KR20160055135A - 일과성 열감의 발생을 감소시키는 방법 - Google Patents

일과성 열감의 발생을 감소시키는 방법 Download PDF

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KR20160055135A
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찬단 케이. 센
새슈와티 로이
사비타 칸나
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오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션
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Abstract

본 발명은 토코트리에놀을 이용하여 일과성 열감의 횟수 및 중증도를 감소시키는 방법들을 제공한다. 구체적으로, 폐경기 전후 및 폐경기 증상들은 본 발명의 방법들을 사용하여 치료할 수 있다. 또한, 본 발명은 토코트리에놀의 조직 농도를 증가시키는 방법도 제공한다.

Description

일과성 열감의 발생을 감소시키는 방법{METHODS FOR REDUCING THE OCCURRENCE OF HOT FLASHES}
관련 출원에 대한 참조설명
본 출원은 모든 목적 면에서 전문이 본원에 분명하게 참고 인용된, 2013년 7월 22일에 출원된 미국 가특허출원 61/857,087의 우선권을 주장한다.
연방정부의 지원 연구에 대한 설명
본 발명은 국립보건원으로부터 보조금 TL1RR025753 및 NS42617 하의 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 따라서, 정부는 본 발명에 일정한 권리가 있다.
천연 비타민 E 패밀리는 2가지 클래스, 즉 토코페롤(TCP) 및 토코트리에놀(TE)로 동일하게 나뉘는 8개의 구성원으로 이루어진다. TCP는 3개의 키랄 탄소를 가진 포화된 피틸(phytyl) 측쇄를 특징으로 하는 반면, TE는 탄소 3번, 7번 및 11번에 이중 결합을 가진 파네실(farnesyl) 측쇄를 보유한다. 각 클래스에서 이성질체들은 크로마놀 헤드 위의 메틸화 위치 및 정도에 따라 α, β, γ 및 δ로 구별된다. TCP는 녹색잎 채소에 존재하는 비타민 E의 주요 형태이고, 반면 TE는 밀, 쌀, 귀리, 보리 및 야자나무를 포함하는 외떡잎식물의 종자에서 최고 농도로 발견된다.
광범위한 주요 건장 장애에 비타민 E가 미치는 효과를 검사하는 임상 실험들은 비타민 E가 특정 조건 하에서는 도움이 되지 않거나 유해할 수 있다는 일반적 결론에 이르게 되었다. 비타민 E를 시험하는, 20가지 이상의 무작위로 선발한 조절된 임상 실험의 메타 분석은 현재 한편으로는 공공 정책의 재조정을 위한 기준을 제공하지만, 다른 한편으로는 이러한 보고들 중 임의의 보고에서도 인식되지 않는 주요 맹점에 시달리는 결론에 도달했다. 이러한 메타 분석의 타이틀 청구항들은 전적으로 비타민 E를 다루지만, 이 청구항들은 이 실험들의 대부분에서 연구된 비타민 E의 형태가 천연 비타민 E 패밀리의 1/8을 나타내는 α-토코페롤이라는 것을 인식하지 못한다.
비타민 E는 8가지 다른 형태로 존재하는 지용성 비타민이다. 각 형태는 체내에서의 효력 또는 기능적 용도의 척도인 각자의 생물학적 활성을 보유한다. 비타민 E는 세포 무결성의 유지를 돕는 식이성 항산화제이다. 이는 해바라기씨유, 홍화유, 카놀라유 및 올리브유에서 수득되고; 또한 많은 그레인, 너트, 열매뿐 아니라 육류의 지방 부분에서도 수득된다. 천연 비타민 E의 토코트리에놀 형태는 쌀 및 곡물에서 발견되지만 야자유에서 더 풍부하게 발견된다. 야자유는 동남아시아의 일상 음식의 필수적인 부분이다.
