KR20120104315A - 카르니틴 과립 및 이의 제조 방법 - Google Patents

카르니틴 과립 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120104315A
KR20120104315A KR1020127017960A KR20127017960A KR20120104315A KR 20120104315 A KR20120104315 A KR 20120104315A KR 1020127017960 A KR1020127017960 A KR 1020127017960A KR 20127017960 A KR20127017960 A KR 20127017960A KR 20120104315 A KR20120104315 A KR 20120104315A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carnitine
granules
aqueous solution
carrier
blender
Prior art date
Application number
KR1020127017960A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101761958B1 (ko
Inventor
토마스 뷔히너
Original Assignee
론자 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 론자 리미티드 filed Critical 론자 리미티드
Publication of KR20120104315A publication Critical patent/KR20120104315A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101761958B1 publication Critical patent/KR101761958B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/10—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by agglomeration; by granulation, e.g. making powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/10—Securing foodstuffs on a non-edible supporting member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/20—Agglomerating; Granulating; Tabletting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명의 주제는 하기 단계를 포함하는 카르니틴 과립의 제조 방법이다:
(a) 65 % (w/w) 이상의 카르니틴을 포함하는 수용액을 제공하는 단계,
(b) 150 ㎛ 초과의 평균 입자 크기를 갖는, 실리카를 포함하는 미립자 담체를 제공하는 단계, 및
(c) 수용액과 담체를 혼합하는 단계.
본 발명의 또다른 주제는 카르니틴 과립이다.

Description

카르니틴 과립 및 이의 제조 방법 {CARNITINE GRANULATE AND METHODS FOR ITS PRODUCTION}
본 발명은 카르니틴 과립 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
카르니틴 (비타민 BT; 3-히드록시-4-트리메틸암모니오-부타노에이트) 은 아미노산 라이신 및 메티오닌으로부터 생합성되는 4차 암모늄 화합물이다. 살아있는 세포의 경우, 대사성 에너지의 생성을 위한 지질의 분해 동안의 시토졸로부터 미토콘드리아로의 지방산 수송이 필요하다. 카르니틴은 2 개의 입체이성질체로 존재한다. 생물학적 활성 형태는 L-카르니틴인 반면, 이의 거울상이성질체, D-카르니틴은 생물학적으로 불활성이다. 순수한 L-카르니틴은 미생물학적 방법 또는 후속 정제 단계를 갖는 유기 합성에 의해 수득될 수 있다.
이의 비타민-유사 기능으로 인해, L-카르니틴은 넓은 범위의 약학, 식품 및 화장 용도를 갖는다. L-카르니틴은 에너지 대사 및 인간 및 동물의 심혈관, 근육 및 신경계에 긍정적인 영향을 갖는 것으로 공지되어 있다. L-카르니틴은 또한 다른 목적, 예를 들어 이스트 및 박테리아 성장을 위한 영양소로서 유용하다. 카르니틴은 인간 및 동물에게 경구 투여될 수 있다.
고체 L-카르니틴은 높은 흡습성을 갖는다. 따라서, 분말 혼합물은 낮은 안정성, 특히 저장성을 가지며, 산업, 특히 식품 산업에서 오직 제한된 용도를 갖는다.
흡습성의 문제를 극복하기 위한 다양한 시도가 당업계에서 이루어졌다. 흡습성을 감소시키기 위하여, EP 0434088 B1 은 정제 또는 캡슐의 제조시에 L-타르타르산과 L-카르니틴의 염을 사용하는 것을 제시하였다.
US 2009/0082449 는 카르니틴 분말 또는 과립의 수득 방법을 개시하고 있다. 카르니틴이 고체 담체 상에 코팅되어, 코팅 과립을 수득한다. 제 1 방법에서, 수성 현탁액의 제조 및 분무-건조에 의해 카르니틴 수용액으로 고체 담체를 코팅하는 것이 제시되어 있다. 그러나, 분무-건조 방법은 분무-건조 용액 중에 다량의 물을 필요로 한다. 이는 다량의 에너지 및 또한 시간을 필요로 하는 물이 이후 증발되어야 하기 때문에 문제가 된다. 제 2 방법의 경우, 고체 카르니틴과 고체 담체를 혼합하는 것이 제시되어 있다. 제 3 방법의 경우, 투과액 또는 발효 생성물과 같이 소량의 카르니틴을 포함하는 출발 물질의 액상 용액은 담체와 혼합되고, 건조 공정에 적용되어 과립을 수득한다. 또한, 이후 에너지 및 시간 소비적 공정에서 제거되어야 하는 비교적 다량의 물이 사용되어야 한다. [0093] 부분에 서술된 바와 같이, 과립은 응집 입자를 형성하는 경향이 있다.
