TW201208678A - Treatment of hypertension and/or prevention or treatment of heart failure in a mammal receiving anti-coagulant therapy - Google Patents

Description

201208678 六、發明說明： 【先前技術】 » 隨著人口壽命延長，導致心血管風險因數及疾病之發病 率增加，以及隨著急性心肌梗塞（MI)後存活增加，忍受充 血性心臟衰竭（CHF)之患者數目擴增。與此同時，已伴隨 出現由於急性代償失調心臟衰竭（ADHF)而住院之人數增 加。僅在美國，心臟衰竭（HF)影響570萬美國人，其中每 年診斷超過650,000之新病例，同時住院率增加。 心臟衰竭仍存在高度未能解決之醫學需要，其年死亡率 為約2〇%。減少死亡率及心血管罹病率已藉由HF中之 RAAS阻斷劑（ACE抑制劑及ARB)及β-阻斷劑而達成。然 而’用ACE抑制劑及ARB進行之RAAS阻斷的治療益處有 限，其可能由以下引起：（a)由於不完全ACE抑制或來源於 替代性非ACE路徑之血管收縮素π造成血管收縮素π逸 出；及（b)造成心臟病及後果的神經激素及其他機制。 本文揭示之化合物及醫藥組合物包括適用於治療高血壓 及/或心臟衰竭的新穎藥物候選者。該等化合物或醫藥組 合物先前已揭示於 W02007/0 56546、WO 2009/061713、美 國專利申請公開案第20090156585號及美國專利第 7,468,390號中，該等案件以引用的方式併入本文中。 罹患心臟哀竭之患者亦常接受抗凝灰劑療法。華法林 (warfarin)為治療窗狹窄之抗凝血劑。已知華法林導致皮膚 及其他組織出血及壞死。偶爾報導之不良反應包括：高敏 性（hypersensitivity)/過敏性（aliergic)反應（包括過敏 li57710.doc 201208678 (anaphylactic)反應）、全身性膽固醇 肝酶升高、低血壓、血 候群、皮炎（包括大疱疹、瘙癢、皮疹、王土、各色腳趾症 肝炎、膽汁鬱滯性肝損傷、黃疠、i蓴麻疹、水腫）、 管炎、貧血、蒼白、發熱、絞痛症 ' : :腹部絞痛(―)、胃腸_氣脹、… 渴、疲勞、嗜睡、不適感、無 識喪失、暈厥、昏迷、味覺倒錯、意 常(包括感覺寒冷及寒戰髮-寒，及感覺異 藥物相互作用的可能 學及藥效學概況改變 活性降低，通常禁忌 他抗凝血劑療法之患 華法林與其他藥物之間存在較高的 性。因此，考慮到與華法林藥物動力 有關之風險導致過量出血或抗凝血劑 華法林共同投藥或在接受華法林或其 者中可能需要劑量調整。 在接受抗凝血劑療法之患者中需要仔細監測的狀泥包括 出血及壞死、或存在有出血、壞死及/或壞疽之風險增加 的任何素因性狀況、肝素誘發之血小板減少症、深靜脈栓 塞、彌漫性血管内凝血（DIC)、血凝過快、泌乳、中度至 重度肝或腎機能不全、傳染病、腸内菌叢奮亂、可造成内 部出血之創傷、手術、中度至重度高血壓、缺乏蛋白c介 導之抗凝ok反應及雜項病狀，如真性紅血球增多症、血管 炎及重度糖尿病。 在此等狀況中指示嚴格監控華法林之使用，以預防不良 後果。仍需要用於在接受抗凝金劑治療之人員中治療高血 壓及/或預防或治療心臟衰竭的方法及醫藥組合物，其不 157710.doc 201208678 華法林進行之抗凝血劑 影響華法林治療從而避免在接受用 治療的個體中出現不良事件。 【發明内容】 本發明係關於一種在接受抗凝血劑治瘆 一 13康之哺乳動物中治 療高血壓及/或預防或治療心臟衰竭的方 7成’其包含向該 哺乳動物投與： a)醫藥組合物，其包含治療有效量之下式化合物· [(A,)(A2)](C)y · X H20 (I) 其中 A!為呈陰離子形式的S_N_戊醯基_N_{[2，_(1H四唑基卜聯 苯-4-基]-甲基}-纈胺酸； A2為呈陰離子形式的（2R，4S)_5_聯苯_4_基_4_(3_羧基-丙醯 胺基）-2-曱基-戊酸乙酯； (Cat)為陽離子； y為1至3 ;且 X為0至3 ; 或 b)醫藥組合物，其包含治療有效量之 (i)纈沙坦（vahartan)或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ιι)Ν-(3-羧基-1-側氧基丙基(對苯基苯基曱基>4_ 胺基-2R-曱基丁酸乙酯或（2R，4S)_5_聯笨_4_基_4_(3，基_ 丙醯胺基）-2-甲基-戊酸或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳地，哺乳動物為人類。