KR20130100636A - 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산의 제조 방법에 관한 것이다. 일 구체예에 따른 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산의 제조 방법에 따르면, 기존의 방법보다 유기 용매의 양이 적게 사용되는 결정 석출 방법이 사용되므로, 보다 더 경제성 있고, 고순도, 고효율의 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산을 생산할 수 있다.

Description

7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산의 제조 방법{Preparation method of 7-amino-3-vinyl-cephalosporinic acid}
본 발명은 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산의 제조 방법에 관한 것이다.
세계보건기구(WHO)의 2006년 조사에 의하면, 감염증 질환에 의한 사망률과 사망자수가 전체의 26%로 가장 많은 분야이며, 또한 장애보정 생존년수(DALYs: Disability Adjusted Life Years) 조사에 의하면, HIV, 호흡기 등의 감염성 질환은 2006년 신경정신과 질환 13%, 심장순환계 질환 9%보다 월등히 높은 29.8%의 전체질환 중에서 질병 부담에 가장 높은 영향을 주었으며, 이는 인류의 건강한 삶에 큰 걸림돌이 되고 있는 질환이다.
이러한 감염증치료제 개발은 계속되어지고 있고, 특히, 이를 치료하는 항생제는 전세계 의약품 시장 중에서 10% 이상을 차지하는 거대 품목군이다. 그 중에서 특히 Cephalosporin 계(세파계) 항생제는 가장 큰 비중을 보이고 있으며, 국내 항생제 시장의 48.6%를 차지하고 있다. 그 구성비는 다른 계열보다 계속 성장하고 있어서 지금도 새로운 화학구조의 세파계 항생제에 대한 많은 연구가 계속되고 있다. 현재 약 40종에 달하는 세파계 항생제가 개발되어 있으며 구조적으로는 Cephem 계 항생 물질이라고 부른다. 새로운 β-lactam 계 항생물질 관련 분야는 오늘날에도 계속 연구되고 있어, 보다 더 이상적인 유도체가 계속 발견되고 있다.
7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산(7-amino-3-vinyl-cephalosporinic acid; 7-AVCA)의 제조 과정 중 기존의 7-아미노기 탈보호화 시스템은 강산과 강염기, 페놀과 같은 유독성 유기용매를 사용해야 하기 때문에, 부산물 및 폐기물처리 등 심각한 환경 오염 문제를 갖고 있어, 이러한 문제를 해결할 수 있는 친환경적인 탈보호화 시스템이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산의 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물에 크레졸 및 유기 용매를 첨가한 후, 소듐 아세테이트를 첨가하여 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 수득하는 단계; 및
상기 수득한 화학식 Ⅱ의 화합물에 페니실린 분해 효소를 첨가하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00001
화학식 Ⅱ
Figure pat00002
화학식 Ⅲ
Figure pat00003
본 발명자들은 세파계 항생제로 사용되는 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산의 제조 과정 중의 기존의 7-아미노기 탈보호화 과정이 강산과 강염기, 페놀과 같은 유독성 유기용매를 사용해야 하기 때문에 부산물 및 폐기물처리 등의 심각한 환경 오염문제를 갖고 있음에 착안하여 7-아미노기 탈보호화 과정을 안전하고 효율적으로 수행할 수 있는 방법을 연구하였고, 그 결과, 고순도, 고효율 및 대량 공정상으로도 우수한 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산 제조 방법을 개발하였다.
7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산(7-amino-3-vinyl-cephalosporinic acid; 7-AVCA)은 광범위한 항균력을 가지는 대표적인 3세대 세팔로스포린 항생제인 세프디니르(Cefdinir)와 세픽심(Cefixim)의 제조시에 사용되는 핵심적인 중간체 화합물이다.
