KR20130095754A - 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에서의 고혈압의 치료 및／또는 심부전의 예방 또는 치료 - Google Patents

항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에서의 고혈압의 치료 및／또는 심부전의 예방 또는 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 치료상 효과적이지만 와파린과 같은 항응고제의 약동학적 또는 약력학적 효과(들)에 영향을 주지 않는 화합물(들)을 사용한, 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에서의 고혈압의 치료 및/또는 심부전의 예방 또는 치료를 위한 방법 및 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에서의 고혈압의 치료 및／또는 심부전의 예방 또는 치료 {TREATMENT OF HYPERTENSION AND/OR PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE IN A MAMMAL RECEIVING ANTI-COAGULANT THERAPY}
사람들이 보다 장기간 생존함으로써 심혈관 위험 요인 및 질환의 유행이 증가하게 됨에 따라, 또한 급성 심근경색 (MI) 후의 생존자가 증가함에 따라, 울혈성 심부전 (CHF)을 갖고 살아가는 환자의 수가 증가하고 있다. 동시에, 수반하는 급성 비대상성 심부전 (ADHF)에 대한 입원 수의 증가가 나타났다. 미국에서만, 심부전 (HF)은 570만의 미국인들에게 발생되며, 연간 650,000건을 넘는 새로운 사례가 진단되고 있으며 입원율이 증가하고 있다.
심부전은 연간 사망률이 약 20%로서 충족되지 않은 높은 의료적 필요성을 가진 채 남아있다. HF에서 RAAS 차단제 (ACE 억제제 및 ARB) 및 베타 (β)-차단제에 의해 사망률 및 심혈관 이환율의 감소가 달성되었다. 그러나, ACE 억제제 및/또는 ARB에 의한 RAAS 차단의 치료적 이점은 제한되며, 이는 가능하게는 (a) 불완전한 ACE 억제 또는 대안적인 비-ACE 경로로부터 유래되는 안지오텐신 II로 인한 안지오텐신 II 이탈, 및 (b) 심장 질환 및 결과에 기여하는 다른 신경호르몬 및 다른 메카니즘에 의해 유발되는 것이다.
본원에 개시된 화합물 및 제약 조성물은 고혈압 및/또는 심부전의 치료에 유용한 신규 약물 후보물질을 포함한다. 이러한 화합물 또는 제약 조성물은 이전에 WO 2007/056546, WO 2009/061713, 미국 특허 출원 공개 번호 20090156585 및 미국 특허 번호 7,468,390 (이들은 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바 있다.
심부전을 앓고 있는 환자는 빈번히 또한 항응고제 요법을 받는다. 와파린은 좁은 치료 윈도우를 갖는 항응고제이다. 와파린은 피부 및 다른 조직의 출혈 및 괴사를 일으키는 것으로 공지되어 있다. 드물게 보고되는 유해 반응은, 과민/알레르기 반응, 예컨대 아나필락시스성 반응, 전신성 콜레스테롤 미세색전형성, 자색 발가락 증후군, 피부염, 예컨대 대수포진, 가려움증, 발진, 두드러기, 부종, 간염, 담즙정체성 간 손상, 황달, 간 효소 상승, 저혈압, 혈관염, 빈혈, 창백, 열, 협심증 증후군, 흉통, 복통, 예컨대 경련통, 고창/팽만감, 오심, 구토, 설사, 피로, 기면, 권태, 무력증, 통증, 두통, 현기증, 의식 상실, 실신, 혼수, 미각 도착, 탈모, 한랭 불내성, 및 감각이상, 예컨대 한기감 및 오한을 포함한다.
와파린과 다른 약물의 약물 상호작용에 대한 높은 가능성이 있다. 따라서, 와파린 동시-투여는 종종 금기이거나, 또는 와파린 또는 다른 항응고 요법을 받고 있는 환자에서 용량 조정이 필요할 수 있는데, 여기에는 과다 출혈 또는 감소된 항응고 활성을 초래하는 변경된 와파린 약동학적 및 약력학적 프로파일과 관련된 위험이 주어진다.
주의깊은 모니터링을 필요로 하는 항응고 요법을 받고 있는 환자의 상황은 출혈 및 괴사, 또는 출혈, 괴사, 및/또는 괴저의 추가 위험이 존재하는 임의의 소인성 조건의 존재, 헤파린-유도된 저혈소판증, 심부정맥혈전증, 범발성 혈관내응고 (DIC), 응고항진, 수유, 중등 내지 중증 간부전 또는 신기능부전, 감염성 질환, 장내 세균의 장애, 내출혈을 일으킬 수 있는 외상, 수술, 중등 내지 중증 고혈압, 단백질 C 매개된 항응고 반응의 결핍, 및 진성 적혈구증가증, 혈관염, 및 중증 당뇨병과 같은 각종 질환이다.