야자유는 천연 토코트리에놀의 주요 급원이다. 토코트리에놀 화합물은 강력한 신경보호, 항산화, 항암 및 콜레스테롤 저하 성질을 보유하는데, 이는 종종 토코페롤의 성질과 차이가 난다. 마이크로몰 양의 토코트리에놀은 콜레스테롤 합성에 책임이 있는 간의 효소인 HMG-CoA 환원효소의 활성을 억제한다. 토코트리에놀의 불포화 측쇄는 뇌 및 간과 같은 포화 지방 층을 보유하는 조직에 더욱 효과적인 침투를 가능하게 한다. 토코페롤과 토코트리에놀의 항산화 성질의 비교 조사는 세포막의 지방 층에 더 나은 분포로 인하여 토코트리에놀이 유익하다는 것을 입증했다. 토코페롤과 같이, 토코트리에놀은 사람 건강에 유익할 수 있는 상이한 기능을 보유하는 것으로 확인되었지만, 토코트리에놀은 전체 비타민 E 연구의 극히 작은 비율을 차지한다.
혈관운동증후군(VMS)이라고도 지칭되는 일과성 열감(hot flashes)은 일반적으로 얼굴과 상체를 중심으로 하여 빠르게 전신으로 퍼지는 갑작스러운 열감으로 시작한다. 열감은 2분 내지 4분간 지속되고, 종종 많은 양의 땀 및 때때로 심계항진과 연관이 있고, 종종 오한 및 떨림이 뒤따른다. 일과성 열감은 수면 중 각성을 유발하고, 수면 방해를 초래한다.
일과성 열감은 미국의 폐경기 여성의 75%에서 나타난다. 열감은 폐경기 전후 기간에 가장 자주 시작되나, 일부 여성에서는 폐경기후까지 시작하지 않는 경우도 있다. 일과성 열감은 일반적으로 하루에 여러번 나타나지만, 그 범위는 단지 1일 1회 또는 2회부터 밤낮 동안 시간당 1회만큼 많은 횟수일 수 있다. 일과성 열감을 느끼는 여성의 80% 이상은 일과성 열감이 1년 넘게 지속되기도 한다. 미치료된 일과성 열감은 대부분의 여성에서 개시한지 몇년 이내에 자발적으로 멈춘다. 하지만, 일부 여성은 일과성 열감이 수년 동안 지속되기도 한다.
일과성 열감은 전립선암 치료에서 안드로겐 결핍 치료를 받고 있는 남성의 약 70 내지 80%에서 나타난다. 일시적인 안드로겐 결핍 동안 일과성 열감을 발생시키는 남성은 일반적으로 치료를 멈춘 후 수 개월 내에 회복하나, 영구적으로 안드로겐 결핍 치료를 받는 남성은 재발적 일과성 열감을 지속적으로 나타낼 수 있다.
일과성 열감은 호르몬 요법, 항우울제, 항발작 약물 및 완화 치료에 의해 치료되었다. 하지만, 이러한 치료들 중 다수는 일부 환자들에게 금기시될 수 있다. 안전하고 효과적인 추가 치료 옵션에 대한 요구는 충족되지 않은 상태이다.
본 발명은 일과성 열감이 있는 검체(subject)에서 일과성 열감의 횟수를 감소시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체에서 일과성 열감의 횟수를 감소시키는 단계를 함유하는 방법을 개시한다.
또한, 본 발명은 일과성 열감이 있는 검체에서 일과성 열감의 중증도(severity)를 감소시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체에서 일과성 열감의 중증도를 감소시키는 단계를 함유하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 일과성 열감이 있는 검체에서 일과성 열감을 제거하는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체에서 일과성 열감을 제거하는 단계를 함유하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 검체의 폐경기 전후 증상을 호전시키는 방법으로써, a) 폐경기 전후의 증상이 있는 검체에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체에서 폐경기 전후의 증상을 호전시키는 단계를 함유하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 검체의 폐경기 증상을 호전시키는 방법으로써, a) 폐경기 증상이 있는 검체에게 알파-토코트리에놀; 베타-토코트리에놀; 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체에서 폐경기 증상을 호전시키는 단계를 함유하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 표 A에 따라 투여되는 방법들도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 표 B에 따라 투여되는 방법들도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 표 C에 따라 투여되는 방법들도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 표 D에 따라 투여되는 방법들도 제공한다.
