KR20120099179A - 개선된 아릴피리디닐 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

촉매적 양의 아연 염과 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 갖는 팔라듐 복합체의 존재 하에 할로피리딘과 아릴마그네슘 할라이드를 아릴-아릴 크로스-커플링 반응시킴으로써 아릴피리딘의 제조하는 방법에 대한 것이다. 상기 아연 염은 바람직하게는 ZnCl2, ZnBr2 및/또는 Zn(OAc)2 로부터 선택되고, 상기 바이덴테이트 포스핀을 갖는 팔라듐 복합체는 바람직하게 (1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II) 클로라이드, (1,3-비스(디페닐포스피노)프로판)팔라듐(II) 클로라이드 및 (1,4-비스(디페닐포스피노)부탄)팔라듐(II) 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직한 것은 (1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II) 클로라이드이다. 이에 의해, 상기 아릴마그네슘 할라이드에 대해 계산된 95% 이상의 몰 수율 및 1:1500 이하의 촉매성을 얻는 것이 가능하다. 특히 상기 공정은 효과적으로 N1-(t-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2'-피리딜)벤질]히드라진로 전환될 수 있는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조에 적합하다.

Description

개선된 아릴피리디닐 화합물의 제조 방법{Improved process for the preparation of arylpyridinyl compounds}
본 발명은 개선된 아릴피리디닐 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
아릴피리디닌(arylpyridines)은 일반적으로 다양한 종류의 화합물 제조용 중간체로 유기 합성에 사용된다. 이들 중에, 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드(4-(2'-pyridyl)benzaldehyde)는 항바이러스제의 제조에 유용한 중간체이다. 구체적으로, 예를 들어, 여기에 참조로 삽입되는 국제특허출원 WO 97/40029에 설명된 아자헥산 헤테로시클릭 유도체(azahexane heterocyclic derivatives) 등의 HIV 프로테아제 저해제(HIV protease inhibitors)의 제조에 유용한 중간체이다. 관련된 항바이러스제 중에서, 특히 관심대상 중의 하나는, 예를 들어, Drugs of the Future 1999, 24(4):375 에서 약자 BMS-232632로 지칭된 것이며, 이의 구조식은 아래와 같다.
Figure pct00001
본 발명이 해결하려는 과제는 촉매적 양의 아연 염 및 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체의 존재 하에 아릴마그네슘 할라이드를 할로피리딘과 반응시키는 아릴피리딘의 제조 공정을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하려는 다른 과제는 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2'-피리딜)벤질]히드라진의 제조 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법은 (a)하기 화학식 1 bis의 아릴마그네슘 할라이드가 하기 화학식 2bis의 할로피리딘과:
<화학식 1 bis>
Figure pct00002
상기 X1은 Cl, Br 또는 I이고; R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이하며, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬이거나 또는 R1 및 R2 는 함께 하나의 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬렌기이고,
<화학식 2 bis>
Figure pct00003
X2는 Cl, Br 또는 I이고,
촉매적 양의 아연 염 및 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 갖는 팔라듐 복합체의 존재 하에 반응하되, 상기 화학식 2 bis의 할로피리딘에 대한 상기 팔라듐 복합쳉의 몰비가 1:1000 이하이고;
(b)아세탈기의 카르보닐기로의 전환에 의해 상기에서 얻어진 중간체 화합물이 원하는 화합물로 변환되는 것을 포함한다.
US 6,765,097 B1은 할로피리딘(halopyridine)과 아릴마그네슘 할라이드(arylmagnesium halide)(그리나르 시약(Grignard reagnet))를 촉매적 양의 아연 염(zinc salt)과 팔라듐(palladium)의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는 아릴피리딘 화합물의 제조 방법을 개시한다. 상기 아연 염은 일반적으로 ZnCl2, ZnBr2 및 Zn(OAc)2에서 선택되고, 상기 팔라듐은 주로 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(palladium tetrakistriphenylphosphine)[Pd(PPh3)4] 또는 팔라듐 염, 일반적으로 아세테이트 또는 클로라이드의 형태로 사용된다. 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판(1,3-bis(diphenylphosphine)propane)(DPPP) 또는 1,4-비스(디페닐포스핀)부탄(1,4-bis(diphenylphosphine)butane)(DPPB)과 같은 바이덴테이트 포스핀(bidentate phosphine)이 선택적으로 존재할 수 있다.