카르니틴 클로라이드로 코팅된 과립의 제조 방법은 JP 08-012569 에 개시되어 있다. 이러한 방법에 따르면, 보통 30 내지 60 중량% 의 카르니틴 클로라이드를 포함하는 수용액은 바람직하게는 실리카 담체인 담체와 혼합된다. 건조 이후, 생성물은 유기 결합제와 혼합되고 정제 등으로 압축될 수 있다.
그러나, 당업계에 공지된 방법은 다양한 단점을 갖는다. 먼저, 과립으로부터 다량의 물을 제거하는 것은 시간 및 에너지 소비적이다. 또한, 당업계의 방법에 의해 제조된 과립은 일반적으로 제한된 유동성을 갖는다. 시간이 흐름에 따른 유동성의 감소는 카르니틴의 흡습성의 지표이다. 과립의 유동성 및 연장된 기간 동안의 유동성의 유지는 중요한 생성물 특성이다. 양호한 유동성은 과립의 취급, 예를 들어 과립의 포장 및 분획화 시에 중요하다. 낮은 유동성의 과립은 표면, 예컨대 용기 및 장치의 내부 표면에 부착되는 경향이 있다. 이는 과립이 기계적 장치에 의해 포장되고 분획화되는 경우에 문제가 된다. 보다 또한, 흡습성은 카르니틴 또는 카르니틴 과립이 예를 들어 동물용 사료 제품에서와 같이 다른 성분과 혼합되는 경우에 문제가 된다. 식품, 사료 제품 또는 사료 및 식품 첨가제에서, 카르니틴은 흔히 다른 영양소 또는 다른 사료 또는 식품 첨가제와 혼합된다. 카르니틴의 흡습성으로 인해, 감소된 유동성 및 고화성은 상기 혼합물에서 관찰된다.
본 발명의 근본적인 과제는 상기 언급된 문제를 극복하는, 카르니틴 과립 및 카르니틴 과립의 제조 방법을 제공하는 것이다.
구체적으로는, 본 발명은 카르니틴 과립을 수득하기 위한 단순하고 편리한 방법을 제공할 것이다. 방법은 적은 수의 공정 단계, 소량의 에너지를 필요로할 것이고, 비교적 짧은 기간 동안 수행될 것이다. 연장된 시간 동안 고온에서의 분무-건조 및 건조와 같은 에너지 집약적 단계는 회피될 것이다.
추가적인 본 발명의 근본적인 과제는 낮은 흡습성 및 높은 유동성을 갖는 카르니틴을 제공하는 것이다. 카르니틴은 물질의 본질적인 열화 없이 연장된 기간 동안 저장될 수 있을 것이다. 구체적으로는, 카르니틴의 고화성은 심지어 연장된 기간에 걸쳐서도 감소 또는 저해될 것이다. 추가적으로, 또한 예를 들어 사료 제품에서 카르니틴과 기타 성분의 혼합물은 원하는 높은 유동성 및 고화에 대한 낮은 경향성을 가질 것이다. 이는 카르니틴 또는 카르니틴 제형이 고화를 제한 또는 기피하기 위한 비용 집약적 특수 포장을 사용하지 않고 더 긴 기간 동안 저장될 수 있는 경우에 이로울 것이다.
또다른 본 발명의 근본적인 과제는 비교적 큰 입자 크기를 갖는 카르니틴 과립을 제공하는 것이다. 이는 일반적으로 더 큰 입자 크기가 유동성을 향상시키기 때문에 유리하다.
또다른 본 발명의 근본적인 과제는 출발 생성물 또는 중간 생성물의 더스팅 (dusting) 이 기피되는, 카르니틴 과립의 제조 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 근본적인 과제는 청구항에 따른 방법, 카르니틴 과립 및 용도에 의해 해결된다. 추가적인 본 발명의 구현예가 상세한 설명 전반에 걸쳐 개시되어 있다.
본 발명의 주제는 하기 단계를 포함하는, 카르니틴 과립의 제조 방법이다:
(a) 65 % (w/w) 이상의 카르니틴을 포함하는 수용액을 제공하는 단계,
(b) 평균 입자 크기가 150 ㎛ 인, 실리카를 포함하는 미립자 담체를 제공하는 단계, 및
(c) 수용액과 담체를 혼합하는 단계.
카르니틴은 카르복실기 및 4차 암모늄기를 포함하는 쌍성이온이다. 단계 (a) 의 용액을 포함하는 카르니틴은 일반적으로 카르니틴 또는 이의 염을 물에 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 단계 (a) 에서 용액을 제조하는데 사용되는 카르니틴은 바람직하게는 쌍성이온성 카르니틴이다. 그러나, 용액의 제조를 위해 카르니틴 염, 예컨대 클로라이드, 술페이트 또는 니트레이트 염을 또한 사용할 수 있다. 수용액을 제공하기 위해 단계 (a) 에서 사용되는 카르니틴은 바람직하게는 카르니틴과 광학적 활성 음이온과의 염이 아니다. 본 발명에 따르면, 착물 염, 예를 들어 유기 염, 특히 타르트레이트 또는 시트레이트와 같이 3 개 초과의 탄소 원자를 포함하는 것의 형태로 카르니틴을 제공하지 않으면서 낮은 흡습성이 수득될 수 있다.
