KR20120099751A - 줄기 세포 자극용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 심장 줄기 세포 내부에서 심장 세포의 재생을 향상하기 위한 줄기 세포 자극제로, 적어도 2의 줄기 세포 자극제와 적어도 하나의 약학적으로 용인가능한 첨가제를 포함하는 줄기 세포의 자극을 위한 인간 또는 동물의 약학적 조성물(B)에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 조직 및/또는 기관을 목표로 하는 적합한 약학 조성물에 관한 것으로, 심장 세포 재생이 필요해짐에 따라 인간의 심장에 줄기 세포 자극제의 투여를 통한 심장병의 치료에 관한 것이다. 더 상세하게는, 심장 줄기 세포 내부에서 심장 세포의 재생을 향상하기 위한 줄기 세포 자극제의 사용을 밝힌 것이다.
심근경색증(Myocardial Infraction, MI)은 심근세포(cardiomyocytes)의 감소, 흉터 형성, 심실개조(ventricular remodeling) 및 결과적으로 심부전을 야기한다. 약학, 카테터(catheter)기반 및 외과적 개입(surgical interventions)은 비록 죽은 심근 재생은 실패했지만 관상 동맥 질환(Coronary Artery Disease, CAD)을 앓는 환자의 생존 향상을 이끌었다. 결과적으로, 허혈성 심부전으로 인하여 감소된 사망자 수는 증가된 사망자 수를 동반한다. 최근 심장 재생(repair)을 위한 잠재적인 새로운 계획으로써 줄기 세포 기반 치료법이 생겨났다(Dimmler S. et al., J Clin Invest 2005, 11, 572-583). 손상된 심근의 기능 재생을 위한 세포의 최적의 소스는 집중적인 연구 주제이다. 심장의 재생을 위한 줄기 세포의 중요한 특징은 자가 재생, 클론원성(clonogenicity) 및 심근세포, 내피 세포 및 혈관 평활근 세포(vascular smooth muscle cells)로 분화되는 능력이다.
과거 10년동안 연구자들은 혈맥 음성(lineage negative) c-kit 양성 골수 줄기 세포(Orlic et a/., Nature 2001 ; 410: 701 -705; Kajstura et a/., Circ. Res. 2005; 96: 127-137; Rota et a/., Proc Natl Acad Sci USA 2007 ; 104: 17783-17788), 골수-유래 간충직 줄기 세포(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)(Min et a/., Ann Thor Surg 2002; 74: 1568-1575; Amado et a/., Proc Natl Acad Sci USA 2005 ; 102: 1 1474-1 1479) 및 내피 모세포(Endothelial Progenitor Cells, EPCs)(Cho et a/., J Exp Med 2007; 204: 3257-3269; Schuh et a/., Basic Res Cardiol 2008; 103:60-77)와 같은 동물 연구에서 심장 회복 치료를 위해 다양한 골수(Bone Marrow, BM)-유래 줄기/전구(progenitor) 세포를 적용해왔다. 이러한 연구는 골수-유래 줄기/전구 세포에서 심근세포 및 혈관 세포의 전형적인 특징을 가지는 세포로의 분화를 보여주나, 다른 연구는 이식된 골수 줄기 세포는 손상된 심장에서 심장의 표현형을 쉽게 얻을 수 없을 것이라고 제시하였다(Balsam et a/., Nature 2004; 428: 668-673; Murry et a/., Nature 2004; 428: 664-668; Nygren et a/., Nat Med 2004; 10: 494-501 ).
따라서, 골수-유래 줄기/전구 세포의 이식 후에 이들의 분화를 높이는 것은 연구자들에게 심장 재생 치료에서 이 세포를 효과적으로 사용하기 위한 중요한 과제로 남아있다. 다른 줄기 세포 소스는 골수-유래 줄기/전구 세포로부터 떨어져 심장 재생 치료를 위해 사용될 수 있다. 특히, 심장 줄기 세포(CSCs)는 심장 그 자체에서 발견되었다(Beltrami et a/., Cell 2003; 1 14: 763-776; Uranek et a/., Proc Natl Sci USA 2006; 103: 9226-9231). 심장 줄기 세포는 이미 심장 내에 존재하고, 심장 세포 조직을 발생시키기 위하여 프로그램되어 있으며, 심장 재생 치료에 활용하기 위한 타당한 소스를 대표한다. 심장 줄기 세포가 고유의 특징을 가지고 있음을 고려하면, 심장 줄기 세포의 인지는 엄청난 흥분을 만들어냈고, 심장 그 자체에서 나오며 이로 인하여 본질적으로 심장 조직을 원상태로 만들 수 있도록 프로그램되어 있는 세포로 하여금 심근 재생에 대한 강렬한 희망을 촉발시켰다.
심근 재생은 새로운 근세포와 관상 혈관의 형성을 요구하고, 이는 근세포 혈맥에 이미 완전하게 쓰이는(committed) 세포에 의해 수행되지 않는다. 경색(infarct)의 존재 하에서, 근세포의 생성은 단독으로 무동원체 영역(akinetic region)에서 수축성능을 회복할 수 없다; 근세포는 혈관 형성의 결핍에서는 성장하거나 살아남지 못한다. 소동맥은 혈관 공급에 중요하고, 산소 운반은 모세혈관 그물에 의하여 조절된다. 유사하게, 혈관신생(neovasculogenesis)은 단독으로 죽은 심근을 회복하거나 심실벽(ventricular wall)의 경색 부분에서 수축 활동을 다시 시작하지 못할 것이다. 동물의 경색된 심근에 국부적으로 주사된 심장 줄기 세포가 괴저성 조직을 재생하고 심실 기능을 향상시킨다는 관찰은 심장 줄기 세포가 근세포, 내피 세포, 평활근 세포 및 섬유아세포의 일반적인 재생의 원인임을 보여주는 새로운 패러다임의 기본을 형성한다. 환자에게 미래의 치료를 위한 적절한 계획을 세우려는 시도로, 개인적 견지에서 임상적으로 심장 줄기 세포 치료를 구체화하는 방향으로 분야를 이동시키기 위하여 새로운 가설이 나타나야 한다.
따라서 임상적 적용을 위하여 발견된 심장 줄기 세포를 다루는 다양한 시도가 이루어져왔다. 첫번째 접근은 심장 줄기 세포의 분리, 배양, 복제 및 증식이다. 이러한 세포는 기능적 심근을 재생시키기 위하여 경색된 심장으로 뒤로(back) 주사된다. 그러나, 긴축(stringent) 세포 배양 조건과 낮은 수율이 결합된 심장 줄기 세포 세포군의 결핍은 이 접근을 사용한 한계 요소이다. 이 기술 분야에서 개시된 다른 대안은 외인성의 물질(exogenous agent)을 사용한 내인성의(endogenous) 심장 줄기 세포의 보충(recruitment)과 분화이다. 그러나, 이 접근의 효과에 대한 분명한 어떠한 증거도 내부에서(in vivo) 효과적으로 심장 줄기 세포를 보충하고 분화하는 능력에 대한 불확실성을 제시하는 설명이 이루어지지 않아왔다.