구체적으로, US 6,765,097 B1은 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드(4-(2'-pyridyl)benzaldehyde)의 제조에 적합한 크로스 커플링 반응(cross-coupling reaction)을 개시한다. 이는, 하기 반응식 1에 의해 수행된다.
<반응식 1>
Figure pct00004
반응식 1에서, X는 Br 또는 Cl이고, cat Zn**/Pd** 는 상술한 아연 염, 팔라듐 염 또는 복합체, 및 포스핀을 포함하는 촉매 시스템(catalytic system)을 나타낸다.
상기 촉매 시스템은 X의 성질에 따라 다르다. 하기 표는 X가 Cl 일 때 US 6,765,097 B1 에 개시된 일부 결과를 요약한 것이다.
Figure pct00005
US 6,765,097 B1의 실시예 23에 따른 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드 제조 공정의 스케일 업(scale-up) 동안, 2-클로로피리딘에 대해 약 90%의 수율과 그리나르 시약에 대해 약 80%의 예상 밖의 수율이 얻어졌다. 불용성 물질의 존재로 인한 문제는 수용성 워크-업(work-up) 과정에서 나타났다. 이는 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2'-피리딜)벤질]히드라진(N1-(tert-butoxycarbonyl)-N2-[4-(2'-pyridyl)benzyl]hydrazine)을 생성하는 후속 공정뿐 아니라 알데히드 톨루엔 용액의 분리에도 영향을 미쳤다. 구체적으로, 알데히드 톨루엔 용액과 터셔리-부틸 카르바제이트(tert-butyl carbazate)의 반응은 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-[(2-피리디닐페닐)]메틸리덴]히드라존(N1-(tert-butoxycarbonyl)-N2-[4-[(2-pyridylphenyl)]methylidene]hydrazone)을 4-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈(4-bromobenzaldehyde dimethyl acetal)에 대해 전체 77.8%의 수율로 생성한 반면, 최종 환원 공정의 수율은 단지 76%였다. 최종 공정에서의 낮은 수율은 느린 반응 속도와 부산물 4-(2'-피리딜)톨루엔(4-(2'-pyridyl)toluene)의 높은 함량에 기인한다. 상기 느린 반응 속도는 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)를 저해하는 커플링 공정에서 발생하는 불순물에 기인한다.
놀랍게도 할로피리딘과 아릴마그네슘 할라이드(그리나르 시약) 사이의 크로스-커플링 반응이 촉매적 양의 아연 염과 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체의 존재 하에 수행된다는 사실을 발견하였고, 아릴마그네슘 할라이드에 대해 생성된 아릴피리딘의 수율은 상당히 증가되며, 전형적으로 95% 이상이다.
더욱이, 이러한 크로스-커플링 반응은 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2'-피리딜)벤질]히드라진의 제조를 위한 복수단계의 공정에 적용될 수 있다. N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2'-피리딜)벤질]히드라진의 제조 공정은 다음을 포함한다;
a)본 발명에 따른 촉매적 양의 아연 염 및 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체의 존재 하에 할로피리딘과 아릴마그네슘 할라이드 사이의 크로스-커플링 반응을 통한 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조;
b)4-(2'-피리딜)벤즈알데히드를 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-[(2-피리딜페닐)]메틸리덴]히드라존으로 전환; 및
c)상기 히드라존을 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2'-피리딜)벤질]히드라진으로 환원
상기 히드라존 형성과 이의 환원은 모두 높은 몰 비용을 갖는 시약(즉, 상기 아릴마그네슘 할라이드)에 대해 US 6,765,097 B1에 개시된 크로스 커플링 조건을 적용하는 것보다 높은 수율을 나타낸다. 또한, 히드라존의 분리는 용이하게 수행되고, 이의 환원은 빠르며 최종 생성물 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2'-피리딜)벤질]히드라진은 우수한 품질로 얻어진다.