단계 (a) 의 수용액은 65 % (w/w) 이상, 바람직하게는 70 % 초과, 75 % 초과 또는 76.5 % (w/w) 초과의 L-카르니틴을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 용액은 포화에 가깝거나 포화 용액 또는 과포화 용액이다. 바람직하게는, 용액은 맑은 용액이다.
일반적으로, 상기 고함량의 L-카르니틴을 포함하는 수용액은 상승된 온도에서 수득될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 수용액의 온도는 60 ℃ 이상, 바람직하게는 70 ℃ 이상 또는 75 ℃ 이상이다. 바람직하게는, 온도는 60 내지 90 ℃, 더 바람직하게는 75 내지 85 ℃ 이다. 상기 상승된 온도의 조절은, 단계 (c) 에서의 안정한 과립의 형성이 지원되기 때문에 또한 유리하다는 것이 밝혀졌다. 이는 가열된 용액의 감소된 점도로 인한 것일 수 있다. 따라서, 상승된 온도에서 단계 (a) 의 수용액의 제조 이후에, 단계 (c) 에서 담체와 상기 용액을 동일한 또는 본질적으로 동일한 온도에서, 또는 중간에 용액의 냉각 없이 혼합하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 단계 (a) 의 용액은 용기에 물 15 내지 35 % (w/w) 을 제공하고, 65 내지 85 % (w/w) 의 카르니틴 또는 그 염을 첨가하고, 카르니틴이 용해되면서 용액의 점도가 감소할 때까지 상승된 온도에서 교반하여 수득된다.
바람직한 구현예에서, 단계 (a) 의 수용액은 본질적으로 물 및 카르니틴으로 이루어진다. 불순물, 예를 들어 제조 공정으로부터의 부산물이 존재할 수 있다. 수용액 중 고체의 총량을 기준으로, 카르니틴이 아닌 고체의 함량은 5 % 미만, 2 % 미만 또는 1 % (w/w) 미만일 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 카르니틴은 하나 이상의 다른 가용성 성분과의 조합으로 사용된다. 예를 들어, 추가적인 활성제가 최종 생성물의 용도에 따라 포함될 수 있다. 식품의 경우, 기타 영양소, 예를 들어 비타민, 아미노산, 식이무기물, 예를 들어 크로뮴 피콜리네이트가 포함될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 보조제, 예를 들어 과립의 안정성 또는 취급성을 향상시키는 것이 포함될 수 있다.
단계 (a) 의 수용액은 이것이 부어지거나 통상적인 장치에 의해 분무될 수 있도록 하는 점도를 가져야 한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 단계 (a) 의 카르니틴 용액의 점도는 70 ℃ 에서 또는 용액 (a) 가 제조되는 온도에서 측정된 0.5 내지 150 mPas, 더 바람직하게는 0.8 내지 50 mPas 이다.
본 발명에 따르면, 미립자 담체의 평균 입자 직경은 150 ㎛ 초과, 바람직하게는 180 ㎛ 초과, 200 ㎛ 초과 또는 220 ㎛ 초과이다. 놀랍게도, 높은 유동성 및 낮은 흡습성을 갖는 안정한 과립은 큰 입자 직경을 갖는 담체가 본 발명의 특정 공정에 사용되는 경우에 수득될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 담체의 평균 입자 직경 (d50) 은 150 내지 1000 ㎛, 더 바람직하게는 180 내지 800 ㎛ 또는 220 내지 500 ㎛ 이다. 특정 바람직한 구현예에서, 특히 식품 또는 식품 첨가제를 위한 최적 담체 크기는 약 200 내지 약 300 ㎛ 라는 것이 밝혀졌다. 평균 입자 직경 (d50 ㎛) 은 ISO 13320:2009 에 따라 측정될 수 있다. 본 발명의 방법으로써, 또한 1000 ㎛ 초과의 평균 입자 직경을 갖는 담체가 사용될 수 있지만, 상기 생성물은 일반적으로 약학, 식품 또는 사료 적용물에서 덜 적용가능하다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법의 출발 화합물로서 사용된 담체에 대한 건조 카르니틴의 비율은 바람직하게는 0.5:1 내지 5:1 또는 1:1 내지 2.5:1, 더 바람직하게는 1.3:1 내지 2:1 (w/w) 이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 담체의 BET 표면은 ISO 5794-1 에 의해 측정된 100 내지 1000 ㎡/g, 더 바람직하게는 150 내지 600 ㎡/g 또는 200 내지 500 ㎡/g 이다. BET 표면은 입자의 비표면에 관한 것이다. 일반적으로 높은 BET 표면 (㎡/g) 을 갖는 입자는 더 많은 양의 물을 흡수한다.
