KR20120138771A - 국소용 아실 글루타치온 제제 - Google Patents

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Abstract

S-팔미토일 글루타치온 및 피부학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 안전하고 유효한 양을 피부 조직에 적용하는 단계를 포함하는, 폐경전후기, 폐경기 또는 폐경 후 피부에서 노화 피부의 외관을 개선시키는 미용 방법.

Description

국소용 아실 글루타치온 제제{Topical acyl glutathione formulations}
본 발명은 노화 피부 (aging skin)의 외관을 개선하고 노화 피부의 상태를 예방 및 치료하기 위한, 글루타치온의 아실 유도체를 포함하는 제제의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 주름 (wrinkle) 및 잔주름 (fine line)의 출현, 피부의 건조함, 칙칙함 (dullness) 또는 생기의 부족 (lack of radiance)을 개선하거나, 과다한 주름살 및 주름의 출현, 처짐, 변색, 또는 피부 발적 (redness) 및 반점 (blotchiness), 폐경전후기 (peri-menopausal), 폐경기, 또는 폐경 후 피부의 모든 시각적 상태를 예방하거나 치료하기 위한, S-팔미토일 글루타치온을 포함하는 국소용 조성물의 용도에 관한 것이다.
가장 일반적으로 글루타치온 또는 GSH로 지칭되는 환원형 글루타치온은 하기 식을 갖는, 동물 및 식물에서 발견되는 상대적으로 작은 분자이다:
Figure pct00001
글루타치온은 수성상 오르토분자 (water-phase orthomolecule)이다. 글루타치온은 가장 작은 세포 내 티올 분자이다. 글루타치온은 그의 중요한 전자-공여 (electron-donating) 능력 때문에 강력한 환원성 화합물이다. 글루타치온은 세포 활성을 조절하는데 핵심적인 역할을 수행하는 강력한 항산화제 및 효소 보조인자 (enzyme cofactor)이다.
글루타치온은 L-글루타민, L-시스테인, 및 글리신의 선형 트리펩티드이다. 기술적으로, N-L-감마-글루타밀-시스테이닐 글리신 또는 L-글루타치온인 상기 분자는 그의 강한 전자-공여 특성을 설명하는, 시스테이닐 부위 상에 술피드릴 (SH) 기를 갖는다. 전자를 잃으면, 상기 분자는 산화되고, 두 개의 산화된 글루타치온 분자는 이황화 결합 (disulfide bridge)에 의해 결합 (이량화)되어 글루타치온 디술피드 또는 산화형 글루타치온 (GSSG)을 형성한다. 이 결합은 재환원에 대해 가역적이다. 글루타치온은 세포 내적으로 및 세포 외적으로 모두 엄격한 항상성 조절 (homeostatic control) 하에 있다. 글루타치온 합성, GSSG/산화형 글루타치온으로부터 그의 재생, 및 그의 이용 간에 동적인 균형이 유지된다.
글루타치온 합성은 ATP를 이용하는, 두 개의 밀접하게 연결되고 효소에 의해 조절되는 반응을 포함한다. 첫째로 시스테인과 글루타메이트가 감마-글루타밀 시스테이닐 합성효소에 의해 결합된다. 둘째, 글루타치온 합성효소가 감마-글루타밀시스테인과 글리신을 결합하여 글루타치온을 생성한다. 글루타치온의 수준이 증가함에 따라, 그에 의해 추가의 글루타치온 합성은 자체-제한된다; 그렇지 않으면, 시스테인의 가용성이 일반적으로 속도-제한적이다. 절식, 단백질-에너지 영양실조 또는 기타 식이 아미노산 결핍은 글루타치온 합성을 제한한다.
글루타치온 재생은 GSSG를 2GSH로 재변환하기 위해 NADPH로부터 환원 당량 (reducing equivalent)을 사용하는 글루타치온 디술피드 리덕타아제에 의해 촉매된다. 아스코르베이트의 환원력이 전신성 (systemic) 글루타치온을 보존하는 데 도움이 된다. 글루타치온은 (1) 생물 분자를 공격하는 산소 라디칼로부터 생성되는 퍼옥시드를 해독시키는 복수의 퍼옥시다아제 효소; (2) DNA, 단백질, 및 기타 생체분자의 산화된 중심부 (oxidized center)를 환원시키는 트랜스히드로게나아제; 및 (3) 글루타치온을 내인성 물질 (예를 들면, 에스트로겐)과 외인성 친전자체 (예를 들면, 아렌 옥시드, 불포화 카르보닐, 유기 할라이드), 및 다양한 외인성 화합물 (xenobiotic)과 접합시키는 글루타치온 S-트랜스페라아제 (GST)에 의해 보조인자로서 사용된다.
자유 라디칼 및 기타 산화제는 글루타치온을 고갈시킬 수 있다. 항상성 글루타치온 산화환원 회로 (homeostatic glutathione redox cycle)는 소비되는 만큼 글루타치온 수준을 유지하고자 한다. 식품으로부터 이용가능한 양은 제한적이고 (150 mg/day 미만), 산화적 고갈이 합성을 앞지를 수 있다.