亦較佳之式⑴化合物為[3_ ((lS，3i?)-l-聯苯-4-基甲基_3_乙氧基羰基_丨_ 丁基胺甲醯基） 1:57710.doc 201208678 丙I Se -(6>3 _甲基_2'-(戊醯基{2'，_(四唑_5_酸酯）聯苯·4,_基 曱基}胺基）丁酸]三鈉2 5水合物。 抗凝金劑治療較佳包含投與華法林或其醫藥學上可接受 之鹽》 可藉由本發明治療之心臟衰竭包括充血性心臟衰竭、左 心哀竭、右心衰竭、慢性心臟衰竭、末期心臟衰竭、急性 心臟衰竭、急性代償失調心臟衰竭、射血分數減少之心臟 衰竭射血分數正常之心臟衰竭，及與肺高血壓有關之原 發性或繼發性心臟衰竭。 本發明提供式（I)化合物在人類個體中有效誘發至少一個 生理事件，包括血管擴張、多尿、鈉尿及其組合。 本發明k供治療有效量之式⑴化合物在人類個體中有效 抑制一或多種生理機制，包括血管收縮、再調節、肥大、 過度增殖、水腫，及其組合。 本發明可包括先前已罹患心肌梗塞或心臟增大之人類。 本發明可包括患有或羅患動脈粥樣硬化或高血壓之人類。 在另一實施例中’本發明係關於在接受抗凝血劑治療之 哺乳動物中用於治療高也壓及/或預防或治療心臟衰竭的 醫藥組合物，其包含： a)治療有效量之下式化合物： [(Ai)(A2)](C)y · X H2〇 (I) 其中 A!為呈陰離子形式的S_N_戊醯基四唑_5基卜聯 苯-4-基]-甲基}-纈胺酸； 157710.doc -6 - 201208678 a2為呈陰離子形式的（2R，4S)_5_聯苯_4_基_4_㈣基姻 胺基）-2-甲基-戊酸乙酯； (Cat)為陽離子； y為1至3 ;且 X為0至3 ; 或 b)治療有效量之 ⑴纈沙坦或其醫藥學上可接受之鹽；及 (Π)Ν-(3·緩基側氧基丙基M4S) (對苯基苯基甲基X 胺基-2R-甲基丁酸乙醋或（2R，4S)_5_聯苯冬基冰㈣基_ 丙醯胺基）·2-甲基戊酸或其醫藥學上可接受之鹽。 較佳地，式⑴化合物或化合物⑴㈣與一或^種醫藥學 上可接受之載劑組合。 【實施方式】 本發明基於以下令人驚譯且出乎意料之發現：在接受用 華法林進行之抗凝血劑療法之人類個體中，可有效治療諸 臟衰竭或冋血壓之心血管疾病或病狀的某些藥物(亦 即LCZ696)不影響抗凝血藥物（亦即華法林）之藥物動力學 ㈣)或藥效學㈣概況。因&，本發明涵蓋用於在接受華 去林或其他抗凝血劑療法之哺乳動物, △ 古 血壓及:或預防/延遲心臟衰竭發作或治療心:)= :，其藉由投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組 Q物而不需要監測及/或調整華法林劑量來達成。 可藉由本發明方法治療之心臟衰竭之類型包括(但不限 157710.doc 201208678 於）急性心臟衰竭、急性代償失調心臟衰竭、慢性心臟衰 竭、左心衰竭、右心衰竭、慢性代償失調心臟衰竭、充血 性心臟衰竭’及原發性或繼發性心臟衰竭。可藉由本發明 方法治療之心臟哀竭之類型亦包括射血分數減少之心臟衰 竭（收縮性心臟衣竭）及射灰分數正常之心臟衰竭（舒張性心 臟衰竭）。 可藉由本發明方法治療之高血壓之類型包括平均動脈血 壓升高、收縮血壓升高、舒張壓升高或其組合，包括脈搏 壓升尚。可藉由本發明方法治療之其他類型高血壓包括原 發性及繼發性高血壓、肺高血壓及腎血管性高血壓。 可藉由本發明方法治療的可能與接受抗凝血劑療法之人 類個體有關的其他類型疾病或病狀包括左心室功能障礙及/ 或右心室功能障礙、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室 上性及心室性心律不整、心房纖維性顫動或心房撲動、心 血管重塑不良、心肌梗塞及其後遺症、動脈粥樣硬化、心 絞痛（不穩定性或穩定性）、腎機能不全（糖尿病性及非糖尿 病性）、糖尿病（包括第2型糖尿病）、繼發性多醛固酮症 (aldosteronism)、腎衰竭病狀（諸如糖尿病性腎病變、絲球 體腎炎）、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病之蛋白尿、 糖尿病性視網膜病變、其他血管性病症（諸如偏頭痛、周 邊血管疾病、雷諾氏病（Raynaud，s disease)、管腔增生）， 及認知功能障礙（諸如阿茲海默氏症（Alzheimer,s))、青光 眼及中風。 