또한, 본 발명은 토코트리에놀이 표 E에 따라 투여되는 방법들도 제공한다.
또한, 추가 약학 조성물을 투여하는 단계들을 추가로 함유하는 방법들도 제공한다.
또한, 프로제스테론 및 에스트로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물을 투여하는 단계를 추가로 함유하는 방법들도 제공한다.
또한, 투여된 토코트리에놀이 토코페롤을 총합의 중량%로써, 50%; 40%; 30%; 20%; 15%; 10%; 5% 및 1%로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 퍼센트 미만으로 함유하는 방법들도 제공한다.
또한, 토코트리에놀에 토코페롤이 실질적으로 없는 방법들도 제공한다.
또한, 투여 후 검체에 존재하는 적어도 하나의 토코트리에놀의 조직 농도가 대략 적어도 약 0.5㎛/L 내지 적어도 약 50㎛/L; 적어도 약 1㎛/L 내지 적어도 약 40㎛/L; 적어도 약 2㎛/L 내지 적어도 약 30㎛/L; 적어도 약 3㎛/L 내지 적어도 약 25㎛/L; 적어도 약 4㎛/L 내지 적어도 약 20㎛/L; 및 적어도 약 5㎛/L 내지 적어도 약 15㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법들도 제공한다.
또한, 토코트리에놀이 밀; 쌀; 보리; 및 야자나무로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 식물에서 유래되는 것인 방법들도 제공한다.
또한, 토코트리에놀이 야자유에서 유래되는 방법들도 제공한다.
또한, 토코트리에놀이 Tocovid SupraBio 400mg 내지 800mg/일인 방법들도 제공한다.
또한, 일과성 열감이 있는 검체에서 일과성 열감의 횟수를 감소시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 1일 400mg 내지 800mg 용량을 1회 이상으로 투여하고, 이때 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg 내지 약 146mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg 내지 약 32mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg 내지 약 450mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg 내지 약 102mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 단계; 및 b) 검체의 일과성 열감의 횟수를 감소시키는 단계를 함유하는 방법도 제공한다.
또한, 일과성 열감이 있는 검체에서 일과성 열감의 중증도를 감소시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 1일 400mg 내지 800mg 용량을 1회 이상으로 투여하고, 이때 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg 내지 약 146mg d-알파-토코트리에놀; 약 16mg 내지 약 32mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg 내지 약 450mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg 내지 약 102mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 단계; 및 b) 검체의 일과성 열감의 중증도를 감소시키는 단계를 함유하는 방법도 제공한다.
또한, 일과성 열감이 있는 검체의 일과성 열감을 제거하는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 1일 400mg 내지 800mg 용량을 1회 이상으로 투여하고, 이때 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg 내지 약 146mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg 내지 약 32mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg 내지 약 450mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg 내지 약 102mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 단계; 및 b) 검체의 일과성 열감을 제거하는 단계를 함유하는 방법도 제공한다.
또한, 검체의 폐경기 전후의 증상을 호전시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 1일 400mg 내지 800mg 용량을 1회 이상으로 투여하고, 이때 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg 내지 약 146mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg 내지 약 32mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg 내지 약 450mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg 내지 약 102mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 단계; 및 b) 검체의 폐경기 전후의 증상을 호전시키는 단계를 함유하는 방법도 제공한다.
또한, 검체의 폐경기 증상을 호전시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 1일 400mg 내지 800mg 용량을 1회 이상으로 투여하고, 이때 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg 내지 약 146mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg 내지 약 32mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg 내지 약 450mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg 내지 약 102mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 단계; 및 b) 검체의 폐경기 증상을 호전시키는 단계를 함유하는 방법도 제공한다.
도 1a 및 1b: 경구 TE 보충 후의 사람 전혈액 알파 토코트리에놀(αTE)(도 1a) 및 알파 토코페롤(αTCP)(도 1b) 농도. 데이터는 기준선(0주), 6주 및 12주째의 개별 값(남성 n=6, 여성 n=10) 및 평균±SD를 나타낸다. 각 치료 그룹 내에서 영문자가 없는 수준 값들은 다르다, P<0.05.
