KR20120042865A - 가금류의 예방접종 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 클로스트리듐 감염으로부터 새를 보호하고/하거나 괴사성 장염과 같은 관련 질환으로부터 새를 보호하기 위하여, 새에서 클로스트리듐 종에 대해 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 방법은 난내 및/또는 부화-후에 실행될 수 있다. 본 발명은 조성물 및 배아 체에 난내 직접적으로 본 발명의 조성물을 전달하기 위한 방법을 더 제공한다.
Description
우선권주장의 진술
본 출원은 35 U.S.C §119(e) 하에서 미국 가 출원번호 60/787,567 (2006년 3월 30일 출원)의 권리를 청구하며, 상기 특허 출원의 전체 내용이 본 명세서에서 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 조류 대상체의 배아에 면역화 조성물을 난(卵) 내에 (in ovo) 직접적으로 전달함으로써 조류 대상체에서의 면역 반응을 일으키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 클로스트리듐(Clostridium) 감염으로부터 조류 대상체를 보호하고, 괴사성 장염과 같은 관련 질병으로부터 조류 대상체를 보호하기 위하여, 조류 대상체에서 클로스트리듐 종에 대한 면역 반응을 일으키기 위한 면역원성 조성물 및 방법을 제공한다.
난내 예방접종은, 현재의 관리 방법 및 새의 잠재적인 부화-후 예방접종에 비하여, 균일한 자동화 전달 가능성; 다른 백신과의 난내 공동-투여에 의해 부화-후 새 처리를 감소시키고 항생물질의 사용을 줄이는 것을 포함하여 가금류 산업에 몇 가지 장점을 제공한다.
특정한 백신 (예를 들어, 불활성화 또는 비복제 백신)을 배아 체에 전달하여 강력한 면역 반응 (부화 일에 새를 예방접종할 때 기대되는 것과 유사하거나 그보다 더 양호함)을 이끌어 낼 수 있다는 발견은, 이러한 백신의 난내 적용 동안에 (특이적으로 배아 체 주위의 양수를 피하여) 배아 체를 표적으로 할 수 있는 자동화 장치를 개발하도록 한다. 또한, 불활성화 백신이 배아 체에 우선적으로 전달되어야 한다는 것을 아는 것은, 배아 체 내로의 주사에 더욱 적합한 백신 조성물을 개발하도록 한다. 이러한 발견 이전에는, 강력한 면역 반응을 이끌어 내기 위하여, 불활성화 백신을 배아 체에 우선적으로 투여할 필요가 있다는 것을 인지하거나 예상하지 못하였다.
따라서, 본 발명은 불활성화 (사멸) 백신을 난내 투여하기 위해 더욱 효율적인 방법을 제공함으로써 선행 기술에 비해 개선된다. 본 발명 이전에는, 배아 체 주위의 배아 체액 (양수)에 불활성화 백신을 투여하는 것이 배아 체에 불활성화 백신을 투여하는 것과 상이하다는 것이 지적된 바 없다. 본 발명은, 불활성화 백신을 배아 체 주위의 체액에 보다는 오히려 적절하게 배아 체에 난내 전달하는 것이 필요하다는 것을 증명한다. 배아 체가 최적의 효율을 위해 적절한 표적이라는 것을 아는 것은, 불활성화 백신 및 난내 경로를 위한 전달 방법을 개발하도록 한다. 본 발명은 면역원성 조성물을 가금류 및 기타 조류 종에 난내 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명은, 배아에 난내 투여하기 위해 개선된 면역원성 조성물 및, 새에서 면역 반응을 유도하고, 조류 및 기타 병원체에 의한 감염 및/또는 오염으로부터 새를 보호하고, 관련된 질병으로부터 새를 보호하기 위한 방법에 관한 당 기술분야의 요구를 충족한다.
