KR20070088325A

KR20070088325A - 플라보노이드 및 토코트리에놀을 포함하는 조성물 및그에따른 방법

Info

Publication number: KR20070088325A
Application number: KR1020067027108A
Authority: KR
Inventors: 나지라 거트리
Original assignee: 케이지케이 시너자이즈 인코포레이티드
Priority date: 2004-05-26
Filing date: 2005-05-24
Publication date: 2007-08-29
Also published as: CA2567969A1; EP1748774A4; ZA200610168B; WO2005115378B1; IL179544A0; DE602005025339D1; EP1748774A1; EP1748774B1; AU2005247162A1; US20090156665A1; ATE491447T1; US20060013901A1; CN101001624A; WO2005115378A1

Abstract

약 75:25 내지 약 95:5의 비율로서 플라보노이드와 토코트리에놀을 함유하는 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하고, 정제, 겔 캡슐, 솔루션, 리퀴드, 현탁액 또는 유탁액과 같은 약제학적 제형이 개시된다. 플라보노이드는 나린제닌, 헤스페레틴, 노빌레틴 또는 탄제레틴을 포함할 수 있다. 토코트리에놀은 알파-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀 또는 델타-토코트리에놀을 포함할 수 있다. 제형은 총 콜레스테롤, 트리아실콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 Apo B를 낮추는데 사용되어 진다.

플라보노이드, 토코트리에놀, 심장혈관질환

Description

플라보노이드 및 토코트리에놀을 포함하는 조성물 및 그에따른 방법{COMPOSITIONS COMPRISING FLAVONOIDS AND TOCOTRIENOLS AND METHODS THEREOF}

본 발명은 심장혈관 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

고지혈증(Hyperlipidemia)은 포유류에 있어서 비정상적으로 혈청속에 순환하는 지질의 농도가 높은 병적 상태이다. 순환에 있어 지질 풀(pool)의 조성물은 주로 트리글리세리드(글리세롤 지방산 에스테르), 콜레스테롤 및 콜레스테롤 지방산 에스테를 구성한다. 이러한 분자들은 일반적으로 전달 메카니즘으로 행동하는 복합체의 형태로 특정 단백질에 묶인 채로 발견된다. 고지혈증은 통상적으로 포유류의 혈청에서 높은 수준의 콜레스테롤, 인지질, 및/또는 트리클리세리드와 관련된 상태이다.

고지혈증은 6가지 종류의 유전적인 고(高)리포단백혈증(hyperlipoproteinemia)을 포함한다. 이러한 종류들은 종종 리포단백질 표현형으로 언급된다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 포함하는 주요한 혈장 지질(plasma lipid)은 혈장에서 용액으로 자유롭게 순환하지 못하고 단백질에 묶이며 리포단백질이라 불리우는 거대고분자 복합체로 전달된다. 표현형에 따른 타고난 고(高)리포 단백혈증의 분류는 식이요법 관리 및 약 처방이 대게 이런 정보에 의존하기 때문에 중요하다.(The Merck Manual, 16.sup.th edition, Robert Berkow and Andrew J.Fletcher, Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. 1992) 고지혈증을 치료하는 현재의 방법에 있어서 목표는 체중 조절과 식사 조절을 통해 지질 수준을 낮추는 것이다. 식사 및 체중 조절의 부가하여 예를 들어, 처방약과 같은 혈중 지질 저하제가 또한 투여될 수 있다.

혈장 리포단백질은 합성 및 흡수의 위치로부터 저장 및/또는 이용화의 위치로의 지질의 운반체이다. 리포단백질은 중심에 트리글리세리드와 콜레스테롤 에스테르를 가지며 하나의 인지질층, 표면에 비에스테르화된 콜레스테롤 및 아포리포단백질(apolipoprotein)을 갖는 구형 입자들이다. 리포단백질은 수화된 밀도에 근거하여 카일로미크론(chylonmicron)으로 알려진 매우 큰 트리글리세리드-리치 입자, 초저밀도 리포단백질(VLDL), 중간밀도 리포단백질(IDL), 저밀도 리포단백질(LDL) 및 고밀도 리포단백질(HDL)와 같은 5개의 주요 군으로 분류된다.

아포리포단백질은 (1) 리포단백질 입자의 안정성을 유지하는 것, (2) 리포단백질에 작용하는 효소를 위한 공여인자로써 행동하는 것, (3) 수용체-매개 대사에 의해 순환으로부터 리포단백질을 제거하는 것의 3가지 주요 기능을 하는 리포단백질의 단백질 성분이다. 아포리포단백질의 4개의 그룹은 아포리포단백질 A(Apo A), B(Apo B), C(Apo C) 및 E(Apo E)이다.

LDL은 콜레스테롤 에스테르 및 트리클리세리드로 구성된 소수성 지질 코어를 구성한다. LDL 입자의 지질 코어는 인지질, 비에스테르화된 콜레스테롤 및 Apo B로 구성된 양극성 코트(coat)에 의해 둘러싸인다.

몇몇의 연구는 혈중 Apo B 수준의 증가는 관상동맥 죽상경화증(coronary atherosclerosis)을 위한 신뢰할만한 표지임을 보여왔다.(Sniderman, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:604-608(1980); Kwiterovich, P. O. et al., Am. J. Cardiol., 71:631-639(1993); McGill et al. Coron. Artery Dis., 4:261-270(1993); Tornvall, P.et al., Circulation, 88:2180-2189(1993))

미국에서는, 동맥경화의 합병증이 모든 죽음의 약 1/5 및 35세에서 65세 사이의 사람들의 죽음의 약 1/3을 나타낸다. 아테롬성 동백경화증(atherosclerosis) 또는 보다 크고 중간 크기의 동맥에 있어서 죽종성 플라크(atheromatous plaque)의 발달은 동맥경화의 가장 흔한 형태이다. 많은 인자들이 근원적으로 주요한 병리학적 변화, 예를 들면, 나이, 증가한 혈장 콜레스테롤 수준, 높은 동맥 혈압, 흡연, 감소된 고밀도 리포단백질(HDL) 콜레스테롤 수준 또는 조기 관상 동맥 질환의 가족사와 관계없이 아테롬성 동맥경화증의 가속화와 관련된다.

