CN103037883B - 用以改善性良好度的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及借由具有一成分而增进两性之性的适合度或良好度、男性的性改善、性功能障碍的治疗、以及两性的性血管系统的健康，该成分包含原花青素源，精氨酸源，蔷薇果萃取物和/或夏栎萃取物。该原花青素源可以为植物性萃取物，而该精氨酸源可为精氨酸天冬氨酸盐。

Description

用以改善性良好度的组合物

技术领域

本发明涉及于增进两性的性适合度或良好度、男性的性改善、性功能障碍之治疗、以及两性的性血管系统之健康度，其是藉由成分为包括原花青素源、精氨酸源、蔷薇果萃取物和/或夏栎萃取物。原花青素源可为植物萃取物，而精氨酸来源可来自于精氨酸天冬氨酸。

现有技术

当一名男性在二十岁出头，其理所当然地很容易达到高峰期的性表现。然而随着时间流逝，男性的生物系统随着改变，他会注意到他在性的后劲、表现以及甚至欢愉度正在开始减低。而开始有些着手改善的意念。

许多女性在到达更年期以及其卵巢产生较少量的性荷尔蒙时会有性的问题。较低程度的雌激素将使得阴道组织干涩，而较少的雄激素将导致较少的性欲以及唤醒。

一个影响性欲的重要差异在于男性的睾酮为女性的20至30倍的量。男性的睾酮量逐渐减少，但是男性将不会遭遇如女性在绝经时突然的降低。对于男性与女性，睾酮与其它雄激素经作用而增加性欲。

女性用的雄激素凝胶与贴布是被考虑用于女性的性功能障碍。另一种可克服女性雄激素不足征状的是每天提供女性50mg的脱氢表雄酮，其作为增进睾酮、去氢睾酮、雄烯二酮、与雄烯二醇的产生。如此改善后的女性雄激素者造成激烈的性欲望、以及在心理与身体的性唤醒的整体改进(Spark，R.F.，2002；Hackbert，L.and Heiman J.R.，2002)。

增加女性生殖器组织的血流量亦有助于改进性的良好度。纽约时报在2003年5月23日曾经出版一篇标题为“女性挑战专家在性用药的努力”。根据该篇文章研究人员发现女性的性器官并不像男性为容易地受到西地那非所影响，其为一种以商标万艾可而贩卖的药品的活性成分。阻隔在女性通常抑制流量的相同酶并不会增加至生殖器组织的循环，不像男性般可大幅地使得组织怒张勃起。研究建议仅西地那非无法解决女性的性唤醒问题。然而，当与补充荷尔蒙一起使用，至少有一研究显示在在202位绝经后的女性参与的研究中，有57％的人显示会增进生殖器的感觉，而使用安慰剂的群组为43％。41％的西地那非群组成员经报告为更佳的性满足，而使用安慰剂的则为27％。虽然两个群组之差异并不夸张，但是该研究显示西地那非可帮助妇女具有健康的荷尔蒙水平以及快乐的关系。然而西地那非为作为药品，由于有许多副作用，因此其需要严格处方限制。

有些人会推测女性的性功能在生理上的实现是与男性类似的，以cGMP启动阴蒂组织的润滑与充血。该研究指出在前述文章建议出以下可能性：当妇女具有一健康的荷尔蒙水平时，饮这样的食供应可在某些程度上协助女性在性功能上的改善。另一增进血液流入女性或男性器官的方法是增加一氧化氮的产生，其接着启动cGMP之释放。然而西地那非与相关物质，藉由阻隔扩张血管之cGMP之酶破坏而导致男性或女性器官之血的内容持续的增加，一氧化氮在增进cGMP的产生下而产生相同增加之血量。

一氧化氮产生的生理来源，是使用氨基酸L-精氨酸。酶内皮一氧化氮合酶自L-精氨酸而产生一氧化氮。为了提供一改善与持续的血流至这些性器官，首先必须对于有机体提供足够量之底物L-精氨酸。然而，单单高浓度L-精氨酸的出现并不会导致实质较高的血液流至这些性器官。其必须额外刺激内皮型一氧化氮合酶，以使得来自L-精氨酸的一氧化氮产量被活性酶催化。内皮型一氧化氮合酶的强力刺激物为包含原花青素的萃取物。

原花青素是发现在根部、树皮、以及具有涩味的植物多酚的群组。原花青素包括前花青素以及前飞燕草素子群组。原花青素为由黄烷子单位所构成的生物聚合物。前花青素是由儿茶素以及表儿茶素单元(亦称为单体儿茶素)所构成。原花青素是使用像是水、乙醇、或丙酮或流体二氧化碳溶剂的传统方法自植物物质萃取而得。该萃取物藉由溶剂/溶剂萃取、超过滤或色谱程序而提纯。该经提纯之萃取物藉由溶剂蒸发、冷冻干燥、或喷雾干燥而浓缩。

该来自法国沿海松树之树皮之富含原花青素之萃取物是由瑞士Horphag研究机关以的商标而经销。该萃取物包含70-75％前花青素以及像是儿茶素、表儿茶素、与紫杉叶素其它黄烷醇。其它富含原花青素之萃取物可自葡萄仔、柏树球果，可可豆或其它植物材料而得。柏树树皮萃取物经证明可刺激内皮型一氧化氮合酶而促使血管扩张(Fitzpatrick，D.F.，Bing，B.，Rohdewald，P.，1998)。

美国2004137081A1(Rohdewald P.等人)专利揭示出性健康或性适合度藉由每日管控原花青素源以及精氨酸源而可不断地增进。两种来源可混为一组合物或由工具而被分离。精氨酸源可以是像是精氨酸天冬氨酸的天冬氨酸以及L-精氨酸的肽或是盐。该原花青素刺激内皮NO合成酶，作为一催化剂以自为儿茶素来源之酶作用物合成出一氧化氮。足够量一氧化氮不断释放以增进性的良好度或性的适合度。当两性的雄性激素在低量时，该组合可进一步包含性激素或性激素前体或性激素兴奋剂或性激素生物利用度增强剂的成分。

WO 2008/115583A1(Mini John)专利以系统性以及非传统的方式而使用传统中医原理，以达到带来中医所要的目的的平衡配方，而不会阻碍配方的可消化度或增添使用者器官负担。例如，所揭示的配方使用数种调适剂草药、传统医学草药以及高营养食品物质，其允许身体同化此些物质并将其带入至其最可被使用处以善待该条件或减少各种所揭示的副作用。

WO 01/91589A1(SIGMA TAU HEALTHSCIENCE SPA)专利揭示一种具有抗氧化活性的健康食品/饮食补充品，其特性成分包含低级链烷酰基肉碱以及萃取自树木或灌木的多酚混合物。

US 2008305096A1(UNICITY INTERNATIONAL INC)专利揭示在患者的消化系统中提供经控制地释放生物活性物质的方法。该生物活性物质是与一个或是多个可溶性纤维在一口服剂量单位给药。该可溶性纤维在目标的消化系统中而与生物活性物质起作用，而缓和与控制在目标血液中的生物活性物质。在该口服剂量单位中该可溶性纤维量系大于40％(重量)，且在某些情形为该口服剂量单位的50％。该口服剂量单位传统上系包含1至15g可溶性纤维，而在某些情形中系包含约3至5g可溶性纤维。该生物活性物质可包含植物营养素，其促进目标之心血管系统，免疫系统，或体重管理。

日本JP 2004269487A(Efuekuto KK等人)号专利提供一种可藉由简单方法而产生高纯度原花青素的方法。此产生原花青素的方法在于自花生种子与水、水溶性有机溶剂或其混合物而萃取。进一步，此文件相关于：藉由该方法而取得具有特定原花青素特性的原花青素；自具有特定原花青素特性的花生种子萃取物；以及包含原花青素或自花生种子之萃取物的医药组合物、化妆品或食品。

专利案号RU 2388811C2(OOO TJUMEN)揭示医药香脂的生产，其系在在每1000dhal之香脂包含：水辣椒(根部分)-5公斤、甘草(根)-5公斤、向日葵(根)-0.5公斤、常见的唇形科植物-3公斤、丁香-3公斤、肉桂-2公斤、贯叶连翘-6公斤、常见的樱花(内核粉)-5公斤、香菜-3公斤、玉米吻部-0.5公斤、薄荷-3公斤、橡树木屑-2公斤、车前草-2公斤、银蒿-3公斤、匈牙利红豆草(根和茎)-5公斤、雅罗-2公斤、鼠尾草-3公斤、百里香-3公斤、栗色-1公斤、菊苣-3公斤、原野刺芹(根和茎)-5公斤、白萸-28公斤、山楂-14公斤、蔷薇果-21公斤、醇化樱桃酸梅汤-1000公斤、醇化苹果汁-1500公斤、糖浆用糖-870公斤、染料用糖-560公斤、香兰素-1公斤、蔷薇酊-1公升，在需要标准酒精度43(体积)％经精馏酒精以及软水。香脂酒精的标准酒精度(体积)为43％，总萃取物16.8g/100毫升，香脂具有特定的味道，颜色和香味。该组成物系使用作为增进香脂医药特性以作为修复男性与女性的性虚弱，而增进活力与元气。