따라서, 본 발명의 목적은 촉매적 양의 아연 염 및 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체의 존재 하에 아릴마그네슘 할라이드를 할로피리딘과 반응시키는 아릴피리딘의 제조 공정을 제공하는 것이다. 이 때, 상기 할로피리딘에 대한 상기 팔라듐 복합체의 몰비는 1:100, 일반적으로 1:1000 이하이다.
원치 않는 2차 반응을 막기 위해, 상기 아릴마그네슘 할라이드 및 상기 할로피리딘은 그리나르 반응을 방해할 수 있는 다른 치환체를 포함해서는 안된다. 만약 그러한 치환체가 존재한다면, 상기 치환체는 적절한 보호형(protected form)으로 존재해야 한다. 예를 들어, 카르보닐기는 미리 상응하는 아세탈로 전환됨으로써 보호될 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 아래 반응식 2로 나타나는 공정을 제공하는 것이다:
<반응식 2>
Figure pct00006
반응식 2에서, A 및 B는 서로 동일하거나 상이하며, H; 직쇄 또는 분지쇄 C1 -C8 알킬; 선택적으로 치환된 아세탈기; 그리나르 반응을 방해하지 않는 작용기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 벤질이고; X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하며, Cl, Br 또는 I이며; 화합물 3을 생성하기 위한 화합물 1과 화합물 2 사이의 반응은 촉매적 양의 아연 염 및 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체 촉매의 존재 하에 수행된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 공정은 하기 반응식 3으로 표현될 수 있다:
<반응식 3>
Figure pct00007
반응식 3에서, R1, R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, H; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬; 바람직하게는, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐이거나 또는, R1 및 R2 는 탄소 원자에 함께 결합되어 선택적으로 시클릭 아세탈기를 형성하고; X1 및 X2는 서로 동일하거나 상이하며, Cl, Br 또는 I이고; 화합물 3를 생성하기 위한 화합물 1과 화합물 2 사이의 반응은 촉매적 양의 아연 염 및 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체의 존재 하에 수행된다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 공정은 (a)화학식 1의 아릴마그네슘 할라이드와 화학식 2의 할로피리딘을:
Figure pct00008
화학식 1에서, X1은 Cl, Br 또는 I이고; R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸이고, 또는 R1 및 R2는 함께 단일의 C1-C8 알킬 또는 알킬렌기, 바람직하게는 1,3-프로필, 1,2-부틸, 1,4-부테닐 및 2,2-디메틸-1,3-프로필이고; R3는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬 또는 알킬렌 라디칼이며,
Figure pct00009
화학식 2에서, X2 는 Cl, Br 또는 I이고, 촉매적 양의 아연 염 및 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체의 존재 하에 반응시키고, 바람직하게 화합물 1은 아연 염에 대해 동적 결핍에 사용되고, 아릴피리딘 생성물에 대한 바이덴테이트 포스핀를 갖는 팔라듐 복합체의 몰비는 1:100 이하, 바람직하게는, 1:1000 이하이고;
(b)아세탈기를 카르보닐기로 전환함으로써 이렇게 얻어진 중간체 화합물을 원하는 화합물로 변환시키는 것을 포함한다. 구체적으로, 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드 제조 방법은 다음과 같다: (a)화학식 1 bis의 아릴마그네슘 할라이드를 화학식 2 bis의 할로피리딘과 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체 및 촉매적 양의 아연 염의 존재 하에 반응시키고:
Figure pct00010
화학식 1 bis 에서, X1, R1 및 R2는 상술한 바와 같고,
Figure pct00011
화학식 2 bis 에서 X2는 상술한 바와 같고, 이 때 화합물 1은 아염 염에 대한 동적 결핍에 사용되고;
(b) 이렇게 얻어진 화학식 3 bis의 중간체 화합물을 상기 아세탈기를 카르보닐기로 전환시킴으로서 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드로 변환시킨다:
Figure pct00012
본 발명의 목적을 위해, 아연 염의 "촉매적 양(catalytic amount)"은 할로피리딘 100몰 당, 아연 1 내지 50 몰, 바람직하게는 4 내지 35 몰을 의미하고; 반면에, 바이덴테이트 포스핀을 갖는 팔라듐 복합체의 "촉매적 양"은 할로피리딘 100몰 당 바이덴테이트 포스핀과 팔라듐 복합체 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.1 몰을 의미하고; "상기 그리나르 화합물이 아연 염에 대한 동적 결핍에 사용된다(the Grignard compound is used in dynamic deficiency relative to the zinc salt)"는 것은 아릴마그네슘 할라이드가 이미 할로피리딘, 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체 및 아연 염을 포함하는 용액에 한방울씩 첨가되는 것을 의미한다. 마지막으로, "촉매성(catalyticity)"은 할로피리딘에 대한 촉매의 몰비를 의미하고; 본 발명에 따른 공정은 양적으로 할로피리딘을 아릴피리딘 생성물로 거의 대부분 전환시킨다는 사실로 인해, 실제 "촉매성"은 아릴피리딘 생성물에 대한 촉매의 몰비와 일치한다.