在本發明之一些實施例中，使用本文所述之化合物在接 157710.doc 201208678 受抗凝血劑療法之人類個體中治療心臟衰竭的方法可由誘 發血官擴張、多尿及/或鈉尿及/或抑制血管收縮、肥大、 過度增殖及水腫而產生。 抗凝血劑療法之代表類型包括（但不限於）華法林/香豆素 ^物質諸如華法林、醋硝香豆素（aceno coumarol)、苯丙 香豆素（phenprocoumon)，苯茚二酮（phenindi〇ne);肝素 (包括低分子量肝素）；因子Xa之合成五醣抑制劑，諸如磺 達肝素（fondaparinux)及艾屈肝素（idraparinux);及直接凝 血酶抑制劑，諸如阿加曲班（argatr〇ban)、來匹盧定 (lepirudin)及比伐盧定（bivaiirudin)。 凝血係指液體血液形成固體物質（亦稱為血栓）的過程。 可藉由本發明方法治療之哺乳動物（溫血動物）包括人 類、犬、貓、馬、牛及其類似動物。 華法林為抗凝血藥物，亦稱為β幻_4_羥基_3_(3_側氧基_ 1 -苯基丁基）-2//-咣烯-2-酮。華法林由兩種活性對映異構 體（及-華法林及义華法林）之外消旋混合物組成，其各自藉 由不同路徑清除。華法林為雙香豆素之合成衍生物，其為 在腐壞之三葉草基動物飼料中發現的由4_羥香豆素衍生之 徽菌毒素抗凝血劑。雙香豆素又係衍生自香豆素，香豆素 為在眾多植物中天然存在之化學物質。華法林通常開具給 處於血栓增加之風險中的人群，或在已形成或尚未形成血 塊（血栓）之彼等個體中作為一級預防或二級預防（預防發 作）。華法林治療可幫助預防將來形成血塊且降低栓塞形 成（可阻礙器官血液供給的血栓遷移）之風險。華法林通常 157710.doc 201208678 以多份或多個5 mg键劑形式經口投與。 凝血酶原時間（prothrombin time ; PT)及其衍生之凝血酶 原比值（prothrombin ratio ; PR)及國際標準化比值 (international normalized ratio; INR)的量度為凝血之外在 路徑的量度。其用於確定企液之出血或凝血趨勢 '確定華 法林劑量，以及肝臟損傷及其他可影響維生素K狀態的條 件。凝血酶原時間為添加組織因子（自動物獲得）之後血漿 凝jk所耗費之時間。正常個體中進行之凝血酶原時間的結 果（以秒計）將視所用分析系統及方法而變化。此係由於用 來執行測試的不同批次製造商之組織因子之間的差別造 成。 國際標準化比值（INR)經設計以使結果標準化。INR為患 者凝灰酶原時間（PT)與正常（對照）樣本之比值，使其自乘 所用分析系統之國際靈敏度指數（International Sensitivity Index ; ISI)值次方。 用於治療高血壓及預防及/或治療心臟衰竭的本發明化 合物包括（但不限於）下式化合物： [(A!)(A2)](C)y · X H20 (I) 其中 Αι為呈陰離子形式的S-N-戊醯基-N-{[2i-(lH-四唑-5-基）-聯 苯-4-基]-甲基纈胺酸； 八2為呈陰離子形式的（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯 胺基）-2-曱基-戊酸乙酯； (C)為陽離子； 157710.doc

S •10· 201208678 y為1、2或3 ;且 X為0、1、2或 3。 a ★各種η施例中’ (c)為選自由以下組成之群的適合之 % 離子：Na、K、Ca、u a Mg ' Zn、NH4及 Fe。（C)亦可為質 子（H)。在一實施例中，⑹為Na、yy且,為2.5。 在-較佳實施例中’本發明涵蓋在接受華法林或如本文 所述之其他抗凝血劑療法之哺乳動物或人類個體中治療心 臟哀竭及/或高血壓的古、土 的方法’其包含投與治療有效量之[3- ((1咖聯笨-4·基曱基_3·乙氧基幾基小丁基胺甲醯基） 丙酸1(叫|_甲基_21_(戊酿基{2’’_(四。坐冬酸酉旨）聯苯_4，-基 }胺基）丁馱]二鈉2 5水合物（化合物L，亦稱為 LCZ696)。遠等化合物及醫藥組合物先前已揭示於w〇 2007/056546 ' WO 2nno/nAm^ ^ ννυ 2009/061713中，其製備教示内容以引 用的方式併入本文令。 