KR20130038840A

KR20130038840A - 약물 전달용 이종 이식가능 장치

Info

Publication number: KR20130038840A
Application number: KR1020127026810A
Authority: KR
Inventors: 라제쉬 에이. 파텔; 순일 알. 본슬레
Original assignee: 타이탄 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드
Priority date: 2010-03-16
Filing date: 2011-03-16
Publication date: 2013-04-18
Also published as: JP2015227371A; US20130202673A1; US20130195950A1; AU2011227289A1; JP5869551B2; EP2547332A4; MX354444B; US20130189342A1; RS58011B1; CY1120964T1; MX2012010611A; AU2011227289B2; EP2547332A1; LT2547332T; HRP20182014T1; US10123971B2; CA2792179C; ES2699200T3; PT2547332T; US20130195951A1

Abstract

본 발명은 약물을 전달하기 위한 조성물, 방법 및 키트를 포함한다. 본 발명은 추가 약학적 물질 및 추가 중합체 재료를 포함하는 1개 이상의 추가 층에 의해 선택적으로 둘러싸이고, 제 1 층 약학적 물질 및 제 1 층 중합체 재료를 포함하는 제 1 층에 의해 둘러싸인, 코어 약학적 물질을 선택적으로 함유하는 코어 중합체 재료를 포함하는 코어를 포함하는, 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 제공하고, 여기서 코어, 제 1, 및 선택적 추가 중합체 재료는 동일하거나 다를 수 있고, 선택적 코어 약학적 물질, 제 1 층 약학적 물질, 및 선택적 추가 약학적 물질은 동일하거나 다르다. 장치의 이식은 연장된 기간의 시간 동안 약물의 조절된 방출을 허용한다. 장치는 약물로 지속적인 치료를 필요로 하는 개체에게 피하에 이식될 수 있다.

Description

약물 전달용 이종 이식가능 장치{HETEROGENEOUS IMPLANTABLE DEVICES FOR DRUG DELIVERY}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2010년 3월 16일에 제출된 미국 가 특허출원 제61/314,465호의 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 참고자료로 본원에 포함된다.

기술 분야

본 발명은 제 1 층 및 추가 중합체 재료(제 1 층과 동일하거나 동일하지 않을 수 있음) 및 약학적 물질 또는 물질들을 포함하는 1개 이상의 층으로 둘러싸인, 코어 중합체 재료 및 선택적 코어 약학적 물질을 포함하는 코어를 포함하는 이식가능 장치를 제공한다.

많은 환자들은 통증 조절용 물질을 포함하는, 약물 또는 약학적 물질을 가지고 장기간의 규칙적 투여를 필요로 한다. 효과적인 치료는 하루에 복수의 정제의 복용을 종종 필요로 한다. 이 투여 계획의 준수는 종종 어렵다. 더욱이, 장내 약물 전달은 때때로 특정 징후가 있는 환자들에게는 거의 용인되지 않거나 금지된다. 게다가, 구강 정제는 남용 또는 다른 불법 사용의 대상일 수 있다. 구강 및 혀 밑 전달은 약물의 혈장 농도를 빨리 올리고 가파르게 떨어뜨릴 수 있다. 지속적인 약물 물질의 비경구 전달은 비싸고, 다루기 힘들며, 냉동, 카테터, 펌프 및 훈련된 인력의 이용 가능성에 의존한다. 이들 방법은 투여 요법을 환자가 잘 준수하지 못하는 결과를 가져올 수 있다. 따라서, 환자에게 약물 물질을 규칙적으로 투여하는 장치가 필요하다.

이식가능 장치는 약물 전달용으로 사용될 수 있다. 이러한 장치는 약물을 장기간 전달하고, 환자의 준수에 무관하고, 안정한 약물의 혈장 수준을 유지하고, 남용 또는 전환의 가능성을 감소시킬 수 있다.

연장된 기간 이상 동안 생체 내에서 화합물의 지속적인 방출은 중합체 매트릭스에서 캡슐화된 화합물을 함유하는 장치의 이식을 통해 달성될 수 있다. 지속적인 약물 방출을 위한 이식가능 중합체 장치의 예는 예를 들어, 미국 특허출원 제4,883,666호, 제5,114,719호 및 제5,601,835호에 기술된다. Patel 등의 미국 가 특허출원 제2004/0033250호, 제2007/0275031호, 및 제2008/0026031호, 및 Kleppner 등의 2006, J. Pharm. Pharmacol., 58:295-302는 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA 공중합체)와 혼합된 부프레노르핀을 포함하는 이식가능 장치를 기술한다. Patel 등의 미국 가 특허출원 제2005/0031668호는 날메펜의 지속된 방출을 위한 이식가능 중합체 장치를 기술한다. Patel 등의 미국 가 특허출원 제2005/0031667호는 도파민 효능제의 지속된 방출을 위한 이식가능 중합체 장치를 기술한다. 추가 약물 전달 장치는 약물을 포함하는 조성물로 코팅된 스텐트를 포함한다. 다양한 장치 및 코팅은 Harish의 미국 특허출원 제6,506,437호, Claude의 미국 특허출원 제7,364,748호 및 Hossainy의 미국 특허출원 제7,384,660호에 기술된다. 미국 특허출원 제3,625,214호는 나선형 또는 "젤리롤(jellyroll)" 방식으로 제작된, 연장된 약물 전달을 위한 약물-전달 장치를 기술한다. 미국 특허출원 제3,926,188호는 약물 방출 속도 조절 중합체로 만들어진 바깥의 얇은 층들 사이에 놓인, 중합체 매트릭스에 분산된 낮은 수용해도 결정질 약물의 코어 얇은 층을 포함하는 3층 라미네이트(laminate) 약물 디스펜서(dispenser)를 기술한다. 미국 특허출원 제5,683,719호는 활성 재료 및 부형제의 압출된 코어를 포함하는 조절된 방출 조성물을 기술하고, 코어는 물에 불용해성인 코팅으로 코팅된다.

이식가능 장치는 신체의 영역에 피하로 삽입되고, 신체적 손상을 입을 수 있다. Kleppner 등의 2006, J. Pharm. Pharmacol., 58:295-302는 처치된 개들의 신체 내에서 장치의 파열을 기술하였다. EVA(에틸 비닐 아세테이트 공중합체) 및 부프레노르핀(오피오이드 의존 치료용)을 포함하는 이식가능 장치는 시험 개들의 등에 피하로 삽입되었다. 이식물의 70%는 10개월 내에 파열되었다. 약물 전달은 2개의 조각으로 파열된 이식물에서 5%, 그리고 3개의 조각으로 파열된 이식물에서 10% 증가하는 것으로 추정되었다. 따라서, 이식가능 장치의 파열은 조절된 약물 물질의 투여 및 전달을 방해한다. 이식가능 장치의 파열은 또한 환자에게 조직 손상 및 통증을 야기할 수 있는 들쭉날쭉한 장치 가장자리를 가져올 수 있다. 마지막으로, 이식가능 장치의 파열은, 주변 조직의 손상을 야기하지 않고 파열된 조각을 추출하는 것이 어려울 수 있기 때문에, 장치의 제거는 매우 복잡하다.

환자의 신체 내에서 파열을 당하지 않는 이식가능 장치가 필요하다.

본 발명은 이종 조성물의 이식가능 약물 전달 장치를 제공한다. 장치의 다양한 구체예는 향상된 기계적 강도 및/또는 이로운 약물 전달 성질을 제공할 수 있다.

한 구체예에서, 본 발명은 추가 약학적 물질 및 추가 중합체 재료를 포함하는 1개 이상의 추가 층에 의해 선택적으로 둘러싸이고, 제 1 층 약학적 물질 및 제 1 층 중합체 재료를 포함하는 제 1 층에 의해 둘러싸인, 코어 약학적 물질을 선택적으로 함유하는 코어 중합체 재료를 포함하는 코어를 포함하는, 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하고, 여기서 코어, 제 1 층, 및 추가 중합체 재료는 동일하거나 다르고, 코어, 제 1 층, 및 추가 약학적 물질은 동일하거나 다르다. 한 구체예에서, 코어는 코어 약학적 물질을 가지지 않는다. 다른 구체예에서, 코어는 코어 약학적 물질을 갖는다.

한 구체예에서, 장치는 일반적으로 막대형이고, 제 1 층 중합체 재료, 그리고 1개 이상의 층이 존재한다면, 제 2 층 중합체 재료 내지 제 N 층 중합체 재료를 포함하는 1개 이상의 층에 의해 둘러싸인 코어 중합체 재료를 포함하는 코어를 포함하고, 코어는 선택적으로 코어 약학적 물질을 포함하고, 상기 층 또는 층들은 코어 중합체와 동일하거나 동일하지 않을 수 있고, 각 층은 약학적 물질을 포함한다. 코어 및 층들은 동일한 약학적 물질을 포함할 수 있다. 코어 및 층들은 모두 다른 약학적 물질을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 코어는 코어 약학적 물질을 갖지 않는다. 다른 구체예에서, 코어는 코어 약학적 물질을 갖는다.

한 구체예에서, 본 발명은 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하고; 코어 중합체 재료를 포함하는 코어, 여기서 코어는 선택적으로 코어 약학적 물질을 포함하고; 및 코어를 둘러싼 제 1 층 약학적 물질 및 제 1 층 중합체 재료를 포함하는 제 1 층을 포함하고; 추가 약학적 물질 및 추가 중합체 재료를 포함하는 1개 이상의 추가 층을 선택적으로 포함하고, 여기서 코어, 제 1 층, 및 어떤 추가 중합체 재료는 동일하거나 다르고, 코어, 제 1 및 어떤 추가 약학적 물질은 동일하거나 다르다. 한 구체예에서, 코어는 코어 약학적 물질을 갖지 않는다. 다른 구체예에서, 코어는 코어 약학적 물질을 갖는다.

한 구체예에서, 장치는 코어 중합체 재료를 포함하는 코어 및 층 중합체 재료 및 적어도 한가지 약학적 물질을 포함하는 복수의 층을 포함하고, 코어 중합체 재료 및 층 중합체 재료는 동일하거나 다르다. 한 구체예에서, 코어는 코어 약학적 물질을 갖지 않는다. 다른 구체예에서, 코어는 코어 약학적 물질을 갖는다.

한 구체예에서, 다양한 층에서 약학적 물질의 농도는 장치에서 방사상으로 다양하다. 다른 구체예에서, 농도는 장치의 반경으로 단계적으로 다양하다. 다른 구체예에서, 농도는 장치의 반경으로 선형으로 다양하다. 다른 구체예에서, 농도는 장치에 대해 선형(일부 영역에서) 및 단계적(다른 영역에서) 둘 다로 다양하다. 일부 구체예에서, 코어에서 약물의 농도는 본질적으로 0%이고; 둘러싼 층에서 약물의 농도는, 최내각층이 가장 높은 약물의 농도를 포함하도록, 코어로부터 거리가 증가함에 따라 감소시킨다. 한 구체예에서, 코어에서 약물의 농도는 본질적으로 0%이고; 가장 안쪽에 둘러싼 층에서, 약물의 농도는 약 80%이고; 그 다음 층에서, 약물의 농도는 약 60%이고; 그 다음 층에서, 약물의 농도는 약 40%이고; 최외곽층에서, 약물의 농도는 약 20%이다.

한 구체예에서, 다양한 층에서 약학적 물질의 농도는 장치에서 방사상으로 다양하다. 다른 구체예에서, 농도는 장치의 반경으로 단계적으로 다양하다. 다른 구체예에서, 농도는 장치의 반경으로 선형으로 다양하다. 다른 구체예에서, 농도는 장치에 대해 선형(일부 영역에서) 및 단계적(다른 영역에서) 둘 다로 다양하다. 일부 구체예에서, 코어에서 약물의 농도는 본질적으로 0%이고; 둘러싼 층에서 약물의 농도는, 최내각층이 가장 낮은 약물의 농도를 포함하도록, 코어로부터 감소하는 거리에서 감소시킨다. 한 구체예에서, 코어에서 약물의 농도는 본질적으로 0%이고; 가장 안쪽에 둘러싼 층에서, 약물의 농도는 약 20%이고; 그 다음 층에서, 약물의 농도는 약 40%이고; 그 다음 층에서, 약물의 농도는 약 60%이고; 최외곽층에서, 약물의 농도는 약 80%이다.

한 구체예에서, 장치는 코어 중합체 재료를 포함하는 코어를 포함한다. 한 구체예에서, 장치는 본질적으로 100%의 중합체를 포함하는 코어를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%의 중합체를 포함하고, 코어의 나머지는 코어 약학적 물질을 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 막대-유사이다. 다른 구체예에서 코어는 장치의 대부분의 길이를 연장한다. 다른 구체예에서, 코어는 그것을 둘러싼 층 또는 층들보다 더 낮은 약물의 농도를 포함한다.

일부 구체예에서, 이식가능 장치는 비생분해성 중합체 EVA를 포함하고, 비닐 아세테이트 함량은 약 33 wt%이다. 이식가능 장치는 일반적으로 약 10% 내지 약 85%의 약학적 물질 또는 물질들, 종종 약 50% 내지 약 75%의 약학적 물질 또는 물질들을 포함한다. 한 구체예에서, 장치는 약 50%의 약학적 물질 또는 물질들을 포함한다.

한 구체예에서, 장치는 적어도 1개의 비분해성 중합체 포함하는 코어를 포함하고, 이것은 적어도 1개의 비분해성 중합체 및 적어도 1개의 약물을 포함하는 1개 이상의 층에 의해 둘러싸인다. 다른 구체예에서, 장치는 적어도 1개의 비분해성 중합체를 포함하는 코어를 포함하고, 이것은 적어도 1개의 분해성 중합체 및 적어도 1개의 약물을 포함하는 1개 이상의 층에 의해 둘러싸인다. 다른 구체예에서, 장치는 적어도 1개의 분해성 중합체를 포함하는 코어를 포함하고, 이것은 적어도 1개의 분해성 중합체 및 적어도 1개의 약물을 포함하는 1개 이상의 층에 의해 둘러싸인다.

본 발명의 다른 구체예는 그것을 필요로하는 환자에게 약학적 물질(또는 물질들)을 전달하는 방법이고, 환자에게 피하에 장치를 삽입하는 단계를 포함하고, 약학적 물질(또는 물질들)은 장치로부터 환자에게 방출된다.

상기 구체예들 중 어떤 하나에서, 제 1 약학적 물질(또는 제 1 층 약학적 물질), 및 어떤 추가 약학적 물질(존재하는 경우)은 독립적으로 아나스트로졸, 아포모르핀, 베라프로스트, 부프레노르핀, 부세레린, 두타스테리드, 피나스테리드, 할로페리돌, 일로프로스트, L-티록신, L-트리요오도트리오닌, 루프로리드, 리수리드, 날메펜, 니코틴, 프라미펙솔, 라사기린, 리스페리돈, 로피네롤, 로티고틴, 셀레기닌, 시로리무스, 타크로리무스, 탐스로신, 및 테스토스테론으로 구성된 군으로부터 선택된다.

한 구체예에서, 장치는 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 21개월, 또는 적어도 약 24개월 동안 환자에게 이식된 채로 남는다. 한 구체예에서, 장치는 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 21개월, 또는 적어도 약 24개월 후에 환자로부터 제거된다. 다른 구체예에서, 장치는 무기한으로 환자에게 이식된 채로 남고 제거될 필요가 없다.

다른 구체예에서, 장치의 각 층에서 약학적 물질의 농도는 약학적 물질의 대략적으로 일정하거나 본질적으로 일정한 양이 장치로부터 방출되도록 설계된다.

도 1은 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하는 본 발명의 한 구체예를 도시한다.
도 2는 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하는 본 발명의 다른 구체예를 도시한다.
도 3은 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하는 본 발명의 다른 구체예를 도시한다.
도 4는 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하는 본 발명의 다른 구체예를 도시한다.
도 5는 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하는 본 발명의 다른 구체예를 도시한다.
도 6은 어떻게 다양한 층에서 약학적 물질의 농도가 코어로부터의 거리에 대해 다양한지를 나타내는 본 발명의 구체예의 일부의 층들 사이의 약물 농도의 변동을 도시한다.