관상 동맥 질환으로부터 사망의 위험은 180 mg/dl 보다 높은 전체 혈청 콜레스테롤 수준에 대해 계속적인 관계를 가진다(Stamler,J. et al., (1986) JAMA 256:2823). 미국에서 성인들의 약 1/3은 240 mg/dl을 초과하는 수준을 가지며, 그로 인하여 180 mg/dl보다 낮은 콜레스테롤 수준을 가진 사람들보다 관상 동맥 질환의 발생의 위험이 2배 높다. 아테롬성 동맥경화증의 가속화는 원칙적으로 LDL의 증가와 상호연관되거나 베타 부분(beta fraction)은 아테롬성 동맥경화증과 부정적인 상관관계를 가진다(Castelli, W.P. et al. (1986) JAMA 256:2835). HDL은 보호 효 과를 나타내며 HDL 콜레스테롤에 대한 전체 콜레스테롤의 비율이 각각 단독으로서의 수준보다 동맥 경화 질환의 더 좋은 예측자이다. 전체 콜레스테롤 수준은 바람직한(<200 mg/dl), 경계선 하이(borderline high)(200-239 mg/dl) 또는 하이(>240 mg/dl)인 것으로 분류될 수 있다(Report of the National Education Program Expert Panel on Detection, Evalulation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(1988) Arch Intern Med 148:36).

콜레스테롤 대사 및 관상동맥 질환의 연구에 대한 발전은 예방 치료에 대한 증가된 강조의 시대를 개척하였다. 성인에 있어 높은 혈중 콜레스테롤의 탐지 및 치료에 대한 새로운 지침은 높은 콜레스테롤 수준 또는 경계선-하이 수준 및 2 또는 그 이상의 부가적인 위험 인자를 가진 환자는 LDL 측정을 받아야만 한다. LDL 콜레스테롤 수준은 경계선 하이 리스크(borderline high risk)(130-159 mg/dl) 또는 하이 리스크(>160 mg/dl)로 분류된다. 식이요법 치료는 하이-리스크의 LDL을 갖는 환자 및 2 또는 그 이상의 부가적이 위험 인자를 갖는 경계선-하이 리스크 수준을 갖는 환자들에게 권장된다. 약물 치료는 189 mg/dl 보다 높은 LDL 수준을 가진 환자 및 2 또는 그 이상의 부가적인 위험 인자를 갖는 159와 189사이의 LDL 콜레스테롤 수준을 갖는 환자들에게 권장된다.

상기의 관점에서, 포유류에 있어 많은 조성물들이 고지혈증의 치료를 위해 제안되어 왔다는 것은 놀라운 일이 아니다. 예를 들어, 콜레스티폴 히드로클로라이드(colestipol hydrochloride)(미국 특허 번호 3,692,895 및 3,803,237)는 소화시에 장에서 담즙산(bile acid)을 격리시키는 기본적인 음이온 교환 수지이다. 이것 은 신체에 저장된 콜레스테롤을 사용하고 고갈시키는 담즙산의 생산을 촉진한다. 이것은 LDL 수준을 감소시킨다. 미국 특허 번호 제3,674,836호에 설명된 젬피브로질(gemfibrozil) 역시 이러한 치료로 사용된다. 니아신(3-피리딘카르복시산)(niacin(3-pyridinecarboxylic acid))은 또한 매일 약 1.5 내지 6g의 구강 투여량으로 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)을 위해 투여된다. 지방과다혈증(hyperlipidemia)을 위해 종종 투여되는 다른 약학제는 네오마이신(neomycin), 노레씬드론(norethindrone) 아세테이트, 옥산드로론(oxandrolone) 및 덱스트로티로씬(dextrothyroxine)을 포함한다(레밍턴의 약학 과학, (17판, 맥 출판사, 1985), 863 내지 865 페이지). 미국 특허 제4,499,303호는 유용한 히포리피데믹(hypolipidemic)제로서의 일종의 N-벤조일설파메이트(N-benzoylsulfamate) 및 벤조일설폰아미드(benzoylsulfonamide)사용을 개시한다. 미국 특허 제4,395,417호는 유용한 물질로서의 고리형 이미드, 다이온(dione), 환원 다이온 및 유사물의 사용을 제안한다.

본 발명은 심장혈관 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다(예를 들면, 플라보노이드(flavonoid)와 토코트리에놀(tocotrienol)의 조합을 가진 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥경화증). 플라보노이드는 특별히 오렌지, 그레이프푸르츠 및 탕헤르 오렌지(tangerine)와 같은 식용 식물에서 독특하게 발생하는 폴리페놀릭(polyphenolic) 화합물이다. 토코트리에놀은 팜 오일에 존재하며 불포화 사이드 고리를 갖는 비타민 E의 일 형태이다. 본 발명의 실시예 및/또는 아테롬성 동맥경화증 및/또는 고콜레스테롤혈증의 치료에서, 플라보노이드와 토코리 에놀은 콜레스테롤, 저밀도 리포단백질(LDL) 및 Apo B 단백질의 생산을 억제하는데 사용되어진다. 감귤류의 플라보노이드 및 토코트리에놀을 포함하는 조성물은 전체 혈청 콜레스테롤, LDL 및 apoB의 생산을 방지 및/또는 억제하는데 사용되어진다.