性功能障碍(SD)(特别是绝经后)的女性，目前被认识的并不够，特别是因为让多数女性必须空开讨论此问题的困难度。性功能障碍一般为女性(43％)较男性(31％)平常。性功能障碍的发病率与感知在考虑人口型态、年龄、社会阶层、收入、教育与女性财富上，为非常的不同。SD的发病率随着年龄与慢性疾病(即糖尿病)的发生而递增。

像是使用在高血压和高脂血症之药物治疗会造成在性功能与性趣上的负面影响。阴道干涩随着年龄而逐步频繁，而阴道感染随着年龄与在绝经妇女而更为平常。他们会造成SD、失去性趣、以及性交困难或痛苦，而可能结合焦虑与害怕，而造成缺乏其动机。在绝经妇女中，微血管病变、神经病变和水肿(关连于频繁的副临床或临床感染)将造成黏膜改变(因应于性刺激之改变)，以及最终为慢性阴道干涩，而变成在改变性生活的重要因素，而会导致性功能障碍。

然而，此些问题亦会发生在显然为健康的妇女上。最近的研究有评估此些问题以及可能的解决方式。称为“女性性功能量表(FSFI)”已经被建立，而使用在许多研究以评估性功能。

然而，仍需要一有效与安全的混合物，以增进两性之性的舒适度或良好度，男性之性增进，性功能障碍之治疗。

发明内容

本发明的一个方面是提供一种产品，当其被给药后，而提供两性一个安全自然的方法以保留与维护对于性的回应、耐力以及享受。其包括一种混合或制剂成分，即一原花青素源、一为精氨酸源的基质(最好是L-精氨酸和天冬氨酸的盐或二肽，像是精氨酸门冬氨酸或鸟氨酸酯或瓜氨酸或任何精氨酸前体或衍生物)、蔷薇果萃取物和/或夏栎萃取物或其混合物。当该混合物给药后，内皮NO合成酶被原花青素所刺激。一氧化氮自该基质释出以回应被刺激的内皮细胞NO合成酶，其是作为对于自于该基质的一氧化氮之合成催化剂。精氨酸源与原花青素源为在治疗上的有效量以引起足够量的一氧化氮自该合成而被释放，以使得当在一个时间段每日新鲜供应时，可在该时间段的最后改善性的合适度或性的良好度。

本发明在另一个方面，在提供一种制剂，包含：精氨酸源、原花青素源、以及蔷薇果和/或其萃取物、或夏栎和/或其萃取物、或蔷薇果与夏栎的混合。

本发明之另一个方面，在提供一种膳食或食品补充剂、食品制剂、饮料、药品以及外用制剂，其包含本发明的制剂。

在一个进一步的方面中，本发明的制剂系经提供以改善两性的性的适合度或良好度、男性的性改善、性功能障碍的治疗、以及两性的性血管系统的健康。

附图说明

图1显示按照访问的部类A及部类B的Kupperman指数的比对分析。

图2显示按照群组的各访问Kupperman指数总分的比对分析。

图3绘示对各群组百分比回应于访问2及访问3总分的比对分析。

图4显示各群组的更年期症状的严重性程度的比对分析。

图5绘示按照群组的各访问所有WHQ症状的比对分析。

图6显示按照群组的访问2与访问3于WHQ症状的％反应的比对分析。

图7显示部类A与部类B中女性的FSFI分域分数(平均值)之动态。

图8显示藉由二个群组中FSFI分域分数及总衡量分数的改变而对各访问评估出的于治疗(平均值)％的反应之动态。

图9绘示保加利亚女性(n＝80)的更年期综合症状的剖析。

具体实施方式

虽然本发明作法及实验能够使用相似或等效于此中所述的方法及材料，仍将合适的方法及材料说明如下。此中提及的所有出版物、专利申请、专利、或其它参考文献兹以提述方式纳入。此中所述及的出版物仅是为了揭示在本申请案之申请日之前的背景技术。不应解释为承认以先前技术的特质本发明无权为早于这些出版物。此外，材料、方法、及范例仅供说明而并非用以限制。

在冲突的情况中，将会调节这份说明书，包括定义。除非另行定义，此中所有的技术及学术用语具有在此主题所属领域熟习此项技艺者所通常理解的意义。如同此中所使用的，下述的定义是为了使人更容易理解本发明而提供。

用词“包含”一般使用为包括的意义，亦即是允许一或多个特征或组成的存在。

如同在说明书与专利范围中所使用的，除非上下文有明确另行指定，单数形“一”及“所述”包括复数参考。

如同此中所使用的用词“松树皮萃取物”是指法国海岸松树皮萃取物，其为，例如，如(Horphag)为可市售取得的。用词“松树皮萃取物”及“法国海岸松树皮萃取物”是可互换的。海岸松(Pinus pinaster或P.pinaster)及Pinus maritima(P.maritime)，理解为是指一般称为“法国海岸松树皮”的相同有机物。因此，这些用词是可互换的。

如同在此中所使用的用词“萃取物”，包括利用萃取方法而取自植物、果实、根或蔬菜的任何制剂。

用词“食品制剂”一般是指植物或动物源、或合成来源的材料，含有诸如碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质、等的必需营养而使用在生物体中以维持生长、修补、及生命过程并提供能量。

“膳食或食品补充剂”是指一种含有像是维生素，矿物质，食物，植物，氨基酸的物质以补充这些物质的平时摄取的产品。膳食补充剂有药丸、胶囊、散剂或液体剂形式且是以口服施用。

用词“营养品”是指为食品或食品的部分的任何物质且提供医疗或健康的益处，包括预防及治疗疾病。这类产品的范围自隔离养分、膳食补充剂及特定膳食至基因工程设计食品、药草产品、及诸如谷片、汤及饮料的加工食品。也指出自食品隔离或纯化的产品，以及一般以药用形式贩卖而通常不会与食品一同且证明有生理上的益处或提供防止例如慢性病的疾病。

用词“饮料”意指用来喝的液体，其可为水、调味水、软饮料、酒精饮料、健康饮料、或基于乳制品(牛奶)或果汁的浓缩饮料。

“药学上可接受的赋形剂或载剂”为不干扰有效成分的药理活性或降低易于能够施用的身体功能但便于制造的剂型或施用的组成的任何材料。药学上可接受的赋形剂的例子包括但不限于麦芽糊精、磷酸钙、及熔融二氧化硅。药学上可接受的赋形剂亦包括食用香料，以及诸如其它维生素及矿物质、所有溶剂、分散介质、包衣、等渗及吸收推迟剂、甜味剂之类的各种添加剂、诸如润湿或乳化剂、pH缓冲剂之类的无毒辅助物质，诸如醋酸钠、山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸、及诸如滑石及硬脂酸镁的惰性成分，这些是制成为片剂、胶囊及其它剂型的标准赋形剂。

如同此中的用词“患者”或“病患”在此领域中是普遍公认的，并且，是在此中可互换使用于包括狗、猫、大鼠、小鼠、猴、牛、马、山羊、绵羊、猪、骆驼，以及，更适当地，人。在一些实施例中，患者为需要治疗的患者或身负疾病或病症的患者。然而，在其它实施例中，患者能够是一正常对象。此用词并不代表特定的年龄或性别。从而，成人及新生儿，无论男女都意在受其涵盖。

用词“有效量”是指得到生理效应的必须量。生理效应可藉由一份应用剂量或反复应用而达成。施用剂量当然可依据诸如特定成分的生理特性；患者的年龄、健康及体重；症状的性质及程度；同时施行的治疗的种类；治疗的频率；以及预期效果的已知因素而变化，以及能够由该领域熟习此项技艺者进行调整。

“适合度”，无论“性适合度”或身体适合度，定义作为有效作用的量。一名性适合的人是在他们性方式的想法、感觉、及行为能胜任而不羞愧、尴尬、或虚假提高他们的自我或自尊的隐藏议题。到达及实行这种风格的适合度的人更可能在他们知觉世界的各方面有效作用。这些幸运的个体更自信、身体患病较少、且更为成功地管理压力事件。性适合是让人在他们从事的每一行为表现更好的一种达成状态。具有这份能力让人在无论伴侣参与与否的各种情况中感到自信。

两性的“性良好度”是藉由解决属于性健康的多个问题而在他或她的生活中个人的积极参与。此定义为性良好的过程是用以改善性健康。“性健康”是一种与性别相关的身体、心理、及社会幸福感的状态。需要以正面及尊重的方式来对待性及性关系，以及有愉快及安全性经验的可能、无强迫、歧视、及暴力(2002年WHO的定义)。尤其是，性健康是以积极丰富及增强个性、沟通、及爱的方式在身体、情感、理性、及社会方面的有性体的整合。