본 발명에 따라 사용된 담체는 실리카를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 담체는 미세과립화 실리카 담체이다. 미세과립화 실리카는 당업계에 공지되어 있고 시판된다. 제조 공정에 따르면, 입자는 일반적으로 더 구형이거나 덜 구형이다. 본 발명에 따르면, 담체는 특정량 이상의 물을 흡수할 수 있을 것이다. 상기 담체는 Rhodia 로부터 Tixosil 의 상품명으로 또는 Evonik Industries 로부터 SIPERNAT 의 상품명으로 시판된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 유용한 실리카 담체는 Tixosil 68, Tixosil 38X 및 SIPERNAT 2200 이고, 각각은 150 ㎛ 초과의 평균 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 실리카 담체는 본질적으로, SiO2 로 이루어진다. 이는 음이온 및 양이온으로 인해 부수적 양의 불순물, 예컨대 술페이트 및 나트륨, 또는 기타 산화금속, 예컨대 산화철을 포함할 수 있다. 일반적으로, 입자 중 SiO2 함량은 95 중량% 초과 또는 98 중량% 초과이다. 또다른 본 발명의 구현예에서, 담체는 하나 이상의 기타 산화금속, 예를 들어 알루미나와의 조합으로 실리카를 포함한다. 이러한 담체 물질의 경우, 실리카 함량은 10 % 초과, 50 % 초과 또는 80 % (w/w) 초과일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예의 경우, 단계 (c) 에서 담체를 함유하는 믹서기에 수용액을 공급하면서 믹서기를 진탕시킨다. 믹서기는 통상적이 장치, 예컨대 수직 믹서기, 수직 축 믹서기, 패들 믹서기, 수평 믹서기 또는 구형 믹서기일 수 있다. 수용액은 예를 들어 분무 노즐 또는 단순한 개방관에 의해 혼합물에 공급될 수 있다. 믹서기에 수용액을 공급하는 것은, 용액이 담체에 의해 균등하게 흡수되는 것을 확실하게 하기 위해 특정 시간 간격에 걸쳐 연장되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 수용액의 공급은 20 분 내지 3 시간, 바람직하게는 30 분 내지 2 시간의 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 일반적으로, 공급 속도는 용액이 균일한 코팅물을 수득하기 위해 담체에 의해 효과적으로 흡수될 수 있도록 조절되어야 한다. 단계 (c) 동안, 수용액은 바람직하게는 상승된 온도에서 유지된다. 바람직하게는, 온도 또는 온도 범위는 단계 (a) 에서와 같이 선택된다. 또한, 믹서기는 가열될 수 있다. 전체 공정은 배치 공정 또는 연속식 공정으로서 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 고화방지제가 첨가된다. 고화방지제는 조성물이 함께 고화되고 이에 따른 덩어리 또는 연속적 고체를 형성하는 것을 방지하는 첨가제이다. 바람직하게는, 식품 또는 약학물에서 필요에 따라, 경구 소비에 적합한 고화방지제가 선택된다. 특히 바람직한 것은 이산화규소를 기반으로 하는 고화방지제이다. 고화방지제와 수용액 및 생성물의 상호 작용을 피하기 위해, 고화방지제는 소수성 및 발수성인 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 고화방지제는 소수성화 실리카 입자이다. 바람직하게는, 고화방지제는 예를 들어 50 ㎛ 미만, 30 ㎛ 미만 또는 20 ㎛ 미만의 평균 입자 크기 (ISO 13320-1 에 의해 측정된 d50) 를 갖는 소수성화 실리카 과립이다. 상기 생성물은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 Evonik Industries 로부터 SIPERNAT D17 또는 SIPERNAT 22 의 상품명으로 시판된다. 바람직한 구현예에서, 첨가된 고화방지제의 양은 담체의 총량을 기준으로 0.5 내지 10 %, 더 바람직하게는 1 내지 5 % (w/w) 이다. 바람직하게는, 본 발명의 제조 방법에서 고화방지제는 단계 (c) 이후, 즉 수용액 및 담체가 혼합된 이후, 또는 적어도 수용액의 주요 분획 이상을 첨가한 이후에 첨가된다. 고화방지제가 과립의 유동성을 또한 향상시킨다는 것이 밝혀졌다.