在-些實施财，本發明涵蓋在接受華法林或如上所述 之其他抗凝血劑療法之人類個體中治療心臟衰竭的方法， ’、包a &與-種醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效 量之⑴纈沙坦或其醫藥學上可接受之鹽；及（Η)Ν_(3_羧基_ 1 -側氧基丙基H4SH對苯基苯基曱基）_心胺基-2R_曱基丁 酸乙酯或（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4(3-缓基-丙醯胺基）_2_甲基_ 戊酸或其醫藥學上可接受之鹽。 ⑴纈沙坦或（S)-N-戊醯基-N-{[2，-(lH-四唑-5-基）-聯苯-4-基]-曱基}-纈胺酸）或其醫藥學上可接受之鹽可自商業來源 購買或可根據已知方法製備，諸如美國專利第5，399,578號 157710.doc 201208678 及EP 0443983中所描述，其製備教示内容係以引用的方式 併入本文中。在本發明之某些實施例中，可以游離酸形式 以及任何適合之鹽形式使用纈沙坦。視情形而定，可使用 羧酸群組之酯或其他衍生物，以及四唑群組之鹽及衍生 物。 (ii)N-(3-羧基-1-側氧基丙基）_(4S)_(對苯基苯基曱基）_4_ 胺基-2R-曱基丁酸乙酯或（2R，4S)_5_聯苯_4_基_4(3_羧基-丙 醯胺基）-2-曱基-戊酸可藉由諸如美國專利第5,217,996號中 所描述之已知方法製備，該專利係以引用的方式併入本文 中。任一化合物可與纈沙坦混合以製備式（i)/(ii)化合物。 化合物5-聯苯-4-基-4(3-羧基-丙醯胺基）-2-曱基-戊酸可以 (2R，4S)、（2R，4S)、（2R，4S)或（2R，4S)異構體形式存在。較 佳為N-(3-羧基-1-側氧基丙基H4S)_(對苯基苯基曱基）_4_ 胺基-2R-甲基丁酸乙酯。此等化合物可出於本發明之目的 以其游離形式或酯形式來使用。相應活性成分或其醫藥學 上可接受之鹽亦可以水合物之形式使用或包括用來結晶之 其他溶劑。 較佳地，化合物（I)或L、或化合物（i)/(u)為實質上純的 或呈實質上純形式。如本文所用，「實質上純」係指至少 約90%純度，更佳至少約95%純度且最佳至少約98。乂純 度。 體或固體形 部分結晶、 晶形式。 化合物（I)或L、或化合物（i)/(ii)亦較佳為固 式或固態》固體、固體形式或固態可為結晶、 非晶形或非晶多形（p〇lyamorph〇us)，較佳呈会士 157710.doc •12- 201208678 本發明方法中之上述醫藥組合物的治療有效量之各化合 物可同時投與或依任何順序依次投與。醫藥組合物中活性 化合物之劑量及/或比率可視多種因素而變化，諸如投藥 模式、恆溫動物物種、年齡及/或個體病狀。醫藥組合物 中化合物（I)或化合物（i)/(ii)之劑量可包括（但不限於）5 mg、20 mg、25 mg、40 mg、50 mg、80 mg、1〇〇 mg、 200 mg、400 mg、800叫及1000 mg。化合物⑴或化合物 (i)/(ii)之該等劑量可視為治療有效量或劑量濃度。醫藥組 合物（i)/(ii)中各化合物之量的比率可在i: 1、j :2、i 3、 1:4、1:5及2:1、3:1、4:1、5:1之範圍内（莫耳比或重量 比）。經口投藥時，動物疾病模型中之預計功效範圍為約 0.1 mg/kg/天至約1000 mg/kg/天，且用於人類治療之預計 劑量範圍為約0.1 mg/天至約2000 mg/天。較佳範圍為約4〇 mg/天至約960 mg/天相關前藥，較佳為約4〇 mg/天至約64〇 mg/天《纈沙坦組分係以約4〇 mg/天至約32〇 天之劑量 投與，且N-(3-羧基-1-側氧基丙基）·(48)_(對苯基苯基甲 基）-4-胺基-2R-甲基丁酸乙酯或（2R，4S)_5_聯苯_4_基_4_(3_ 羧基-丙醯胺基）-2-曱基-戊酸化合物係以約4〇 mg/天至約 320 mg/天之劑量投與。例如對於約75 kg體重之患者而 言，在經口投藥之情況下’日劑量估計為約i %至約36〇 叫。每天可依任何次數（亦即一天一次（q句、兩次 (b.i.d)、三次、四次等）以立即釋放形式或以較不頻繁之延 長釋放形式或持續釋放形式投與含有式⑴化合物（諸如化 合物L)或化合物⑴/(ii)之醫藥纟且合物。較佳為每日兩次 I57710.doc 13 201208678 (b.i.d)投與該醫藥缸合物 或晚上服用。 相應劑量可例如 在早晨、中午 根據本發明之醫藥組合物可依本身已知之 彼等適合於經腺厂 備且為 於、士腸（諸如經口或經直腸）及非經腸投藥至包括 之。·礼動物（溫血動物）的醫藥組合物，該等醫藥组人 物早獨包含治療有效量之藥理學活性化合物，或與—或; ^醫藥學上可接受之載劑組合，特別適於經腸或非經腸施 。