일반적인 실시예 및 바람직한 실시예의 모두 또는 보다 바람직한 실시예에서, 할로피리딘에 대한 바이덴테이트 포스핀를 가진 팔라듐 촉매의 몰비는 일반적으로 1:3000 내지 1:1000, 바람직하게 약 1:2000이고, 할로피리딘은 일반적으로 아릴마그네슘 할라이드 1몰 당 0.5 내지 1.5 몰, 바람직하게 0.8 내지 1.2 몰이 사용된다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 아릴마그네슘 할라이드에 대한 할로피리딘의 몰비는 1:1 이다.
커플링 반응이 높은 수율로 최소량의 촉매의 존재 하에 높은 선택성을 가지면서 일어나게 하기 위해, 그리나르 시약이 반응 매체(reaction medium)에 축적되는 것을 막아야 하고, 따라서, 아연 염에 대해 동적 결핍으로 존재해야 한다; 필요한 공촉매(co-catalyst)(Zn 염)의 양은 규칙성 및 그리나르 화합물의 첨가 속도에 의존한다: 할로피리딘에 대한 아연 염의 1:50 내지 1:10의 비가 적당한 것으로 밝혀졌다.
상기 아연 염은 일반적으로 염화아연(ZnCl2), 브롬화아연(ZnBr2) 및 아연아세테이트[Zn(OAc)2 ]로부터 선택된다.
바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체는 바람직하게 (1,2-비스(디페닐포스피노)에탄) 팔라듐(II) 클로라이드((1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane) palladium(II) chloride), (1,3-비스(디페닐포스피노)프로판) 팔라듐(II) 클로라이드((1,3-Bis(diphenylphosphino)propane) palladium(II) chloride) 및 (1,4-비스(디페닐포스피노)부탄)팔라듐(II) 클로라이드((1,4-Bis(diphenylphosphino)butane) palladium(II) chloride)의 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직한 것은 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II) 클로라이드이다.
이러한 복합체를 아연 염과 조합하여 사용하는 것은, 브로모피리딘과 보다 경제적이고 일반적으로 반응성이 덜한 클로로피리딘을 사용하여, 아릴마그네슘 할라이드를 기준으로 계산시 95% 이상의 몰 수율 및 1:1500 이하의 촉매성을 얻는 것을 가능하게 한다.
(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II) 클로라이드, (1,3-비스(디페닐포스피노)프로판)팔라듐(II) 클로라이드 및 (1,4-비스(디페닐포스피노)부탄)팔라듐(II) 클로라이드는 공지된, 상업적으로 구할 수 있는 화합물이다.