간은 가장 큰 글루타치온 저장소이다. 실질 세포는 P450 접합 및 많은 기타 대사적 요구를 위한 글루타치온을 합성하고, 그 후 글루타치온을 SH/환원력의 전신 공급원 (systemic source)으로서 방출한다. 글루타치온은 쓸개즙을 통해 장내강구획 (intestinal luminal compartment)으로 운반된다. 세뇨관, 장의 내벽, 및 폐의 상피조직은 상당한 P450 활성 및 글루타치온을 방출하는 보통의 능력을 갖는다.
글루타치온 등가물 (glutathione equivalent)은 대부분 시스테인의 산화되고 보다 안정한 형태인 시스틴으로서 혈액 내에서 순환한다. 세포는 혈액으로부터 시스틴을 들여오고, 시스틴을 시스테인으로 재전환시키며 (보조인자로서 아스코르베이트를 사용할 것처럼 보임), 그로부터 글루타치온을 합성한다. 역으로, 세포 내에서 글루타치온은 아스코르베이트 및 알파-토코페롤과 같은 산화 형태의 다른 항산화제를 재환원시키는 데 도움을 준다.
글루타치온은 매우 중요한 세포 보호제 (protectant)이다. 글루타치온은 반응성 히드록실 자유 라디칼, 기타 산소-중심 (oxygen-centered)의 자유 라디칼, 및 DNA 및 기타 생체분자 상의 라디칼 중심을 직접 퀀칭 (quench)시킨다. 글루타치온은 방사선 손상으로부터 피부, 수정체, 각막, 및 망막을 보호하고 간, 신장, 폐, 장 점막 및 기타 기관에서 P450 해독의 생화학적 기초를 보호한다.
글루타치온은 티올-환원 당량을 요구하는 많은 효소를 위한 필수적인 보조인자이고, 효소 상의 산화환원-민감성 (redox-sensitive) 활성 부위를 필요한 환원 상태로 유지하는데 도움을 준다. 고차 티올 세포계 (higher-order thiol cell system) - 메탈로티오네인, 티오레독신, 및 기타 산화환원 조절자 단백질 - 은 궁극적으로 GSH 수준 및 GSH/GSSG 산화환원 비율에 의해 조절된다.
글루타치온 및 그의 대사산물은 여러 주요한 대사 경로를 통해 에너지 (energetic) 및 신경전달물질 합성 (syntheses)에 또한 관련 (interface)된다. 글루타치온 가용성은 류코트리엔 및 기타 아이코사노이드의 염증 촉진 능력 (pro-inflammatory potential)을 하향조절한다.
사람 조직에서 글루타치온의 수준은 일반적으로 0.1 내지 10 밀리몰 (mM)의 범위이고, 간 내에 (10 mM 이하) 및 비장, 신장, 수정체, 적혈구, 및 백혈구 내에 가장 농축되어 있다. 혈장 농도는 마이크로몰 범위 (약 4.5 μM)에 있다. 글루타치온을 고갈시킬 수 있는 산화 스트레스 인자는 자외선 및 기타 방사선; 바이러스 감염; 환경적 독소; 생활 화학물질 (household chemical) 및 중금속; 수술, 염증, 화상, 패혈성 쇼크; 및 글루타치온 전구체 및 효소 보조인자의 식이 결핍을 포함한다.
다수의 선행문헌은 다양한 글루타치온 유도체의 투여를 통해 세포의 글루타치온 수준을 향상시키는 것을 교시한다. 미국 특허 제5,464,825호 (Anderson)는 AIDS 및 기타 바이러스 감염을 치료하기 위해 간 및 신장 세포에서 세포의 수준을 증가시키기 위한 N-아실 모노알킬 글루타치온 모노에스테르의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,624,955호 (Nagasawa)는 수정체에서 글루타치온 수준을 향상시키고 백내장 발병을 예방하기 위한, 글루타밀 시스테인 유도체로 구성되는 글루타치온 프로드러그를 개시한다. 미국 특허 제7,029,695호 (Redelmeier)는 조혈 조절에 사용하기 위한 글루타치온 유사체의 체내 이용률을 개선시키는 지질 제제를 개시한다. Neuroscience 138:1161-1170 (2006) (Perlugig et al.)은 알츠하이머 질환을 치료하기 위해 신경 세포에서 글루타치온 수준의 증가를 달성하기 위한 트리시클로데칸-9-일-크산토게네이트의 용도를 개시한다. WO 2009/047728 (Liguri)은 글루타치온의 친유성 유도체가 알츠하이머 질환 및 헌팅턴 무도증을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 개시한다.