此基本概念是性息权利与乐趣权利(WHO 1975的定义)。性健康无可避免的有着身体与心理健康两者。

“男性性增强”可定义为勃起硬度的增加；自信的提升；精子质量、数量与活力(自发活动)以及生育力的改善；性欲与性冲动的增加；性能量与活力的提高；改善性功能问题，即，那些因老化以及精力提升以及与伴侣更好的性满意。男性性功能已建立的“国际勃起功能指数”(IIEF)调查表[Rosen et al.，1997]来计分，参见范例4.http://www.seekwellness.com/mensexuality/questionnaire.htm

“女性性增强”定义为提高女性的性的任何方面；特别是包括性欲或性冲动的增加。女性低性欲或性冲动会是由一些因人而异的因素所造成；疲劳、轻度忧郁症、以及女性在日常生活中所扮演的多个角色会造成心理问题，其会对女性的性欲具有影响。抗忧郁剂、节育、镇静剂及情绪稳定剂亦有冲击性作用以及像是糖尿病、心脏病及不良饮食习惯的其它条件亦会降低女性性冲动。女性性功能程度可用在范例2中定义与详述的女性性功能量表(FSFI)以及女性健康量表(WHQ)来决定。

两性的“性功能障碍”或性机能不全是指在正常性活动之任何阶段期间由个体或双方遭遇困难，包括欲望、唤醒或性高潮。性欲望障碍或性欲减退的特点是一段时间缺乏或失去对性活动或关于性幻想的性欲望或性欲。性唤醒障碍在过去被称为女性性冷淡及男性阳痿，虽然现在已较少非客观判断。阳痿在目前已被称为勃起功能障碍，以及性冷淡已经由描述具有例如欲望或唤醒的具体问题的数字项所取代。对男性及女性双方，这些条件能够显示自我作为对伴侣的性接触的反感及回避。于男性，可能有部分或完全无法达到或维持勃起，或于性活动中缺乏性刺激与快感。

勃起功能障碍或阳痿是一种特点为无法形成或维持阴茎的勃起的性功能障碍。勃起功能障碍的原因可能为心理或身体。

高潮障碍为正常的性刺激阶段后持续性的延迟或缺乏。障碍会具有身体、心理、或药理的起因。

性疼痛影响女性几乎仅为且已知为性交疼痛(疼痛的性交)与阴道痉挛(一种受性交干扰的阴道壁肌肉的非自愿痉挛)。

原花青素是指包含子群组前花青素、前飞燕草素及原天竺葵素的黄酮的群组。原花青素为同源或异源的由单体单元儿茶素或表儿茶素所组成的聚合物，其由4-8或4-6键结相连，以便存在一巨量异构体原花青素。通常情况下，原花青素寡聚物具有2-12单体单元的链长。原花青素可为合成或萃取自植物材料。原花青素的植物材料来源的非限制例子包括葡萄籽、葡萄皮、松树树皮、银杏叶、花生、可可豆、罗望子、覆盆子、醋果(黑)、花生、杏仁、苹果、蔓越莓、蓝莓、茶叶。原花青素的较佳来源包括选自松树树皮萃取物、葡萄籽萃取物或者苹果、花生皮、核桃、石榴、覆盆子、醋栗(黑)、蓝莓、杏仁、茶叶、山楂或可可的萃取物或其两者组合的植物萃取物。这些植物萃取物亦称为富含原花青素的萃取物。

一种含有原花青素的知名产品为法国沿海松树树皮(海岸松)萃取物，其在的名称下作为食品补充剂的制剂而可于交易获得，亦参见US专利3,436,407(MASQUELIER JACQUES)；US 5,720,956(ROHDEWALD，PETER)及US 6,372,266(SUZUKI NOBUTAKA et al.Horphag Research Ltd.)兹以提述方式纳入。为一种法国沿海松树海岸松(Pinus pinaster)，Aiton，Atlantica des Villar亚种的标准化萃取物。此萃取物的质量是详细说明在美国药典(USP 28)(Maritime Pine Extract.In：United States Pharmacopeia.Rockville：United States PharmacopeialConvention，Inc.；2005.pp.2115-2116)。此萃取物由多酚类的浓缩物组成，其亦包含在水果及蔬菜中，但为低浓度。多酚类自黄酮、特别是前花青素、及酚酸构成。所有这些成分拥有能力清除自由基。Rohdewald P。关于法国沿海松树树皮萃取物的评论，具有多样药理的草药药物。Int J Clin Pharmacol Ther 2002；40(4)：158-168.于重量65-75％之间的为包含不同链长的儿茶素及表儿茶素亚基的前花青素(Rohdewald P.于法国沿海松树树皮萃取物的评论，具有不同临床药理的草药药物。Int J Clin Pharmacol Ther 2002；40：158-168)。其它成分为多酚类单体、酚醛树脂或肉桂酸及其配糖体(Id.)。

包含原花青素的组合物，出现在本发明之制剂中，为源自植物萃取物或自合成材料(即，合成的原花青素)。

植物提取物能够自包含选自松树树皮、柏属葡萄籽球果、苹果、花生皮、核桃、石榴、西红柿、杏仁、茶叶、山楂、可可的萃取物或其组合所组成的群组中选择。原花青素富含萃取物为天然且具有多于50％重量(干萃取物)的原花青素的植物萃取物为佳、较佳为多于70％重量以及更加为多于75％重量的原花青素。根据本发明的植物萃取物较佳地为源自松树树皮以及植物萃取物更佳地为

在一较佳实施例中，包含源花青素的化合物可为松树树皮萃取物。松树树皮可来自海岸松，像是例如，来自在一较佳实施例中，此化合物可含有在总重10％至100％的原花青素。例如，组合物可稀释或浓缩至含有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％原花青素。可使用诸如柱层析或亲和性层析的已知方法来执行浓缩。

此组合物亦含有蔷薇果萃取物，其为自然产生来源为苷类的单或双或甘油三酯(以及醚)化合物。此蔷薇果最好是取自野生蔷薇花丛，特别是蔷薇果选自狗蔷薇(“狗蔷薇果”)、法国蔷薇、罗马蔷薇(Rosa condita)、玫瑰、黄蔷薇、闪蔷薇、雪山蔷薇、茴芹叶蔷薇、及绢毛蔷薇所组成的群组。较佳地，蔷薇果萃取物为粉末状以及可制成丸或放入胶囊与生理可接受之载剂制定为单位剂量。蔷薇果萃取物包含类胡萝卜素、生育酚、生育三烯酚、维生素C、多酚以及苷类的单或双或甘油三酯。

用词“苷的单或双或甘油三酯”及类似用词用以意指苷类的单或双或甘油三酯(以及醚)，诸如那些可藉由WO 2008/003314A1或WO 03/043613A1所述方法而自所述植物分离出，以及其为非酯的二十碳五烯酸。“苷”部分为典型的戊糖、己糖或庚糖，特别是诸如半乳糖及葡萄糖的己糖，例：半乳糖，但亦可为含有二或多个结合的糖基的双或寡醣，特别为诸如双半乳糖苷及双葡萄糖苷的双苷，例：6-O-([α]-D-吡喃半乳糖基)-[α]-D-吡喃半乳糖。最佳的半乳糖脂为例如3-[β]-D-吡喃半乳糖基氧-2-(十八-9Z，12Z，15Z-三烯酰基)丙酰十八-9Z，12Z，15Z-烯酸酯(GOPO)。

在本文中，用词“苷的单或双或甘油三酯产物”关于取自包含苷的单或双或甘油三酯化合物或称为“蔷薇果萃取物”的植物材料的产物。此苷的单或双或甘油三酯产物可凭借色谱法、微滤、过滤、离心、萃取或其任何组合来分离而自植物材料取得。

苷的单或双或甘油三酯化合物，自诸如蔷薇果的植物材料分离出。蔷薇果最好取自野生蔷薇花丛，特别是蔷薇果选自狗蔷薇(“狗蔷薇果”)、法国蔷薇、罗马蔷薇、玫瑰、黄蔷薇、闪蔷薇、雪山蔷薇、茴芹叶蔷薇、及娟毛蔷薇所组成的群组。