커플링 반응은 일반적으로 25-85℃, 바람직하게 25-50℃의 온도에서, 그리나르 화합물과 반응하지 않는 비양성자성 유기 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran) 및/또는 톨루엔에서 수행된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시예에서, 아세탈기의 제거는 산 가수분해에 영향을 받는다; 즉, 공정(b)는 일반적으로 중간체(예를 들어 3 bis)를 산성 수용액으로 처리함으로써 수행되고; 이 공정은, 바람직하게는, HCl 수용액을 직접적으로 공정 (a)에서 얻어진 유기 용매에 첨가하고 온도를 40 ℃이하로 유지함으로써 수행된다.
본 발명의 다른 목적은 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2'-피리딜)벤질]히드라진의 제조 공정을 제공하는 것이고, 이는 하기 공정을 포함한다:
a) 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드를 제공하고;
b) 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드를 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2-피리딜페닐)메틸리덴]히드라존으로 전환시키고;
c) N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2-피리딜페닐)메틸리덴]히드라존을 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2'-피리딜)벤질]히드라진으로 환원시킨다.
상기 공정은 a)에서 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드가 촉매적 양의 아연 염 및 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체의 존재 하에 할로피리딘과 아릴마그네슘 할라이드 사이의 크로스-커플링 반응을 포함하는 본 발명에 따른 공정에 의해 제공된다는 점에 특징이 있다.
공정 b)에서 히드라존의 형성과 공정 c)에서 이의 산화는, US 6,765,097 B1에 개시된 공정보다는 본 발명의 공정에 따라 제공된 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드를 사용하여, 높은 몰 비용을 갖는 시약, 즉, 아릴마그네슘 할라이드에 대한 높은 전체 수율을 얻게 한다.
또한, N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2-피리딜페닐)메틸리덴]히드라존의 분리는 용이하게 달성되고, 이의 환원은 빠를 뿐만 아니라 최종 생성물인 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2'-피리딜)벤질]히드라진이 우수한 품질로 얻어진다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명되어질 것이다.
실시예 1
4- 브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈 그리나르 시약
온도를 30-35℃로 조절하면서, 테트라히드로푸란(290 ml) 마그네슘(17.2 g, 0.708 mol) 현탁액(suspension)에, 요오드(0.1 g)에 이어서 약 1 시간 이상 4-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈(4-bromobenzaldheyde dimethyl acetal)(155.7 g, 0.674 mol) 테트라히드로푸란(170 ml) 용액을 교반하면서 온도를 30℃로 유지하고 불활성 대기하에서 첨가한다. 반응 혼합물을 약 한 시간 동안 30℃로 유지한다.
실시예 2
4-(2'- 피리딜 ) 벤즈알데히드
무수 염화아연(Anhydrous zinc chloride)(4.55 g, 33.5 mmol), 이어서 2-클로로피리딘(80.3 g, 0.708 mol)을 불활성 대기하에서, 교반하면서 테트라히드로푸란(134 ml)에 첨가한다. 온도가 40 ℃로 유지된 상기 현탁액에 불활성 대기 하에서 교반하면서 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II) 클로라이드(DPPE-팔라듐)(0.246 g, 0.43 mmol)을 첨가하고 이어서, 약 2시간 이상, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조된 그리나르 용액을 첨가한다. 반응을 40 ℃에서 약 30분 동안 유지한 후에, 25 ℃로 냉각한다.
물(315 ml)과 37% 염산(88 g) 용액을 약 30분 이상 상기 반응 혼합물에 첨가하고 상기 용액을 교반하면서 한 시간 동안 유지한다. 톨루엔(130 ml)을 첨가하고 상(phase)을 분리한다. 교반하면서 수용성 상에, 톨루엔(350 ml), 이어서 30% 암모니아 용액(약 110 ml)을 가한다. 상들이 분리되고, 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드(118.4 g, 0.647 mol)로 이루어진 잔류물을 생성하기 위해 유기 상(organic phase)을 진공 하에서 증발시킨다. 4-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈에 대한 몰 수율은 96% 이다. 촉매(DPPE-팔라듐)전환율(turnover)은 1504이다.
생성물은 국제특허출원 WO97/40029에 기술된 Example 37b에 따라 제조된 진정 시료와 비교하여 확인한다.