유해한 결과를 방지하기 위해 이들 상황에서는 와파린 사용에 대한 엄격한 모니터링이 지시된다. 와파린을 사용한 항응고제 요법를 받고 있는 대상체에서의 유해 사례를 피하기 위해 와파린 치료에 영향을 주지 않는, 항응고제 요법을 받고 있는 사람에서의 고혈압 치료 및/또는 심부전 예방 또는 치료를 위한 방법 및 제약 조성물에 대한 필요성이 남아있다.
발명의 개요
본 발명은, 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에게,
a) 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물:
<화학식 I>
[(A1)(A2)](C)y·x H2O
(상기 식에서,
A1은 음이온 형태의 S-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린이고;
A2는 음이온 형태의 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르이고;
(Cat)는 양이온이고;
y는 1 내지 3이고;
x는 0 내지 3임);
또는
b) 치료 유효량의
(i) 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 제약 조성물
을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 고혈압의 치료 및/또는 심부전의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
바람직하게는 포유동물은 인간이다. 화학식 I의 화합물이 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미오수화물인 것이 또한 바람직하다.
바람직하게는 항응고제 요법은 와파린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함한다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 심부전은 울혈성 심부전, 좌심부전, 우심부전, 만성 심부전, 진행성 심부전, 급성 심부전, 급성 비대상성 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 및 원발성 또는 속발성 폐 고혈압 관련 심부전을 포함한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물이 혈관확장, 이뇨, 나트륨이뇨 및 그의 조합을 비롯한 인간 대상체에서의 하나 이상의 생리학적 사건을 유도하기에 효과적이라는 것을 제공한다.
본 발명은, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물이 혈관수축, 재조절, 비대증, 과다증식, 부종, 및 그의 조합을 비롯한 인간 대상체에서의 하나 이상의 생리학적 메카니즘을 억제하기에 효과적이라는 것을 제공한다.
본 발명은 이전에 심근경색을 앓았거나 심장 비대를 갖는 인간을 포함할 수 있다. 본 발명은 아테롬성동맥경화증 또는 고혈압을 갖거나 앓고 있는 인간을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은,
a) 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
[(A1)(A2)](C)y·x H2O
(상기 식에서,
A1은 음이온 형태의 S-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린이고;
A2는 음이온 형태의 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르이고;
(Cat)는 양이온이고;
y는 1 내지 3이고;
x는 0 내지 3임);
또는
b) 치료 유효량의
(i) 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는, 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에서의 고혈압의 치료 및/또는 심부전의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 화합물 (i)/(ii)는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합된다.
도 1a: LCZ696 (화합물 L)의 존재 및 부재 하에서의 R-와파린의 산술 평균 정류-상태 농도-시간 프로파일 (+/-표준 편차 SD)을 나타내는 약물-약물 상호작용 (DDI) 연구. 도 1a는 R-와파린과 LCZ696 사이의 약동학적 상호작용의 부재를 보여준다.
도 1b: LCZ696의 존재 및 부재 하에서의 S-와파린의 산술 평균 정류-상태 농도-시간 프로파일 (+/-표준 편차 SD)을 나타내는 DDI 연구. 도 1b는 S-와파린과 LCZ696 사이의 약동학적 상호작용의 부재를 보여준다.
도 2: LCZ696의 존재 및 부재 (위약) 하에서의 와파린 (라세미) 투여 후 초 (sec) 단위의 평균과 표준 편차 프로트롬빈 시간 (PT). 도 2는 프로트롬빈 시간에 의해 나타나는 바와 같이 와파린과 LCZ696 사이의 상호작용의 부재를 보여준다.
