CN105744835A - 用于减少热潮红发生的方法 - Google Patents

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S·罗伊
S·柯汉娜
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Abstract

本发明提供使用生育三烯酸减少热潮红次数和减轻其严重性的方法。具体地，可以使用本方法治疗绝经前期和绝经的症状。本发明还提供增加生育三烯酚的组织浓度的方法。

Description

用于减少热潮红发生的方法
发明人：ChandanK.Sen,SashwatiRoy,SavitaKhanna,CameronL.Rink
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年7月22日提交的美国临时专利申请号61/857,087的利益，特别地为所有目的将该文献的全部公开内容引入本文参考。
有关联邦政府资助研究的声明
本发明在来自NationalInstitutesofHealth的许可的TL1RR025753和NS42617下经美国政府的资助进行。政府具有本发明的某些权益。
发明背景
天然维生素E家族由8个成员组成，其被等分成2类：生育酚类(TCP)和生育三烯酚类(TE)。TCP的特征在于带有3个手性碳的饱和植基侧链，而TE具有在碳3、7和11位上带有双键的法呢基侧链。在每类中，根据色原烷醇头基上的甲基化位置和程度将异构体区分为α、β、γ和δ。TCP代表绿色叶用蔬菜中维生素E的原始形式，而在包括小麦、稻米、燕麦、大麦和棕榈的单子叶植物种子中发现了最高浓度的TE。
在广泛的主要健康障碍中测试维生素E的效果的临床试验得出了综合性结论：维生素E在一些情况下是没有帮助性的或可能有害。测试维生素E的超过20种随机化受控的临床试验的趋势分析目前已经得出了结论：一方面，适用于重新调整政府政策的基础，而另一方面，存在任何这些报告中尚未认识到的主要盲点。尽管这里趋势分析的主要主张整体上认可了维生素E，但是它们未能认识到众多这些试验中研究的维生素E形式是α-生育酚，其代表天然维生素E家族的八分之一。
维生素E是以8种不同形式存在的脂溶性的维生素。每种形式具有其自身的生物活性，其为体内效能或功能应用的量度。维生素E是有助于维持细胞完整性的膳食抗氧化剂。其得自向日葵、红花、芸苔和橄榄油；还来自许多谷物、坚果、水果和肉类的脂肪部分。天然维生素E的生育三烯酚形式在稻米和谷物中发现，但在棕榈油中更丰富。棕榈油是东南亚每日膳食的完整部分。
棕榈油代表天然生育三烯酚的主要来源。生育三烯酚化合物具有强有力的神经保护、抗氧化、抗癌和降胆固醇特性，这些通常不同于生育酚的特性。微摩尔量的生育三烯酚抑制HMG-CoA还原酶活性，这种酶是负责胆固醇合成的肝酶。生育三烯酚的不饱和侧链能够更有效地透入具有饱和脂肪层的组织，例如脑和肝。生育酚和生育三烯酚的抗氧化特性的对比实验揭示出：生育三烯酚因在细胞膜的脂肪层中分布更好而是有利的。如生育酚，生育三烯酚类被鉴定为具有可以有益于人体健康的不同功能，而生育三烯酚占全部维生素E研究的极小部分。
热潮红、也称作血管舒缩症状(VMS)典型地作为以面部上为中心的突发热感开始和变得泛发于上胸部。热感持续在2-4分钟之间发生，通常与漏汗和偶发的心悸相关，通常伴随恶寒和寒战。热潮红导致从睡眠中惊醒，造成睡眠障碍。
热潮红在美国发生在75％的绝经女性中。潮红最常见于绝经前后(peri-menopausal)期开始，不过，在一些女性中，她们直到绝经后才开始。热潮红通常每天发生几次，不过，该范围可能从每天仅1或2次到多至在白天和黑夜期间每小时1次。超过80％具有热潮红的女性持续存在1年以上。未经治疗的热潮红在大部分女性中几年内自发地停止。然而，一些女性具有持续多年的热潮红。