본 발명은 내부에서 고정(resident) 심장 줄기 세포를 자극하고, 또 다른 측면에서는 심장 혈맥(lineage)으로 심장 줄기 세포를 쓰기 위한(commit), 특히 심근세포의 전형적인 특징이 있는 충분히 기능적인 세포의 상당한 수를 심장 줄기 세포로부터 얻기 위한 완전히 새로운 접근을 제공한다.
본 발명은 적어도 2의 줄기 세포 자극제와 적어도 하나의 약학적으로 용인가능한 첨가제(pharmaceutically acceptable excipient)를 포함하는 줄기 세포의 자극을 위한 인간 또는 동물의 약학적 조성물(B)에 관한 것이다.
적어도 2의 줄기 세포 자극제는 TGFβ-1, BMP-4, FGF-2, IGF-1, 액티빈-A, α-트롬빈, 카르디오트로핀 1, 카르디오제놀 C 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 특히, 적어도 2의 줄기 세포 자극제는 TGFβ-1, BMP-4, FGF-2, IGF-1, 액티빈-A, 카르디오트로핀 1 및 카르디오제놀 C로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물(B)과 적어도 하나의 약학적 활성 물질을 포함하는 조성물(A)을 포함하는 약학 혼합제에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 또는 혼합제는, 조성물 또는 혼합제와 접촉으로 놓이게 된 후의 고정 줄기 세포가 자극되어 분화가 시작되는 것을 의미하는 자극제가 가이드된 줄기 세포(stimulating agent-guided stem cell)를 제공받게 한다. 이로 인하여, 자극된 줄기 세포는 심장 혈맥으로 쓰고, 심근세포가 될 수 있다.
본 명세서의 틀 내에서, 반대되는 것의 기재가 있지 않다면, 용어는 아래에서 하기의 정의가 기재된 인용부호 사이에서 정해진다.
여기에서 사용된 바와 같이, '자극(stimulation 또는 stimulating)'이라는 용어는 줄기 세포의 점증(漸增, recruitment), 증식(proliferation), 수명(survival) 및/또는 분화(differentiation)을 말한다.
여기에서 사용된 바와 같이, '심장 조직' 및 '심근(myocardium)'은 근세포(myocyte), 혈관(blood vessels) 및 섬유아세포(fibroblast)를 말한다.
'심장 줄기 세포(Cardiac Stem Cell, CSCs)', '심장 전구 세포(cardiac progenitor cells)' 또는 '고정 심장 전구 세포(resident cardiac progenitor cells)'는 심근에 존재하는 줄기 세포를 지정한다. 이들은 자가재생(self-renewing), 클론원성, 다분화능이 있고, 심근을 발생시킬 수 있다.
'줄기 세포 자극제'는 줄기 세포의 능력을 향상시키는 물질이며, 재생하려는 부분을 점증하고, 증식하고, 심장 조직으로 분화시킨다.
'줄기 세포 자극제 조성물'은 적어도 2의 줄기 세포 자극제를 포함하는 조성물이다.
'자극제가 가이드된 줄기 세포(stimulating agent-guided stem cell)'는 상기 정의와 같이 줄기 세포 자극제와 접촉하고 있었던 줄기 세포이고, 더 나아가 분화가 일어나는데, 즉 심장 혈맥으로 쓰인다.
'분화'는 덜 특성화된 세포가 더 특성화된 세포가 되는 과정이다.
정의되지 않은 한, 모든 기술적이고 과학적인 용어는 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 동일한 의미로 사용된다. 여기서 설명된 것과 유사하거나 동일한 방법과 물질이 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있더라도, 적합한 방법과 물질이 하기에 기재되었다. 모든 간행물, 특허 출원서, 특허 및 여기에서 언급된 문헌은 문헌 전부에 의하여 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서는 본 발명의 용어의 의미를 조절될 수 있다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 설명을 위한 것이며 이에 의해 제한되지 않는다.
본 발명은 적어도 2의 줄기 세포 자극제 및 적어도 하나의 약학적으로 용인가능한 첨가제를 포함하는 인간 또는 동물의 줄기 세포 자극용 약학 조성물 (B)에 관한 것이다. 적어도 2 의 상기 줄기 세포 자극제는 TGFβ-1, BMP-4, FGF-2, IGF-1, 액티빈-A, 카르디오트로핀 1, 카르디오제놀 C 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다. 상기 줄기 세포 자극제는 TGFβ-1, BMP-4, FGF-2, IGF-1, 액티빈-A, 카르디오트로핀 1 및 카르디오제놀 C이며 상기 약학 조성물은 히루딘, 비발리루딘, 레피루딘, 데이루딘, 아르가트로반, 멜라가트란, 지멜라가트란, 다비가트란 및 헤파린으로 구성된 군으로부터 선택되는 트롬빈 저해물질을 더 포함하는 것을 특징으로 한다. 성장 인자, 시토카인, 호르몬 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 더 포함할 수 있다.
적어도 하나의 상기 물질은 BMP-1, BMP-2, BMP-5 또는 BMP-6과 같은 골 형성 단백질(BMP); 상피세포 성장 인자(EGF); 적혈구생성소(EPO); FGF-1, FGF-4, FGF-5, FGF-12, FGF-13, FGF-15, FGF-20과 같은 섬유아세포 증식 인자(FGF); 과립구 집락 자극 인자(G-CSF); 과립대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF); 증식 분화 인자-9(GDF-9); 간세포 증식 인자(HGF); IGF-2와 같은 인슐린 유사 성장 인자(IGF); 마이오스타틴(GDF-8); NT-3, NT-4 또는 NT-1과 같은 뉴로트로핀 및 신경 생장 인자(NGF); PDGF-beta, PDGF-AA 또는 PDGF-BB와 같은 혈소판 유래 증식 인자(PDGF); 트롬보포이에틴(TPO); TGF- (형질전환 생장 인자 알파); TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3과 같은 형질전환 생장 인자 베타(TGF-β); VEGF-A 또는 VEGF-C와 같은 VEGF(혈관내피 생장 인자); 및 TNF-α, 백혈병 억제 인자(LIF), 인터류킨 6(IL-6), 레티노산, C SDF-1(기질세포 유래 인자-1), BDNF(뇌 유래 신경영양 인자), 페리오스틴, 안지오텐신 Ⅱ, Flt3 리간드, 교 유래 신경영양 인자, 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질-3, 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질-5, 인터류킨-3, 인터류킨-8, 미드카인, 프로게스테론, 푸트레신, 줄기 세포 인자, TGF-α, Wntl, Wnt3a, Wnt5a, 카스파아제-4, 케모카인 리간드 1, 케모카인 리간드 2, 케모카인 리간드 5, 케모카인 리간드 7, 케모카인 리간드 11, 케모카인 리간드 20, 합토글로빈, 렉틴, 콜레스테롤 25-수산화효소, 시탁신-8, 시탁신-11, 셀룰로플라스민, 보체 결합 1, 보체 결합 3, 인테그린 알파 6, 라이소소말 산 리파아제 1, β-2 마이크로글로불린, 유비퀴틴, 대식세포 이동 저해 인자, 코필린, 시클로필린 A, FKBP12, NDPK, 프로필린 1, 시스타틴 C, 칼시클린, 스탄니오칼신-1, PGE-2, mpCCL2, IDO, iNOS, HLA-G5, M-CSF, 안지오포이에틴, PIGF, MCP-1, 세포외 기질 분자, CCL2(MCP-1), CCL3(MIP-1α), CCL4(MIP-1β), CCL5(RANTES), CCL7(MCP-3), CCL20(MIP-3α), CCL26(이오탁신-3), CX3CL1(프렉탈카인), CXCL5(ENA-78), CXCL11(i-TAC), CXCL1(GROα), CXCL2(GROβ), CXCL8(IL-8), CCL10(IP-10) 및 이들의 조합의 물질로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 자극받는 상기 줄기 세포는 고정 심장 줄기 세포, 순환성 줄기 세포 또는 주입된 줄기세포인 것을 특징으로 한다.
