룹을 선택적으로 에스테르화시켜 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은,
R1이 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이고, R2가 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이며;
단, R1과 R2는 둘 다 수소가 아니고;
단, R1 및 R2는 아세틸이 아니고;
단, R1 및 R2는 2-[(2-아미노벤조일)아미노]벤조일이 아니고;
단, R1은 데카노일이 아니고;
단, R1은 3-페닐-2-프로페노일이 아닌, 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, D가 디하이드록실 보호 그룹이고; 단, D는 이소프로필리덴이 아닌, 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은,
R1 및 R2가 독립적으로 수소, 또는 에테르, 아세탈, 케탈, 실릴에테르 또는 설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹이고;
단, R1과 R2는 둘 다 수소가 아니고;
단, R1은 트리페닐메틸이 아니고;
단, R1은 3급-부틸디메틸실릴이 아닌, 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, D가 디하이드록실 보호 그룹이고; 단, D는 이소프로필리덴이 아닌, 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
모든 용어들은 이들이 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이해되도록 의도된다.
용어 "하이드록실 보호제"는 적합한 반응 조건하에 하이드록실 그룹과 반응하여 하이드록실 보호 그룹을 형성하는 시약을 의미하도록 의도된다.
용어 "하이드록실 보호 그룹"은 예상되는 반응들에 대해 안정한 상기 하이드록실 그룹의 유도체를 형성하는 임의의 그룹을 포함하도록 의도되고, 여기서, 상기 하이드록실 보호 그룹은 후속적으로 임의로 선택적으로 제거될 수 있다. 상기 하이드록실 유도체는 하이드록실 보호제와 하이드록실 그룹의 선택적 반응에 의해 수득될 수 있다.
용어 "하이드록실 보호성 그룹"은 용어 "하이드록실 보호 그룹"과 동일한 의미를 갖도록 의도된다.
에테르 유도체, 예를 들면, 알릴 에테르, 프레닐 에테르, p-메톡시벤질 에테르, 트리페닐메틸 에테르, 2-트리메틸실릴에틸 에테르, 3급-부틸 에테르, 신나밀 에테르, 프로파르길 에테르, p-메톡시페닐 에테르, 벤질 에테르, 3,4-디메톡시벤질 에테르, 2,6-디메톡시벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, p-니트로벤질 에테르, 4-(트리메틸실릴메틸)-벤질 에테르, 2-나프틸메틸 에테르, 디페닐메틸 에테르, (4-메톡시페닐)-페닐메틸 에테르, (4-페닐-페닐)-페닐메틸 에테르, p,p'-디니트로벤즈하이드릴 에테르, 5-디벤조수베릴 에테르, 트리스(4-3급-부틸페닐)메틸 에테르, (α-나프틸)-디페닐메틸 에테르, p-메톡시페닐디페닐메틸 에테르, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸 에테르, 트리(p-메톡시페닐)메틸 에테르 또는 9-(9-페닐)크산테닐 에테르는 하이드록실 보호 그룹의 예이다.
에테르 유도된 하이드록실 보호 그룹에는 알콕시알킬에테르(아세탈 및 케탈), 예를 들면, 1-에톡시에틸 에테르, 1-메틸-1-메톡시에틸 에테르, [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸 에테르, 구아야콜메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 테트라하이드로푸라닐 에테르, 메톡시메틸 에테르 벤질옥시메틸 에테르, p-메톡시벤질옥시메틸 에테르, p-니트로벤질옥시메틸 에테르, o-니트로벤질옥시메틸 에테르, (4-메톡시페녹시)메틸 에테르, 3급-부톡시메틸 에테르, 4-펜테닐옥시메틸 에테르, 실록시메틸 에테르, 1-메톡시사이클로헥실 에테르, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 에테르, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 에테르, 1-(2-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일 에테르, 1-(4-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일 에테르 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸 에테르도 포함된다.
에테르 유도된 하이드록실 보호 그룹에는 티오아세탈 및 티오케탈, 예를 들면, 테트라하이드로티오피라닐 에테르, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 에테르, 테트라하이드로티오푸라닐 에테르 또는 1,3-벤조디티올란-2-일 에테르도 포함된다.
하이드록실 보호 그룹에는 실릴 에테르 유도체, 예를 들면, 트리메틸실릴 에테르, 트리에틸실릴 에테르, 트리이소프로필실릴 에테르, 3급-부틸디메틸실릴 에테르, 디메틸이소프로필실릴 에테르, 디에틸이소프로필실릴 에테르, 디페닐메틸실릴 에테르, 트리페닐실릴 에테르, 디메틸헥실실릴 에테르, 2-노르보르닐디메틸실릴 에테르, 3급-부틸디페닐실릴 에테르, (2-하이드록시스티릴)디메틸실릴 에테르, (2-하이드록시스티릴)디이소프로필실릴 에테르, 3급-부틸메톡시페닐실릴 에테르 또는 3급-부톡시디페닐실릴 에테르도 포함된다.
하이드록실 보호 그룹에는 하이드록실 그룹의 에스테르, 예를 들면, 아세테이트 에스테르, 클로로아세테이트 에스테르, 트리플루오로아세테이트 에스테르, 페녹시아세테이트 에스테르, 포르메이트 에스테르, 벤조일포르메이트 에스테르, 디클로로아세테이트 에스테르, 트리클로로아세테이트 에스테르, 메톡시아세테이트 에스테르, p-클로로페녹시아세테이트 에스테르, 페닐아세테이트 에스테르, 3-페닐프로피오네이트 에스테르, 4-펜테노에이트 에스테르, 4-옥소펜타노에이트 에스테르, 피발로에이트 에스테르, 크로토네이트 에스테르, 4-메톡시크로토네이트 에스테르, 안젤레이트 에스테르, 벤조에이트 에스테르 또는 p-페닐벤조에이트 에스테르도 포함된다.
하이드록실 보호 그룹에는 하이드록실 그룹의 카보네이트, 예를 들면, 메톡시메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸 카보네이트, 메틸 카보네이트, 에틸 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트, 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트 또는 p-니트로페닐 카보네이트도 포함된다.
하이드록실 보호 그룹에는 하이드록실 그룹의 설페네이트, 예를 들면, 2,4-디니트로페닐설페네이트도 포함된다.
디하이드록실 보호 그룹은 예상되는 반응들에 대해 안정한 디올의 유도체를 형성하는 임의의 그룹이고, 여기서, 상기 디하이드록실 보호 그룹은 후속적으로 임의로 선택적으로 제거될 수 있다. 상기 디하이드록실 유도체는 디하이드록실 보호제와 디올의 선택적 반응에 의해 수득될 수 있다.
케탈 유도체, 예를 들면, 이소프로필리덴 케탈(아세토니드), 사이클로펜틸리덴 케탈, 사이클로헥실리덴 케탈, 사이클로헵틸리덴 케탈, 벤조페논 케탈, 1-3급-부틸에틸리덴 케탈 또는 1-페닐에틸리덴 케탈, 3-펜틸리덴 케탈, 2,4-디메틸-3-펜틸리덴 케탈, 2,6-디메틸-4-헵틸리덴 케탈, 3,3-디메틸-2-부틸리덴 케탈; 및 아세탈 유도체, 예를 들면, 벤질리덴 아세탈, 2,4-디메톡시벤질리덴 아세탈, 4-니트로벤질리덴 아세탈, 2,4,6-트리메틸벤질리덴 아세탈, 2,2-디메틸-1-프로필리덴 아세탈, 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈, 3급-부틸메틸리덴 아세탈, 3-(벤질옥시)프로필리덴 아세탈, 아크롤레인 아세탈, 2-니트로벤질리덴 아세탈, 메시틸렌 아세탈 또는 2-나프탈데하이드 아세탈은 디하이드록실 보호 그룹의 예이다.
기타 디하이드록실 보호 그룹에는 사이클릭 오르토 에스테르 또는 오르토 에스테르, 예를 들면, 메톡시메틸렌 아세탈, 에톡시메틸렌 아세탈, 2-옥사사이클로펜틸리덴 오르토 에스테르 또는 이소프로폭시메틸렌 아세탈이 포함된다.
기타 디하이드록실 보호 그룹에는 비스아세탈 유도체, 예를 들면, 부탄 2,3-비스아세탈 또는 사이클로헥산-1,2-디아세탈; 또는 디스피로케탈, 예를 들면, 옥타하이드로-[2,2']-바이피라닐 케탈이 포함된다.
기타 디하이드록실 보호 그룹에는 실릴 유도체, 예를 들면, 디-3급-부틸실릴렌, 디알킬실릴렌, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 1,1,3,3-테트라-3급-부톡시디실록사닐리덴, 메틸렌-비스-(디이소프로필실라녹사닐리덴, 또는 1,1,4,4-테트라페닐-1,4-디실라닐리덴 유도체가 포함된다.
디하이드록실 보호 그룹에는 사이클릭 카보네이트도 포함된다.
기타 디하이드록실 보호 그룹에는 사이클릭 보로네이트, 예를 들면, 페닐 보로네이트, 메틸 보로네이트 또는 에틸 보로네이트가 포함된다.
하이드록실 보호 그룹 및 디하이드록실 보호 그룹에는 고체 상 지지된 보호 그룹도 포함된다. 고체 상 지지된 보호 그룹의 도입을 위한 고체 상 지지된 시약에는, 예를 들면, 고체 상 지지된 트리틸 보호 그룹의 도입을 위한 중합체-결합된 2-클로로트리틸 클로라이드, 또는 고체 상 지지된 케탈-보호 그룹의 제조를 위한 아세틸폴리스티렌 수지 또는 4-(4-하이드록시페닐)부탄-2-온-기반 수지가 포함될 수 있다.
본 발명의 범위에 모두 포함되는 하이드록실 보호 그룹 및 디하이드록실 보호 그룹의 비제한적 예들은, 예를 들면, 본원에 참조로 인용되는 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, page 16-366, 및 P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003]에서 찾을 수 있다.
안젤산은 2-메틸-2(Z)-부텐산이다.
티글산은 2-메틸-2(E)-부텐산이다.
용어 "알킬"은 탄화수소로부터 1개의 수소 원자가 제거될 때 수득되는 라디칼을 나타내도록 의도된다. 상기 알킬은 1개 내지 20개, 바람직하게는 1개 내지 12개, 예를 들면, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 상기 용어에는 하위부류 정상 알킬(n-알킬), 2급 및 3급 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 이소펜틸이 포함된다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 이중 결합을 함유하는 탄화수소로부터 1개의 수소 원자가 제거될 때 수득되는 라디칼을 나타내도록 의도된다. 상기 알케닐은 3개 내지 12개, 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는데, 예를 들면, 알릴이다.