플라보노이드

지중해의 음식물에 존재하는 플라보노이드는 관상동맥 심장 질환으로부터 사망의 위험을 줄일 수 있다고 역학 조사에 의해 알려져 왔다(Hertog, M.G. et al., 1993, Lancet:342, 1007-1011). 예를 들어, 콩 단백질 요리의 소수의 성분인 제니스테인(genistein)을 위한 대두 이소플라본(isoflavone)은 콜라스테롤-저감 효과를 갖는다(Kurowska, E.M. et al., 1990, J, Nutr. 120:831-836). 오렌지 및 그레이프푸르츠와 같은 감귤류의 쥬스에 존재하는 플라보노이드는 헤스페레틴(hesperetin) 및 나린제닌(naringenin)을 각각 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 탕헤르 오렌지에 존재하는 플라보노이드는 탕제레틴(tangeretin) 또는 노빌레틴(nobiletin)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

토코트리에놀은 팜 오일에 존재하며 불포화 사이드 고리를 갖는 비타민 E의 일 형태이다. 이들은 알파-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀 또는 델타-토코트리에놀을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

심장혈관질환을 예방 및 치료하기 위하여 플라보노이드 및 토코트리에놀을 포함하는 화합물에 대하여 관련 기술분야에서 더 많은 연구가 필요하다.

본 출원서를 통하여, 다양한 특허 및 간행물이 언급된다.

본 발명의 목적은 플라보노이드 및 토코트리에놀을 포함하는 심장혈관질환을 치료 및/또는 방지하기 위한 약제학 성분 및/또는 제형(formulation)을 제공하는 것이다.

보다 상세하게는 본 발명의 목적은 플라보노이드 및 토코트리에놀을 포함하는 약제학 성분 및/또는 제형을 투여함으로써 심장혈관질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 플라보노이드와 토코트리에놀을 이용하여 총 콜레스테롤을 낮춤으로써 아테롬성 동맥경화증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 성분/제형 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 플라보노이드와 토코트리에놀을 이용하여 LDL 콜레스테롤을 낮춤으로써 아테롬성 동맥경화증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 성분/제형 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 플라보노이드와 토코트리에놀을 이용하여 Apo B를 낮춤으로써 아테롬성 동맥경화증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 성분/제형 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 플라보노이드와 토코트리에놀을 이용하여 아테롬성 동맥경화증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 성분/제형 및 방법을 제공하는 것이며, 여기서, 성분/제형은 낮은 수준의 시네프린(synephrine)을 갖는다.

본 발명의 상기 목적의 상당 부분은 어떤 실시예에서 폴리메톡시레이티트 플라보노이드와 토코트리에놀을 약 75:25 내지 약 95:5의 비율로 함유된 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분으로 유도되고, 이 약제학적 성분은 감귤류 과일로부터 단리된(isolated) 에센스 오일, 감귤류 과일로부터 단리된 필(peel) 오일, 감귤류 과일로부터 단리된 필, 으깨놓은(decharacterized) 감귤류 과일 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 본 발명은 약 75:25 내지 약 95:5의 비율로 플라보노이드와 토코트리에놀을 함유한 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 제형으로 유도된다.

특정 실시예에서, 본 발명은 플라보노이드와 토코트리에놀을 함유한 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 제형으로 유도되고, 이 제형은 투여 후 적어도 10%의 총 콜레스테롤을 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명은 플라보노이드와 토코트리에놀을 함유한 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 제형으로 유도되고, 이 제형은 투여 후 적어도 15%의 트리아글리세롤(triaglycerol)을 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명은 플라보노이드와 토코트리에놀을 함유한 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 제형으로 유도되고, 이 제형은 투여 후 적어도 10%의 LDL 콜레스테롤을 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명은 플라보노이드와 토코트리에놀을 함유한 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 제형으로 유도되고, 이 제형은 투여 후 적어도 10%의 Apo B를 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명은 하기에서 개시되는 성분/제형을 투여함으로써 심장 질환을 치료하는 방법으로 유도된다.

용어 "에센스 오일(essence oil)"은 과일 쥬스의 증발 후에 잔존하는 오일-수용성 성분(예를 들어, 분류)을 언급하는 것이다.

용어 "필 오일(peel oil)"은 감귤류 과일의 껍질로부터 단리된 오일을 언급하는 것이다.

용어 "필(peel)"은 본 발명의 목적을 위하여 예를 들어, 건조되고, 조각나서 찢어지고, 펠릿화된 감귤류 과일의 껍질을 언급하는 것이다.

용어 "감귤류 과일(citrus fruit)"은 예를 들어, 오렌지, 레몬, 라임, 탕헤르 오렌지, 그레이프푸르츠(예를 들어, 핑크 그레이프푸르츠, 레드 필 그레이프푸르츠) 및 특별히 감귤류 오렌티움(aurentium)을 포함하는 시트러스 속(屬)으로부터의 과일을 언급하는 것이다.

용어 "으깨놓은 과일(decharacterized fruit)"은 쥬스가 추출되는 과일을 언급하는 것이다. 으깨놓은 과일은 예를 들어, 곤죽(mash) 또는 프레스케이크(presscake)의 형태일 수 있다. 용어 "토마 프레스케이크(Tomah presscake)"는 통상적인 방법을 통해 만들어진 프레스케이크에 존재하는 바람직한 파이토케미컬(phytochemical)의 높은 수준을 함유하고 있는 미국 특허 제5,320,861 및 제5,320,861에 서술된 특별히 바람직한 프레스케이크를 언급하는 것이다. 특별히, "토마 프레스케이크"의 형태인 으깨놓은 크랜베리 과일은 통상적인 방법을 통해 생산된 프레스케이크에서 발견되는 것보다 더 높은 수준의 안토시아닌(anthocyanin), 페놀릭산(phenolic acid) 및 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 포함한다. 예를 들어, 안토시아닌 성분은 자연산 크랜베리 과일에 존재하는 것보다 30%이상 많고, 페놀릭산은 자연산 크랜베리 과일에 존재하는 것보다 8%이상 많으며 프로안토시아니딘은 자연산 크랜베리 과일에 존재하는 것보다 60%이상 많다.