典型之π服調配物包括鍵劑、膠囊、糖浆、_及懸 沣液。典型之可注射調配物包括溶液及懸浮液。 適用於上述調配物之典型醫藥學上可接受之載劑例示為 糖類’諸如乳糖、絲、甘露糖醇及山梨糖醇；澱粉，諸 如玉米激粉、木薯激粉及馬鈴薯殿粉；纖維素及衍生物， 諸如叛甲基纖維素_、乙基纖維素及甲基纖維素；鱗酸 約，諸如魏二辦及雜三約；％酸納；硫酸辦；聚乙稀 料咬酮；聚乙稀醇；硬脂酸；驗土金屬硬脂酸鹽，諸如 硬脂酸鎂及硬脂酸鈣；硬脂酸；植物油，諸如花生油、棉 籽油、芝麻油、橄禮油及玉米;^由；非離子型、陽離子型及 陰離子型界面活性劑；乙二醇聚合物；w糊精；脂肪 醇，及水解縠物固體，以及其他無毒性可相容填充劑、黏 合劑、崩解劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、調 味劑及通常用於醫藥調配物中之類似物。 本發明亦關於將獨立醫藥組合物組合成套組形式，亦即 組合兩種獨立物質之套組：纈沙坦醫藥組合物及包含N_ (3-羧基-1-側氧基丙基H4S)-(對苯基苯基甲基）_4_胺基_2R_ 157710.doc .14· 201208678 曱基丁 1乙或（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4(3-缓基-丙酸胺基）_ 2-甲基-戊酸的醫藥組合物。當必須投與不同劑型之獨立組 分時，例如非經腸纈沙坦調配物及N-(3-羧基_丨_側氧基丙 基）-(4S)-(對笨基苯基甲基）_4_胺基_2R_曱基丁酸乙酯或 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4(3-缓基-丙醯胺基）-2-曱基-戊酸之口 服调配物，或在不同劑量間隔下投與時，套組形式尤其適 宜。 此等醫藥製劑用於經腸（諸如經口以及經直腸）或非經腸 投與至人類個體，其中該等製劑包含單獨或連同習用醫藥 助劑物質一起的藥理學活性化合物。舉例而言，醫藥製劑 由0.1%至90%、較佳1%至約8〇%的活性化合物組成。用於 經腸或非經腸投藥之醫藥製劑例如呈單位劑量形式，諸如 包衣錠劑、錠劑、膠囊、栓劑或安瓿。此等製劑係以本身 已知之方式製備，例如使用習知混合、造粒、塗佈、增溶 或凍乾製程。因此，用於口服使用之醫藥製劑可藉由組合 活性化合物與固體賦形劑來獲得，必要時對已獲得之混合 物la粒，且必要或必需時，在已添加適合之助劑物質之 後，將該混合物或顆粒加工成錠劑或包衣錠劑核。較佳 式⑴化合物或化合物⑴及（ϋ)提供於單一丸劑、膠 囊或錠劑中。 發月'函蓋用本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽 ^療μ壓及/或心臟衰竭。較佳鹽形式包括酸加成鹽。 2有至少一個酸基（例如C00H* 5_四唑基）之化合物亦可 與鹼形成鹽。與鹼形成之適合之鹽為例如金屬Μ，諸如鹼 157710.doc -15· 201208678 金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽；或與 氨或有機胺形成之鹽，有機胺諸如嗎啉、硫代嗎啉、哌 啶、吡咯啶、單低碳烷基胺、二低碳烷基胺或三低碳烷基 胺’例如乙胺、第三丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、 二丁胺或二曱基丙胺，或單羥基低碳烷基胺、二羥基低碳 烷基胺或二羥基低碳烷基胺，例如單乙醇胺、二乙醇胺或 三乙醇胺。此外可形成相應内鹽。亦包括雖不適用於醫藥 用途但可經利用（例如）以分離或純化游離化合物或其醫藥 學上可接受之鹽的鹽。較佳鹽例如係選自單鈉鹽；二鈉 鹽，單鉀鹽，二鉀鹽；鈣鹽；鎂鹽；鈣/鎮複鹽；雙-二乙 基銨鹽，雙-二丙基銨鹽；雙-二丁基銨鹽；單精胺酸 鹽；雙-L-精胺酸鹽；單_L·離胺酸鹽；或雙丄_離胺酸鹽。 無需進一步描述，咸信一般技術者可使用先前描述及以 下說明性實例作出且利用本發明並實施所主張之方法。因 此以下實施例特別指出本發明之較佳實施例，且不應理解 為以任何方式限制本發明之其餘部分。 實例 1.1臨床研究設計 此研九之目的為測定華法林與[3-(0聯苯基甲 土 3乙氧基羰基丁基胺曱醯基）丙酸酯_(幻_3，_甲基_2匕 (戊醯基{2 -(四唑_5_酸酯）聯苯_4，-基曱基}胺基）丁酸]三鈉 2胃5水〇物（化合物L)之藥物動力學及藥效學相互作用。