용어 알킬 할라이드는 화학식 R-X의 분자를 나타내도록 의도되고, 여기서, R은 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이고, X는 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 임의의 할로겐 치환체이다.
용어 알케닐 할라이드는 화학식 R-X의 분자를 나타내도록 의도되고, 여기서, R은 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 그룹이고, X는 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 임의의 할로겐 치환체이다. 용어 "알콕시"는 화학식 -OR'(여기서, R'는 상기에 나타낸 바와 같은 알킬이다)의 라디칼, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 나타내도록 의도된다.
용어 "알콕시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 즉, R'-O-R'-(여기서, R'는 각각, 동일하거나 상이한, 상기에 나타낸 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸을 나타내도록 의도된다.
용어 "알콕시알킬 할라이드"는 화학식 R'-O-R'-X(여기서, R'는 각각, 동일하거나 상이한, 상기에 나타낸 바와 같은 알킬이고, X는 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 임의의 할로겐 치환체이다)의 분자, 예를 들면, 메톡시메틸 클로라이드, 에톡시메틸 클로라이드를 나타내도록 의도된다.
용어 "알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R'(여기서, R'는 상기에 나타낸 바와 같은 알킬이다)의 라디칼, 예를 들면, 아세틸을 나타내도록 의도된다.
용어 "알케닐카보닐"은 화학식 -C(O)-R'(여기서, R'은 상기에 나타낸 바와 같은 알케닐이다)의 라디칼, 예를 들면, 안젤로일을 나타내도록 의도된다.
용어 "아릴"은 비편재된 (4n+2) π-전자 시스템을 갖는 사이클릭 탄소 함유 화합물로부터 1개의 수소 원자가 제거될 때 수득되는 화학식 Ar-의 라디칼을 나타내도록 의도된다. n은 >0의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이다. Ar-의 예는 페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-니트로페닐이다.
용어 "아릴알킬"은 화학식 Ar-R"-의 라디칼을 나타내도록 의도되고, 여기서, Ar-R"-는 방향족 라디칼로 치환된, 상기에 나타낸 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들면, 벤질이다.
용어 "산 할로겐화물"은 화학식 R'-C(O)-X 또는 Ar-C(O)-X(여기서, R'는 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 알케닐이고, Ar은 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 아릴이며, X는 본원에 정의된 바와 같은, 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 할로겐이다)의 분자를 나타내도록 의도된다. 산 할로겐화물의 예는 아세틸 클로라이드, 클로로아세틸 클로라이드, 페녹시아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, 4-니트로벤조일 클로라이드 또는 안젤로일 클로라이드이다.
용어 "산 무수물"은 화학식 R'-C(O)-O-C(O)-R' 또는 Ar-C(O)-O-C(O)-Ar(여기서, R'은 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 알케닐이고, Ar은 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 아릴이다)의 분자를 나타내도록 의도된다. 산 무수물의 예는 아세트산 무수물, 안젤산 무수물, 벤조산 무수물 또는 2,4,6-트리클로로벤조산 무수물이다.
용어 "혼합된 무수물"은 화학식 R-C(O)-O-C(O)-R" 또는 Ar-C(O)-O-C(O)-R'(여기서, R-과 R'-는 상이하고, R' 및 R"는 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 알케닐이고, Ar은 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 아릴이다)의 분자를 나타내도록 의도된다. "혼합된 무수물"의 예는 안젤로일 2,4,6-트리클로로벤조일 무수물 또는 안젤로일 4-니트로벤조일 무수물이다.
용어 "알콕시카보닐"은 화학식 R'-O-C(O)-(여기서, R'는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)의 라디칼, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 3급-부톡시카보닐 등을 나타내도록 의도된다.
용어 "아릴설페닐"은 화학식 Ar-S(O)-(여기서, Ar-은 상기 정의된 바와 같다)의 라디칼, 예를 들면, 2,4-디니트로페닐설페닐을 나타내도록 의도된다.
용어 "디올"은 2개 이상의 하이드록실 그룹을 함유하는 분자를 나타내도록 의도되고, 여기서, 상기 2개의 하이드록실 그룹은 동일한 탄소 원자에 부착되지 않는다. 일반적으로, 디올 보호 그룹은 1,2-디올 및/또는 1,3-디올의 보호에 사용된다. "디올"의 예는 인게놀 또는 인게놀-3-안젤레이트이다.
용어 "활성화된 산 유도체"는, 선택된 반응 조건하에서 상응하는 산에 비해 더 용이하게 알코올과 반응하여 에스테르를 형성하는 산 유도체를 나타내도록 의도된다. "활성화된 산 유도체"의 예는 산 할로겐화물, 산 무수물, "혼합된 무수물", 메틸 안젤레이트 또는 비닐 안젤레이트이다.
용어 "커플링 시약"은 물의 형식적 결합에 의해 산과 알코올로부터의 에스테르의 형성을 용이하게 하는 시약을 나타내도록 의도된다. "커플링 시약"의 예는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-메틸-2-클로로-피리디늄 요오다이드, HBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), DMTMM(4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드), HATU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트), EDCI(N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드)이다.
용어 "활성제"는 반응 혼합물로부터의 산의 제거에 의해 산 또는 활성화된 산 유도체와 알코올로부터의 에스테르의 형성을 촉진시키는 시약을 나타내도록 의도된다. "활성제"의 예는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 루티딘이다.
용어 "촉매"는, 화학량론적 양 미만의 양 또는 화학량론적 양 또는 과량에서 자신을 소모시키지 않으면서 반응을 촉진시키는 화합물을 나타내도록 의도된다. 촉매의 예는 DMAP(4-(N,N-디메틸아미노)피리딘) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸이다.
용어 "효소적 촉매작용"은 효소라 불리는 특정 단백질에 의한 화학 반응의 촉매작용을 나타내도록 의도된다. 효소의 예는 리파제, 에스테라제, 프로테아제 또는 큐티나제이다.
용어 "에스테라제"는 에스테르를 산과 알코올로 되도록 개열시킴을 촉매할 수 있는 효소를 나타내도록 의도된다.
용어 "리파제"는 지질의 가수분해를 촉매할 수 있는 효소를 나타내도록 의도된다. 리파제는 종종 지질이 아닌 에스테르를 가수분해할 수 있다. 리파제의 예는 칸디다 안타르티카(Candida antarctica) 리파제 B이다.
용어 "안젤레이트"는 안젤산의 에스테르를 나타내도록 의도된다.
용어 "에스테르화"는 하이드록실 그룹을 적합한 반응 조건하에 적합한 반응물, 즉, 카복실산 또는 카복실산 유도체와 결합시켜 에스테르를 형성하는 반응을 나타내도록 의도된다.
용어 "에테르 유도된 하이드록실 보호 그룹"은 보호하고자 하는 하이드록실 그룹이 에테르 그룹의 부분인 하이드록실 보호 그룹을 나타내도록 의도된다.
용어 "에스테르 유도된 하이드록실 보호 그룹"은 보호하고자 하는 하이드록실 그룹이 에스테르 그룹의 부분인 하이드록실 보호 그룹을 나타내도록 의도된다.
용어 "아세탈 유도된 하이드록실 보호 그룹"은 보호하고자 하는 하이드록실 그룹이 아세탈 그룹의 부분인 하이드록실 보호 그룹을 나타내도록 의도된다.
용어 "케탈 유도된 하이드록실 보호 그룹"은 보호하고자 하는 하이드록실 그룹이 케탈 그룹의 부분인 하이드록실 보호 그룹을 나타내도록 의도된다.
용어 "실릴에테르 유도된 하이드록실 보호 그룹"은 보호하고자 하는 하이드록실 그룹이 실릴에테르 그룹의 부분인 하이드록실 보호 그룹을 나타내도록 의도된다.
용어 "설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹"은 보호하고자 하는 하이드록실 그룹이 설페네이트 그룹의 부분인 하이드록실 보호 그룹을 나타내도록 의도된다.
용어 "보로네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹"은 보호하고자 하는 하이드록실 그룹이 보로네이트 그룹의 부분인 하이드록실 보호 그룹을 나타내도록 의도된다.
용어 "카보네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹"은 보호하고자 하는 하이드록실 그룹이 카보네이트 그룹의 부분인 하이드록실 보호 그룹을 나타내도록 의도된다.
양태
한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 인게놀로부터 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 제조하는 방법에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 하이드록실 그룹은 하이드록실 보호 그룹 또는 디하이드록실 보호 그룹에 의해 보호된다.
한 가지 양태에서, 본 발명은
화학식 II
Figure pct00012
의 인게놀로부터
화학식 I
Figure pct00013
의 인게놀-3-안젤레이트(2-메틸-2(Z)-부텐산 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e]사이클로데센-6-일 에스테르)가 제조되고,
이러한 제조를 위해,
(a) 상기 인게놀의 5위치와 20위치의 하이드록실 그룹들 중 하나 또는 둘 다를 보호 그룹으로 보호하여
화학식 III
Figure pct00014
또는
화학식 IV
Figure pct00015
(상기 화학식 III 및 IV에서, R1은 하이드록실 보호 그룹이고, R2는 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이고, D는 디하이드록실 보호 그룹이다)의 화합물을 수득하고,
(b) 상기 화학식 III 또는 IV의 화합물을 에스테르화시켜
화학식 V
Figure pct00016
또는
화학식 VI
Figure pct00017
(상기 화학식 V 내지 VI에서, R1, R2 및 D는 상기 기재된 바와 같다)의 화합물을 수득하고,
(c) 상기 화학식 V 또는 VI의 화합물로부터 하이드록실 보호 그룹 R1, 또는 R1 및 R2, 또는 D를 제거하여 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 수득하는 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
화학식 II
Figure pct00018
의 인게놀로부터
화학식 I
Figure pct00019
의 인게놀-3-안젤레이트(2-메틸-2(Z)-부텐산 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e]사이클로데센-6-일 에스테르)가 제조되고,
이러한 제조를 위해,
(d) 상기 화학식 II의 인게놀을 에스테르화시켜
화학식 VII
Figure pct00020
(상기 화학식 VII에서, R3은 수소 또는 안젤로일이다)의 화합물을 수득하고,
(e) 상기 화학식 VII의 화합물의 20위치, 또는 5위치와 20위치에서 안젤레이트 에스테르(들)를 개열시켜 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 수득하는 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
화학식 II
Figure pct00021
의 인게놀로부터
화학식 I
Figure pct00022
의 인게놀-3-안젤레이트(2-메틸-2(Z)-부텐산 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e]사이클로데센-6-일 에스테르)가 제조되고,
이러한 제조를 위해,
(f) 상기 화학식 II의 화합물의 3-하이드록시 그룹을 선택적으로 에스테르화시켜 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 수득하는 단계를 포함한다.