본 발명의 방법은 첫 단계로 하기 화학식 I로 표시되는 화합물에 크레졸 및 유기 용매를 첨가한 후, 소듐 아세테이트를 첨가하여 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
화학식 I
Figure pat00004
화학식 Ⅱ
Figure pat00005
상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 p-메톡시벤질(6R,7R)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-비닐-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(7-GVNE)로서, 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산(화학식 Ⅲ, 7-AVCA)의 아미노기 및 카르복실기의 보호를 위해 각각 페닐아세트아미도 및 p-메톡시 벤질(PMB)이 보호기로서 결합되어 있다.
본 단계는 화학식 I로 표시되는 화합물로부터 카르복실기의 보호기인 p-메톡시 벤질을 제거하기 위한 단계로서, 크레졸은 상기 화학식 I에서 4번 탄소 위치의 p-메톡시 벤질을 제거하기 위해 필수적으로 사용되는 물질이다.
기존의 방법(하기 반응식 I)은 크레졸을 7-GVNE의 5배의 질량비 이상 사용함으로써, 크레졸을 제거하기 위해 추출 용매로 에틸 아세테이트가 7-GVNE의 20배의 부피비 이상 사용되어 생산원가가 높을 뿐만 아니라, 크레졸을 제거한 후 수상층에 있는 반응식 I의 C-7 보호화된 7-AVCA는 정제되지 않은 상태에서 다음 단계(페니실린 분해 효소에 의한 페닐아세트아미도기 탈보호 반응)으로 진행함으로 최종 화합물인 7-AVCA의 순도와 수율에도 영향을 미치게 된다.
반응식 I
Figure pat00006
이러한 문제점을 해소하기 위하여, 본 발명의 방법에서는 상기 단계에서, 크레졸을 추출 용매로 추출하지 않고, 소듐 아세테이트를 가하여, 화학식 Ⅱ로 표시되는 화학식 I의 화합물의 소듐염을 수득하게 된다.
일 구체예에 따르면, 상기 소듐 아세테이트는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 1/3배 내지 2/3배의 질량비 만큼 첨가될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 단계에서 첨가되는 상기 유기 용매는 예를 들어, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 에테르, 아세톤 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 일 구체예에 따르면, 상기 유기 용매는 상기 크레졸의 1배 내지 15배의 부피비 만큼 첨가될 수 있다. 예를 들어, 상기 유기 용매가 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤인 경우, 메탄올은 상기 크레졸의 1배 내지 5배의 부피비 만큼, 아세톤은 2배 내지 10배의 부피비 만큼, 에틸 아세테이트는 2배 내지 10배의 부피비 만큼 첨가될 수 있다. 상기 유기 용매가 에틸 아세테이트, 아세톤인 경우, 에틸 아세테이트는 상기 크레졸의 2배 내지 10배의 부피비 만큼, 아세톤은 1배 내지 5배의 부피비 만큼 첨가될 수 있다.
이후, 본 발명의 방법은 상기 수득한 화학식 Ⅱ의 화합물에 페니실린 분해 효소를 첨가하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
화학식 Ⅲ
Figure pat00007
본 단계는 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물로부터 아미노기의 보호기인 페닐아세트아미도를 제거하기 위한 단계로서, 페니실린 분해 효소는 상기 화학식 I에서 7번 탄소 위치의 페닐아세트아미도를 제거하기 위해 필수적으로 사용되는 물질이다.
일 구체예에 따르면, 상기 페니실린 분해 효소는 페니실린 아실라제(penicillin acylase) 또는 페니실린 아미다제(penicillin amidase)일 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다.
기존의 페니실린 분해 효소에 의한 아미노기 탈보호 반응은 이전 단계의 p-메톡시벤질의 탈보호화 과정에서 크레졸에 물을 가하고, 에틸아세테이트를 이용하여 크레졸은 유기층으로, p-메톡시벤질이 탈보호화된 반응식 I의 C-7 보호화된 7-AVCA은 수용액으로 분리되면, 수용액에 페니실린 분해 효소를 가하여 페닐아세트아미도를 제거하여 아미노기를 탈보호화시키고, 유기 용매를 가하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 얻었다.