클로스트리듐 퍼프링겐스(Clostridium perfringens)는 가금류에서의 몇 가지 질병, 가장 현저하게는 괴사성 장염 (C.퍼프링겐스 유형 A 및 유형 C) 뿐만 아니라 간담도염, 연조직염, 모래주머니 진무름 및 배꼽 감염을 포함한 질병과 연관된다. 이러한 세균은 정상 장내균총의 성분을 나타내긴 하지만, 다양한 인자들이 새를 질병 발생에 걸리기 쉽게 만들 수 있다. 이러한 인자는 높은 수준의 어분, 밀, 보리 또는 호밀을 가진 음식물; 고 수분 깔짚; 또는 콕시디아(Coccidia)로의 노출을 포함한다. 임상적으로, 질병의 징후는 일반적으로 설사, 식욕 저하, 장내 병변, 우울증 및 사망을 포함한다. 전통적으로, 이러한 질병들은 사료 내의 항생물질에 의해 조절되지만; 항생물질의 과다 사용은 세균의 항생물질-내성 균주의 발생을 유도할 수 있고, 이것은 인간 및 동물에게도 심각한 건강 상의 위험을 나타낸다. 또한, 특정한 관할 구역에서는 항생물질의 사용을 매우 싫어하거나 심지어 금지하기도 한다.
클로스트리듐을 방제하기 위한 다른 방법은, 장내 점막을 자극하는 성분, 예를 들어 옥수수-콩 사료를 피하는 음식물; 대팻밥 또는 쌀겨와 같은 흡수성 재료를 가진 저 수분 깔짚; 장내 미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 경쟁적 배제 제품의 사용, 예를 들어 프리말락(Primalac) (스타-랩스/포리지 리서치 인코포레이티드 (Star-Labs/Forage Research, Inc.), 미국 미조리주 클락스데일), 아비가드(AVIGUARD)TM (바이어 코포레이션, 미국 미조리주 칸사스 시티) 및 바이오-모스 (BIO-MOS)(R) (올테크 인코포레이티드 (Alltech, Inc.), 미국 켄터키주 니콜라스빌); 및 질병 기간 동안에 손실을 최소화하기 위해 강력한 예방 수 산성화 또는 소독을 포함한다. 소, 양, 염소 및 돼지를 포함한 다른 종에서의 클로스트리듐 질병을 방제하기 위하여 예방접종이 사용되어 왔다. 비-가금류 종에 대하여 C.퍼프링겐스에 대한 백신의 2가지 주된 유형이 개발되었다: 변성독소 (불활성화 독소) 및 세균백신-변성독소 (불활성화 ["사멸"] 세균 배양액 및 불활성화 독소). 비-가금류 종에서 클로스트리듐 질병에 대한 예방 및 그의 치료로서 항독소 (독소(들)에 대해 특이적인 항체)가 또한 사용된다.
본 발명자들이 알고 있는 한, C.퍼프링겐스 백신의 난내 투여 (다시 말해서, 발생 조류 배아를 함유하는 알에 투여)를 설명하는 이전의 보고서가 존재하지 않는다. 기존의 변성독소 또는 변성독소-세균 백신의 난내 사용은, 이러한 백신이, 일반적으로 배아에 해로울 수도 있고 (예를 들어 마렉 병에 대한 예방접종을 위하여) 난내 기간 동안에 전형적으로 투여되는 기타 유기체에 대한 생 백신을 불활성화할 수도 있고/있거나 기존의 난내 주사 장치와 비상용성일 수도 있는 항원보강제(adjuvant)의 사용을 필요로 하기 때문에 불확실하다. C.퍼프링겐스에 대한 난내 예방접종은, 현재의 관리 방법 및 새의 잠재적인 부화-후 예방접종에 비해, 균일한 자동화 전달 가능성; 다른 백신과의 난내 공동-투여에 의해 부화-후 새 처리를 감소시키고 항생물질의 사용을 줄이는 것을 포함하여 가금류 산업에 몇 가지 장점을 제공한다.
따라서, 새에서 클로스트리듐에 대한 면역 반응을 유도하고, 클로스트리듐 감염으로부터 새를 보호하고, 괴사성 장염과 같은 관련 질병으로부터 새를 보호하기 위한, 개선된 면역원성 조성물 및 방법이 당 기술분야에서 요구되고 있다.