글루타치온 유도체의 국소적 용도가 개시되어 있다. 미국 특허 제3,948,569호 (Kalopissis)는 다양한 두피 및 모발 적용 및 과다 피지 분비를 치료 (combat)하기 위한, 글루타치온의 S-치환된 직쇄형 및 분지형 알킬 및 알케닐 유도체의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,516,507호 (N'Guyen)는 피부 노화의 국소 치료를 위한 글루타치온 모노-알킬 에스테르를 개시한다. 이 글루타치온 모노-알킬 에스테르는 글리신 잔기에서 치환되고 단지 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬 사슬을 이용한다. 미국특허출원 2004/0147452 (Yu)는 광범위한 상태에 대한 국소 적용을 위한 비-양쪽성 (non-amphoteric) N-아실 글루타치온 유도체의 용도를 제시한다. 상기 비-양쪽성 글루타치온 유도체는 시간의 경과에 따라 빠르게 분해되는, 글루타치온의 모노 및 디에스테르 프로드러그의 수성 약학적 제제의 불안정성에 기인된다고 제시된다.
미국 특허 제6,011,067호 (Hersh)는 건선과 같이 피부가 벗겨지는 (desquamating) 염증성 장애의 국소 치료를 위한 보조약으로서 수개의 상승작용성 항산화제를 포함하는 조성물로서, L-글루타치온 및 셀레늄 화합물을 활성 성분으로 포함하는 조성물을 개시한다. Hersh의 개시는 청구된 조성물의 항건선 효과에 대한 두 성분의 존재의 중요성을 강조한다.
본 발명자의 공개된 출원, 미국 특허공개번호 20050192229, 20060063718, 및 20060069036은 건선의 치료에서 국소적 사용을 위한 높은 글루타치온 농도를 갖는 조성물을 개시한다.
발명의 요약
본 발명은 R1은 불포화 또는 포화된 C16 기로 구성되고, R2는 수소, 지방족 또는 방향족 아실 기인 식 (I)의 S-아실 글루타치온 유도체
Figure pct00002
, 및
피부학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 안전하고 유효한 양을 피부 조직에 적용하는 단계를 포함하는, 노화 피부의 외관을 개선시키는 방법을 제공한다.
바람직한 구체예에서, R1은 팔미토일 기이다. 일부 상기 구체예에서 상기 조성물은 S-아실 글루타치온 유도체를 중량 기준으로 약 0.01% 내지 20% 포함한다. 일부 상기 구체예에서, 상기 조성물은 S-아실 글루타치온 유도체를 중량 기준으로 약 0.1% 내지 5% 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 S-팔미토일 글루타치온을 중량 기준으로 약 1.0% 내지 3% 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 담체는 스테아르산의 지방산 유도체를 포함한다.
어느 구체예에서, 상기 조성물은 아스코르브산 및 아스코르브산 유도체, 리포산, 신경펩티드, α-히드록시산, 마그네슘, 아연 및 구리의 염, 및 토코트리에놀 및 토코트리에놀 유도체 및 토코트리에놀 또는 토코트리에놀 유도체가 풍부한 비타민 E 조성물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 성분을 더 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 피부는 주름살 (line) 및 주름, 건조함, 거칠함 (roughness), 칙칙함 또는 생기의 부족, 또는 확장된 구멍 (pore)을 포함한다.
어느 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 폐경전후기, 폐경기, 또는 폐경 후 피부에 적용된다.
다른 측면에서, 본 발명은 R1은 불포화 또는 포화된 C16 기로 구성되고, R2는 수소, 지방족 또는 방향족 아실 기인 식 (I)의 S-아실 글루타치온 유도체
Figure pct00003
, 및
피부학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 안전하고 유효한 양을, 그러한 조절을 필요로 하는 포유동물의 피부 조직에 적용하는 단계를 포함하는, 노화 피부의 상태를 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 구체예에서, R1은 팔미토일 기이다. 일부 상기 구체예에서, 상기 조성물은 S-아실 글루타치온 유도체를 중량 기준으로 약 0.01% 내지 20% 포함한다. 어느 상기 구체예에서, 상기 조성물은 S-아실 글루타치온 유도체를 중량 기준으로 약 0.1% 내지 5% 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 S-팔미토일 글루타치온을 중량 기준으로 1.0% 내지 3% 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 담체는 스테아르산의 지방산 유도체를 포함한다.
어느 구체예에서, 상기 조성물은 아스코르브산 및 아스코르브산 유도체, 리포산, 신경펩티드, α-히드록시산, 마그네슘, 아연 및 구리의 염, 및 토코트리에놀 및 토코트리에놀 유도체 및 토코트리에놀 또는 토코트리에놀 유도체가 풍부한 비타민 E 조성물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 성분을 더 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 피부는 주름살 및 주름을 포함한다. 일부 상기 구체예에서, 상기 주름살 및 주름은 입가 주름살 (marionette line)을 포함한다. 다른 상기 구체예에서, 상기 주름살 및 주름은 11자 주름살 (eleven line)을 포함한다. 추가의 상기 구체예에서, 상기 주름살 및 주름은 수평 이마 주름살을 포함한다.
어느 구체예에서, 상기 피부 상태는 피부의 처짐을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 피부 상태는 중증 건조를 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기 피부 상태는 변색을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 피부 상태는 발적 또는 반점을 포함한다. 일부 상기 구체예에서, 상기 발적 또는 반점은 가는 혈관으로 구성되어 있다.