도 2a 및 도 2b: 경구 TE 보충 후 사람 피부 αTE(도 2a) 및 αTCP(도 2b) 농도. 데이터는 기준선(0주) 및 12주째의 개별 값(남성 n=6, 여성 n=10) 및 평균±SD를 나타낸다. 각 치료 그룹 내에서 영문자가 없는 수준 값들은 다르다, P<0.05.
도 3a 내지 도 3c: 기준선(0주), 6주 및 12주째 경구 TE 보충 후의 사람 혈액 TE 및 TCP 농도. 도 3a: δ-TE. 도 3b: γ-TE. 도 3c: γ-TCP.
도 4a 내지 도 4c: 기준선(0주) 및 12주째 경구 TE 보충 후의 사람 피부 TE 및 TCP 농도. 도 4a: δ-TE. 도 4b: γ-TE. 도 4c: γ-TCP.
경구 TE 보충에 대한 실험에서 검체들은 일과성 열감의 횟수 및 중증도의 감소를 보고했다.
TE 의 조직 및 기관 이용성. 본 발명은 경구 보충 후 성인의 생명유지기관에서 TE의 조직 이용성을 개시하고, 성인에서 TCP의 여러 생명유지기관 농도를 특성화한다. 비록 최단 기간 동안 보충을 받은 환자도 조직 내 TE의 수준은 검출가능한 수준이었다. TE가 전달되고 생명유지기관에 축적된 것은 경구 TE 보충이 전 혈액, 지방조직, 피부, 뇌, 심근 및 간에 존재하는 TE의 농도를 증가시킨다는 것을 입증한다.
표 A. 토코트리에놀 1일 용량, mg:
Figure pct00001
표 B. 토코트리에놀 w/w%, 총 토코트리에놀 기준:
Figure pct00002
표 C. 토코트리에놀, 1일 용량:
Figure pct00003
표 D. 토코트리에놀 용량, 주당 일수:
Figure pct00004
표 E. 토코트리에놀 용량, 1년당 주 수:
Figure pct00005
실시예
실시예 1. 실험 방법
본 연구에 사용된 산물 및 투여량
토코트리에놀을 함유하는 200mg 겔 캡슐 또는 매개제 단독(위약) 겔 캡슐은 Carotech Inc.(New Jersey)에서 제공받았다. TCT는 미국과 다른 많은 국가에서 일반인 용으로 계산대에서 판매된다.
토코트리에놀 겔 캡슐(200mg)
Figure pct00006
성분 기능
Tocomin ®50 - 최소 50% 비타민 E를 함유하는 것으로, 약 10%는 알파-토코페롤이고, 12%는 알파-토코트리에놀이며, 20.6%는 감마-토코트리에놀이고, 1.5%는 베타-토코트리에놀이고 5%는 델타-토코트리에놀이다. Tocomin®50은 Carotech Bhd(말레이시아)에서 생산되고, 경구 보충용으로 FDA의 GRAS 승인을 받은 보충제로써 등록되어 있다.
대두유 - 일반적으로 콩기름이라 알려져 있는 것으로, 대두유는 미국에서 널리 사용되는 요리 기름이다. 대두유는 식품 산업에서 다수의 식품, 예컨대 샐러드 드레싱, 샌드위치 스프레드, 마가린, 빵, 마요네즈, 비-유제품성 커피 크리머 및 스낵 등에 사용된다. 대두유는 포뮬레이션에 운반체(carrier) 및 팽화제(bulking agent)로써 사용된다.
Labrasol ® - Gattefosse SAS(프랑스) 제품. 이것은 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드와 카프릴로카프리올 마크로골글리세라이드의 혼합물이다. 이는 자가 유화 시스템을 산출하는 액체 용해제로써 작용한다. 이는 논문 표제가 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드로 USP/NF 최신판에 게재되어 있고, 논문 표제 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드로 유럽 약전에 게재되어 있다.