본 발명은 환자에게 약물 물질을 투여하기 위한 조성물(즉, 이식가능 장치), 방법, 및 키트를 제공한다. 장치는 신체 내부에 장치 파열을 방지하는 향상된 기계적 강도를 갖는다. 한 구체예에서, 장치는 막대형이고, 구조적 일체성을 위한 높은 비율의 중합체를 포함하는 막대형 내부 코어를 함유한다. 코어는 동일하거나 약물과 혼합된 다른 중합체를 포함하는 1개 이상의 층에 의해 둘러싸인다. 복수의 층은 다양한 약물의 농도를 포함하여서 시간이 지남에 따라 약물 전달의 수준을 형성하거나 유지할 수 있다.

Kleppner 등의 2006, J. Pharm. Pharmacol., 58:295-302는 개에 삽입된 이식가능 장치의 파열을 기술한다. 이들 장치는 개들의 구름 거동이 부여된 취약한 위치인 각 동물의 등으로 삽입되었다. 삽입 후 10개월에서, 이식물의 70%가 파열되었다. 이들 장치에서, 두 단부의 표면적은 전체 표면적의 약 5%와 동일하였다. 따라서, 장치의 2 조각으로의 파열은 표면적을 5%로 증가시켰고; 장치의 3 조각으로의 파열은 표면적을 10%로 증가시켰다. 사람의 취약한 위치에서의 이식은 마찬가지로 장치를 기계적 스트레스 및 파열의 대상으로 한다. 이것은 장치로부터의 약물 전달에서 바람직하지 않은 증가 또는 잠재적으로 비조절된 변화를 야기한다. 이식된 장치의 파열에 따른 들쭉날쭉한 가장자리로부터 환자에게 부상의 가능성도 있다. 마지막으로, 이식물의 파열은 장치의 최종적인 제거를 복잡하게 한다. 이식물의 기계적 강도는 중합체의 약학적 물질과의 혼합으로 인해 순수한 중합체의 그것을 완전히 감소시킨다는 것으로 생각된다. 순수한 중합체의 기계적 강도와 동일하거나 가까운 그것을 갖는 코어가 있는 이식물을 제공하는 것은 이식물 파열의 문제를 완화할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "코어 중합체 재료"는 장치의 코어를 만드는 중합체 재료를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "제 1 층 중합체 재료"는 장치의 제 1 층을 만드는 중합체 재료를 의미한다. 마찬가지로, "제 2 층 중합체 재료", "제 3 층 중합체 재료", 및, 일반적으로, "제 N 층 중합체 재료"는 장치의 제 2 층(존재하는 경우), 장치의 제 3 층(존재하는 경우)을 포함하는 중합체 재료, 및 일반적으로 장치의 제 N 층(존재하는 경우)을 포함하는 중합체 재료를 의미하고, 여기서 N은 양수이다. 2개 이상의 중합체 재료의 혼합은 코어 중합체 재료 또는 어떤 층 중합체 재료를 위해 사용될 수 있다. 코어 중합체 재료 및 층 중합체 재료는 동일한 중합체 재료, 다른 중합체 재료, 또는 코어의 일부일 수 있고, 층 중합체 재료는 동일한 반면, 다른 것들은 다를 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "코어 약학적 물질"은 장치의 코어에 함유된 약학적 물질(있는 경우)을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "제 1 층 약학적 물질"은 장치의 제 1 층에 함유된 약학적 물질을 의미한다. 마찬가지로, "제 2 층 약학적 물질", "제 3 층 약학적 물질", 및, 일반적으로, "제 N 층 약학적 물질"은 장치의 제 2 층(존재하는 경우), 장치의 제 3 층(존재하는 경우)의 약학적 물질, 및, 일반적으로, 장치의 제 N 층(존재하는 경우)의 약학적 물질을 의미하고, 여기서 N은 양수이다. 2개 이상의 약학적 물질의 혼합은 코어 약학적 물질 또는 어떤 층 약학적 물질을 위해 사용될 수 있다. 코어 약학적 물질 및 층 약학적 물질은 동일한 약학적 물질, 다른 약학적 물질, 또는 코어의 일부일 수 있고, 층 약학적 물질은 동일한 반면, 다른 것들은 다를 수 있다.

"약물" 및 "약학적 물질"은 동등한 용어이고, 서로 바꾸어 사용된다.

본 발명은 이종 조성물의 이식가능 약물 전달 장치를 제공한다. 장치의 다양한 구체예는 중합체 재료를 포함하는 코어를 포함하고, 코어는 본질적으로 약물이 없거나, 코어의 기계적 강도가 순수한 중합체의 그것에 가깝게 남도록 충분히 낮은 약물의 농도를 갖는다. 이러한 코어는 향상된 기계적 강도를 제공하고, 삽입 후 장치의 파열을 감소시키고, 장치의 약물 전달 성질을 개선할 수 있다.

본 발명의 한 양태에서, 장치는 일반적으로 막대형이고, 제 1 층 중합체 재료, 그리고 1개 이상의 층이 존재할 때, 제 2 층 중합체 재료 내지 제 N 층 중합체 재료를 포함하는 1개 이상의 층에 의해 둘러싸인 코어 중합체 재료를 포함하는 코어를 포함하고, 여기서 N은 존재하는 층의 전체 수를 나타내는 양수이고, 제 1 층 중합체 재료 및 어떤 추가 층 중합체 재료는 서로 및 코어 중합체 재료와 동일하거나 동일하지 않을 수 있고, 제 1 층 및 어떤 추가 층은 또한 약학적 물질 또는 물질들을 포함한다. 한 양태에서, 본 발명은 추가 약학적 물질 및 추가 중합체 재료를 포함하는 1개 이상의 추가 층에 의해 선택적으로 둘러싸이고, 제 1 층 약학적 물질 및 제 1 층 중합체 재료를 포함하는 제 1 층에 의해 둘러싸인, 코어 약학적 물질을 선택적으로 함유하는 코어 중합체 재료를 포함하는 코어를 포함하는, 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 제공하고, 여기서 코어, 제 1 층, 및 어떤 추가 중합체 재료는 동일하거나 다를 수 있고, 제 1 및 추가 약학적 물질은 동일하거나 다를 수 있다.

한 양태에서, 장치는 코어 중합체 재료를 포함하는 코어와, 층-중합체 재료 및 적어도 하나의 약학적 물질을 포함하는 복수의 층을 포함하고, 여기서 코어 중합체 재료 및 층 중합체 재료는 동일하거나 다를 수 있고, 층 중합체 재료는 모든 층에 동일하거나, 모든 층에 다르거나, 일부 층에 동일하고, 다른 층들에 대해 다를 수 있다. 다양한 층에서 약학적 물질의 농도 또는 평균 농도는 장치에서 방사상으로 다양하다. 다른 구체예에서, 농도는 장치의 반경으로 단계적으로 다양하다. 다른 구체예에서, 농도는 장치의 반경으로 선형으로 다양하다. 다른 구체예에서, 농도는 장치에 대해 선형(일부 영역에서) 및 단계적(다른 영역에서) 둘 다로 다양하다. 일부 구체예에서, 코어에서 약물의 농도는 본질적으로 0%이고; 둘러싼 층에서 약물의 농도는 최내각층이 가장 높은 약물의 농도를 포함하도록 코어로부터의 거리에 대해 감소시킨다. 한 구체예에서, 코어에서 약물의 농도는 본질적으로 0%이고; 가장 안쪽의 둘러싼 층에서, 약물의 농도는 약 80%이고; 그 다음 층에서, 약물은 60%이고; 그 다음 층에서, 약물은 약 40%이고; 최외곽층에서, 약물은 약 20%이다. 본원에서, 용어로, 층에서 또는 코어에서 약물의 "농도"는 층에서 또는 코어에서 약물의 "평균 농도"를 의미하는 것으로 의미되고, 그것은, 코어 또는 개체 층이 걸쳐진 동일한 약물의 농도를 함유하거나, 농도의 구배 또는 다른 비균일성을 가질 수 있는 것으로 언급된다.

약학적 물질(또는 물질들)의 농도가 장치의 반경으로 단계적으로 다양한 장치를 만드는 가장 편리한 방식은 각 층에 약학적 물질의 다른 농도가 있는 복수의 층을 제공하는 것이다. 여러 개의 이들 구체예는 도 6에 도시되고, 변화하는 약물의 농도의 단계적 특성은 장치의 다른 층에서 약물의 농도와 대응한다.

한 양태에서, 장치는 대부분은 중합체("코어 중합체")를 포함하고, 예를 들어 약 5% 이하, 약 10% 이하, 약 20% 이하, 약 25% 이하, 약 30% 이하, 약 40% 이하, 또는 약 50% 이하의 없거나 아주 낮은 비율의 약물을 포함하는 코어를 포함한다. 한 구체예에서, 장치는 본질적으로 100%의 중합체를 포함하는 코어를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 약 또는 적어도 약 50%의 중합체 및 약 또는 최대 약 50%의 약물, 약 또는 적어도 약 60%의 중합체 및 약 또는 최대 약 40%의 약물, 약 또는 적어도 약 70%의 중합체 및 약 또는 최대 약 30%의 약물, 약 또는 적어도 약 75%의 중합체 및 약 또는 최대 약 25%의 약물, 약 또는 적어도 약 80%의 중합체 및 약 또는 최대 약 20%의 약물, 약 또는 적어도 약 85%의 중합체 및 약 또는 최대 약 15%의 약물, 약 또는 적어도 약 90%의 중합체 및 약 또는 최대 약 10%의 약물, 약 또는 적어도 약 95%의 중합체 및 약 또는 최대 약 5%의 약물, 약 또는 적어도 약 96%의 중합체 및 약 또는 최대 약 4%의 약물, 약 또는 적어도 약 97%의 중합체 및 약 또는 최대 약 3%의 약물, 약 또는 적어도 약 98%의 중합체 및 약 또는 최대 약 2%의 약물, 또는 약 또는 적어도 약 99%의 중합체 및 약 또는 최대 약 1%의 약물, 또는 100%의 중합체 또는 약 100%의 중합체를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 막대-유사 또는 원통형이다. 다른 구체예에서, 코어는 막대-유사 또는 원통형이고, 둘 중 한 단부가 둥글고, 즉, 코어의 막대-유사 또는 원통형 부분으로서 약 동일한 직경을 갖는 반구체, 편원 반구체, 편원 반구상체, 또는 타원체에 의해 덮여진다. 막대의 단부들이 덮여진 장치의 부분들은 본질적으로 100%의 중합체일 수 있고, 또는 장치의 코어에서로서 중합체 및 동일한 비율의 약물을 함유할 수 있고, 또는 약 또는 적어도 약 50%의 중합체 및 약 또는 최대 약 50%의 약물, 약 또는 적어도 약 60%의 중합체 및 약 또는 최대 약 40%의 약물, 약 또는 적어도 약 70%의 중합체 및 약 또는 최대 약 30%의 약물, 약 또는 적어도 약 75%의 중합체 및 약 또는 최대 약 25%의 약물, 약 또는 적어도 약 80%의 중합체 및 약 또는 최대 약 20%의 약물, 약 또는 적어도 약 85%의 중합체 및 약 또는 최대 약 15%의 약물, 약 또는 적어도 약 90%의 중합체 및 약 또는 최대 약 10%의 약물, 약 또는 적어도 약 95%의 중합체 및 약 또는 최대 약 5%의 약물, 약 또는 적어도 약 96%의 중합체 및 약 또는 최대 약 4%의 약물, 약 또는 적어도 약 97%의 중합체 및 약 또는 최대 약 3%의 약물, 약 또는 적어도 약 98%의 중합체 및 약 또는 최대 약 2%의 약물, 또는 약 또는 적어도 약 99%의 중합체 및 약 또는 최대 약 1%의 약물을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서 코어는 장치의 대부분의 길이를 연장한다. 다른 구체예에서, 코어는 그것을 둘러싼 층 또는 층들보다 낮은 농도의 약물을 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 그것을 둘러싼 층 또는 층들보다 높은 농도의 약물을 포함한다.

일부 양태에서, 이식가능 장치는 EVA를 포함하고, 비닐 아세테이트 함량은 약 33 wt%이다. 이식가능 장치는 일반적으로 약 10% 내지 약 85%, 종종 약 50% 내지 75%의 약물을 포함한다. 한 구체예에서, 장치는 약 50%의 약물을 포함한다.

다른 양태에서, 약물 물질은 중합체와 혼합되어서 중합체-약물 혼합물의 강도를 결정한다. 상당한 약물 및 중합체가 혼합되고, 의도된 장치의 코어의 막대 크기가 제작되고, 막대의 파열 점이 측정된다. 굽힘 또는 굴곡 강도가 측정되고; 압축, 인장, 전단, 및 비틀림 강도도 측정될 수 있다. 국제표준화기구 또는 미국재료시험협회(ASTM) 표준은 ASTM D790 또는 ISO 178(굽힘/굴곡), ASTM D695 또는 ISO 604(압축), ASTM D638(인장), 및 ISO 537 또는 ISO 6721-2(비틀림하의 전단 계수)와 같이 이들 성질을 시험하는데 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 중합체/약물 물질 혼합은 순수한 중합체(약물 물질과 비혼합된 중합체)의 적어도 약 20%의 굽힘, 압축, 인장, 전단, 또는 비틀림 강도를 갖는다. 다른 구체예에서, 중합체/약물 물질 혼합은 순수한 중합체(약물 물질과 비혼합된 중합체)의 적어도 약 25%의 굽힘, 압축, 인장, 전단, 또는 비틀림 강도를 갖는다. 다른 구체예에서, 중합체/약물 물질 혼합은 순수한 중합체(약물 물질과 비혼합된 중합체)의 적어도 약 30%의 굽힘, 압축, 인장, 전단, 또는 비틀림 강도를 갖는다. 다른 구체예에서, 중합체/약물 물질 혼합은 순수한 중합체(약물 물질과 비혼합된 중합체)의 적어도 약 40%의 굽힘, 압축, 인장, 전단, 또는 비틀림 강도를 갖는다. 다른 구체예에서, 중합체/약물 물질 혼합은 순수한 중합체(약물 물질과 비혼합된 중합체)의 적어도 약 50%의 굽힘, 압축, 인장, 전단, 또는 비틀림 강도를 갖는다. 다른 구체예에서, 중합체/약물 물질 혼합은 순수한 중합체(약물 물질과 비혼합된 중합체)의 적어도 약 60%의 굽힘, 압축, 인장, 전단, 또는 비틀림 강도를 갖는다. 다른 구체예에서, 중합체/약물 물질 혼합은 순수한 중합체(약물 물질과 비혼합된 중합체)의 적어도 약 70%의 굽힘, 압축, 인장, 전단, 또는 비틀림 강도를 갖는다. 다른 구체예에서, 중합체/약물 물질 혼합은 순수한 중합체(약물 물질과 비혼합된 중합체)의 적어도 약 75%의 굽힘, 압축, 인장, 전단, 또는 비틀림 강도를 갖는다. 다른 구체예에서, 중합체/약물 물질 혼합은 순수한 중합체(약물 물질과 비혼합된 중합체)의 적어도 약 80%의 굽힘, 압축, 인장, 전단, 또는 비틀림 강도를 갖는다. 다른 구체예에서, 중합체/약물 물질 혼합은 순수한 중합체(약물 물질과 비혼합된 중합체)의 적어도 약 90%의 굽힘, 압축, 인장, 전단, 또는 비틀림 강도를 갖는다. 상기 언급된 구체예에서, 강도의 바람직한 측정은 굽힘(굴곡) 강도이다.

한 양태에서, 장치는 적어도 1개의 비분해성 중합체 및 적어도 1개의 약물을 포함하는 1개 이상의 층에 의해 둘러싸인, 적어도 1개의 비분해성 중합체를 포함하는 코어를 포함한다. 다른 구체예에서, 장치는 적어도 1개의 분해성 중합체 및 적어도 1개의 약물을 포함하는 1개 이상의 층에 의해 둘러싸인, 적어도 1개의 비분해성 중합체를 포함하는 코어를 포함한다. 다른 구체예에서, 장치는 적어도 1개의 분해성 중합체 및 적어도 1개의 약물을 포함하는 1개 이상의 층에 의해 둘러싸인, 적어도 1개의 분해성 중합체를 포함하는 코어를 포함한다.

본 발명의 다른 양태는 그것을 필요로 하는 환자에게, 환자에게 피하에 장치를 삽입하는 단계를 포함하는, 약학적 물질을 전달하는 방법이고, 약학적 물질은 장치로부터 환자에게 방출된다.

한 양태에서, 장치는 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 21개월, 또는 적어도 약 24개월 동안 환자에게 이식된 채로 남는다.