일차 입자를 포함를 포함할 수 있으며, 상기 일차 입자는 알긴산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 리포솜 및 PLGA와 같은 폴리에스터의 마이크로스피어 또는 나노스피어, 폴리카프롤락톤 또는 코폴리에스터로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하고, 상기 일차 입자는 상기 약학 조성물의 줄기 세포 자극제를 캡슐화한 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기에 의한 약학 조성물(B)과 적어도 하나의 약학적 활성 물질을 포함하는 조성물(A)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 혼합제에 관한 것이다. 상기 적어도 하나의 약학적 활성 물질은 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1), 간세포 증식 인자(HGF) 및/또는 NK1, 1K1, 1K2, HP11, 또는 HP21, 및 이들의 조합의 이형, 적어도 하나의 상기 약학적 활성 물질은 SCF-1을 더 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 조성물(A)는 이차 입자를 더 포함하고, 상기 이차 입자는 알긴산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 리포솜 또는 PLGA와 같은 폴리에스터의 마이크로스피어 또는 나노스피어, 폴리카프롤락톤 또는 코폴리에스터로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다. 상기 이차 입자는 적어도 하나의 상기 약학적 활성 물질을 캡슐화한 것이며, 일차 입자에 캡슐화된 물질의 전달 전에 상기 이차 입자에 캡슐화된 물질이 전달되게 하기 위해서 상기 이차 입자가 배열되는 것을 특징으로 한다.
약, 심장 조직의 재생, 심장 조직 변질의 치료, 심부전, 심장 허혈 또는 심근경색증을 포함하는 심장 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 약학 혼합제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 조성물 (B)의 투여가 적어도 하나의 약학적 활성 물질을 포함하는 조성물 (A)의 일차 투여 후에 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다. 상기 투여는 주사에 의해 수행될 수 있으며, 기 투여는 순차적인 주사인 것을 특징으로 한다. 상기 약학 조성물 (B)의 두 번의 연속적인 투여 사이의 기간은 1 시간 내지 180일인 것을 특징으로 하고, 각각의 상기 투여가 반복 실시될 수 있다. 상기 조성물 (A) 또는 조성물 (B)는 비경구 투여될 수 있으며, 상기 조성물 (A) 또는 (B)는 인간 또는 동물의 순환계에 투여되는 것을 특징으로 한다. 상기 조성물 (A) 또는 조성물 (B)는 정맥 및/또는 동맥에 투여 또는 상기 조성물 (A) 또는 조성물 (B)는 심장 조직으로 투여될 수 있으며, 상기 투여는 상기 약학 조성물 (B)는 관상동맥으로 들어가고, 상기 조성물 (A)의 상기 일차 투여는 정맥으로 들어가는 것을 특징으로 하고, 상기 조성물 (A)의 각각의 상기 투여는 선택적인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 줄기 세포 자극제로, 적어도 2의 줄기 세포 자극제와 적어도 하나의 약학적으로 용인가능한 첨가제(pharmaceutically acceptable excipient)를 포함하는 줄기 세포의 자극을 위한 인간 또는 동물의 약학적 조성물(B)에 관한 것으로, 심장 줄기 세포 내부에서 심장 세포의 재생을 향상시킬 수 있다.
바람직한 실시예로, 약학 조성물(B)는 TGFβ-1, BMP-4, FGF-2, IGF-1, 액티빈-A, 카르디오트로핀 1, 카르디오제놀 C 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 다섯의 줄기 세포 자극제을 포함하여 이루어질 수 있다.
특히, 약학 조성물(B)는 TGFβ-1, BMP-4, FGF-2, IGF-1, 액티빈-A(Activine-A), 카르디오트로핀 1(Cardiotrophin 1), 카르디오제놀 C(Cardiogenol C)를 포함할 수 있다.
더욱이, 약학 조성물(B)는 히루딘(hirudin), 비발리루딘(bivalirudin), 레피루딘(lepirudin), 데이루딘(deirudin), 아르가트로반(argatroban), 멜라가트란(melagatran), 지멜라가트란(ximelagatran), 다비가트란(dabigatran) 및 헤파린(heparin)과 같은 α-트롬빈(alpha-thrombin)을 선택적으로 더 포함할 수 있다. 약학 조성물(B)는 트롬빈 저해물질을 더 포함할 수 있다. α-트롬빈은 응고제(coagulant)이다. 몇몇의 경우에 대안으로, 약학 조성물(B)는 임의적으로 α-트롬빈이 포함되지 않을 수 있다.