热潮红发生在治疗前列腺癌中的进行雄激素剥夺疗法(androgendeprivationtherapy)的大约70-80％的男性中。在短暂的雄激素剥夺期间发生热潮红的男性通常在停止治疗的几个月内恢复，然而，接受持久雄激素剥夺疗法的男性可能持续复发热潮红。
已经用激素疗法、抗抑郁药、抗癫痫发作药物治疗和姑息疗法治疗热潮红。然而，许多这些治疗可能对一些患者存在禁忌(contraindicated)。对于安全和有效的另外的治疗选择的需求尚未满足。
发明内容
本文公开了减少具有热潮红的受试者的热潮红次数的方法，包括：a.)对具有热潮红的受试者施用至少一种生育三烯酚(tocotrienol)，其选自：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；和δ-生育三烯酚；和b)减少该受试者的热潮红的次数。
还提供了减轻具有热潮红的受试者至具有热潮红的受试者的热潮红严重性的方法，包括：a)对具有热潮红的受试者施用至少一种生育三烯酚，其选自：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；和δ-生育三烯酚；和b)减轻该受试者的热潮红的严重性。
还提供了消除具有热潮红的受试者的热潮红的方法，包括：a)对具有热潮红的受试者至具有热潮红的受试者至施用至少一种生育三烯酚，其选自：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；和δ-生育三烯酚；和b)消除该受试者的热潮红。
还提供了改善受试者的绝经前后症状的方法，包括：a)对具有绝经前后症状的受试者施用至少一种生育三烯酚，其选自：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；和δ-生育三烯酚；和b)改善该受试者的绝经前后症状。
还提供了改善受试者的绝经症状的方法，包括：a)对具有绝经症状的受试者施用至少一种生育三烯酚，其选自：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；和δ-生育三烯酚；和b)改善该受试者的绝经症状。
还提供了本文的方法，其中根据表A施用所述生育三烯酚。
还提供了本文的方法，其中根据表B施用所述生育三烯酚。
还提供了本文的方法，其中根据表C施用所述生育三烯酚。
还提供了本文的方法，其中根据表D施用所述生育三烯酚。
还提供了本文的方法，其中根据表E施用所述生育三烯酚。
还提供了本文的方法，还包括施用于另一种药物组合物。
还提供了本文的方法，还包括施用选自孕酮和雌激素的组合物。
还提供了本文的方法，其中所施用的生育三烯酚包含生育酚，其低于总重量下述百分比：50％；40％；30％；20％；15％；10％；5％；和1％。
还提供了本文的方法，其中所述生育三烯酚基本上不含生育酚。
还提供了本文的方法，其中施用后至少一种生育三烯酚的组织浓度选自如下：至少约0.5μm/L-至少约50μm/L；至少约1μm/L-至少约40μm/L；至少约2μm/L-至少约30μm/L；至少约3μm/L-至少约25μm/L；至少约4μm/L-至少约20μm/L；和至少约5μm/L-至少约15μm/L。
还提供了本文的方法，其中所述生育三烯酚来源于至少一种选自小麦(wheat)、稻米(rice)、大麦(barley)和棕榈(palm)的植物。
还提供了本文的方法，其中所述生育三烯酚来源于棕榈油。
还提供了本文的方法，其中所述生育三烯酚为每日400mg-800mg的TocovidSupraBio。