발명의 요약
일부 구현양태에서, 본 발명은, 병원체에 대해 면역 반응을 유도하는 조성물의 효과적인 면역화 용량을 인큐베이션의 마지막 사분기 동안에 난내 투여하는 것을 포함하고, 이 때 면역원성 조성물을 난내 주사에 의하여 배아 체에 직접적으로 투여하는, 병원체 (예를 들어, 조류 병원체 또는 새에 의해 전달된 비-조류 병원체)에 대해 조류 대상체를 면역화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구현양태에서, 조성물은 질병, 감염 및/또는 질환의 하기 비제한적 예: 콕시디아증, 마렉 병, 감염성 점액낭병, 뉴캐슬 병, 계두 감염, 클로스트리듐 종 감염, 조류 인플루엔자, 감염성 기관지염, 닭 빈혈 바이러스 감염, 조류 후두기관염, 조류 메타뉴모바이러스 감염, 조류 레오바이러스 감염, 조류 아데노바이러스 감염, 로타바이러스 감염, 아스트로바이러스 감염, 봉입체 간염, 산란저하증, 아데노바이러스 감염, 에스케리키아 콜리 감염, 미코플라즈마 종 감염, 살모넬라 종 감염, 캄필로박터 종 감염, 리스테리아 종 감염, 해모필루스 종 감염, 파스퇴렐라 종 감염 및 이들의 조합을 일으키는 병원체에 대한 노출 또는 병원체와의 접촉으로부터 비롯된 새의 감염 및/또는 오염을 치료 및/또는 예방하기 위해 면역 반응을 유도한다.
본 발명의 추가의 구현양태에서, 조성물은 당 기술분야에 공지된 바와 같이 조류 병원체 및/또는 식품 유래 병, 예컨대 살모넬라 종 감염, 캄필로박터 종 감염, 리스테리아 종 감염, 에스케리키아 콜리 감염 등을 일으키는 병원체에 대한 면역 반응을 유도하는 비-복제 약제를 포함하고, 이들로 필수적으로 구성되고/되거나 구성될 수도 있다.
본 발명은, 조류 병원체에 대한 면역 반응을 유도하는 2 이상의 조성물의 효과적인 면역화 용량을 배아에 난내 투여하고, 이 때 2 이상의 조성물이 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 것인 방법을 더욱 포함한다.
추가로, 조류 병원체에 대한 면역 반응을 유도하는 2 이상의 조성물의 효과적인 면역화 용량을 난내 투여하고, 적어도 하나의 조성물을 배아에 투여하며, 이 때 2 이상의 조성물이 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 것인 방법이 제공된다.
본 발명은 클로스트리듐 감염으로부터 새를 보호하고/하거나 괴사성 장염과 같은 관련 질병으로부터 새를 보호하기 위하여 새에서 클로스트리듐 종 (예를 들어, 클로스트리듐 퍼프링겐스)에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 방법은 난내 및/또는 부화-후에 실행될 수 있다. 본 발명은 새에서 클로스트리듐 종에 대한 면역 반응을 유도하고, 클로스트리듐 감염으로부터 새를 보호하고/하거나 괴사성 장염과 같은 관련 질병으로부터 새를 보호하기 위한 면역원성 조성물을 더 제공한다.
따라서, 하나의 측면으로서, 본 발명은, 클로스트리듐 퍼프링겐스에 대해 면역 반응을 유도하는 면역원성 조성물의 효과적인 면역화 용량을 난내 (예를 들어 인큐베이션의 마지막 사분기 동안에) 투여하는 것을 포함하고, 이 때 면역원성 조성물이 난내 주사에 의해 투여되는 것인, 괴사성 장염에 대해 조류 대상체 (예, 닭)을 면역화하는 방법을 제공한다. 특정한 구현양태에서, 면역원성 조성물을 양막 또는 배아에 투여한다. 방법을 임의로 다른 면역화 요법 (예를 들어, 감염성 점액낭병, 마렉 병, 뉴캐슬 병 및/또는 콕시디아증에 대한 예방접종) 및/또는 영양소 제제 및/또는 장내 조절제의 난내 공급과 조합하여 실행할 수 있다.