본 발명의 약학 조성물(B)은 성장 인자, 시토카인(cytokines), 호르몬 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 더 포함할 수 있다. 적어도 하나의 물질은 하기의 물질로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
BMP-1, BMP-2, BMP-5 또는 BMP-6과 같은 골 형성 단백질(Bone morphogenetic proteins, BMP);
상피세포 성장 인자(Epidermal Growth Factor, EGF);
적혈구생성소(Erythropoietin, EPO);
FGF-1, FGF-4, FGF-5, FGF-12, FGF-13, FGF-15 또는 FGF-20과 같은 섬유아세포 증식 인자(Fibroplast Growth Factors, FGF);
과립구 집락 자극 인자(Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF);
과립대식세포 집락 자극 인자(Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor GM-CSF);
증식 분화 인자-9(Growth Differentiation Factor-9, GDF-9);
간세포 증식 인자(Hepatocyte Growth Factor, HGF);
IGF-2와 같은 인슐린 유사 성장 인자(Insuline-like Growth Factor, IGF);
마이오스타틴(Myostatin)(GDF-8);
NT-3, NT-4 또는 NT-1과 같은 뉴로트로핀(Neurotrophins) 및 신경 생장 인자(Nerve Growth Factor, NGF);
PDGF-beta, PDGF-AA 또는 PDGF-BB와 같은 혈소판 유래 증식 인자(Platelet-Derived Growth Factor, PDGF);
트롬보포이에틴(Thrombopoietin, TPO);
TGF- (Transforming Growth Factor alpha, 형질전환 생장 인자 알파);
TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3과 같은 형질전환 생장 인자 베타(Transforming Growth Factors, TGF-β);
VEGF-A 또는 VEGF-C와 같은 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor, 혈관내피 생장 인자); 및
TNF-α, 백혈병 억제 인자(Leukemia Inhibitory Factor, LIF), 인터류킨 6(Interleukin 6, IL-6), 레티온산(Retinoic acid), C SDF-1(Stromal Cell-derived Factor-1, 기질세포 유래 인자-1), BDNF(Brain-Derived Neurotrophic Factor, 뇌 유래 신경영양 인자), 페리오스틴(Periostin), 안지오텐신 Ⅱ(Angiotensin II), Flt3 리간드, 교 유래 신경영양 인자(Glial- Derived Neurotrophic Factor), 헤파린(Heparin), 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질-3(Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3), 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질-5(Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-5), 인터류킨-3(Interleukin-3), 인터류킨-8(Interleukin-8), 미드카인(Midkine), 프로게스테론, 푸트레신(Putrescine), 줄기 세포 인자, TGF-α, Wntl, Wnt3a, Wnt5a, 카스파아제-4(caspase-4), 케모카인 리간드 1(chemokine ligand 1), 케모카인 리간드 2, 케모카인 리간드 5, 케모카인 리간드 7, 케모카인 리간드 11, 케모카인 리간드 20, 합토글로빈(haptoglobin), 렉틴(lectin), 콜레스테롤 25-수산화효소(cholesterol 25-hydroxylase), 시탁신-8(syntaxin-8), 시탁신-11, 셀룰로플라스민(ceruloplasmin), 보체 결합 1(complement component 1), 보체 결합 3, 인테그린 알파 6(integrin alpha 6), 라이소소말 산 리파아제 1(lysosomal acid lipase 1), β-2 마이크로글로불린(β-2 microglobulin), 유비퀴틴(ubiquitin), 대식세포 이동 저해 인자(macrophage migration inhibitory factor), 코필린(cofilin), 시클로필린 A(cyclophillin A), FKBP12, NDPK, 프로필린 1(profilin 1), 시스타틴 C(cystatin C), 칼시클린(calcyclin), 스탄니오칼신-1(stanniocalcin-1), PGE-2, mpCCL2, IDO, iNOS, HLA-G5, M-CSF, 안지오포이에틴(angiopoietin), PIGF, MCP-1, 세포외 기질 분자(extracellular matrix molecules), CCL2(MCP-1), CCL3(MIP-1α), CCL4(MIP-1β), CCL5(RANTES), CCL7(MCP-3), CCL20(MIP-3α), CCL26(이오탁신-3, eotaxin-3), CX3CL1(프렉탈카인, fractal kine), CXCL5(ENA-78), CXCL11(i-TAC), CXCL1(GROα), CXCL2(GROβ), CXCL8(IL-8), CCL10(IP-10) 및 이들의 조합.
자극받는 줄기 세포는 고정 심장 줄기 세포(CSCs) 또는 순환성 줄기 세포 또는 주입된 줄기세포일 수 있다.
약학 조성물은 일차 입자를 포함할 수 있다. 일차 입자는 알긴산(alginates), 키토산(chitosan), 덱스트란(dextran), 셀룰로오스(cellulose), 리포솜(liposome), 또는 PLGA와 같은 폴리에스터의 마이크로스피어(microspheres) 또는 나노스피어(nanospheres), 폴리카프롤락톤(polycaprolactone) 또는 코폴리에스터(copolyesters)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 일차 입자는 약학 조성물(B)의 적어도 2의 줄기 세포 자극제를 캡슐화할 수 있다. 이러한 이유로, 일차 입자(primary particle)는 약학 조성물(B)에 포함되는 줄기 세포 자극제를 캡슐화할 수 있다. "일차"라는 용어는 약학 조성물이 상기에서 설명한 바와 같이 입자의 첫 번째 타입으로 캡슐화될 수 있다는 것을 의미한다.
바람직하게, 약학 조성물(B)는 약학 혼합제(pharmaceutical cocktail)를 형성하기 위하여 적어도 하나의 약학적 활성 물질을 포함하는 조성물(A)와 결합될 수 있다. 한 실시예에서, 적어도 하나의 약학적 활성 물질은 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1), 간세포 증식 인자(HGF) 및/또는 NK1, 1K1, 1K2, HP11, 또는 HP21, 및 이들의 조합의 이형으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시예에서는, 조성물(A)는 SCF-1을 더 포함할 수 있다. 조성물(A)는 알긴산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 리포솜 또는 PGLA와 같은 폴리에스터의 마이크로스피어 또는 나노스피어, 폴리카프롤락톤 또는 코폴리에스터로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 이차 입자(secondary particles)는 적어도 하나의 약학적 활성 물질을 캡슐화할 수 있다. "이차"라는 용어는 조성물(A)가 상기에서 설명한 바와 같이 입자의 두 번째 타입으로 캡슐화될 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 이차 입자는 일차 입자에 캡슐화된 물질의 전달 전에 이차 입자에 캡슐화된 물질이 전달되게 하기 위하여 배열될 수 있다.
약학 혼합제는 조성물(B)의 샘플과 조성물(A)의 샘플이 포함될 수 있다. 대안으로 조성물(A)와 조성물(B)는 한 샘플 내에서 혼합될 수 있다. 그러나 조성물(A)와 조성물(B)가 혼합되는 경우, 각기 치료되는 영역 또는 영역 주위에 투여되거나 전달될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 약학 혼합제는 약으로 사용될 수 있다. 대안적으로 본 발명의 약학 조성물 또는 약학 혼합제는 심장 조직의 재생에 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 약학 조성물 또는 약학 혼합제는 심부전, 심장 허혈 또는 심근 경색증을 포함하는 심장 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 면은, 인간 또는 동물의 심장 줄기 세포의 내부 또는 외부에서 작용하는 방법이다. 방법은 본 발명의 약학 조성물(B)또는 약학 혼합제를 인간 또는 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
약학 조성물(B)의 투여는 적어도 하나의 약학적 활성 물질을 포함하는 조성물(A)의 일차(preliminary) 투여 후에 이루어질 수 있다.
투여는 조성물(A), 조성물(B) 또는 이들의 혼합제의 순차적인 주사에 의하여 수행될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 약학 조성물 또는 약학 혼합제의 두 번의 연속적인 투여 사이의 기간은 1 시간 내지 180일 수 있다. 각각의 투여는 반복될 수 있다. 대안적으로, 조성물(A)의 각각 또는 일부 투여는 임의적이다.
이러한 이유로, 약학 조성물(B) 또는 약학 혼합제는 비경구 투여될 수 있다. 또한 약학 조성물(B) 또는 약학 혼합제는 인간 또는 동물의 순환계에 투여될 수 있다. 약학 조성물(B) 또는 약학 혼합제는 정맥 및/또는 동맥에 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물(B) 또는 약학 혼합제는 심장 조직으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시예로는, 투여는 약학 조성물(B)는 관상동맥으로 들어가고(intracoronary), 조성물(A)의 일차 투여는 정맥으로 들어갈 수 있다(intravenous).