도 3: 와파린 (라세미) 투여 후 평균과 표준 편차 (SD) 국제 정상화 비율 (INR). 도 3은 INR에 의해 나타나는 바와 같이 와파린과 LCZ696 사이의 상호작용의 부재를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 와파린을 사용한 항응고제 요법을 받고 있는 인간 대상체에서의 심부전 또는 고혈압과 같은 심혈관 질환 또는 상태의 치료에 효과적인 특정 약물 (즉, LCZ696)이 항응고 약물 (즉, 와파린)의 약동학적 (PK) 또는 약력학적 (PD) 프로파일에 영향을 주지 않는다는 놀라운 예상외의 발견에 기초한 것이다. 따라서, 본 발명은, 와파린 투여량을 모니터링하고/거나 조정할 필요 없이, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것에 의한, 와파린 또는 다른 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물 (즉, 인간)에서의 고혈압의 치료 및/또는 심부전의 예방/발병 지연 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 심부전의 유형은, 급성 심부전, 급성 비대상성 심부전, 만성 심부전, 좌심부전, 우심부전, 만성 비대상성 심부전, 울혈성 심부전, 및 원발성 또는 속발성 심부전을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 심부전의 유형은 또한, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (수축기 심부전) 및 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (이완기 심부전)을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 고혈압의 유형은, 평균 동맥 혈압 상승, 수축기 혈압 상승, 이완기 혈압 상승, 또는 맥압 상승을 포함하는 그의 조합을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 고혈압의 다른 유형은 원발성 및 속발성 고혈압, 폐 고혈압 및 신혈관 고혈압을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는, 항응고 요법을 받고 있는 인간 대상체와 관련될 수 있는 다른 유형의 질환 또는 상태는, 좌심실 및/또는 우심실 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동 또는 심방 조동, 유해한 심혈관 재형성, 심근경색 및 그의 후유증, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (불안정형 또는 안정형), 신기능부전 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 당뇨병 (유형 2 당뇨병 포함), 속발성 알도스테론증, 신기능부전 상태, 예컨대 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 피부경화증, 사구체 경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 당뇨병성 망막병증, 기타 혈관 장애, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노병, 내강 증식증, 및 인지 기능장애 (예컨대 알츠하이머), 녹내장 및 졸중을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용한, 항응고 요법을 받고 있는 인간 대상체에서의 심부전의 치료 방법은, 혈관확장, 이뇨 및/또는 나트륨이뇨의 유도 및/또는 혈관수축, 비대증, 과다증식 및 부종의 억제의 결과일 수 있다.
항응고제 요법의 대표적 유형은, 와파린/쿠마린 유형 물질, 예컨대 와파린, 아세노쿠마롤, 펜프로쿠몬, 페닌디온, 헤파린 (저분자량 헤파린 포함), 인자 Xa의 합성 펜타사카라이드 억제제, 예컨대 폰다파리눅스 및 이드라파리눅스, 및 직접 트롬빈 억제제, 예컨대 아르가트로반, 레피루딘 및 비발리루딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
응고는 액체 혈액이 고체 덩어리 (또한 혈전이라 불림)를 형성하는 과정을 지칭한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 포유동물 (온혈 동물)은 인간, 개, 고양이, 말, 소 등을 포함한다.
와파린은, 또한 (RS)-4-히드록시-3-(3-옥소-1-페닐부틸)-2H-크로멘-2-온으로서 공지된 항응고제 약물이다. 와파린은, 각각 상이한 경로에 의해 확인되는 2개의 활성 거울상이성질체, R- 및 S-와파린의 라세미 혼합물로 이루어진다. 와파린은, 상한 클로버 기재의 동물 사료에서 나타나는 4-히드록시쿠마린-유래 진균독소 항응고제인 디쿠마롤의 합성 유도체이다. 또한, 디쿠마롤은 많은 식물에서 천연적으로 나타나는 화학물질인 쿠마린으로부터 유래된다. 와파린은, 혈전증 위험이 증가된 사람에게 또는 혈액 응괴 (혈전)가 형성되어 있거나 그렇지 않은 개체에서 일차 또는 이차 예방 (에피소드의 방지)으로서 종종 처방된다. 와파린 치료는 장래의 혈액 응괴의 형성을 예방하고, 색전증 (기관으로의 혈액 공급을 방해할 수 있는 혈전의 이동) 위험을 감소시키는 것을 도울 수 있다. 와파린은 전형적으로 5 mg 정제의 분획 또는 다수개로서 경구 투여된다.
프로트롬빈 시간 (PT) 및 이로부터 유도된 프로트롬빈 비율 (PR) 및 국제 정상화 비율 (INR)에 대한 측정치는 응고의 외인성 경로에 대한 척도이다. 이들을 이용하여 혈액의 출혈 또는 응고 경향성을 결정하고, 와파린 투여량, 및 간 손상 및 비타민 K 상태에 영향을 줄 수 있는 다른 조건을 결정한다. 프로트롬빈 시간은, 조직 인자 (동물로부터 얻음)의 첨가 후 혈장이 응고되기까지 걸린 시간이다. 정상 개체에서 수행된 프로트롬빈 시간의 결과 (초 단위)는 이용된 분석 시스템 및 방법에 따라 달라질 것이다. 이는 시험을 수행하는 데 사용된 제조업체의 조직 인자의 상이한 배치들간의 차이로 인한 것이다.