놀랍게도, 최종 생성물의 유동성은 심지어 추가로 수용액의 공급이 방해되면서 연속적으로 특정 시간 동안 혼합물을 진탕시키는 경우에도 향상될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 바람직한 구현예의 경우, 단계 (c) 에서 수용액은 두 개 이상의 시간 간격 동안 믹서기에 공급되고, 이 시간 간격 사이에 공급이 중단되면서 연속적으로 혼합물을 진탕시킨다. 바람직하게는, 수용액은 두 개의 시간 간격 동안 혼합물에 공급된다. 각각의 간격은 5 분 내지 40 분, 바람직하게는 10 분 내지 30 분의 길이를 가질 수 있다. 바람직하게는, 제 1 간격 동안 40 내지 90 %, 더 바람직하게는 50 내지 80 % 의 수용액이 첨가된다. 제 2 간격에서, 잔여 수용액이 첨가된다. 중간 중단의 길이는 5 내지 40 분, 또는 10 내지 30 분일 수 있다. 믹서기에서 카르니틴 용액이 담체에 의해 흡수되거나 본질적으로 흡수되는 중단의 길이는 충분해야 한다. 모든 수용액을 첨가한 후에, 혼합물은 특정 시간 동안, 예를 들어 2 분 이상, 바람직하게는 3 내지 20 분 동안 추가로 진탕되는 것이 바람직하다.
시간 간격의 길이, 각각의 간격 동안 첨가된 수용액의 양, 담체의 양 및 믹서기의 속도는 서로 관련되어 있고, 용액이 담체에 의해 균등하게 흡수되도록 조절된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 단계 (c) 는 하기의 단계를 포함한다:
(c1) 수용액의 제 1 분획을 믹서기에 공급하는 단계,
(c2) 3 분 이상 동안 혼합물을 진탕시키면서 수용액을 믹서기에 공급하지 않는 단계,
(c3) 수용액의 제 2 분획을 믹서기에 공급하는 단계,
(c4) 3 분 이상 동안 혼합물을 진탕시키면서 수용액을 믹서기에 공급하지 않는 단계,
여기서 임의로 고화방지제는 단계 (c3) 이후 또는 단계 (c4) 이후 또는 도중에 첨가되고,
믹서기는 단계 (c1) 내지 (c4) 동안 진탕됨.
카르니틴 과립은 필요에 따라 후속 처리 단계, 예컨대 체질에 적용될 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 본 발명의 방법에 의해 수득될 수 있는 카르니틴 과립이다. 카르니틴 과립은 안정하고 낮은 흡습성이다.
본 발명의 또다른 주제는 과립이 카르니틴으로 코팅된 실리카 담체로 이루어지는 카르니틴 과립이다. 바람직하게는, 과립은 160 ㎛ 초과, 또는 200 ㎛ 초과의 평균 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 평균 과립 크기는 200 내지 700 ㎛, 또는 220 내지 400 ㎛ 일 수 있다. 본 발명의 과립은 5 % 이상 또는 10 % 이상 (w/w) 의 카르니틴을 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예의 경우, 카르니틴 과립은 고체의 총량을 기준으로 30 내지 95% (w/w) 실리카 담체 및 70 내지 5 % (w/w) 카르니틴을 포함하거나 본질적으로 이로 이루어진다. 카르니틴 과립은 예를 들어 불순물의 존재로 인해 10% 미만, 5% 미만 또는 2% (w/w) 미만의 기타 성분을 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 과립은 주로 단일 담체 입자와 카르니틴 코팅물을 포함한다. 과립은 본질적으로 코팅된 담체 입자의 응집물이 아니다. 이는 본 발명의 과립의 균일성 및 높은 유동성을 보장한다. 이러한 구현예에서, 과립은 따라서 US 2009/0082449 의 [0093] 부분에 기재된 과립과 상이하고, 이의 입자는 코팅된 담체 입자의 응집물이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 과립의 흡습성은 낮다. 흡습성은 ISO 12571:2000 의 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 과립은 양호한 유동성을 갖는다. 바람직하게는, 과립은 45°미만, 더 바람직하게는 40°미만, 또는 35°미만의 안식각을 갖는다. 안식각은 DIN ISO 4324 의 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 카르니틴은 순수 또는 본질적으로 순수한 L-카르니틴이다. 소량의 D-카르니틴이 불순물로 인해 존재할 수 있다. 덜 바람직한 구현예에서, 카르니틴은 라세미체 또는 D-카르니틴일 수 있다.
본 발명의 또다른 주제는 식품, 약학 또는 화장 조성물에서 본 발명의 카르니틴 과립의 용도이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "식품" 은 인간 및 동물을 위한 임의의 식품 또는 사료를 나타낸다. 카르니틴 과립은 인간 또는 동물, 예를 들어 소, 말, 돼지, 가금류, 어류 또는 애완동물, 예컨대 고양이 및 개에게 투여될 수 있다.