此植物材料并不仅限于蔷薇果。其可由任何植物材料所组成，包含苷的单或双或甘油三酯化合物，以及特别是半乳糖脂质，诸如水果、蔬菜或谷类，其中水果、蔬菜或谷类最好选自橄榄油(例，油橄榄)、苜蓿(例，紫花苜蓿)、大豆(例，黄淮夏大豆)、土豆(例，马铃薯)、辣椒(例，五彩椒)、燕麦属(例，燕麦)、墙水芹(例，拟南芥)、矮牵牛、莱姆草(例，沙披碱草)，金雀花属(例，金雀花)、款冬属(例，款冬)、藜科、海芥蓝(例，海甘蓝)、黑刺李(例、刺李)、原野刺芹(例，蕈毒花)、海马齿苋(例，Honckenyapeploides)、黑莓、花楸(例，欧洲花楸)、花楸树(例，欧亚花楸)、沙棘(例，中国沙棘)、麻仙鹤草(例，大麻叶泽兰)、黄瓜(例，苦瓜或条状苦瓜)、长春花、红豆杉(例，欧洲红豆杉)、槲寄生(例，白果槲寄生)、楔叶类(例，问荆草)、绣线菊(例，旋果蚊子草)、芹菜(例，F.hexapetala)、麻黄类(例，E.SP)、芦苇(例，Phragmites communis)，欧亚活血丹(例，欧活血丹)、欧洲鳞毛蕨(例，巢形轴鳞蕨)，盾蕨(例，鳞毛蕨)及斗篷草(例，羽衣草)所组成的群组；海藻，较佳地，海藻选自伊谷藻(红藻)、海带、马尾藻(褐藻)、石莼(绿藻)、大叶藻(Embriophyta)、海草(墨角藻)、绿藻(小球藻)、蓝藻(例，纤细席藻)及冲绳海洋海绵(海绵)所组成的群组。

“夏栎”也称为“栎木”属于壳斗科栎属。夏栎(有时被认为是Q.pedunculata)俗称为欧洲栎(Pedunculate oak)或英国栎。亦包括在此定义中的“橡木”为白栎、白橡木、Quercus brutia Tenore、Q.pedunculiflora、Q.haas以及无梗花栎(Q.petraea)。在本发明中，用词“夏栎”是视为等同于上述所定义的橡木，它们是可互换的。

报导：自十月至四月，当元气下降时，树木砍伐在国家森林局控制下。橡木传统上用来制作酿酒桶且众所周知地将其风味赋与葡萄酒并促进其抗氧化活动。用于Biolandes萃取物的新鲜木屑购买自著名的葡萄酒桶生产商(http://www.dargaud-jaegle.com/)且取自严格挑选的橡树。

萃取手法是在低温(50℃)及喷雾干燥下以水萃取。没有使用石化溶剂。

橡木萃取物含有鞣花单宁(二聚体鞣花单宁A-E(RoburinsA、B、C、D、E)、栎木素、栗木素(Castalin)、栎木鞣花素、栗木鞣花素)及酚醛酸(没食子酸、鞣花酸)。

栎木素R₁＝H，R₂＝OH栎木鞣花素R₁＝H，R₂＝OH Roburin A R₁＝H，R₂＝OH

栗木素R₁＝OH，R₂＝H栗木鞣花素R₁＝OH，R₂＝H Roburin D R₁＝OH，R₂＝H

大丁香素R₁＝H，R₂来苏糖Roburin B R₁＝H，R₂＝来苏糖

Roburin E R₁＝H，R₂木糖Roburin C R₁＝H，R₂＝木糖

鞣花酸没食子酸

本发明关于成分混合物的持续使用，即，一个为精氨酸源的基质，诸如精氨酸天冬氨酸酯或瓜氨酸或鸟氨酸或任何精氨酸前体或衍生物，较佳为L-精氨酸及天冬氨酸的盐或二肽、一个原花青素源及蔷薇果或其萃取物或夏栎或其萃取物或蔷薇果或其萃取物与夏栎或其萃取物的混合物。较佳地，精氨酸的来源为精氨酸及天冬氨酸的盐或肽，即，精氨酸天冬氨酸盐。较佳地，原花青素的来源是衍生自或衍生自其它含原花青素的萃取物。

经过长时间依据投药规范的混合物的口服使用提供确凿的好处，其包括帮助保护、恢复及维持血管健康及促进血液流至生殖器范围、自然地强化男性勃起或女性勃起、自然地强化身体的性反应及促进性血管系统的健康。

藉由精氨酸源、蔷薇果或其萃取物及原花青素源的混合物的口服使用，实现于性适合度或性良好度的益处。亦即，随着时间经过，混合物的累加效果让使用者经历意识高涨的性生活。

本发明的混合物或制剂可为组合物的形式，包括片剂式或液体式。或者，混合物可为单独的成分，个别的片剂或液体但包裹一起于一试剂组中。在后者的情况中，单独成分同时包括像是藉由将这些成分若为液体式则一起服用、或若为片剂式则一个接一个服用。

特别是本发明关于一种制剂，包含一含有原花青素的组合物、含有精氨酸的来源及一含有蔷薇果和/或其萃取物的组合物的组合。

较佳地，此制剂包含一由原花青素所构成的组合物与一由蔷薇果和/或其萃取物所构成的组合物的组合、以及一适宜的赋形剂。

在本发明的另一实施例中，此制剂更包含夏栎(橡木)和/或其萃取物以及一适宜的赋形剂优质合格产品。

特别是，本发明的制剂由下列成分的组合所构成：

-一原花青素源、

-一精氨酸源、

-蔷薇果和/或其萃取物或夏栎和/或其萃取物或它们的混合物、及一适宜的赋形剂。

本发明的原花青素源自一植物萃取物或一合成材料。

较佳地，此植物萃取物系选自以含有在松树皮、葡萄籽、苹果、花生皮、核桃、石榴、树莓、醋栗(黑)、蓝莓、杏仁、茶叶、山楂、可可或其组合之间所选出的萃取物的原花青素所构成的群组。

更佳地，此植物萃取物系产自松树皮及甚至更佳地这植物萃取物系产自法国沿海松树皮

根据本发明的蔷薇果和/或其萃取物包含类胡萝卜素，生育酚，生育三烯酚，维生素C，多酚类，苷类的单或双或甘油三酯化合物。

仅管性增强药可提供有治标用或吸引人的“速效用”，这涉及非预期的副作用且会价格昂贵。根据本发明的混合物，其为天然的膳食补充剂，提供一种安全、天然且划算的替代方案。

本发明的适宜的赋形剂如上所定义般为一可接受的赋形剂或载剂。

本发明的适宜的赋形剂的例子包括(但不限于)抗沾着剂、粘合剂(例，粗晶纤维素、胶剂、着色剂、助剂、润滑剂、功能剂(例，营养剂、粘度调节剂、膨化剂、助流剂(例，胶体二氧化硅)、表面活性剂、渗透压剂、稀释剂、或任何其它非活性成分、或其组合。

举例而言，本发明的制剂可包括选自以碳酸钙、着色剂、增白剂、防腐剂、香料、三醋酸甘油酯、硬脂酸镁、sterotes、天然或人工香料、精油、植物提取物、水果香精、明胶、或其组合所构成的群组的赋形剂材料。

本发明的制剂选择性可包括其它人工或天然的甜味剂、糖醇、或其组合。糖醇包括含卡路里与无卡路里化合物二者。糖醇之不受限的例子包括蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、干转化糖、果糖、高果糖玉米糖浆、果糖、半乳糖、玉米糖浆固体、塔格糖、多元醇(例，山梨醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、及麦芽糖醇)、氢化淀粉水解物、异麦芽、海藻糖、及其组合。

在本发明的较佳实施例中，适宜的赋形剂为一药学上可接受的赋形剂。

本发明进一步提供一种食品制剂、一种膳食或食品补充剂、一种营养品、一种饮料、一种药剂及一种包含本发明制剂的局部制剂。

较佳地，本发明的膳食补充剂、饮料或药剂以每日5mg至每日2000mg之间的剂量来施用。每日50mg至1000mg之间为佳而每日100mg至400mg之间更佳。

本发明的制剂、膳食补充剂、饮料或药剂能够以每日5mg至每日2000mg之间的剂量来口服、肠胃外或局部地施用。每日50mg至1000mg之间为佳而每日100mg至400mg之间更佳。

若以口服施用，本发明的药剂能够为例如，片剂、糖衣片剂(caplet)、药丸、硬或软胶囊、含片、扁囊剂、粉剂、颗粒剂、悬液剂、酊剂、分散剂、液体剂或任何其它合理适用于这种用法的形式。若以肠胃外施用，能够为用于静脉、肌肉、或皮下注射的溶液的形式。

根据本发明的局部制剂能够为(但不限于)乳液、贴片剂、凝胶、软膏、涂剂、酊剂、喷雾剂、慕斯剂、洗净成分或泡沫剂。本发明的局部制剂也能够为溶液中的悬浮剂或分散剂或含脂物质的形式、或为乳胶或微乳胶、PET乳胶、多重乳胶、乳状液、水胶、酒精凝胶、微脂胶、单或多相溶液或液胞分散剂及其它常见组合物的形式，其亦能够以笔型涂敷器来施用，如同贴膜或喷雾器。乳胶亦能够包含阴离子、非离子、阳离子或两性的表面活性剂。