용어 "단리된(isolated)"은 자연적인 내용물로부터 조성물 또는 화합물의 제거 또는 변화를 언급하는 것이다.

용어 "플라보노이드(flavonoid)"는 폴리메톡시레이티트 플라보노이드를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니며 본 발명의 유도체에서 발견되는 방향족, 산소함유, 헤테로고리(heterocyclic) 색소(pigment) 그룹의 어떤 것을 언급하며 다수의 화학적 서브그룹, 예를 들면, 1) 카테킨(catechin) 2) 루코안토시아니딘(leucoanthocyanidin) 및 플라바논(flavanone) 3) 플라바닌(flavanin), 플라본(flavone) 및 안토시아닌 및 4) 플라보놀(flavonol)을 포함한다. 바람직한 실시예로, 플라보노이드는 예를 들어, 프로안토시아니딘, 플라반-3-올(flavon-3-ol), 안토시아닌 또는 플라바놀(flavanol)을 포함한다. 플라보노이드는 예를 들어, 나린제닌, 헤스페레틴, 노빌레틴 및/또는 탄제레틴을 포함할 수 있다.

용어 "토코트리에놀(tocotrienol)"은 어떤 토코페롤(T) 또는 토코트리에놀(T3)화합물, 예를 들어, 알파-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤, 알파-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀, 델타-토코트리에놀 또는 이들의 조합을 언급하며, 이것은 본 발명의 과일 유도체에서 측정가능한 수준으로 존재한다.

용어 "약제학적 성분(pharmaceutical ingredient)"은 약제학적 조성 또는 투약 형태를 제공하기 위하여 약제학적으로 수용가능한 첨가제와 선택적으로 결합될 수 있는 치료상의 조성물을 의미한다.

용어 "약제학적 제형(pharmaceutical formulation)"은 적어도 하나의 약학적으로 수용가능한 첨가제와 혼합된 약제학적 성분을 의미한다. 이 조성은 어떤 수용가능한 경로 예를 들면, 구강, 어떤 수용가능한 형태 예를 들면, 정제(tablet) 또는 캡슐로써 투여될 수 있다.

특정 실시예에서, 본 발명은 폴리메톡시레이티트 플라보노이드와 토코트리에놀을 약 75:25 내지 약 95:5의 비율로 함유한 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분으로 유도되고, 이 약제학적 성분은 감귤류 과일로부터 단리된 에센스 오일, 감귤류 과일로부터 단리된 필 오일, 감귤류 과일로부터 단리된 필, 으깨놓은 감귤류 과일 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 활성제 조합은 약 90:10, 약 80:20 또는 95:5의 비율로써의 플라보노이드와 토코트리에놀을 포함한다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 성분은 약 50% 내지 약 90%의 플라보노이드와 토코트리에놀; 약 60% 내지 약 80%의 활성제 조합; 또는 약 70%의 활성제 조합을 포함한다.

특정 실시예에서, 약제학적 성분은 약 1% 미만의 시네프린; 약 0.5% 미만의 시네프린; 또는 0.1% 미만의 시네프린을 포함한다.

특정 실시예에서, 조성은 약 1% 미만의 시네프린; 약 0.5% 미만의 시네프린; 또는 0.1% 미만의 시네프린을 포함한다.

본 발명의 플라보노이드는 폴리메톡시레이티드 플라보노이드일 수 있다. 특정 실시예에서, 플라보노이드는 나린제닌, 헤스페레틴, 노빌레틴, 탄제레틴 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 요소를 포함할 수 있다.

본 발명의 토코트리에놀은 예를 들어, 알파-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀, 델타-토코트리에놀 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.

특정 실시예에서, 본 발명은 약 75:25 내지 약 95:5의 비율로서 플라보노이드와 토코트리에놀을 함유한 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 제형으로 유도된다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 감귤류 과일로부터 단리된 에센스 오일, 감귤류 과일로부터 단리된 필 오일, 감귤류 과일로부터 단리된 필, 으깨놓은 감귤류 과일 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 약제학적 성분을 포함한다.

특정 실시예에서, 본 발명의 조성의 약제학적 성분은 심장혈관질환 예를 들면, 고콜레스테롤혈증 또는 아테롬성 동맥경화증으로부터 위험에 처하거나 고통을 겪고 있는 인간을 치료하기 위한 효과적인 양을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 정맥주사로(intravenously), 복강내로(intraperitoneally), 피하로(subcutaneously), 근육주사로(intramuscularly), 척수강내로(intrathecally), 구강으로, 직장으로(rectally), 국소마취로(topically) 또는 흡입에 의한 투여에 적절하다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 정제, 캡슐, 솔루션(solution), 리퀴드(liquid), 현탁액 또는 유탁액(emulsion)의 형태이다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 단위 도스(dose) 당 약 60 mg의 토코트리에놀과 약 560 mg의 플라보노이드; 단위 도스 당 약 10 mg 내지 약 80 mg의 토코트리에놀과 약 150 mg 내지 약 750 mg의 플라보노이드; 또는 단위 도스 당 약 30 mg의 토코트리에놀과 약 270 mg의 플라보노이드를 포함한다.

본 발명의 방법에 따르면, 활성제의 1일 도스는 예를 들어, 약 60 mg의 토코트리에놀과 약 560 mg의 플라보노이드; 약 10 mg 내지 약 80 mg의 토코트리에놀과 약 150 mg 내지 약 750 mg의 플라보노이드; 또는 약 30 mg의 토코트리에놀과 약 270 mg의 플라보노이드일 수 있다.