실시예 3
4-(2'- 피리딜 ) 벤즈알데히드
무수 염화 아연(4.1 g, 30 mmol), 이어서 2-클로로피리딘(76.5 g, 0.674 mol)을 불활성 대기 하에서 교반하면서 테트라히드로푸란(135 ml)에 첨가한다. 45 ℃로 유지된 상기 현탁액에 불활성 대기 하에 교반하면서 DPPE-팔라듐(0.228 g, 0.396 mmol) 및 이어서 약 2시간 이상 실시예 1과 유사한 방법으로 제조된 4-브로보벤즈알데히드 디메틸 아세탈의 그리나르 시약 용액을 첨가한다. 45 ℃로 30분 동안 유지한 후에, 25 ℃로 냉각하고 물(300 ml)과 37% 염산(83 g) 용액을 약 30분 이상 첨가한다. 톨루엔(130 ml)을 첨가하고 상을 분리한다. 수성 상의 하부에 교반하면서 톨루엔(250 ml)과 이어서 30% 암모니아 용액(105 ml)을 첨가한다. 상을 분리하고, 유기상은 117.3 g(0.640 mol)의 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드를 얻도록 HPLC로 적정한다. 촉매전환율은 1616이다.
실시예 4
N1 -( 터셔리 - 부톡시카르보닐 )- N2 -[4-[(2- 피리딜페닐 )] 메틸리덴 ] 히드라존 ;
실시예 3의 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드 톨루엔 용액에, 교반하면서 80 ℃의 온도에서 아세트산(2.7 ml) 이어서, 터셔리-부틸카르바제이트(tert-butylcarbazate)(89 g, 0.652 mol) 톨루엔 용액(85 ml)을 첨가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 유지한 후에, 10 ℃로 냉각한다. 30 분 후에 고체 상을 여과하고 차가운 톨루엔으로 세척한다. 감압 하에 건조한 후에, 히드라존(184.3 g, 0.620 mol)을 얻는다. 상기 4-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세틸에 대한 몰 수율은 92% 이다.
실시예 5
N1 -( 터셔리 - 부톡시카르보닐 )- N2 -[4-(2'- 피리딜 )벤질]히드라진 ( 비교예 )
US 6,765,097 B1의 실시예 28에서 설명된 과정을 반복한다.
실시예 4의 히드라존 5 g(0.0168 mol) 및 메탄올(75 ml) 내 팔라듐/C 5% (50% wet) 0.5 g을 8시간 동안 대기압 하에서 수소화한다. 상기 촉매를 여과하고 메탄올로 세척한다. 용해물은 증류로 제거하고 시클로헥산을 오일 잔여물에 첨가한다. 대기압하에서 약 1시간 및 15 ℃에서 약 30분 동안 교반한 후에, 고체를 여과하고 차가운 시클로헥산으로 세척한다. 감압 하에 40 ℃에서 건조한 후에 표제의 히드라진을 얻었다.
m.p. 77-79℃
1H-NMR(200MHz, CDCl3): ppm 8.69 (1H, m); 7.69 (2H, d); 7.8-7.65 (2H, m); 7.22 (1H, m); 4.06 (2H, s); 1.47 (9H, s).
실시예 6
N1 -(t- 부톡시카르보닐 )- N2 -(4-(2'- 피리딜 )벤질)히드라진
실시예 4의 히드라존 50 g(0.168 mol), 메탄올(350 ml), 암모늄 포르메이트(ammonium formate)(23.8 g, 0.378 mol), 물(16 ml) 및 이어서 Pd/C 50% wet (3.8 g)을 플라스크에 채우고 약 3시간 이상 50 ℃로 데운다. 반응이 완결된 후에, 차가운 혼합물을 여과하고 용액을 잔류물까지 농축한다. 시클로헥산(200 ml)과 이어서 물(20 ml)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃로 데웠다. 유기 상을 분리하고 생성물의 결정화를 위해 15 ℃로 냉각한다. 감압 하에 40 ℃에서 건조한 후에, 표제의 히드라진(43.4 g, 0.145 mol)을 얻는다. 출발 히드라존에 대한 몰 수율은 86% 이고, 4-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈에 대한 전체 수율은 79.2% 이다.