한 가지 양태에서, R1은 수소일 수 있거나, R1은 에테르, 아세탈, 케탈, 실릴에테르, 에스테르, 카보네이트, 또는 설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹일 수 있고, R2는 수소, 또는 에테르, 아세탈, 케탈, 실릴에테르, 에스테르, 카보네이트 또는 설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹일 수 있다.
예를 들면, R1은 수소, [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸, 구아야콜메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 알릴, 프레닐, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 아세틸, 클로로아세틸, 페녹시아세틸 또는 안젤로일로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R2는, 예를 들면, 수소 또는 [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸, 구아야콜메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 알릴, 프레닐, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 아세틸, 클로로아세틸, 페녹시아세틸 또는 안젤로일로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, D는 아세탈, 케탈, 디아세탈, 디케탈, 오르토 에스테르, 실릴, 보로네이트 또는 카보네이트 유도된 디하이드록실 보호 그룹일 수 있다.
예를 들면, D는 이소프로필리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, p-메톡시벤질리덴, 메톡시메틸렌, 2-옥사사이클로펜틸리덴, 2,3-디메톡시부탄-2,3-디-일, 1,2-디메톡시사이클로헥산-1,2-디-일, 옥타하이드로-[2,2']-바이피란-2,2'-디-일, 디-3급-부틸실릴렌, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 페닐 보로네이트, 3-펜틸리덴, 2,4-디메틸-3-펜틸리덴, 2,6-디메틸-4-헵틸리덴, 3,3-디메틸-2-부틸리덴, 1-페닐-1-에틸리덴, 벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 2,4,6-트리메틸벤질리덴, 2,2-디메틸-1-프로필리덴, 에톡시메틸렌 또는 이소프로폭시메틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특정 양태에서, R1은 하이드록실 보호 그룹이고, R2는 수소이다.
또 다른 특정 양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)을, 커플링 시약 또는 효소의 존재하에, 안젤산과 반응시킴을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)을, 커플링 시약의 존재하에, 안젤산과 반응시킴을 포함하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 상기 커플링 시약은 DCC, HATU, EDCI 또는 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)을 안젤산의 활성화된 유도체와 반응시킴을 포함하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 상기 안젤산의 활성화된 유도체는 메틸 안젤레이트, 안젤로일 클로라이드, 안젤산 무수물, [(Z)-2-메틸부트-2-에노일] 2,4,6-트리클로로벤조에이트 또는 안젤로일 4-니트로벤조일 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)을 안젤산 할로겐화물 또는 안젤산 무수물 또는 혼합된 안젤산 무수물과 반응시킴을 포함하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 안젤산 할로겐화물은 안젤로일 클로라이드이다.
하나의 양태에서, 혼합된 안젤산 무수물은 [(Z)-2-메틸부트-2-에노일] 2,4,6-트리클로로벤조에이트 또는 안젤로일 4-니트로벤조일 무수물이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, R1이 수소, 또는 에테르, 아세탈, 케탈, 실릴에테르, 에스테르, 카보네이트 또는 설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹이고, R2가 수소, 또는 에테르, 아세탈, 케탈, 실릴에테르, 에스테르, 카보네이트 또는 설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹인, 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, R1 및 R2가 독립적으로 수소, 또는 [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸, 구아야콜메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 알릴, 프레닐, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 클로로아세틸 또는 페녹시아세틸인, 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, R1이 하이드록실 보호 그룹이고, R2가 수소인, 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 인게놀-20-(3급-부틸디메틸실릴)-에테르-3-안젤레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, D가 아세탈, 케탈, 디아세탈, 디케탈, 오르토 에스테르, 실릴, 보로네이트 또는 카보네이트 디하이드록실 보호 그룹인, 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, D가 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, p-메톡시벤질리덴, 메톡시메틸렌, 2-옥사사이클로펜틸리덴, 2,3-디메톡시부탄-2,3-디-일, 1,2-디메톡시사이클로헥산-1,2-디-일, 옥타하이드로-[2,2']-바이피란-2,2'-디-일, 디-3급-부틸실릴렌, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 페닐 보로네이트, 3-펜틸리덴, 2,4-디메틸-3-펜틸리덴, 2,6-디메틸-4-헵틸리덴, 3,3-디메틸-2-부틸리덴, 1-페닐-1-에틸리덴, 벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 2,4,6-트리메틸벤질리덴, 2,2-디메틸-1-프로필리덴, 에톡시메틸렌 또는 이소프로폭시메틸렌인, 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 인게놀-5,20-(디(3급-부틸)실릴렌)-에테르-3-안젤레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, D가 아세탈, 케탈, 디아세탈, 디케탈, 오르토 에스테르, 실릴, 보로네이트 또는 카보네이트 유도된 디하이드록실 보호 그룹인, 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, D가 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, p-메톡시벤질리덴, 메톡시메틸렌, 2-옥사사이클로펜틸리덴, 2,3-디메톡시부탄-2,3-디-일, 1,2-디메톡시사이클로헥산-1,2-디-일, 옥타하이드로-[2,2']-바이피란-2,2'-디-일, 디-3급-부틸실릴렌, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 페닐 보로네이트, 3-펜틸리덴, 2,4-디메틸-3-펜틸리덴, 2,6-디메틸-4-헵틸리덴, 3,3-디메틸-2-부틸리덴, 1-페닐-1-에틸리덴, 벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 2,4,6-트리메틸벤질리덴, 2,2-디메틸-1-프로필리덴, 에톡시메틸렌 또는 이소프로폭시메틸렌인, 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
인게놀-5,20-(3-펜틸리덴)-케탈,
인게놀-5,20-(2,4-디메틸-3-펜틸리덴)-케탈,
인게놀-5,20-(2,6-디메틸-4-헵틸리덴)-케탈,
인게놀-5,20-사이클로펜틸리덴-케탈,
인게놀-5,20-사이클로헥실리덴-케탈,
인게놀-5,20-(3,3-디메틸-2-부틸리덴)-케탈,
인게놀-5,20-(1-페닐-1-에틸리덴)-케탈,
인게놀-5,20-벤질리덴-아세탈,
인게놀-5,20-(4-메톡시벤질리덴)-아세탈,
인게놀-5,20-(2,4-디메톡시벤질리덴)-아세탈,
인게놀-5,20-(4-니트로벤질리덴)-아세탈,
인게놀-5,20-(2,4,6-트리메틸벤질리덴)-아세탈,
인게놀-5,20-(2,2-디메틸-1-프로필리덴)-아세탈,
인게놀-5,20-메틸-오르토포르메이트,
인게놀-5,20-에틸-오르토포르메이트,
인게놀-5,20-(프로프-2-일)-오르토포르메이트, 또는
인게놀-5,20-(디(3급-부틸)실릴렌)-에테르
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, R3이 수소 또는 안젤로일인, 화학식 VII의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 인게놀-3-안젤레이트의 제조에서의 중간체로서의 화학식 III, IV, V 또는 VI의 화합물의 용도에 관한 것이다.
합성 방법들
화학식 III 및 IV의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 당업자에게 익히 공지된 방법들, 예를 들면, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 또는 P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003] 및 이에 인용된 문헌들에 기술된 방법들에 따라 하이드록실 보호제 또는 디하이드록실 보호제와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
예를 들면, R1이 트리페닐메틸이고 R2가 수소 또는 트리페닐메틸인 화학식 III의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재하에 트리페닐메틸피리디늄 플루오로보레이트 또는 트리페닐메틸 클로라이드와 같은 트리페닐메틸 시약과 반응시킴으로써 합성할 수 있다[참조예: Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878].
R1이 아릴알킬 또는 알케닐, 예를 들면, p-메톡시벤질 또는 알릴이고, R2가 수소 또는 아릴알킬 또는 알케닐인 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 임의로 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 알킬 할라이드 또는 알케닐 할라이드, 예를 들면, p-메톡시벤질 할라이드 또는 알릴 할라이드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
R1이 알콕시알킬, 예를 들면, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에톡시메틸이고, R2가 수소 또는 알콕시알킬, 예를 들면, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에톡시메틸인 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 임의로 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 알콕시알킬 할라이드, 예를 들면, 메톡시메틸 클로라이드 또는 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
R1이 2-테트라하이드로피라닐이고, R2가 수소 또는 2-테트라하이드로피라닐인 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에 디하이드로피란과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
R1이 실릴이고, R2가 수소 또는 실릴인 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 임의로 이미다졸, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 2,6-루티딘과 같은 적합한 염기의 존재하에, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드, 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드 또는 트리이소프로필실릴 클로라이드와 같은 실릴 클로라이드와 반응시키거나, 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 임의로 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에, 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 실릴 트리플레이트와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
R1이 알킬카보닐 또는 알케닐카보닐, 예를 들면, 아세틸, 클로로아세틸 또는 페녹시아세틸 또는 안젤로일이고, R2가 수소 또는 알킬카보닐 또는 알케닐카보닐인 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 피리딘 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 임의로 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에, 화학식 II의 화합물을 아세틸 클로라이드, 클로로아세틸 클로라이드 또는 페녹시아세틸 클로라이드 또는 안젤로일 클로라이드와 같은 상응하는 산 클로라이드와 반응시키거나, 화학식 II의 화합물을 아세트산 무수물, 클로로아세트산 무수물 또는 페녹시아세트산 무수물 또는 안젤산 무수물과 같은 산 무수물과 반응시키거나, 또는 화학식 II의 화합물을 임의로 촉매로서의 효소의 존재하에 비닐 아세테이트 또는 클로로아세트산 무수물 또는 비닐 안젤레이트와 같은 아실 공여체와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
R1이 알콕시카보닐, 예를 들면, 메톡시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시 카보닐이고, R2가 수소 또는 알콕시카보닐, 예를 들면, 메톡시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시 카보닐인 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 피리딘 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 임의로 트리에틸아민 또는 N,N,N',N'-테트라메틸렌디아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 상응하는 알킬클로로 포르메이트와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
R1이 아릴설페닐, 예를 들면, 2,4-디니트로페닐설페닐이고, R2가 수소 또는 아릴설페닐, 예를 들면, 2,4-디니트로페닐설페닐인 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 임의로 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에, 임의로 치환되는 설페닐클로라이드, 예를 들면, 2,4-디니트로페닐설페닐 클로라이드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
D가 아세탈, 예를 들면, 벤질리덴 아세탈인 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 염기의 존재하에 벤즈알데하이드와 같은 알데하이드 또는 벤즈알데하이드 디메틸 아세탈과 같은 디메톡시 아세탈과 반응시킴으로써 합성할 수 있거나; 벤질리덴 아세탈은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 피리딘, DMF 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 K2CO3 또는 LiHMDS와 같은 적합한 염기의 존재하에 α,α-디-할로-톨루엔 유도체, 예를 들면, α,α-디브로모톨루엔 또는 α,α-(비스피리디늄)톨루엔디브로마이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
D가 케탈, 예를 들면, 이소프로필리덴 케탈인 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에 아세톤과 같은 케톤 또는 2,2-디메톡시프로판과 같은 디메톡시 케탈과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 아세톤 및 2,2-디메톡시 프로판은 또한 용매로서 작용한다.