특히 바람직한 구체예에서, 폐경전후기, 폐경기 또는 폐경 후 피부가 치료된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 S-팔미토일 글루타치온을 중량 기준으로 1.0% 내지 3% 및 피부학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 안전하고 유효한 양을 피부 조직에 적용하는 단계를 포함하는, 폐경전후기, 폐경기 또는 폐경 후 피부 상태를 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
피부 세포의 노화는 피부 탄력의 상실 및 콜라겐의 분해를 유발하는, 피부 세포 내 단백질의 당화 (glycation)와 종종 관련된다. 당화 단백질은 염증, 주름 및 갈색 반점 (brown spot) 또는 리포푸신 (lipofuscin)과 같은 상태를 나타낸다.
피부의 노화는 또한 폐경기와 관련된 에스트로겐의 손실 또는 오에스트로겐의 감소에 의해 유발된다. 오에스트로겐 수용체는 안면, 생식기 부위 및 하지 주변에 가장 풍부하게 존재한다. 본 발명은 상기 과정을 인식하고 폐경기 동안 에스트로겐 및 오에스트로겐의 손실과 관련된, 장래 및 현존하는 노화 상태 및 피부 상태 모두를 최소화하는 조성물 및 방법을 제공한다.
용어 "피부 (skin)"는 각화성 (keratinous) 표면 피부, 모발 및 손톱을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "피부"는 안면, 몸, 및 목 그리고 입술의 피부를 의미하는 넓은 개념이다.
본 발명은 피부 노화를 예방하고 폐경기와 관련된 피부 상태를 해결하기 위한 국소용 S-아실 글루타치온 (GSH) 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 중증 피부 건조, 칙칙함, 탄력의 상실, 또는 생기의 부족, 과다한 주름살 및 주름, 가는 혈관 또는 붉은 반점을 해결하는 데 도움을 준다. 특히, "입가 (marionette)" 주름살, 미소 주름살 (smile line), 깊은 팔자 주름살 (deep nasolabial fold line), 눈가의 잔주름살 (crow’s feet), 잔주름살/주름, 눈썹 사이의 수직 주름살 (vertical line between the eyebrows), 수평 이마 주름살 (horizontal forehead line), 처진 얇은/노쇠한 피부 (sagging thin/frail skin), 피부 발적 및 칙칙함이 본 발명의 조성물을 사용하여 개선될 수 있다. 상기 조성물은 또한 IUPAC 명명법을 사용하여 S-알카노일 글루타치온 조성물로 지칭될 수 있다. 치료제는 하기 식의 S-아실 글루타치온 유도체로 구성된다:
Figure pct00004
식 중에서 R1은 포화 또는 불포화 지방족 C12 내지 C24 기, 바람직하게는 불포화 C16 내지 C24 기, 가장 바람직하게는 불포화 C18 기로 구성되고; R2는 수소, 지방족 또는 방향족 아실기, 및 가장 바람직하게는 바람직하게는 수소 기이다. 특히 바람직한 구체예에서, R1은 리놀레오일, 올레오일 또는 팔미토일 기로 구성되는 군으로부터 선택되나, 가장 바람직하게는 팔미토일 기이다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 따라서 S-팔미토일 글루타치온이다.
본 발명의 특정한 목적은 피부 상태를 개선시키기 위해 피부 침투 및 경피 흡수를 향상시키는 아실 기를 갖는 S-아실 글루타치온 조성물을 제공하는 것이다. 글루타치온 티올 기에 결합된 무극성 아실 기의 탄화수소 사슬의 존재는 본 발명의 화합물이 상피 및 진피 세포의 세포막 지질 이중층을 쉽게 통과할 수 있는 국소 적용으로서 효과적이게 한다. S-아실 글루타치온은 그것을 지용성으로 만들고 세포막을 통과하여 직접 세포 내로 흡수될 수 있게 하는 친유성 구조를 갖는다.
어느 이론에 구속되기를 원치 않으면서, 특히 팔미토일 기는 단백질과 함께 관찰된 S-팔미트화와 유사하게, 소수성을 증가시키고 막 결합 (membrane association)에 기여한다고 믿어진다. 지방산 사슬의 결합은 (팔미트산과 글루타치온 사이의 결합이 티오-에스테르 결합이기 때문에) 가역적이어서 상기 화합물이 세포막에 의해 흡수되도록 한다.