본 발명의 방법에 따르면, 플라보노이드와 토코트리에놀은 같은 투여 형태 또는 각각 다른 투여 형태로 투여될 수 있다. 게다가, 플라보노이드와 토코트리에놀은 같은 투여 경로 또는 다른 투여 경로로 투여될 수 있다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 총 콜레스테롤을 적어도 10%, 20% 또는 30% 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 1회 도스 투여 후에 다수 도스 투여(예를 들면, 4주 후에) 또는 정상 상태(steady state)의 투여 후에 1인의 환자 또는 환자 집단에서 총 콜레스테롤을 적어도 10%, 20% 또는 30% 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 트리아실글리세롤을 적어도 15%, 25% 또는 35% 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 1회 도스 투여 후에 다수 도스 투여(예를 들면, 4주 후에) 또는 정상 상태의 투여 후에 1인의 환자 또는 환자 집단에서 트리아실글리세롤을 적어도 15%, 25% 또는 35% 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 LDL 콜레스테롤을 적어도 10%, 20% 또는 30% 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 조성은 1회 도스 투여 후에 다수 도스 투여(예를 들면, 4주 후에) 또는 정상 상태의 투여 후에 1인의 환자 또는 환자 집단에서 LDL 콜레스테롤을 적어도 10%, 20% 또는 30% 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 Apo B를 적어도 10%, 20% 또는 30% 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 1회 도스 투여 후에 다수 도스 투여(예를 들면, 4주 후에) 또는 정상 상태의 투여 후에 1인의 환자 또는 환자 집단에서 총 콜레스테롤을 적어도 10%, 20% 또는 30% 낮춘다.

특정 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 플라보노이드와 토코트리에놀 및 대두 단백질(soy protein), 대두 이소플라본(isoflavone), 포도씨 추출물, 소나무 껍질 추출물, 구구리피드(gugulipid), 폴리코씨놀(policosinol), 판테 신(pantesine), 니아신, 알파 리포산, 차 플라빈(flavin), 코엔자임 q10, 루테인(lutein), 스타틴(statin)과 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적인 활성제를 포함하는 활성제 조합을 포함한다.

특정 실시예에서, 스타틴 약은 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin) 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 약제학적 제형은 구강으로, 설하로(subligual), 흡입으로, 피하로, 근육주사로, 정맥주사로, 경피성으로 준비될 수 있으며 국부적 또는 직장 투여를 위한 제형으로 준비될 수 있다. 구강 제형은 예를들어 정제, 겔 캡슐, 분말, 미립 및 구강 솔루션 또는 현탁액, 설하 및 구강 투여 형태일 수 있다.

고형 조성물이 정제 또는 겔 캡슐의 형태로 준비될 때, 예를 들면, 락토즈(lactose), 미세결정 셀룰로오즈, 전분, 디칼슘 인산(dicalcium phosphate)과 같은 희석제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(hydroxypropylmethylcellulose)와 같은 바인더(binder), 가교된 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 가교된 카르복시메틸-셀룰로오즈(carboxymethyl-cellulose)와 같은 크럼블링(crumbling)제, 실리카 또는 운모와 같은 유화제(flow agent), 및 마그네슘 스테아레이트(stearate), 스테아르산, 글리세릴 트리비헤네이트(glyceryl tribehenate) 또는 스테아릴 퓨마레이트(stearyl fumarate)와 같은 윤활제로 구성될 수 있는 약제학적 첨가제 혼합물이 미세화되거 나 비미세화된 활성 성분(active principle)에 첨가될 수 있다.

소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 폴리소르베이트(polysorbate) 80 또는 포록사머(poloxamer) 188과 같은 습윤제 또는 계면활성제가 주형에 부가될 수 있다.

정제는 직접 정제, 건조 그래뉼화, 습윤 그래뉼화, 핫-멜트(hot-melt)와 같은 다양한 방법에 의해 준비될 수 있다.

정제는 비코팅(예를 들면, 수크로즈)되거나 다양한 고분자(예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈)로 코팅되거나 다른 적절한 물질일 수 있다.

정제는 격자를 준비하거나 코팅을 이용하여 즉시의, 지연되거나 보류되는 방출을 가질 수 있다.

겔 캡슐은 부드럽거나 단단할 수 있으며 즉시의, 보류되거나 지연되는 활성(예를 들면, 장(腸) 형태를 통하여)을 가지기 위하여 필름으로 코팅되거나 그렇지 않을 수도 있다.

구강 제형은 리퀴드 또는 반-고형 제형으로 준비될 수 있고, 예를 들어 시럽 또는 엘릭시르(elixir) 형태의 제조는 착향료(flavoring agent)와 적절한 색소 뿐만 아니라 감미료(sweetener), 보다 바람직하게는 칼로리 없는 감미료, 방부제로서 메틸 파라벤(paraben) 및 프로필 파라벤을 혼합한 활성 성분을 포함한다.

수분산형(water-dispersible) 분말 또는 입자는 감미료 또는 향신 강화제 뿐만 아니라 분산제, 폴리비닐피롤리돈과 같은 습윤제 또는 현탁제 혼합물로 활성 성분을 포함한다.

직장 투여를 위하여, 직장 온도에서 녹을 수 있는 바인더, 예를 들면 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조된 좌약이 만들어진다.

수용성 현탁액, 이소토닉(isotonic) 식염수(saline solution) 또는 스테릴(sterile), 약학적으로 호환가능한 분산제 및/또는 예를 들어 프로필렌 글리세롤과 같은 용화제(solubilizing agent)를 포함하는 주사가능한 솔루션은 비경구 또는 콧속 투여용으로 사용된다.

따라서, 정맥 주사로 주사될 수 있는 수용액을 준비하기 위하여 예를 들어 에탄올과 같은 알콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜의 공-용매(co-solvent) 및 폴리소르베이트 80 또는 포록사머 188과 같은 친수성 계면활성제가 사용될 수 있다. 근육 주사 투여용으로 주사가능한 오일 솔루션을 준비하기 위하여 활성 성분은 트리글리세리드 또는 글리세롤 에스테르로 용해될 수 있다.

크림, 연고, 겔, 경피성 패치 및 스프레이는 국부 투여용으로 사용될 수 있다. 활성 성분은 알콜 솔루션에서 다층 또는 저장기 형태로 패치일 수 있으며 스프레이는 경피 투여용으로 사용될 수 있다.