Cremophor EL® - BASF(독일) 제품. 유화제 및 용해제로써 작용한다. 이의 비상품명은 USP/NF에 나열된 폴리옥실 35 피마자유이다. 경구, 국소 및 비경구 약학적 포뮬레이션뿐만 아니라 미용제품 및 동물 사료에 널리 사용된다. FDA 비활성 성분 가이드(IV 주사액 및 안과용 용액)에 나열되어 있고, 영국에서 허가를 받은 비경구 약제에 포함되기도 한다(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Edition, 2003, published by the Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association).
위약 겔 캡슐(200mg)
Figure pct00007
주: Tocomin 50을 제거한 후 겔 캡슐 함량의 잔여량은 대두유로 보충한다.
실시예 2. I 단계 실험 - 건강한 검체
설계
무작위 선발된, 이중맹, 위약-대조된 단일 센터 임상 실험.
60명의 건강한 참가자, MAD 시험 그룹(n=10);
위약(PBO) - 매개제 대조군
PBO + 저용량 아스피린(81mg)
200mg 경구 TCT 1일 2회(1일당 총 400mg)
200mg 경구 TCT 1일 4회(1일당 총 800mg)
200mg 경구 TCT 1일 2회(1일당 총 400mg) + 저용량 아스피린(81mg)
200mg 경구 TCT 1일 4회(1일당 총 800mg) + 저용량 아스피린(81mg)
기준선, 보충 후 3mos 및 6mos째에 임상 평가되는 경구 보충.
참여 기준:
나이 40세 내지 70세 사이의 건강한 검체
장기간 비타민 E 보충(과거 5년 이내에 ≥6mos 매일 경구 토코페롤 또는 토코트리에놀 보충으로써 정의됨)의 이력이 없음.
현재 멀티비타민으로 비타민 E 보충을 받지 않는 자.
6mos 동안 매달 혈액 파라미터를 모니터한다:
혈소판 기능 시험 - 응집 및 활성화 시험은 기술된 바와 같이 수행될 것이다.
CBC - 전 혈액 수
지질 프로필 (총 콜레스테롤, 고밀도 지단백 콜레스테롤, 저밀도 지단백 콜레스테롤, 트리글리세라이드)
혈압
간기능 패널(총 단백질, 알부민, 빌리루빈, 알칼리 포스파타제, 알라닌 아미노트란스퍼라제, 아스파테이트 아미노트란스퍼라제)
테이프 스트립의 HPLC 비타민 E 분석은 순응도(comliance)의 평가를 위해 수행한다. 테이프 스트리핑(tape stripping)은 경구 TCT 보충 후 순응도를 평가하는데 사용된 최소 침습성 절차이다. 테이프 스트리핑은 접착제 디스크의 점착 및 제거에 의하여 0.5 내지 1 ㎛의 피부 층을 연속 제거하는 것을 수반한다. 테이프 스트리핑은 피부를 파손하지 않고 피부에 스카치 테이프를 점착시키고 제거하는 것과 유사한 경미한 자극만을 유발한다. 테이프 스트리핑은 피부 장벽 기능을 손상시키지 않는다. 이 절차는 미국 식품의약청에서 발행된 테이프 스트리핑 지침서 199849와 일치한다. 간략히 설명하면, 테이프 스트리핑 절차는 하나의 내측 전완으로부터 2개의 연속 테이프 스트립을 취하고(폐기함), 그 다음 평가를 위해 사용되는 동일 위치로부터의 10회 연속 스트리핑을 수행하는 것으로 이루어진다. 스트리핑된 피부 영역은 절차의 수행 전에 에탄올로 닦는다.
연구 절차
치료 연대기
건강하고 동의를 받은 검체는 등록을 한 후, 연구 파라미터에 따라 선발했다.
최초 방문: 연구 간호사와 최초 예약 시, 검체는 동의서와 HIPAA 양식에 서명한다. 연구 간호사는 검체의 혈압을 기록하고 혈소판 기능, 전혈액 수, 지질 프로필, 간 기능 패널 및 비타민 E 함량을 위해 기준 혈액을 채혈한다(20ml). 기준 테이프 스트리핑을 수행한다. 이 시기에 참가자는 1개월 공급분의 보충제(PBO 또는 TCT 단독 또는 저용량의 아스피린과 함께)를 공급받는다. 기초 건강 설문조사를 수행한다.