다른 양태에서, 장치의 각 층에서 약학적 물질의 농도는 약학적 물질의 시간이 지남에 따라 수준 또는 대략적으로 일정한 수준 또는 본질적으로 일정한 수준이 환자에게 방출되도록 설계된다. 다른 양태에서, 장치는 환자의 혈장에서 약학적 물질의 수준 또는 대략적으로 일정한 수준 또는 본질적으로 일정한 수준을 제공한다.

한 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 약학적 물질이 없는 중합체를 포함하는 막대형 코어를 포함한다. 이 코어는 중합체 및 약학적 물질을 포함하는 단일 층에 의해 둘러싸인다. 이 타입의 한 구체예에서, 막대는 길이가 약 2 내지 약 3 cm, 예를 들어 약 2.6 cm이고, 직경이 약 2 mm 내지 약 3 mm이며; 단일 층은 두께가 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이고, 코어는 직경이 약 0.5 mm 내지 약 2 mm이다. 한 구체예에서, 코어 및 단일 층 둘 다는 동일한 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함하고; 층은 다른 중합체, 예를 들어 PLGA와 같은 생분해성 중합체를 포함한다. 단일 층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질, 예를 들어 아나스트로졸, 아포모르핀, 베라프로스트, 부프레노르핀, 부세레린, 두타스테리드, 피나스테리드, 할로페리돌, 일로프로스트, L-티록신, L-트리요오도트리오닌, 루프로리드, 리수리드, 날메펜, 니코틴, 프라미펙솔, 라사기린, 리스페리돈, 로피네롤, 로티고틴, 셀레기닌, 시로리무스, 타크로리무스, 탐스로신, 또는 테스토스테론을 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 물질은 부프레노르핀이다.

한 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 약학적 물질이 없는 중합체를 포함하는 막대형 코어를 포함한다. 이 코어는 중합체 및 약학적 물질을 포함하는 2개의 층에 의해 둘러싸인다. 이 타입의 한 구체예에서, 막대는 길이가 약 2 내지 약 3 cm, 예를 들어 약 2.6 cm이고, 직경이 약 2 mm 내지 약 5 mm이며; 각 층은 두께가 약 0.5 내지 약 1 mm이고, 코어는 직경이 약 0.5 mm 내지 약 2 mm이다. 한 구체예에서, 코어 및 층들 모두는 모두 동일한 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함하고; 층들은 다른 중합체, 예를 들어 PLGA와 같은 생분해성 중합체를 포함한다. 층들 둘 다는 각 층에 동일한 물질 또는 각 층에 다른 물질일 수 있는 약학적 물질을 포함하고, 예를 들어 물질은 독립적으로 아나스트로졸, 아포모르핀, 베라프로스트, 부프레노르핀, 부세레린, 두타스테리드, 피나스테리드, 할로페리돌, 일로프로스트, L-티록신, L-트리요오도트리오닌, 루프로리드, 리수리드, 날메펜, 니코틴, 프라미펙솔, 라사기린, 리스페리돈, 로피네롤, 로티고틴, 셀레기닌, 시로리무스, 타크로리무스, 탐스로신, 또는 테스토스테론으로부터 선택된다. 층들은 독립적으로 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질(들)을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 층들 둘 다는 동일한 약학적 물질을 함유하고, 최외곽층은 최내각층보다 낮은 농도의 약학적 물질을 포함하고; 예를 들어 최외곽층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 최내각층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 최외곽층은 최내각층보다 낮은 농도의 약학적 물질을 포함한다. 한 이러한 구체예에서, 층들 둘 다의 약학적 물질은 부프레노르핀이다.

한 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 약학적 물질이 없는 중합체를 포함하는 막대형 코어를 포함한다. 코어는 중합체 및 약학적 물질을 포함하는 3층에 의해 둘러싸인다. 이 타입의 한 구체예에서, 막대는 길이가 약 2 내지 약 3 cm, 예를 들어 약 2.6 cm이고, 직경이 약 3 mm 내지 약 7 mm이며; 각 층은 두께가 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이고, 코어는 직경이 약 0.5 내지 약 2 mm이다. 한 구체예에서, 코어 및 모든 층은 모두 동일한 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함하고; 층들은 다른 중합체, 예를 들어 PLGA와 같은 생분해성 중합체를 포함한다. 모든 층은 각 층에 동일한 물질, 각 층에 다른 물질, 또는 층들 중 2개가 동일하고 제 3 층이 다른, 약학적 물질을 포함하고, 예를 들어 물질은 독립적으로 아나스트로졸, 아포모르핀, 베라프로스트, 부프레노르핀, 부세레린, 두타스테리드, 피나스테리드, 할로페리돌, 일로프로스트, L-티록신, L-트리요오도트리오닌, 루프로리드, 리수리드, 날메펜, 니코틴, 프라미펙솔, 라사기린, 리스페리돈, 로피네롤, 로티고틴, 셀레기닌, 시로리무스, 타크로리무스, 탐스로신, 또는 테스토스테론으로부터 선택된다. 층들은 독립적으로 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질(들)을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 각 층은 동일한 약학적 물질을 함유하나, 층들은 각 층에서 약학적 물질의 평균 농도가 코어로부터 증가하는 거리에 대해 감소하도록 약학적 물질의 농도에서 다르다. 따라서, 외곽층이 중간층보다 낮은 농도의 약학적 물질을 갖는 반면, 내각층(코어에 인접한)은 중간층보다 더 높은 농도의 약학적 물질을 갖는 조건하에, 최외곽층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하는 반면, 증간 층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 최내각층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함한다. 한 이러한 구체예에서, 모든 3개의 층에서 약학적 물질은 부프레노르핀이다.

한 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 약학적 물질이 없는 중합체를 포함하는 막대형 코어를 포함한다. 코어는 중합체 및 약학적 물질을 포함하는 4개의 층에 의해 둘러싸인다. 이 타입의 한 구체예에서, 막대는 길이가 약 2 cm 내지 약 3 cm, 예를 들어 약 2.6 cm이고, 직경이 약 4 mm 내지 약 9 mm이며; 각 층은 두께가 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이고, 코어는 두께가 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이다. 한 구체예에서, 코어 및 모든 층은 모두 동일한 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함하고; 층들은 다른 중합체, 예를 들어 PLGA와 같은 생분해성 중합체를 포함한다. 모든 층은 약학적 물질을 포함하고, 예를 들어 물질은 독립적으로 아나스트로졸, 아포모르핀, 베라프로스트, 부프레노르핀, 부세레린, 두타스테리드, 피나스테리드, 할로페리돌, 일로프로스트, L-티록신, L-트리요오도트리오닌, 루프로리드, 리수리드, 날메펜, 니코틴, 프라미펙솔, 라사기린, 리스페리돈, 로피네롤, 로티고틴, 셀레기닌, 시로리무스, 타크로리무스, 탐스로신, 또는 테스토스테론으로부터 선택된다. 층들은 독립적으로 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질(들)을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 각 층은 동일한 약학적 물질을 함유하나, 층들은 각 층에서 약학적 물질의 평균 농도가 코어로부터 증가하는 거리에 대해 감소하도록 약학적 물질의 농도에서 다르다. 따라서, 최외곽층은 제 2 최외곽층의 농도보다 낮은 농도의 약학적 물질을 갖고, 제 2 최외곽층은 제 3 최외곽층의 농도보다 낮은 농도의 약학적 물질을 갖고, 제 3 최외곽층은 최내각층(코어에 인접한)보다 낮은 농도의 약학적 물질을 갖는 조건하에, 최외곽층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 제 2 최외곽층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 제 3 최외곽층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 최내각층(코어에 인접한)은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함한다. 한 이러한 구체예에서, 모든 4개의 층에서 약학적 물질은 부프레노르핀이다.

한 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 약학적 물질이 없는 중합체를 포함하는 막대형 코어를 포함한다. 코어는 중합체 및 약학적 물질을 포함하는 5개의 층에 의해 둘러싸인다. 이 타입의 한 구체예에서, 막대는 길이가 약 2 cm 내지 약 3 cm, 예를 들어 약 2.6 cm이고, 직경이 약 5 mm 내지 약 10 mm이며; 각 층은 두께가 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이고, 코어는 두께가 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이다. 한 구체예에서, 코어 및 모든 층은 모두 동일한 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함하고; 층들은 다른 중합체, 예를 들어 PLGA와 같은 생분해성 중합체를 포함한다. 모든 층은 약학적 물질를 포함하고, 예를 들어 물질은 독립적으로 아나스트로졸, 아포모르핀, 베라프로스트, 부프레노르핀, 부세레린, 두타스테리드, 피나스테리드, 할로페리돌, 일로프로스트, L-티록신, L-트리요오도트리오닌, 루프로리드, 리수리드, 날메펜, 니코틴, 프라미펙솔, 라사기린, 리스페리돈, 로피네롤, 로티고틴, 셀레기닌, 시로리무스, 타크로리무스, 탐스로신, 또는 테스토스테론으로부터 선택된다. 층들은 독립적으로 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질(들)을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 각 층은 동일한 약학적 물질을 함유하나, 층들은 각 층에서 약학적 물질의 평균 농도가 코어로부터 증가하는 거리에 대해 감소하도록 약학적 물질의 농도에서 다르다. 따라서, 최외곽층은 제 2 최외곽층의 농도보다 낮은 농도의 약학적 물질을 갖고, 제 2 최외곽층은 제 3 최외곽층의 농도보다 낮은 농도의 약학적 물질을 갖고, 제 3 최외곽층은 제 4 최외곽층의 농도보다 낮은 농도의 약학적 물질을 갖고, 제 4 최외곽층은 최내각층(코어에 인접한)보다 낮은 농도의 약학적 물질을 갖는 조건하에, 최외곽층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 제 2 최외곽층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 제 3 최외곽층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 최내각층(코어에 인접한)은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함한다. 한 이러한 구체예에서, 모든 5개의 층에서 약학적 물질은 부프레노르핀이다.

추가 구체예에서, 본 발명은 추가 층을 포함할 수 있고, 각 층은 코어로부터의 거리가 상기 기술된 그것과 유사한 방식으로 증가함에 따라 감소하는 약학적 물질의 농도를 갖는다.

상기 구체예들 중 어떤 것에서, 1개 이상의 층이 비생분해성일 수 있다. 상기 구체예들 중 어떤 하나에서, 모든 층이 비생분해성일 수 있다. 상기 구체예들 중 어떤 하나에서, 코어가 비생분해성일 수 있다. 상기 구체예들 중 어떤 하나에서, 코어 및 1개 이상의 층은, 어떤 비생분해성 재료도 생분해성 층 또는 생분해성 코어의 외부에 있지 않는다는 조건으로, 비생분해성일 수 있다(즉, 장치가 어떤 생분해성 층을 갖는 경우, 그 층의 외부에 있는 어떤 추가 층은 생분해성이어야 하고; 동등하게, 장치가 어떤 비생분해성 층인 경우, 어떤 생분해성 층은 그 층의 외부에 위치되며, 즉, 생분해성 층은 어떤 비생분해성 층보다 코어로부터 멀다. 이 조건은 또한, 코어가 생분해성인 경우, 모든 층이 생분해성일 필요가 있다). 상기 구체예들 중 어떤 하나에서, 코어 및 모든 층은 비생분해성일 수 있다.

상기 구체예들 중 어떤 것에서, 1개 이상의 층은 생분해성일 수 있다. 상기 구체예들 중 어떤 하나에서, 모든 층이 생분해성인 반면, 코어는 비생분해성일 수 있다. 상기 구체예들 중 어떤 하나에서, 코어 및 각 1개 이상의 층은 생분해성이다.

상기 구체예들 중 어떤 것에서, 1개 이상의 층은 생분해성 중합체 및 비생분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 혼합물은 동일한 층에서 압출되기 전에 함께 혼합될 수 있다. 대안으로, 혼합물은 층을 형성하는 시기에 동일한 층으로 공압출될 수 있다. 다양한 구체예에서, 혼합된 층에서 [생분해성 중합체]:[비분해성 중합체]의 비율은 약 10%의 생분해성 및 90%의 비분해성, 약 20%의 생분해성 및 80%의 비분해성, 약 25%의 생분해성 및 75%의 비분해성, 약 30%의 생분해성 및 70%의 비분해성, 약 33%의 생분해성 및 67%의 비분해성, 약 40%의 생분해성 및 60%의 비분해성, 약 50%의 생분해성 및 50%의 비분해성, 약 60%의 생분해성 및 40%의 비분해성, 약 67%의 생분해성 및 33%의 비분해성, 약 70%의 생분해성 및 30%의 비분해성, 약 75%의 생분해성 및 25%의 비분해성, 약 80%의 생분해성 및 20%의 비분해성, 또는 약 90%의 생분해성 및 10%의 비분해성일 수 있다. 한 구체예에서, 생분해성 중합체는 본 명세서의 다른 곳에서 인용된 생분해성 중합체 중 어떤 하나로부터 선택된다. 한 구체예에서, 비분해성 중합체는 본 명세서의 다른 곳에서 인용된 비분해성 중합체 중 어떤 하나로부터 선택된다. 혼합된 층의 상기 구체예 중 어떤 것에서, 생분해성 중합체는 PLGA일 수 있다. 혼합된 층의 상기 구체예 중 어떤 것에서, 비분해성 중합체는 EVA일 수 있다. 혼합된 층의 상기 구체예 중 어떤 것에서, 생분해성 중합체는 PLGA이고, 비분해성 중합체는 EVA일 수 있다. 생분해성 중합체 및 비생분해성 중합체의 혼합물을 포함하는 층이 사용될 때, 그 혼합된 층에 외부의 어떤 층은 생분해성 또는 혼합된 생분해성/비분해성이다.

한 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 약학적 물질이 없는 중합체를 포함하는 막대형 코어를 포함한다. 이 코어는 중합체 및 약학적 물질을 포함하는 2개의 층에 의해 둘러싸인다. 이 타입의 한 구체예에서, 막대는 길이가 약 2 cm 내지 약 3 cm, 예를 들어 약 2.6 cm이고, 직경이 약 2 mm 내지 약 5 mm이며; 각 층은 두께가 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이고, 코어는 직경이 약 0.5 mm 내지 약 2 mm이다. 한 구체예에서, 코어 및 모든 층은 모두 동일한 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함하고; 층들은 다른 중합체, 예를 들어 PLGA와 같은 생분해성 중합체를 포함하고, 각 층은 동일한 생분해성 중합체를 포함한다. 층들 둘 다는 약학적 물질을 포함하고, 예를 들어 물질은 독립적으로 아나스트로졸, 아포모르핀, 베라프로스트, 부프레노르핀, 부세레린, 두타스테리드, 피나스테리드, 할로페리돌, 일로프로스트, L-티록신, L-트리요오도트리오닌, 루프로리드, 리수리드, 날메펜, 니코틴, 프라미펙솔, 라사기린, 리스페리돈, 로피네롤, 로티고틴, 셀레기닌, 시로리무스, 타크로리무스, 탐스로신, 또는 테스토스테론으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 층들 둘 다는 동일한 약학적 물질을 함유하고, 최외곽층은 최내각층보다 높은 농도의 약학적 물질을 포함하고; 예를 들어, 최외곽층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 최내각층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질을 포함하고, 여기서 최외곽층은 최내각층보다 더 높은 농도의 약학적 물질을 포함한다. 한 이러한 구체예에서, 층들 둘 다에서의 약학적 물질은 부프레노르핀이다. 선택적으로, 이 구체예는 중합체 및 약학적 물질을 포함하는 추가 층을 포함할 수 있고; 이 경우에서, 최외곽층은, 더 낮은 약물의 수준을 포함하는 각각의 더 안쪽 층을 갖는, 가장 높은 농도의 약학적 물질을 포함한다. 이것은 도 6E에 도시된다. 이 구성은 일정 기간 이상 환자에게 초기의 높은 약물 방출 속도 및 따라서 더 높은 초기 혈청 또는 전신의 약물 수준을 허용하고 이어서 시간이 지남에 따라 감소하는 방출 속도를 허용하는데, 이것은 더 낮은 후속 혈청 또는 전신의 약물 수준을 가져오고, 이것은 시간 기간에 걸쳐 점차적으로 감소한다. 다른 구체예에서, 최외곽층은 또한 가장 높은 약물의 농도를 포함하고, 최내각층은 대략적으로 동일한 약물의 농도를 포함할 수 있으나, 여전히 모두 최외곽층보다 낮다. 이것은 일정 기간 이상 환자에게 초기의 높은 약물 방출 속도를 허용하고, 따라서 더 높은 초기 혈청 또는 전신의 약물 수준과, 이어서 시간 기간에 걸쳐 더 낮은, 본질적으로 일정 상태 수준의 약물을 허용할 것이다.