트리클로로플루오로메탄(trichlorofluromethane), 디클로로플루오로메탄(dichlorofluromethane), 디클로로플루오로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 프레온 치환체 또는 어떤 다른 생물학적으로 호환가능한 추진 가스뿐만 아니라 에어로졸(aerosol) 함유 예를 들면, 소르비탄 트리오리에이트(sorbitan trioleate) 또는 올레산(oleic acid)이 흡입용으로 사용된다. 분말 형태에 있어서는 활성 성분 단독인 시스템 또는 첨가제와 혼합된 상태로 사용될 수 있다.

활성 성분은 선택적으로 하나 또는 그이상의 지지체(support) 또는 부가제와 함께 미소캡슐 또는 미소구체(microsphere)의 형태로 제형될 수 있다.

장기간의 치료의 경우에 유용한 보류-방출(sustained-release) 형태 중에서 임플란트(implant)를 사용하는 것이 가능하다. 이것은 오일 현택액의 형태로 준비될 수 있거나 이소토닉 매개체에서 미소구체의 현탁액의 형태로 준비될 수 있다.

실시예1

피실험대상에 있어서 콜레스테롤을 낮추는 플라본과 토코트리에놀의 조합의 효과에 대해 연구되었다.

연구 계획

혈청 총 콜레스테롤 >5.9 mmol/L, LDL 콜레스테롤 4.0 mmol/L 및 혈청 트리아실글리세롤 <3.5 mmol/L(각각 >230 mg/dl, >155 mg/dl 및 <307 mg/dl)을 나타낸 10명의 고콜레스테롤혈증 대상들은 4주 동안 매일 270 mg 폴리메톡시플라본과 30 mg 토코트리에놀을 구성하는 보충제(supplement)를 복용했다. 이 연구에 포함되기 위해서 대상들은 갑상선 질환, 신장 질환 및 당뇨병이 없어야 했다. 또한, 콜레스테롤 감소 치료를 받으려는 대상은 연구 4주 전에 치료를 중단하도록 권고 받았다.

이 치료가 심장 질환의 높은 위험성과 연관된 인자들을 빠르게 개선시키는가 를 결정하기 위하여 혈액 샘플들은 혈장 총 및 리포단백질 콜레스테롤, 혈장 아폴리포프로틴(apolipoprotein) B(LDL과 연관된) 및 A1(HDL과 연관된), 총 트리아실글리세롤의 분석을 위해 연구의 개시일과 4주 후에 채취되었다. 서약서는 웨스턴 온타리오 대학의 인권 윤리 위원회에 의해 승인되었고 제공된 동의는 각각의 대상으로부터 얻어졌다.

콜레스테롤 및 트리글리세롤은 CHOL 시약(reagent) 또는 트리아실글리세롤 GPO 시약을 사용하여 효소 시한-종점(timed-endpoint) 방법에 의해 측정되었다. apo B 및 apo A1의 혈장 농도는 BNII 시스템으로 분석되었다.

대상들은 조사 기간동안 칼로리 섭취를 유지하도록 지시되었다. 이것은 치료 전후에 신체 질량 지수(Body Mass Index(BMI)) 측정에 의해 계산되었다.

4주 후에 기준선의 변화는 Duneet's 시험을 따르는 변형의 반복 측정 분석(ANOVA)을 사용함으로써 분석되었다.

결과

90% 플라보노이드와 10% 토코트리에놀의 조합으로 치료하는 것은 많은 이로운 효과와 연관되었다. 이 조합과 연관된 치료는 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 혈청 트리아실클리세롤에 있어 상당한 감소와 관련되어졌다. 표 1을 참조하면, 플라보노이드 및 토코트리에놀의 조합은 인간에 있어서 콜레스테롤을 낮추는 것을 시사하고 있다.

표 1

변수	기준선	4주
신체 질량 지수(kg/m2)	28.8 ± 4.6	28. 28.6 ± 4.5
총 콜레스테롤(mg/dl)	266.82 ± 34.80	201.08 ± 27.07
VLDL 콜레스테롤(mg/dl)	30.94 ± 11.6	34.80 ± 15.47
LDL 콜레스테롤(mg/dl)	181.75 ± 30.94	146.95 ± 27.07
HDL 콜레스테롤(mg/dl)	42.54 ± 11.60	42.54 ± 11.60

실시예 2

임상 시험 2: 피실험대상에 있어 폴리메톡시레이티드 플라본과 토코트리에놀의 조합의 콜레스테롤 감소 특성

본 연구의 목적은 피실험대상에 있어 플라본과 토코트리에놀의 조합의 심장 보호 잠재력을 평가하기 위한 것이다.

연구 계획

10명의 고콜레스테롤혈증 대상들은 4주 동안 매일 270 mg 폴리메톡시플라본과 30 mg 토코트리에놀을 구성하는 보충제(supplement)를 복용했다.

이 연구에 포함되기 위해서 대상들은 갑상선 질환, 신장 질환 및 당뇨병이 없어야 했다. 또한, 콜레스테롤 감소 치료를 받으려는 대상은 연구 4주 전에 치료를 중단하도록 권고 받았다.

혈액 샘플은 시작전(기준선) 및 4주의 기간 후에 팔뚝 정맥으로부터 취해졌다. 혈장 지질과 다른 대사 인자는 표준 방법을 이용하여 분석되었다. 혈압은 앉은 위치에서 통상적인 수은 혈압계를 이용하고 2번의 읽음의 평균값은 계산하여 기록 되었다.

결과

90% 플라보노이드와 10% 토코트리에놀의 조합으로 치료하는 것은 많은 이로운 효과와 연관되었다. 이러한 조합과 연관된 치료는 총 콜레스테롤(19.7%), LDL 콜레스테롤(22.01%), 혈청 트리아실글리세롤(28.4%), apo B(20.9%) 및 수축 혈압의 감소와 관련되었다. 표 2를 참조하면, 플라보노이드 및 토코트리에놀의 조합은 보통의 고콜레스테롤혈증을 가진 대상에 있어 심장 보호 잠재력을 갖는 것을 시사하고 있다.