여기서 사용되는 TGFβ는 TGFβ-1, TGFβ-2 또는 TGFβ-3을 나타내고 인간 TGFβ와 같이 TGFβ 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드로 할 수 있다. TGFβ는 재조합체(recombinant) TGFβ로 할 수 있다. 한 실시예에서, TGFβ는 TGFβ-1로 할 수 있다. TGFβ의 임의의 적절한 농도를 사용할 수 있다. 예를 들어, 밀리리터(ml)당 TGF-β는 0.1 내지 100ng 사이(예를 들어, ml당 TGFβ1은 약 33ng)를 사용할 수 있다.
BMP는 인간 BMP와 같이 BMP 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드로 할 수 있다. 예를 들어, BMP는 재조합체 BMP로 할 수 있다. 한 실시예에서, BMP는 BMP4로 할 수 있다. BMP는 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 BMP는 0.1 내지 200ng 사이(예를 들어, ml당 BMP4는 약 65ng)가 사용될 수 있다.
FGF-2는 인간 FGF-2와 같이 FGF-2 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드로 할 수 있다. 예를 들어, FGF-2는 재조합체 FGF-2로 할 수 있다. FGF-2는 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 FGF-2는 0.1 내지 200ng 사이(예를 들어, ml당 FGF-2는 약 65ng)가 사용될 수 있다.
IGF-1는 인간 IGF-1과 같이 IGF-1 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드로 할 수 있다. 예를 들어, IGF-1는 재조합체 IGF-1로 할 수 있다. IGF-1는 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 IGF-1 1 내지 1,000ng 사이(예를 들어, ml당 IGF-1는 약 650ng)가 사용될 수 있다.
액티빈-A는 인간 액티빈-A와 같이 액티빈-A 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드로 할 수 있다. 예를 들어, 액티빈-A는 재조합체 액티빈-A로 할 수 있다. 액티빈-A는 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 액티빈-A 0.1 내지 500ng 사이(예를 들어, ml당 액티빈-A는 약 130ng)가 사용될 수 있다.
α-트롬빈은 인간 α-트롬빈와 같이 α-트롬빈 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드로 할 수 있다. 예를 들어, α-트롬빈은 재조합체 α-트롬빈 또는 합성 α-트롬빈으로 할 수 있다. α-트롬빈은 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 α-트롬빈 0.05 내지 100유닛(unit)이 사용될 수 있다.
카르디오트로핀은 인간 카르디오트로핀-1과 같이 카르디오트로핀 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드로 할 수 있다. 예를 들어, 카르디오트로핀는 재조합 카르디오트로핀으로 할 수 있다. 카르디오트로핀은 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 카르디오트로핀 0.05 내지 100ng 사이(예를 들어, ml당 카르디오트로핀-1은 약 13ng)가 사용될 수 있다.
IL-6은 인간 IL-6과 같이 IL-6 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드로 할 수 있다. 예를 들어, IL-6은 재조합 IL-6으로 할 수 있다. IL-6은 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 IL-6 10 내지 400ng 사이가 사용될 수 있다.
카르디오제놀 C 또는 약학적으로 용인가능한(acceptable) 카르디오제놀 C염(salt)(예를 들어, 카르디오제놀 C 하이드로클로라이드)는 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 카르디오제놀 C는 1 내지 1,000ng 사이(예를 들어, ml당 카르디오제놀 C는 약 350ng)가 사용될 수 있다.
레티노산(Retinoic acid)는 합성 레티노산, 천연 레티노산, 비타민 A 대사물질(metabolite), 비타민 A의 천연 유도체, 또는 비타민 A의 합성 유도체와 같이 레티노산 활성을 가지는 임의의 분자로 할 수 있다. 레티노산은 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, 레티노산 1×10-7 내지 4 ×10-6μM 사이가 사용될 수 있다.
일부 경우, TGFβ-1(예, 2.5ng/ml), BMP4(예, 5ng/ml), FGF-2(예, 5ng/ml), IGF-1(예, 50ng/ml), 액티빈-A(예, 10ng/ml), 카르디오트로핀(예, 1ng/ml), α-트롬빈(예, 1 유닛/ml), 및 카르디오제놀 C(예, 100nM) 보충된 혈청 첨가 배지(serum-containing media) 또는 무혈청 배지(serum-free media)가 사용될 수 있다. 일부 경우에는, 배지(예를 들어, 혈청 첨가 배지 또는 무혈청 배지)는 혈소판 용해질(platelet lysate)(예를 들어, 인간 혈소판 용해질)를 포함할 수 있다.
일부 경우에는, 심장 줄기 세포를 자극하기 위해 사용되는 조성물은 TNF-α, LIF 및 VEGF-A와 같은 추가적인 임의의 요소를 포함할 수도 있다.
TNF-α는 인간 TNF-α와 같이 TNF-α 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드일 수 있다. 예를 들어, TNF-α는 재조합체 TNF-α일 수 있다. TNF-α는 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 TNF-α 0.5 내지 100ng사이가 사용될 수 있다.
LIF는 인간 LIF와 같이 LIF 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드가 될 수 있다. 예를 들어, LIF는 재조합체 LIF일 수 있다. LIF는 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 LIF 0.25 내지 200ng가 사용될 수 있다.
VEGF-A는 인간 VEGF-A와 같이 VEGF-A 활성을 가지는 임의의 폴리펩타이드가 될 수 있다. 예를 들어, VEGF-A는 재조합체 VEGF-A가 될 수 있다. VEGF-A는 임의의 농도가 사용될 수 있다. 예를 들어, ml당 VEGF-A 0.5 내지 400ng 사이가 사용될 수 있다.
여기에서 제공된 조성물은 임의의 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 여기에서 제공된 조성물은 상용화가 가능한 자극제를 사용하여 준비될 수 있다. 일부 경우에, 여기에서 제공된 조성물은 세포 용해질(cells lysates)(예, 혈소판 용해질), 또는 심근세포 또는 TNF-α 자극 내배엽 세포와 같은 세포로부터 조절된 배지(media)를 포함하기 위해 준비될 수 있다. 예를 들어, 여기에서 제공된 조성물은 상용화 가능한 요소가 보충된 혈소판 용해질을 사용하여 준비될 수 있다. 일부 경우에는, 혈청이 첨가되거나 첨가되지 않은 세포 배양 배지와 같이 상기 요소는 배지 내에서 용해될 수 있다.