本发明亦涵盖一种促进包含有助于对本发明的制剂或药剂的有效量所急需的对象的两性的性适合度或良好度的方法。

本发明亦提供一种促进包含有助于对本发明的制剂或药剂的有效量所急需的对象的男性与女性性增强的方法。

本发明亦关于一种治疗或预防包含有助于对根据本发明的制剂或药剂的有效量所急需的对象的两性的性功能障碍的方法。

根据本发明的方法提高两性的性良好的程度，包含的成分包括：一基质，其作为精氨酸的来源且随后则是为了一氧化氮的；及一包括一定量以刺激内皮NO合成酶的原花青素的兴奋剂，其作为一氧化氮合成之催化剂；蔷薇果或其萃取物和/或夏栎(橡木)或其萃取物。在有疗效的量的成分以至于，当此成分经过一段时间的每日施用时，自此合成释放出足够量的一氧化氮以在此段时间结束时增强性良好度的程度。

本发明之方法亦藉由刺激性的一氧化氮合成酶及舒缓性的一氧化氮帮助性的良好度获得增强，包含：经过一段时间地每日施用此制剂。此施用包括最初施用提高剂量的制剂以藉由在一段时间结束时性良好度的程度获得增强以及之后每日施用含有成分较提高剂量为低且仍旧提供增强性良好度的程度的成分剂量。

较佳地，此制剂或药剂如上所定义般为口服、肠胃外或局部施用。

在本发明的一个实施例中，本发明的制剂或药剂以每日5mg至每日2000mg之间的剂量来施用。所需对象为哺乳动物，较佳地为人类。

本发明的药剂或膳食补充剂为例如适合用于促进两性的性适合度或良好度、用于促进男性诸如精子生成或生育力的性增强和/或用于治疗或预防两性的性功能障碍。

本发明的另一目的是一种在于原花青素的来源、精氨酸的来源以及夏栎(橡木)和/或其萃取物组合的组合物。较佳地，此组合物可进一步包含蔷薇果和/或其萃取物以及一适宜的赋形剂补足量(q.s.p.)。

后者组合物例如适合用于促进两性的性适合度或良好度、用于促进男性及女性的性增强和/或用于治疗或预防两性的性功能障碍。

一单位剂量包含一有疗效的日用量的制剂(一原花青素的来源、一精氨酸的来源及一包含蔷薇果和/或其由苷单或甘油二酯化合物所组成的萃取物和/或夏栎)其可为单日施用或藉由采用一日疗程的多次小剂量。

亦涵盖的有包含本发明的制剂或本发明的组合物的一剂组。

该领域熟习此项技艺者将领会此中所述的本发明除了这些具体描述之外是容许变化及修改的。当知本发明包括所有这类的变化及修改而并无背离其精神及主要特征。本发明亦包括在这份说明书中所逐个地或集合地提及或指出的所有步骤、特点、成分及化合物，以及所述步骤或特征的任一及所有组合或任二者或多者。本揭露因此被视为在所述的所有态样中但并不因此限制，藉由请求的专利范围所指出的本发明之范围，以及属于均等的涵意及范围内所有改变意味着涵盖在其中。

在这份说明书中各处引用有各种参考文献，其每一件的全文内容兹以提述方式纳入。

参阅接下来的范例将对前述的说明更加完整的了解。这类的范例不过是依据本发明的方法的示范性样本因此并非旨在限制本发明的范围。

范例

范例1：统计处理

目标：Lady的单中心、随机的、安慰剂对照研究，对40至50岁前女性情绪、身体健康及性功能的影响。

研究人数

本研究中有总数80人的40至50岁女性列入。使用随机数生成器将参与者随机化至二个各包含40名女性的等量群组。部类A中的患者以Lady治疗，而那些在部类B中则施以安慰剂。

方法

所有的统计测量由SPSS 17.0.1.计算机软件执行。以0.05的或然性排除空值可能且将其视为统计上显著性。使用下列的统计方法：

1.描述分析

2.图形分析

3.变量分析

4.Shapiro-Wilk检定的分布型

5.二个独立样本的t分布检定

6.二个独立样本的非参数Mann-Whitney检定

7.重复测量方差分析

8.二个相关样本的t分布检定

9.数个相关样本的非参数Friedman的检定

10.二个相关样本的非参数Wilcoxon检定

结果

所有参与者的中间平均为45.41±2.37岁(范围40-50)。如表1所述，接受治疗及给药的患者以年龄校准且在身高与体重上没有显著的差距。要注意的是相较于部类B，在部类A中的女性具有显著较低的BMI值以及较高的收缩及舒张压(SBP及DBP)。然而，考虑到这些量测的绝对值，二个群组之间的差异并不如此明显。

表1.患者基线特征的比对分析

在这项研究中所涉及的所有80名参与者(100％)是非吸烟者。

评估症状为主要的更年期症状，诸如忧郁情绪、眩晕感、头痛、心悸、热潮红、关节痛、精神不济、神经过敏/情绪失常、盗汗(夜间盗汗)、不寐。

根据访问总数分为二个群组且使用Kupperman指数来比对结果(表2)。当第一次评估时，部类A中的眩晕、头痛、关节痛、心悸及总分明显较高。经过第二次评估(访问2)，部类B中的所有参数(除了眩晕及心悸之外)明显较高。在研究最终时(访问3)，只有心悸参数在部类A参与者之中仍更为普遍。眩晕分数相同。终止参数在部类B中明显较高。

表2.按照访问的Kupperman指数比对分析(各群组)

群组每次访问的Kupperman指数比对分析。

如表3所述，部类A患者随着第二次访问时已显示出在所有参数(除了夜间盗汗、睡眠问题及情绪失常)有明显改善。参数忧郁情绪、眩晕及总分呈现此种倾向直至研究终止。对照组患者变量热潮红、夜间盗汗、睡眠问题及情绪失常在整个观察过程中仍是不变。仅管在访问2与访问3之间期中施以安慰剂，部类B中的女性明白显示出各项参数仍旧是下降的(仅眩晕分数相同)。这十分明白显示在图1中，其中三群的症状都以线条描出。在两个群组中的女性皆最频繁的症状为热潮红、夜间盗汗、睡眠问题及情绪失常。这些亦为仅在部类A中获得改善的症状。第二最常回报的事件为忧郁情绪、精神不济、头痛及背痛/四肢酸痛，这在二者群组中确实发生影响，而且在部类A中更为显著。较不为普遍的回报参数为在二者群组中分数下降的眩晕以及在安慰剂群组中实际上更为清楚地获得改善的心悸。

表3.按照群组的每次访问的Kupperman指数比对分析

Kupperman指数总分亦不停地随着次次访问而改变且在二者群组中皆如此(图2)。根据总分来看，更年期症状的缓解在部类A中是更为明确的。同时，部类B中的总分持久地下降直至观察终止。

加之，表4及5显示，相较于部类B，在部类A中已经自治疗中受益的女性的比例较高且此趋势不仅是在第二次而且也在第三次的访问期间显著。并且，在二者群组中，相较于第二次，在第三次回报症状缓解的女性的比例显著地较高。此结果由图3所进一步支持。

表4.根据访问2与访问3的部类A与部类B的总分的治疗的百分比反应的比对分析

表5.反映根据各群组在访问2与访问3之间的总分的治疗的百分比的比对分析

对各访问独立分析二个群组所回报的更年期症状的严重性程度。如表6所明白显示，在第一次访问期间，以其症状严重性将部类A与部类B两方的女性分级为中等(范围20-34)。在第二次及第三次访问时，更年期症状的严重性程度(在二个群组之间)发生了显著变动。

表6.按照访问的更年期症状的严重性的比对分析

表7显示按照访问的更年期症状的严重性的比对分析。其明白显示在整个研究期间，当治疗部类中的参与者感受到她们的症状明显改善时，部类B中所回报的症状的严重性保持在固定程度的情况。那也充分地绘示在隐含有接下来最重要问题的图4中——当研究开始(访问1)时，对治疗部类中的100％的女性将其症状定义为中等，然后，在第二次评估，此分级几乎完全被低分级所取代——稍微(轻微)不适(分数15-19)以及甚至表现为最低分级——少许不适(1-14)。到最终访问之时，没有参与者是中等不适，稍微(轻微)不适仍是最为普遍以及特别提到在少许不适的情况有显著的增加。

表7.按照群组每次访问的更年期症状的严重性的比对分析

*统计无显著性标以相同的字母(a-a)

**相异字母代表统计上显著性差异的存在(p＜0.05)(a-b，b-c)

更年期症状另外以女性健康量表(Women′s Health Questionnaire，WHQ)进行评估。其包含36症状及征兆，以4分的刻度来衡量，包括：身体症状、忧郁情绪、认知障碍、焦虑及恐惧、性功能、血管舒缩症状、睡眠问题、月经问题、及自我吸引。提供个别的度量及综合分数。此分数愈高，表示痛苦及功能障碍愈严重。

以女性健康量表(WHQ)所评估的更年期症状的表现的比对分析藉访问对各群组独立完成(表8)。在第一次访问期间，相较于部类B中的女性，部类A中的女性在所有WHQ症状上表现出显著较高的分数。仅有一项症状在安慰剂群组的患者中较为广泛，且其为身体症状的征兆。在观察期间(访问2与访问3)，相较于部类B，在部类A中所有的WHQ症状完全地更为显著下降。

