KR20080002770A - 혈전증 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 혈전증 치료제, 특히 혈액 응고 억제 및 혈전 용해 중 어느 것에 대해서도 유효한 혈전증 치료제에 관한 것이다.

피타바스타틴류 및 아스피린을 함유하는 것을 특징으로 하는 혈전증 치료제.

혈전증

Description

혈전증 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR THROMBOSIS}

본 발명은 혈전증 치료제, 특히 혈액 응고 억제 및 혈전 용해 중 어느 것에 대해서도 유효한 혈전증 치료제에 관한 것이다.

혈전증에서는, 혈소판 응집능 항진, 혈액 응고 인자 활성화에 의한 혈액 응고능의 상승 및 혈전 용해능의 저하가 단독 또는 함께 작용함으로써, 동맥 혈관 내 혹은 정맥 혈관 내에 혈전이 형성되고, 그에 수반하여 혈행의 부전이 발생한다. 그 결과 야기되는 허혈은, 뇌, 심장 및 다른 장기를 포함하는 말초 조직에 있어서 산소나 영양 공급 등의 저하를 초래하고, 뇌경색, 심근경색 등의 치명적인 증상에 이르는 질환의 발증과 강하게 관련되어 있다. 따라서, 상기 분야의 질환에 있어서 혈전증의 치료는 중요하다고 생각되고 있다.

현재, 혈전증의 치료에는 다양한 약제가 사용되고 있다. 아스피린, 티클로피딘, 에이코사펜타엔산 (EPA), 디피리다몰, 염산 디라제프 등의 혈소판의 응집을 억제하는 항혈소판제, 및 와르파린, 헤파린, 저분자 헤파린, 아르가트로반 등의 혈액 응고 인자를 억제하는 항응고제 등의 단독 혹은 병용 투여가 치료의 중심을 이루고 있다.

아스피린 등의 항혈소판제는, 혈소판 응집능을 억제함으로써, 혈소판 응집이 발단이 되어 야기되는 혈액 응고 진전의 장을 감소시켜, 혈관의 장해 부위에 있어서의 혈전 및 혈병 형성능을 억제한다. 한편, 혈소판은 혈관으로부터의 출혈을 방지하는 기능을 겸비하기 때문에, 이것을 과도하게 억제하는 것은 생리적인 출혈 방어능의 저하로 이어져, 항혈소판제에 의한 혈전증의 치료에는 충분한 투여량을 확보하기 어려운 경우가 많다.

또한, 아스피린 등의 항혈소판제는 직접 항혈액 응고 작용을 나타내지 않기 때문에, 혈전증 환자에 있어서 항혈소판제만으로는 충분한 항혈전 작용을 초래하는 것은 곤란한 경우가 많다. 또, 아스피린에서는, 고용량의 아스피린 투여에 의한 아스피린 딜레마가 알려져 있다. 즉 생리적인 소화관 점막 보호 물질의 생성을 억제함에 따른 위중한 위장 장해를 야기하는 것이나, 생리적 혈관 확장 작용 물질의 생성을 억제함에 따른 혈액 순환계의 장해를 유발하는 것이 알려져 있어, 아스피린의 투여량을 증가시키는 방법은 장려되고 있지 않다. 이런 면에서도, 혈전증 치료에 필요한 충분량의 아스피린을 투여하는 것이 곤란해지고 있다.

한편, 항응고제도 고용량의 투여에서는 출혈 등의 부작용을 초래할 우려가 있어, 혈전증 치료에 필요한 충분량의 항응고제를 투여하는 것이 곤란한 경우가 많다.

따라서, 혈전증의 치료에는, 아스피린 등의 적당한 양의 항혈소판제와 적당한 양의 항응고제의 병용 투여가 유용한 경우도 많다.

그러나, 이들은 각각 상이한 메커니즘이고 모두 혈전의 형성을 방지하는 것으로, 투여량에 따라서는 출혈 경향이 증강된다는 문제가 있다.