还提供了减少具有热潮红的受试者的热潮红次数的方法，包括：a.)对具有热潮红的受试者每日施用至少一种400mg-800mg剂量的生育三烯酚制剂，其中所述生育三烯酚制剂包含约123mg-约146mgd-α生育三烯酚；约16mg-约32mgd-β生育三烯酚；约225mg-约450mgd-γ生育三烯酚；和约51mg-约102mgd-δ生育三烯酚；和b.)减少该受试者的热潮红次数。
还提供了减轻具有热潮红的受试者的热潮红严重性的方法，包括：a.)对具有热潮红的受试者每日施用至少一种400mg-800mg剂量的生育三烯酚制剂，其中所述生育三烯酚制剂包含约123mg-约146mgd-α生育三烯酚；约16mg-约32mgd-β生育三烯酚；约225mg-约450mgd-γ生育三烯酚；和约51mg-约102mgd-δ生育三烯酚；和b.)减轻该受试者的热潮红严重性。
还提供了消除具有热潮红的受试者的热潮红的方法，包括：a.)对具有热潮红的受试者每日施用至少一种400mg-800mg剂量的生育三烯酚制剂，其中所述生育三烯酚制剂包含约123mg-约146mgd-α生育三烯酚；约16mg-约32mgd-β生育三烯酚；约225mg-约450mgd-γ生育三烯酚；和约51mg-约102mgd-δ生育三烯酚；和b.)消除该受试者的热潮红。
还提供了改善受试者的绝经前后症状的方法，包括：a.)对具有热潮红的受试者每日施用至少一种400mg-800mg剂量的生育三烯酚制剂，其中所述生育三烯酚制剂包含约123mg-约146mgd-α生育三烯酚；约16mg-约32mgd-β生育三烯酚；约225mg-约450mgd-γ生育三烯酚；和约51mg-约102mgd-δ生育三烯酚；和b.)改善该受试者的绝经前后症状。
还提供了改善受试者的绝经症状的方法，包括：a.)对具有热潮红的受试者每日施用至少一种400mg-800mg剂量的生育三烯酚制剂，其中所述生育三烯酚制剂包含约123mg-约146mgd-α生育三烯酚；约16mg-约32mgd-β生育三烯酚；约225mg-约450mgd-γ生育三烯酚；和约51mg-约102mgd-δ生育三烯酚；和b.)改善该受试者的绝经症状。
附图简述
图1A-1B：口服TE补充给药后的人全血α生育三烯酚(αTE)(图1A)和α生育酚(αTCP)(图1B)浓度。数据代表基线(0周)、6周和12周时的各数值(男性n＝6，女性n＝10)和平均值±SD。在每个治疗组中，水平无共同符号的差异，P<0.05。
图2A-2B：口服TE补充给药后的人皮肤αTE(图2A)和αTCP(图2B)浓度。数据代表基线(0周)和12周时的各数值(男性n＝6，女性n＝10)和平均值±SD。在每个治疗组中，水平无共同符号的差异，P<0.05。
图3A-3C：口服TE补充给药后的基线(0周)、6周和12周时的人血液TE和TCP浓度。图3A：δ-ΤΕ。图3B：γ-ΤΕ。图3C：γ-TCP。
图4A-4C：口服TE补充给药后的基线(0周)和12周时的人皮肤TE和TCP浓度。图4A：δ-ΤΕ。图4B：γ-ΤΕ。图4C：γ-TCP。
发明详述
在用于口服TE补充给药的试验中的受试者报告热潮红次数减少且严重性减轻。
TE的组织和器官有效性(availability)
本发明公开了口服补充给药后TE在成年人生命器官中的组织有效性，并且表征了TCP在成年人中的多生命器官浓度。甚至最短期限补充给药的患者在组织中具有可检测水平的TE。TE被递送并且蓄积在人体生命器官中，表明口服TE补充给药将其浓度富集在全血、脂肪、皮肤、脑、心肌和肝中。
表A.生育三烯酚每日剂量，按毫克计：
生育三烯酚 范围1 范围2 范围3 范围4
α 100-150 110-140 115-130 120-125
γ 180-270 190-260 200-250 220-230