카르니틴 과립은 추가적 화합물과 혼합될 수 있다. 이러한 추가적인 화합물은 식품 성분 또는 식품 첨가제로서 적합한 물질일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "식품 성분" 은 임의로 하나 이상의 첨가제를 함유할 수 있고 인간의 영양분 역할을 하고 비가공, 가공 및/또는 제형화 상태로 인간 또는 동물에 의해 소비될 수 있는 단일 물질 또는 물질의 혼합물을 의미한다. "식품 첨가제" 는 이러한 식품의 특정한 특징 예컨대 외관, 구조, 농도, 맛, 냄새, 저장성, 가공성 등을 바꾸기 위해 또는 생리적 또는 영양적 이유로 식품에 첨가되는 물질이다. 식품 첨가제의 예는 감미료, 증량제, 향미제, 산화제, 방부제, 무기 물질, 비타민, 아미노산, 항산화제, 효소, 안료, 에멀젼화제, 압축을 증가시키는 작용제 등을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
추가적인 화합물은 또한 통상적으로 그 자체가 활성 성분 또는 작용제가 되지 않고, 약학 조성물을 제조하는데 사용되는 물질 또는 물질 혼합물일 수 있다. "약학 조성물" 은 동물 또는 인간 신체에 또는 그 안으로의 적용시에 특정 상태, 질환, 고통 또는 상해를 치료 또는 치유 및/또는 경감 및/또는 예방할 수 있거나, 신체의 조직 또는 기관의 특정 기능을 정상으로 재건할 수 있는 물질 또는 제형이다. 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되고 그 자체가 활성 작용제가 아닌 물질은 부형제, 윤활제, 향미제, 붕괴제, 결합제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 카르니틴 과립 및 본 발명의 방법은 상기 언급된 문제를 해결한다. 본 발명의 방법은 비교적 단순한 방식으로 카르니틴 과립의 제조를 허용한다. 본 발명의 방법은 단순한 표준 장비를 적용하면서 단시간 내에 및 적은 양의 에너지를 소비하면서 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 공정, 용액 및 담체는 사용된 물이 과립에 의해 본질적으로 흡수되도록 조절될 수 있다. 따라서 에너지 소비적 건조 단계, 예컨대 분무-건조 단계는 필요하지 않다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 분무-건조 단계를 포함하지 않는다. 또한, 향상된 온도에서 및/또는 연장된 시간 동안 코팅 담체를 건조시킬 필요가 없다. 대조적으로, 상승된 온도에서 고농도의 카르니틴을 포함하는 수용액과 본 발명에 따른 담체를 혼합하는 경우, 후속 가열 및 건조 단계 없이 카르니틴 과립을 수득할 수 있다. 바람직하게는, 30 ℃ 초과 또는 50 ℃ 초과의 건조 온도 및/또는 10 분 초과 또는 30 분 초과의 건조 시간이 적용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "건조" 는 과립이 본질적으로 표면 상이 습식 또는 습윤이 아님을 의미한다. 그러나, 이는 일반적으로 내부 물 함량을 갖는데, 이는 코팅 공정에 사용된 물의 일부가 입자의 코어에 흡수되기 때문이다.
본 발명의 방법을 사용하여, 매우 유리한 특성을 갖는 카르니틴 과립이 수득된다. 놀랍게도, 카르니틴 과립은 낮은 흡습성을 갖고 연장된 저장 기간 동안 유동성을 유지한다. 심지어 약 3 달 동안 과립을 저장하는 경우에도, 유동성은 부정적인 영향을 받지 않는다. 높은 평균 입자 크기를 갖는 카르니틴 과립이 수득될 수 있고, 이는 유동성을 증가시킨다.
본 발명에 따르면, 과립 코팅물에 안전성 향상 첨가제, 예컨대 유기 결합제를 도입할 필요가 없다. 바람직한 구현예의 경우, 본 발명의 카르니틴 과립은 본질적으로 카르니틴, 담체 및 고화방지제로 이루어지고, 이는 바람직하게는 실리카-기반이다.
작업예
카르니틴 수용액의 제조
10.5 kg 의 물을 교반되는 용기에 공급한다.
34.2 kg 의 건조 카르니틴 (레보카르니틴 (Levocarnitine)) 을
용기에 첨가한다.
용기를 80 ℃ 까지 가열하고 고체가 완전히 용해될 때
까지 교반한다.
미세과립화 실리카의 제조
23 kg 의 미세과립화 실리카 (Tixosil 68, Rhodia) 를 믹서기
(예를 들어 Nauta 유형 또는 수평 패들 믹서기) 에 공급
한다.
믹서기를 켠다.
카르니틴 수용액의 공급 및 혼합
카르니틴 용액은 75 내지 80 ℃ 에서 작동되고 있는
믹서기에 분무 노즐 또는 개방관/파이프를 통해
공급될 것이다.
제 1 공급 단계에서, 약
2/3 의 수용액을 20 분 이내 또는 그 이상 동안 믹서기에
공급한다.
제 1 공급 단계의 완료 이후 실리카/카르니틴/물을 카르
니틴/물 용액의 공급 없이 15 분 동안 혼합한다.
제 2 공급 단계에서 나머지 수용액을 10 분 이내 또는
그 이상 동안 혼합기에 공급한다.
684 g 의 고화방지제 (실리카) 를 한번에 첨가한다.
또다른 7 분의 혼합 시간 이후, 생성물을 배출시킨다.
67 kg 의 과립화 카르니틴을 수득한다.