국제 정상화 비율 (INR)은 결과를 표준화하기 위해 고안되었다. INR은, 정상 (대조군) 샘플에 대한 환자의 프로트롬빈 시간 (PT)의 비율을, 이용된 분석 시스템에 대한 국제 민감도 지수 (ISI) 값으로 거듭제곱한 것이다.
고혈압의 치료 및 심부전의 예방 및/또는 치료에 사용되는 본 발명의 화합물은, 하기 화학식 I의 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
<화학식 I>
[(A1)(A2)](C)y·x H2O
상기 식에서,
A1은 음이온 형태의 S-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린이고;
A2는 음이온 형태의 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르이고;
(C)는 양이온이고;
y는 1, 2 또는 3이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이다.
다양한 실시양태에서, (C)는 Na, K, Ca, Mg, Zn, NH4 및 Fe로 이루어진 군으로부터 선택된 적합한 양이온이다. (C)는 또한 양성자 (H)일 수 있다. 일 실시양태에서, (C)는 Na이고, y는 3이고, x는 2.5이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미오수화물 (또한 LCZ696으로서 공지된 화합물 L)을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 와파린 또는 다른 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물 또는 인간 대상체에서의 심부전 및/또는 고혈압의 치료 방법을 포함한다. 이러한 화합물 및 제약 조성물은 이전에 WO 2007/056546, WO 2009/061713 (이들의 제조 교시내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 (i) 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 와파린 또는 다른 항응고제 요법을 받고 있는 인간 대상체에서의 심부전의 치료 방법을 포함한다.
(i) 발사르탄 또는 (S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시판원으로부터 구입할 수 있고, 또한 미국 특허 번호 5,399,578 및 EP 0443983 (이들의 제조 교시내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 발사르탄은 본 발명의 특정 실시양태에서 그의 유리 산 형태로, 또한 임의의 적합한 염 형태로 사용될 수 있다. 상황에 따라, 에스테르 또는 카르복실 기의 다른 유도체뿐만 아니라, 테트라졸 기의 염 및 유도체가 사용될 수 있다.
(ii) N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산은 미국 특허 번호 5,217,996 (이는 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 어느 한쪽 화합물을 발사르탄과 혼합하여 화학식 (i)/(ii)의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물 5-비페닐-4-일-4(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산은 (2R,4S), (2R,4S), (2R,4S) 또는 (2R,4S) 이성질체로서 존재할 수 있다. N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르가 바람직하다. 이들 화합물은 본 발명의 목적상 그의 유리 또는 에스테르 형태로 사용될 수 있다. 또한, 상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염을 수화물 형태로 사용할 수 있거나, 또는 이는 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 화합물 (I) 또는 L, 또는 화합물 (i)/(ii)는 실질적으로 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 약 90% 이상의 순도, 보다 바람직하게는 약 95% 이상, 또한 가장 바람직하게는 약 98% 이상의 순도를 지칭한다.
화합물 (I) 또는 L, 또는 화합물 (i)/(ii)가 고체 또는 고체 형태 또는 고체 상태인 것이 또한 바람직하다. 고체, 고체 형태 또는 고체 상태는 결정질, 부분 결정질, 비정질 또는 다중비정질(polyamorphous)일 수 있으며, 바람직하게는 결정질 형태이다.