δ 35-70 40-65 45-60 48-54
表B.生育三烯酚重量/重量百分比，按总生育三烯酚类计：
生育三烯酚 范围1 范围2 范围3 范围4
α 0-50 20-40 25-35 28-32
γ 0-70 45-65 50-60 54-58
δ 0-25 5-20 8-15 10-14
表C.生育三烯酚，按每日剂量计：
生育三烯酚 范围1 范围2 范围3 范围4
α 0-6 1-5 2-4 1-2
γ 0-6 1-5 2-4 1-2
δ 0-6 1-5 2-4 1-2
表D.生育三烯酚剂量，按每周天数计：
生育三烯酚 范围1 范围2 范围3 范围4
α 0-7 1-6 2-5 6-7
γ 0-7 1-6 2-5 6-7
δ 0-7 1-6 2-5 6-7
表E.生育三烯酚剂量，按每年周数计：
生育三烯酚 范围1 范围2 范围3 范围4
α .5-52 1-20 4-20 4-12
γ .5-52 1-20 4-20 4-12
δ .5-52 1-20 4-20 4-12
具体实施方式
实施例1.实验方法
本研究中所用的产品或剂量
包含生育三烯酚的200mg凝胶-胶囊或仅包含媒介物的(安慰剂)凝胶胶囊由CarotechInc,NewJersey提供。TCT针对在美国和许多其他国家中的一般人群消费的非处方药销售。
生育三烯酚凝胶胶囊(200mg)
成分功能
50-包含最少50％的维生素E，其中约10％是α生育酚，12％α-生育三烯酚类，20.6％γ-生育三烯酚类，1.5％β-生育三烯酚类和5％δ-生育三烯酚类。50由马来西亚的CarotechBhd生产并且被FDA注册为用于口服补充给药的GRAS合乎标准的补充物。
黄豆油-通常称作大豆油，大豆油是在美国广泛使用的烹饪油。大豆油被食品工业用于许多食品，包括色拉调味汁、三明治糊状食品、人造黄油、面包、蛋黄酱、无奶咖啡稀奶油和零食。大豆油用作制剂中的载体和填充剂。
-来自法国GattefosseSAS的产品。它是辛酰基己酰基聚氧甘油酯类(caprylocaproylpolyoxyglycerides)和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯类(caprylocaproylmacrogolglycerides)的混合物。作为液体增溶剂起作用以产生自乳化系统。它是最新版USP/NF中专题标题辛酰基己酰基聚氧甘油酯类和欧洲药典专题标题辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯类下的专题。
-来自德国BASF的产品。作为乳化剂和增溶剂起作用。其非专利名称为作为USP/NF中列出的聚氧乙烯35蓖麻油。它广泛应用于口服、局部和胃肠外药物制剂以及化妆品和动物饲料。它在FDA非活性成分指南中列出(IV注射液和眼药水)并且还包括在UK批准的胃肠外用药中(HandbookofPharmaceuticalExcipients,第4版,2003,由PharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation出版)。
安慰剂胶囊(200mg)
注意：通过除去Tocomin50平衡的凝胶胶囊内含物由大豆油构成。
实施例2.I期试验-健康受试者
设计
随机化、双盲、安慰剂-对照、单一中心临床试验。
60位健康参与者，MAD试验组(n＝10)：
安慰剂(PBO)-媒介物对照
PBO+低剂量阿司匹林(81mg)
200mg口服TCT，每日2次(每日总计400mg)
200mg口服TCT，每日4次(每日总计800mg)
200mg口服TCT，每日2次(每日总计400mg)+低剂量阿司匹林(81mg)