새로운 혈전증 치료제로서, 특허 문헌 1 에는, HMG-CoA 리덕타아제 저해제와 아스피린의 병용 투여에 의한 항혈전증제가 개시되어 있다. HMG-CoA 리덕타아제 저해제는, 강한 HMG-CoA 리덕타아제 저해 작용을 갖고, 혈중 콜레스테롤 저하제로서 유용한 것이 알려져 있으나, 혈전증 치료제로서의 자리매김은 이루어져 있지 않다. 또, 상기 공보에는, 그 병용 투여에 의한 작용 효과의 구체적인 기재는 없어, 그 정도는 불명확하다. 또한, HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 하나인 피타바스타틴류 (특허 문헌 2, 3) 와 아스피린의 병용 투여에 의한 작용 효과에 관한 기재도 없다.

특허 문헌 1 : 국제공개공보 제98/11896호 팜플렛

특허 문헌 2 : 미국 특허공보 제5856336호

특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 평1-279866호

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

따라서, 본 발명은 부작용이 적고, 혈액 응고 억제 및 혈전 용해의 양방에 유효한 혈전증 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 이러한 실정을 감안하여 예의 연구한 결과, 피타바스타틴류와 아스피린을 조합하여 사용한 경우에는, 다른 HMG-CoA 리덕타아제 저해제와 아스피린을 병용한 경우에 비하여 현저하게 우수한 혈액 응고 억제 작용 및 혈전 용해 항진 작용이 얻어져, 혈전증의 치료에 유효한 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 피타바스타틴류 및 아스피린을 함유하는 것을 특징으로 하는 혈전증 치료제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 피타바스타틴류 및 아스피린의 혈전증 치료제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 피타바스타틴류와 아스피린을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 혈전증의 치료 방법을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명의 혈전증 치료제에 따르면, 우수한 항혈액 응고 작용 및 혈전 용해 항진 작용의 양 작용에 의해, 다른 HMG-CoA 리덕타아제 저해제와 아스피린을 병용한 경우에 비하여 현저하게 우수한 항혈전 작용을 나타내고, 고혈압증, 혈관 연축, 동맥 경화, 당뇨병, 외과 수술, 혈액 울체 등의 단독 혹은 병발에 수반하는 혈전증의 치료에 유효하다. 또, 피타바스타틴류 및 아스피린의 병용 투여는, 아스피린 단독 투여에 비하여, 강한 항혈전 작용을 나타내기 때문에, 부작용을 수반하는 고용량의 아스피린의 투여를 피할 수 있을 뿐만 아니라, 아스피린의 통상적인 투여 용량을 줄임으로써 아스피린 자체가 가지는 부작용도 경감시킬 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에서 사용하는 피타바스타틴류는, 피타바스타틴 ((3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴]-3,5-디히드록시-6-헵텐산) : 미국 특허 제5856336호, 일본 공개특허공보 평1-279866호), 그 락톤고리 형성체 및 그 염을 포함하고, 이들의 수화물, 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다. 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 페네틸아민염 등의 유기 아민염 또는 암모늄염 등을 들 수 있다. 이들 중, 피타바스타틴류로는, 피타바스타틴의 염이 바람직하고, 특히 칼슘염이 바람직하다.

피타바스타틴류는 미국 특허 제5856336호, 일본 공개특허공보 평1-279866호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서의 아스피린은 아세틸살리실산을 나타내고, 시판품으로서 용이하게 입수할 수 있다. 또, 당해 아스피린은 예를 들어 나트륨, 칼슘, 알루미늄과의 염을 형성하고 있어도 된다.

본 발명은 피타바스타틴류와 아스피린을 병용 투여하는 것으로, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 모르모트에 있어서 피타바스타틴류 혹은 아스피린을 단독으로 투여한 경우에 비하여, 혈액 응고 시간의 연장 작용 (항혈액 응고 작용) 및 최대 혈병 형성의 억제 작용 (혈전 용해 항진 작용) 을 갖는다.

따라서, 본 발명의 혈전증 치료제는 고혈압증, 혈관 연축, 동맥 경화, 당뇨병, 외과 수술, 혈액 울체 등 질환의 단독 혹은 병발에 수반하는 혈관 장해에 기초하여 발증하는 혈전증의 치료에 유효하다.