일 구체예에 따르면, 상기 방법은 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득하는 단계에서 상기 수득한 화학식 Ⅱ의 화합물에 페니실린 분해 효소를 첨가한 후, 염기를 첨가하여 pH를 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 과정에서, 상기 수득한 화학식 Ⅱ의 화합물은 증류수에 용해시키게 되는데, 이때, 첨가되는 증류수의 양은 기존의 방법에 비해 1/10배 내지 1/2배의 부피비로 매우 적은 양이다.
일 구체예에 따르면, 상기 염기는 탄산 알칼리 금속, 수산화 알칼리 금속 및 트리알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 상기 탄산 알칼리 금속은 예를 들어, 탄산나크륨, 탄산칼륨 등일 수 있으며, 상기 탄산 알칼리 금속은 예를 들어, 탄산수소나트륨, 산화나트륨, 수산화칼륨 등일 수 있다. 또한, 상기 트리알킬아민은 예를 들어, 트리메틸아민일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 pH를 조절하는 단계에서 상기 pH는 예를 들어, 7 내지 9일 수 있으며, 가장 바람직하게는 8일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 방법은 pH를 조절하는 단계 이후, 상기 페니실린 분해 효소를 여과하는 단계; 및 상기 여과액에 무기산을 첨가하여 pH를 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 무기산은 염산, 질산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 한정하지는 않으며, 상기 화합물이 결정화될 때 장애가 되지 않는 산이라면 어떠한 것이든 가능하다. 일 구체예에 따르면, 상기 pH를 조절하는 단계에서 상기 pH는 예를 들어, 4 내지 6일 수 있으며, 가장 바람직하게는 5일 수 있다.
일 구체예에 따른 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산의 제조 방법에 따르면, 기존의 방법보다 유기 용매의 양이 적게 사용되는 결정 석출 방법이 사용되므로, 보다 더 경제성 있고, 고순도, 고효율의 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산을 생산할 수 있다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 : 소듐 아세테이트 처리 방법을 이용한 7-아미노-3-비닐-3- 세펨 -4- 카르복실산 제조 방법
p-메톡시벤질(6R,7R)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-비닐-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(p-Methoxybenzyl(6R,7R)-8-oxo-7-[(phenylaceyl)amino]-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate; GVNE) 100 g을 45~50℃에서 m-크레졸(m-cresol) 300 mL에 첨가하였다. 상기 혼합물을 45-50℃에서 15시간 동안 교반 후에(HPLC로 실험 관찰) 실온으로 냉각시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 300 mL와 아세톤 200 mL를 첨가한 다음, 충분히 교반하였다. 이후, 완전히 용해되지 않은 상태에서 메탄올 200 mL를 첨가하고 교반하였다. CH3COONa 10 g을 첨가하면 급격히 결정이 생기기 시작하며, 이때, 추가로 에틸 아세테이트 100 mL를 넣어 충분히 교반하였다. 얼음수조를 이용하여 주변 온도를 0~5℃로 낮추고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 결정을 여과하여 30℃에서 12시간 건조시켰다. 상기 건조된 결정을 10% NaHCO3 용액 500 mL에 넣어 완전히 용해시킨 후, Immobilized Penicillin G Acylase(Sigma) 50 g을 넣고, 26~30℃에서 교반을 하면서, 10% Na2CO3로 pH 8을 유지하도록 하였다. 전개액 아세토니트릴:H2O = 7:1로 반응 종결을 확인한 후, 상기 효소(Immobilized Penicillin G Acylase)를 여과하고, 여과액에 활성탄을 넣은 후, 30분 동안 교반하였다. 활성탄을 여과한 여액에 메탄올 500 mL 넣고 25~26℃를 유지하며 2N HCl을 이용하여, pH 5을 적정한 후, 1시간 교반하고, 얼음 수조에서 1시간 동안 더 교반하였다. 생성된 결정을 여과 후, 30℃에서 24시간 동안 건조하여 최종 결과물 41.0 g을 수득하였다(수율: 83%).
1H-NMR(D2O+NaHCO3, 300MHz): d 3.47 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 4.99 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 5.11 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 5.32 (dd, 2H, J = 5.6, 4.5 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 11.0, 6.5 Hz).