按照访问的WHQ症状的比对分析显示在表9中。

二个群组中的所有的WHQ症状在观察期间消缓，但此倾向在部类B中较不明显。

显示在表8及9的结果图形化地绘示在图5中。其明白显示来自二个群组的参与者所回报最共同的症状为血管舒缩症状的存在。二个群组的所有其它的症状以相同方式度量及表现。

表8与表9中的资料以反应于研究人口的治疗百分比来相互关联。

表10中对各群组次次访问的患者体验她们症状的缓解所评估的治疗的反应(％)进行比对。相较于部类B，部类A中的女性到第二次与第三次评估时对于治疗的反应显著地表现较高。

表11明白显示二个群组中的女性于各次访问所评估的对于治疗(％)的反应的动态提升。解析此结果为相对数，我们能发现在二个群组中第二次与第三次访问之间WHQ症状的反应(％)皆确实的增加。同时，此发展的动态在二个群组之间并未显露出统计上的差异。不过，以绝对值平移此结果，我们会估计在部类A中的治疗反应是较高的(表11)。

表10.按照访问(访问2及访问3)在部类A及部类B中于WHQ症状的百分比反应的比对分析

表11.按照群组的对于访问2及访问3的WHQ症状的百分比反应的比对分析

*统计无显著性标以相同的字母(a-a)

**相异字母代表统计上显著性差异的存在(p＜0.05)(a-b，b-c)

图6中，一些基本问题能进一步的描绘出。在安慰剂部类中的女性相较于在治疗部类中的女性具有较低百分比的治疗反应。有趣地，最受安慰剂施用所影响的症状为自我吸引。并且在部类B中，到研究结尾时减低较少的症状为忧郁情绪及身体症状。令人有印象的是伴随着月经问题，沮丧感相似地在部类A中持续不变。部类A中的女性具有最高百分比于精神不济、焦虑/恐惧及身体症状的症状反应。

使用女性性功能量表(Female Sexual Function Index，FSFI)评估女性的性功能。

FSFI为一概要的19项女性性功能的自我报告测量，提供在性功能的六个分域上的计分以及总和分数。研究员已订定下列分域：欲望(desire)(2项)、唤醒(arousal)(4项)、润滑(lubrication)(4项)、性高潮(orgasm)(3项)、满意(satisfaction)(3项)、以及疼痛(pain)(3项)。

部类A及部类B的FSFI分域分数及总衡量分数的比对分析表现在表12中。所有的FSFI分域分数及总衡量分数，相较于安慰剂部类，在治疗部类中显著性较高且十分明显表现在各次访问中。

表13显示对于部类A及部类N的次次访问的FSFI分域分数及总衡量分数的比对分析。在二个群组中的FSFI分域分数及总衡量分数的动态大约相同——所有的值在整个研究期间显著地增加。仅有一个分域——欲望——在第一次与第二次访问之间于部类B中并未变化(表13)。

来自表12及13的结果在图7中以图示呼应。在图7中，一个有趣的现象引起注意——疼痛是藉由实际药物(Lady)所减轻较少而藉由安慰剂的施用影响最大的分域。

按照访问的以二个群组中的FSFI分域分数及总衡量分数的改变所评估的治疗的％反应的比对分析(表14)。

分析显示治疗的百分比反应，相较于部类B，在部类A中显著地较高且此表现在第二次与第三次评估(访问2及3)期间。

以二个群组中的FSFI分域分数及总衡量分数在各次访问的改变所评估的治疗的％反应的比对分析(表15)。

以相对数分析此结果，我们能够估计在二者群组中第二次与第三次访问之间存在％反应(估计FSFI分域分数及总衡量分数)中皆确实的增加。并且，此发展的动态在二个群组之间并未显露出统计上的差异。不过，以绝对值平移此结果，我们会估计在部类A中的治疗反应是较高的(表15)。

表14.按照访问的以二个群组中的FSFI分域分数及总衡量分数的改变所评估的治疗的％反应的比对分析

表15.以二个群组中的FSFI分域分数及总衡量分数在各次访问的改变所评估的治疗的％反应的比对分析

*统计无显著性标以相同的字母(a-a)

**相异字母代表统计上显著性差异的存在(p＜0.05)(a-b，b-c)

在图8中隐含有某些关键发现：

安慰剂部类的女性相较于治疗部类的女性具有对治疗反应的较低百分比。有趣地，最受安慰剂施用所影响的症状为疼痛。

在部类B中唤醒及欲望分域改善最少。部类A的治疗在性高潮与满意的参数上具有最正面的效果，反之影响欲望及疼痛则最少。

结论

我方的发现显示二者群组的女性所最频繁的症状为热潮红、夜间盗汗、睡眠问题及情绪失常。这些也是仅在治疗部类中获得改善的症状。根据总分数，部类A中的更年期症状的舒缓更为显著。当在研究结尾之前，治疗部类的参与者体验到她们的症状明显改善且十分明显时，部类B中所回报的症状严重性在整个研究期间保持在不变的等级。部类A中血压、BMI、脂肪剖析及TAC显著地改善。在Lady的施用之后，观察到血红素浓度、红血球、Hct、血小板、催乳素、雌激素及睪丸酮的显著增加以及白血球、空腹血糖、卵泡刺激素(FSH)的下降。仅黄体生成激素(LH)及黄体素程度保持不变。更年期症状附加地以女性健康量表(Women′s Health Questionnaire，WHQ)进行评估。在观察期间(访问2及3)，相较于部类B，部类A中的所有WHQ症状完全更为显著地下降。Lady在改善集中力、焦虑/恐惧及身体症状上具有显著的效果，但无用于避免沮丧。安慰剂群组中的一个降低较少的症状亦为忧郁情绪。有趣地，最是受到施用安慰剂所影响的症状为自我吸引。使用女性性功能量表(Female Sexual Function Index，FSFI)来评估女性的性功能。一个有趣的现象引起注意——疼痛是藉由实际药物所减轻较少而藉由安慰剂的施用影响最大的分域。部类A的治疗在性高潮与满意的参数上具有最正面的效果，反之影响欲望及疼痛则最少。

范例2：更年期后女性的性功能改善

此研究的目标在于评估Prelox对于藉由健康循环改善/控制更年期后女性的性功能障碍(sexual dysfunction，SD)的效力。

方法：在群集的Prelox与对照组分别关于女性性功能量表(FSFI)分数为可比对的36名女性((50.1±3.1岁)及39名女性(51.2±2.3岁)。

结果：在四周的治疗后，在治疗群组有显著(P＜0.05)的改善，这持续至八周的试验期间结束。次要的，在对照组中观察到无显著的变化。群集的中值FSFI分数为44.6以及在四周后显著地增加至70.9并保持此程度于八周后(71.7；P＜0.05相对基线)。在对照组中，在群集的总FSFI为44.1，并且分别在四周后达到45.0及八周后47.4。以Prelox的治疗相较地比安慰剂(P＝0.022)更为有效。

结论：此研究为遭受性功能问题的女性开阔一令人关注的前景并提议出一种有前途新治疗选择。必须进行更大规模的研究，其应该亦研究更年期前与近更年期的女性。

Prelox是Horphag Research的已登记的商标，其被发展为改善女性的生活质量及性功能。此专有的配方由Pycnogeno、L-精氨酸、L-瓜氨酸、及蔷薇果萃取物所组成。关于L-精氨酸的探勘性研究调查的先前报告指出Prelox在同时藉由改善微血管病变与神经病变以及藉由周边浮肿的重要作用而改善一般人与糖尿病患的知觉作用的具体效果。L-精氨酸，作为一氧化氮(NO)的一种前体，已经被单独及与数种化合物组合使用来改善性功能。

NO是一种用于调解有关性功能的循环的环鸟苷酸(cGMP)的调升的关键介质。L-精氨酸至NO的转换藉由NO合酶(NOS)为媒介。局部L-精氨酸水平的提升使得NO与cGMP增加。在与减少的NO产物结合，即，在衰老女性、糖尿病、高胆固醇血症、及高血压的情况中，L-精氨酸修补内皮衍生NO产物。藉由Pycnogenol的循环健康改善已知是与多种病变中的改善的内皮功能以及强化的NO合成相关。

女性的性反应的第一阶段为神经传递素媒介的、血管平滑肌放松、导致阴道来潮增加、黏膜腺启动、阴道壁充血、阴道腔直径扩张且阴蒂灌流增加。

各种类型的微血管病、动脉硬化、吸烟、糖尿病、及其它心血管疾病以及药物治疗都会阻碍这些功能，减少阴道充血及黏膜启动，并且造成阴蒂灌流的减少及勃起改变。NO涉及所有这些反应。并且，在许多更年期后女性中，性兴趣与功能的减退的阴道萎缩可能为NO依赖。雌激素水平降低或停止在调节阴道NO功能(于神经、平滑肌、血管内皮及阴道黏膜)中亦扮演一重要角色。此研究的目标在于评估施用Prelox于藉由健康循环改善/控制健康的更年期女性的SD的效力。