본 발명의 혈전증 치료제에 있어서의 피타바스타틴류와 아스피린의 사용 형태는 특별히 한정되지 않고, 각각의 제제를 따로 따로 투여해도 되고, 단일 제제로서 투여해도 된다. 또, 동시에 투여해도 되고, 간격을 두어 따로 따로 투여해도 된다. 각 성분의 투여 횟수는 상이해도 된다.

단일 제제로서 투여하는 경우, 피타바스타틴류와 아스피린의 배합비는, 질량비로 1 : 2.5 ∼ 1 : 300 의 범위, 나아가 1 : 2.5 ∼ 1 : 150 의 범위인 것이 바람직하다.

또, 피타바스타틴류와 아스피린은 제제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 등과 혼합하여 단일 제제로 하거나, 양쪽 약제를 따로 따로 제제화하여 세트 (키트) 로 해도 된다. 양쪽 약제를 따로 따로 제제하는 경우에는, 양쪽 제제는 동일한 제형으로 하지 않아도 된다.

본 발명의 의약의 투여 형태로는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제, 시럽제 등에 의한 경구 투여를 들 수 있다.

제제는 유효 성분 외에, 그 제형에 따라 약학적으로 허용되는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 윤활제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등과 적절히 혼합, 희석 또는 용해시켜, 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서, 피타바스타틴류와 아스피린의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라 적절히 선택되지만, 통상 성인의 경우, 1 일당, 피타바스타틴류는, 1 ∼ 100㎎, 바람직하게는 1 ∼ 50㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 20㎎ 투여하는 것이 바람직하고, 아스피린은 10 ∼ 300㎎, 바람직하게는 10 ∼ 100㎎ 투여하는 것이 좋다. 또, 투여는 1 일 1 회이어도 되지만, 2 회 이상으로 나누어 투여해도 된다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

아스피린과 피타바스타틴칼슘의 병용 투여에 의한 전혈 응고 시간 (r + k 치) (항혈액 응고 작용) 및 최대 혈병 형성능 (MA) (혈전 용해 항진 작용) 에 대한 효과

아스피린과 피타바스타틴칼슘을 투여하였을 때의 전혈 응고 시간 (r + k 치) 및 최대 혈병 형성능 (MA) 에 대한 효과를 다음 방법 (하기 1 ∼ 4) 에 따라 측정하고, 5 에 그 결과를 나타내었다 (r, reaction time ; k, clotting time ; MA, Maximal Amplitude).

1. 공시 (供試) 동물 및 사육 환경

Hartley 계 수컷 모르모트 (니혼 SLC 주식회사) 생후 6 주를 공시하였다. 실험 기간을 통하여, 명암 사이클 (실내 광에 의한 밝은 기간 : 오전 7 시 ∼ 오후 7 시), 온도 23 ± 3℃, 습도 55 ± 15％ 로 유지된 사육실에서 사육하고, 고형 사료 (RC4 ; 오리엔탈 효모 공업 (주)) 및 수돗물을 자유 섭취시켰다.

2. 약물 조제

피타바스타틴칼슘, 혹은 아스피린은 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (이와이 화학 약품 (주)) 의 0.5 질량％ 수용액에 현탁시키고, 농도가 각각 1㎎/㎖ 내지 10 ㎎/㎖ 가 되도록 조제하였다. 또한, 피타바스타틴칼슘은 9.43 질량％ 의 수분을 함유하기 때문에, 투여량의 1.1 질량배를 칭량하여 보정하였다. 현탁액은 차광병에 냉장 (4℃) 보존하고, 조제는 7 일마다 실시하였다.

3. 시험 방법

모르모트 24 마리를 이하의 4 군 (각 군 6 예), 즉, 대조 (약물 비투여) 군, 피타바스타틴칼슘 단독 투여 (3㎎/㎏) 군, 아스피린 단독 투여 (100㎎/㎏) 군, 및 피타바스타틴칼슘 (3㎎/㎏) 및 아스피린 (100㎎/㎏) 병용 투여군으로 나누었다. 양 약물은, 1 일 1 회 (오후 4 시) 14 일간 반복 경구 투여하고, 대조군에는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 0.5 질량％ 수용액 1㎖/㎏ 을 경구 투여하였다. 어느 군도 최종 투여로부터 18 시간 절식한 후에 채혈을 실시하고, 트롬보엘라스트 그래프 (Helige 사) 를 사용하여, 전혈 응고 시간 (r + k 치) 및 최대 혈병 형성능 (MA) 을 측정하였다.