양호한 유동성 및 낮은 흡습성을 갖는 과립을 수득하였다. 평균 입자 직경 d50 은 약 262 ㎛ 였다. 평균 입자 직경 (d50 ㎛) 를 ISO 13320:2009 에 따라 측정하였다.
과립의 안식각은 시판되는 사료 제형의 53.3°와 비교하여 34.5°로 측정되었다. 안식각을 DIN ISO 4324 의 방법에 의해 측정하였다.
HAUSNER 비율은 시판되는 사료 제형의 1.41 (비유동성으로 나타남) 과 비교하여, 1.18 (자유 유동성으로 나타남) 로 측정되었다. HAUSNER 비율을 DIN 53194 에 따라 측정하였다.

Claims (15)

  1. 건조 단계가 배제되는, 하기 단계를 포함하는 카르니틴 과립의 제조 방법:
    (a) 65 % (w/w) 이상의 카르니틴을 포함하는 수용액을 제공하는 단계,
    (b) 평균 입자 크기가 150 ㎛ 초과인, 실리카를 포함하는 미립자 담체를 제공하는 단계, 및
    (c) 수용액과 담체를 혼합하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 수용액의 온도가 60 ℃ 초과인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 (a) 의 카르니틴 용액의 점도가 0.5 내지 150 mPas 인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 담체의 평균 입자 직경이 150 내지 500 ㎛ 인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 담체의 BET 표면이 100 내지 1000 ㎡/g 인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 에서 담체를 함유하는 믹서기에 수용액을 공급하면서 믹서기를 진탕시키는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 고화방지제가 첨가되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 고화방지제가 소수성화 실리카 입자인 방법.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 에서 공급이 중단되면서 혼합물이 진탕되는 둘 이상의 시간 간격 동안, 믹서기에 수용액을 공급하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 가 하기 단계를 포함하며, 고화방지제가 하기 단계 (c3) 또는 (c4) 도중 또는 이후에 첨가되고, 믹서기가 단계 (c1) 내지 (c4) 동안 진탕되는 방법:
    (c1) 믹서기에 수용액의 제 1 분획을 공급하는 단계,
    (c2) 3 분 이상 동안 혼합물을 진탕시키면서 수용액을 믹서기에 공급하지 않는 단계,
    (c3) 수용액의 제 2 분획을 믹서기에 공급하는 단계,
    (c4) 3 분 이상 동안 혼합물을 진탕시키면서 수용액을 믹서기에 공급하지 않는 단계.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 카르니틴 과립.
  12. 과립이 본질적으로 카르니틴으로 코팅된 실리카 담체로 이루어지고, 과립이 임의로 고화방지제를 포함하는, 150 ㎛ 초과의 평균 입자 크기를 갖는 카르니틴 과립.
  13. 제 12 항에 있어서, 카르니틴 과립이 고체의 총량을 기준으로, 30 내지 95 % (w/w) 실리카 담체 및 70 내지 5 % (w/w) 카르니틴을 포함하는 카르니틴 과립.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 카르니틴이 L-카르니틴인 방법.
  15. 사료 또는 식품 조성물, 약학 조성물 또는 화장 조성물에서의 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 카르니틴 과립의 용도.
KR1020127017960A 2009-12-11 2010-12-09 카르니틴 과립 및 이의 제조 방법 KR101761958B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28580509P 2009-12-11 2009-12-11
EP09015339A EP2335495A1 (en) 2009-12-11 2009-12-11 Carnitine granulate and methods for its production
EP09015339.6 2009-12-11
US61/285,805 2009-12-11
PCT/EP2010/007479 WO2011069654A1 (en) 2009-12-11 2010-12-09 Carnitine granulate and methods for its production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120104315A true KR20120104315A (ko) 2012-09-20
KR101761958B1 KR101761958B1 (ko) 2017-07-26

Family

ID=41691995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127017960A KR101761958B1 (ko) 2009-12-11 2010-12-09 카르니틴 과립 및 이의 제조 방법

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8470382B2 (ko)
EP (2) EP2335495A1 (ko)
JP (2) JP5911806B2 (ko)
KR (1) KR101761958B1 (ko)
CN (1) CN102651974B (ko)
AR (1) AR079439A1 (ko)
ES (1) ES2579964T3 (ko)
HK (1) HK1169280A1 (ko)
IN (1) IN2012DN04941A (ko)
TW (1) TWI469797B (ko)
WO (1) WO2011069654A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL169678A (en) 2005-07-14 2010-11-30 Innova Sa Sweetener compositions
EP2335495A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-22 Lonza Ltd. Carnitine granulate and methods for its production
KR102196004B1 (ko) * 2011-07-08 2020-12-31 푸락 바이오켐 비.브이. 사료 산물에 사용하기 위한 활성 제형
JP5933383B2 (ja) * 2012-07-26 2016-06-08 ロート製薬株式会社 内服用固形製剤の吸湿性・流動性の改善方法、吸湿性・流動性が改善されてなる内服用固形製剤、及び該内服用固形製剤の製造法
US10231476B2 (en) 2014-04-04 2019-03-19 Douxmatok Ltd Sweetener compositions and foods, beverages, and consumable products made thereof