표 2

변수	0주	4주
수축혈압, mmHg	123.0 ± 22.4	116.0 ± 12.7
확장혈압, mmHg	79.0 ± 13.0	76.0 ± 9.2
체중, kg	80.8 ± 10.9	81.1 ± 11.7
신체 질량 지수(BMI), kg/m2	27.4 ± 1.8	27.5 ± 1.9
총 콜레스테롤, mmol/L	255.61 ± 35.96	205.34 ± 18.95
트리아실글리세롤, mmol/L	77.34 ± 29.78	55.41 ± 13.64
HDL 콜레스테롤, mmol/L	42.92 ± 9.67	44.08 ± 8.51
LDL 콜레스테롤, mmol/L	197.60 ± 34.03	154.29 ± 16.63

플라보노이드 및 토코트리에놀을 포함하는 심장혈관질환을 치료 및/또는 방지하기 위한 약제학 성분 및/또는 제형(formulation)을 제공된다.

또한, 플라보노이드 및 토코트리에놀을 포함하는 약제학 성분 및/또는 제형을 투여함으로써 심장혈관질환을 치료하는 방법을 제공된다.

보다 상세하게는, 플라보노이드와 토코트리에놀을 이용하여 총 콜레스테롤을 낮춤으로써 아테롬성 동맥경화증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료할 수 있다.

Claims

감귤류 과일로부터 단리된 에센스 오일, 감귤류 과일로부터 단리된 필 오일(peel oil), 감귤류 과일로부터 단리된 필(peel), 으깨놓은 감귤류 과일 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 플라보노이드와 토코트리에놀을 약 75:25 내지 약 95:5의 비율로 함유하는 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분.
제 1항에 있어서,

활성제 조합은 플라보노이드와 토코트리에놀을 약 90:10의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 1항에 있어서,

활성제 조합은 플라보노이드와 토코트리에놀을 약 80:20의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 1항에 있어서,

활성제 조합은 플라보노이드와 토코트리에놀을 약 95:5의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 1항에 있어서,

상기 약제학적 성분은 활성제 조합을 약 50% 내지 약 90% 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 1항에 있어서,

상기 약제학적 성분은 활성제 조합을 약 60% 내지 약 80% 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 1항에 있어서,

상기 약제학적 성분은 활성제 조합을 약 70% 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 1항에 있어서,

플라보노이드는 나린제닌, 헤스페레틴, 노빌레틴 및 탄젠레틴을 구성하는 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 1항에 있어서,

토코트리에놀은 알파-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀을 구성하는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
플라보노이드와 토코트리에놀을 약 75:25 내지 약 95:5의 비율로 함유하는 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

약제학적 성분은 감귤류 과일로부터 단리된 에센스 오일, 감귤류 과일로부터 단리된 필 오일(peel oil), 감귤류 과일로부터 단리된 필(peel), 으깨놓은 감귤류 과일 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

약제학적 성분은 심장혈관질환의 위험이 있거나 심장혈관질환을 겪고 있는 인간을 치료하기에 효과적인 양인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 12항에 있어서,

심장혈관질환이 고콜레스테롤혈증 또는 아테롬성 동맥경화증인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

제형이 정맥주사, 복강내, 피하, 근육주사, 척수강내, 구강, 직장, 국소마취 또는 흡입에 의한 투여에 적절한 것임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 14항에 있어서,

제형이 정맥주사 투여에 적절한 것임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 14항에 있어서,

제형이 구강 투여에 적절한 것임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

제형이 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 솔루션(solution), 리퀴드(liquid), 현탁액 또는 유탁액의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

상기 약제학적 제형은 단위 도스 당 약 10 mg 내지 약 80 mg의 토코트리에놀과 약 150 mg 내지 약 750 mg의 플라보노이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

상기 약제학적 제형은 단위 도스 당 약 30 mg의 토코트리에놀과 약 270 mg의 플라보노이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

상기 약제학적 제형은 단위 도스 당 약 60 mg의 토코트리에놀과 약 560 mg의 플라보노이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

제형이 적어도 10%의 총 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 21항에 있어서,

제형이 1명의 환자에서 적어도 10%의 총 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 21항에 있어서,

제형이 환자 집단에서 적어도 10%의 총 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 1회 도스 투여 후에 적어도 10%의 총 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 다수 도스 투여 후에 적어도 10%의 총 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 정상 상태 투여 후에 적어도 10%의 총 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 25항에 있어서,

제형이 4주 동안의 투여 후에 적어도 10%의 총 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 21항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 적어도 20%의 총 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 21항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 적어도 30%의 총 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

제형이 적어도 15%의 트리아실글리세롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 30항에 있어서,

제형이 1명의 환자에서 적어도 15%의 트리아실글리세롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 30항에 있어서,

제형이 환자 집단에서 적어도 15%의 트리아실글리세롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 1회 도스 투여 후에 적어도 15%의 트리아실글리세롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 다수 도스 투여 후에 적어도 15%의 트리아실글리세롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 정상 상태 투여 후에 적어도 15%의 트리아실글리세롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 34항에 있어서,

제형이 4주 동안 투여 후에 적어도 15%의 트리아실글리세롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 30항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 적어도 25%의 트리아실글리세롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 30항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 적어도 35%의 트리아실글리세롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

제형이 적어도 10%의 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 39항에 있어서,

제형이 1명의 환자에서 적어도 10%의 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 39항에 있어서,

제형이 환자 집단에서 적어도 10%의 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 39항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 1회 도스 투여 후에 적어도 10%의 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 39항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 다수 도스 투여 후에 적어도 10%의 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 39항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 정상 상태 투여 후에 적어도 10%의 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 43항에 있어서,