추가 구체예에서, 본 발명은 추가 층을 포함할 수 있고, 각 층은 코어로부터의 거리가 증가함에 따라 증가하는 농도의 약학적 물질을 갖는다.

한 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 약학적 물질이 없는 중합체를 포함하는 막대형 코어를 포함한다. 이 코어는 중합체 및 약학적 물질을 포함하는 단일 층에 의해 둘러싸인다. 마지막으로, 단일 층은 본질적으로 순수한 약학적 물질의 층에 의해 둘러싸인다. 이 타입의 한 구체예에서, 막대는 길이가 약 2 내지 약 3 cm, 예를 들어 약 2.6 cm이고, 직경이 약 2 mm 내지 약 3 mm이며; 단일 층은 두께가 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이고, 코어는 직경이 약 0.5 mm 내지 약 2 mm인 반면, 순수한 약물 층의 두께는 사용된 순수한 약물의 양에 의해 측정된다. 한 구체예에서, 코어 및 단일 층 둘 다는 동일한 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함하고; 층은 다른 중합체, 예를 들어 PLGA와 같은 생분해성 중합체를 포함한다. 단일 층은 약 10% 내지 약 90%의 약학적 물질, 예를 들어 아나스트로졸, 아포모르핀, 베라프로스트, 부프레노르핀, 부세레린, 두타스테리드, 피나스테리드, 할로페리돌, 일로프로스트, L-티록신, L-트리요오도트리오닌, 루프로리드, 리수리드, 날메펜, 니코틴, 프라미펙솔, 라사기린, 리스페리돈, 로피네롤, 로티고틴, 셀레기닌, 시로리무스, 타크로리무스, 탐스로신, 또는 테스토스테론을 포함한다. 순수한 약물의 층은, 예를 들어 아나스트로졸, 아포모르핀, 베라프로스트, 부프레노르핀, 부세레린, 두타스테리드, 피나스테리드, 할로페리돌, 일로프로스트, L-티록신, L-트리요오도트리오닌, 루프로리드, 리수리드, 날메펜, 니코틴, 프라미펙솔, 라사기린, 리스페리돈, 로피네롤, 로티고틴, 셀레기닌, 시로리무스, 타크로리무스, 탐스로신, 또는 테스토스테론으로부터 독립적으로 선택된 약 100%의 약학적 물질을 포함한다. 한 구체예에서, 단일 층 및 순수한 약물의 층 둘 다에서의 약학적 물질은 부프레노르핀이다.

추가 구체예에서, 본 발명은 추가 층을 포함할 수 있고, 각 층은 코어로부터의 거리가 증가함에 따라 증가하는 농도의 약학적 물질을 갖고, 장치의 외부 상에 본질적으로 순수한 약학적 물질의 층을 갖는다. 이 구성은 일정 기간 이상 환자에게 초기의 높은 약물 방출 속도를 허용하고, 따라서 더 높은 초기 혈청 또는 전신의 약물 수준을 허용한다.

한 양태에서, 본 발명은 물질 및 생체적합성 중합체 매트릭스를 포함하는 약학적 물질을 전달하기 위한 이식가능 장치를 제공한다. 약물은 매트릭스 내에 캡슐화되고, 이식가능 장치는 개 또는 고양이 또는 사람과 같은 포유동물 내에 피하에 이식된다. 약학적 물질은 매트릭스의 표면에서 열린 기공을 통해 지속된 시간이 지남에 따라 장치로부터 지속적으로 방출된다. 약물은, 예를 들어 하루에 적어도 약 0.1 mg의 속도로, 일반적으로 하루에 약 0.1 내지 약 5 mg의 범위에서 전달된다. 일부 구체예에서, 일정 상태의 약물 방출 속도는 하루에 약 0.3 mg이다. 장치의 크기 및 다른 물리적 파라미터, 이식물 위치, 및 이식물의 다양한 층에서 약물의 농도에 의해 결정되는 약물 방출 속도는 환자의 질병, 신체적 조건 및 체중 또는 신체 표면적에 관하여 원하는 투여량을 제공하도록 재단될 수 있다.

본 발명의 다양한 비제한 구체예들은 도 1 내지 6에 도시된다. 도 1은 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하는 본 발명의 한 구체예를 도시하고, 코어 중합체 재료를 포함하는 코어(10); 및 코어를 둘러싼 제 1 층 약학적 물질 및 제 1 층 중합체 재료를 포함하는 제 1 층(11)을 포함하고, 여기서 코어 중합체 재료 및 제 1 층 중합체 재료는 동일하거나 다르다. 따라서 코어 및 제 1 층은 동일하거나 다른 중합체 재료를 포함할 수 있다. 코어가 약학적 물질을 함유하는 경우, 코어 및 제 1 층은 동일한 약학적 물질 또는 다른 약학적 물질을 포함할 수 있다.

도 2는 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하는 본 발명의 다른 구체예를 도시하고, 코어 중합체 재료를 포함하는 코어(20); 및 코어를 둘러싼 제 1 층 약학적 물질 및 제 1 층 중합체 재료를 포함하는 제 1 층(21); 및 제 2 층 약학적 물질 및 제 2 층 중합체 재료를 포함하는 제 2 층(22)을 포함하고, 여기서 코어, 제 1 층, 및 제 2 층 중합체 재료는 동일하거나 다르고, 제 1 층 및 제 2 층 약학적 물질은 동일하거나 다르다. 따라서 코어 및 각 층은 동일하거나 다른 중합체 재료를 포함할 수 있다. 각 층은 동일한 약학적 물질 또는 다른 약학적 물질을 포함할 수 있다. 코어가 약학적 물질을 함유하는 경우, 코어 및 각 층은 동일한 약학적 물질 또는 다른 약학적 물질을 포함할 수 있다.

도 3은 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하는 본 발명의 다른 구체예를 도시하고, 코어 중합체 재료를 포함하는 코어(30); 및 코어를 둘러싼 제 1 층 약학적 물질 및 제 1 층 중합체 재료를 포함하는 제 1 층(31); 및 제 2 층 약학적 물질 및 제 2 층 중합체 재료를 포함하는 제 2 층(32); 및 제 3 층 약학적 물질 및 제 3 층 중합체 재료를 포함하는 추가 층(33)을 포함하고, 여기서 코어, 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층 중합체 재료는 동일하거나 다르고, 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층 약학적 물질은 동일하거나 다르다. 따라서 코어 및 각 층은 동일하거나 다른 중합체 재료를 포함할 수 있다. 각 층은 동일한 약학적 물질 또는 다른 약학적 물질을 포함할 수 있다. 코어가 약학적 물질을 함유하는 경우, 코어 및 각 층은 동일한 약학적 물질 또는 다른 약학적 물질을 포함할 수 있다.

도 4는 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하는 본 발명의 다른 구체예를 도시하고, 코어 중합체 재료를 포함하는 코어(40); 및 코어를 둘러싼 제 1 층 약학적 물질 및 제 1 층 중합체 재료를 포함하는 제 1 층(41); 및 제 2 층 약학적 물질 및 제 2 층 중합체 재료를 포함하는 제 2 층(42), 제 3 층 약학적 물질 및 제 3 층 중합체 재료를 포함하는 제 3 층(43), 및 제 4 층 약학적 물질 및 제 4 층 중합체 재료를 포함하는 제 4 층(44)을 포함하고, 여기서 코어, 제 1 층, 제 2 층, 제 3 층, 및 제 4 층 중합체 재료는 동일하거나 다르고, 및 제 1 층, 제 2 층, 제 3 층, 및 제 4 층 약학적 물질은 동일하거나 다르다. 따라서 코어 및 각 층은 동일하거나 다른 중합체 재료를 포함할 수 있다. 각 층은 동일한 약학적 물질 또는 다른 약학적 물질을 포함할 수 있다. 코어가 약학적 물질을 함유하는 경우, 코어 및 각 층은 동일한 약학적 물질 또는 다른 약학적 물질을 포함할 수 있다.

도 5는 환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치를 포함하는 본 발명의 다른 구체예를 도시하고, 코어 중합체 재료를 포함하는 코어(50); 및 코어를 둘러싼 제 1 층 약학적 물질 및 제 1 층 중합체 재료를 포함하는 제 1 층(51); 및 제 2 층 약학적 물질 및 제 2 층 중합체 재료를 포함하는 제 2 층(52), 제 3 층 약학적 물질 및 제 3 층 중합체 재료를 포함하는 제 3 층(53), 제 4 층 약학적 물질 및 제 4 층 중합체 재료를 포함하는 제 4 층(54), 및 제 5 층 약학적 물질 및 제 5 층 중합체 재료를 포함하는 제 5 층(55)을 포함하고, 여기서 코어, 제 1, 제 2, 제 3, 제 4, 및 제 5 중합체 재료는 동일하거나 다르고, 및 제 1, 제 2, 제 3, 제 4, 및 제 5 약학적 물질은 동일하거나 다르다. 따라서 코어 및 각 층은 동일하거나 다른 중합체 재료를 포함할 수 있다. 각 층은 동일한 약학적 물질 또는 다른 약학적 물질을 포함할 수 있다. 코어가 약학적 물질을 함유하는 경우, 코어 및 각 층은 동일한 약학적 물질 또는 다른 약학적 물질을 포함할 수 있다.

도 6은 다양한 층에서 약학적 물질의 농도가 코어로부터 다양한 거리에서 다양한 본 발명의 여러 개의 구체예를 도시한다. 도 6A에 도시된 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 약물을 포함하지 않는 코어를 포함하고, 높은 비율의 약물(약 80 내지 약 90%)을 포함하는 한 층(층 1)을 갖는다. 도 6B에 도시된 구체예에서, 본 발명은 본질적으로 약물을 포함하지 않는 코어를 포함하고, 한 층(층 1)이 층 1보다 낮은 약물의 농도(약 60 내지 70%)를 포함하는 최외곽층(층 2)에 의해 둘러싸인, 높은 비율의 약물(약 80 내지 약 90%)을 포함한다. 도 6C에 도시된 구체예에서, 본 발명은 본 발명은 본질적으로 약물을 포함하지 않는 코어를 포함하고, 한 층(층 1)이 층 2보다 낮은 약물의 농도(약 50%)를 포함하는 최외곽층(층 3)에 의해 둘러싸이고, 층 1보다 낮은 약물의 농도(약 60 내지 70%)를 포함하는 다른 층(층 2)에 의해 둘러싸인, 높은 비율의 약물(약 80 내지 약 90%)을 포함한다. 도 6D에 도시된 구체예에서, 본 발명은 본 발명은 본질적으로 약물을 포함하지 않는 코어를 포함하고, 한 층(층 1)이 층 3보다 낮은 약물의 농도(약 30 내지 약 40%)를 포함하는 최외곽층(층 4)에 의해 둘러싸이고, 층 2보다 낮은 약물의 농도(약 50%)를 포함하는 다른 층(층 3)에 의해 둘러싸이고, 층 1보다 낮은 약물의 농도(약 60 내지 70%)를 포함하는 다른 층(층 2)에 의해 둘러싸인, 높은 비율의 약물(약 80 내지 약 90%)을 포함한다. 도 6E에 도시된 구체예에서, 본 발명은 본 발명은 본질적으로 약물을 포함하지 않는 코어를 포함하고, 한 층(층 1)이 층 3보다 높은 약물의 농도(약 80 내지 약 90%)를 포함하는 최외곽층(층 4)에 의해 둘러싸이고, 층 2보다 높은 약물의 농도(약 60 내지 약 70%)를 포함하는 다른 층(층 3)에 의해 둘러싸이고, 층 1보다 높은 약물의 농도(약 50%)를 포함하는 다른 층(층 2)에 의해 둘러싸인, 낮은 비율의 약물(약 30 내지 약 40%)을 포함한다. 이 마지막 구체예에서, 각 연속적인 층은 코어로부터 거리가 증가함에 따라 증가하는 비율의 약학적 물질을 포함하고, 최외곽층에서 가장 높은 비율의 약물을 갖는다.

장치의 제조

일부 구체예에서, 이식가능 장치는 압출 공정에 의해 제조될 수 있다. 약물 물질은 밀링(예를 들어, 볼-밀링, 충격-밀링), 분무-건조, 용매 침전, 스크리닝 또는 다른 방법 또는 본 분야에 알려진 방법들의 조합에 의해 제조되어, 미세한 입자를 제조할 수 있다. 약물은 미세한 입자로서 또한 제조되는 중합체와 조합될 수 있다. 배합된 혼합물은 예를 들어, Microtruder 스크루 압출기, Model No. RCP-025, Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, NJ를 통해 또는 산업에서 알려진 다른 압출 장치를 통해 압출될 수 있다. 온도, 압력 및 다른 파라미터뿐만 아니라 압출의 직경은 각 약물에 적합하게 조절될 수 있다.

다른 구체예에서, 중합체를 포함하는 코어는 예를 들어, 압출에 의해, 그 다음 침지 코팅 또는 분무 코팅 방법을 통해 중합체 및 약물을 포함하는 1개 이상의 층으로 코팅되어서 형성될 수 있다. 용매 증발 기술은 용매에서 중합체 및 약물을 혼합하는데 사용될 수 있다. 그 다음 중합체, 약물 및 용매를 포함하는 용액은 침지 또는 분무에 의해 코어의 표면에 도포될 수 있다. 그 다음 그에 따른 조성물은 건조 공정을 받게 하고, 용매가 증발되고, 분산된 약물이 있는 중합체 재료는 코어 상에 박막 또는 층을 형성한다. 이 절차는 약물 및 중합체의 동일하거나 다른 농도의 다양한 용액으로 반복되어서 조성물 상에 추가 층을 부착할 수 있다. 본 분야에 알려진 바와 같이, 복수의 층을 포함하는 장치는 압출 및 코팅의 어떤 조합에 의해 제조될 수 있다.

압출물은 수평으로 압출되고, 추가 가공처리를 위해 수집될 수 있다. 압출물은 바람직한 길이로, 예를 들어 약 1 내지 약 3 cm로 절단될 수 있다. 그 다음 압출물은 약물 또는 약물들이 용해하는 어떤 용매로도 세척되고, 그 다음 건조되고 포장될 수 있다.

복수의 층을 갖는 장치는 본 분야에 알려진 공압출 방법에 의해, 예를 들어 미국 특허 제5,063,018호(루멘을 갖는 카테터를 제조하는 방법), 또는 미국 특허 제4,832,589호, 제4,379,117호, 제3,880,691호, 및 제3,337,665호에 의해 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 피드블록(feedblock) 공압출을 사용하는 다기관 다이(multi-manifold die)와 같은 다기관 다이는 복수층 재료를 제조하기 위해 본 분야에 알려져 있다.

장치의 물리적 파라미터

일부 구체예에서, 장치는 직경이 약 0.5 내지 약 7 mm의 치수를 포함한다. 일부 구체예에서 장치는 길이가 약 0.5 내지 약 10 cm이다. 한 구체예에서, 장치는 길이가 약 1 내지 약 3 cm이다. 한 구체예에서, 장치는 길이가 약 2 cm 내지 약 3 cm이다. 다른 구체예에서, 장치는 길이가 약 2.6 cm이다. 한 구체예에서, 장치는 직경이 약 1 내지 약 3 mm이다. 다른 구체예에서, 장치는 직경이 약 2 내지 약 3 mm이다. 한 구체예에서, 장치는 직경이 약 2.4 mm이다. 일부 구체예에서, 장치는 전체 직경이 약 2.4 mm 및 전체 길이가 약 2.6 cm의 치수를 포함하고, 장치는 하루에 1 mg의 약학적 물질을 각각 방출한다.