실험예
실험은 심하게 경색된 돼지로 수행되었다. 다음과 같은 계획서가 세워졌다. 경색은 T0에서 90분 좌전하행(Left Anterior Descending, LAD) 폐색에 뒤이어 30분 재관류(reperfusion)에 의해 수행되었다. 재관류의 끝에서(T1), 첫 번째 조성물이 경색 면적에 관상동맥 먼 쪽을 통해 전달에 의해 비경구적으로 동물에게 투여되었다. 삼투 펌프가 있는 BrdU 또한 T1에서 피하에 주입된다. 14일 후에(T2), 두 번째 조성이 동물에 비경구적으로 투여된다. 양 조성물의 투여는 정맥을 통한 주입, 근육 내 주입 또는 관상동맥을 통한 주입과 같이 투여에 있어서 다른 방법으로 이루어질 수 있다. 마지막으로 42일째(T3)에 돼지의 안락사가 수행되었다.
구성성분의 농도는 괄호에서 언급되었다. 두 조성물, 단독 또는 결합하여, 실험되었다.
- IGF-1(인산완충액(Phosphate Buffer Solution, PBS) 15ml 내에 8㎍) 및 HGF(PBS 15ml 내에 2㎍)로 구성된 조성물(A) 및
- TGFβ-1(PBS 15ml 내에 0.5㎍), BMP4(PBS 15ml 내에 1㎍), IGF-1(PBS 15ml 내에 10㎍), 액티빈-A(PBS 15ml 내에 2㎍), 카르디오트로핀 1(PBS 15ml 내에 0.2㎍) 및 카르디오제놀 C(PBS 15ml 내에 5.2㎍)으로 구성된 조성물(B).
두 조성물은 약학적으로 용인가능한 첨가제(pharmaceutically acceptable excipient) 내에 있다. 약학적으로 용인가능한 첨가제는 인산완충액(PBS), 하드만액(hartmann's solution), 링거액(Ringer's lactate), 알부민 또는 임의의 적절한 단백질 안정제 조성물이 추가되거나 추가되지 않은 생리식염수(physiological NaCl)(0.9% NaCl)일 수 있다.
다섯 마리 동물에 대하여 다섯 치료 그룹이 평가되었다.
- 치료 그룹 1은 대조군이며, 단지 T1과 T2에 오로지 생리식염수만 받았다.
- 치료 그룹 2는 T1에 조성물(A)가 포함된 용액을, T2에 생리식염수를 받았았다. 믹스A(mix A)로 언급한다.
- 치료 그룹 3은 T1에 조성물(A)가 포함된 용액을, T2에 조성물(B)가 포함된 용액을 받았다. 믹스A+B로 언급한다.
- 치료 그룹 4는 T1과 T2에 조성물(B)가 포함된 용액을 받는다. 믹스B+B로 언급한다.
- 치료 그룹 5는 T1에 조성물(B)을 포함하는 용액을, T2에 생리식염수를 받는다. 믹스B로 언급한다.
계획서(protocol)은 표 1에 요약하였다.
| 치료 그룹 1 | 치료 그룹 2 | 치료 그룹 3 | 치료 그룹 4 | 치료 그룹 5 | |
| T0: 경색 | |||||
| T1: 30분 | 염분(saline) | A | A | B | B |
| T2: 2주 | 염분(saline) | 염분(saline) | B | B | 염분(saline) |
| T3: 6주 | 안락사 | 안락사 | 안락사 | 안락사 | 안락사 |
혈액 분석이 다른 시간적 간격(interval)로 이루어졌다. 혈액 샘플은 각 치료 그룹마다 두 마리의 돼지의 목정맥을 통하여 관상동과 귀정맥을 통하여 정맥혈로부터 채취되었다. 첫 번째 투여 이후에, 샘플은 T1+5분; T1+1시간; T1+6시간에 채취되었다. 두 번째 투여 이후에, 샘플은 T2+5분; T2+1시간; T2+6시간 및 T2+24시간에 채취되었다. IGF-1 및 카르디오트로핀 1 농도의 정량을 위하여 ELISA 면역분석이 샘플로 수행되었다.
또한, 자기공명영상(MRI)이 T1+3일; T2 및 T3에 모든 동물에 대해 수행하여 흉터 부분, 전반적인 좌심실 기능(global left ventricular function), 국소적인 기능(벽 운동 및 비후) 및 심실의 국소관류법(regional perfusion)을 연구하였다.
또한, 조직병리학이 수행되어 흉터 부분, c-키트(c-kit) 양성 심장 줄기 세포의 확인 및 정량을 결정한다. 조직병리학은 또한 새로운 혈관과 심근세포의 분포, 크기 및 밀도에 대한 데이터를 제공한다. 조직병리학은 조직과 세포적 레벨에서 재생 과정을 기록하게 한다.
심장 재생의 분석에서 중요한 변수가 고려되어져 왔다: (1)원상태로 만들어진 조직 또는 심근세포의 덩어리(mass)와 관상동맥의 맥관구조의 양; (2) 회복된 근세포 및 혈관의 수와 크기; (3) 새롭게 형성된 심근 주위의 근세포와 혈관의 통합(integration); 및/또는 (4) 재생된 심근 구조의 기원.
경색 결과
MRI로부터의 이미지는 경색 크기, 경색 무게 및 경색 면적을 평가하기 위해 사용되었다. 결과는 아래의 표 2에 기재하였다.
| 경색 면적(%) | 경색 무게(g) | 경색 부피(㎤) | |
| 그룹 1 (대조군) |
19.8 | 15.6 | 22.0 |
| 그룹 2 (믹스A) |
18.7 | 15.8 | 20.7 |
| 그룹 5 (믹스B) |
13.7 | 13.2 | 15.6 |
| 그룹 4 (믹스B+B) |
18.8 | 22.2 | 25.2 |
| 그룹 3 (믹스A+B) |
9.6 | 10.3 | 10.3 |
실험은 경색 면적이 대조군은 약 19.8%이고, 믹스A인 그룹 2와 믹스B+B인 그룹 4는 약 19%가 각각 사용되었음을 보여준다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물(B)를 사용한 그룹 5(믹스B)는 경색 면적이 13.7%까지 제한되었다. 이러한 이유에서, 본 발명에 따른 조성물(B)는 다른 조성물과 비교하여 심근경색증과 같은 경색을 치료하는데 매우 효과적이다.
또한, 놀랍게도 믹스A의 일차 주사 후에 믹스B의 주사가 이루어질 때, 경색 면적은 약 9.6%의 값까지 더욱 제한되는 것이 관찰되었다. 이는 다른 그룹에 대하여 관찰된 결과에 근거하여, 예상할 수 없는 결과이다. 확실히 그룹 2에서 사용된 믹스A 단독으로는 거의 비효율적이다. 상승적인 효과는 본 발명에 따른 약학 혼합제를 사용함으로써 관찰된다. 이 결과는 조직병리학 및 면역조직화학 실험에 의해 확인된 것이다.