본 발명의 S-아실 글루타치온 화합물은 통상의 기술자에게 알려진 여러 가지 방법에 의해 구입 또는 제조될 수 있다. 예를 들면, 효소적 트랜스티오에스테르화는 글루타치온을 조효소 A (CoA)의 적절한 아실 에스테르와 반응시킨 후 HPLC로 수성상으로부터 정제하거나, 글루타치온을 상응하는 아실 할라이드와 화학적으로 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 전술한 WO 2009/047728이 본 명세서에 참조로서 포함된다. 또 다른 합성은 상응하는 카르복실산의 할라이드와 L-글루타치온 용액을 진공하 트리플루로아세트산 내에서 반응시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 염을 수집함으로써 수행될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제3,984,569호가 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 발명에 따른 S-아실 글루타치온을 함유하는 국소용 조성물은 피부 조직에 국소적으로 적용되고 흡수되는 것으로 의도된다. S-아실 글루타치온은 트랜스케톨라아제를 활성화시켜 300%까지 그의 활성을 증가시키고, 단백질 당화 및 AGE 형성을 예방한다. 권장되는 기간 동안의 치료 후에, 증가된 피부 탄력 및 유연성과 함께, 피부의 감소된 염증, 자극 및 홍반 (erythema)이 관찰될 것으로 예상된다. 특히, "입가" 주름살, 미소 주름살, 깊은 팔자 주름살, 눈가의 잔주름살, 잔주름살/주름, 눈썹 사이의 수직 주름살, 수평 이마 주름살, 처진 얇은/노쇠한 피부, 피부 발적 및 칙칙함은 감소된다. 따라서 본 발명은 피부 외관을 개선시키고 피부 노화, 건조함, 칙칙함, 탄력의 상실 및 생기의 부족를 예방 및 치료할 것으로 예상된다. 특히, 치료는 폐경기 피부와 관련된 가는 혈관 또는 붉은 반점의 출현을 예방하거나 지연시키는데 이용될 수 있다. 다른 구체예에서, 치료는 과다한 주름살 및 주름을 예방하거나 지연시키는데 사용될 수 있다.
전술한 효과를 달성하고 피부 상에 전형적인 폐경기 및 노화 효과를 예방하기 위해, S-아실 글루타치온을 함유하는 국소용 조성물의 유효량만이 요구된다. 일반적으로, 피부 조직으로의 국소 적용은 피부학적으로 허용가능한 담체, 및 특히 S-아실 글루타치온이 그 자체로 가용성이거나 효과적으로 가용화되는 (예를 들면, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼) 담체와 함께 달성된다. 사용되는 경우, 상기 담체는 글루타치온 유래 활성 성분(들)의 불활성화 또는 산화를 초래하지 않는 의미에서, 및 적용되는 피부 영역에 역효과를 초래하지 않는 의미에서 불활성이다.
본 발명의 한 가지 바람직한 실제에서, 하나 이상의 S-아실 글루타치온 유도체는 국소 적용을 촉진시키기 위해, 및 일부 경우에는, 예를 들면, 영향 받은 피부 영역을 촉촉하게 함으로써, 초래될 수 있는 추가의 치료적 효과를 제공하기 위해 피부학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클과 혼합하여 적용된다 (예를 들면, 로션, 크림, 연고, 비누, 스틱 (stick), 등). 국소용 조성물을 위한 담체는 물과 같은 비교적 단순한 용매 또는 분산제로 구성될 수 있지만, 일반적으로 담체가, 적용을 국한시키고 물 속에 침수 또는 발한 및/또는 활성제(들)의 피부를 통한 전달의 보조 (aid)에 의해 씻겨나가는데 대한 저항성을 제공하기 위하여, 국소 적용에 더 적합한 (conducive) 조성물 및 특히 적용되는 피부 위에 막 (film) 또는 층 (layer)을 형성할 조성물을 포함하는 것이 선호된다. 다수의 제제 (preparation)가 당해 기술분야에 알려져 있고, 오일 및/또는 알코올 함유 로션 및 피부연화제 식물성 오일, 탄화수소 오일 및 왁스, 실리콘 오일, 동물 또는 해양동물의 지방 또는 오일, 글리세리드 유도체, 지방산 또는 지방산 에스테르, 또는 알코올 또는 알코올 에테르, 레시틴, 라놀린 및 유도체, 다가 알코올 또는 에스테르, 왁스 에스테르, 스테롤, 포스포리피드 등, 및 일부 피부연화제는 유화시키는 특성을 본래 갖고 있음에도 불구하고, 일반적으로 또한 유화제 (비이온성, 양이온성 또는 음이온성)를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 담체는 수중유형 에멀전 (oil in water emulsion)이다.
언급한 바와 같이, 상기 성분은 크림, 로션 또는 젤, 또는 고체 스틱으로, 상기 성분의 서로 다른 비율을 이용함으로써 및/또는 검 (gum) 또는 다른 형태의 친수성 콜로이드와 같은 증점안정제를 포함함으로써 제제화될 수 있다. 한 가지 가능한 구체예는 영향받은 부위를 닦는데 사용되는 패드 (pad)를 포화시키는데 사용되는 용액이다; 또 다른 것은 클렌저이다; 그리고 다른 것은 피부적으로 (dermally) 또는 피부학적으로 허용가능한 담체로서 본 명세서에서 언급되고, 통상의 기술자에게 알려진 종래 기술을 사용하여 제제화되는 로션, 크림, 및 젤이다. 가장 바람직한 구체예에서, 상기 성분은 35,000 내지 45,000 cps (Brookfield LVT Viscometer with a T/C spindle at 5 rpm에서 측정)의 점성 및 0.9990 내지 1.100의 비중 (specific gravity)을 갖는 크림으로 제제화된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "국소용 조성물 (topical composition)"은 본 명세서에서 기술된 바와 같이, S-아실 글루타치온 활성 성분, 담체, 및 어느 보조제, 증점제, 부형제 등을 포함하는, 사람의 피부에 적용되는 완전한 생성물을 의미한다.