제형이 4주 동안 투여 후에 적어도 10%의 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 39항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 적어도 20%의 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 39항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 적어도 30%의 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

제형이 적어도 10%의 Apo B를 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 48항에 있어서,

제형이 1명의 환자에서 적어도 10%의 Apo B를 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 48항에 있어서,

제형이 환자 집단에서 적어도 10%의 Apo B를 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 48항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 1회 도스 투여 후에 적어도 10%의 Apo B를 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 48항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 다수 도스 투여 후에 적어도 10%의 Apo B를 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 48항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 정상 상태 투여 후에 적어도 10%의 Apo B를 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 52항에 있어서,

제형이 4주 동안 투여 후에 적어도 10%의 Apo B를 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 48항 내지 제 54항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 적어도 20%의 Apo B를 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 48항 내지 제 54항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 적어도 30%의 Apo B를 낮추는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
플라보노이드와 토코트리에놀을 함유하는 활성제 조합 및 대두 단백질, 대두 이소플라본, 포도씨 추출물, 소나무 껍질 추출물, 구구리피드(gugulipid), 폴리코씨놀, 판테신, 니아신, 알파 리포산, 차 플라빈, 코엔자임 q10, 루테인, 스타틴과 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적인 활성제를 포함하는 약제학적 제형.
제 10항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약제학적 제형은 대두 단백질, 대두 이소플라본, 포도씨 추출물, 소나무 껍질 추출물, 구구리피드(gugulipid), 폴리코씨놀, 판테신, 니아신, 알파 리포산, 차 플라빈, 코엔자임 q10, 루테인, 스타틴과 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 부가적인 활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 57항 또는 제 58항에 있어서,

부가적인 활성제가 스타틴 약인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 59항에 있어서,

스타틴 약은 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형의 효율적인 양을 투여하는 것을 포함하는 심장혈관질환의 위험이 있거나 심장혈관질환을 겪고 있는 인간을 치료하는 방법.
제 61항에 있어서,

심장 질환은 고콜레스테롤혈증 또는 아테롬성 동맥경화증인 것을 특징으로 하는 심장혈관질환의 위험이 있거나 심장혈관질환을 겪고 있는 인간을 치료하는 방법.
제 21항 내지 제 29항의 약제학적 제형을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에 있어 총 콜레스테롤을 낮추는 방법.
제 30 항 내지 제 38항의 약제학적 제형을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에 있어 트리아실글리세롤을 낮추는 방법.
제 39항 내지 제 47항의 약제학적 제형을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에 있어 LDL 콜레스테롤을 낮추는 방법.
제 48항 내지 제 56항의 약제학적 제형을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에 있어 Apo B를 낮추는 방법.
제 61항 내지 제 66항에 있어서,

상기 조합은 1일 도스(dose)로 약 10 mg 내지 약 80 mg의 토코트리에놀과 약 150 mg 내지 약 750 mg의 플라보노이드가 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 61항 내지 제 66항에 있어서,

상기 조합은 1일 도스로 약 30 mg의 토코트리에놀과 약 270 mg의 플라보노이드가 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 61항 내지 제 66항에 있어서,

상기 조합은 1일 도스로 약 60 mg의 토코트리에놀과 약 560 mg의 플라보노이드가 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 61항 내지 제 66항에 있어서,

상기 투여는 1회 도스 투여인 것을 특징으로 하는 방법.
제 61항 내지 제 66항에 있어서,

상기 투여는 다수 도스 투여인 것을 특징으로 하는 방법.
제 61항 내지 제 66항에 있어서,

상기 투여는 일정한 상태를 이루는 것을 특징으로 하는 방법.
제 71항에 있어서,

상기 투여는 적어도 4주인 것을 특징으로 하는 방법.
제 63항에 있어서,

상기 투여는 총 콜레스테롤을 적어도 10% 낮추는 것을 특징으로 하는 환자에 있어 총 콜레스테롤을 낮추는 방법.
제 64항에 있어서,

상기 투여는 트리아실글리세롤을 적어도 15% 낮추는 것을 특징으로 하는 환자에 있어 트리아실글리세롤을 낮추는 방법.
제 65항에 있어서,

상기 투여는 LDL 콜레스테롤을 적어도 10% 낮추는 것을 특징으로 하는 환자 에 있어 LDL 콜레스테롤을 낮추는 방법.
제 66항에 있어서,

상기 투여는 Apo B를 적어도 10% 낮추는 것을 특징으로 하는 환자에 있어 Apo B를 낮추는 방법.
플라보이노이드와 토코트리에놀을 함유하는 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하고, 투여 후에 적어도 10%의 총 콜레스테롤을 낮추는 약제학적 제형.
플라보이노이드와 토코트리에놀을 함유하는 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하고, 투여 후에 적어도 10%의 트리아글리세롤을 낮추는 약제학적 제형.
플라보이노이드와 토코트리에놀을 함유하는 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하고, 투여 후에 적어도 10%의 LDL 콜레스테롤을 낮추는 약제학적 제형.
플라보이노이드와 토코트리에놀을 함유하는 활성제 조합을 포함하는 약제학적 성분 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 포함하고, 투여 후에 적어도 10%의 Apo B를 낮추는 약제학적 제형.
제 1항에 있어서,

감귤류의 과일은 감귤류 오렌티움인 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 11항에 있어서,

감귤류의 과일은 감귤류 오렌티움인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항에 있어서,

상기 성분은 약 1% 미만의 시네프린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 10항에 있어서,

상기 제형은, 약 1% 미만의 시네프린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 1항에 있어서,

상기 성분은, 약 0.5% 미만의 시네프린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 1항에 있어서,

상기 성분은, 약 0.1% 미만의 시네프린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 성분.
제 10항에 있어서,

상기 제형은, 약 0.5% 미만의 시네프린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 10항에 있어서,

상기 제형은, 약 0.1% 미만의 시네프린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.