조직병리학
경색의 경계대(border zone) 또는 경색의 중심 면적 내에 취한 부분에 대하여 결과는 별도로 작성하였다. 모든 그룹에 대한 결과는 아래의 표 3에 열거하였다. 표 3의 데이터는 각 그룹의 동물에 대하여 심장 절편(heart slice)으로부터의 평균이다.
|
|
경계대 | 경색 중심 | ||
| 경색/흉터 (%) |
경범침범도 (%) |
경색/흉터 (%) |
경범침범도 (%) |
|
| 그룹 1 (대조군) |
33.0 | 4.0 | 73.3 | 13.3 |
| 그룹 2 (믹스A) |
36.0 | 6.0 | 56.7 | 6.7 |
| 그룹 3 (믹스B) |
26.0 | 6.0 | 30.0 | 0.0 |
| 그룹 4 (믹스B+B) |
31.4 | 12.9 | 70.0 | 10.0 |
| 그룹 5 (믹스A+B) |
20.0 | 0.0 | 25.0 | 0.0 |
경색과 흉터 크기 사이의 비율은 경색 크기를 나타낸다. 경범침범도(transmurality)은 경색이 심근의 외부 표면에서 심하게 국부화되거나 심근의 내부 표면 전역에 확대되는지 규명하는 파라미터인데 반면에, 경색과 흉터 크기 사이의 비율은 경색 크기를 나타낸다. 경범침범도 값이 높을수록, 경색 크기는 크다.
경색의 경계대와 관련하여, 표 3은 믹스A, 믹스B+B 또는 대조군은 경색 크기에 거의 영향이 없다는 것을 보여준다. 이들의 경우, 경색과 흉터 크기 사이의 비율이 31.4% 내지 36.0%이다. 이와는 반대로, 본 발명에 따른 조성물(예, 믹스B)이 사용되었을 때, 경색과 흉터 크기 사이 비율은 놀랍게도 26%까지 감소하였다. 이 값은 본 발명에 따른 약학 혼합제(예, 믹스A+B)를 사용하였을 때 20%까지 더 감소될 수 있다. 이 실험은 약학 조성물 및 약학 혼합제는 심장 질환 치료에 효과적임을 나타낸다. 또한 이는 경색 영역에서 실험을 수행한 경우 확인되었다.
뿐만 아니라, 이는 놀랍게도 경범침범도는 믹스B 또는 믹스A+B로 감소됨을 나타낸다. 이는 본 발명의 조성물(B) 단독으로 또는 조성물(A)가 혼합되었을 때 심근 외부 표면에 경색의 확장이 제한되는 하는 것을 의미한다. 이는 본 발명에 따른약학 조성물과 약학 혼합제가 심장 질환 또는 심장병을 치료하는데 매우 효과적인 조성물이라는 또 다른 증거이다.
이러한 이유에서, 본 발명에 따른 약학 조성물과 약학 혼합제는 심근 허혈, 허혈 또는 심근 경색으로부터 이차적으로 발생하는 심부전 치료에 적합함은 상기 언급한 실험에 의해 분명하다.
면역조직화학
실험을 수행하여 경색 부분 내에서, 미세혈관 밀도(vWF-양성 혈관/mm2), BrdU 양성 세포(BrdU positive cell) 및 c-키트 양성 세포(c-kit positive cell)를 평가하였다. 폰빌레브란트 인자(von Willebrand Factor, vWF)를 사용한 미세혈관 밀도의 정량은 경색 부분에서 생성된 새로운 혈관의 양을 결정하게 한다. BrdU 양성 세포 테스트는 심장 세포를 포함한 세포의 증식을 나타낸다. c-키트 양성 세포 테스트는 선택된 경색 부분 내에서 심장 줄기 세포의 양을 보여준다. 결과는 표 4에 나타난다. 이 실험은 그룹 1(대조군), 그룹 3(믹스A+B) 및 그룹 5(믹스B)에 대해서만 수행하였다.
| 그룹 1 (대조군) |
그룹 3 (믹스A+B) |
그룹 5 (믹스B) |
|
| 미세혈관 밀도 (vWF-양성 혈관/mm2) |
27.9 | 34.3 | 34.3 |
| BrdU 양성 세포 (%) |
22.1 | 52.7 | 36.0 |
| c-키트 양성 세포 (%) |
1.9 | 1.2 | 1.8 |
결과는, 본 발명에 따른 조성물(A)와 조성물(B)이 혼합되거나 조성물(B) 단독으로 심장으로 주사될 때, 이는 심장 줄기 세포 자극 또는 심장 세포 증식에 영향력이 큰 효과가 있음을 보여준다. 확실하게, 본 발명의 조성물 또는 혼합제에 의해 자극으로 미세혈관 밀도가 향상되고 새로운 혈관이 생성되었다. 대조군의 27.9와 비교하여, 그룹 3 또는 5는 각각 34.2 및 34.3의 결과를 얻었다. 이는 BrdU 양성 세포 테스트로써 확인되었고, 본 발명의 조성물에 의해 세포 증식이 향상되었음과 활발한 세포적 활성이 관찰되었음을 보여준다. 대조군에 대해 BrdU 양성 세포 22.1%에 비하여, 믹스B가 주사되는 경우, 36.0%가 관찰되었다. 본 발명에 따른 약학 조성물이 세포 증식과 결과적으로 심근 주위에 새로운 근세포와 혈관의 형성을 촉진한다는 점을 분명히 밝힌다. 이는 본 발명에 따른 약학 혼합제를 사용하는 경우 더욱 향상될 수 있다. 52.7%의 값은 이러한 혼합제로써 도달되었다. 이러한 이유에서, 본 발명에 따른 두 약학 조성물과 약학 혼합제는 심장 조직 재생의 향상에 적합하다.
약학 혼합제의 심장 줄기 세포 활성과 증식을 유도 및 촉진하는 능력은 c-키트 양성 세포 테스트로 확인되었다. c-키트 양성 세포 테스트는 대조군과 비교하여, 믹스A+B를 사용한 경우 심장 줄기 세포의 양이 상당히 줄어들기 때문에 고정(resident) 심장 줄기 세포가 소비됨을 설명한다. 이러한 이유로, 재생된 심근 구조는 고정 심장 줄기 세포로부터 기원된다. 본 조성물 및/또는 혼합제는 고정 심장 줄기 세포 내부 자극에 효과적이다.
상기 용어와 서술은 설명의 방법에 의해 설명하기 위해 사용된 것이고 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 청구항, 및 이의 균등물로 정의된 발명의 본질과 범위 내에서 많은 변형이 가능함을 인식할 수 있고, 여기에서 다르게 나타나 있지 않는 한, 모든 용어가 가장 넓은 가능한 인식 내에서 이해되어야 한다. 결과로서, 발명의 이전 설명을 알고 이해하는 누군가에게 모든 수정과 변경이 일어날 수 있다. 특히, 상기 설명에서 주어진 수치, 물질, 및 다른 파라미터는 적용의 필요에 따라 다양할 수 있다.
Claims (32)
- 적어도 2의 줄기 세포 자극제 및 적어도 하나의 약학적으로 용인가능한 첨가제를 포함하는 인간 또는 동물의 줄기 세포 자극용 약학 조성물 (B).