일부 구체예에서, 중합체 재료를 포함하는 코어 및 중합체 재료 및 약물을 포함하는 층 또는 층들은 직경 또는 두께가 각각 독립적으로 약 0.5 내지 약 7 mm이다. 한 구체예에서, 코어 및 층 또는 층들은 각각 독립적으로 약 0.5 내지 약 3.5 mm이다. 다른 구체예에서, 코어 및 층 또는 층들은 각각 독립적으로 약 0.5 내지 약 2 mm이다. 다른 구체예에서, 코어 및 층 또는 층들은 각각 독립적으로 약 1 내지 약 2 mm이다. 코어의 두께 또는 직경은 층 또는 층들의 두께로부터 다양할 수 있다. 복수의 층이 있는 경우, 각 층은 다른 층과 같은 동일한 두께를 가질 수 있고, 또는 각 층은 다른 층과 다른 두께를 가질 수 있고, 또는 일부 층은 다른 층과 같은 동일한 두께를 갖는 반면, 일부 층은 다른 층과 다른 두께를 가질 수 있다. 거리는 층의 시작 내지 층의 단부 사이에 장치의 중앙으로부터 측정되는 층의 "두께"를 의미하고, 예를 들어 규칙적인, 고리형 층을 갖는 원통형 장치인 경우, 중앙으로부터 2 mm에서 시작하고, 중앙으로부터 3.5 mm에서 끝나는 층은 1.5 mm의 두께를 갖는다.

장치가 단면으로 원통형 또는 고리형인 코어 및 1개 이상의 층을 갖도록 도시될 수 있지만, 코어 및 1개 이상의 층의 단면은 타원형, 다각형, 별형, 불규칙하거나, 울퉁불퉁한 두께일 수 있다고 생각된다.

일부 구체예에서, 중합체 및 약물을 포함하는 다양한 층은 다른 중합체, 또는 그것의 혼합물, 및 다른 약물 또는 그것의 혼합물을 포함할 수 있다.

약물 방출

장치로부터 약물의 방출은 용해의 속도 및 중합체 매트릭스를 통한 수동적 확산에 의존한다. 그러므로, 이식물의 표면적은 방출의 속도를 결정한다. 중합체 재료로부터 약물의 방출 메카니즘은 또한 중합체 및 약물의 특성에 의존한다. 약물은 중합체를 통해 둘러싼 조직 및 체액으로 확산한다. 방출은 또한, 분해성 또는 생분해성 중합체인 경우에서 중합체의 분해 또는 분해을 통해 일어날 수 있다. 중합체의 분해 또는 분해은 가수분해를 통해, 효소 분해에 의해, 또는 다른 공정을 통해 일어날 수 있다.

약물 방출 속도는 또한, 환자에게 삽입하기에 앞서 이식물을 세척함으로써 영향을 받는다. 세척된 이식물은 삽입 후 더 안정한 방출 속도를 유지하고; 비세척된 이식물은 삽입 후 즉시 상당히 더 높은 파열 방출을 나타낼 수 있다. 파열 방출은, 국부 또는 전신 약물 농도가 0에서 잠재적 치료적 수준 위로 급속히 올라가면, 환자에게 해로울 수 있다. 초기 파열은 또한 약물 저장을 불필요하게 격감시키고, 방출 시간의 기간을 단축할 수 있다. 이식물은 물, 에탄올, 이소프로판올, 등과 같은 약물이 용해하는 어떤 용매로 세척될 수 있다. 세척과 이어서 건조가 용매를 제거할 수 있다. 건조에 이어서 포장 및 멸균이 있을 수 있다.

일부 경우에서, 초기 높은 약물의 투여는 바람직하고, 그 경우에서 장치의 세척은 로딩 투여로서 초기 파열을 위해 제공하도록 생략될 수 있다. 장치의 특정 구체예에서, 실질적으로 순수한 약학적 물질의 층은 향상된 로딩 투여(초기 투여)를 위해 장치의 외부 상에 위치된다.

비제한 예에서, 압출된 장치는 2.6 cm와 같은 적합한 길이의 이식물로 잘릴 수 있다. 압출물은 선택적으로, 예를 들어 95%의 에탄올로 실온에서 30분 동안 세척되어서 표면 약물을 제거할 수 있다. 세척된 이식물은 건조되어서(예를 들어, 실온에서 30분 동안 공기 건조되고, 그 다음 공기를 40℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 30℃에서 24시간 동안 진공 건조) 잔류 에탄올을 제거할 수 있다. 이식물은 수분 차단 얇은 주머니에 위치되고, 열-봉합되고, 그 다음 감마선조사(2.9 - 3.1 Mrads)를 사용하여 멸균될 수 있다.

"일정 상태 혈장 수준"은 대상 또는 환자의 혈장에서 시간 기간에 걸쳐 대략적으로 일정한 약물의 수준을 의미한다. 한 구체예에서, 일정 상태 혈장 수준 또는 대략적으로 일정한 약물의 수준은, 그 시간 기간 이상의 평균 또는 평균 혈장 수준과 비교해서, 하루 이상, 한 주 이상, 1개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 또는 9개월 이상의 약 ±30% 이하로 다양하다. 다른 구체예에서, 일정 상태 혈장 수준 또는 대략적으로 일정한 약물의 수준은, 그 시간 기간 이상의 평균 또는 평균 혈장 수준과 비교해서, 하루 이상, 한 주 이상, 1개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 또는 9개월 이상의 약 ±20% 이하로 다양하다. 다른 구체예에서, 일정 상태 혈장 수준 또는 대략적으로 일정한 약물의 수준은, 그 시간 기간 이상의 평균 또는 평균 혈장 수준과 비교해서, 하루 이상, 한 주 이상, 1개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 또는 9개월 이상의 약 ±10% 이하로 다양하다. "대략적으로 일정한 방출 속도"는 약학적 물질의 대략적으로 일정한 수준이 하루 이상, 한 주 이상, 1개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 또는 9개월 이상과 같이 시간 기간에 걸쳐 장치로부터 방출되는 것을 나타낸다. 일부 구체예에서, 대략적으로 일정한 방출 속도는 평균 또는 평균 방출과 비교해서, 나타낸 시간 기간 이상의 약 ±30%, ±20%, 또는 ±10% 이하이다. 대략적으로 일정한 방출 속도는 일정 상태 혈장 수준을 달성하기 위해 바람직하다.

시간의 연장된 기간의 약 95%는 "본질적으로 일정한"으로 의미되고, 혈액 혈장에서 약물의 농도는 평균 혈액 혈장 수준의 약 3, 약 2, 또는 바람직하게는 약 1의 표준 편차 내에 있다. 혈액 혈장 수준의 측정은 평균 혈장 수준의 측정을 위해 매시간, 하루 2회, 매일, 주 2회, 매주, 격주, 매달, 또는 어떤 다른 기간의 간격에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 매주 간격에서 샘플링된 약물의 평균 혈액 혈장 수준은 2.0 ng/ml이고, 측정의 한 표준 편차가 ±0.1 ng/ml인 경우, 약 95%의 측정을 위한 약 ±0.3 ng/ml, 약 ±0.2 ng/ml, 또는 바람직하게는 약 ±0.1 ng/ml 내로 떨어진 혈액 수준은 본질적으로 일정하게 고려된다. 약 3개월 내지 약 1년, 또는 더 긴, 예를 들어 적어도 약 3, 약 6, 약 9, 약 12, 약 15, 약 18, 약 21, 또는 약 24개월 이상은 "시간의 연장된 기간"으로 의미된다.

초기 파열 또는 초기 로딩 투여를 원하는 구체예(과잉 약학적 물질이 이식물의 표면에서 세척되지 않은 구체예, 또는 이식물이 순수한 약물의 층에 의해 둘러싸인 구체예)에서, 초기 파열 또는 초기 로딩 투여가 일어나는 동안의 기간은 일정 상태 혈장 수준 또는 일정 상태 방출 속도, 대략적으로 일정한 혈장 수준 또는 대략적으로 일정한 방출 속도, 또는 본질적으로 일정한 혈장 수준 또는 본질적으로 일정한 방출 속도의 계산으로부터 제외된다. 초기 파열 기간 또는 초기 로딩 투여 기간은 방출 속도 또는 혈장 수준이 대략적으로 일정한, 또는 본질적으로 일정한 일정 상태를 위해 상기 명시된 범위 내에 떨어질 때 멈춘다.

예시적인 중합체

이식가능 장치는 층 중합체 재료 및 약학적 물질을 포함하는 1개 이상의 층에 의해 둘러싸인, 코어 중합체 재료를 포함(선택적으로 약학적 물질도 함유함)하는 코어를 포함한다. 코어 및 층 중합체 재료는 동일하거나 다를 수 있다. 코어 또는 어떤 층은 또한, 2개 이상 중합체의 혼합물을 포함할 수 있고; 코어 및 다양한 층은 중합체의 다른 혼합물을 함유할 수 있다. 중합체는 생분해성 또는 비생분해성일 수 있다. 따라서, 코어는 생분해성 중합체를 포함할 수 있고, 1개 이상의 둘러싼 층은 또한 생분해성 중합체를 포함한다. 다른 구체예에서, 코어는 비생분해성 중합체를 포함할 수 있는 반면, 1개 이상의 둘러싼 층은 생분해성 중합체 또는 중합체를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 코어 및 적어도 1개의 둘러싼 층 둘 다는 비생분해성 중합체를 포함할 수 있다. 코어를 둘러싼 이웃 층은, 어떤 생분해성 중합체 층이 외부 어떤 비생분해성 중합체 층에 위치된다는 조건부로, 생분해성 및 비생분해성 중합체를 포함할 수 있고, 즉, 어떤 생분해성 중합체 층은 어떤 비분해성 중합체 층보다 코어로부터 멀리 위치된다.

본원에 사용된 바와 같이, "중합체" 또는 "중합체 재료"는 반복하는 단량체 단위 또는 공단량체 단위를 포함하는 거대분자를 의미한다. 중합체는 생분해성 또는 비생분해성일 수 있다. 중합체는 동종중합체, 공중합체, 삼원 중합체일 수 있고, 또는 3개 이상의 단량체를 함유할 수 있다. 중합체는 바람직하게는 생체적합성이다.

장치를 만들기 위해 사용될 수 있는 예시적인 중합체는 아크릴, 아가로스, 알지네이트, 및 조합, 셀룰로스 에테르, 콜라겐, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트 분절체(PEG/PBT)(PolyActive(TM))를 함유하는 공중합체, 폴리(젖산) 및 글리콜산 공중합체, 폴리(에틸렌 글리콜)과 그것의 공중합체, 그것의 유도체 및 혼합물, 덱스트란, 덱스트로스, 엘라스틴, 에폭시드, 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA 공중합체), 플루오로중합체, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 말레산무수물 공중합체, 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스, 비수용성 셀룰로스 아세테이트, 비수용성 키토산, 비수용성 히드록시에틸 셀룰로스, 비수용성 히드록시프로필 셀룰로스, 펩티드, PLLA-폴리-글리콜산(PGA) 공중합체(폴리-L-젖산-코-글리콜산, 또는 PLGA로서 알려짐), 폴리(L-젖산), 폴리(2-에톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(2-메톡시에틸 아크릴레이트), 폴리(2-메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알긴산), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르트산), 폴리(벤질 글루타메이트), 폴리(베타-히드록시부티레이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(D,L-젖산), 폴리(D,L-락티드)(PLA), 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤)(PLA/PCL) 및 폴리(글리콜리드-코-카프로락톤)(PGA/PCL), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLA/PGA), 폴리(에테르우레탄 우레아), 폴리(에틸 글루타메이트-코-글루탐산), 폴리(에틸렌 카르보네이트), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌-코-비닐 알코올), 폴리(글루탐산), 폴리(글루탐산-코-에틸 글루타메이트), 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜리드-코-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA/PTMC), 폴리(히드록시프로필 메타크릴아미드), 폴리(이미노 카르보네이트), 폴리(류신), 폴리(류신-코-히드록시에틸 글루타민), 폴리(L-락티드-코-D,L-락티드)(PLLA/PLA), 폴리(L-락티드-코-글리콜리드)(PLLA/PGA), 폴리(리신), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(오르토에스테르), 폴리(옥사아미드), 폴리(옥사에스테르), 폴리(포스페이트 에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(포스포 에스테르), 폴리(포스포에스테르), 폴리(프로필렌 카르보네이트), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(피롤), 폴리(tert-부틸옥시-카르보닐메틸 글루타메이트), 폴리(테트라메틸렌 글리콜), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(우레아), 폴리(우레탄), 폴리(우레탄-우레아), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 알코올-코-비닐 아세테이트), 폴리(비닐피롤리돈)(PVP), 폴리[(97.5% 디메틸-트리메틸렌 카르보네이트)-코-(2.5% 트리메틸렌 카르보네이트)], 폴리아크릴산, 폴리알킬렌 산화물, 폴리아미드, 폴리카프로락톤(PCL) 폴리-(히드록시부티레이트-코-히드록시발레이트) 공중합체(PHBV), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리카프로락톤-코-부틸아크릴레이트, 폴리뎁시펩티드, 폴리디옥사논(PDS), 폴리에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리산화에틸렌(PEO), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체 및 혼합물, 예를 들어 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리글리콜산[폴리글리콜리드(PGA)], 폴리히드록시부티레이트(PHBT), 및 폴리히드록시부티레이트의 공중합체, 폴리이미노카르보네이트, 폴리젖산, 폴리메타크릴산, 폴리올레핀, 폴리포스파젠 중합체, 폴리프로필렌 푸마레이트, 다당류, 예를 들어 히알루론산, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE 테플론(R)), 폴리우레탄, 실리콘, 티로신-유도 폴리아릴레이트, 티로신-유도 폴리카르보네이트, 티로신-유도 폴리이미노카르보네이트, 티로신-유도 폴리포스포네이트, 우레탄, 및 그것의 조합, 유도체 및 혼합물을 포함한다.

장치를 만들기 위해 사용될 수 있는 예시적인 분해성 또는 생분해성 중합체는 폴리아미드의 분해성 또는 생분해성 형태, 지방족 폴리카르보네이트, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리무수물, 폴리카르복시산, 폴리에스테르, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리이미드, 폴리(이미노카르보네이트), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리-D,L-젖산(DL-PLA), 폴리디옥사논, 폴리(글리콜산), 폴리-L-젖산(L-PLA), 폴리-L-젖산-코-글리콜산(PLGA), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 및 폴리포스포에스테르, 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 및 그것의 유도체 및 혼합물을 포함한다. 중합체는 또한, 셀룰로스 에스테르, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리술폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 폴리불화비닐리덴, 실리콘, 및 그것의 유도체 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 재료로부터 형성될 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 중합체의 추가 대표적인 예는 ABS 수지, 아크릴 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 및 카르복시메틸 셀룰로스, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 셀로판, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 에테르, 질산셀룰로스, 프로피온산셀룰로스, 비닐 단량체의 서로 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체(보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려짐), 폴리(글리세릴 세바케이트), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(히드록시부티레이트-코-발레이트), 폴리(히드록시발레이트), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 예를 들어 나일론 66 및 폴리카프로락탐, 폴리카르보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리디옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 방향족 폴리비닐, 예를 들어 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예를 들어 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 예를 들어 폴리비닐 메틸 에테르, 할로겐화폴리비닐리덴, 예를 들어 상표명 Solef(TM) 또는 Kynar(TM)하의 불화비닐리덴 기재 동종 또는 공중합체, 예를 들어 폴리불화비닐리덴(PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌)(PVDF-코-HFP) 및 폴리염화비닐리덴, 레이온, 레이온-트리아세테이트, 실리콘, 할로겐화비닐 중합체 및 공중합체, 예를 들어 폴리염화비닐, 이들 중합체의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)과의 공중합체, 또는 그것의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

일부 구체예에서, 중합체는 폴리(젖산) 및 글리콜산의 공중합체, 폴리(무수물), 폴리(D,L-젖산), 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(에틸렌 카르보네이트), 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜리드), 폴리(L-젖산), 폴리(L-락티드), 폴리(L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사아미드), 폴리(옥사에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(포스포 에스테르), 폴리(포스포에스테르), 폴리(프로필렌 카르보네이트), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(티로신 유도된 카르보네이트), 폴리(티로신 유도된 이미노카르보네이트), 폴리(티로신 유도된 아릴레이트), 이들 중합체의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)과의 공중합체, 또는 그것의 조합일 수 있다.

본 발명에 유용한 비생분해성 중합체의 예는 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트)(EVA), 폴리비닐알코올 및 폴리우레탄, 예를 들어 폴리카르보네이트-기재 폴리우레탄을 포함한다.

장치를 위한 바람직한 중합체는 에틸 비닐 아세테이트(EVA)이다.

장치의 코어 또는 어떤 층은 중합체의 단일 타입 또는 2개 이상의 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 2개 중합체의 혼합물은 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 약물의 효과적인 치료 양은 시간의 상당히 긴 기간 동안 장치로부터 방출되는 것이 바람직하다. Yang 등의 미국 특허 제6,258,121호는 2개의 중합체를 방출 속도를 달리하는 단계 및 단일 층으로 그것들을 포함하는 단계로 혼합함으로써 방출 속도를 바꾸는 방법을 기술하고; 이 기술은 또한 이식물 상에서 약물의 파열 방출을 감소시킬 수 있다.