D가 비스-아세탈, 예를 들면, 부탄 2,3-비스아세탈 또는 사이클로헥산-1,2-디아세탈 또는 디스피로케탈, 예를 들면, 옥타하이드로-[2,2']-바이피라닐 케탈인 화학식 IV의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에 2,2,3,3-테트라메톡시부탄 또는 사이클로헥산-1,2-디온 및 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시키거나, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에 비스디하이드로피란과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
D가 사이클릭 오르토 에스테르, 예를 들면, 메톡시메틸렌 아세탈 또는 2-옥사사이클로펜틸리덴 오르토 에스테르인 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재하에 오르토 에스테르, 예를 들면, 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시키거나; 화학식 II의 화합물을 DMF 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 LiHMDS 또는 K2CO3과 같은 적합한 염기의 존재하에 디할로메틸알콕시에테르, 예를 들면, 디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
D가 실릴, 예를 들면, 디-3급-부틸실릴렌인 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 임의로 트리에틸아민 또는 2,6-루티딘와 같은 염기의 존재하에 디알킬실릴 디클로라이드 또는 디알킬실릴 디트리플레이트, 예를 들면, 디-3급-부틸실릴 디트리플레이트와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
D가 카보닐인 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 피리딘 중에서 포스겐 또는 N,N'-카보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
D가 보로네이트, 예를 들면, 페닐 보로네이트인 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 피리딘 중에서 페닐보론산과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 II의 화합물로부터의 화학식 III 및 IV의 화합물의 합성은 배치(batch) 반응기 및 유동 반응기 둘 다에서, 예를 들면, Alfa Laval ART® 플래이트 반응기 37에서 수행될 수 있다.
하이드록실 보호 그룹 R1, R2 또는 D를 도입시키기 위한 시약은 고체 상 지지된 시약, 예를 들면, 중합체 결합된 2-클로로트리틸 클로라이드, 아세틸폴리스티렌 수지 또는 4-(4-하이드록시페닐)부탄-2-온-기반 수지일 수 있다.
화학식 III 또는 IV의 화합물을, 커플링 시약의 존재하에 안젤산과 반응시키거나, 활성화된 안젤산 유도체와 반응시킴으로써, 화학식 III 및 IV의 화합물을 3위치에서 에스테르화시켜 화학식 V 및 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 II의 화합물을, 커플링 시약의 존재하에 안젤산과 반응시키거나, 활성화된 안젤산 유도체와 반응시킴으로써, 화학식 II의 화합물을 에스테르화시켜 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 화합물들은 본원에 참조로 인용되는 문헌[참조: "Esterification", J. Otera, Wiley-VCH, 2003] 및 이에 인용된 문헌들에 기술된 에스테르화 방법들에 따라 제조될 수 있으나, 상기 방법들에 제한되지 않는다.
예를 들면, 화학식 V, VI 또는 VII의 화합물은, 화학식 III, IV 또는 II의 화합물을 활성화된 안젤산 유도체, 예를 들면, 안젤로일 할라이드, 예를 들면, 안젤로일 클로라이드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 안젤로일 클로라이드와의 반응에 의한 에스테르화는 활성제 없이 발생할 수 있거나, 적합한 용매, 예를 들면, 피리딘 또는 THF 중에서 피리딘 또는 트리에틸아민, LiHMDS 또는 DMAP와 같은 염기의 존재하에 발생할 수 있다. 안젤로일 클로라이드를 사용하는 안젤산 에스테르의 합성 예는, 예를 들면, 문헌[참조: Beeby, P.J., Tetrahedron Lett., (1977), 38, 3379-3382]에서 찾을 수 있다.
화학식 V, VI 또는 VII의 화합물은, 예를 들면, 화학식 III, IV 또는 II의 화합물을 안젤산 무수물과 같은 활성화된 안젤산 유도체와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 안젤산 무수물과의 반응에 의한 에스테르화는 적합한 용매, 예를 들면, THF, MeCN, 피리딘 또는 MTBE 중에서, 촉매 없이, 또는 과염소산 또는 루이스 산, 예를 들면, 스칸듐(III) 트리플레이트 또는 비스무트(III) 트리플레이트와 같은 산을 사용하는 산성 촉매의 존재하에, 또는 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, 피리딘, 탄산세슘 또는 DMAP와 같은 염기의 존재하에 발생할 수 있다. 안젤산 무수물을 사용하는 안젤산 에스테르의 합성 예는, 예를 들면, 문헌[참조: Hartmann, B. et. al.; Tetrahedron Lett., (1991), 32, 5077-5080] 또는 JP 제2008127287호에서 찾을 수 있다.
화학식 V, VI 또는 VII의 화합물은, 예를 들면, 화학식 III, IV 또는 II의 화합물을 활성화된 안젤산 유도체, 예를 들면, 안젤로일 트리클로로벤조일 무수물(예: 안젤로일 2,4,6-트리클로로벤조일 무수물)과 같은 혼합된 무수물과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 혼합된 무수물과의 반응에 의한 에스테르화는 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서, 촉매 없이, 또는 과염소산 또는 루이스 산, 예를 들면, 스칸듐(III) 트리플레이트 또는 비스무트(III) 트리플레이트를 사용하는 산성 촉매의 존재하에, 또는 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 발생할 수 있다. 안젤로일 트리클로로벤조일 무수물을 사용하는 안젤산 에스테르의 합성 예는, 예를 들면, 문헌[참조: Hartmann, B. et. al.; Tetrahedron Lett. (1991), 32, 5077-5080, 또는 Ball, B., Org. Lett., (2007), 9, 663-666]에서 찾을 수 있다.
화학식 V, VI 또는 VII의 화합물은, 예를 들면, 화학식 III, IV 또는 II의 화합물을, 커플링 시약의 존재하에 안젤산과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 안젤산은, 1-하이드록시벤조트리아졸과 같은 촉매와 함께 또는 촉매 없이, 커플링 시약, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 EDCI(N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드)와 같은 카보디이미드의 존재하에 에스테르화시킬 수 있다. 촉매와 함께 또는 촉매 없이 디사이클로헥실카보디이미드를 사용하는 안젤산 에스테르의 합성 예는, 예를 들면, 문헌[참조: Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544]에서 찾을 수 있다. 에스테르화를 위한 기타 커플링 시약은, 예를 들면, 1-메틸-2-클로로-피리디늄 요오다이드와 같은 2-할로-1-알킬피리디늄 염, 또는 HBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 HATU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트)와 같은 하이드록시-벤조트리아졸 유도체, 또는 DMTMM(4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드와 같은 트리아진 유도체일 수 있다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, DMF 또는 THF일 수 있다. 고체-지지된 커플링 시약도 에스테르화 단계에 사용될 수 있다[참조: Nam, N.-H., Journal of Combinatorial Chemistry, (203), 5, 479-545, 또는 "Esterification", J. Otera, Wiley-VCH, 2003, 본원에 참조로 인용됨].
화학식 V, VI, VII 또는 I의 화합물은, 예를 들면, 화학식 III, IV 또는 II의 화합물을 리파제 또는 에스테라제와 같은 효소의 존재하에 안젤로일 공여체, 예를 들면, 안젤산 무수물, 비닐 안젤레이트와 같은 안젤산 에스테르, 또는 안젤산 티오에스테르와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 리파제에 의해 촉매되는 인게놀 유도체의 에스테르화의 예는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Teng, R.W., Fitoterapia, (2009), 80, 233-236]에서 찾을 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물로부터의 화학식 V 및 VI의 화합물의 합성은 배치 반응기 및 유동 반응기 둘 다에서 수행될 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물로부터의 화학식 V 및 VI의 화합물의 합성을 위한 시약은 고체 상 지지된 시약일 수 있다.
화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트는, 하이드록실 또는 디하이드록실 보호 그룹의 탈보호를 위해 당업자에게 익히 공지된 방법들, 예를 들면, 본원에 참조로 인용되는 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, 또는 P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003] 및 이에 인용된 문헌들에 기술된 방법들에 따라, 화학식 V 또는 VI의 화합물로부터 보호 그룹 R1 및 R2 또는 D를 선택적으로 제거함으로써 합성할 수 있다.