1개월 방문: 순응도 집계를 위해 이전 달의 알약 팩을 반납하도록 검체에게 요청한다. 연구 간호사는 혈압 측정과 테이프 스트리핑을 수행하고, 그 후 검체에게 다음달 알약 공급분을 제공한다. 간단한 건강 설문조사를 수행한다.
2개월 방문: 순응도 집계를 위해 이전 달의 알약 팩을 반납하도록 검체에게 요청한다. 연구 간호사는 혈압 측정과 테이프 스트리핑을 수행하고, 그 후 검체에게 다음달 알약 공급분을 제공한다. 간단한 건강 설문조사를 수행한다.
3개월 방문: 연구 간호사는 검체의 혈압을 기록하고 혈소판 기능, 전혈액 수, 지질 프로필, 간 기능 패널 및 비타민 E 함량을 검사하기 위해 혈액을 채혈한다(20ml). 순응도 집계를 위해 이전 달의 알약 팩을 반납하도록 검체에게 요청한다. 연구 간호사는 테이프 스트리핑을 수행하고, 그 후 검체에게 다음달 알약 공급분을 제공한다. 간단한 건강 설문조사를 수행한다.
4개월 방문: 순응도 집계를 위해 이전 달의 알약 팩을 반납하도록 검체에게 요청한다. 연구 간호사는 혈압 측정과 테이프 스트리핑을 수행하고, 그 후 검체에게 다음달 알약 공급분을 제공한다. 간단한 건강 설문조사를 수행한다.
5개월 방문: 순응도 집계를 위해 이전 달의 알약 팩을 반납하도록 검체에게 요청한다. 연구 간호사는 혈압 측정과 테이프 스트리핑을 수행하고, 그 후 검체에게 다음달 알약 공급분을 제공한다. 간단한 건강 설문조사를 수행한다.
6개월 방문: 연구 간호사는 검체의 혈압을 기록하고 혈소판 기능, 전 혈액 수, 지질 프로필, 간 기능 패널 및 비타민 E 함량을 검사하기 위해 혈액을 채혈한다(20ml). 순응도 집계를 위해 이전 달의 알약 팩을 반납하도록 검체에게 요청한다. 연구 간호사는 테이프 스트리핑을 수행한다. 간단한 건강 설문조사를 수행한다.
부작용:
1년 넘게 TCT 보충을 받은 환자에서 앞서 검사된 IRB 프로토콜에 따른 관련 부작용은 없었다. 이 프로토콜에서, 환자는 400mg 또는 800mg TCT를 6mos 동안 보충받는다.
검체는 매달 검사소에 방문하는 동안 건강 설문조사에 답한다. 연구 간호사는 편두통, 출혈 합병증, 및 피부 변색(즉, 간 문제의 징후로써 황달)에 관한 질문을 한다.
실시예 3. 증례 연구 검체 #1
건강한 지원자인 52세의 일과성 열감이 있는 폐경기 전후 또는 폐경기 여성에게 1일 800mg의 Tocovid Suprabio가 보충된 식이를 3개월 동안 제공했다. 보충 실험의 관리자는 일과성 열감 증상에 대해서는 어떤 검체에게도 묻지 않았다. 하지만, 치료법을 시작한 후 매달 면담 동안, 이 여성은 자신의 식사에 800mg Tocovid Suprabio를 매일 보충하는 동안 일과성 열감이 중단되었음을 자진해서 제공했다. 게다가, 1개월 "워시아웃(wash-out)" 기간(보충 없음) 후, 추가 방문 시에는 이 여성은 일과성 열감이 다시 시작되었음을 자진해서 제공했다.
실시예 4. 증례 연구 검체 #2
건강한 지원자인 51세의 일과성 열감이 있는 폐경기 전후 또는 폐경기 여성에게 1일 800mg의 Tocovid Suprabio가 보충된 식이를 3개월 동안 제공했다. 이 여성의 식사에 800mg Tocovid Suprabio를 매일 보충하는 동안 이 여성의 일과성 열감은 중단되었다.