코어-층 약학적 물질, 제 1 층 약학적 물질, 및 추가 약학적 물질로서 사용하기 위한 예시적인 약학적 물질

본원에 사용된 바와 같이, "약물" 또는 "약학적 물질"은 어떤 생물학적 활성제 또는 살아있는 유기체에 치료적 가치를 갖는 다른 물질이고, 항혈전제, 항암제, 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제, 항증식제, 항염증제, 재발을 억제하는 물질, 민무늬근 세포 억제제, 항생제, 헤파린, 등, 및/또는 그것의 혼합물 및/또는 살아있는 유기체에 치료적 가치를 제공하는 작용을 수행하는 다른 물질을 도와줄 수 있는 어떤 물질을 포함하나 이제 제한되지 않는다. 적합한 치료 및 예방제의 예는 치료, 예방 또는 진단의 활성을 갖는 합성 무기 및 유기 화합물, 단백질 및 펩티드, 다당류 및 다른 당류, 지질, 및 DNA 및 RNA 핵산 서열을 포함한다. 핵산 서열은 유전자, 전사를 억제하기 위해 상보 DNA와 결합하는 안티센스 분자, 및 리보자임을 포함한다.

장치에 포함될 수 있는 추가 약학적 물질은 Physicians' Desk Reference, 57th Edition(2003)에 열거된 것들을 포함하고, 알레르겐, 항아메바제 및 질편모충구충제, 아미노산 제제, 흥분제, 진통제, 진통제/제산제, 마취제, 식욕감퇴제, 제산제, 항기생충제, 항알코올 제제, 항알레르기제, 항관절염제, 항천식제, 항세균제 및 소독제, 항생제, 항바이러스성 항생제, 항암 제제, 항콜린 약물 억제제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 지사제, 항이뇨제, 항야뇨제, 항섬유소, 항섬유소제제, 항섬유화제(전신), 구풍제, 항진균제, 항성선자극제, 항히스타민제, 항암모니아제, 항염증제, 항말라리아제, 대사길항제, 항편두통제제, 항구토제, 항종양약, 비만증 치료제, 항기생충제, 항파킨슨약, 항혈소판제, 항소양제, 해열제, 상처치료제, 진경제 및 항콜린제, 항혈전제, 항톡소플라즈마제, 진해제, 항현기증약, 항바이러스제, 비스무트 제제, 골대사조절제, 기관지 확장제, 칼슘 제제, 심혈관 제제, 중추신경계 흥분제, 킬레이트제, 최담제, 콜레스테롤 저하제 및 항고지방혈증제, 대장 내용물 산미제, 기침 및 감기 제제, 충혈제거제, 거담제 및 조합, 이뇨제, 효소 및 소화제, 임신촉진제, 불소 제제, 갈락토운동제, 살균제, 조혈제, 히스타민 수용체 길항제, 호르몬, 수종성최담제, 혈당상승제, 수면제, 면역억제제, 점액분해제, 근이완제, 마취길항제, 마취해독제, 안과 삼투 탈수제, 이제제, 분만촉진제, 부교감신경억제제, 부갑상선 제제, 구제, 인 제제, 월경전 치료제, 정신흥분제, 퀴니딘, 방사성의약품, 호흡기 흥분제, 염 대치물, 옴벌레 살충제, 경화제, 진정제, 교감신경억제제, 교감신경흥분제, 혈전용해제, 갑상선 제제, 정신 안정제, 결핵 제제, 요산뇨유인물질, 비뇨산미제, 비뇨 알킬화제, 요로 진통제, 질 치료제 및 비타민제 및 다른 식이보충제, 및 Physicians' Desk Reference에서 상기 범주의 각각에 열거된 각 특정 화합물 또는 조성물을 포함한다.

다른 구체예에서, 코어 약학적 물질(존재하는 경우), 제 1 층 약학적 물질, 및 추가 약학적 물질은 독립적으로 5-알파-환원효소 억제제, 흥분제, 진통제, 안지오텐신 전환 효소, 항암제, 항암 제제, 항콜린 약물 억제제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 항야뇨제, 항염증제, 비만증 치료제, 항기생충제, 항파킨슨약, 항혈소판제, 항정신병약, 진경제 및 항콜린제, 항혈전제, 항바이러스제, 기관지 확장제, 칼슘채널차단제, 중추신경계 흥분제, 콜레스테롤 저하제 및 항고지방혈증제, 이뇨제, 도파민 효능제, 히스타민 H 수용체 길항제, 호르몬, 스테로이드 호르몬, 펩티드 호르몬, 갑상선 호르몬, 호르몬 유사제, 스테로이드 호르몬의 유사제, 펩티드 호르몬의 유사제, 갑상선 호르몬의 유사제, 혈당상승제, 면역억제제, 마취길항제, 마취해독제, 안과 삼투 탈수제, 호흡기 흥분제, 재발협착증-억제제, 교감신경억제제, 갑상선 제제, 및 요산뇨유인물질로 구성된 군으로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 코어 약학적 물질(존재하는 경우), 제 1 층 약학적 물질, 및 추가 약학적 물질은 독립적으로 흥분제, 진통제, 항암 제제, 항콜린 약물 억제제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 항야뇨제, 항염증제, 비만증 치료제, 항기생충제, 항파킨슨약, 진경제 및 항콜린제, 항혈전제, 항바이러스제, 기관지 확장제, 중추신경계 흥분제, 콜레스테롤 저하제 및 항고지방혈증제, 이뇨제, 히스타민 H 수용체 길항제, 호르몬, 혈당상승제, 면역억제제, 마취길항제, 마취해독제, 안과 삼투 탈수제, 호흡기 흥분제, 교감신경억제제, 갑상선 제제, 및 요산뇨유인물질로 구성된 군으로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 코어 약학적 물질(존재하는 경우), 제 1 층 약학적 물질, 및 추가 약학적 물질은 독립적으로 호르몬, 성장 인자, 안지오펩틴, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 캅토프릴, 실라자프릴, 및 리시노프릴로 구성된 군으로부터 선택된다.

다른 생활성제의 일부 다른 예는 접착 펩티드, 항체, 면역용 항원, 혈액응고인자, 효소, 호르몬 및 성장 인자, 억제제 또는 응고 용해제, 예를 들어 스트렙토키나제 및 조직 플라즈미노겐 활성인자, 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 리보자임, 수용체 리간드, 및 유전자 치료에 사용하기 위한 레트로바이러스 벡터를 포함한다. 이들 세포성장억제제의 예는 안지오펩틴, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예를 들어 캅토프릴(예를 들어, Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.으로부터의 카포텐(R) 및 카포지드(R)), 실라자프릴 또는 리시노프릴(예를 들어, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J.로부터의 프린빌(R) 및 프린지드(R))을 포함한다. 항알레르기제의 예는 페미로라스트칼륨이다. 적합할 수 있는 다른 치료제 또는 물질은 알파-인터페론, 생활성 RGD, 및 유전적으로 조작된 상피 세포를 포함한다. 상기 물질은 또한 그것의 전구약물 또는 공약물의 형태로 사용될 수 있다. 상기 물질은 예를 통해서 열거되나 이에 제한되지 않는다. 현재 이용가능하거나 미래에 개발될 수 있는 다른 활성제는 동등하게 적용될 수 있다. 예는 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(4-아미노-TEMPO), 안티트롬빈, 예를 들어 헤파린나트륨, 저분자량 헤파린 및 헤파린류, 아르가트로반, 칼슘채널차단제(예를 들어 니페디핀), 콜히친, 덱스트란, 디피리다몰, D-phe-pro-arg-클로로메틸케톤(합성 안티트롬빈), 에스트라디올, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 길항제, 피쉬 오일(오메가 3-지방산), 포스콜린, 글리코단백질 IIb/IIIa 혈소판 막 수용체 길항제 항체, 히루딘, 로바스타틴(HMG-CoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 낮추는 약물, 상표명 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J.로부터의 메바코르(R)), 산화질소 또는 산화질소 공여체, 니트로프루시드, 포스포디에스테르아제 억제제, 프로타시클린 및 프로타시클린 유사체, 프로스타글란딘 억제제, 재조합체 히루딘, 세로토닌 차단제, 스테로이드, 과산화물 제거효소, 과산화물 제거효소 유사제, 수라민, 티오프로테아제 억제제, 트롬빈 억제제, 예를 들어 앤지오맥스(Biogen, Inc., Cambridge, Mass.), 트리아졸로피리미딘(PDGF 길항제), 바피프로스트, 및 그것의 조합을 포함한다.

다른 구체예에서, 코어 약학적 물질(존재하는 경우), 제 1 층 약학적 물질, 및 추가 약학적 물질은 독립적으로 칼슘채널차단제, 니페디핀, 및 트리아졸로피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된다.

스테로이드 및 비스테로이드 항염증제를 포함하는 항염증제의 예는 타크로리무스, 덱사메타손, 클로베타솔, 또는 그것의 조합을 포함한다.

장치에 포함될 수 있는 예시적인 항암 약물은 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로니신, 아도젤레신, 아라노신, 알데스류킨, 알로푸리놀 나트륨, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아모나피드, 앰프리젠, 암사크린, 안드로겐, 안기딘, 아피디콜린 그리시네이트, 아살리, 아스파라기나제, 5-아자시티딘, 아자티오프린, 바실루스 칼메트-게린(BCG), 베이커스 안티폴(용해성), 베타-2'-디옥시티오구아노신, 비스안트렌 HCl, 블레오미신 황산염, 부설팬, 부티오닌 술폭시민, 세라세미드, 세르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 클로로퀴녹살린-술폰아미드, 클로로조토신, 크로모미신 A3, 시스플라틴, 클라드리빈, 코르티코스테로이드, 코리네박테륨 파르붐, CPT-11, 크리스나톨, 시클로시티딘, 시클로포스파미드, 시타라빈, 시템베나, 다비스 말레인산염, 다카르바진, 닥티노미신, 다우노루비신 HCl, 데아자우리딘, 덱스라족산, 디언히드로갈락티톨, 디아지쿠온, 디브로모둘시톨, 디뎀닌 B, 디에틸디티오카르바메이트, 디글리코알데히드, 디히드로-5-아자시티딘, 도세탁셀, 독소루비신, 에키노미신, 에다트렉세이트, 에델포신, 에플로미신, 엘리엇스 용액, 엘사미트루신, 에피루비신, 에소루비신, 에스트라무스틴 포스페이트, 에스트로겐, 에타니다졸, 에티오포스, 에토포시드, 파드라졸, 파자라빈, 펜레티니드, 필그라스팀, 피나스테리드, 플라본 아세트산, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 플루오솔(R), 플루타미드, 질화 갈륨, 젬시타빈, 고세렐린 아세테이트, 헵술팜, 헥사메틸렌 비스아세타미드, 호모헤링토닌, 히드라진 황산염, 4-히드록시안드로스테네디온, 히드록시우레아, 이다루비신 HCl, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터류킨-1 알파 및 베타, 인터류킨-3, 인터류킨-4, 인터류킨-6, 4-이포메아놀, 이프로플라틴, 이소트레티노인, 류코보린 칼슘, 루프로리드 아세테이트, 레바미솔, 리포소말 다우노루비신, 리포솜 캡슐화된 독소루비신, 로무스틴, 로니다민, 메이탄신, 메클로렌타민 염산염, 멜파란, 메노자릴, 메르바론, 6-메르캅토푸린, 메스나, 바실루스 칼메트-게린의 메탄올 추출 잔류물, 메토스렉세이트, 미페프리스톤, 미토구아존, 미토미신-C, 미토탄, 미톡산트론 염산염, 단핵구/대식세포 콜로니-흥분 인자, 나빌론, 나폭시딘, 네오카르지노스타틴, 옥트레오티드 아세테이트, 오르마플라틴, 옥살리플라틴, 팍리타셀(탁솔), 팔라, 펜토스타틴, 피페라진디온, 피포브로만, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 염산염, PIXY-321, 플리카미신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프로제스틴, 피라조푸린, 라족산, 사르그라모스팀, 세무스틴, 스피로게르마늄, 스피로무스틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 술로페누르, 수라민 나트륨, 타목시펜, 탁소테르, 테가푸르, 테니포시드, 테레프탈라미딘, 테록시론, 티오구아닌, 티오테파, 티미딘, 티아조푸린, 토포테칸, 토레미펜, 트레티오닌, 트리플루오페라진 염산염, 트리플루리딘, 트리메트렉세이트, 종양 괴사 인자, 우라실 머스타드, 빈블라스틴 황산염, 빈크리스틴 황산염, 빈데신, 비노렐빈, 빈졸리딘, 요시 864, 조로비신, 및 그것의 혼합물 및 유도체를 포함한다. 항증식제의 추가 예는 라파미신 및 그것의 기능 또는 구조 유도체, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파미신(에베롤리무스), 및 그것의 기능 또는 구조 유도체, 팍리타셀 및 그것의 기능 또는 구조 유도체를 포함한다. 라파미신 유도체의 예는 메틸 라파미신(ABT-578), 40-O-(3-히드록시)프로필-라파미신, 40-O-[2-(2-히드록시)에톡시]에틸-라파미신, 및 40-O-테트라졸-라파미신을 포함한다.

다른 구체예에서, 항암 약물 또는 물질은 안드로겐으로 구성된 군으로부터 선택된다.

장치에 포함될 수 있는 예시적인 항염증제 약물은 아세타미노펜(타이레놀(R)), 아세틸살리실산, APHS, 아스피린, 베타메타손, 세레콕시브, 콜린 마그네슘 트리살리실산염, 코르티손, COX-2 억제제, 데스옥시코르티코스테론, 덱사메타손, 디클로페낙, 디플루니살, DuP-697, 에토돌락, 에토리콕시브, 페노프로펜, 플로술리드, 플루드로코르티손, 플루프레드니솔론, 플루비프로펜, 글루코코르티코이드, 히드로코르티손, 이부프로펜, 인도메타신, JTE-522, 케토프로펜, 케토롤락, L-745337, L-748780, L-761066, 루미라콕시브, 메페남산, 메록시캄, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 나부메톤(렐라펜?), 나프록센, 니메술리드, 비스테로이드 항염증제 약물(NSAIDS), NS-398, 옥사프로신, 파라메타손, 파레콕시브 나트륨, 피록시캄, 프레드니솔론, 프레드니손, r-플루비프로펜, 로페콕시브, RS-57067, S-2474, 살리실산, SC-57666, SC-58125, 술린닥, 테녹시캄, 알파,베타,감마-토코프레롤, 토코트리에놀(및 모든 다른 그것의 D,L 및 라세미 이성질체), 톨메틴, 트리암시놀론, 발데콕시브, 및 그것의 혼합물 및 유도체를 포함한다.

장치에 포함될 수 있는 예시적인 항혈전제는 비타민 K 길항제, 예를 들어 아세노코우마롤, 클로린디온, 디쿠마롤(디코우마롤), 디페나디온, 에틸 비스코움아세테이트, 펜프로코우몬, 페닌디온, 티오크로마롤, 와파린; 헤파린군 항혈소판제 응집 억제제, 예를 들어 안티트롬빈 III, 베미파린, 달테파린, 다나파로이드, 에녹사파린, 헤파린, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 술로덱시드, 틴자파린; 다른 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 앱식시맵, 아세틸살리실산(아스피린), 아록시프린, 베라프로스트, 디타졸, 카르바살레이트 칼슘, 클로리크로멘, 클로피도그렐, 디피리다몰, 엡티피바티드, 인돌부펜, 일로프로스트, 피코타미드, 프라수그렐, 프로타시클린, 티클로피딘, 티로피반, 트레프로스티닐, 트리플루살; 효소 항응고제, 예를 들어 알테플라스, 앤코드, 애니스트레플라스, 브리나스, 드로트레코진 알파, 피브리노리신, 단백질 C, 레테플라제, 사루플라제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제, 유로키나제; 직접 트롬빈 억제제, 예를 들어 아르가트로반, 비발리루딘, 다비가트란, 데시루딘, 히루딘, 레피루딘, 멜라가트란, 지멜라가트란; 및 다른 항혈전제, 예를 들어 다비가트란, 데피브로티드, 더마탄 황산염, 폰다파리눅스, 및 리바록사반을 포함한다.