본 발명의 방법에서 상기 제약 조성물의 각각의 화합물(들)의 치료 유효량을 동시에 또는 순차적으로, 또한 임의의 순서로 투여할 수 있다. 제약 조성물 중의 활성 화합물(들)의 투여량 및/또는 비율은 각종 요인, 예컨대 투여 방식, 항온 종, 연령 및/또는 개체 상태에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물 중의 화합물 (I) 또는 화합물 (i)/(ii)의 투여량은 5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg 및 1000 mg을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 화합물 (I) 또는 화합물 (i)/(ii)의 투여량은 치료 유효량 또는 투여량 농도를 고려할 수 있다. 제약 조성물 (i)/(ii) 중의 각각의 화합물의 양에 대한 비율은 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 및 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 (몰비 또는 중량비)의 범위일 수 있다. 동물 질환 모델에서의 추정 효능은, 경구 제공시 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 범위이고, 인간 치료를 위한 추정 용량은 약 0.1 mg/일 내지 약 2000 mg/일의 범위이다. 바람직한 범위는 관련 전구약물에 대해 약 40 mg/일 내지 약 960 mg/일, 바람직하게는 약 40 mg/일 내지 약 640 mg/일이다. 발사르탄 성분은 약 40 mg/일 내지 약 320 mg/일의 투여량으로 투여되고, -(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 화합물은 약 40 mg/일 내지 약 320 mg/일의 투여량으로 투여된다. 경구 투여의 경우, 예를 들어 체중이 대략 75 kg인 환자에 대해, 약 1 mg 내지 약 360 mg의 대략적 1일 용량이 추정된다. 화학식 I의 화합물 (예컨대 화합물 L), 또는 화합물 (i)/(ii)를 함유하는 제약 조성물은 1일 당 임의의 횟수로, 즉 즉시 방출 제제에서는 1일 1회 (q.d.), 2회 (b.i.d.), 3회, 4회 등으로, 또는 연장 또는 지속 방출 제제로서는 보다 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제약 조성물은 1일 2회 (b.i.d.) 투여된다. 상응하는 용량은, 예를 들어 아침에, 정오에 또는 저녁에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 이는 치료 유효량의 약리적 활성 화합물을 단독으로 또는 특히 경장 또는 비경구 적용에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는, 인간을 포함한 포유동물 (온혈 동물)에 대한 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여에 적합한 것들이다. 전형적인 경구용 제제는 정제, 캡슐, 시럽, 엘릭시르 및 현탁액을 포함한다. 전형적인 주사용 제제는 용액 및 현탁액을 포함한다.
상기에 기재된 제제에 사용하기 위한 전형적인 제약상 허용되는 담체는, 제약 제제에 통상적으로 사용되는, 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨; 전분, 예컨대 옥수수전분, 타피오카 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스; 인산칼슘, 예컨대 제2인산칼슘 및 제3인산칼슘; 황산나트륨; 황산칼슘; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 스테아르산; 알칼리 토금속 스테아레이트, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘; 스테아르산; 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일 및 옥수수 오일; 비-이온성, 양이온성 및 음이온성 계면활성제; 에틸렌 글리콜 중합체; 베타시클로덱스트린; 지방 알콜; 및 가수분해된 곡물 고체, 뿐만 아니라 다른 비-독성 상용성 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 향미제 등으로 예시된다.
본 발명은 또한, 별도의 제약 조성물을 키트 형태, 즉 2종의 별도의 물질: 발사르탄 제약 조성물 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산을 포함하는 제약 조성물을 조합한 키트로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트 형태는, 별도의 성분이 상이한 투여 형태로 투여되어야 하는 경우 (예를 들어, 비경구용 발사르탄 제제 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산의 경구용 제제); 또는 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우에 특히 유리하다.
이들 제약 제제는, 인간 대상체에 대한 경장, 예컨대 경구, 및 또한 직장 또는 비경구 투여를 위한 것이며, 여기서 제제는 약리적 활성 화합물을 단독으로 또는 통상의 제약 보조 물질과 함께 포함한다. 예를 들어, 제약 제제는 0.1% 내지 90%, 바람직하게는 1% 내지 약 80%의 활성 화합물로 이루어진다. 경장 또는 비경구 투여를 위한 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 코팅된 정제, 정제, 캡슐, 좌제 또는 앰플이다. 이들은 자체 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상의 혼합, 과립화, 코팅, 가용화 또는 동결건조 방법을 이용하여 제조된다. 따라서, 경구용 제약 제제는, 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 요망되는 경우 얻어진 혼합물을 과립화하고, 또한 요구되는 경우 또는 필요한 경우 적합한 보조 물질 첨가 후에 혼합물 또는 과립을 정제 또는 코팅된 정제 코어로 가공함으로써 얻어질 수 있다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 화합물 (i) 및 (ii)는 단일 환제, 캡슐 또는 정제로 제공된다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염을 사용한 고혈압 및/또는 심부전의 치료를 포함한다. 바람직한 염 형태는 산 부가 염을 포함한다. 하나 이상의 산 기 (예를 들어, COOH 또는 5-테트라졸릴)를 갖는 화합물이 염기와의 염을 형성할 수도 있다. 적합한 염기와의 염은, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어, 에틸-, tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민과의 염이다. 상응하는 내부 염이 또한 형성될 수 있다. 제약 용도에 부적합하지만, 예를 들어 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다. 바람직한 염은, 예를 들어, 일-나트륨 염; 이-나트륨 염; 일-칼륨 염; 이-칼륨 염; 칼슘 염; 마그네슘 염; 칼슘/마그네슘 혼합 염; 비스-디에틸암모늄 염; 비스-디프로필암모늄 염; 비스-디부틸암모늄 염; 모노-L-아르기닌 염; 비스-L-아르기닌 염; 모노-L-리신 염; 또는 비스-L-리신 염으로부터 선택된다.