- 제 1항에 있어서,
적어도 2 의 상기 줄기 세포 자극제는 TGFβ-1, BMP-4, FGF-2, IGF-1, 액티빈-A, 카르디오트로핀 1, 카르디오제놀 C 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 2항에 있어서,
상기 줄기 세포 자극제는 TGFβ-1, BMP-4, FGF-2, IGF-1, 액티빈-A, 카르디오트로핀 1 및 카르디오제놀 C인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 히루딘, 비발리루딘, 레피루딘, 데이루딘, 아르가트로반, 멜라가트란, 지멜라가트란, 다비가트란 및 헤파린으로 구성된 군으로부터 선택되는 트롬빈 저해물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
성장 인자, 시토카인, 호르몬 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 5항에 있어서,
적어도 하나의 상기 물질은 하기의 물질로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
BMP-1, BMP-2, BMP-5 또는 BMP-6과 같은 골 형성 단백질(BMP);
상피세포 성장 인자(EGF);
적혈구생성소(EPO);
FGF-1, FGF-4, FGF-5, FGF-12, FGF-13, FGF-15, FGF-20과 같은 섬유아세포 증식 인자(FGF);
과립구 집락 자극 인자(G-CSF);
과립대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF);
증식 분화 인자-9(GDF-9);
간세포 증식 인자(HGF);
IGF-2와 같은 인슐린 유사 성장 인자(IGF);
마이오스타틴(GDF-8);
NT-3, NT-4 또는 NT-1과 같은 뉴로트로핀 및 신경 생장 인자(NGF);
PDGF-beta, PDGF-AA 또는 PDGF-BB와 같은 혈소판 유래 증식 인자(PDGF);
트롬보포이에틴(TPO);
TGF- (형질전환 생장 인자 알파);
TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3과 같은 형질전환 생장 인자 베타(TGF-β);
VEGF-A 또는 VEGF-C와 같은 VEGF(혈관내피 생장 인자); 및
TNF-α, 백혈병 억제 인자(LIF), 인터류킨 6(IL-6), 레티노산, C SDF-1(기질세포 유래 인자-1), BDNF(뇌 유래 신경영양 인자), 페리오스틴, 안지오텐신 Ⅱ, Flt3 리간드, 교 유래 신경영양 인자, 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질-3, 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질-5, 인터류킨-3, 인터류킨-8, 미드카인, 프로게스테론, 푸트레신, 줄기 세포 인자, TGF-α, Wntl, Wnt3a, Wnt5a, 카스파아제-4, 케모카인 리간드 1, 케모카인 리간드 2, 케모카인 리간드 5, 케모카인 리간드 7, 케모카인 리간드 11, 케모카인 리간드 20, 합토글로빈, 렉틴, 콜레스테롤 25-수산화효소, 시탁신-8, 시탁신-11, 셀룰로플라스민, 보체 결합 1, 보체 결합 3, 인테그린 알파 6, 라이소소말 산 리파아제 1, β-2 마이크로글로불린, 유비퀴틴, 대식세포 이동 저해 인자, 코필린, 시클로필린 A, FKBP12, NDPK, 프로필린 1, 시스타틴 C, 칼시클린, 스탄니오칼신-1, PGE-2, mpCCL2, IDO, iNOS, HLA-G5, M-CSF, 안지오포이에틴, PIGF, MCP-1, 세포외 기질 분자, CCL2(MCP-1), CCL3(MIP-1α), CCL4(MIP-1β), CCL5(RANTES), CCL7(MCP-3), CCL20(MIP-3α), CCL26(이오탁신-3), CX3CL1(프렉탈카인), CXCL5(ENA-78), CXCL11(i-TAC), CXCL1(GROα), CXCL2(GROβ), CXCL8(IL-8), CCL10(IP-10) 및 이들의 조합 - 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
자극받는 상기 줄기 세포는 고정 심장 줄기 세포, 순환성 줄기 세포 또는 주입된 줄기세포인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
일차 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 8항에 있어서,
상기 일차 입자는 알긴산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 리포솜 및 PLGA와 같은 폴리에스터의 마이크로스피어 또는 나노스피어, 폴리카프롤락톤 또는 코폴리에스터로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
상기 일차 입자는 상기 약학 조성물의 줄기 세포 자극제를 캡슐화한 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 1항 내지 제 10항에 의한 약학 조성물(B)과 적어도 하나의 약학적 활성 물질을 포함하는 조성물(A)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 혼합제.
- 제 11항에 있어서,
상기 적어도 하나의 약학적 활성 물질은 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1), 간세포 증식 인자(HGF) 및/또는 NK1, 1K1, 1K2, HP11, 또는 HP21, 및 이들의 조합의 이형인 것을 특징으로 하는 약학 혼합제. - 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
적어도 하나의 상기 약학적 활성 물질은 SCF-1을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 혼합제. - 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물(A)는 이차 입자를 더 포함하고, 상기 이차 입자는 알긴산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 리포솜 또는 PLGA와 같은 폴리에스터의 마이크로스피어 또는 나노스피어, 폴리카프롤락톤 또는 코폴리에스터로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 혼합제. - 제 14항에 있어서,
상기 이차 입자는 적어도 하나의 상기 약학적 활성 물질을 캡슐화한 것을 특징으로 하는 약학 혼합제. - 제 14항 또는 제 15항에 있어서,
일차 입자에 캡슐화된 물질의 전달 전에 상기 이차 입자에 캡슐화된 물질이 전달되게 하기 위해서 상기 이차 입자가 배열되는 것을 특징으로 하는 약학 혼합제. - 약으로 사용하기 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 의한 약학 조성물 또는 제 11 항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 의한 약학 혼합제.
- 심장 조직의 재생에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 의한 약학 조성물 또는 제 11항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 의한 약학 혼합제.
- 심장 조직 변질의 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 의한 약학 조성물 또는 제 11항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 의한 약학 혼합제.
- 심부전, 심장 허혈 또는 심근경색증을 포함하는 심장 질환의 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 의한 약학 조성물 또는 제 11항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 의한 약학 혼합제.
- 인간 또는 동물의 심장 줄기 세포 내부 또는 외부에서 작용하기 위해 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 의한 상기 약학 조성물 (B)가 상기 인간 또는 동물에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21항에 있어서,
상기 조성물 (B)의 투여가 적어도 하나의 약학적 활성 물질을 포함하는 조성물 (A)의 일차 투여 후에 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 21항 또는 제 22항에 있어서,
상기 투여는 주사에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 순차적인 주사인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 21항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 의한 상기 약학 조성물 (B)의 두 번의 연속적인 투여 사이의 기간은 1 시간 내지 180일인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 21항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 상기 투여가 반복 실시되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 21항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물 (A) 또는 조성물 (B)는 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 21항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물 (A) 또는 (B)는 인간 또는 동물의 순환계에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 21항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물 (A) 또는 조성물 (B)는 정맥 및/또는 동맥에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 21항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물 (A) 또는 조성물 (B)는 심장 조직으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 21항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 상기 약학 조성물 (B)는 관상동맥으로 들어가고, 상기 조성물 (A)의 상기 일차 투여는 정맥으로 들어가는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 21항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물 (A)의 각각의 상기 투여는 선택적인 것을 특징으로 하는 방법.
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