US10207004B2 (en) * 2014-04-04 2019-02-19 Douxmatok Ltd Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions
US20160242439A1 (en) 2014-04-04 2016-08-25 Douxmatok Ltd Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions
US20170223988A1 (en) * 2014-07-31 2017-08-10 Benemilk Oy Coated feed compositions and methods of making and using thereof
JP6100939B2 (ja) * 2016-02-26 2017-03-22 ロート製薬株式会社 内服用固形製剤の吸湿性・流動性の改善方法、吸湿性・流動性が改善されてなる内服用固形製剤、及び該内服用固形製剤の製造法
CN106901042A (zh) * 2017-04-27 2017-06-30 上海美嘉饲料有限公司 一种提高种公猪精子活力的饲料添加剂
JP7235501B2 (ja) * 2017-12-28 2023-03-08 アリナミン製薬株式会社 ビタミンｂ１類及びカルニチン類を含有する顆粒
WO2022258631A1 (en) * 2021-06-07 2022-12-15 Kaesler Nutrition Gmbh Carnitine formulation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5073376A (en) 1989-12-22 1991-12-17 Lonza Ltd. Preparations containing l-carnitine
JPH0812569A (ja) 1994-06-24 1996-01-16 Takeda Chem Ind Ltd 塩化カルニチン吸着固形物
IT1305308B1 (it) 1999-03-26 2001-05-04 Biosint S P A Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione
CN101120935A (zh) * 1999-09-03 2008-02-13 希格马托健康科学股份公司 超细l-肉碱、其制备方法、含有它的组合物及其使用方法
AU2006265280B2 (en) 2005-07-05 2011-07-14 Lonza Ag Spray-drying process for producing a dry carnitine powder or granulate
JP5069416B2 (ja) * 2006-03-15 2012-11-07 サントリーホールディングス株式会社 吸湿性の改善された飲食品用組成物
EP2335495A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-22 Lonza Ltd. Carnitine granulate and methods for its production

Also Published As

Publication number Publication date
US9066868B2 (en) 2015-06-30
TW201127407A (en) 2011-08-16
JP2013513557A (ja) 2013-04-22
TWI469797B (zh) 2015-01-21
EP2335495A1 (en) 2011-06-22
EP2509436B1 (en) 2016-04-06
JP2016117736A (ja) 2016-06-30
CN102651974B (zh) 2015-04-01
HK1169280A1 (en) 2013-01-25
EP2509436A1 (en) 2012-10-17
WO2011069654A1 (en) 2011-06-16
US20130273165A1 (en) 2013-10-17
AR079439A1 (es) 2012-01-25
JP5911806B2 (ja) 2016-04-27
CN102651974A (zh) 2012-08-29
IN2012DN04941A (ko) 2015-09-25
US20110190394A1 (en) 2011-08-04
ES2579964T3 (es) 2016-08-17
JP6239579B2 (ja) 2017-11-29
KR101761958B1 (ko) 2017-07-26
US8470382B2 (en) 2013-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101761958B1 (ko) 카르니틴 과립 및 이의 제조 방법
EP2274990B1 (en) Feed additive composition for ruminants containing acidic or neutral amino acid, and method for production thereof
CA2659948C (en) Compositions of microparticles and granules for oral controlled release of substances for veterinary use
KR100486408B1 (ko) 메티오닌 염을 기본으로 하는 자유 유동성 동물 사료 보충물의 제조방법 및 이로부터 수득된 과립 물질
EP3545763B1 (en) Particle containing at least one volatile substance, process for its preparation, a food or feed additive containing the same and use
TW200410640A (en) Preparations comprising at least one diformate
JP2002500659A (ja) ベタイン生成物、その製造のための方法およびその使用
JPS6115653A (ja) 飼料添加物
JP2005536202A (ja) 二ギ酸塩と短鎖カルボン酸とを含む調製物
JP6403242B2 (ja) 湿式造粒法によるモネンシン水分散性顆粒
JP2007508804A (ja) ヒドロギ酸塩１種以上を含むコーティッド製剤
EP0385960A2 (en) Mineral mix and procedure for manufacturing same
JPH0194937A (ja) 微粉状ミネラル類の被覆物の製造方法
DE102004011832A1 (de) Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Hydroformiat
KR20060026058A (ko) 하나 이상의 히드로포르메이트를 함유하는 코팅된 제제
DE10253594A1 (de) Zubereitungen, enthaltend Diformiate
DE10328519A1 (de) Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Hydroformiat
CS270801B1 (en) Method of lysine or tylosine containing stable bioconcentrates preparation

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant