KR20130020769A - 관절 질환 및 손상을 치료하기 위한 관절 내 보충 방법 - Google Patents

관절 질환 및 손상을 치료하기 위한 관절 내 보충 방법 Download PDF

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Abstract

관절내 보충제를 위한 하이드로겔의 제조 방법으로서,
- 알기네이트 용액을 제공하는 단계,
- Mw가 60kD 미만인 키토산을 갖는 용액을 제공하는 단계,
- 상기 알기네이트 용액과 상기 키토산 용액을 혼합하는 단계(여기에서, 상기 혼합된 용액은 0.5 내지 0.7%(w/v)의 키토산 및 1 내지 1.4%(w/v)의 알기네이트를 포함한다)
- 상기 혼합된 용액의 액적들을 Ca2 + 또는 Sr2 + 양이온을 갖는 용액 내로 투입하는 단계, 및
- 상기 양이온을 갖는 용액으로부터 폴리머화된 비드를 분리하는 단계
를 포함하는, 관절내 보충제를 위한 하이드로겔의 제조 방법이다.

Description

관절 질환 및 손상을 치료하기 위한 관절 내 보충 방법{AN INTRA-ARTICULAR SUPPLEMENTATION METHOD FOR TREATING JOINT DISEASES AND INJURIES}
본 발명은 키토산과 알기네이트의 혼합물을 포함하는 구형의 하이드로겔 비드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 관절 장애, 특히 골관절염을 치료하기 위한 신규의 보충 방법 및 조성물에 관한 것이다.
골관절염(OA)은 통증을 동반한 진행성 퇴행 장애이고, 관절 내 연골의 퇴화, 관절 내에 존재하는 윤활액의 악화, 및 골관절염 초래를 특징으로 한다.
골관절염은 60세 이상의 사람들 중 60% 이상의 확률로 연령에 따라 증가한다.
오늘날, 골관절염(OA)을 동반한 기계적 통증을 치료하기 위해서, 본 발명의 치료요법은 일반적으로 진통제 또는 소염제의 치료학적 투여, 또는 부분 또는 전체 관절이 교체되는 외과적 치료요법이다. 대안적인 접근법으로 점성 보충이 있고, 이는 관절에 마찰 및 통증을 감소시키는 생체 적합성 점성 윤활액(예를 들면, 히알루론산)을 주사하는 것이다.
점성 보충은 윤활액을 보충하기 위해 사용되며, 윤활액은 관절을 부드럽게 하고 보호하는 역할을 한다. 실제로, 골관절염(OA) 환자에서 윤활액은 히알루로난(또는 히알루론산(HA)의 염)의 농도 및 분자량(Mw)을 감소시켜 변형된다.
고분자량의 히알루론산(HA) 제제를 포함하는 관절 내 주사가 현재 사용가능하고, 무릎, 엉덩이, 엄지 손가락 또는 발목의 수근중수 관절을 치료하는데 사용된다. 이들 제제는 1회(Durolane TM, Q-Med AB, Uppsala, Sweden), 3회(Synvisc?, 고분자량 가교형 히알루론산(HA), Orthovisc?) 내지 5회(Hyalgan?, Supartz?)의 관절 내(IA) 주사(관절에 따라 1회 주사당 함유량 5 내지 20mg/ml의 히알루론산(HA)을 함유하는 1 내지 3ml)를 필요로 한다.
Figure pct00001
히알루론산(HA) 제제는 예를 들면, 히알루론산(HA)의 공급원(동물-유도 또는 세균성의), 히알루론산(HA)의 농도 및 Mw 및, 필요에 따라, 사용된 화학적 가교 유형 및 정도를 포함한 다수의 특성에 있어서 다양하다. 일반적으로, 대부분의 주사가능한 히알루론산(HA) 제제들은 일단 주사되면 수시간 내지 수일의 반감기 동안 잔류한다.
몇몇 연구들은 상기 언급한 제품의 효능을 비교하고, 통증의 현저한 감소와 무릎 골관절염(OA)을 지닌 환자들의 기능 개선을 상이하게 결론지었다. 일부는 위약(placebo) 주사와 비교하여 기껏해야 작은 효과가 있다고 결론지었다. 다른 사람들은 상기 제품들 중 하나를 3 내지 5주간의 주사하여 골관절염(OA)을 지닌 환자들의 통증과 기능 상태가 크게 향상되었고, 비록 개선의 개시가 3 내지 4주 지연되었지만, 치료 중단 후 적어도 6개월 이상 효과가 지속 될 수 있다는 것을 관찰하였다. 그 밖에 사람들은 무릎 골관절염(OA), 및 발목 또는 엄지의 수근중수 관절 골관절염(OA)의 골관절염(OA) 증상에 유익한 효과뿐만 아니라 부작용도 관찰하였다.
또한, 임상 효과는 1주일로 빠를 수 있고, 6개월 이상 지속될 수 있지만, 모든 경우에 있어서 다중 주사는 주로 대부분의 히알루론산(HA) 제제의 짧은 잔류 반감기 때문에 골관절염 통증에 연장된 효과(6개월 내지 1년)를 위해 필수적이다.
마지막으로, 국제 특허 출원 공보 제WO2007/135114호는 불용성 코아세르베이트를 생성하지 않고 알기네이트와 키토산의 혼합물의 다당류 조성물로의 점성 보충에 대해 기술한다. 코아세르베이트는 키토산의 다가 양이온 성질로 인하여 히알루론산(다가 음이온) 또는 알기네이트와 같은 다른 다당류와의 상용성(compatibility)을 어렵게 만든다. 국제 특허 출원 공보 제WO2007/135114호에 따르면 키토산과 알기네이트와 같은 다당류의 침전/코아세르베이션은 주사가능한 조성물로서 이의 임의의 제형화를 방지한다.
따라서, 국제 특허 출원 공보 제WO2007/135114호에서, 적어도 40%의 고도의 유도체화도를 갖는 키토산의 수용성 혼합물과 알기네이트를 갖는 조성물은 불용성 코아세르베이트를 생성하지 않고 고점성인 것으로 기재되어 있다.
다중 주사를 필요로 하지 않고 부작용을 회피하면서 기계적 변형에 대해 연골을 보호하고 골관절염(OA) 환자에게 효과적인 완화를 제공하는 신규의 관절 내 보충 제품 개발에 대한 지속적인 요구가 존재한다.
본 발명자들은 현재 알기네이트와 키토산을 포함하는 균일한 하이드로겔 매트릭스를 제조하는 신규 방법을 발견하였고, 여기에서 키토산은 저분자량의 키토산과 코아세르베이트로 이루어진다. 상기 신규 방법에 의해 얻을 수 있는 생성된 알기네이트/키토산 비드들은 관절내 보충에 사용될 때 놀랍도록 균일하고 안정한 상태로 유지된다.
본 발명자들은 현재 윤활액의 점도를 증가시키지 않고 관절에 장기간 잔류(적어도 2주)하는 키토산/알기네이트 비드를 단일 관절내 보충하기 위한 신규 방법 및 조성물을 발견하였다.
상기 요약 및 하기 설명은 청구된 바와 같이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 한 양상은, 하이드로겔 매트릭스의 제조 방법으로서,
- 알기네이트 용액을 제공하는 단계,
- Mw이 60kD 미만인 키토산을 갖는 용액을 제공하는 단계,
- 상기 알기네이트 용액과 상기 키토산 용액을 혼합하는 단계(여기에서, 상기 혼합된 용액은 0.5 내지 0.7%(w/v)의 키토산 및 1 내지 1.4%(w/v)의 알기네이트를 포함한다)
- 상기 혼합된 용액의 액적들을 Ca2 + 또는 Sr2 + 양이온을 갖는 용액 내로 투입하는 단계, 및
- 상기 양이온을 갖는 용액으로부터 겔화된 비드를 분리하는 단계
를 포함하는, 하이드로겔 매트릭스의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 특정 실시형태에 있어서, 혼합 용액의 액적들을 Sr2 + 이온의 용액 내로 투입한다.
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 혼합 용액은 0.6% 키토산을 포함하고/하거나 1.2% 알기네이트를 포함한다.
본 발명의 방법의 특정 실시형태에 있어서, 혼합 용액 중 알기네이트와 키토산 사이의 비는 1.4 내지 2.8, 또는 1.75 내지 2.25, 또는 약 2이다.
본 발명의 방법의 특정 실시형태에 있어서, 키토산은 35 내지 45kD의 Mw를 갖고/갖거나 동물 기원이거나 바람직하게는 식물 기원이다.
본 발명의 방법의 다른 특정 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법은 감열(thermosensitive) 하이드로겔에 비드를 혼합하는 단계를 추가로 포함한다. 여기에서, 비드와 하이드로겔 사이의 비는 예를 들면 5/1 내지 1/1, 또는 4/1 내지 2/1이다.
본 발명의 방법의 다른 특정 실시형태에 있어서, 비드의 형성은, 액적을 바늘에 통과시켜 직경이 0.01 내지 5mm인 비드를 얻음으로써 수행한다.
본 발명의 다른 양상은, 키토산과 알기네이트의 균일한 혼합물을 포함하는 구형 하이드로겔 비드를 나타내고, 여기에서 상기 비드는 상술한 바와 같은 방법에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 키토산과 알기네이트의 균일한 혼합물을 포함하는 직경이 0.01 내지 5mm인 구형 하이드로겔 비드를 나타내고, 상기 비드는 1 내지 1.4%의 알기네이트 및 0.5 내지 0.7%의 키토산을 포함하는 것을 특징으로 하고, 예를 들면 상기 비드는 1.2%의 알기네이트를 포함하거나, 예를 들면 상기 비드는 0.6%의 키토산을 포함한다.
본 발명의 비드의 특정 실시형태에 있어서, 알기네이트/키토산의 비는 1.4 내지 2.8이고, 바람직하게는 1.75 내지 2.25, 가장 바람직하게는 1.8 내지 2.2이다.
본 발명의 비드의 다른 특정 실시형태에 있어서, 키토산은 35 내지 45kD의 Mw를 갖고/갖거나, 동물 기원 또는 식물 기원이다.
또한, 본 발명은 알기네이트와 60kD 미만의 Mw의 키토산의 균일한 혼합물을 포함하는 직경이 0.01 내지 5mm인 구형 하이드로겔 비드를 포함하는 관절내 보충제에 관한 것이고, 상기 비드는 1 내지 1.4% 알기네이트 및 0.5 내지 0.7%의 키토산을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 관절내 보충제는, 예를 들면 다당류 하이드로겔, 특히 키토산 하이드로겔과 같은 점성 열적겔화 겔(viscous thermogelling gel)을 추가로 포함할 수 있다.
다당류란, 글루쿠론산과 N-아세틸-글루코사민, 알기네이트와 키토산으로 이루어진 반복 이당류 단위를 갖는 것으로 공지된 히알루론산과 같은 바이오폴리머를 의미한다.
키토산은 키틴의 화학적 탈아세틸화에 의해서 그리고 갑각류 외골격의 주성분에 의해서 뿐만 아니라 버섯 벽으로부터 천연에서 광범위하게 얻을 수 있는 다당류이다. 키토산은 D-글루코사민 단위 및 N-아세틸-D-글루코사민 단위로 이루어진다.
또한, 관절내 보충제는 비-스테로이드성 소염 약물, 마취제, 오피오이드 진통제, 코르티코스테로이드, 항신생물제, 단클론 항체, 키메라 단클론 항체, 비타민, 미네랄, 기능성 식품으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 성분을 포함할 수 있다.
또한, 관절내 보충제는 예를 들면, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDS)(예를 들면 디클로페낙TM, 이부프로펜TM, 피록시캄TM); 마취제(예를 들면 리도카인TM 및 부피바카인TM); 오피오이드 진통제(예를 들면 코데인 및 모르핀); 코르티코스테로이드(예를 들면 덱사메타손 및 프레드니손); 항신생물제(예를 들면 메토트렉세이트TM); 항바이러스제(예를 들면 아시클로버TM 및 비다라빈TM); 단클론 항체(예를 들면 휴미라TM) 및 키메라 단클론 항체(예를 들면 인플릭시마브TM)를 포함한 추가의 활성 또는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 또한, 관절내 주사가능한 보충제는 세포, 단백질, DNA, 미네랄(예를 들면 셀레늄, 스트론튬), 비타민(예를 들면, 토코페롤), 기능성 식품(예를 들면, 커큐민) 또는 기타 바람직한 생물학적 활성 물질과 같은 성분을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 피험체의 관절 장애를 치료하고 골관절염 및 외상성 연골 병변을 포함한 관절 손상 또는 관절 질환과 관련된 통증 및 불편함을 경감시키기 위한 보충 방법에 관한 것이다.
이러한 관절 질환의 예로는 골관절염(원발성(특발성) 또는 2차), 류마티스 관절염, 관절 손상(예를 들면, 외상성 또는 반복적 운동 손상), 연골 병리(예를 들면, 콘드로칼콘시스(chondrocalconsis), 연골 연화증), 패혈성 관절염이 포함된다. 본 발명은 이러한 질환과 관련된 통증을 경감시켜 골 및 연골 병변을 복구하고 질환의 진행을 지연시키는 방법을 추가로 제공한다.
관절 장애 치료의 보충 방법은 본 발명에 따라 제조된 관절내 보충제를 투여하는 것을 포함한다.
보충 방법은 치료 효과를 제공하기에 충분한 양으로의 상기 보충제의 단일 또는 다중 관절내 주사 또는 이식(implantation)을 포함한다.
관절내 주사 또는 이식은, 예를 들면 관절경에 의해 또는 주사기와 같은 주사 장치에 의해 인간 또는 비-인간 포유동물의 골 및/또는 연골 결손부 내로 직접 시행된다.
투여 부위의 예로는 무릎, 어깨, 발목, 측두-하악 및 수근중수 관절, 팔꿈치, 엉덩이, 손목, 척추 디스크가 포함된다.
본 발명은, 단일 용량의 보충제를 갖는 미리 충전된 1회용 주사기를 포함하는 보충 장치를 추가로 제공한다.
도 1은 본 발명의 방법에 따라 수득되는 비드를 나타낸다.
도 2는 알기네이트 비드(A) 및 키토산/알기네이트 비드(B)의 구획을 나타낸다[키토산: 어두운 회색 섬유주; 알기네이트: 밝은 회색 배경].
도 3은 키토산 하이드로겔에 포매된(embedded) 키토산/알기네이트 비드를 저배율로 나타낸다.
도 4는 0.6% 키토산/1.2% 알기네이트 비드를 포함하는 감열 키토산 하이드로겔의 이식을 나타낸다(에이. 비스포러스(양송이) 키토산(40kD)).
도 5는 이식 후 15일째에 임플란트(implant)의 조직학적 평가를 나타낸다.
A: 연골하 골; B: 세포들에 의해 집락화된 하이드로겔; C: 세포 콜로니화된 키토산/알기네이트 비드; D: 키토산 내강(lacunae)에 포매된 세포
본 발명의 한 양상은, 하이드로겔 매트릭스의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 하기 단계들을 포함한다:
- 알기네이트 용액을 제공하는 단계,
- 60kD 미만의 Mw인 키토산 용액을 제공하는 단계,
- 상기 알기네이트 용액과 상기 키토산 용액을 혼합하는 단계(여기에서, 상기 혼합된 용액은 0.5 내지 0.7%(w/v)의 키토산 및 1 내지 1.4%의 알기네이트를 포함한다)
- 상기 혼합된 용액의 액적들을 Ca2 + 또는 Sr2 + 이온을 갖는 용액 내로 투입하는 단계, 및
- 상기 양이온을 갖는 용액으로부터 겔화된 비드를 분리하는 단계.
이 방법에 의해 얻어지는 하이드로겔은 칼슘 알기네이트와 키토산의 균일한 매트릭스를 생성시킨다.
본 발명에서 수득되는 매트릭스는 다른 성분의 층으로 피복된 하나의 성분의 코어를 갖는 선행 매트릭스들과 상이하다.
본 발명에서 수득되는 매트릭스는, 특정 다공도를 얻기 위해 먼저 동결건조되는 매트릭스에 비해 보다 정확하게 규정될 수 있다는 이점을 갖는다.
본 발명에서 수득되는 매트릭스는 알기네이트 매트릭스에 균일한 네트워크를 자발적으로 형성하는 특히 15 내지 50kDA의 저분자량의 키토산으로 이루어지는 이점을 갖는다.
실시예 부분에서 나타내는 바와 같이, 하이드로겔을 제조하는데 사용되는 알기네이트 및 키토산은 살균 효과를 갖는 강 알칼리성 또는 산성 완충액에 용해된다. 이는 본 발명의 추가적 이점이다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 알기네이트 및 키토산 용액을 혼합하여 농도들이 상이한 비드들을 얻을 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태는, 칼슘 또는 스트론튬 이온에 의한 겔화 이전의 조성물이 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75 또는 0.80%(w/v)의 키토산을 포함하고, 이와 독립적으로 0.9, 0.95, 0.1, 0.105, 0.11, 0.115, 0.12, 0.125, 0.13, 0.135, 0.14, 0.145 또는 1.5%(w/v)의 알기네이트를 포함하는, 비드에 관한 것이다. 특정 실시형태에 있어서, 키토산의 농도는 0.5 내지 0.7%, 또는 0.55 내지 0.65%의 범위이다. 다른 특정 실시형태에 있어서, 알기네이트의 농도는 1 내지 1.4%, 또는 1.25 내지 1.35%의 범위이다. 하이드로겔의 특정 실시형태는 약 0.6%의 키토산 및 약 1.2%의 알기네이트를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물의 추가의 실시형태는 하이드로겔 조성물 및 이로부터 얻는 비드에 관한 것이고, 여기에서 혼합된 용액 중 알기네이트와 키토산 사이의 비는 1.4 내지 2.8, 보다 더 특히 1.5 내지 2.7, 보다 더 특히 1.6 내지 2.6, 또는 1.75 내지 2.25이다. 이 비의 특정 값은 약 1.9, 1.95, 2.0, 2.05 및 1이다.
본 발명의 방법에 있어서, 비드의 평균 크기는 조정될 수 있고, 비드의 평균 크기는 칼슘 또는 스트론튬 용액 내로 투입되는 액적을 형성하기 위해 사용되는 바늘의 직경을 조절함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 본원에서는 직경이 0.01 내지 5mm인 비드가 예상된다. 이러한 치수들은 조작의 용이함과 비드 속으로의 영양 물질의 확산 사이의 절충을 제공한다.
본 발명에 따른 키토산은 갑각류(새우 껍데기) 또는 오징어와 같이 상이한 동물 근원으로부터 분리될 수 있다. 대안으로, 키토산은 식물 기원, 보다 특히 털곰팡이 균주(Mucoralean strains), 뮤코 라세모서스(Mucor racemosus) 및 쿤닝하멜라 엘레간스(Cunninghamella elegans), 공그로넬라 부틀레리(Gongronella butleri), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger), 리조푸스 오리재(Rhizopus oryzae), 렌티너스 에도데스(Lentinus edodes), 플레우로터스 사조-카주(Pleurotus sajo-caju), 지고사카로마이세스 록시(Zygosaccharomyces rouxii), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 또는 아가리쿠스 비스포러스(Agaricus bisporus)와 같은 진균류 기원일 수 있다.
키토산은 또한 다양한 유형의 분자량으로 존재한다. 여기에서, 키토산의 쇄 길이는 하이드로겔의 3차원 구조에 기여할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 전형적인 키토산은 15 내지 50kD, 보다 더 특히 35 내지 45kD의 평균 분자량을 가질 수 있다.
상술한 바와 같은 비드의 제조 방법은 키토산과 알기네이트의 균일한 혼합물을 포함하는 구형 하이드로겔 비드의 형성을 초래한다.
특정 실시형태에 있어서, 보충제는 비드 및 점성 겔에 의해 형성된 이상성(biphasic) 보충제 물질로서 제형화된다. 이 보충제는 폴리머 매트릭스("겔"), 및 키토산과 알기네이트를 포함하는 구형 3차원 비드를 포함한다.
이는 이식시 숙주 조직 또는 기관에 최적 공간 분포를 확보하는 이식가능하거나 주사가능한 겔을 제형화하는 것을 가능하게 한다. 본 발명의 방법에 의해 제조되는 비드와 함께 본원에서 보충제 중에 전형적으로 사용되는 겔은 감열 겔이다. 이들 겔은 주변온도에서(환자에게 투입시에 사용되는 장치에서) 액체로 존재하지만, 체내로 투입시 약 37℃에서 고체가 된다. 이러한 현장(in situ) 겔화는 비드들을 이들의 공간 분포로 유지시킨다. 시험관내 시험은, 비드들이 37℃로 가열되는 경우 이러한 하이드로겔 내에 균일하게 분포되었다는 것을 입증하였다. 감열 하이드로겔의 예로는 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAAm)가 포함된다. 이의 특정 유형은 키토산이다.
이론에 결부시키는 것은 아니나, 상기 마이크로비드 내의 키토산 네트워크는, 상기 마이크로비드들이 알기네이트만으로 이루어진 비드보다 덜 압축되고 압력에 더 잘 견디도록 상기 마이크로비드들에 대해 특별한 기계적 특성들을 부여하는 것으로 생각된다. 본 발명의 매트릭스는 알기네이트 겔 내에 상호-연결된 키토산 섬유주(trabecula)들을 제공하고, 이는 중성 pH를 갖는 수성 배지를 제공함으로써 세포 배양에 바람직한 환경을 조성한다.
이러한 섬유주들은, 알기네이트와 혼합되는 경우 바스켓-유사 구조 네트워크 또는 섬유주들을 생성하는 코아세르베이트를 형성하는 불용성 키토산에 의해 수득된다. 상기 섬유주들은, 비드에 표현형 안정화, 변형성, 탄성 및 압축 모듈러스와 같은 특별한 생물학적 및 기계적 특성들을 제공하는 다양한 두께 및 길이로 이루어진다.
실시예
실시예 1. 알기네이트 /키토산 비드의 제조
비드는 키토산(최종 0.6%)과 알기네이트(최종 1.2%)의 균일한 혼합물로부터 제조한다. 두 용액은 혼합하기 전에 개별적으로 제조한다. 알기네이트와 키토산의 용액은 하기 방법으로 제조한다: 0.16M의 NaOH 중의 2.4%(W/v) 알기네이트 용액 및 1.666M의 HAc 중의 1.333%(w/v) 키토산 용액을 제조한다. 10체적의 알기네이트 용액에, 1체적의 1M Hepes(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산) 용액을 첨가한다. 균질화 후, 9체적의 키토산 용액을 규칙적으로 격렬하게 혼합하면서 계속적으로 첨가한다. 키토산/알기네이트 용액은 25게이지 바늘을 통해 적하 방식으로 102mM CaCl2 용액(Sigma-Aldrich, 보르넴, 벨기에)으로 서서히 통과시킨다. 즉각적 겔화 후, 비드를 이 CaCl2 용액 중에서 10분 동안 추가로 겔화시킨다. 현미경 스케일로, 키토산(에오신에 의해 적색으로 염색됨)은 다양한 두께 및 길이의 섬유주(trabecula) 또는 섬유로 이루어진 바스켓-유사 구조를 형성한다(도 2 및 도 3 참조). 여기에서, 간극은 알기네이트로 채워진다(헤마톡실린 염색된 자색).
실시예 2. 감열 하이드로겔 중의 비드의 형성
비드를 식물성(아가리쿠스 비스포러스) 키토산 하이드로겔(Kitozyme, Alleur, 벨기에)과 혼합한다. 이 단계는 27℃ 미만에서 수행하여 하이드로겔 겔화를 회피한다. 3/1(v/v)의 비드/하이드로겔의 비를 사용하였다.
실시예 3. 동물 모델에의 이식
실시예 2 하에 기술된 바와 같은 겔을 연골하 골 및 연골 결손 관절을 지닌 토끼에게 이식하였다(도 4).
이식 15일 후, 임플란트를 평가하였다(도 5). 병변은 임플란트로 채워진 상태로 존속된다. 비드 및 점성 하이드로겔은 손상된 관절에 주사 후 적어도 2주간 안전성 프로파일을 유지하면서 일정 상태를 유지한다.
또한, 임플란트는 아래에 있는 골수로부터 기원한 세포들에 의해 집락화되는 것이 관찰된다. 키토산 알기네이트 비드(C)(키토산 섬유주는 D에 의해 표시된다)뿐만 아니라 안정적인 감열 키토산 하이드로겔(B)에서도 세포를 접할 수 있다. 이 시험은 이상성 임플란트의 조작 및 이식이 용이할 수 있다는 것을 확인시켜준다. 임플란트의 생분해성 성질은 이식 후 점진적인 재흡수를 보장한다.
실시예 4. 비드 형성에 있어서의 키토산 분자량의 효과
본 발명에 따른 방법에서 상이한 분자량의 천연 키토산을 사용하였다. 혼합 용액(연골세포 포함)의 pH 및 점도와 같은 상이한 물리적 파라미터를 측정하였다. 수득한 하이드로겔의 삼투질 농도는 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있는 기술에 따라 측정한다.
[표 1]
Figure pct00002
본 발명자들은 55kDa 미만의 천연 키토산으로 혼합 비드를 제조할 수 있다고 결론지었다. 예를 들면, 91kDa의 비드는 본 발명에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 없고, 알기네이트 1.2%와 키토산 0.6%의 비에서 키토산 용액의 점성이 지나치게 높다. 따라서, 키토산 분자량의 선택은 본 발명에서 필수적인 요소이다.
실시예 5. 바늘을 사용한 인간 피험체 또는 동물의 관절을 치료하기 위한 보충 방법
관절내 보충제를 전달하기 위해 바늘을 사용하였다. 관절내 투여를 위하여, 보충제는 주사당 약 1 내지 2ml의 용적으로 ml당 0.1 내지 0.5㎛의 1,000 내지 20,000개의 비드의 밀도로 활막강에 전달된다. 예를 들면, 10,000개의 0.2㎛ 비드를 함유하는 생리학적 액체 1ml를 미세(예를 들면, 14 내지 22게이지, 바람직하게는 18 내지 22게이지) 바늘을 사용하여 무릎 관절에 주사한다.
실시예 6. 트로카르(trochar)를 사용한 인간 피험체 또는 동물의 관절을 치료하기 위한 보충 방법
트로카르를 사용하여 소형 내지 중형 연골 결손부(1㎠ 미만)에 보충제를 전달하였다. 이식을 위해, 보충제를 트로카르를 통해 직경 1 내지 5mm의 5 내지 50개 비드의 밀도로 연골에 전달한다. 예를 들면, 직경이 1mm인 4개의 비드를 0.5cm 직경 및 1mm 깊이 직경의 외상성 연골 병변에 이식한다.

Claims (18)

  1. 관절내 보충제를 위한 하이드로겔의 제조 방법으로서,
    - 알기네이트 용액을 제공하는 단계,
    - Mw가 60kD 미만인 키토산을 갖는 용액을 제공하는 단계,
    - 상기 알기네이트 용액과 상기 키토산 용액을 혼합하는 단계(여기에서, 상기 혼합된 용액은 0.5 내지 0.7%(w/v)의 키토산 및 1 내지 1.4%(w/v)의 알기네이트를 포함한다)
    - 상기 혼합된 용액의 액적들을 Ca2 + 또는 Sr2 + 양이온을 갖는 용액 내로 투입하는 단계, 및
    - 상기 양이온을 갖는 용액으로부터 겔화된 비드를 분리하는 단계
    를 포함하는, 관절내 보충제를 위한 하이드로겔의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 혼합된 용액이 0.6%의 키토산을 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혼합된 용액이 1.2%의 알기네이트를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합된 용액 중의 알기네이트와 키토산이 1.75 내지 2.25의 비로 존재하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키토산이 35 내지 45kD의 Mw를 갖는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액적이 바늘을 통해 통과하여 0.1 내지 5mm의 직경을 갖는 비드를 얻는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키토산이 동물 기원 또는 식물 기원인, 방법.
  8. 직경 0.01 내지 5mm인 구형 하이드로겔 비드로서,
    알기네이트와 Mw가 60kD 미만인 키토산의 균일한 혼합물을 포함하고, 상기 비드가 1 내지 1.4%의 알기네이트와 0.5 내지 0.7%의 키토산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 구형 하이드로겔 비드.
  9. 제8항에 있어서, 상기 비드가 1.2%의 알기네이트를 포함하는, 비드.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 비드가 0.6%의 키토산을 포함하는, 비드.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에서, 상기 키토산이 35 내지 45kD의 Mw를 갖는, 비드.
  12. 관절내 보충을 위한, 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 비드의 용도.
  13. 관절내 보충제로서,
    직경이 0.01 내지 5mm인 구형 하이드로겔 비드를 포함하고, 알기네이트와 Mw가 60kD 미만인 키토산의 균일한 혼합물을 포함하며, 상기 비드가 1 내지 1.4%의 알기네이트와 0.5 내지 0.7%의 키토산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 관절내 보충제.
  14. 제13항에 있어서, 점성의 열적겔화 겔(viscous thermogelling gel), 바람직하게는 키토산 하이드로겔을 추가로 포함하는, 관절내 보충제.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 키토산이 동물 기원, 또는 바람직하게는 식물 기원인, 관절내 보충제.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 비-스테로이드성 소염 약물, 마취제, 오피오이드 진통제, 코르티코스테로이드, 항신생물제, 단클론 항체, 키메라 단클론 항체, 비타민, 미네랄, 기능성 식품으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 성분을 추가로 포함하는, 관절내 보충제.
  17. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔 비드의 단일 또는 다중 관절내 투여를 포함하는, 인간 피험체 또는 동물의 관절을 치료하기 위한 보충 방법.
  18. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔 비드를 함유하는, 보충 장치(supplementation device).
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