비교예 : 에틸 아세테이트 추출 과정을 이용한 7-아미노-3-비닐-3- 세펨 -4- 카르복실산 제조 방법
p-메톡시벤질(6R,7R)-8-옥소-7-[(페닐아세틸)아미노]-3-비닐-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(p-Methoxybenzyl(6R,7R)-8-oxo-7-[(phenylaceyl)amino]-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate; GVNE) 100 g을 45~50℃에서 m-크레졸(m-cresol) 300 mL에 첨가하였다. 상기 혼합물을 45~50℃에서 15시간 동안 교반 후에(HPLC로 실험 관찰) 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 1500 mL를 상기 혼합물에 첨가하고, 10-15℃로 냉각시켰다. 이후, NaHCO3 용액 (54.5 g/2000 mL)를 10~20℃에서 첨가하고, 10-15분 동안 교반시켰다. 수상층(aqueous phase)을 추출한 후, 유기층을 소듐 비카르보네이트 용액 (500 mL, 1.5%)으로 10-20℃에서 다시 한번 추출하였다. 상기 추출한 수상층에서 m-크레졸을 제거하기 위하여, 에틸 아세테이트 1000 mL를 사용하여 세척하였다. 상기 수상층에 10,000 unit의 wet Penicillin-G Amidase(Sigma)를 첨가하고, 20~25℃에서 효소 가수분해(enzymatic hydrolysis)를 수행하였다. 혼합물을 교반하면서 pH 7.5~7.9가 유지되도록 5%의 소듐 비카르보네이트 용액을 20~30℃에서 첨가하였다(HPLC로 실험 관찰). 이후, 상기 효소(wet Penicillin-G Amidase)를 여과한 다음, 상기 여과액에 활성탄을 넣고 30분 동안 교반하였다. 활성탄을 여과한 여액에 메탄올 2000 mL(물:메탄올=1:1)를 넣고, 25~26℃를 유지하며, 2N HCl을 이용하여 pH 3으로 적정한 후, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과 후, 30℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 이후, 생성된 고체는 여과하고, 탈이온수와 아세톤으로 세척한 후 40-45℃에서 진공상태로 건조시켜 최종 결과물 40.0 g을 수득하였다(수율: 81%).
1H-NMR(D2O+NaHCO3, 300MHz): d 3.47 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 4.99 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 5.11 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 5.32 (dd, 2H, J = 5.6, 4.5 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 11.0, 6.5 Hz).

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물에 크레졸 및 유기 용매를 첨가한 후, 소듐 아세테이트를 첨가하여 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 수득하는 단계; 및
    상기 수득한 화학식 Ⅱ의 화합물에 페니실린 분해 효소를 첨가하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure pat00008

    화학식 Ⅱ
    Figure pat00009

    화학식 Ⅲ
    Figure pat00010
  2. 제1항에 있어서, 상기 소듐 아세테이트는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 1/3배 내지 2/3배의 질량비 만큼 첨가되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매는 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 에테르, 아세톤 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매는 상기 크레졸의 1배 내지 15배의 부피비 만큼 첨가되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 페니실린 분해 효소는 페니실린 아실라제(penicillin acylase) 또는 페니실린 아미다제(penicillin amidase)인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 방법은 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득하는 단계에서 상기 수득한 화학식 Ⅱ의 화합물에 페니실린 분해 효소를 첨가한 후, 염기를 첨가하여 pH를 조절하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 염기는 탄산 알칼리 금속, 수산화 알칼리 금속 및 트리알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 pH는 7 내지 9인 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 방법은 pH를 조절하는 단계 이후, 상기 페니실린 분해 효소를 여과하는 단계; 및 상기 여과액에 무기산을 첨가하여 pH를 조절하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 무기산은 염산, 질산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 pH는 4 내지 6인 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105131015A (zh) * 2015-09-14 2015-12-09 浙江华方药业股份有限公司 一种7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法

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