JPS6036479A - １，３−ジオキサン誘導体、本化合物を有効成分とする抗潰瘍剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本Ｑ　ＩＪ４１；！、新規１，３−ジオキサン誘導体及
びその製造方法、並びにその医薬用途への応用に関する
。

本発明に係る化合物は、一般式（■）：〔但し、式中、
八は、アルキル基、アルケニル基又は−（Ｒ１−（ｌＨ
＝（Ｅ）ｎ−Ｒ３（Ｒ１はア２ ルキレン基１．Ｒ２、Ｒ３は各々、水素又は低級アルキ
ル基、ｎは１〜４の整数）を、刀及びＹは、各々、水素
又は低級アルキル基を表す。〕及び特に上記一般式（１
）における側鎖り、Ｂが環化した場合に相当する一般式
（Ｉａ）： （Ｒ，＋　、Ｒｓ　、Ｒａは、水素又は低級アルキル基
を表す。） によって示すことができる。上記一般式（１）において
、側鎖Ａのアルキル基、アルケニル基は共に炭素数が３
〜１５個程度の分岐を有することにあるアルキル基、ア
ルケニル基を意味する。又、Ｒ１で示ずアルキレン基と
しては、炭素数が１〜１５のアルキレン基を意味するも
のとする。上記一般式（１１及びαａ）によって示され
る本願化合物として、次の化合物を例示することができ
る。

（１）２−（４−メチ／ｌ／−３−ペンテン）−６−メ
チル−１，３−ジオキサン （２）２−（２，Ｇ−ジメチル−５−ヘプテン）−６−
メチル−１，３−ジオギウーン（■　２−（ｎ−メチル
）−６−メチル−１゜３−ジオキサン （４）　ｚ−（トフンスー１−ペンテニル）−６−メチ
ル−１，３−ジオキサン （５）２−（４−メチル−３−ペンテニル）−２−メチ
ル−６−メチル−１，３−ジオキサン （６）　スピロ〔２−インプロヒル−５−メチル−シク
ロヘキサン−，２＋−４１−メチル（１’＋　３’）ジ
オキサン〕 （７）　２　（４＋８−ジメチル−３，７−ノナジェン
）−６−メチル−１，３−ジメギザン （８）　２−　（４，、ａ、１２−トリメチル−３゜７
．１１−ドデカトリエン）−２−メチル−６−メチル−
１，３−ジオキサン （９）２−（４−メチル−３−ペンテン）−４，６−ジ
メチ／ｌ／−１，３−ジオキサン００２−（２，，６−
シメチルー５−ヘプテン）−４，６−シメチルー１，３
−ジオキサン αυ　２−（４−メチル−３−ペンテニ／Ｉ／）−２−
メチル−４，６−シメチルー１ ｔ３−ジＡキサン α乃　２−（４，８−ジメチル−３，７−ノナジェン）
−２−メチル−４，６−ジメメルー１，３−ジオギザン α→　２−（４１Ｂ、、１２−トリメチル−３゜７、．
１１−）　リ　デ　カ　ト　リ　エ　ン　）　−２−メ
チル−４，６−シメチルー１，３−ジオキサン α優　２−　（４，８，１２，１６−チトラメチルー３
＞、７１１１．１５−へ）゛タデ力テトフェン）−２−
メチル−４−メチル−Ｉ＋　３−ジオキサン 本発明に係る一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化自動は、一
般式＠）： ＯＨ３Ｙ （Ｙは、前記に同じ） で示される化合Ｃ・７に、一般式（１）の化合物につい
ては、一般式（２）： （Ａ、Ｂは前記に同じ） で示される化合物を、又、特に、一般式（１）において
、Ａ、Ｂが環化した場合に相当する一般式（ｌａ）の化
合物については、一般式（１！［ａ）： ６ （Ｒ４、）Ｉｓ　、Ｒｅは前記に同じ）で示８れる低級
アルキル置挨若しくは非置換ンクロヘキサノンと、夫々
反応させることにより製造することができる。一般式＠
）の化合９″・ｌとしては、ントロネンール、デシルア
ル−ノーハイド、トランス−２−ヘキセナール、ンスー
２−ヘキセナール、５−メチル−４−ヘキセナール、６
−メチル−２−ヘブナノン、ゲラニルアセトノ、ファー
ネシルアセトン、ゲヲニルゲンニルアセトン、Ｌ−メン
トン等を挙げることができる。上記反応において、一般
式（１）の化合物と、一般式１又はｉａ）の化合物の使
用する割合は、はく、０．５〜１０倍の範囲で適宜逼択
できる。反応に使用する触媒としては、無機酸又は有機
酸を用いる。無機酸としては、リン酸、硫酸、塩酸を、
又、有機酸とし７ては、Ｐ　−１−ルエンスルホン酸、
ベンゼンスルポン酸、酢酸、プロピモジ酬等を例示する
ことができる。溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の、上記反応に関与しないものを用いる。本反応を有
利に行うためには、生成する水を反応系外にとり除くこ
とが好ましいが、反応系にモレキュヲーンーブ、硫酸マ
グネシウム、硫酸ナトリウムのような反応に関与しない
脱水剤を存在させてもよく、又、これら両者を併用して
もよい。

反応温度は、約９０〜１５０℃位の＠囲が適当である。

反応生成物は、水洗により触媒を除失し、さらに溶媒を
留り・してから、減圧蒸留或は、カラムクロマトグラフ
ィーなどにより精製される。

以上の如きルｊＩ法によりｔ；；Ｊ　Ｍされる新規１＋
３−ジオキサン誘導体ｉｆｔ、１１３−ブタンジオール
が、イソブチル酸或は、アンゲリック酸とのエステルの
形態で、ローマカモミレ（Ａｎｔｈｅｍｉｓ　ｎｏｂｉ
ｌｉｓ）に含まれているという最近の知見に基づいて、
本願光１力者が、１．３−ブタンジオールの誘導体につ
いて研究を行っていた際、本う１３明に民する一連の化
合物が消化性７１Ｊ瘍の発生を抑制する題著４ｒ作用の
あることが見い出され、抗潰瘍剤としての有用性が、期
待されるに至ったものである。本願化合物は、抗潰瘍剤
としで、経口或は注射にて投与が可能であり、１’）’
、　ＣＩ投与の場合は、そのま＼か若しくは医桑製造上
慣用される賦形剤と共に投与し、又、注射薬の場合は、
食用油等に溶解して投与することが可能である。以下に
本化合物の薬理効果を検定するだめの試験例と調剤実施
例ならびに製造実施例を掲げる。

〔薬理試験例１〕 幽門結紮によるアスピリン潰瘍に対する効果。

間部等の方法（応用薬理ｊｉＬ　（１）、３ｌ−３７（
１９７５））により、被験薬を、ラットに５００岬／ｋ
ｑづつ経口投与し潰瘍係数（ハ）と阻止率（支））をめ
た。結果を表１に示す。

表　ｌ 〔薬理試験例２〕 エタノール潰瘍に対する効果。

Ａ、ＲＯｂｅｒｔ等の方法（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ　’ＩＪ、４３３〜４４３　（１９７９））に
より、ラットを用い、２４向間絶食後、常法に従い被験
葵を投与して３０分後に、１５０　ｍＭ塩４？を含む６
０％エタノールの１　ｍｌを投与し、１時（７７３後に
腺胃部の損傷の長さを測定し、潰瘍係数−及び阻止率（
（６）をめた。結果を表２に示ｖ０〔製剤実施例１〕 顆粒剤の製造 成分　組成（重量部） 化合物５　・−・・・・・・・・・・３０合ＩＩ’Ｚｌ
ケイ酸アルミニウム　・・・・・・・・・・・・１３．
５乳　糖　・・・・・・・・・・・・　０．９納品セル
ロース　・・・・・・・・・・・・１４．０ハイドロキ
シプロピルメチルセルロース・・・・・・・・・・・・
　０．１５ マクロゴール６０００　・・・・・・・・・・・・０．
９化合物５、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、結晶セル
ロースを上記の割合で混合し、ハイドロギンプロピルメ
チルセルロースとマクロゴール６０００を上記の割合で
含む水溶液を用いて顆粒剤とする。