材料及方法

此研究包括健康的、45至55岁年龄范围的更年期后女性。依照最近的协议，所使用的评估方法为FSFI，一种具有对于评估女性性功能多维度量的有效问卷调查(表16)。一般具有SD的女性以事前过滤心血管问题的健康女性的定义的筛选程序来评估。

表16.FSFI分数

*项次14的范围＝0-5；项次15及16的范围＝1-5

表16

她们主要的内分泌功能(包括甲状腺功能值及其它新陈代谢参数)属正常值内。这些女性并不属于前次研究。在此刻的群集并无出现临床上有意义的心血管疾病。她们群集身体质量指数(BMI)为＜24。

令人满意的教育及社会文化身份是对于群集以及对于充分了解与奉行此研究协议的重要考虑。性功能障碍与定义更年期以前、以及(在获得关于此次研究的详细信息后的)充分赞同是重要的群集准则。所包括的女性在招集或评估期间前十二个月内未接受过手术或荷尔蒙治疗。Prelox片剂包含20mg200mg L-精氨酸、200mg L-瓜氨酸及50mg蔷薇果萃取物的专用组合。在此研究中，总共八周，每日剂量为四锭(每次二片/每日二次)。使用FSFI分数评估Prelox对特定方面及对女性的整体性活动的效力。结果在基线时、以及在治疗的四周及八周后进行纪录。

女性的对照组供作为控制组且以相同于治疗组的方式以单盲形式给予不含作用物质的相似片剂。在试验期间不使用药物治疗或其它补充剂，但日常维他命及矿物质是允许的。

统计分析

登记的用意在于分析来自群组的80名女性的数据，其中半数使用作用的Prelox至少八周。结果使用变异数分析(以Bonferroni校正的方差分析)及非参数的Mann-Whitney U检定。

总结出每个群组中在完成此研究/观察期间至少20个对象必须得到统计上有意义的信息。选择此预定数以克服FSFI分数中的自发性或个体内差异以及克服个体间变异。作为非临床条件，女性的SD在重大征候及症状可能具有峰期。变异可能起因于包括个体情况(即，压力程度)、环境及社会因素，以及习惯性与职业性的变化的数个不可预测的因素。

FSFI问卷：因素分析及计分

在FSFI分数系统的原始评估中，执行一主要部分分析(使用最大变异转轴法)研究问卷的因素结构。FSFI项目已基于用于项目群集的统计准则在那些一个因素的高/中值负荷、低交叉因素负荷、高/中值重测信度、及FSAD与控制样本之间的良好区辨性之中选择。在Rosen’s原始报告中，其为本研究的基准，项目通常会聚集成群在预测型式中且具有相对高的因素负荷，支持最终问卷的整体因素效度。此项目得到平衡且能够被使用在不同的非正式设定中。然而，局部的文化差异及族群因素可能仍具有不可预料的值。

结果：

表17：FSFI问卷结果

在Prelox群组的40名女性之中的三十六名(平均年龄50.1±3.1岁；范围45-55岁)完成了八周的研究期。自开始的43名女性之中有39名对照者(平均年龄51.2±2.3岁；范围46-55岁)后续完成了这八周。这些退出者起因于非医学性原因，由于未履行参与研究或在完成FSFI形式上有所瑕疵。

19项问卷研究的分析结果显示在表17中。单项得分及标准偏差值指出：在四周后，治疗群组有显著(P＜0.05)的改善。显著性增加持续至八周的观察期结束。次要的，在控制组中观察到无足轻重的变化。在群集的Prelox治疗群组中的总中值FSFI分数为44.6，在四周后增加至70.9(P＜0.05)且在八周后维持在相似的值(71.7；相较于初始值P＜0.05)。

在对照组中，在群集的总FSFI分数为44.1(与治疗群组无显著差异)，其在四周后稍微增加至45.0以及在八周后则至47.4。此变化为统计学上无意义的。相较于对照组(P＝0.022)，在治疗群组中的总FSFI分数增加在八周观察期结束后明显较高。未观察到药物副作用或不耐症问题。顺应性最佳为97％的活性补充剂以及97.3的于非活性片剂正确地使用。

讨论

FSFI问卷已发展作为用于评估女性性功能的关键特质的多维度量的自陈工具。问卷考虑心理量测的校正，其易于完成并已显示属于临床及非临床人群在SD上的价值。此问卷已经有效于在数个临床试验或流行病学研究中的女性性功能及生活质量的评估。在更年期女性中，在阴道灌流以及子宫颈与阴道黏液生成的变化可能是在性功能障碍中的一项重要因素。这在时常抱怨阴道干燥的糖尿病女性上更为明显。在此研究的治疗群组中，黏膜干燥获得改善，可能导致促进自然性交。

来自人类子宫颈/阴道黏液的粘膜乙二醇蛋白(粘蛋白)包括数种大分子(即，丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、诸如N-乙酰葡萄糖铵、N-乙酰半乳糖胺、半乳糖、唾液酸及果糖之类的糖)。此组合物在更年期后及特别是糖尿病女性中可能严重地改变。关于黏液产生的兴奋反应可能改变或延迟，其会导致干燥黏膜表面。这可能造成在性交期间更为困难以及亦使女性暴露于亚临床传染。糖尿病女性的微循环变化已被描述且量化出。这些重要改变，包括血管反应的变化，可能与女性性功能障碍具有强烈关联是可能的。然而，甚至在非糖尿病女性中，黏膜衰老及荷尔蒙程度减少的复合作用可能产生比较性低程度的征候及症状。

性功能障碍是女性的常见问题，但是少有报告及讨论。这涉及数种生理作用，以及有非常重要的心理学成分。

女性SD的药物治疗在目前无法有用。利用西地那非于更年期后女性的治疗SD的尝试并不有效。并且，荷尔蒙治疗可能造成重大的副作用。此研究指出藉由Prelox能够获得在干燥上的明显改善，伴随产生减少不适及疼痛。这依序可能有关性交频率的增加以及更满意的关系。这些观察有希望在目前与更年期前及更年期女性的关于Prelox的大型研究中被确证。

我方的研究与Ito及工作伙伴所执行的研究的比较在我方的研究群组中显示较佳的结果。这可能由于较严密定义的年龄范围，Ito等人的研究包括年龄范围自20至高于77岁的女性。

再者，Ito募集的女性具有相异的社会文化背景。此研究在需要进一步临床调查的女性的性功能增强上提供令人关注的远景。

FSFI问卷(Rosen’s女性性功能量表)

性欲望或兴趣是一种感觉，包括想要有一场性体验、感觉能接受伴侣的性发起、以及关于性行为的思考或幻想。

1.您多常感到性欲或性趣？

几乎总是或总是

大部分的时间(超过一半时间)

有时(大约一半时间)

偶而(少于一半时间)

几乎没有或从未

2.您的性欲或性趣的程度(等级)是？

非常高

高

中等

低

非常低或完全没有

性唤醒包括性刺激的身体及心理方面。可能包括生殖器感到温暖或发麻、润滑(潮湿)、或肌肉收缩。

3.您在性活动或性交时感到性奋(“亢奋”)的频率是？

没有性活动

几乎总是或总是

大部分的时间(超过一半时间)

有时(大约一半时间)

偶而(少于一半时间)

几乎没有或从未

4.您在性活动或性交期间的性奋(“亢奋”)的程度是？

没有性活动

非常高

高

中等

低

非常低或完全没有

5.您对于在性活动或性交期间性唤醒有多少自信？

没有性活动

非常高自信

高自信

中等自信

低自信

非常低自信或无自信

6.您在性活动或性交期间满足于您的唤醒(兴奋)的频率是？

没有性活动

几乎总是或总是

大部分的时间(超过一半时间)

有时(大约一半时间)

偶而(少于一半时间)

几乎没有或从未

7.您在性活动或性交期间变得润滑(“潮湿”)的频率是？

没有性活动

几乎总是或总是

大部分的时间(超过一半时间)

有时(大约一半时间)

偶而(少于一半时间)

几乎没有或从未

8.在性活动或性交期间变得润滑(“潮湿”)的困难程度？

没有性活动

极度困难或不可能

非常困难

困难

些许困难

不困难

9.您维持您的润滑(“潮湿”)直至性活动或性交完毕的频率是？

没有性活动

几乎总是或总是

大部分的时间(超过一半时间)

有时(大约一半时间)

偶而(少于一半时间)

10.保持润滑(“潮湿”)直至性活动或性交完毕有多困难？

没有性活动

极度困难或不可能

非常困难

困难

些许困难

不困难

11.当您经历性刺激或性交时，您达到性高潮(顶点)的频率是？

没有性活动

几乎总是或总是

大部分的时间(超过一半时间)

有时(大约一半时间)

偶而(少于一半时间)