다른 구체예에서, 항혈전제는 베라프로스트, 클로피도그렐, 및 일로프로스트로 구성된 군으로부터 선택된다.

장치에 포함될 수 있는 마취제의 예는 부피바카인, 리도카인, 및 메피바카인을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용될 수 있는 약학적 물질의 추가예는 진통제, 아세타미노펜, 마취제, 벤조디아제핀 길항제 플루마제닐, 벤조디아제핀, 부프레노르핀, 카르바마제핀, 클로니딘, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 리도카인, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 마취제, 오피오이드, 펜타조카인, 프로폭시펜, 트라마돌, 트리미프라민 말레인산염, 잘레프론, 및 그것의 유도체, 조합 및 혼합물이다.

장치에 포함될 수 있는 향균제의 예는 아세틸 술피속사졸, 알라트로플록삭신 메실레이트, 아목시실린, 암피실린, 아토바쿠온, 아키트로미신, 아즈트레오남, 카르베니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌 나페이트, 세파졸린, 세프디니르, 세페핌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세포테탄, 세폭시틴, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프타지딤, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심 악세틸, 세푸록심, 세팔렉심, 세팔로스포린, 클로르헥시딘, 클로르테트라시클린, 실라스타틴, 시프로플록사신, 클라리트로미신, 클라불란산, 클린다미신, 콜리스티메테이트, 달포프리스틴, 답손, 데메클로시클린, 디리트로미신, 디옥시시클린, 에리트로미신 및 에틸숙시네이트 및 그것의 스테아레이트 형태, 가티플록사신, 겐타미신, 이미페넴, 레보플록사신, 린코미신, 리네졸리드, 로라카르베프, 메로페넴, 메트로니다졸, 미노시클린(또는 다른 테트라시클린 유도체), 목시플록사신, 네오미신, 노르플록사신, 오플록사신, 옥시테트라시클린, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G, 피페라실린, 폴리믹신 B, 퀴누프리스틴, 라피부틴, 리팜핀, 스트렙토미신, 술박탐, 술파세타미드, 술파메톡사졸, 테트라시클린, 티카르실린, 토브라미신, 트리클로산, 트리메토프림, 트로바플록사신 메실레이트, 반코미신, 및 그것의 조합, 유도체 및 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

향진균제의 예는 암포테리신 B, 카스포펀진 아세테이트, 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미크로나졸, 나프티핀, 피리메타민, 테르비나핀, 및 그것의 조합, 유도체 및 혼합물을 포함한다.

관심의 약학적 물질의 일부는 부프레노르핀, 날메펜, 및 도파민 효능제, 예를 들어 아포모르핀, 리수리드, 페르골리드, 브로모크립틴, 프라미펙솔, 로피네롤, 및 로티고틴이다.

다른 구체예에서, 코어 약학적 물질(존재하는 경우), 제 1 층 약학적 물질, 및 추가 약학적 물질은 독립적으로 부프레노르핀 및 펜타닐로 구성된 군으로부터 선택된다.

약물 전달의 운동

약물 전달은 이식물의 수명 동안 조절된 방출을 가질 수 있다. 중합체 및 약물을 포함하는 중합체 및 복수의 층을 포함하는 코어를 포함하는 복수-라미네이트 장치에서, 다른 층에서 다양한 약물의 농도는 시간이 지남에 따라 약물 전달의 속도를 조절하는데 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 장치는 일반적으로 시간이 지남에 따라 약물의 선형 방출을 내타낸다. 다른 구체예에서, 장치로부터의 약물 방출은 장치의 수명 이상 대략적으로 일정하거나 본질적으로 일정하거나, 또는 장치의 수명 안에 명시된 기간 동안이다. 약물은 장치로부터, 층층으로, 최외곽층에서 최내각층으로 방출된다. 그러나, 각 층은 그것 외부의 층보다 작은 직경 및 표면적을 가질 것이다. 따라서, 내부에 가까운 층은 대략적으로 일정하거나 본질적으로 일정한 약물 방출 속도를 유지하기 위해 더 외곽층보다 높은 약물의 농도를 가질 필요가 있을 것이다. 다른 구체예에서, 층층의 약물의 농도는 다른 약물 방출 속도를 만들도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 각 층이 이웃의 더 외곽층과 동일하거나 더 낮은 약물 농도를 함유하는 경우, 이것은 약물 전달의 점점 가늘어지는, 계속 감소하는 속도를 가져올 것이다. 층층의 약물의 농도를 조절하는 것은 또한, 이식물의 수명 이상 또는 이식물의 수명 동안 명시된 기간에 약물 전달에서 느린 증가를 제조할 수 있다. 비교적 높고 낮은 약물의 농도로 교대로 놓이는 층은 시간이 지남에 따라 오르고 떨어지는 약물전달의 펄스화된 속도를 제조할 수 있다.

장치는 시간이 지남에 따라 약물 전달의 속도가 적어도 부분으로 전체 표면적, 각 연속적인 층의 표면적, 층당 다양한 약물의 농도, 및 장치에서 중합체(들)의 선택에 의해 측정되도록 설계될 수 있다. 장치에 의해 전달된 약물의 혈액 혈장에서 그에 따른 농도는 적어도 약 0.1 ng/ml 혈액 혈장, 일반적으로 약 0.1 내지 약 10 ng/ml일 수 있다. 일부 구체예에서, 약물의 일정 상태는 약 1 내지 약 10 ng/ml 혈액 혈장이다. 다른 구체예에서, 약물의 일정 상태 혈장 수준은 약 1 내지 약 6 ng/ml 혈액 혈장이다. 한 구체예에서, 1개 이상의 이식가능 장치는 혈액 혈장에서 약물 농도의 원하는 수준을 달성하도록 환자에게 삽입될 수 있다. 약물 전달의 수준은 바람직하게는 약물의 치료적 범위 내에 있고, 독성을 야기할 수 있는 수준보다 낮다. 한 구체예에서, 장치는 복수의 약물을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 복수의 약물은 장치에 포함되고, 삽입 기간을 통해 각 약물의 일정 상태 수준을 유지하기 위해 층층으로 방출된다. 다른 구체예에서, 약물이 층층의 다양한 농도로 분포되어, 약물 전달은 방출된 한 높은 약물의 투여량과 이어서 시간이 지남에 따라 높은 다른 약물의 투여량을 갖는 파도를 이루어 야기할 수 있도록 한다.

장치는 혈액 혈장에서 약물의 일정 상태 농도를 제공하도록 설계될 수 있다. 장치는 혈액 혈장에서 결과되는 약물의 농도가 시간의 연장된 기간 이상 본질적으로 일정하게 남도록 설계될 수 있다. 장치는 혈액 혈장에서 결과되는 약물의 농도가 시간의 연장된 기간 이상 대략적으로 일정하게 남도록 설계될 수 있다.

약물 전달 장치의 삽입 및 제거

본 발명의 한 방법에서, 장치는 피하의 이식에 의해 투여된다. 다양한 구체예에서, 장치는 상완, 견갑골 영역, 등, 다리 및 복부로 구성된 군으로부터 선택된 부위에 피하에 이식된다. 이식 전에, 환자는, 예를 들어 이소플루란 또는 본 분야에 알려진 다른 마취제로 가볍게 마취될 수 있고, 및/또는 이식의 부위에 적용된 국부의, 경피의, 또는 피하의 마취제를 가질 수 있다. 작은 절개가 피부 및 피하로 삽입된 투관침을 통해 만들어지고, 그 다음 1개의 이식물이 로딩될 수 있다. 탐침은 장소에서 이식물을 유지하기 위해 삽입되고, 투관침은 조심히 제거되어, 피하 공간에서 이식물을 남길 수 있다. 각 부위는 폐 봉합되고, 후에 검사받을 수 있다. 피부 자극, 염증, 감염 또는 다른 부위-특정 역효과와 같은 합병증은 모니터되고, 예를 들어 필요한 경우 항생제로 치료될 수 있다.

다양한 구체예에서, 장치는 1년 이하 또는 그 이상 신체에 남겨질 수 있다. 따라서 신체로 지속된 약물 방출의 기간은 약 3개월 내지 약 1년, 또는 더 길게, 예를 들어 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 21개월, 또는 적어도 약 24개월 또는 그 이상이다. 일부 구체예에서 장치는 신체에 1년 이상 남겨질 수 있다. 이식물은 예를 들어, 겸자를 사용하여 3-mm 절개를 통해 치료 기간의 단부에서 신체로부터 제거될 수 있다.

예를 들어, 제 2 이식물은 제 1 이식물로부터 방출된 약물에 의해 야기된 어떤 역효과를 대응하기 위해 약학적 물질을 전달하도록 사용될 수 있다.

복수의 이식물은 단일 약물의 전달을 조절하기 위해 또는 여러 개의 약물을 전달하기 위해 단일 환자에게 삽입될 수 있다.

부프레노르핀 -함유 장치

장치의 일부 구체예에서, 코어는 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)의 코어 중합체 재료를 포함한다. 코어를 둘러싼 제 1 층은 EVA로 만들어지고, 물질 부프레노르핀을 함유한다.

한 양태에서 본 발명은 아편 중독을 치료하기 위해 이식 가능한 장치를 제공하고, 부프레노르핀이 부족한 생체적합성, 비분해성 중합체의 코어를 둘러싼 제 1 층에서 상기 부프레노르핀 및 생체적합성, 비분해성 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 부프레노르핀은 제 1 층의 상기 매트릭스에 캡슐화되고, 상기 이식가능 장치가 포유동물의 피하에 이식될 때, 상기 부프레노르핀은 기공을 통해 일정 기간의 시간 이상 지속된 생체 내에서 지속적으로 방출되고, 기공은 적어도 약 0.1 ng/ml, 전형적으로 약 0.1 내지 약 70 ng/ml의 범위에서 일정 상태 혈장 부프레노르핀 수준을 가져오는 속도에서 상기 매트릭스 표면에 열려있다. 일부 구체예에서, 일정 상태 혈장 부프레노르핀 수준은 약 0.1 내지 약 10 ng/ml, 약 0.1 내지 약 5 ng/ml, 약 0.1 내지 약 3 ng/ml, 약 0.1 내지 약 2 ng/ml, 약 0.1 내지 약 1 ng/ml, 약 0.1 내지 약 0.9 ng/ml, 약 0.1 내지 약 0.8 ng/ml, 약 0.1 내지 약 0.7 ng/ml, 약 0.1 내지 약 0.6 ng/ml, 약 0.1 내지 약 0.5 ng/ml, 또는 약 0.5 내지 약 1 ng/ml이다. 다른 구체예에서, 일정 상태 혈장 부프레노르핀 수준은 약 1 내지 약 10 ng/ml, 약 1 내지 약 6 ng/ml, 약 1 내지 약 5 ng/ml, 약 1 내지 약 3 ng/ml, 약 1 내지 약 2 ng/ml, 또는 약 1 ng/ml이다. 일부 구체예에서, 코어 및 제 1 층 둘 다의 중합체 매트릭스는 EVA를 포함한다. 코어 및 제 1 층 둘 다의 중합체 매트릭스가 EVA를 포함하는 일부 구체예에서, 비닐 아세테이트 함량은 약 2 내지 약 40, 약 10 내지 약 35, 약 30 내지 약 35%, 또는 약 33 wt%일 수 있다. 이식가능 장치의 제 1 층의 EVA-부프레노르핀 혼합은 일반적으로 약 10% 내지 약 85%, 예를 들어 약 또는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 또는 85%의 부프레노르핀, 종종 약 50% 내지 약 75%의 부프레노르핀을 포함한다. 한 구체예에서, 이식가능 장치의 제 1 층의 EVA-부프레노르핀 혼합은 약 50%의 부프레노르핀 및 약 50%의 EVA를 포함한다. 다른 구체예에서, 이식가능 장치의 제 1 층의 EVA-부프레노르핀 혼합은 약 66.7%의 부프레노르핀 및 약 33.3%의 EVA를 포함한다. 다른 구체예에서, 이식가능 장치의 제 1 층의 EVA-부프레노르핀 혼합은 약 75%의 부프레노르핀 및 약 25%의 EVA를 포함한다. 다양한 구체예에서, 부프레노르핀 방출을 위한 시간의 지속된 기간은 약 3개월 내지 약 1년, 또는 더 긴, 예를 들어 적어도 약 3, 6, 9, 또는 12개월이다.

다른 양태에서, 본 발명은 부프레노르핀이 부족한 생체적합성, 비분해성 중합체의 코어를 둘러싼 제 1 층에서 상기 부프레노르핀 및 생체적합성, 비분해성 중합체 매트릭스를 포함하는 만성 통증 또는 급성 통증을 포함하는 통증을 치료하기 위한 이식가능 장치를 제공하고, 여기서 상기 부프레노르핀은 제 1 층의 상기 매트릭스 내에 캡슐화되고, 상기 이식가능 장치가 포유동물의 피하에 이식될 때, 상기 부프레노르핀은 기공을 통해 일정 기간의 시간이상 지속된 생체 내에서 지속적으로 방출되고, 기공은 하루에 적어도 약 0.1 mg, 일반적으로 하루에 약 0.1 내지 약 5 mg의 범위로, 하루에 약 0.1 내지 약 4 mg, 하루에 약 0.1 내지 약 3 mg, 하루에 약 0.1 내지 약 2 mg, 하루에 약 0.1 내지 약 1 mg, 하루에 약 0.2 내지 약 5 mg, 하루에 약 0.2 내지 약 4 mg, 하루에 약 0.2 내지 약 3 mg, 하루에 약 0.2 내지 약 2 mg, 하루에 약 0.2 내지 약 1 mg, 하루에 약 0.3 내지 약 5 mg, 하루에 약 0.3 내지 약 4 mg, 하루에 약 0.3 내지 약 3 mg, 하루에 또는 약 0.3 내지 약 2 mg의 일정 상태 속도에서 상기 매트릭스의 표면에 열려있다. 일부 구체예에서, 부프레노르핀 방출의 일정 상태 속도는 생체 내 또는 시험관 내에서 하루에 약 0.1 mg, 하루에 0.2 mg, 하루에 0.3 mg, 하루에 약 0.4 mg, 하루에 약 0.5 mg, 하루에 약 0.6 mg, 하루에 약 0.7 mg, 하루에 약 0.8 mg, 하루에 약 0.9 mg, 하루에 약 1.0 mg, 하루에 약 1.1 mg, 하루에 약 1.2 mg, 하루에 약 1.3 mg, 하루에 약 1.4 mg, 하루에 약 1.5 mg, 하루에 약 2 mg, 하루에 약 3 mg, 하루에 약 4 mg, 하루에 약 5 mg이다. 일부 구체예에서, 코어 및 제 1 층 둘 다의 중합체 매트릭스는 EVA를 포함한다. 코어 및 제 1 층 이식가능 장치 둘 다의 중합체 매트릭스는 EVA를 포함하는 일부 구체예에서, 비닐 아세테이트 함량은 약 2 내지 약 40, 약 10 내지 약 35, 약 30 내지 약 35%, 또는 약 33 wt%일 수 있다. 이식가능 장치의 제 1 층의 EVA-부프레노르핀 혼합은 일반적으로 약 10% 내지 약 85%, 예를 들어 약 또는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 또는 85%의 부프레노르핀, 종종 약 50% 내지 약 75%의 부프레노르핀을 포함한다. 한 구체예에서, 이식가능 장치의 제 1 층의 EVA-부프레노르핀 혼합은 약 50%의 부프레노르핀 및 약 50%의 EVA를 포함한다. 다른 구체예에서, 이식가능 장치의 제 1 층의 EVA-부프레노르핀 혼합은 약 66.7%의 부프레노르핀 및 약 33.3%의 EVA를 포함한다. 다른 구체예에서, 이식가능 장치의 제 1 층의 EVA-부프레노르핀 혼합은 약 75%의 부프레노르핀 및 약 25%의 EVA를 포함한다. 다양한 구체예에서, 부프레노르핀 방출을 위한 시간의 지속된 기간은 약 3개월 내지 약 1년, 또는 더 긴, 예를 들어 적어도 약 3, 6, 9, 또는 12개월이다.