4. 데이터 처리법

결과는, 각 군의 평균치 ± 표준 편차로 나타내었다.

5. 시험 결과

도 1 및 표 1 (피타바스타틴칼슘은 피타바스타틴으로 표기) 에 나타내는 바와 같이, 전혈 응고 시간 (r + k 치) 은, 피타바스타틴칼슘 및 아스피린 단독 투여군에서는 약간 연장되었다 (110％ 및 109％). 이에 대하여, 양 약물 병용 투여군에서는, 각 단독 투여군에 비하여, 전혈 응고 시간은 큰 폭으로 연장되고 (122％), 그 효과는 상승 (相乘) 적 (벌지의 식) 이었다.

즉, 병용 투여의 효과는, 단독 투여 각각의 효과의 곱보다 큰 것이었다 (122％ > 110％ × 109％ = 120％).

또, 도 2 및 표 2 (피타바스타틴칼슘은 피타바스타틴으로 표기) 에 나타내는 바와 같이 최대 혈병 형성능 (MA) 은, 피타바스타틴칼슘 및 아스피린 단독 투여군에서는 약간 억제되었다 (99％ 및 98％). 이에 대하여, 양 약물 병용 투여군에서는, 각 단독 투여군에 비하여, 최대 혈병 형성능은 큰 폭으로 억제되고 (88％), 그 효과는 상승적 (벌지의 식) 이었다.

즉, 병용 투여의 효과는, 단독 투여 각각의 효과의 곱보다 큰 것이었다 (88％ < 99％ × 98％ = 97％).

따라서, 아스피린과 피타바스타틴류의 병용 투여는, 각각의 약제의 단독 투여에 비하여, 혈액 응고 억제 작용 및 혈전 용해 항진 작용의 양 작용에 있어서 매우 강한 항혈전 작용을 나타내는 것이 확인되었다.

[표 1]

피타바스타틴과 아스피린을 병용 투여한 경우의 전혈 응고 시간

(결과는 모두 평균치 ± 표준 편차로 나타낸다, * 상승 효과)

[표 2]

피타바스타틴과 아스피린을 병용 투여한 경우의 최대 혈병 형성능

(결과는 모두 평균치 ± 표준 편차로 나타낸다, * 상승 효과)

비교예 1 ∼ 3

아스피린과 아토르바스타틴, 심바스타틴 또는 프라바스타틴의 병용 투여에 의한 전혈 응고 시간 (r + k 치) 및 최대 혈병 형성능 (MA) 에 대한 효과

피타바스타틴칼슘 대신에 대표적인 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 하나인 아토르바스타틴칼슘 수화물 (미국 특허공보 제4681893호 및 제5273995호, 일본 공개특허공보 평3-58967호), 심바스타틴 (미국 특허공보 제4444784호), 또는 프라바스타틴나트륨 (미국 특허공보 제4346227호) 을 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여, 전혈 응고 시간 (r + k 치) 및 최대 혈병 형성능 (MA) 에 대한 효과를 측정하였다. 또한, 아토르바스타틴칼슘 수화물, 심바스타틴 및 프라바스타틴나트륨의 투여량은 각각 15㎎/㎏ 으로 실시하였다. 결과를 표 3 ∼ 8 에 나타낸다.

표 3 및 4 (아토르바스타틴칼슘은 아토르바스타틴으로 표기) 에 나타내는 바와 같이, 아토르바스타틴칼슘 수화물과 아스피린 병용 투여군에 있어서의 전혈 응고 시간 (r + k 치) 에 대한 연장 작용은 확인되지 않았다. 또, 최대 혈병 형성능 (MA) 에 있어서도, 병용 투여에 의한 억제 작용은 확인되지 않았다. 즉, 아토르바스타틴칼슘 수화물과 아스피린의 병용 투여에서는, 혈액 응고 억제 작용 및 혈전 용해 항진 작용의 양 작용 모두 증강 작용은 확인되지 않았다.