화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트는 화학식 VII의 화합물의 20위치, 또는 5위치 및 20위치로부터의 안젤로일 그룹을 선택적으로 제거함으로써 합성할 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은, 화학식 V의 화합물을 에테르, 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산과 반응시킴으로써, R1이 수소, 또는 트리페닐메틸과 같은 알킬이고, R2가 수소 또는 트리페닐메틸인 화학식 V의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 화학식 V의 화합물을 디클로로메탄 중에서 2,5-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조에퀴논(DDQ)과 반응시킴으로써, R1이 수소 또는 알킬(예: p-메톡시벤질메틸) 또는 알릴이고, R2가 수소 또는 p-메톡시벤질메틸 또는 알릴인 화학식 V의 화합물로부터 합성할 수 있다. 상기 알릴 그룹은 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst)(로듐(I) 트리스(트리페닐포스핀) 클로라이드)와 같은 전이 금속 촉매와의 반응에 의해 올레핀을 비닐 에테르로 이성체화한 다음, 상기 비닐 에테르를 물의 존재하에 개열시킴으로써 제거할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, R1 및/또는 R2의 아세탈 잔기를 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 개열시킴(예를 들면, 브롬화아연(II) 또는 염화티탄(IV)과 같은 루이스 산에 의해 산 촉매 개열시킴)으로써, R1이 수소, 또는 2-메톡시에톡시메틸과 같은 알콕시알킬이고, R2가 수소, 또는 2-메톡시에톡시메틸과 같은 알콕시알킬인 화학식 V의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, R1 및/또는 R2의 아세탈 잔기를 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 개열시킴(예를 들면, p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에 산 촉매 개열시킴)으로써, R1이 수소, 또는 2-테트라하이드로피라닐과 같은 알콕시알킬이고, R2가 수소, 또는 2-테트라하이드로피라닐과 같은 알콕시알킬인 화학식 V의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 화학식 V의 화합물을 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 염화수소와 같은 적합한 산과 반응시키거나, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드 또는 테트라플루오로실란과 같은 플루오라이드 공급원과 반응시킴으로써, R1이 수소, 또는 3급-부틸디메틸실릴과 같은 실릴이고, R2가 수소, 또는 3급-부틸디메틸실릴과 같은 실릴인 화학식 V의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, R1 및/또는 R2의 에스테르 잔기를 리파제와 같은 효소를 사용하는 효소적 촉매작용에 의해 가수분해시키거나, R1 및/또는 R2의 에스테르 잔기를 메탄올 또는 물과 같은 적합한 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 또는 염화수소와 같은 적합한 산의 존재하에 가수분해시킴으로써, R1이 수소, 또는 아세틸 또는 클로로아세틸과 같은 알킬카보닐이고, R2가 수소, 또는 아세틸 또는 클로로아세틸과 같은 알킬카보닐인 화학식 V의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, R1 및/또는 R2의 카보네이트 잔기를 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 개열시킴으로써, R1이 수소, 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐과 같은 알콕시카보닐이고, R2가 수소, 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐과 같은 알콕시카보닐인 화학식 V의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, R1 및/또는 R2의 설페네이트 잔기를 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 시안화나트륨과 같은 친핵체로 개열시킴으로써, R1이 수소 또는 2,4-디니트로페닐설페닐이고, R2가 수소 또는 2,4-디니트로페닐설페닐인 화학식 V의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 아세탈 잔기를 물, 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에 개열시킴으로써, D가 벤질리덴 아세탈과 같은 아세탈인 화학식 VI의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 케탈 잔기를 메탄올, THF 또는 이소프로판올과 같은 적합한 용매 중에서 수성 염화수소, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 고체 지지된 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 인산 또는 포름산과 같은 적합한 산의 존재하에 개열시킴으로써, D가 이소프로필리덴 케탈과 같은 케탈인 화학식 VI의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 오르토에스테르 잔기를 디옥산 또는 물과 같은 적합한 용매 중에서 수성 염화수소 또는 아세트산과 같은 적합한 산의 존재하에 개열시킴으로써, D가 메톡시메틸렌 아세탈과 같은 사이클릭 오르토에스테르인 화학식 VI의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 화학식 VI의 화합물을 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드 또는 테트라플루오로실란과 같은 플루오라이드 공급원과 반응시킴으로써, D가 디-3급-부틸실릴렌과 같은 실릴인 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 카보네이트 잔기를 물과 같은 적합한 용매 중에서 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 개열시키거나, 리파제 또는 에스테라제와 같은 효소의 존재하에 효소적 촉매 가수분해시킴으써, D가 카보닐인 화학식 VI의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 1,3-프로판디올과 같은 디올을 사용하여 에스테르교환 반응시킴으로써, D가 페닐 보로네이트와 같은 보로네이트인 화학식 VI의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 V 및 VI의 화합물로부터의 화학식 I의 화합물의 합성은 배치 반응기 및 유동 반응기 둘 다에서 수행할 수 있다.
화학식 V 및 VI의 화합물로부터의 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 시약은 고체 상 지지된 시약일 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 20위치 또는 5위치와 20위치에 있는 에스테르 잔기를 리파제 또는 에스테라제와 같은 효소의 존재하에 효소적 촉매 가수분해시킴으로써, R3이 안젤로일 또는 수소인 화학식 VII의 화합물로부터 합성할 수 있다.
또 다른 추가의 측면에서, 본 발명은, R1이 하이드록실 보호 그룹이고 R2가 수소 또는 하이드록실 보호 그룹인 화학식 V의 화합물, 또는 D가 디하이드록실 보호 그룹인 화학식 VI의 화합물, 또는 R3이 수소 또는 안젤로일인 화학식 VII의 화합물에 관한 것이다.
실시예
일반사항
사용되는 모든 출발 물질은 달리 기술되지 않는 한, 시판 중이다. 양성자 핵자기 공명(1H NMR) 스펙트럼의 경우, 화학적 이동값(δ)(단위: ppm)은 내부 표준 테트라메틸실란(d = 0.00)에 대해 상대적으로 제시된다. 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q) 또는 범위(m)로 한정되는 다중선의 값이 제공된다. 사용되는 모든 유기 용매는 달리 명시되지 않는 한, 무수이다.
플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행되었다. 달리 언급되지 않는 한, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올, 석유 에테르(비점 40 내지 60℃) 및 헵탄의 적절한 혼합물이 용리제로서 사용되었다.
약어
Bu3N: 트리부틸아민
CDI: 1,1'-카보닐디이미다졸
Cs2CO3: 탄산세슘
DCC: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
EDCI: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HATU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HOAt: 3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올
K2CO3: 탄산칼륨
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라지드
LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드
MSA: 메탄설폰산
NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실라지드
TEA: 트리에틸아민
CDCl3: 중수소 치환 클로로포름
DCM: 디클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
IPA: 2-프로판올 (이소프로필 알코올)
MeCN: 아세토니트릴
MeTHF: 2-메틸테트라하이드로푸란
MTBE: 메틸 3급-부틸 에테르
PhMe: 톨루엔
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
I: 인게놀
I-3-Ang: 인게놀-3-안젤레이트
I-3-Tig: 인게놀-3-티글레이트
I-3,4-A: 인게놀-3,4-아세토니드
I-5,20-A: 인게놀-5,20-아세토니드
I-3,4:5,20-A: 인게놀-3,4:5,20-디아세토니드
I-5,20-A-3-Ang: 인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트
I-5,20-A-3-Tig: 인게놀-5,20-아세토니드-3-티글레이트
I-3,4-X: 인게놀-3,4-아세탈/케탈
I-5,20-X: 인게놀-5,20-아세탈/케탈
I-3,4:5,20-X: 인게놀-3,4:5,20-디아세탈/디케탈
AngOH: 안젤산
Ang2O: 안젤산 무수물
AngOMe: 메틸 안젤레이트
AngCl: 안젤로일 클로라이드
AngIm: 안젤로일 이미다졸리드
AngOAt: 안젤로일 HOAt 에스테르
AngOTig: 안젤로일 티글레이트
TigOH: 티글산
Tig2O: 티글산 무수물
TigOMe: 메틸 티글레이트
TigCl: 티글로일 클로라이드
1H NMR: 양성자 핵자기 공명
TLC: 박층 크로마토그래피
Equiv.: 당량
N/A: 해당 없음
Figure pct00023
인게놀-5,20-아세토니드(화합물 1)의 제조
실시예 1
인게놀(1.00g, 2.30mmol)을 아세톤 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물의 용액(0.47㎎/㎖, 22.5㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 이 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액(0.2㎖)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 염수에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 19:1 → 헵탄/에틸 아세테이트 0:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체(616㎎, 69%)로서 수득하였다.
추가 참조 문헌: Opferkuch, H. J. et al., Z. Naturforsch. 1981, 36b, 878-887
(화합물 4)
Figure pct00024
실시예 2
인게놀(7.0g, 20.1mmol)을 아세톤 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물의 용액(0.2㎎/㎖, 200㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다(TLC 제어). 이 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액(2.0㎖)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 여과하였다. 상기 여액을 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 석유 에테르(40㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 방치시켰다. 상기 결정을 여과하고 건조시켜, 상기 표제 화합물 4.5g을 수득하였다. 상기 모액을 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 2:1로부터 0:1)로 정제하여, 추가로 상기 표제 화합물 1.2g 및 미반응 인게놀 0.6g을 수득하였다. 전체 수율은 회수된 인게놀을 기준으로 73%, 또는 81%였다.
실시예 3
건조 인게놀(15.00g, 90%, 38.75mmol)을 교반하면서 아세톤(630㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 45℃로 가열하였다. 아세톤(10㎖) 중의 메탄설폰산(0.745g, 7.75mmol)의 용액을 5초 동안 첨가하였다. 상기 용액을 45℃에서 추가로 95초 동안 교반한 후, 아세톤(10㎖) 중의 트리에틸아민(1.35㎖, 0.98g, 9.69mmol) 용액을 5초 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(500㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 용매 대부분(650㎖)을 진공하에 증류 제거하였다. 물(200㎖)을 남은 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2분 동안 진탕시켰다. 물 층을 제거하고, 물 세척을 1회 반복한 후, 유기 상을 진공 농축시켰다. 상기 조 생성물은 1H NMR 분광법으로 측정된 바와 같이 상기 표제 화합물을 84%로 함유하였다. 상기 잔류물을, 환류 온도로 가열한 다음 5℃로 서서히 냉각시킴으로써, 톨루엔(75㎖)에 용해시켰다. 4시간 동안 방치시킨 후, 형성된 결정을 여과제거하고, 5℃ 톨루엔(2×5㎖)으로 세정하고, 20℃에서 일정 중량까지 진공 건조시켰다. 18시간 후, 인게놀-5,20-아세토니드(8.97g)가 수득되었다.