담체 내 S-아실 글루타치온 활성 성분의 정량은 특정한 적용, 특정 화합물의 효능 (potency) 또는 희망하는 농도에 따라 널리 변하거나 조정될 수 있다. 일반적으로, S-아실 글루타치온 활성 성분의 정량은 국소용 조성물의 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 20%, 보다 바람직하게는, 중량 기준으로 약 0.1% 내지 약 5%이다. 일부 적용에서, S-아실 글루타치온 활성 성분의 정량은 중량 기준으로 5%를 초과할 것이다. 일반적으로, 이용되는 적용 요법, 활성 및 보조 성분에 따라, 담체 내 S-아실 글루타치온 활성 성분의 더 낮은 농도가 적합하다. 가장 바람직한 구체예에서, S-팔미토일 글루타치온은 중량 기준으로 약 1.00% 내지 약 3.00%로 존재한다.
일반적으로 본 발명의 방법의 실제에 있어서, 상기 국소용 조성물은 미리 정해진 간격을 두고 종종 모이스춰라이저, 로션, 또는 크림으로서 안면과 같은 피부 영역에 국소적으로 적용되고, 각각의 연속적 적용에서 점진적 개선이 주지되는 것이 일반적인 경우이다. 즉각적인 효과가 관찰될 수도 있지만, 향상된 결과는 국소용 조성물이 1일 2회, 바람직하게는 아침과 저녁에 적용될 때 관찰된다. 지금까지 임상 연구에 기초하여 결정된 바에 있어서는 어느 해로운 부작용도 나타나지 않는다. 본 발명의 조성물이 약학적 처방을 요구하지 않는다는 것은 본 발명의 이점이다.
본 발명의 국소용 조성물은, 조성물의 다른 구성성분과 물리적 및 화학적으로 혼화 가능하다면 (compatible), 예를 들면, 착색제 (tinting agent), 연화제, 피부 컨디셔닝제, 유화제, 보습제, 보존제, 항산화제, 향수, 킬레이트제, 등과 같은 피부 보호 조성물 및 화장품에서 일반적으로 발견되는 추가 성분을 포함할 수 있다.
전형적으로 총 조성물 기준으로 중량 퍼센트로 약 0.1% 내지 약 2.0%의 양으로 존재하는 보존제는, C1 내지 C3 알킬 파라벤 및 페녹시에탄올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 보존제는 페녹시에탄올, 소르브산 및 연화제 베이스의 혼합을 특징으로 하는 액체 보존 제제인 ISP’s Optiphen™ Plus이다.
전형적으로 총 조성물의 약 0.01% 내지 10%의 양으로 존재하는 연화제는, 지방 에스테르, 지방 알코올, 미네랄 오일, 폴리에테르 실록산 공중합체, 도코사헥사노인산 (DHA) 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 연화제는 Active Organics에 의한 Actiglow® (가수분해된 글리코사미노글리칸, 프로필렌 글리콜, 물, 페녹스에탄올), 스쿠알렌, 쉐어 버터, 메도우폼 (meadowfoam) 종자유, 이소프로필 팔미테이트 및 DHA이다.
전형적으로 총 조성물의 중량 기준으로 약 0.1% 내지 약 5%의 양으로 존재하는 보습제는, 글리세롤, 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들면, 부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 유도체, 알킬렌 폴리올 및 그의 유도체, 소르비톨, 히드록시 소르비톨, 헥실렌 글리콜, 1,3-디부틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 에톡실화 글리세롤, 프로폭실화 글리세롤, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 보습제는 쉐어 버터이다.
전형적으로 조성물의 중량 기준으로 약 1% 내지 약 15%의 양으로 존재하는 유화제는, 스테아르산, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 스테아레스 2, 스테아레스 20, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 실리콘, 디메틸에탄올아민 (DMAE), 포스파티딜콜린 (PPC), 도코사헥사노인산 (DHA) 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 유화제는 소듐 히알루로네이트, Promulgen-D® (Amerchol Corp.에 의해 판매되는, 75% 세토스테아릴 알코올 및 25% 에톡실레이트 세토스테아릴 알코올의 혼합물), ArlacelTM 165 (Croda Inc.에 의해 판매되는, 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트) 실리콘 (Dow Corning® 200 Fluid, 350 CST), DMAE로도 알려져 있는 디메틸아미노에탄올, 및 Phospholipon® 90 G (Phospholipid GmbH에 의해 판매되는 10% 지방산 함유 포스파티딜콜린)이다.