大 直:臟衰竭或高血壓患者預期接受華法林與其他協同藥物 /α療虽進行此研究時，未獲得任何關於[3-((1&3；?)-1- 157710.doc 201208678 聯苯_4_基甲基-3·乙氧基羰基-1-丁基胺甲醯基）丙酸酯-(^-3 -甲基-2’-(戊醯基四唑_5_酸酯）聯苯_4,_基曱基）胺基） 丁酸]三鈉2.5水合物（化合物L)對華法林之藥物動力學及藥 效學概況之影響的資訊。由於（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4(3-羧 基-丙醯胺基）_2-甲基-戊酸經鑑別為CYP 2C9((S)-華法林之 主要代6射酶）之弱抑制劑，因此所作出之研究的結果將有 助於確定化合物L與華法林是否可安全地共同投與至患 者0 1.2研究設計基本原理 △此研究使用單盲、隨機、兩期、交又設計。所有個體對 治療均為盲目的，以消除研究偏差。每一個體參與篩選 期、兩個基線期及兩個治療期。至少1()天但*多於Μ天之 ’月除期隔開各治療期。 由於與華法林之藥物動力學及藥效學有關的高變化性， 因此提出交又設計來降低個體間變化性。由於華法林以約 4 〇小時之終末半㈣消除，因此建議在治㈣段之間的清 除期為至少1 〇天。 1 · 3研究設計概述 =究使用單盲、隨機、兩期、交又設計。招收％個健 選^生及女性個體以確保至少2Q個完成者。各個體參與筛 期1天至第-2天)、兩個基線期(第-1天)、兩個治療 在筛：Γ療期的至少10天之清除期，及研究完成評估。 心期間個體進行常規安全測試，包括身體、常規血液 予、生物化學、尿分析、病毒血清學筛選、姓娘 15771〇.doc 201208678 性個體）、尿藥物篩選、醇篩選、標準12導程心電圖（ECG) 及生命徵象評估，以確定合格性。 在第1及第2治療期期間將個體隨機分派至以下2個處理 順序中，如下所示。 表1 :研究設計 順序 第1期 第2期 I 每天兩次投與200 mg化合物L持續10天 在第5天投與單次劑 量華法林鈉25 mg以 及早晨化合物L劑量 清除期(最少為10天） 每天兩次投與安慰 劑旋劑持續10天 在第5天投與單次劑 量華法林納25 mg以 及早晨安慰劑劑量 II 每天兩次投與安慰 劑錠劑持續10天 在第5天投與單次劑 量華法林鈉25 mg以 及早晨安慰劑劑量 每天兩次投與200 mg化合物L持續10天 在第5天投與單次劑 量華法林納25 mg以 及早晨化合物L劑量 第1治療期：彼等成功通過篩選之個體（第-21天至第-2 天）在初始給藥之前那天早晨（第-1天）向研究中心報到以獲 准進入研究中心，此時其進行基線安全評估，如在筛選期 間所進行（除病毒血清學之外）。所有基線安全評估結果應 在首次給藥之前可獲得。在各治療期期間，個體定居至少 11天。在整個各期期間在多個時間點（華法林後劑量）進行 凝血酶原評估。 在第1天，視個體所隨機分派之處理順序而定，每曰兩 次向個體投與研究藥物，200 mg [3-((1^370-1-聯苯-4-基 曱基-3-乙氧基羰基-1-丁基胺曱醯基）丙酸酯-(幻-3'-曱基- 157710.doc -18- 201208678 2 -(戊醯基{2’’-(四唑-5-酸酯）聯苯·4，·基甲基}胺基）丁酸]三 鈉2.5水合物或其匹配安慰劑，且繼續接受相同物質達1〇 天。在第5天，將單次劑量25 mg華法林以及 聯苯·4_基曱基-3_乙氧基羰基-1-丁基胺甲醯基）丙酸酯-0S)- 3 _甲基_2’-(戊醯基{2’’-(四唑_5_酸酯）聯苯_4，_基甲基}胺基） 丁 I ]二鈉2.5水合物或安慰劑早晨劑量共同投與。 在第3天[早晨及晚上藥物/安慰劑給藥]及第4天（僅早晨） 收集[3-((1㈣)小聯笨_4·基甲基_3_乙氧基幾基小丁基胺 甲醯基）丙酸醋-⑺-3，_甲基_2._(戊醒基{2"·(四啥_5·酸醋）聯 苯冬基甲基}胺基)丁酸]三鈉2.5水合物之給藥前藥物動力 學樣本。在第4天收集在早晨劑量之後藥物/安慰劑藥物動 力^之系列樣本達至12小時。在第5天，獲得華法林之系 列藥㈣力學樣本達至144小時（藥物/安慰劑治療及華法 林）及藥物/安慰劑之系列藥物動力學樣本達至12小時。 在每-完整藥物動力學（PK)評估曰（第4天及第5天）之前 的晚上’使個體在給藥之前禁食隔夜（10至12小時），且繼 續禁食直至給藥後4小時。在第工天、第2天、第3天、第6 天第7天 '第8天、第9天及第1〇天，在個體禁食隔夜1〇 至㈣時之後給藥，且在給藥後3〇分鐘接受早餐，且在所 有給藥日之晚上給藥之後3〇分鐘提供宵夜。 