Figure pct00025
실시예 4
[(Z)-2-메틸부트-2-에노일] 2,4,6-트리클로로벤조에이트의 제조
안젤산(601㎎, 6.0mmol)을 아르곤에서 디클로로메탄(3.0㎖)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(1.23㎖, 7.20mmol)을 5 내지 10℃에서 1분 내에 첨가하였다. 이 용액에 3 내지 6℃에서 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(1.12㎖, 7.20mmol)를 4분 내에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 2℃에서 45분 동안 교반한 후, 석유 에테르(9.0㎖)를 첨가하였다. 수득된 현탁액을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/디클로로메탄 3:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체(605㎎, 33%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 2H), 6.42 (qq, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 2.09 (dq, J = 7.4, 1.5 Hz, 3H), 1.97 (p, J = 1.5 Hz, 3H) (1H NMR 데이터: 문헌[참조: Matthew, B et al.; Org Lett. 2007, 9, 663-666]을 추가로 참조하기 바람).
Figure pct00026
실시예 5
안젤산 무수물의 제조
디클로로메탄(100㎖) 중의 안젤산(5g, 50mmol)의 용액에 실온에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(8.6㎖, 크실렌 중 60%, 25mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과제거하였다. 상기 여액을 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물 4.3g을 오일(94%)로서 수득하였다.
Figure pct00027
Figure pct00028
인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트(화합물 2)의 제조
실시예 6
톨루엔(2.5㎖) 중의 인게놀-5,20-아세토니드(233㎎, 0.60mmol), [(Z)-2-메틸부트-2-에노일] 2,4,6-트리클로로벤조에이트(231㎎, 0.75mmol) 및 탄산수소나트륨*(75.6㎎, 0.90mmol)의 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 상기 여액을 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 19:1 → 헵탄/에틸 아세테이트 3:2)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체(215㎎, 76% 수율)로서 수득하였다.
* 탄산수소나트륨 부재시, 수득된 생성물은 인게놀-5,20-아세토니드-3-티글레이트를 2 내지 3%로 함유하였다.
Figure pct00029
실시예 7
아세토니트릴(26㎖) 중의 인게놀-5,20-아세토니드(1.32g, 3.40mmol), 안젤산 무수물(0.72g, 3.94mmol) 및 탄산세슘(1.66g, 5.10mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(30㎖)에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다(3×4㎖). 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 8:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물 1.46g(91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8
인게놀-5,20-아세토니드(10.00g, 25.74mmol)를, 교반하면서 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 10 내지 15℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 중의 리튬 헥사메틸디실라지드 용액(1.0M, 29.6㎖, 29.6mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(70㎖) 중의 안젤산 무수물(5.51㎖, 5.62g, 30.8mmol) 용액을 15분 동안 첨가하였다. 에틸 아세테이트(200㎖)를 첨가하고, 상기 반응 용매 대부분(200㎖)을 진공하에 증류 제거하였다. 물(75㎖)을 남은 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2분 동안 진탕시켰다. 물 층을 제거하고, 물 세척을 1회 반복한 후, 유기 상을 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을, 환류 온도로 가열한 다음 5℃로 서서히 냉각시킴으로써, 메탄올(61㎖)에 용해시켰다. 4시간 동안 방치시킨 후, 형성된 결정을 여과제거하고, 5℃ 톨루엔(2×5㎖)으로 세정하고, 20℃에서 일정 중량까지 진공 건조시켰다. 18시간 후, 인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트(8.78g)가 수득되었다.
Figure pct00030
인게놀-3-안젤레이트(화합물 3)의 제조
실시예 9
진한 염산 수용액 1%를 함유하는, 메탄올 중의 인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트(7㎎, 0.015mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 에테르로 희석하였다. 물을 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(4㎎, 63% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00031
실시예 10
진한 염산 수용액 0.5%를 함유하는, 메탄올(30㎖) 중의 인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트(1.46g, 3.10mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 톨루엔으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1로부터 0:1)로 정제하여, 인게놀-3-티글레이트를 2%로 함유하는, 상기 생성물(1.20g, 90%)을 수득하였다.
제조용 HPLC/MS에 의한 인게놀 안젤레이트 및 인게놀 티글레이트의 분리:
제조용 HPLC/MS는 2개의 PP150 제조용 펌프를 갖는 Dionex APS-시스템 및 Thermo MSQ Plus 질량 분석계 상에서 수행하였다.
컬럼: XTerra C-18, 150×19㎜, 5㎛;
로딩: 아세토니트릴 0.35㎖ 중의 인게놀 안젤레이트 50㎎
용매 시스템: 용리제 A: H2O 중 0.1% HCOOH 용액, 용리제 B: 아세토니트릴 중 0.1% HCOOH 용액
유속: 18㎖/분; 실행: 40% A/60% B; 20분 동안 등용매.
상기 분획들은 관련 이온들의 이온 미량(MS-검출기: MSQ, 제조원: Dionex) 및 PDA 신호(240-400 nm; 검출기: UVD 340 U, 제조원: Dionex)에 기초하여 수집하였다.
실시예 11
인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트(47.1㎎, 0.10mmol)를 아르곤에서 테트라하이드로푸란(0.47㎖)에 용해시켰다. 염산 수용액(4M, 4.7㎕)을 빙냉하에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 5:1 → 헵탄/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여, 출발 물질(6.1㎎, 13%) 외에 상기 표제 화합물(30.8㎎, 72% 수율)을 제공하였다.
실시예 12
인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트(6.00g, 12.75mmol)를 2-프로판올(152㎖)에 현탁시키고, 20℃에서 교반하였다. 물(8㎖) 중의 인산(15.00g, 153mmol) 용액을 첨가하고, 상기 현탁액을 30 내지 35℃로 가열하였다. 수득된 투명한 용액을 7일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 메틸 3급-부틸 에테르(500㎖)로 희석하였다. 물(100㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2분 동안 진탕시켰다. 물 층을 제거하고, 물 세척을 4회 반복한 후, 유기 상을 진공 농축시켰다. 메틸 3급-부틸 에테르(200㎖)를 첨가한 다음 농축시켰다. 상기 조 생성물은 인게놀-3-안젤레이트를 >95%로 함유하였다. 상기 잔류물을 환류 온도로 가열함으로써 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 5℃로 냉각시켰다. 5℃에서 24시간 동안 방치시킨 후, 침전된 생성물을 여과제거하고, 5℃ 아세토니트릴(2×5㎖)로 세정하고, 20℃에서 일정 중량까지 진공 건조시켰다. 18시간 후, 인게놀-3-안젤레이트(3.91g)가 수득되었다.
인게놀로부터의 화학식 IV의 화합물의 제조:
실시예 13
대칭적 케탈의 제조
인게놀-5,20-아세토니드의 합성에 대해 실시예 1에 기술된 공정을, 아세톤을 3-펜탄온, 2,4-디메틸-3-펜탄온, 2,6-디메틸-4-헵탄온, 사이클로펜탄온 또는 사이클로헥산온으로 대체하여, 인게놀 25 내지 50㎎의 규모로 대칭적 케탈의 제조에 사용하였다.
생성물 분포가 표 1A에 기재된다.
생성물들이 표 1B에 기재된다.
[표 1A]
Figure pct00032

[표 1B]
Figure pct00033
실시예 14
비-대칭적 케탈의 제조
실시예 15에 기술된 일반 공정을, 아세탈/알데하이드를 3,3-디메틸-2-부탄온, 아세토페논 또는 (1,1-디메톡시에틸)벤젠으로 대체하여, 인게놀 25 내지 50㎎의 규모로 비-대칭적 케탈의 제조에 사용하였다.
생성물 분포가 표 2A에 기재된다.
생성물들이 표 2B에 기재된다.
[표 2A]
Figure pct00034
[표 2B]
Figure pct00035
실시예 15 (일반 공정)
아세탈의 제조
인게놀(25㎎, 72μmol)을 20℃에서 테트라하이드로푸란(622㎕)에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물의 용액(50㎎/㎖, 0.26M, 96㎕, 25μmol)을 교반하면서 첨가하였다. 알데하이드/아세탈(86μmol)을 첨가하고, 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 제공된 데이터는 21시간의 반응 시간 후에 수득되었다.
생성물 분포가 표 3A에 기재된다.
생성물들이 표 3B에 기재된다.
[표 3A]
Figure pct00036
[표 3B]
Figure pct00037
실시예 16 (일반 공정)
벤질리덴 아세탈의 합성
인게놀(25㎎, 72μmol)을 교반하면서 20℃에서 하기 용매(622㎕)에 용해시켰다. 피리딘 중에 수행되는 반응의 경우, 어떠한 염기도 추가로 첨가하지 않았다. 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에 수행되는 반응의 경우, 탄산칼륨(158μmol)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란 중에 수행되는 반응의 경우, 리튬 헥사메틸디실라지드(158μmol)를 테트라하이드로푸란 중의 용액(1.0M)으로서 첨가하였다. 하기 용매(96㎕) 중의 하기 시약(79μmol)의 용액/현탁액을 적가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 느린 반응의 경우, 온도를 20℃ 내지 50℃, 또한 궁극적으로는 당해 용매의 비점까지 상승시켰다. 피리딘 중의 인게놀과 α,α-디브로모톨루엔과의 반응은 100℃에서 3시간 동안 수행하였다. 테트라하이드로푸란 중의 인게놀과 α,α-비스(피리디늄)톨루엔 디브로마이드의 반응은 50℃에서 1시간 동안 수행하였다.
생성물 분포가 표 4A에 기재된다.
생성물들이 표 4B에 기재된다.
[표 4A]
Figure pct00038

실시예 17
오르토포르메이트의 합성
실시예 15에 기술된 일반 공정을, 알데하이드/아세탈을 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트 또는 트리(프로프-2-일) 오르토포르메이트로 대체하여, 인게놀 25 내지 100㎎의 규모로 오르토포르메이트의 제조에 사용하였다.
생성물 분포가 표 5A에 기재된다.
생성물들이 표 5B에 기재된다.
[표 5A]
Figure pct00039
[표 5B]
Figure pct00040
실시예 18
메틸 오르토포르메이트(메톡시메틸렌 아세탈)의 합성
실시예 16에 기술된 공정을, 시약으로서 디클로로메틸 메틸 에테르를 사용하고, 테트라하이드로푸란 중의 리튬 헥사메틸디실라지드를 사용하여 수행하였다. 상기 반응은 20℃에서 테트라하이드로푸란 중에 30분 동안 수행되었다.