실시예 7 (비교)
하기 표는 출발 물질인 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드가 본 발명의 방법에 따라 얻어진(번호 #1) 경우, 본 발명의 실시예 4 및 6에서 설명된 공정의 수율 및 N1-(t-부톡시카르보닐)-N2-(4-(2'-피리딜)벤질)히드라진의 전체 수율과 출발물질인 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드가 US 6,765,097에 설명된 방법을 사용하여 얻어졌을 때에 상응하는 각 공정의 수율을 비교한 것이다.
Figure pct00013
실시예 8
N1 -(t- 부톡시카르보닐 )- N2 -(4-(2'- 피리딜 )벤질) 히드라진의 산업적 제조
4-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈 그리나르 시약의 제조
적합한 스테인리스 스틸 용기에, 대기압 하에서, 마그네슘(49.7 kg), 요오드(0.29 kg) 및 이어서 THF(840 lt)를 충진한다. 온도를 35-40 ℃로 상승시키는 동안, 교반하면서 4-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈(40 kg)을 충진한다. 이 온도에서 반응을 시작하고, 이어서 2-3시간에 걸쳐 4-브로모-벤즈알데히드 디메틸 아세탈(410 kg) THF (495 lt)용액을 첨가한다.
HPLC에 의한 IPC가 0.5% 이하의 4-브로모벤즈알데히드 함량을 나타낼 때 반응이 완결된 것으로 본다.
커플링 반응
스테인리스 스틸 반응기에서, 불활성 대기 하에, THF(390 lt), 무수 염화 아연(11.9 kg) 및 이어서 2-클로리피리딘(222 kg)을 충진한다. 30분 후에 DPPE-팔라듐(0.66 kg)을 첨가한다. 반응을 35-40 ℃로 가열하고 서서히 앞에서 준비하였던 그리나르 용액을 첨가한다. 종결 시점에 약 한 시간 동안 온도를 35-40 ℃로 유지한다. HPLC 컨트롤이 0.5% 이하의 벤즈알데히드 함량을 나타낼 때 반응이 완결된 것으로 본다. 서서히 물(870 lt)과 30% 염산(약 290 kg)용액을 가한다. 톨루엔(380 lt)을 충진하고 20분 동안 교반한다. 그 후에 혼합물을 교반하지 않고 1시간 동안 유지한 뒤에 상을 분리한다. 교반하면서 상의 아래 쪽에 톨루엔(lt 380)과 이어서 서서히 30% 암모니아 용액(약 300 lt)을 가하고 30분 동안 교반한다. 1 시간 동안 교반을 멈추고 상을 분리한다. 유기 상은 약 340 kg의 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드를 얻도록 HPLC로 적정한다.
N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-[(2-피리딜페닐)]메틸리덴]히드라존의 제조
스테인리스 스틸 반응기에, 불활성 대기 하에, 약 340 kg의 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드를 포함하는 전 공정의 유기 상을 충진하고 아세트산(7.8 lt)을 가한다. 용액을 80 ℃로 가열하고 교반하면서 터셔리-부틸카르바제이트(258 kg)를 가한다. 80 ℃에서 2시간 후에, 혼합물을 15 ℃로 냉각하고 이어서 생성물을 여과하고, 차가운 톨루엔으로 세척한 뒤, 약 540 kg의 히드라존을 얻도록 45 ℃ 감압 하에서 건조한다.
N1-(t-부톡시카르보닐)-N2-(4-(2'-피리딜)벤질)히드라진 제조를 위한 산업적 환원 공정
스테인리스 스틸 반응기에, 불활성 대기 하에, 히드라존(540 kg, 1.82 kmol), 메탄올(lt 3200), 암모늄 포르메이트(238 kg, 3.78 kmol), 물(165 lt) 및 이어서 Pd/C 50% wet(38 kg)를 충진한다. 양호한 교반 하에 50 ℃로 혼합물을 가열한다. 반응이 완료되면(HPLC 시험에서 잔류 히드라존이 0.2% 이하) 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 촉매를 여과한다. 잔류 점성 물질(residue viscous mass)을 얻기 위해 여과물 용액을 감압 하에 농축한다.