실시예 5. 증례 연구 검체 #3
건강한 지원자인 49세의 일과성 열감이 있는 폐경기 전후 또는 폐경기 여성에게 1일 800mg의 Tocovid Suprabio가 보충된 식이를 3개월 동안 제공했다. 이 여성의 식사에 800mg Tocovid Suprabio를 매일 보충하는 동안 이 여성의 일과성 열감은 중단되었다.
실시예 6. 증례 연구 검체 #4
건강한 지원자인 일과성 열감이 있는 폐경기 전후 또는 폐경기 여성에게 1일 400mg의 Tocovid Suprabio가 보충된 식이를 3개월 동안 제공했다. 이 여성의 식사에 400mg Tocovid Suprabio를 매일 보충하는 동안 이 여성의 일과성 열감은 중단되었다.
실시예 7. 보충의 조직 효과
이제 도 1 내지 4를 살펴보면, 보충 효과가 제시되어 있다. TE의 기준 수준은 TCE와 달리 매우 낮다. TE의 측정은 기준 수준이 혈액에서 1μmol/L 미만이고 피부에서 1nmol 미만임을 보여준다. 매일 TE 보충은 수 주의 과정 동안 TE의 조직 농도를 현저하게 증가시켰다.
이용된 용어들 및 표현들은 설명의 측면에서 사용된 것으로, 제한하려는 것이 아니고, 이러한 용어들과 표현들의 사용은 여기에 제시되고 설명된 특징들의 임의의 등가물 또는 이의 일부를 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인식되어야 한다. 따라서, 본 발명은 바람직한 양태들과 선택적 특징들에 의해 구체적으로 개시되었고, 여기에 개시된 개념들의 수정 및 변형은 당업자들이 최후에 선택할 수 있는 것으로, 이러한 수정 및 변형은 후속 청구항들에서 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각되어야 함을 이해하고 있는 것이 좋다. 본 명세서에서 범위가 제공된 경우, 이 범위 내에 포함된 모든 중간 범위 및 하위 범위, 뿐만 아니라 각각의 값들도 모두 본 명세서에 포함되는 것으로 간주한다. 마커쉬(Markush) 그룹 또는 다른 그룹화가 본원에 사용되는 경우, 이 그룹의 모든 개별 멤버들 및 이 그룹의 가능한 모든 조합 및 하위 조합들도 본 명세서에 개별적으로 포함되는 것으로 간주한다.
일반적으로, 본원에 사용된 용어와 어구는 당해 기술에서 인식되고 있는 의미를 나타내며, 당업자에게 공지된 표준 교재, 저널 참고문헌 및 문맥을 참고로 하여 찾아볼 수 있다. 상기 정의들은 본 발명의 문맥에서 구체적 용법을 명료하게 하기 위해 제공된 것이다.

Claims (20)

  1. 일과성 열감이 있는 검체(subject)에서 일과성 열감의 횟수를 감소시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체에서 일과성 열감의 횟수를 감소시키는 단계를 함유하는 방법.
  2. 일과성 열감이 있는 검체에서 일과성 열감의 중증도(severity)를 감소시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체에서 일과성 열감의 중증도를 감소시키는 단계를 함유하는 방법.
  3. 일과성 열감이 있는 검체의 일과성 열감을 제거하는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체에서 일과성 열감을 제거하는 단계를 함유하는 방법.
  4. 폐경기 전후의 증상을 호전시키는 방법으로써, a) 폐경기 전후의 증상이 있는 검체에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체에서 폐경기 전후의 증상을 호전시키는 단계를 함유하는 방법.
  5. 폐경기 증상을 호전시키는 방법으로써, a) 폐경기 증상이 있는 검체에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체의 폐경기 증상을 호전시키는 단계를 함유하는 방법.