다른 측면으로서, 본 발명은 약독화 클로스트리듐 종의 효과적인 면역화 용량을 제약학적으로 허용가능한 담체 내에 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 특정한 구현양태에서, 면역원성 조성물은 항원보강제를 더 포함하고, 이것은 예를 들어 저장(depot) 항원보강제일 수 있다. 본 발명의 대표적인 항원보강제는 이에 한정되지 않지만 수산화알루미늄 겔 (알룸), 인산알루미늄 또는 알간물린과 같은 알루미늄 염을 포함하고/하거나, 칼슘, 마그네슘, 철 및/또는 아연의 염 또는 미네랄 겔일 수도 있고/있거나, 아실화 티로신 또는 아실화 당류의 불용성 현탁액, 양이온성 또는 음이온성 유도체화 다당류, 또는 폴리포스파젠, 및/또는 Quil-A과 같은 사포닌, 및/또는 유-중-수 및 수-중-유-중-수와 같은 유 에멀젼, 및/또는 완전 또는 불완전 프뢴드, 또는 이들의 조합일 수도 있다. 대표적인 구현양태에서, 면역원성 조성물은 수-중-유-중-수 에멀젼을 포함한다. 임의로, 면역원성 조성물은, 다른 조류 병원체에 대해 면역 반응을 유도하는 하나 이상의 추가의 약제 (예, 에미메리아(Eimeria), 감염성 점액낭병 바이러스, 마렉 병 바이러스 및/또는 뉴캐슬 병 바이러스에 대해 면역 반응을 유도하는 약제) 및/또는 영양소 제제 및/또는 장내 조절제를 더욱 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가의 약제는 에미메리아(Eimeria), 감염성 점액낭병 바이러스, 마렉 병 바이러스 및/또는 뉴캐슬 병 바이러스에 대해 보호성 면역 반응을 일으키는 면역화 약제일 수 있다.
추가의 측면으로서, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 담체 내에
(a) 클로스트리듐 변성독소, 클로스트리듐 세균백신, 클로스트리듐 독소 또는 이들의 임의의 조합의 효과적인 면역화 용량; 및
(b) 콕시디아증 백신, 마렉 병 백신, 감염성 점액낭병 백신, 뉴캐슬 병 백신, 계두 백신 또는 이들의 임의의 조합의 효과적인 면역화 용량
을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 제약학적으로 허용가능한 담체 내에
(a) 클로스트리듐 변성독소, 클로스트리듐 세균백신, 클로스트리듐 독소 또는 이들의 임의의 조합의 효과적인 면역화 용량; 및
(b) 유 에멀젼
을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다.
추가의 다른 측면으로서, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 담체 내에
(a) 클로스트리듐 변성독소, 클로스트리듐 세균백신, 클로스트리듐 독소 또는 이들의 임의의 조합의 효과적인 면역화 용량; 및
(b) 알루미늄 유래 항원보강제, 사포닌, 오일, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 항원보강제
를 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다.
추가의 구현양태에서, 본 발명은, 인큐베이션의 마지막 사분기 동안에 난내 주사에 의해 클로스트리듐 세균백신-변성독소 조성물의 효과적인 면역화 용량을 조류 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 클로스트리듐 종에 의한 감염에 대해 조류 대상체를 면역화하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 구현양태에서, 클로스트리듐의 종은 클로스트리듐 퍼프링겐스일 수 있다.
본 발명은, 인큐베이션의 마지막 사분기 동안에 난내 주사에 의하여 클로스트리듐 종의 재조합체 독소 또는 그의 면역원성 단편의 효과적인 면역화 용량을 조류 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 클로스트리듐 종에 의한 감염에 대해 조류 대상체를 면역화하는 방법을 제공한다. 일부 구현양태에서, 독소 또는 그의 면역원성 단편은 클로스트리듐 퍼프링겐스 독소 또는 그의 면역원성 단편이다.
본 발명의 상기 및 기타 측면은 하기 본 발명의 상세한 설명에 더욱 상세히 기재된다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 특정한 측면은, 조성물을 배아 체에 난내 직접적으로 투여할 때, 새에서 특정한 항원성 또는 면역원성 조성물이 더욱 효과적인 면역 반응을 가능하게 한다는 뜻밖의 발견을 기초로 한다.
하나의 구현양태에서, 본 발명은, 인큐베이션의 마지막 사분기 동안에 조류 병원체에 대해 면역 반응을 유도하는 조성물의 효과적인 면역화 용량을 난내 투여하는 것을 포함하고, 이 때 면역원성 조성물을 난내 주사에 의해 배아 체 내에 직접적으로 투여하는, 조류 병원체 및/또는 조류 대상체에 의해 전달된 비 조류 병원체 (예, 인간 식품 유래 병원체)일 수 있는 병원체에 대해 조류 대상체를 면역화하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서, 조성물을 배아에서 골격근 조직에 직접적으로 투여할 수 있고, 골격근 조직은 이에 한정되지 않지만 흉근 조직 및 부화 근육(pipping muscle) 조직일 수 있다. 추가의 구현양태에서, 머리, 목, 어깨, 날개, 등, 가슴, 다리 또는 이들의 조합 내에 배아 내에 직접적으로 조성물을 투여할 수 있다.