시클로헥산(1720 lt)과 물(167 lt)을 충진하고 65 ℃까지 가열한다. 이 온도에서 상을 분리한다. 생성물을 완전한 결정형으로 얻기 위해 교반하면서 유기 상을 25 ℃로 냉각한다.
생성물을 여과하고 케이크(cake)를 차가운 시클로헥산으로 세척한다. 45 ℃에서 감압 하에 건조하여 약 480 kg의 N1-(t-부톡시카르보닐)-N2-(4-(2'-피리딜)벤질)히드라진을 얻는다.

Claims (19)

  1. (a)하기 화학식 1 bis의 아릴마그네슘 할라이드가 하기 화학식 2bis의 할로피리딘과 촉매적 양의 아연 염 및 촉매적 양의 바이덴테이트 포스핀을 갖는 팔라듐 복합체의 존재 하에 반응하되:
    <화학식 1 bis>
    Figure pct00014

    상기 X1은 Cl, Br 또는 I이고; R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이하며, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬이거나 또는 R1 및 R2 는 함께 하나의 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬렌기이고,
    <화학식 2 bis>
    Figure pct00015

    X2는 Cl, Br 또는 I이고,
    상기 화학식 2 bis의 할로피리딘에 대한 상기 팔라듐 복합체의 몰비가 1:1000 이하이고;
    (b)아세탈기의 카르보닐기로의 전환에 의해 상기에서 얻어진 중간체 화합물이 원하는 화합물로 변환되는 것을 포함하는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화하식 1 bis의 아릴마그네슘 할라이드는 상기 아연 염에 대해 동적 결핍으로 사용되는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2 bis의 할로피리딘이 2-클로로피리딘인 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1 bis의 아릴마그네슘 할라이드가 브롬 또는 염소인 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 아연 염은 ZnCl2, ZnBr2 및/또는 Zn(OAc)2 로부터 선택되는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 아연 염은 상기 화학식 2 bis의 할로피리딘 100몰당 1 내지 50 몰, 바람직하게는 4 내지 30 몰로 존재하는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체는 (1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II) 클로라이드, (1,3-비스(디페닐포스피노)프로판)팔라듐(II) 클로라이드 및 (1,4-비스(디페닐포스피노)부탄)팔라듐(II) 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체가 (1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(II) 클로라이드인 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 바이덴테이트 포스핀을 가진 팔라듐 복합체가 상기 화학식 2 bis의 할로피리딘 100 몰당 0.01 내지 1 몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.1 몰로 사용되는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2 bis의 할로피리딘이 상기 화학식 1 bis의 아릴마그네슘 할라이드의 1 몰당 0.8 내지 1.2 몰로 사용되는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 공정 (a)가 0 내지 85 ℃, 바람직하게는 30 내지 50 ℃에서 수행되는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 공정 (a)가 비양성자성 유기 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 및/또는 톨루엔에서 수행되는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 공정 (b)가 산 가수분해에 의해 수행되는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 산 가수분해가 40 ℃ 이하의 온도에서 수행되는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2 가 모두 메틸인 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2 가 함께 1,3-프로필, 1,2-부틸, 1,4-부테닐 및 2,2-디메틸-1,3-프로필로부터 선택되는 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2 bis의 할로피리딘에 대한 상기 바이덴테이트 포스핀을 갖는 팔라듐 복합체의 몰비가 1:3000 내지 1:1000인 4-(2'-피리딜)벤즈알데히드의 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항에 따른 제조 방법을 포함하는 하기 화학식의 항바이러스 작용을 갖는 아자헥산 헤테로시클릭 유도체의 제조 방법:
    Figure pct00016
  19. 제1항 내지 제17항에 따른 제조 방법을 포함하는 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-[4-(2-피리딜)벤질]히드라진 또는 N1-(터셔리-부톡시카르보닐)-N2-{4-(2-피리딜)페닐]메틸리덴}히드라존의 제조 방법.
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