〔製剤実施例２〕 カプセル剤 成　分　組成　（重２殴部） 化合物６　・・・・・・・・・・−・・・・・・・　３
゜合成ヒドロタルサイト　・・・・・−・・・・・・・
・・・・・　２４．８結晶セルロース　・・・・・・・
・・・・・・・・・・・　５，０ステアリン酸カルシウ
ム・・・・・・・・・・・・・・・・・・　０．２上記
の割合で混合した混合物を１カブ七ル宛１５０　Ｆｇづ
つ充填し、カプセル剤とする。

Ｃｆｉｉｌｉ剤’Ａ　Ｍ！ｊ例３〕 注射剤 成　分　組成　（重ｆｆ１部） 化合物５　・・・・・・・・・・・・・・・・・・　１
０綿実油　・・・・・・川・・・・・四　３゜上記の割
合で混合した液を１アンプル１．０露ｔの注射剤とした
。

〔実施例１〕 ２−（４−メチル−３−ペンテン）−６−メチル−１，
３−ジオキサン（化合物１）５−メチル−４−ヘキセナ
ール１．２ｇと１．３−ブタンジオール１８ｇと、Ｐ−
トルエンスルポン（Ｊｌｏ、０３９をベンゼン３０ｔｔ
ｌに加え、Ｄθａｎ−８ｔａｒｋ）ンップを用い２０時
間以上加熱Ａ′イ？ｉｉＦ＋　シ、反Ｊ＋＋Ｘ、’、終
了ケ、酢酸ソーダ０．０３ｇを加えたのち、Ｅ過を行う
。溶媒を留宍しまたのち、減圧蒸留を行い、減圧度１５
ｇｘＨｇ　Ｘ沸点８５℃の目的物０．８９を付る。

Ｍ、　Ｓ、　（ｎ／ｅ）、１８５　（Ｍ＋−４−ｌ）１
、Ｒ，２９５０，２８４０，１４４ｏ、　１４２０．１
３８０　ｃｍ−１化合物（２）〜α優の各化合物も−に
３において、１ｍの化合物とＩｍの化合物と全実施例１
の方法に準じて反応さぜることによりイリられる。表３
に各化合物の物性値を掲げる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔但し、式中、人は、アルキル基、アルケニル基又は＝
   （Ｒ，−０Ｈ＝０）　−Ｒ３（Ｒｔ　はＡ２゜ アルキレン基、Ｒ２、Ｒ３は各々、水素又は低級アルキ
   ル基、ｎは１〜４の整数）を、Ｂ及びＹは、各々水素又
   は低級アルギル基を表す〕か又は上記一般式においてＡ
   、Ｂが環化した場合に相当する一般（但し、式中、Ｒ４
   、Ｒ５、Ｒ６及びＹは、各々、水素又は低級アルキル基
   を表ず） で示される１、３−ジオキサン誘導体。 （２）一般式： 〔但し、式中、Ａは、アルキル基、アルケニル基又バー
   　（Ｒ１−ｏｎ＝ｃ）、−Ｒ，（Ｒｌは２ アルキレン基、Ｒ２、Ｒ３は各々、水素又は低級アルキ
   ル基、ｎは１〜４の整■を、Ｂ及びＹは、各々、水素ス
   は上級アルキル基を表す〕か、又は、上記一般式におい
   で、Ａ％Ｂが環化した場合に相当する一般式： 各々、水素又は低級アルキル基を表す）で示される１、
   ３−ジオキサン誘導体を有効成分として含有する抗潰瘍
   剤。 （３）一般式： 〔但し、Ａは、アルキル基、アルケニル基又は−（Ｒ１
   −０Ｒ＝Ｏ）−Ｒ３（Ｒ１はアルｎ ２ キレン基−１Ｒ２、Ｒ３は各々水素又は低級アルキル基
   、ｎは１〜４の整数）を、Ｂは水素又は低級アルキル基
   を、夫々表す〕 で示される化合物又は低級アルキル置換基を有すること
   あるンクロヘギサノンと（Ｙは水素又は低級アルキル基
   を表す で示される化合物とを反応させることを特徴とする一般
   式： （Ａ、Ｂ、ｘは前記に同じ） 又（７１、一般式： 級アルキル基を表す。） で示される１２３−ジオキサン誘導体の製造方法。