전형적으로 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 2%의 양으로 존재하는 킬레이트제는, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 유도체 및 염, 디히드록시에틸 글리신, 타르타르산, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
전형적으로 조성물의 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.75%의 양으로 존재하는 항산화제는, 부틸레이티드 히드록시 톨루엔 (BHT); 아스코르브산의 지방산 에스테르, 특히 아스코르빌 팔미테이트와 같은 비타민 C 및/또는 비타민 C 유도체; 부틸레이티드 히드로아니솔 (BHA); 페닐-α-나프틸아민; 히드로퀴논; 프로필 갈레이트; 노르디히드로퀴아레트산; 토코트리에놀 및/또는 토코트리에놀 유도체를 포함하는 비타민 E 및/또는 비타민 E 유도체; 칼슘 판토테네이트; 녹차 추출물; 혼합된 폴리페놀; 및 이들 중 어느 것의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트, 참깨 종자유, 리포산, 및 Tocomin® 50 (팜유, 토코트리에놀, 토코페롤)과 같은 피부에 추가의 이득을 제공하는 것들이다.
완충제는 많은 조성물에서 이용된다. 바람직하게는, 완충제의 양은 약 4.0 내지 약 8.5, 보다 바람직하게는 약 4.5 내지 약 7.0, 가장 바람직하게는 약 5.0 내지 약 6.0 범위의 pH를 갖는 조성물을 발생시키는 것이다. 전형적인 완충제는 화장품에서 일반적으로 발견되는 화학적 및 물리적으로 안정한 제제이고, 또한 시트르산, 말산, 및 글리콜산 버퍼와 같은 부가 성분인 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예는 S-아실 글루타치온에 더하여 적어도 하나의 다른 부가 성분을 포함한다. 상기 조성물의 중량 기준으로 0.01% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 부가 성분은: 이소티오시아네이트, 카페인, 비타민 D3, 리포산; 글리콜산 또는 락트산과 같은 α-히드록시산; 아스코르브산 및 그의 유도체, 특히 아스코르브산의 지방산 에스테르; 또는 토코트리에놀 및 토코트리에놀 유도체 및, 토코트리에놀 또는 토코트리에놀 유도체가 풍부한 비타민 E 조성물; 및 신경펩티드 중 하나 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 부가제는 글리콜산, 시트르산, 아스코르빌 팔미테이트, 마그네슘 아스파르테이트, 아연 글루코네이트 및 구리 글루코네이트를 포함하는 Sepitonic™ M3 by Seppic, Tocomin® 50, 및 Oligopeptide-17 및 Oligopeptide-49를 포함한다.
본 명세서에 참조로서 포함되는 미국 특허 제5,376,361호; 제5,409,693호; 제5,545,398호; 제5,554,647호; 제5,574,063호; 제5,643,586호; 제5,709,868호; 제5,879,690호; 제6,191,121호; 제6,296,861호; 제6,437,004호; 및 제6,979,459호에 개시된 추가 성분 및 방법이 또한 사용될 수 있다.
하기 실시예는 추가로 본 발명의 범위 내에 있는 구체예를 기술하고 입증한다. 하기 실시예는 그의 많은 변이가 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남 없이 가능하기 때문에, 단지 설명의 목적으로만 주어지고 본 발명의 제한으로서 이해되지는 않는다.
제제: 종래의 혼합 기술을 사용하여 하기 성분을 조합함으로써 준비되는 수중유형 에멀전을 위한 제제.
재료 등급 중량%
정제된 물 USP 55 내지 65
S-팔미토일 글루타치온 미용 (cosmetic) 1.0 내지 3.0
미네랄 (마그네슘, 구리, 아연) 염 미용 6 내지 10
스테아르산의 지방산 유도체 미용 1.5 내지 11
이소프로필 팔미테이트 NF 1.0 내지 5.0
테트라헥실데실 아스코르베이트 NF, FCC 1.0 내지 5.0
가수분해된 글리코사미노글리칸 미용 0.5 내지 3.5
DMAE 미용 0.25 내지 3.5
포스파티딜콜린 미용 1.0 내지 3.0
L-티로신 미용 1.0 내지 3.0
스쿠알란 미용 0.5 내지 1.5
글리콜산 미용 0.5 내지 1.5
참깨유/메도우폼 종자유 미용 0.25 내지 1.5
올리고펩티드 미용 0.5 내지 3.0
글리세린 USP 0.25 내지 0.75
페녹시에탄올 기반 보존제 미용 0.25 내지 0.75
디메티콘 미용 0.25 내지 0.75
DHA 미용 0.25 내지 0.75
토코트리에놀 미용 0.125 내지 0.50
디소듐 EDTA 미용 0.05 내지 0.50
시트르산 미용 0.05 내지 0.50
알파-리포산 미용 0.005 내지 0.150
아스코르빌 팔미테이트 미용 0.005 내지 0.150
향기 미용 0.005 내지 0.50
임상 연구: 44 내지 56세의 연령 및 좋은 건강상태를 갖는 43명의 여성 대상자가 상기 수중 유형 제제 ("제품")의 가정용 시험 연구 (home-use testing study)에 참여하였다. 모든 대상자가 주관적 "입가" 주름살 (self-perceived "marionette”line), 미소 주름살, 깊은 팔자 주름살, 눈가의 잔주름살, 잔주름살/주름, 눈썹 사이의 수직 주름살, 수평 이마 주름살, 처진 얇은/노쇠한 피부, 피부 발적 및 칙칙함을 갖고 있었다. 각 대상자는 Visia CR® Digital Imaging System으로 기준선 사진 (baseline photograph)을 찍었다. 대상자는 상기 제품을 기준선 방문 (baseline visit)에 적용했다. 상기 제품 적용 후 즉시, 대상자는 질문에 대답하고 사진 찍기를 반복하였다 (photographs were repeated). 대상자는 상기 제품을 받고 아침 및 저녁으로 청결한 안면 및 목에 제품을 사용하고 4주 후 돌아올 것을 지시받았다. 최종 4주차 방문에서, 대상자는 질문에 대답하고 최종 세트의 사진을 찍었다.