几乎没有或从未

12.当您经历性刺激或性交时，到达性高潮(顶点)对您而言有多困难？

没有性活动

极度困难或不可能

非常困难

困难

些许困难

不困难

13.您对于在性活动或性交期间能够到达性高潮(顶点)的满意程度是？

没有性活动

非常满意

中等满意

满意与不满约相等

中等不满

非常不满

14.对于在性活动期间您和您的伴侣之间的情感亲密度，您的满意程度是？

没有性活动

非常满意

中等满意

满意与不满约相等

中等不满

非常不满

15.您对于您与您的伴侣间的性关系满意吗？

非常满意

中等满意

满意与不满约相等

中等不满

非常不满

16.您对于您整个性生活满意吗？

非常满意

中等满意

满意与不满约相等

中等不满

非常不满

17.您在阴道插入时感到不舒服或疼痛的频率是？

未尝试性交

几乎总是或总是

大部分的时间(超过一半时间)

有时(大约一半时间)

偶而(少于一半时间)

几乎没有或从未

18.您在阴道插入后感到不舒服或疼痛的频率是？

未尝试性交

几乎总是或总是

大部分的时间(超过一半时间)

有时(大约一半时间)

偶而(少于一半时间)

几乎没有或从未

19.您对于阴道插入时或插入后感到不舒服或疼痛的程度是？

未尝试性交

非常高

高

中等

低

非常低或完全没有

范例3：原花青素萃取物-L-精氨酸/L-瓜氨酸结合添加的狗蔷薇萃取物对于女性性功能的协同作用。

利用建立的“女性性功能量表”(FSFI)问卷[Rosen et al.，2000]对女性的性功能予以计分。此问卷允许对关于女性性功能六个子范畴(分域)的盛行性藉由给定的最低与最高分数予以计分。

调查表现分数低于所有分域的最大六分中的四分的所有年龄的成年女性。

此调查描写出在四周治疗后如表中所详列的于调查的反应者总数的分数于所有五个分域等于或高于四分。

对于每日服用下列补充剂而反应出如上述的改善的女性。

结果显示添加于200mg L-精氨酸+瓜氨酸+富含原花青素的萃取物(可可、绿茶、葡萄籽、蔓越莓)的混合物的狗蔷薇萃取物表现如藉由于治疗反应出对她们的性功能的改善的女性的数量所量测的协同作用。在FSFI上所得到的结果显示在由一个精氨酸源与一个原花青素源所组成的混合物添加狗蔷薇或其萃取物比起一方面单独狗蔷薇所得到的结果与另一方面由一个精氨酸源与一个原花青素源所组成的混合物所得到的结果的普通相加(与US 2004/137081Rohdewald相比)有大幅改善。这是在女性患者上的无法预期且出人意外的协同作用的证明。

参考文献

Rosen R，Brown C，Heiman J，Leiblum S，Meston C，Shabsigh R，Ferguson D，D′Agostino R J r.The Female Sexual Function Index(FSFI)：amultidimensional self-report instrument for the assessment of female sexualfunction.J Sex Marital Ther 26：191-208，2000.

范例4：原花青素萃取物-L-精氨酸组合物与添加的夏栎萃取物对男性性功能的协同作用

男性性功能利用已建立的“国际勃起功能指数”(International Index ofErectile Function，IIEF)调查表[Rosen et al.，1997]来计分。有关自最小零至30的范围的值的勃起功能的一个子集仅6个问题(#1-5加15)的总共30个问题。

为避免精确的IIEF分数[0-30]的传播。判断男性为在基线具有中等勃起问题与分数13-18，以及在治疗后达到足够勃起能力(19及以上的值)。治疗持续期间选定为2周，因为在(US 2004/137081)的4周后，事先发表的IIEF到达28/30。并未剩下用于进一步协同活动的空间。

勃起功能总分数能够解释如下：

分数解释

0-6严重功能障碍

7-12中等功能障碍

13-18轻微至中等功能障碍

19-24轻微功能障碍

25-30无功能障碍

反应出如上所述改善的男性。

此结果显示添加至2.8g L-精氨酸+富含原花青素的萃取物(Pycnogenol、可可、绿茶、葡萄籽、蔓越莓)混合物的夏栎萃取物表现如所量到的藉由反应关于他们性功能改善的治疗的男性数量般的协同效果。在IIEF上所得到的结果证明对于由一个精氨酸源及一个原花青素源组成的混合物的夏栎(橡木)或其萃取物的添加比起一方面单独夏栎所得到的结果与另一方面由一精氨酸源与一原花青素源所组成的混合物所得到的结果的普通相加(与US 2004/137081Rohdewald相比)有大幅改善。这是在男性患者上的无法预期且出人意外的协同作用的证明。

范例5：原花青素萃取物-L-精氨酸组合物与添加的夏栎萃取物与狗蔷薇萃取物的组合对男性及女性性功能的协同作用。

反应出如上所述改善的男性。

反应出如上所述改善的女性

此结果显示添加至2.8g L-精氨酸+富含原花青素的萃取物(Pycnogenol、可可、绿茶、葡萄籽、蔓越莓)之混合物的夏栎萃取物与狗蔷薇萃取物的组合表现如所量到的藉由反应关于他们性功能改善的治疗的男性与女性数量般的协同效果。所得到的结果证明对于由一精氨酸源及一原花青素源的组合物的夏栎(橡木)或其萃取物与狗蔷薇或其萃取物的混合物的添加比起一方面单独夏栎与狗蔷薇所得到的结果与另一方面由一精氨酸源与一原花青素源所组成的组合物所得到的结果的普通相加(与US 2004/137081与RU 2388811相比)有大幅改善。这是在男性及女性患者上的无法预期且出人意外的协同作用的证明。

范例6：添加至富含原花青素的萃取物与狗蔷薇萃取物之组合的L-精氨酸对男性及女性性功能的效果

反应出如上所述改善的女性

此结果显示添加至富含原花青素的萃取物(Pycnogenol)与狗蔷薇萃取物混合物的2.8g L-精氨酸表现如所量到的藉由反应关于她们性功能改善的治疗的女性数量般的协同效果。所得到的结果证明对于由一精氨酸源的狗蔷薇或其萃取物与一原花青素源的混合物的添加比起一方面原花青素与狗蔷薇所得到的结果与另一方面单独由一精氨酸的来源所得到的结果的普通相加(与WO 2008/115583MINI JOHN相比)有大幅改善。这是在男性及女性患者上的无法预期且出人意外的协同作用的证明。

Claims (12)

1.一种制剂在制备改善两性的性适合度或良好度，或改善两性性增强度的产品中的应用，所述制剂由以下组合构成：

原花青素源，所述原花青素源是植物萃取物；

精氨酸源，所述精氨酸源选自精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、L-精氨酸-天冬氨酸盐或L-精氨酸和天冬氨酸形成的二肽；

蔷薇果和/或其萃取物、或夏栎和/或其萃取物，或其混合；以及

适合的赋形剂。

2.一种制剂在制备治疗或预防两性的性功能障碍的产品中的应用，所述制剂由以下组合构成：

原花青素源，所述原花青素源是植物萃取物；

精氨酸源，所述精氨酸源选自精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、L-精氨酸-天冬氨酸盐或L-精氨酸和天冬氨酸形成的二肽；

蔷薇果和/或其萃取物、或夏栎和/或其萃取物，或其混合；以及

适合的赋形剂。

3.如权利要求1或2所述的应用，其中所述的制剂由以下组合构成：

原花青素源，所述原花青素源是植物萃取物；

精氨酸源，所述精氨酸源选自精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、L-精氨酸-天冬氨酸盐或L-精氨酸和天冬氨酸形成的二肽；

蔷薇果和/或其萃取物以及夏栎和/或其萃取物；以及

适合的赋形剂。

4.如权利要求3所述的应用，其中所述植物萃取物选自以包含原花青素的萃取物所构成的群组，该萃取物选自松树皮，葡萄籽，苹果，花生皮，核桃，石榴，树莓，黑醋栗，蓝莓，杏仁，茶叶，山楂，可可的萃取物或其组合。

5.如权利要求4所述的应用，其中所述植物萃取物是源自松树树皮。

6.如权利要求3所述的应用，其中蔷薇果和/或其萃取物包含：类胡萝卜素，生育酚，生育三烯酚，维生素C，多酚类物质和单或双或甘油三酯化合物的苷。

7.如权利要求3所述的应用，其中所述蔷薇果选自狗蔷薇。

8.如权利要求3所述的应用，其中所述适合的赋形剂为药学上可接受的赋形剂。

9.如权利要求3所述的应用，其中所述制剂的形式为食物制剂、膳食补充剂、保健品、或饮料。

10.如权利要求3所述的应用，其中所述的制剂用作一种药品。

11.如权利要求3所述的应用，其中所述制剂的施用为每天5毫克至每天2000毫克之间的剂量。

12.如权利要求5所述的应用，其中所述植物萃取物是源自法国沿海松树皮。