추가의 설명 없이, 당업자는, 상기 설명 및 하기 예시적 실시예를 이용하여 본 발명을 구성 및 활용하고 청구된 방법을 실행할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 구체적으로 기재하는 것이며, 어떠한 식으로든 개시내용의 나머지를 제한하는 것으로 해석되어선 안된다.
실시예
1.1 임상 연구 디자인
이 연구의 목적은 와파린과 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미오수화물 (화합물 L)의 약동학적 및 약력학적 상호작용을 결정하는 것이다. 상당수의 심부전 또는 고혈압 환자는 다른 공동-약물치료와 함께 와파린 치료 중인 것으로 예상된다. 이 연구가 수행되었을 때, 와파린의 약동학적 및 약력학적 프로파일에 대한 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미오수화물 (화합물 L)의 효과에 대해서는 어떠한 정보도 이용가능하지 않았다. (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산은 (S)-와파린의 주요 대사 효소인 CYP 2C9의 약한 억제제인 것으로 확인되었기 때문에, 제안된 연구로부터의 결과는 화합물 L 및 와파린이 환자에게 안전하게 동시-투여될 수 있는지의 여부를 결정하는 데 있어 도움이 될 것이다.
1.2 연구 디자인의 이론적 근거
이 연구에서는 단일 맹검 무작위 2-기간 교차 디자인을 이용하였다. 연구 편견을 없애기 위해 모든 대상체에게 치료를 알리지 않았다. 각각의 대상체는 스크리닝 기간, 2개의 기준선 기간 및 2개의 치료 기간에 참여하였다. 각각의 치료 기간 사이에 10일 이상 14일 이하의 휴약(washout) 기간이 있었다.
와파린의 약동학 및 약력학과 관련된 높은 변동성으로 인해, 교차 디자인은 대상체간 변동성을 감소시키도록 제안되었다. 와파린은 대략 40시간의 말기 반감기로 제거되기 때문에, 치료기 사이에 10일 이상의 휴약 기간이 제안되었다.
1.3 연구 디자인 개요
이 연구에서는 단일 맹검 무작위 2-기간 교차 디자인을 이용하였다. 26명의 건강한 남성 및 여성 대상체를 등록시켜 20개 이상의 완성물(completer)을 보장하였다. 각각의 대상체는 스크리닝 기간 (제-21일 내지 제-2일), 2개의 기준선 기간 (제-1일), 2개의 치료 기간, 치료 기간 사이의 10일 이상의 휴약 기간 및 연구 완성 평가에 참여하였다. 대상체는, 물리, 통상적 혈액학, 생화학, 소변검사, 바이러스 혈청학 스크리닝, 임신 검사 (여성 대상체), 소변 약물 스크리닝, 알콜 스크리닝, 표준 12-유도 심전도 (ECG) 및 적격성 확립을 위한 활력 징후 평가를 비롯한, 스크리닝 동안의 통상적 안전성 시험을 받았다.
대상체를 하기에 나타낸 바와 같이 치료 기간 1 및 기간 2 동안의 하기 2개의 치료 순서로 무작위 분류하였다.
Figure pct00001
치료 기간 1: 성공적으로 스크리닝 (제-21일 내지 제-2일)을 통과한 대상체는 연구 센터로의 입장 허가를 위해 초기 투여 전날 (제-1일) 아침에 연구 센터에 보고하였고, 이 때 이들은 스크리닝 동안 수행된 기준선 안전성 평가 (바이러스 혈청학 제외)를 받았다. 모든 기준선 안전성 평가 결과는 최초 투여 이전에 이용가능해야 했다. 대상체는 각각의 치료 기간 동안 11일 이상 동안 거주하였다. 각각의 기간 전반에 걸쳐 다수의 시점에 (와파린 투여후) 프로트롬빈 평가를 수행하였다.