[표 6A]
Figure pct00041
화학식 VI의 화합물의 합성
안젤산(AngOH)을 사용하는 인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트의 합성
실시예 19A (일반 공정)
인게놀-5,20-아세토니드(10.0㎎, 26μmol) 및 안젤산(2.6㎎, 26μmol)을 교반하면서 20℃에서 하기 용매(175㎕)에 용해시켰다. 염기의 존재하에 수행되는 반응의 경우, 4-(디메틸아미노)피리딘(6.3㎎, 52μmol) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(9㎕, 6.7㎎, 52μmol)을 첨가한 후, 하기 용매(75㎕) 중의 하기 커플링 시약(26 내지 52μmol)의 용액/현탁액을 적가하였다. 반응의 진행을 TLC 및 1H NMR 분광법으로 모니터링하였다.
실시예 19B
인게놀-5,20-아세토니드(25.0㎎, 64μmol), 안젤산(6.4㎎, 64μmol) 및 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드(19.7㎎, 77μmol)(무까이야마 시약(Mukaiyama's reagent))를 톨루엔(108㎕)에 현탁시켰다. 트리부틸아민(37㎕, 29㎎, 155μmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 1H NMR 분광법으로 모니터링하였다.
실시예 19A 및 19B에 대한 생성물 분포 및 반응 조건이 표 7A에 기재된다.
생성물들이 표 7B에 기재된다.
(E)/(Z) 비는 티글레이트/안젤레이트 비이다.
[표 7A]
Figure pct00042
[표 7B]
Figure pct00043
안젤산 무수물을 사용하는 인게놀 -5,20- 아세토니드 -3- 안젤레이트의 합성
실시예 20A
실시예 8에 기술된 인게놀 -5,20- 아세토니드 -3- 안젤레이트의 합성을 위한 공정을, 메틸 3급-부틸 에테르 중의 리튬 헥사메틸디실라지드, 테트라하이드로푸란 중의 리튬 헥사메틸디실라지드, 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 헥사메틸디실라지드 및 테트라하이드로푸란 중의 칼륨 헥사메틸디실라지드에 대해, 인게놀-5,20-아세토니드 25㎎ 내지 10g의 규모로 사용하였다.
실시예 20B
탄산세슘을 사용하는 인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트의 합성을 위한 실험 공정은 실시예 7에 기술되어 있다.
실시예 20C (일반 공정)
인게놀-5,20-아세토니드(15.0㎎, 39μmol)를 교반하면서 20℃에서 피리딘(386㎕) 또는 테트라하이드로푸란(386㎕)에 용해시켰다. 피리딘 중에서 수행되는 반응의 경우, 안젤산 무수물(10.6㎎, 58μmol)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란 중에서 수행되는 반응의 경우, 4-(디메틸아미노)피리딘(7.1㎎, 58μmol)을 첨가한 후, 안젤산 무수물(10.6㎎, 58μmol)을 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC 및 1H NMR 분광법으로 모니터링하였다.
실시예 20A, 20B 및 20C에 대한 생성물 분포 및 반응 조건이 표 8A에 기재된다.
생성물들이 표 7B에 기재된다.
(E)/(Z) 비는 I-5,20-A-3-Tig/I-5,20-A-3-Ang 비이다.
[표 8]
Figure pct00044

안젤로일 클로라이드를 사용하는 인게놀 -5,20- 아세토니드 -3- 안젤레이트의 합성
실시예 21A
안젤산 무수물에 대해 실시예 8에 기술된 공정을, 테트라하이드로푸란 중의 리튬 헥사메틸디실라지드를 사용하는 안젤로일 클로라이드와 인게놀-5,20-아세토니드와의 반응에 사용하였다. 실험은 인게놀-5,20-아세토니드 25㎎의 규모로 수행하였다.
실시예 21B
안젤산 무수물에 대해 실시예 20C에 기술된 공정을, 안젤산 무수물을 안젤로일 클로라이드로 대체하여, 염기 없이 에틸 에테르 중에서, 염기 없이 테트라하이드로푸란 중에서, 피리딘 중에서, 그리고 4-(디메틸아미노)피리딘(1.5당량)을 첨가하고 테트라하이드로푸란 중에서, 안젤로일 클로라이드와 인게놀-5,20-아세토니드와의 반응에 사용하였다. 실험은 인게놀-5,20-아세토니드 15 내지 50㎎의 규모로 수행하였다.
실시예 21A 및 21B에 대한 생성물 분포 및 반응 조건이 표 9에 기재된다.
생성물들이 표 7B에 기재된다.
(E)/(Z) 비는 I-5,20-A-3-Tig/I-5,20-A-3-Ang 비이다.
[표 9]
Figure pct00045

메틸 안젤레이트를 사용하는 인게놀 -5,20- 아세토니드 -3- 안젤레이트의 합성
실시예 22
안젤산 무수물에 대해 실시예 8에 기술된 공정을, 테트라하이드로푸란 중의 리튬 헥사메틸디실라지드를 사용하는 메틸 안젤레이트와 인게놀-5,20-아세토니드와의 반응에 사용하였다. 실험은 인게놀-5,20-아세토니드 25㎎의 규모로 수행하였다.
[표 10]
Figure pct00046

실시예 23 (일반 공정)
인게놀 -5,20- 아세토니드 -3- 안젤레이트로부터의 인게놀 -3- 안젤레이트의 제조
인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트(15㎎, 35μmol)를 20℃에서 하기 유기 용매(331㎕)에 용해/현탁시켰다. 물(17㎕) 중의 하기 촉매의 용액을 인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트에 대해 0.1M의 농도로 교반하면서 첨가하였다. 포름산/물(95:5), 아세트산/물(95:5) 및 트리플루오로아세트산/물(95:5)의 경우, 인게놀-5,20-아세토니드-3-안젤레이트를 당해 용매 혼합물에 용해시켰다. 반응의 진행을 TLC 및 1H NMR 분광법으로 모니터링하였다.
실시예 23에 대한 생성물 분포 및 반응 조건이 표 11A에 기재된다.
생성물들이 표 11B에 기재된다.
[표 11A]
Figure pct00047
[표 11B]
Figure pct00048

Figure pct00049
실시예 24
인게놀-5,20-(디(3급 - 부틸)실릴렌)-에테르 (화합물 20)
N,N-디메틸포름아미드(0.25㎖) 중의 인게놀(50.4㎎, 0.145mmol) 및 2,6-루티딘(46.7㎎, 0.436mmol)의 용액에 0℃에서 디(3급-부틸)실릴 비스(트리플루오로메탄설포네이트)(76.6㎎, 0.174mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:0→1:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물(35.7㎎, 50%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00050
C28H44O5Si
Figure pct00051
실시예 25
인게놀-5,20-(디(3급-부틸)실릴렌)-에테르-3-안젤레이트 (화합물 21)
톨루엔(0.3㎖) 중의 인게놀-5,20-(디(3급-부틸)실릴렌)-에테르(35.5㎎, 0.073mmol), [(Z)-2-메틸부트-2-에노일] 2,4,6-트리클로로벤조에이트(29.7㎎, 0.097mmol) 및 탄산수소나트륨(10.2㎎, 0.12㎎)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 상기 여액을 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:0→4:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 발포체(23.4㎎, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00052
C33H50O6Si
Figure pct00053
실시예 26
인게놀-3-안젤레이트
테트라하이드로푸란(0.1㎖) 중의 인게놀-5,20-(디(3급-부틸)실릴렌)-에테르-3-안젤레이트(10.3㎎, 0.018mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M, 0.054mmol)를 아르곤 분위기하에 -20℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 4:1→1:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물(2.2㎎, 29%)을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 27
인게놀-20-(3급-부틸디메틸실릴)-에테르 (화합물 22)
N,N-디메틸포름아미드(0.25㎖) 중의 인게놀(66.2㎎, 0.15mmol) 및 2,6-루티딘(48.2㎎, 0.45mmol)의 용액에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(27.1㎎, 0.18mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응은 완결되지 않았다. 2,6-루티딘(16.1㎎, 0.15mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(18.1㎎, 0.12mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여, 불순한 생성물을 제공하였다. 이 불순한 생성물을 추가의 크로마토그래피 정제(디클로로메탄/에틸 아세테이트 19:1→10:1)로 처리하여, 상기 표제 화합물을 백색 발포체(65.8㎎, 95%)로서 수득하였다.
추가 참조 문헌: Opferkuch, H. J. et al., Z. Naturforsch. 1981, 36b, 878-887 (화합물 10)
Figure pct00055
C36H42O5Si
Figure pct00056
실시예 28
인게놀-20-(3급-부틸디메틸실릴)-에테르-3-안젤레이트 (화합물 23)
톨루엔(0.55㎖) 중의 인게놀-20-(3급-부틸디메틸실릴)-에테르(61.6㎎, 0.133mmol), [(Z)-2-메틸부트-2-에노일] 2,4,6-트리클로로벤조에이트(54.4㎎, 0.177mmol) 및 탄산수소나트륨(16.8㎎, 0.20mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 상기 여액을 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 89:11→78:22)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 발포체(14.4㎎, 23%)로서 수득하였다.
Figure pct00057
C31H48O6Si
Figure pct00058
실시예 29
인게놀-3-안젤레이트
인게놀-20-(3급-부틸디메틸실릴)-에테르-3-안젤레이트(14.4㎎, 0.026mmol)를 테트라하이드로푸란(0.07㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃에서 메탄올 중의 염산(12.5mM, 0.07㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 6.5시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 2:1→1:1)로 처리하여, 상기 표제 화합물(4.6㎎, 40%) 및 상기 출발 물질(4.4㎎)을 수득하였다.

Claims (33)

  1. 화학식 II의 인게놀로부터 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 제조하는 방법.