결과: 최초 제품 적용 후 즉시, 대상자는 주름살 및 주름의 외관, 외양, 기분, 및 피부의 외관에서 38% 내지 73% 개선을 보고하였다. 적용 4주 후, 대상자는 주름살 및 주름의 외관, 외양, 기분, 및 피부의 외관에서 80% 내지 95% 개선을 보고하였다. 구체적으로“입가” 주름살, “11자” 주름살, 수평 이마 주름살, 피부의“얇고 건조한 (papery)”외양, 뺨의 원만함 (roundness) 및 통통함 (fullness), 자연스러운 생기 (natural radiance), 당김 (tightness) 및 견고함 (firmness), 매끄러움 (smoothness) 및 부드러움, 톤 (tone), 탄력 및 회복 (resiliency), 보습 (moisture) 및 수화 (hydration), 발적/반점, 변색, 구멍 크기, 처짐, 및 피부의 전반적인 젊음 (overall youthfulness)에 대해 개선이 나타났다.
상기 설명은 통상의 기술자에게 본 발명을 어떻게 실시하는지를 교시하기 위한 목적을 위한 것이고, 그 설명을 읽은 통상의 기술자에게 명백해질 본 발명의 모든 변형 및 변이를 상세히 기재하도록 의도되지는 않는다. 그러나, 그러한 모든 명백한 변형 및 변이는 하기 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 청구항은 문맥이 특별히 반대되는 것을 나타내지 않는 이상, 의도되는 목적을 충족시키는 데 효과적인 임의의 순서로 청구된 구성요소 및 단계를 포괄하는 것으로 의도된다.

Claims (10)

  1. R1은 불포화 또는 포화된 C16 기로 구성되고, R2는 수소, 지방족 또는 방향족 아실 기인 식 (I)의 S-아실 글루타치온 유도체
    Figure pct00005
    , 및
    피부학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 유효량을 피부 조직에 적용하는 단계를 포함하는, 노화 피부 (aging skin)의 외관을 개선시키는 미용 방법.
  2. R1은 불포화 또는 포화된 C16 기로 구성되고, R2는 수소, 지방족 또는 방향족 아실 기인 식 (I)의 S-아실 글루타치온 유도체
    Figure pct00006
    , 및
    피부학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 유효량을 피부 조직에 적용하는 단계를 포함하는, 노화 피부의 외관을 예방 또는 치료하는 미용 방법.
  3. S-팔미토일 글루타치온을 중량 기준으로 1.0% 내지 3% 및 피부학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 안전하고 유효한 양을 피부 조직에 적용하는 단계를 포함하는, 폐경전후기, 폐경기 또는 폐경 후 피부에서 노화 피부의 외관을 예방하거나 치료하는 미용 방법.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 팔미토일 기인 것인 방법.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물은 S-팔미토일 글루타치온 유도체를 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 20% 포함하는 것인 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 조성물은 S-팔미토일 글루타치온 유도체를 중량 기준으로 약 0.1% 내지 약 5% 포함하는 것인 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 조성물은 S-팔미토일 글루타치온을 중량 기준으로 약 1.0% 내지 약 3% 포함하는 것인 방법.
  8. 청구항 1, 2, 또는 3에 있어서, 상기 담체는 스테아르산의 지방산 유도체를 포함하는 것인 방법.
  9. 청구항 1, 2, 또는 3에 있어서, 상기 조성물은 아스코르브산 및 아스코르브산 유도체, 리포산, 신경펩티드, α-히드록시산, 마그네슘, 아연 및 구리의 염, 및 토코트리에놀 및 토코트리에놀 유도체 및 토코트리에놀 또는 토코트리에놀 유도체가 풍부한 비타민 E 조성물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 성분을 더 포함하는 것인 방법.
  10. 청구항 1, 2, 또는 3에 있어서, 상기 노화 피부의 외관은 건조함, 주름 및 주름살, 마리오네트 주름살 (marionette line), 11자 주름살 (eleven line), 수평 이마 주름살, 처짐, 변색, 발적 또는 반점, 칙칙함, 또는 생기의 부족 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
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