제1일에, 대상체에게 이들이 무작위 분류된 투여 순서에 따라 연구 약물인 200 mg의 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미오수화물 (b.i.d.) 또는 그의 대응 위약을 투여하였고, 이들에게 이를 10일 이하 동안 계속해서 투여받도록 하였다. 제5일에, 25 mg 와파린의 단일 용량을 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미오수화물 또는 위약 아침 용량과 함께 동시-투여하였다.
삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미오수화물에 대한 투여전 약동학적 샘플을 제3일 [아침 및 저녁 약물/위약 투여 둘 다] 및 제4일 (단지 아침만)에 수집하였다. 약물/위약 약동학에 대한 일련의 샘플을 제4일에 아침 투여 후 12시간 이하 동안 수집하였다. 제5일에, 와파린 (약물/위약 처리 및 와파린 둘 다)에 대해 144시간 이하 동안, 또한 약물/위약에 대해 12시간 이하 동안 일련의 약동학적 샘플을 얻었다.
각각의 전체 약동학적 (PK) 평가일 (제4일 & 제5일) 이전에 저녁에, 대상체는 투여 전에 밤새 (10 내지 12시간) 금식하였고, 투여후 4시간까지 금식을 계속하였다. 제1, 2, 3, 6, 7, 8, 9 및 10일에, 대상체에게 10 내지 12시간의 밤새 금식 후 투여를 수행하였고, 이들은 투여후 30분에 아침 식사를 하고, 모든 투여일에 저녁 투여 후 30분에 저녁 간식을 제공받았다.
치료 기간 2: 대상체는 기간 2 기준선 평가 (제-1일)를 위해 10일 이상의 휴약 기간 후에 연구 센터로의 복귀를 요청받았다. 모든 치료에 대한 약동학적 샘플링을 포함한 모든 연구 관련 활동은 기간 1에서와 동일한 스케쥴에 따랐다.
Figure pct00002
AUCinf는 투여 후 분석물 또는 약물의 적분량 (혈청 농도 곡선)을 나타내는 [hr ng/mL] 단위의 무한대의 곡선하 면적을 지칭함.
AUClast는 활성이 검출될 수 있는 [hr ng/mL] 단위의 최종 샘플의 곡선하 면적을 지칭함.
Cmax는 투여 후 달성된 [ng/mL] 단위의 분석물 또는 약물의 최대 농도를 지칭함.
Figure pct00003
* 피크 PT에 대한 중앙값 시간: LCZ696 + 와파린에 대해 36시간; 위약 + 와파린에 대해 36시간
§ 피크 INR에 대한 중앙값 시간: LCZ696 + 와파린에 대해 36시간; 위약 + 와파린에 대해 36시간
결과
표 2에서의 약동학적 (PK) 분석으로부터의 결과는, LCZ696의 존재 및 LCZ696의 부재 (위약) 하에, R- 및 S-와파린의 AUC 및 Cmax 둘 다에 대한 기하 평균 비율의 90% 신뢰 구간 (CI)이 80 내지 125% 범위 내에 있었음을 나타낸다 (도 1a 및 1b). 따라서, 인간 대상체에서 LCZ696 200 mg (b.i.d) 및 와파린 25 mg 단일 용량이 동시-투여된 경우 정류-상태 약물 상호작용은 나타나지 않았다. LCZ696 및 와파린의 동시-투여는 LCZ696의 약동학을 변화시키지 않았다.
표 3에서의 약력학적 (PD) 분석으로부터의 결과는, 와파린 25 mg 단일 용량의 섭취 후 프로트롬빈 시간 및 INR 시간-경로에서 나타난 바와 같이 LCZ696 200 mg (b.i.d.)은 와파린의 항응고제 특성에 영향 또는 효과를 미치지 않았음을 나타낸다 (도 2 및 3).
요약하면, LCZ696 (화합물 L)은 와파린 치료를 받고 있는 사람에게 안전하게 동시-투여될 수 있고, LCZ696과 와파린의 상호작용의 부재로 인해 와파린 투여량의 추가 조정을 필요로 하지 않음이 밝혀졌다.
본 발명을 상기 실시예를 참조로 하여 상세히 설명하였지만, 본 발명의 사상에서 벗어나지 않는 다양한 변화가 이루어질 수 있음이 이해된다.