第2/。療期.在至少10天之清除期之後，個體需要返回 研究中心以進行第2期基線評估（第.…。對於所有治療之 所有研究相關活動（包㈣物動力學取樣）遵循與 同之時間表。 I577I0.doc •19· 201208678 表2 :藥物動力學（PK)結果 分析物 參數 治療 N 經調整之幾何 平均值 比 值 （士 LCZ696) 比值之 90% CI R-華法林 AUCinf [hrxng/mL] LCZ696 200 mg+ 華法林25 mg 25 64891.96 0.98 0.96, 1.00 安慰劑十華法林25 mg 25 66153.48 AUC 最後 [hrxng/mL] LCZ696 200 mg+ 華法林25 mg 25 58796.87 0.99 0.97, 1.01 安慰劑+華法林25 mg 25 59534.11 Cmax [ng/mL] LCZ696 200 mg+ 華法林25 mg 25 1325.29 0.96 0.91, 1.03 安慰劑+華法林25 mg 25 1373.71 S-華法林 AUCinf [hrxng/mL] LCZ696 200 mg+ 華法林25 mg 25 50677.20 0.97 0.95, 1.00 安慰劑+華法林25 mg 25 52027.31 AUC 最後 [hrxng/mL] LCZ696 200 mg+ 華法林25 mg 25 46647.81 0.98 0.95, 1.01 安慰劑+華法林25 mg 25 47570.37 Cmax [ng/mL] LCZ696 200 mg+ 華法林25 mg 25 1344.45 0.95 0.88, 1.03 安慰劑+華法林25 mg 25 1414.20 AUCinf係指無窮大曲線下面積[hr ng/mL]，指示給藥之 後分析物或藥物之積分量（血清濃度曲線）。 AUCa後係指最後樣本之曲線下面積[hr ng/mL]，其中可 偵測活性。

Cmax係指在給藥後達成之分析物或藥物的最大濃度 [ng/mL] 〇 157710.doc -20- 201208678 表3 :藥效學（Pd)結果

安慰劑+華法林25 mg 16.51 峰值凝血酶原時間*(秒） LCZ696 2〇0 mg+華法林 25 mg_ 25 21.88 0.99 0.97, 1.02 安慰劑+華法林25 mg 甲均 INR(AUCINR/144) 25 22.00 LCZ696 200 mg+華法林 25 mg_ 25 1.29 1.00 0.98, 1.01

峰值INRS 安慰劑+華法林25 mg 25 1.30 LCZ696 200 mg+華法林 25 mg 25 1.88 0.99 0.95, 1.03 安慰劑+華法林25 mg 25 1.90 *至峰值PT之中值時間：對於LCZ696+華法林為36小時； 對於安慰劑+華法林為36小時 §至峰值INR之中值時間：對於LCZ696+華法林為36小時； 對於安慰劑+華法林為36小時 結果 自表2中之藥物動力學（ρκ)分析產生之結果指示，在有 LCZ696及無LCZ696(安慰劑）之情況下’ R-華法林及S-華 法林之AUC及Cmax之幾何平均值比值的信賴區間 (confidence interval ; CI)在 80% 至 125%範圍内（圖 la 及圖 lb)。因此，當在人類個體中共同投與LCZ696 200 mg b.i.d 及華法林25 mg單次劑量時，無穩態藥物相互作用。 LCZ696與華法林之共同投藥不改變LCZ696之藥物動力 學。 自表3中之藥效學（PD)分析產生之結果指示，LCZ696 157710.doc •21 · 201208678 200 mg b.i.d.不影響華法林之抗凝血性質，如在攝入華法 林25 mg單次劑量後的凝血酶原時間及INR時程中所反映 (圖2及圖3)。 、 總而言之，已發現LCZ696(化合物L)可安全地共同投與 至接受華法林治療之人員且不需要另外調整華法林劑量， 因為LCZ696與華法林不存在相互作用。 雖已關於上述貫例詳細描述本發明，但應瞭解在不惊 離本發明精神的情況下可作出各種修改。 【圖式簡單說明】 圖la:藥物-藥物相互作用（DDI)研究，其展示在存在及 不存在LCZ696(化合物L)之情況下R_華法林的算術平均穩 態濃度-時間曲線（+/_標準差SD)。圖la展示在R_華法林與 LCZ696之間無藥物動力學相互作用。 