200mg口服TCT，每日4次(每日总计800mg)+低剂量阿司匹林(81mg)
口服补充给药与在基线、补充给药后3mos和6mos的临床评价。
包含标准：40-70岁的健康受试者
无长期维生素E补充史(定义为每日口服生育酚或生育三烯酚补充给药≥6mos；过去5年中)
当前无多种维生素中的维生素E补充给药
每个月监测血液参数，持续6mos：
血小板功能测试-聚集和活化试验如CBC-完全血细胞计数所述进行。
脂质分布(总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、甘油三酯类)
血压
肝功能组(总蛋白、白蛋白、胆红素、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶)
进行带条的HPLC维生素E分析以评价依从性。带条剥离(tapestripping)是用于评价口服TCT补充给药后依从性的最低程度侵害性方法。它牵涉通过粘贴和除去粘着盘依次取出0.5-1μm皮肤层。带条剥离不会破坏皮肤，而仅导致与在皮肤上粘贴和除去透明胶带类似的轻度刺激。带条剥离不会损害皮肤屏障功能。该方法符合USFood&DrugAdministration公布的用于带条剥离199849的指南。简言之，带条剥离法由从一个近中侧前臂上取2个依次的带条(弃去)、然后从用于评价的同一位置上取下的10个依次的剥离物(strippings)组成。用乙醇清洁带条状的皮肤区域，然后进行该方法。
研究方法
治疗年表
根据研究参数登记和选择健康许可的受试者。
初次就诊：在由研究护士初次预约时，受试者在许可和HIPAA表格上签名。研究护士记录受试者血压并且抽取用于血小板功能、完全血细胞计数、脂质分布、肝功能组和维生素E含量的基线血液(20ml)。进行基线带条剥离。此时给予参与者1个月的补充剂补充(单独的PBO或TCT，或者与低剂量阿司匹林)。进行基线健康问卷调查。
1-个月就诊：询问受试者恢复使用在先一个月的丸剂药包的依从性计数。研究护士进行血压测量和带条剥离，此后给予受试者下一个月的丸剂供应。进行简单的健康问卷调查。
2-个月就诊：询问受试者恢复使用在先一个月的丸剂药包的依从性计数。研究护士进行血压测量和带条剥离，此后给予受试者下一个月的丸剂供应。进行简单的健康问卷调查。
3-个月就诊：研究护士记录受试者血压并且抽取血液(20ml)用于测试血小板功能、完全血细胞计数、脂质分布、肝功能组和维生素E含量。询问受试者恢复使用在先一个月的丸剂药包的依从性计数。研究护士进行带条剥离，此后给予受试者下一个月的丸剂供应。进行简单的健康问卷调查。
4-个月就诊：询问受试者恢复使用在先一个月的丸剂药包的依从性计数。研究护士进行血压测量和带条剥离，此后给予受试者下一个月的丸剂供应。进行简单的健康问卷调查。
5-个月就诊：询问受试者恢复使用在先一个月的丸剂药包的依从性计数。研究护士进行血压测量和带条剥离，此后给予受试者下一个月的丸剂供应。进行简单的健康问卷调查。
6-个月就诊：研究护士记录受试者血压并且抽取血液(20ml)用于测试血小板功能、完全血细胞计数、脂质分布、肝功能组和维生素E含量。询问受试者恢复使用在先一个月的丸剂药包的依从性计数。研究护士进行带条剥离。进行最终的健康问卷调查。
不良反应：
在预先测试的IRB方案中不存在相关的不良反应，其中患者接受TCT补充给药>1年。在该方案中，给患者补充400mg或800mgTCT6mos。
受试者在其地点随访过程中的每个月回答健康问卷调查。研究护士询问涉及肌痛、出血并发症和皮肤变色(即作为肝脏问题征候的黄疸)的问题。
实施例3.病例研究受试者#1