Claims (14)

  1. 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에게,
    a) 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물:
    <화학식 I>
    [(A1)(A2)](C)y·x H2O
    (상기 식에서,
    A1은 음이온 형태의 S-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린이고;
    A2는 음이온 형태의 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르이고;
    (Cat)는 양이온이고;
    y는 1 내지 3이고;
    x는 0 내지 3임);
    또는
    b) 치료 유효량의
    (i) 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (ii) N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    (iii) 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조성물
    을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 고혈압의 치료 및/또는 심부전의 예방 또는 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미오수화물인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항응고제 요법이 와파린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전이 울혈성 심부전, 좌심부전, 우심부전, 만성 심부전, 진행성 심부전, 급성 심부전, 급성 비대상성 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 또는 보존된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 치료 유효량이 혈관확장, 이뇨, 나트륨이뇨 및 그의 조합을 비롯한 인간 대상체에서의 하나 이상의 생리학적 효과를 유도하기에 효과적인 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 치료 유효량이 혈관수축, 비대증, 과다증식, 부종 및 그의 조합을 비롯한 인간 대상체에서의 하나 이상의 생리학적 사건을 억제하기에 효과적인 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 이전에 심근경색을 앓았던 인간인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 심장 비대를 갖는 인간인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 아테롬성동맥경화증을 갖는 인간인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 고혈압을 갖는 인간인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 투여하는 방법.
  13. a) 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    [(A1)(A2)](C)y·x H2O
    (상기 식에서,
    A1은 음이온 형태의 S-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린이고;
    A2는 음이온 형태의 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르이고;
    (Cat)는 양이온이고;
    y는 1 내지 3이고;
    x는 0 내지 3임);
    또는
    b) 치료 유효량의
    (i) 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    (ii) N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는, 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에서의 고혈압의 치료 및/또는 심부전의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합되어 있는 것인 제약 조성물.
KR1020137007278A 2010-08-24 2011-08-22 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에서의 고혈압의 치료 및／또는 심부전의 예방 또는 치료 KR101864865B1 (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102215623B1 (ko) * 2020-07-24 2021-02-15 유니셀랩 주식회사 사쿠비트릴 칼슘염 및 사쿠비트릴 유리염기와 발사르탄을 공동분자로 사용한 새로운 신규 공결정 형태

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015003067A2 (pt) * 2012-08-24 2017-07-04 Novartis Ag inibidores de nep para tratar doenças caracterizadas por alargamento ou remodelagem atrial
DK3626270T3 (da) * 2013-08-26 2024-01-15 Novartis Ag Behandling af kardiovaskulære sygdomme
US20160206597A1 (en) * 2013-08-26 2016-07-21 Toni Lynne Bransford New Use
CN105461647B (zh) * 2014-09-28 2018-06-29 四川海思科制药有限公司 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的固态形式及其制备方法和用途
PL3229799T3 (pl) 2014-12-08 2019-05-31 Crystal Pharmatech Co Ltd Krystaliczne postacie supramolekularnego kompleksu trisodowego zawierającego walsartan i AHU-377 i ich sposoby
WO2017134600A1 (en) 2016-02-03 2017-08-10 Novartis Ag New use of a combination of sacubitril and valsartan
WO2017218418A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for modeling heart failure with preserved ejection fraction
WO2020039386A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Novartis Ag New pharmaceutical use for the treatment of heart failure
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056546A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor
KR20100085087A (ko) * 2007-11-06 2010-07-28 노파르티스 아게 안지오텐신 수용체 길항제/차단제 （ａｒｂ） 및 중성 엔도펩티다제 （ｎｅｐ） 억제제의 초구조에 기초한 이중-작용 제약 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0443983B1 (de) 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US6869357B2 (en) * 2001-12-19 2005-03-22 Igt Methods of conducting games of chance and gaming devices with multiple pay lines
US7468390B2 (en) * 2002-01-17 2008-12-23 Novartis Ag Methods of treatment and pharmaceutical composition
US7857515B2 (en) * 2007-06-15 2010-12-28 S.C. Johnson Home Storage, Inc. Airtight closure mechanism for a reclosable pouch

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056546A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor
KR20100085087A (ko) * 2007-11-06 2010-07-28 노파르티스 아게 안지오텐신 수용체 길항제/차단제 （ａｒｂ） 및 중성 엔도펩티다제 （ｎｅｐ） 억제제의 초구조에 기초한 이중-작용 제약 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Eprosartan does not affect the pharmacodynamics of warfarin, J Clin Pharmacol., 38(7), 649-653(1998.07.) *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102215623B1 (ko) * 2020-07-24 2021-02-15 유니셀랩 주식회사 사쿠비트릴 칼슘염 및 사쿠비트릴 유리염기와 발사르탄을 공동분자로 사용한 새로운 신규 공결정 형태

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