일부 구체예에서, 아편 중독의 치료 또는 만성 또는 급성 통증과 같은 통증의 치료를 위한 이식가능 장치는 압출 공정에 의해 제조된다. 다양한 구체예에서, 장치는 상완, 등, 및 복부로 구성된 군으로부터 선택된 부위에서 피하에 이식된다. 한 구체예에서, 압출된 장치는 직경이 약 2.4 mm 및 길이가 약 2.6 cm의 치수를 포함한다. 다른 구체예에서, 압출된 장치는 직경이 약 2 내지 약 3 mm 및 길이가 약 2 내지 약 3 cm의 치수를 포함한다. 추가 구체예에서, 압출된 장치는 직경이 약 0.5 내지 약 7 mm 및 길이가 약 0.5 내지 약 5 cm의 치수를 포함한다. 추가 구체예에서, 압출된 장치는 직경이 약 0.5 내지 약 7 mm 및 길이가 약 0.5 내지 약 10 cm의 치수를 포함한다. 압출된 장치는 직경이 약 2.4 mm 및 길이가 약 2.6 cm의 치수를 포함하는 일부 구체예에서, 장치는 시험관 내에서 하루에 약 1 mg의 부프레노르핀을 각각 방출한다.

본 발명의 일부 구체예에서, 이식가능 장치는 피하의 이식에 의해 투여된다. 다양한 구체예에서, 장치는 상완, 견갑골 영역, 등, 다리 및 복부로 구성된 군으로부터 선택된 부위에서 피하에 이식된다.

본원에 사용된 바와 같이, "부프레노르핀"은 부프레노르핀 유리 염기 및 부프레노르핀 HCl과 같은 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 노르부프레노르핀은 또한 부프레노르핀 대신에 사용될 수 있다. 부프레노르핀의 중합체 매트릭스로의 혼합은 약물의 방출을 위해 표면에 접근 가능한 일련의 상호연결하는 채널 및 기공의 형성을 야기한다. 적합한 경우, 약물에 불투과성인 코팅은 방출의 속도를 더 조절하기 위해 장치의 적어도 약간 위에 위치된다. 적합한 경우, 장치는 약물에 불투과성인 어떤 코팅을 갖지 않는다. 피하에 이식될 때, 본 발명의 장치는 허위 또는 0에 가까운 정도의 방출 속도로 연장된 기간의 시간 동안 부프레노르핀을 지속적으로 방출한다. 이식 후 초기 파열 후에, 방출 속도는 전형적으로 일정 상태 평균의 약 10-20% 내에 있다. 일부 구체예에서, 이식 후 생체 내에 방출된 부프레노르핀의 초기 파열은 표면 부프레노르핀을 제거하도록 이식 전에 이식가능 장치를 예비 세척함으로써 감소되거나 최소화된다. 예비 세척은 부프레노르핀이 용해성이 있는 어떤 용액에서, 예를 들어 에탄올 또는 생리식염수에서 30분 동안 수행될 수 있다. 방출 속도는 백분율 약물 로딩, 매트릭스의 다공성, 이식가능 장치의 구조, 또는 매트릭스의 소수성을 변형함으로써, 또는 소수성 코팅을 이식가능 장치의 외부에 첨가함으로써 변화될 수 있다. 장치는 정맥주사선 또는 펌프와 같은 외부의 의료 장치의 필요 없이 부프레노르핀을 전달할 수 있다.

장치는 압출 공정을 사용하여 제조될 수 있고, 분쇄된 EVA는 부프레노르핀과 혼합되고, 용융되고, 막대형 구조로 압출된다. 막대는 원하는 길이의 개별 이식가능 장치로 잘려지고, 포장되고, 사용 전에 멸균된다. 이식가능 중합체, 비분해성 메트릭스에서 치료적 화합물을 캡슐화하기 위한 다른 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 용매 가공(예를 들어, 미국 특허 제4,883,666호, 제5,114,719호, 및 제5,601,835호 참조)을 포함한다. 당업자는 환자 또는 임상 징후의 특정 타입을 위해 원하는 형상, 크기, 약물 로딩, 및 방출 운동에 따라서 이러한 이식가능 장치를 제조하는 적합한 방법을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.

상기 발명이 이해의 명확성을 목적으로 도시 및 예를 통해서 일부 자세히 기술되었지만, 특정 변화 및 변형이 본 발명의 정신 및 범위를 떠나지 않고 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 그러므로, 기술은 본 발명의 범위를 제한하는 바와 같이 생각되어서는 안 된다.

본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허출원은 그것의 전체가 참고로서 본원에 포함된다.

Claims

환자에게 약학적 물질의 전달을 위한 이식가능 장치로서,
코어 중합체 재료를 포함하고 선택적으로 코어 약학적 물질을 포함하는 코어, 및
코어를 둘러싼 제 1 층 약학적 물질 및 제 1 층 중합체 재료를 포함하는 제 1 층을 포함하고,
추가 약학적 물질 및 추가 중합체 재료를 포함하는 1개 이상의 추가 층을 선택적으로 포함하고, 여기서 코어 중합체 재료, 제 1 층 중합체 재료, 및 추가 중합체 재료는 동일하거나 다르고, 코어 약학적 물질(존재하는 경우), 제 1 층 약학적 물질, 및 추가 약학적 물질은 동일하거나 다른 이식가능 장치.
제 1 항에 있어서, 장치는 실질적으로 막대형 또는 원통형인 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 코어 중합체 재료 및 제 1 층 중합체 재료는 동일한 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 코어 중합체 재료, 제 1 층 중합체 재료, 및 추가 중합체 재료 중 적어도 1개는 다른 재료와 다른 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 코어 중합체 재료, 제 1 층 중합체 재료, 및 선택적 층의 추가 중합체 재료 중 적어도 1개는, 생분해성 층이 비생분해성 층 내에 위치되지 않는다는 조건부로, 생분해성인 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 코어 중합체 재료, 제 1 층 중합체 재료, 및 선택적 층의 추가 중합체 재료 중 적어도 1개는, 생분해성 층이 비생분해성 층 내에 위치되지 않는다는 조건부로, 비생분해성인 것을 특징으로 하는 장치.
제 6 항에 있어서, 코어 중합체 재료, 제 1 층 중합체 재료, 및 선택적 층의 추가 중합체 재료는 에틸 비닐 아세테이트(EVA)인 것을 특징으로 하는 장치.
제 5 항에 있어서, 생분해성 재료는 폴리아미드, 지방족 폴리카르보네이트, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리무수물, 폴리카르복시산, 폴리에스테르, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리이미드, 폴리(이미노카르보네이트), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리-D,L-젖산(DL-PLA), 폴리-L-젖산-코-글리콜산(PLGA), 폴리디옥사논, 폴리(글리콜산), 폴리-L-젖산(L-PLA), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리포스포에스테르, 및 폴리(트리메틸렌 카르보네이트)로 구성된 군의 멤버의 생분해성 형태인 것을 특징으로 하는 장치.
제 6 항에 있어서, 비생분해성 재료는 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트)(EVA), 폴리비닐알코올, 폴리우레탄, 및 폴리카르보네이트-기재 폴리우레탄으로 구성된 군의 멤버의 비생분해성인 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 코어 중합체 재료, 제 1 층 중합체 재료, 및 선택적 층의 추가 중합체 재료는, 아크릴, 아가로스, 알지네이트, 셀룰로스 에테르, 콜라겐, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트 분절체(PEG/PBT)를 함유하는 공중합체, 폴리(젖산) 및 글리콜산, 이들의 폴리(에틸렌 글리콜)과의 공중합체, 덱스트란, 덱스트로스, 엘라스틴, 에폭시드, 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA 공중합체), 플루오로중합체, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 말레산무수물 공중합체, 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스, 비수용성 셀룰로스 아세테이트, 비수용성 키토산, 비수용성 히드록시에틸 셀룰로스, 비수용성 히드록시프로필 셀룰로스, 펩티드, PLLA-폴리-글리콜산(PGA) 공중합체(PLGA), 폴리(L-젖산), 폴리(2-에톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(2-메톡시에틸 아크릴레이트), 폴리(2-메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알긴산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르트산), 폴리(벤질 글루타메이트), 폴리(베타-히드록시부티레이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(D,L-젖산), 폴리(D,L-락티드)(PLA), 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤)(PLA/PCL) 및 폴리(글리콜리드-코-카프로락톤)(PGA/PCL), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLA/PGA), 폴리(에테르우레탄 우레아), 폴리(에틸 글루타메이트-코-글루탐산), 폴리(에틸렌 카르보네이트), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌-코-비닐 알코올), 폴리(글루탐산), 폴리(글루탐산-코-에틸 글루타메이트), 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜리드-코-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA/PTMC), 폴리(히드록시프로필 메타크릴아미드), 폴리(이미노 카르보네이트), 폴리(류신), 폴리(류신-코-히드록시에틸 글루타민), 폴리(L-락티드-코-D,L-락티드)(PLLA/PLA), 폴리(L-락티드-코-글리콜리드)(PLLA/PGA), 폴리(리신), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(오르토에스테르), 폴리(옥사아미드), 폴리(옥사에스테르), 폴리(포스페이트 에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(포스포 에스테르), 폴리(포스포에스테르), 폴리(프로필렌 카르보네이트), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(피롤), 폴리(tert-부틸옥시-카르보닐메틸 글루타메이트), 폴리(테트라메틸렌 글리콜), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(우레아), 폴리(우레탄), 폴리(우레탄-우레아), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 알코올-코-비닐 아세테이트), 폴리(비닐피롤리돈)(PVP), 폴리[(97.5% 디메틸-트리메틸렌 카르보네이트)-코-(2.5% 트리메틸렌 카르보네이트)], 폴리아크릴산, 폴리알킬렌 산화물, 폴리아미드, 폴리카프로락톤(PCL) 폴리-(히드록시부티레이트-코-히드록시발레이트) 공중합체(PHBV), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리카프로락톤 코-부틸아크릴레이트, 폴리뎁시펩티드, 폴리디옥사논(PDS), 폴리에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리산화에틸렌(PEO), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체 및 혼합물, 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리글리콜산[폴리글리콜리드(PGA)], 폴리히드록시부티레이트(PHBT), 및 폴리히드록시부티레이트의 공중합체, 폴리이미노카르보네이트, 폴리젖산, 폴리메타크릴산, 폴리올레핀, 폴리포스파젠 중합체, 폴리프로필렌 푸마레이트, 다당류, 히알루론산, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 실리콘, 티로신-유도 폴리아릴레이트, 티로신-유도 폴리카르보네이트, 티로신-유도 폴리이미노카르보네이트, 티로신-유도 폴리포스포네이트, 및 우레탄으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 코어 중합체 재료, 제 1 층 중합체 재료, 및 선택적 층의 추가 중합체 재료는, 셀룰로스 에스테르, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리술폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 폴리불화비닐리덴, 실리콘, ABS 수지, 아크릴 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 및 카르복시메틸 셀룰로스, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 셀로판, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 에테르, 질산셀룰로스, 프로피온산셀룰로스, 비닐 단량체의 서로 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체(보통 일반명 EVOH로 또는 상표명 EVAL로 알려짐), 폴리(글리세릴 세바케이트), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(히드록시부티레이트-코-발레이트), 폴리(히드록시발레이트), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카르보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리디옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 방향족 폴리비닐, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 할로겐화폴리비닐리덴, 불화비닐리덴 기재 동종 또는 공중합체, 예를 들어 폴리불화비닐리덴(PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌)(PVDF-코-HFP) 및 폴리염화비닐리덴, 레이온, 레이온-트리아세테이트, 실리콘, 할로겐화비닐 중합체 및 공중합체, 폴리염화비닐, 및 이들 중합체의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)과의 공중합체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 코어 중합체 재료, 제 1 층 중합체 재료, 및 선택적 층의 추가 중합체 재료는 폴리(젖산) 및 글리콜산의 공중합체, 폴리(무수물), 폴리(D,L-젖산), 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(에틸렌 카르보네이트), 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜리드), 폴리(L-젖산), 폴리(L-락티드), 폴리(L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사아미드), 폴리(옥사에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(포스포 에스테르), 폴리(포스포에스테르), 폴리(프로필렌 카르보네이트), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(티로신 유도된 카르보네이트), 폴리(티로신 유도된 이미노카르보네이트), 폴리(티로신 유도된 아릴레이트), 및 이들 중합체의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)과의 공중합체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 코어 중합체 재료, 제 1 층 중합체 재료, 및 선택적 층의 추가 중합체 재료는 독립적으로 공중합체, 삼원 중합체 및 사원 중합체, 및 1개 이상의 중합체의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 코어 중합체 재료, 제 1 층 중합체 재료, 및 선택적 층의 추가 중합체 재료의 어떤 것은 2개 이상 중합체의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 선택적 코어 약학적 물질, 제 1 층 약학적 물질, 및 선택적 추가 약학적 물질은 아나스트로졸, 아포모르핀, 베라프로스트, 부프레노르핀, 부세레린, 두타스테리드, 피나스테리드, 할로페리돌, 일로프로스트, L-티록신, L-트리요오도트리오닌, 루프로리드, 리수리드, 날메펜, 니코틴, 프라미펙솔, 라사기린, 리스페리돈, 로피네롤, 로티고틴, 셀레기닌, 시로리무스, 타크로리무스, 탐스로신, 및 테스토스테론으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 제 1 층 약학적 물질은 부프레노르핀인 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 선택적 코어 약학적 물질, 제 1 층 약학적 물질, 및 선택적 추가 약학적 물질은, 5-알파-환원효소 억제제, 흥분제, 진통제, 안지오텐신 전환 효소, 항암제, 항암 제제, 항콜린 약물 억제제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 항야뇨제, 항염증제, 비만증 치료제, 항기생충제, 항파킨슨약, 항혈소판제, 항정신병약, 진경제 및 항콜린제, 항혈전제, 항바이러스제, 기관지 확장제, 칼슘채널차단제, 중추신경계 흥분제, 콜레스테롤 저하제 및 항고지방혈증제, 이뇨제, 도파민 효능제, 히스타민 H 수용체 길항제, 호르몬, 스테로이드 호르몬, 펩티드 호르몬, 갑상선 호르몬, 호르몬 유사제, 스테로이드 호르몬의 유사제, 펩티드 호르몬의 유사제, 갑상선 호르몬의 유사제, 혈당상승제, 면역억제제, 마취길항제, 마취해독제, 안과 삼투 탈수제, 호흡기 흥분제, 재발협착증-억제제, 교감신경억제제, 갑상선 제제, 및 요산뇨유인물질로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 선택적 코어 약학적 물질, 제 1 층 약학적 물질, 및 선택적 추가 약학적 물질은 독립적으로 호르몬, 성장 인자, 안지오펩틴, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 캅토프릴, 실라자프릴, 및 리시노프릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 선택적 코어 약학적 물질, 제 1 층 약학적 물질, 및 선택적 추가 약학적 물질은 독립적으로 칼슘채널차단제, 니페디핀, 및 트리아졸로피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 것 특징으로 하는 장치.
제 17 항에 있어서, 항암제는 안드로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 17 항에 있어서, 항혈전제는 베라프로스트, 클로피도그렐, 및 일로프로스트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 선택적 코어 약학적 물질, 제 1 층 약학적 물질, 및 선택적 추가 약학적 물질은 독립적으로 부프레노르핀 및 펜타닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 각각의 제 1 및 선택적 추가 층은 약학적 물질의 다른 평균 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
제 23 항에 있어서, 각각의 제 1 및 1개 이상의 선택적 추가 층의 약학적 물질의 평균 농도는 코어로부터 거리가 증가함에 따라 감소하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 23 항에 있어서, 각각의 제 1 및 1개 이상의 선택적 추가 층의 약학적 물질의 평균 농도는 코어로부터 거리가 증가함에 따라 증가하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1 항에 있어서, 코어 중합체 재료를 포함하는 코어는 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함하고, 제 1 층 약학적 물질은 부프레노르핀이고, 제 1 층 중합체 재료는 EVA인 것을 특징으로 하는 장치.
제 26 항에 있어서, EVA 및 부프레노르핀이 포함된 제 1 층은 약 10% 내지 85%의 부프레노르핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
선택적 코어 약학적 물질, 제 1 층 약학적 물질, 및 선택적 추가 약학적 물질을 그것을 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법으로서, 제 1 항의 장치를 환자에게 피하로 삽입하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28 항에 있어서, 장치는 적어도 약 3, 약 6, 약 9, 약 12, 약 15, 약 18, 약 21 또는 약 24개월 동안 환자에게 이식된 채로 남는 것을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 혈액에서 약학적 물질의 농도는 적어도 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 15개월, 약 18개월, 약 21개월 또는 약 24개월 동안 대략적으로 일정하거나 본질적으로 일정한 것을 특징으로 하는 방법.