具有热潮红的52岁绝经前后或绝经的健康女性志愿者在其膳食中每日补充800mgTocovidSuprabio，持续3个月。施用补充给药试验没询问任何受试者有关热潮红症状。然而，在该方案开始后的每个月面谈过程中，该女性自愿声称在其膳食中每日补充800mgTocovidSuprabio的同时，其热潮红停止。此外，在1个月"消除"时间期限后的随访时(无补充)，该同一女性自愿声称她重新开始发生热潮红。
实施例4.病例研究受试者#2
具有热潮红的51岁绝经前后或绝经的健康女性志愿者在其膳食中每日补充800mgTocovidSuprabio，持续3个月。该女性在其膳食中每日补充800mgTocovidSuprabio的同时，其热潮红停止。
实施例5.病例研究受试者#3
具有热潮红的49岁绝经前后或绝经的健康女性志愿者在其膳食中每日补充800mgTocovidSuprabio，持续3个月。该女性声称在其膳食中每日补充800mgTocovidSuprabio的同时，其热潮红停止。
实施例6.病例研究受试者#4
具有热潮红的绝经前后或绝经的健康女性志愿者在其膳食中每日补充400mgTocovidSuprabio，持续3个月。该女性在其膳食中每日补充400mgTocovidSuprabio的同时，其热潮红停止。
实施例7.补充给药法的组织效应
现在转到图1-4，显示了补充给药法的效果。与TCP相反，TE的基线水平极低。TE的测量值显示血液的基线水平低于1微摩尔/升，而皮肤的基线水平低于1纳摩尔/克。在数周的过程中，每日TE补充导致TE的组织浓度的显著增加。
已经使用的术语和表述用作描述的术语而非限定，且不预期在这类术语和表述的应用中排除所示和所述特征的任何等效方案或其部分，而是认为在请求保护的本发明范围内的各种变型都是可能的。因此，应当理解，尽管通过优选实施方案和任选的特征具体公开了本发明，但是对所公开的理念进行变型和改变对于本领域技术人员而言显而易见，且这类变型和改变被视为属于如待批权利要求所定义的本发明的范围。无论在本说明书的何处中给出范围，预期给出范围内包括的所有中间范围和子范围以及其中所包括的所有各个数值均包括在本公开范围内。当本文使用马库什基团或其它分类时，预期该基团的所有各个成员和该基团的所有组合和亚组合可能各自均包括在本公开范围内。
一般而言，本文所用的术语和措词具有其公认的含义，其可以通过参照本领域技术人员公知的标准教科书、期刊参考文献和背景技术发现。提供上述定义是为了阐明它们在本发明上下文中的具体应用。

Claims (20)

1.减少具有热潮红的受试者的热潮红次数的方法，包括：
a)对具有热潮红的受试者施用至少一种生育三烯酚，其选自：d-α-生育三烯酚；d-β-生育三烯酚；d-γ-生育三烯酚；和d-δ-生育三烯酚；和
b)减少该受试者的热潮红的次数。
2.用于减轻具有热潮红的受试者的热潮红严重性的方法，包括：
a)对具有热潮红的受试者至具有肝病理学情况的受试者施用至少一种生育三烯酚，其选自：d-α-生育三烯酚；d-β-生育三烯酚；d-γ-生育三烯酚；和d-δ-生育三烯酚；和
b)减轻该受试者的热潮红的严重性。
3.消除具有热潮红的受试者的热潮红的方法，包括：
a)对热潮红受试者施用至少一种生育三烯酚，其选自：d-α-生育三烯酚；d-β-生育三烯酚；d-γ-生育三烯酚；和d-δ-生育三烯酚；和
b)消除该受试者的热潮红。
4.改善绝经前后症状的方法，包括：
a)对具有绝经前后症状的受试者施用至少一种生育三烯酚，其选自：d-α-生育三烯酚；d-β-生育三烯酚；d-γ-生育三烯酚；和d-δ-生育三烯酚；和
b)改善该受试者的绝经前后症状。
5.改善绝经症状的方法，包括：
a)对具有绝经症状的受试者施用至少一种生育三烯酚，其选自：d-α-生育三烯酚；d-β-生育三烯酚；d-γ-生育三烯酚；和d-δ-生育三烯酚；和