圖lb : DDI研究，其展示在存在及不存在LCZ696之情況 下S-華法林的算術平均穩態濃度-時間曲線（+/_標準差）。圖 lb展示在S-華法林與LCZ696之間無藥物動力學相互作用。 圖2 :在存在及不存在（安慰劑）LCZ696之情況下在華法 林（外消旋）投藥後的凝血酶原時間（PT)之平均值及標準差 (以秒（sec)計）。圖2展示如由凝血酶原時間所指示，在華 法林與LCZ696之間無相互作用。 圖3 :在華法林（外消旋）投藥後的國際標準化比值（INR) 之平均值及標準差（SD)。圖3展示如由inr所指示，在華法 林與LCZ696之間無相互作用。 157710.doc •22-

Claims (1)

1. 201208678 七、申請專利範圍： 1 · 一種醫藥組合物之用途，其係用於製造在接受抗凝血劑 療法之哺乳動物中治療高血壓及/或預防或治療心臟衰竭 的藥物，其令該組合物包含：a)治療有效量之下式化合 物： * [(Ai)(A2)](C)y · X H20 (I) 其中 為呈陰離子形式的s-N-戊醯基->^-{[2，-(11^四唑-5-基）-聯苯-4-基]-甲基卜纈胺酸； A2為呈陰離子形式的（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙 醯胺基）-2-甲基·戊酸乙酯； (Cat)為陽離子； y為1至3 ;且 X為0至3 ; 或 b)治療有效量之 (1)綠沙坦（valsartan)或其醫藥學上可接受之鹽； (π)Ν-(3-羧基側氧基丙基）_(4S)_(對苯基苯基曱基）_ 4_胺基-2R-甲基丁酸乙酯或（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧 基丙醯私基）_2_甲基_戊酸或其醫藥學上可接受之鹽；及 (iii)醫藥學上可接受之載劑。 士《月求項1之用途，其中該哺乳動物為人類。 3.如β求項1或2之用途，其中該式⑴化合物為[3…iiS，3i?)_ 聯苯4-基甲基_3_乙氧基羰基丁基胺曱醯基）丙酸酯_ 157710.doc 201208678 〇S)-3’-曱基·2·_(戍醯基{2"_(四唑_5_酸酯）聯苯_4，_基甲基} 胺基）丁酸]三鈉2.5水合物。 4.如請求項⑷之用途’其中該抗凝血劑治療包括投與華 法林或其醫藥學上可接受之鹽。 5. 如請求項1或2之用途’其中該心臟衰竭為充血性心臟衰 竭、左心衰竭、右心衰竭、慢性心臟衰竭、末期心臟衰 竭、急性心臟衰竭、急性代償失調心臟衰竭、射金分數 減少之心臟衰竭或射血分數正常之心臟衰竭。 6· 如請求項1或2之用途’其中該治療有效量之式⑴化合物 在該人類個體中有效誘發至少一個生理效應，包括血管 擴張、多尿、鋼尿及其組合。 7.如”月求項玉或2之用途，其中該治療有效量之式⑴化合物 在該人類個體中有效抑制-或多種生理事件，包括血管 收縮、肥大、過度增殖、水腫及其組合。 奢求項1或2之用途，其中該人類先前已羅患心肌梗 塞。 9·如二求項1或2之用途，其中該人類患有心、臟增大。 «长項U2之用途，其中該人類患有動脈粥樣硬化。 :求項1或2之用途’其中該人類患有高企壓。 醫^項1或2之用途’其中該式⑴化合物係與一或多種 樂予上可接受之載劑組合投與。 1 3 . —種醫藥組合物，1 ，、用於在接受抗凝血劑療法之哺乳動 Ί血Μ及/或預防或治療心臟衰竭，該醫藥組合 物包含： 157710.doc 201208678 a)治療有效量之下式化合物： [(A!)(A2)](C)y · X H20 (I) 其中 Αι為呈陰離子形式的S-N-戊醯基-Ν-{[2，-(1Η-四唑-5-基）- 聯苯-4-基]-曱基}-纈胺酸； 4 A2為呈陰離子形式的（2R，4s)_5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙 醯胺基）-2-甲基-戊酸乙酯； (Cat)為陽離子； y為1至3 ;且 X為0至3 ; 或 b)治療有效量之 (i)绳沙坦或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ιι)Ν-(3-羧基側氧基丙基對苯基苯基曱基）_ 4-胺基-2R-曱基丁酸乙酯或（2R，4S)_5_聯苯_4_基_4_(3_羧 基-丙醯胺基）-2-曱基-戊酸或其醫藥學上可接受之鹽。 14.如請求項13之醫藥組合物，.其中該式⑴化合物係與一或 多種醫藥學上可接受之載劑組合。 I57710.doc