    화학식 I
    Figure pct00059

    화학식 II
    Figure pct00060
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 II
    Figure pct00061
    의 인게놀로부터
    화학식 I
    Figure pct00062
    의 인게놀-3-안젤레이트(2-메틸-2(Z)-부텐산 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e]사이클로데센-6-일 에스테르)가 제조되고,
    이러한 제조를 위해,
    (a) 상기 인게놀의 5위치와 20위치의 하이드록실 그룹들 중 하나 또는 둘 다를 동일하거나 상이한 적합한 하이드록실 보호제와 반응시켜
    화학식 III
    Figure pct00063

    또는
    화학식 IV
    Figure pct00064

    (상기 화학식 III 및 IV에서, R1은 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이고, R2는 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이고, 단, R1과 R2는 둘 다 수소는 아니고, D는 디하이드록실 보호 그룹이다)의 화합물을 수득하고,
    (b) 상기 화학식 III 또는 IV의 화합물의 3위치의 하이드록실 그룹을 에스테르화시켜,
    화학식 V
    Figure pct00065

    또는
    화학식 VI
    Figure pct00066

    (상기 화학식 화학식 V 및 VI에서, R1, R2 및 D는 상기 기재된 바와 같다)의 화합물을 수득하고,
    (c) 상기 화학식 V 또는 VI의 화합물로부터 하이드록실 보호 그룹 R1 또는 R2, 또는 R1 및 R2, 또는 D를 제거하여 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 수득하는 단계들을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 II
    Figure pct00067
    의 인게놀로부터
    화학식 I
    Figure pct00068
    의 인게놀-3-안젤레이트(2-메틸-2(Z)-부텐산 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e]사이클로데센-6-일 에스테르)가 제조되고,
    이러한 제조를 위해,
    (d) 상기 화학식 II의 인게놀의 3- 및 20-하이드록실 그룹을 에스테르화시키고, 임의로 상기 화학식 II의 인게놀의 5-하이드록실 그룹을 에스테르화시켜
    화학식 VII
    Figure pct00069

    (상기 화학식 VII에서, R3은 수소 또는 안젤로일이다)의 화합물을 수득하고,
    (e) 상기 화학식 VII의 화합물의 20위치, 또는 5위치와 20위치에서 안젤레이트 에스테르(들)를 개열시켜 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 II
    Figure pct00070
    의 인게놀로부터
    화학식 I
    Figure pct00071
    의 인게놀-3-안젤레이트(2-메틸-2(Z)-부텐산 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-디하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1,1,7,9-테트라메틸-11-옥소-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-옥타하이드로-1H-2,8a-메타노사이클로펜타[a]사이클로프로파[e]사이클로데센-6-일 에스테르)가 제조되고,
    이러한 제조를 위해,
    (f) 상기 화학식 II의 화합물의 3-하이드록시 그룹을 선택적으로 에스테르화시켜 화학식 I의 인게놀-3-안젤레이트를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제2항에 있어서, R1이 수소, 또는 에테르, 아세탈, 케탈, 실릴에테르, 에스테르, 카보네이트 또는 설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹이고, R2가 수소, 또는 에테르, 아세탈, 케탈, 실릴에테르, 에스테르, 카보네이트 또는 설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹인, 방법.
  6. 제2항에 있어서, D가 아세탈, 케탈, 디아세탈, 디케탈, 오르토 에스테르, 실릴, 보로네이트 또는 카보네이트 유도된 디하이드록실 보호 그룹인, 방법.
  7. 제2항 또는 제5항에 있어서, R1이 수소 또는 [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸, 구아야콜메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 알릴, 프레닐, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 아세틸, 클로로아세틸, 페녹시아세틸 또는 안젤로일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제2항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸, 구아야콜메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 알릴, 프레닐, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 아세틸, 클로로아세틸, 페녹시아세틸 또는 안젤로일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제2항 또는 제6항에 있어서, D가 이소프로필리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, p-메톡시벤질리덴, 메톡시메틸렌, 2-옥사사이클로펜틸리덴, 2,3-디메톡시부탄-2,3-디-일, 1,2-디메톡시사이클로헥산-1,2-디-일, 옥타하이드로-[2,2']-바이피란-2,2'-디-일, 디-3급-부틸실릴렌, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 페닐 보로네이트, 3-펜틸리덴, 2,4-디메틸-3-펜틸리덴, 2,6-디메틸-4-헵틸리덴, 3,3-디메틸-2-부틸리덴, 1-페닐-1-에틸리덴, 벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 2,4,6-트리메틸벤질리덴, 2,2-디메틸-1-프로필리덴, 에톡시메틸렌 또는 이소프로폭시메틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제2항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하이드록실 보호 그룹이고, R2가 수소인, 방법.
  11. 제3항에 있어서, R3이 수소인, 방법.
  12. 제2항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)을, 커플링 시약 또는 효소의 존재하에, 안젤산과 반응시킴을 포함하는, 방법.
  13. 제2항 및 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)을, 커플링 시약의 존재하에, 안젤산과 반응시킴을 포함하는, 방법.
  14. 제2항, 제5항 내지 제10항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)과 안젤산을 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 또는 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드의 존재하에 반응시킴을 포함하는, 방법.
  15. 제2항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)을 안젤산의 활성화된 유도체와 반응시킴을 포함하는, 방법.
  16. 제2항, 제5항 내지 제10항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)을 메틸 안젤레이트, 안젤로일 클로라이드, 안젤산 무수물, [(Z)-2-메틸부트-2-에노일] 2,4,6-트리클로로벤조에이트 또는 안젤로일 4-니트로벤조일 무수물과 반응시킴을 포함하는, 방법.
  17. 제2항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)을 안젤산 할로겐화물 또는 안젤산 무수물 또는 혼합된 안젤산 무수물과 반응시킴을 포함하는, 방법.
  18. 제2항, 제5항 내지 제10항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 화학식 III 또는 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 D는 상기 정의된 바와 같다)을 안젤로일 클로라이드, 안젤산 무수물, [(Z)-2-메틸부트-2-에노일] 2,4,6-트리클로로벤조에이트 또는 안젤로일 4-니트로벤조일 무수물과 반응시킴을 포함하는, 방법.
  19. 화학식 V의 화합물로서,
    R1은 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이고, R2는 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이며;
    단, R1과 R2는 둘 다 수소가 아니고;
    단, R1 및 R2는 아세틸이 아니고;
    단, R1 및 R2는 2-[(2-아미노벤조일)아미노]벤조일이 아니고;
    단, R1은 데카노일이 아니고;
    단, R1은 3-페닐-2-프로페노일이 아닌, 화학식 V의 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R1이 수소, 또는 에테르, 아세탈, 케탈, 실릴에테르, 에스테르, 카보네이트 또는 설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹이고, R2가 수소, 또는 에테르, 아세탈, 케탈, 실릴에테르, 에스테르, 카보네이트 또는 설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹인, 화합물.
  21. 제18항 또는 제20항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸, 구아야콜메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 알릴, 프레닐, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 클로로아세틸 또는 페녹시아세틸인, 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하이드록실 보호 그룹이고, R2가 수소인, 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 인게놀-20-(3급-부틸디메틸실릴)-에테르-3-안젤레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 화학식 VI의 화합물로서, D는 디하이드록실 보호 그룹이고, 단, D는 이소프로필리덴이 아닌, 화학식 VI의 화합물.
  25. 제24항에 있어서, D가 아세탈, 케탈, 디아세탈, 디케탈, 오르토 에스테르, 실릴, 보로네이트 또는 카보네이트 디하이드록실 보호 그룹인, 화합물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, D가 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, p-메톡시벤질리덴, 메톡시메틸렌, 2-옥사사이클로펜틸리덴, 2,3-디메톡시부탄-2,3-디-일, 1,2-디메톡시사이클로헥산-1,2-디-일, 옥타하이드로-[2,2']-바이피란-2,2'-디-일, 디-3급-부틸실릴렌, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 페닐 보로네이트, 3-펜틸리덴, 2,4-디메틸-3-펜틸리덴, 2,6-디메틸-4-헵틸리덴, 3,3-디메틸-2-부틸리덴, 1-페닐-1-에틸리덴, 벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 2,4,6-트리메틸벤질리덴, 2,2-디메틸-1-프로필리덴, 에톡시메틸렌 또는 이소프로폭시메틸렌인, 화합물.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 인게놀-5,20-(디(3급-부틸)실릴렌)-에테르-3-안젤레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 화학식 III의 화합물로서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 또는 에테르, 아세탈, 케탈, 실릴에테르 또는 설페네이트 유도된 하이드록실 보호 그룹이고;
    단, R1과 R2는 둘 다 수소가 아니고;
    단, R1은 트리페닐메틸이 아니고;
    단, R1은 3급-부틸디메틸실릴이 아닌, 화학식 III의 화합물.
  29. 화학식 IV의 화합물로서, D는 디하이드록실 보호 그룹이고, 단, D는 이소프로필리덴이 아닌, 화학식 IV의 화합물.
  30. 제29항에 있어서, D가 아세탈, 케탈, 디아세탈, 디케탈, 오르토 에스테르, 실릴, 보로네이트 또는 카보네이트 유도된 디하이드록실 보호 그룹인, 화합물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, D가 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, p-메톡시벤질리덴, 메톡시메틸렌, 2-옥사사이클로펜틸리덴, 2,3-디메톡시부탄-2,3-디-일, 1,2-디메톡시사이클로헥산-1,2-디-일, 옥타하이드로-[2,2']-바이피란-2,2'-디-일, 디-3급-부틸실릴렌, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 페닐 보로네이트, 3-펜틸리덴, 2,4-디메틸-3-펜틸리덴, 2,6-디메틸-4-헵틸리덴, 3,3-디메틸-2-부틸리덴, 1-페닐-1-에틸리덴, 벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 2,4,6-트리메틸벤질리덴, 2,2-디메틸-1-프로필리덴, 에톡시메틸렌 또는 이소프로폭시메틸렌인, 화합물.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    인게놀-5,20-(3-펜틸리덴)-케탈,
    인게놀-5,20-(2,4-디메틸-3-펜틸리덴)-케탈,
    인게놀-5,20-(2,6-디메틸-4-헵틸리덴)-케탈,
    인게놀-5,20-사이클로펜틸리덴-케탈,
    인게놀-5,20-사이클로헥실리덴-케탈,
    인게놀-5,20-(3,3-디메틸-2-부틸리덴)-케탈,
    인게놀-5,20-(1-페닐-1-에틸리덴)-케탈,
    인게놀-5,20-벤질리덴-아세탈,
    인게놀-5,20-(4-메톡시벤질리덴)-아세탈,
    인게놀-5,20-(2,4-디메톡시벤질리덴)-아세탈,
    인게놀-5,20-(4-니트로벤질리덴)-아세탈,
    인게놀-5,20-(2,4,6-트리메틸벤질리덴)-아세탈,
    인게놀-5,20-(2,2-디메틸-1-프로필리덴)-아세탈,
    인게놀-5,20-메틸-오르토포르메이트,
    인게놀-5,20-에틸-오르토포르메이트,
    인게놀-5,20-(프로프-2-일)-오르토포르메이트,
    인게놀-5,20-(디(3급-부틸)실릴렌)-에테르
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  33. 화학식 VII의 화합물로서, R3이 수소 또는 안젤로일인, 화학식 VII의 화합물.
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