b)改善该受试者的绝经症状。
6.改善接受雄激素剥夺疗法的受试者的热潮红的方法，包括：
a)对具有热潮红症状的受试者施用至少一种生育三烯酚，其选自：d-α-生育三烯酚；d-β-生育三烯酚；d-γ-生育三烯酚；和d-δ-生育三烯酚；和
b)改善该受试者的热潮红症状。
7.权利要求4的方法，其中根据选自如下的至少一种的剂量施用所述生育三烯酚：表A；表B；表C；表D；和表E。
8.权利要求4的方法，还包括施用另一种药物组合物。
9.权利要求4的方法，还包括施用选自孕酮和雌激素的组合物。
10.权利要求4的方法，其中所施用的生育三烯酚包括生育酚，其低于总重量的下述百分比：50％；40％；30％；20％；15％；10％；5％；和1％。
11.权利要求4的方法，其中所述生育三烯酚基本上不含生育酚。
12.权利要求1的方法，其中施用后至少一种生育三烯酚的组织浓度选自如下：至少约0.5μm/L-至少约50μm/L；至少约1μm/L-至少约40μm/L；至少约2μm/L-至少约30μm/L；至少约3μm/L-至少约25μm/L；至少约4μm/L-至少约20μm/L；和至少约5μm/L-至少约15μm/L。
13.权利要求1的方法，其中所述生育三烯酚来源于至少一种选自小麦、稻米、燕麦、大麦和棕榈的植物。
14.权利要求1的方法，其中所述生育三烯酚来源于棕榈油。
15.本文的方法，其中所述生育三烯酚为每日400mg-800mg的TocovidSupraBio。
16.减少具有热潮红的受试者的热潮红次数的方法，包括：a.)对具有热潮红的受试者每日施用至少一种400mg-800mg剂量的生育三烯酚制剂，其中所述生育三烯酚制剂包含约123mg-约146mgd-α生育三烯酚；约16mg-约32mgd-β生育三烯酚；约225mg-约450mgd-γ生育三烯酚；和约51mg-约102mgd-δ生育三烯酚；和b.)减少该受试者的热潮红次数。
17.减轻具有热潮红的受试者的热潮红严重性的方法，包括：a.)对具有热潮红的受试者每日施用至少一种400mg-800mg剂量的生育三烯酚制剂，其中所述生育三烯酚制剂包含约123mg-约146mgd-α生育三烯酚；约16mg-约32mgd-β生育三烯酚；约225mg-约450mgd-γ生育三烯酚；和约51mg-约102mgd-δ生育三烯酚；和b.)减轻该受试者的热潮红严重性。
18.消除具有热潮红的受试者的热潮红的方法，包括：a.)对具有热潮红的受试者每日施用至少一种400mg-800mg剂量的生育三烯酚制剂，其中所述生育三烯酚制剂包含约123mg-约146mgd-α生育三烯酚；约16mg-约32mgd-β生育三烯酚；约225mg-约450mgd-γ生育三烯酚；和约51mg-约102mgd-δ生育三烯酚；和b.)消除该受试者的热潮红。
19.改善受试者的绝经前后症状的方法，包括：对具有热潮红的受试者每日施用至少一种400mg-800mg剂量的生育三烯酚制剂，其中所述生育三烯酚制剂包含约123mg-约146mgd-α生育三烯酚；约16mg-约32mgd-β生育三烯酚；约225mg-约450mgd-γ生育三烯酚；和约51mg-约102mgd-δ生育三烯酚；和b.)改善该受试者的绝经前后症状。
20.改善受试者的绝经症状的方法，包括：a.)对具有热潮红的受试者每日施用至少一种400mg-800mg剂量的生育三烯酚制剂，其中所述生育三烯酚制剂包含约123mg-约146mgd-α生育三烯酚；约16mg-约32mgd-β生育三烯酚；约225mg-约450mgd-γ生育三烯酚；和约51mg-约102mgd-δ生育三烯酚；和b.)改善该受试者的绝经症状。
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