추가로, 본 발명의 방법에서, 조성물을 배아 체에 피하 투여할 수 있다. 추가의 구현양태에서, 조성물을 목, 머리, 어깨, 날개, 등, 가슴, 다리 또는 이들의 조합 내에 피하 투여할 수 있다.
배아 내로의 적절한 투여 경로는 본 발명의 방법을 사용함에 있어서 적절하다. 예를 들어, 조성물을 배아에 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 이들의 조합에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 조류 대상체는 어떠한 조류일 수 있고, 특정한 구현양태에서 대상체는 닭, 칠면조, 오리, 거위, 꿩, 메추라기, 목도리뇌조, 뿔닭, 타조, 에뮤 또는 공작뿐만 아니라 어떠한 다른 통상적으로 처리되는 조류 및/또는 본 발명의 방법으로 취급하기 위해 그의 알을 입수할 수 있는 어떠한 조류일 수 있다.
대상체가 닭인 구현양태에서, 인큐베이션의 15일 내지 20일의 기간 동안에 본 발명의 조성물을 난내 투여하는 것이 바람직하고, 특별한 구현양태에서, 조성물을 인큐베이션의 18일 또는 19일에 투여할 수 있다. 대상체가 칠면조일 때, 본 발명의 조성물을 인큐베이션의 21일 내지 28일의 기간 동안에 투여할 수 있고, 특별한 구현양태에서 본 발명의 조성물을 인큐베이션의 24일 또는 25일에 투여할 수 있다. 대상체가 거위일 때,다른 구현양태에서, 본 발명의 조성물을 인큐베이션의 23일 내지 31일의 기간 동안에 투여할 수 있고, 특별한 구현양태에서 조성물을 인큐베이션의 28일 또는 29일에 투여할 수 있다. 대상체가 오리인 추가의 구현양태에서, 본 발명의 조성물을 인큐베이션의 21일 내지 28일의 기간 동안에 투여할 수 있고, 특별한 구현양태에서 조성물을 인큐베이션의 25일 또는 26일에 투여할 수 있다.
다른 조류 종을 위하여, 인큐베이션의 마지막 사분기 및 본 발명의 조성물의 난내 투여를 위한 날의 최적 일 범위는 당 기술분야에 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 러시아 오리는 33 내지 35일의 인큐베이션 기간을 갖고, 목주위 고리 꿩은 23 내지 24일의 인큐베이션 기간을 갖고, 일본 메추라기는 17 내지 18일의 인큐베이션 기간을 갖고, 보브화이트 메추라기는 23일의 인큐베이션 기간을 갖고, 처커르(chuckar) 목도리뇌조는 22 내지 23일의 인큐베이션 기간을 갖고, 뿔닭은 26 내지 28일의 인큐베이션 기간을 갖고 공작은 28일의 인큐베이션 기간을 갖는다.
본 발명의 특별한 구현양태에서, 조성물은 면역원성 조성물 및 항원보강제를 포함하고, 이들로 필수적으로 구성되고/되거나 구성된다. 본 발명의 항원보강제의 비제한적인 예는 알루미늄 유래 항원보강제, 사포닌, 미네랄 겔, 다가음이온, 플루로닉 폴리올, 사포닌 유도체, 리소레시틴 및 다른 유사한 표면 활성 물질, 글리코시드, 모든 유형의 오일 및 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 특별한 구현양태에서, 조성물은 수-중-유-중-수 에멀젼을 포함할 수 있다.
여기에서 의도된 바와 같이, 본 발명의 일부 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 항원보강제를 포함할 수 있고, 특별한 구현양태에서 임의의 조합으로 알루미늄 유래 항원보강제 (예, 수산화알루미늄), 사포닌 (예, Quil-A QS21을 포함한 Quil-A), 또는 오일 (예컨대 완전 또는 불완전 프뢴드 항원보강제)과 같은 항원보강제일 수 있다.