  6. 안드로겐 결핍 치료를 받은 검체의 일과성 열감을 호전시키는 방법으로써,
    a) 일과성 열감의 증상이 있는 검체에게 d-알파-토코트리에놀; d-베타-토코트리에놀; d-감마-토코트리에놀 및 d-델타-토코트리에놀로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 토코트리에놀을 투여하는 단계; 및 b) 상기 검체에서 일과성 열감의 증상을 호전시키는 단계를 함유하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 토코트리에놀이 표 A; 표 B; 표 C; 표 D; 및 표 E 중 적어도 하나의 용량에 따라 투여되는 방법.
  8. 제4항에 있어서, 추가 약학 조성물을 투여하는 단계를 추가로 함유하는 방법.
  9. 제4항에 있어서, 프로제스테론 및 에스트로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물을 투여하는 단계를 추가로 함유하는 방법.
  10. 제4항에 있어서, 투여된 토코트리에놀이 토코페롤을 총합의 중량%로써, 50%; 40%; 30%; 20%; 15%; 10%; 5% 및 1%로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 퍼센트 미만으로 함유하는 방법.
  11. 제4항에 있어서, 토코트리에놀은 토코페롤이 실질적으로 없는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 투여 후 적어도 하나의 토코트리에놀의 조직 농도가 대략 적어도 약 0.5㎛/L 내지 적어도 약 50㎛/L; 적어도 약 1㎛/L 내지 적어도 약 40㎛/L; 적어도 약 2㎛/L 내지 적어도 약 30㎛/L; 적어도 약 3㎛/L 내지 적어도 약 25㎛/L; 적어도 약 4㎛/L 내지 적어도 약 20㎛/L; 및 적어도 약 5㎛/L 내지 적어도 약 15㎛/L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 토코트리에놀이 밀; 쌀; 귀리; 보리; 및 야자나무로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 식물에서 유래되는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 토코트리에놀이 야자유에서 유래되는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 토코트리에놀이 1일당 400mg 내지 800mg의 Tocovid SupraBio인 방법.
  16. 일과성 열감이 있는 검체에서 일과성 열감의 횟수를 감소시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 1일 400mg 내지 800mg 용량을 1회 이상으로 투여하고, 이때 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg 내지 약 146mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg 내지 약 32mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg 내지 약 450mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg 내지 약 102mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 단계; 및 b) 검체의 일과성 열감의 횟수를 감소시키는 단계를 함유하는 방법.
  17. 일과성 열감이 있는 검체에서 일과성 열감의 중증도를 감소시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 1일 400mg 내지 800mg 용량을 1회 이상으로 투여하고, 이때 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg 내지 약 146mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg 내지 약 32mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg 내지 약 450mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg 내지 약 102mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 단계; 및 b) 검체의 일과성 열감의 중증도를 감소시키는 단계를 함유하는 방법.
  18. 일과성 열감이 있는 검체의 일과성 열감을 제거하는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 1일 400mg 내지 800mg 용량을 1회 이상으로 투여하고, 이때 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg 내지 약 146mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg 내지 약 32mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg 내지 약 450mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg 내지 약 102mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 단계; 및 b) 검체의 일과성 열감을 제거하는 단계를 함유하는 방법.
  19. 검체의 폐경기 전후의 증상을 호전시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 1일 400mg 내지 800mg 용량을 1회 이상으로 투여하고, 이때 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg 내지 약 146mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg 내지 약 32mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg 내지 약 450mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg 내지 약 102mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 단계; 및 b) 검체의 폐경기 전후의 증상을 호전시키는 단계를 함유하는 방법.
  20. 검체의 폐경기 증상을 호전시키는 방법으로써, a) 일과성 열감이 있는 검체에게 토코트리에놀 포뮬레이션의 1일 400mg 내지 800mg 용량을 1회 이상으로 투여하고, 이때 토코트리에놀 포뮬레이션이 약 123mg 내지 약 146mg d-알파 토코트리에놀; 약 16mg 내지 약 32mg d-베타 토코트리에놀; 약 225mg 내지 약 450mg d-감마 토코트리에놀; 및 약 51mg 내지 약 102mg d-델타 토코트리에놀을 함유하는 단계; 및 b) 검체의 폐경기 증상을 호전시키는 단계를 함유하는 방법.
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