[표 3]

아토르바스타틴과 아스피린을 병용 투여한 경우의 전혈 응고 시간

(결과는 모두 평균치 ± 표준 편차로 나타낸다)

[표 4]

아토르바스타틴과 아스피린을 병용 투여한 경우의 최대 혈병 형성능

(결과는 모두 평균치 ± 표준 편차로 나타낸다)

표 5 및 6 에 나타내는 바와 같이, 심바스타틴을 아스피린과 병용 투여한 경우, 전혈 응고 시간 (표 5), 최대 혈병 형성능 (표 6) 에는 영향이 확인되지 않았다. 또, 프라바스타틴나트륨 (프라바스타틴으로 표기) 을 아스피린과 병용 투여한 경우에도, 전혈 응고 시간 (표 7), 최대 혈병 형성능 (표 8) 에는 영향이 확 인되지 않았다. 즉, 심바스타틴 내지 프라바스타틴에는 아스피린과의 병용 투여에 의해, 전혈 응고 시간의 연장 작용 (항응고 작용) 및 최대 혈병 형성능 억제 작용 (혈전 용해 작용) 은 나타나지 않았다.

[표 5]

심바스타틴과 아스피린을 병용 투여한 경우의 전혈 응고 시간

(결과는 모두 평균치 ± 표준 편차로 나타낸다)

[표 6]

심바스타틴과 아스피린을 병용 투여한 경우의 최대 혈병 형성능

(결과는 모두 평균치 ± 표준 편차로 나타낸다)

[표 7]

프라바스타틴과 아스피린을 병용 투여한 경우의 전혈 응고 시간

(결과는 모두 평균치 ± 표준 편차로 나타낸다)

[표 8]

프라바스타틴과 아스피린을 병용 투여한 경우의 최대 혈병 형성능

(결과는 모두 평균치 ± 표준 편차로 나타낸다)

이상으로부터, 상승적인 전혈 응고 시간의 연장 작용 (항응고 작용) 및 최대 혈병 형성능 억제 작용 (혈전 용해 작용) 은, 피타바스타틴과 아스피린의 병용에 한해서만 나타나는 것이 확인되었다.

도 1 은 피타바스타틴칼슘 (피타바스타틴으로 표기) 과 아스피린의 병용 투여에 의한 트롬보엘라스트 그래프 전혈 응고 시간 (r + k 치) 연장 효과 (항혈액 응고 작용) 를 나타내는 도면이다.

도 2 는 피타바스타틴칼슘 (피타바스타틴으로 표기) 과 아스피린의 병용 투여에 의한 최대 혈병 형성능 (MA) 억제 효과 (혈전 용해 항진 작용) 를 나타내는 도면이다.

Claims (9)

1. 피타바스타틴류 및 아스피린을 함유하는 것을 특징으로 하는 혈전증 치료제.
2. 제 1 항에 있어서,

   피타바스타틴류가 피타바스타틴칼슘인 혈전증 치료제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   피타바스타틴류와 아스피린을 질량비로 1:2.5 ~ 1:300 의 범위에서 배합한 것인 혈전증 치료제.
4. 피타바스타틴류 및 아스피린의 혈전증 치료제 제조를 위한 사용.
5. 제 4 항에 있어서,

   피타바스타틴류가 피타바스타틴칼슘인 사용.
6. 제 4 항에 있어서,

   피타바스타틴류 및 아스피린을 질량비로 1:2.5 ~ 1:300 의 범위에서 배합하는 것인 사용.
7. 피타바스타틴류와 아스피린을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 혈전증의 치료 방법.
8. 제 7 항에 있어서,

   피타바스타틴류가 피타바스타틴칼슘인 혈전증의 치료 방법.
9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,

   피타바스타틴류와 아스피린을 질량비로 1:2.5 ~ 1:300 의 범위에서 배합한 제제를 투여하는 것인 혈전증의 치료 방법.

Images