본 발명의 항원보강제의 비-제한적 예는 미네랄 염 (예, 수산화알루미늄; 인산알루미늄; 인산칼슘), 유 에멀젼 및 계면활성제 기재 제제 (예, 프뢴드 유화된 유 항원보강제); 아르라셀(Arlacel)A; 미네랄 유; 유화된 땅콩유 항원보강제 (항원보강제 65); MF59 (미세유동화 세제 안정화된 수-중-유 에멀젼); QS21 (정제된 사포닌); AS02 [SBAS2] (수-중-유 + MPL + QS21); 몬타나이드 ISA-51; ISA-720 (안정화된 유-중-수 에멀젼), 세균 생성물 및 유도체 (예를 들어, 보르다텔라 페르투시스; 코리네박테리움 그라눌로섬 유래 P40 성분; 지질다당류 (체액성 및 세포-매개 면역을 위한 항원보강제); 미코박테리움 및 그의 성분 (MDP, 인간에서는 허용될 수 없는 항원보강제); 콜레라 독소 (점막 항원보강제), 미생물 유도체 (천연 및 합성) [예를 들어, 모노포스포릴 지질 A (MPL); 데톡스 (MPL + M.플레이 세포 벽 골격); AGP [RC-529] (합성 아실화 단당류); DC-Chol (리포좀으로 자가-구성될 수 있는 리포이드성 면역자극제); OM-174 (지질 A 유도체); CpG 모티프 (면역자극 CpG 모티프를 함유하는 합성 올리고뉴클레오티드); 변형된 LT 및 CT (비-독성 항원보강제 효과를 제공하기 위해 유전자 변형된 세균 독소)], 내인성 닭 면역조절제 [사이토카인; 항체; hGM-CSF 또는 hIL-12 (코드화된 단백질 또는 플라스미드로서 투여될 수 있는 사이토카인); 이뮤답틴 (C3d 직렬 배열); 스쿠알렌], 입상 항원보강제 [바이로좀 (항원을 합체시키는 단층 리포좀 운반체); AS04 ([SBAS4] MPL과의 Al 염); ISCOM (사포닌 및 지질의 구조화 복합체); 폴리락티드 코-글리콜리드 (PLG); 및 불활성 운반체 (금 입자; 은 입자)를 포함한다.
본 발명의 추가의 항원보강제는 미네랄 겔, 다가음이온, 플루로닉 폴리올, 사포닌 유도체, 리소레시틴 및 기타 유사한 표면 활성 물질을 포함할 수 있다. 추가의 항원보강제는, 예를 들어 TLR-1의 작용제 (예, 트리-아실 리포펩티드); TLR-2의 작용제 (예, 스트렙토코시 및 스타필로코시와 같은 그람-양성 세균의 펩티도글리칸; 리포테이콘산); TLR-3의 작용제 (예, 이중-가닥 RNA 및 그의 유사체, 예컨대 폴리 1:C); TLR-4의 작용제 [예, 살모넬라 및 이.콜리와 같은 그람-음성 세균의 지질다당류 (장독소)]; TLR-5의 작용제 (예, 리스테리아와 같은 운동성 세균의 편모); TLR-6의 작용제 [예를 들어, TLR-2 펩티도글리칸 및 특정한 지질 (디아실 리포펩티드)와 함께]; TLR-7의 작용제 [예, 인플루엔자, 홍역 및 볼거리와 같은 바이러스의 단일-가닥 RNA (ssRNA) 게놈; 및 록소리빈 및 ssRNA 및 그의 유사체와 같은 작은 합성 구아노신-염기 항바이러스 분자]; TLR-8의 작용제 (예, ssRNA에 결합); TLR-9의 작용제 (예, 병원체 및 그의 유사체의 DNA의 비메틸화 CpG); TLR-10의 작용제 (정의되지 않은 기능) 및 TLR-11의 작용제 (예, 몇 개의 감염성 원생동물 (아피콤플렉사)에 의해 발현된 단백질에 결합)를 포함하여, 톨(toll)-유사 수용체(TLR) 작용제를 포함할 수 있다. 닭은 포유동물에서 검출된 것과 유사한 대략 10 TLR을 가진 개발된 TLR 체계를 갖는다.
본 발명의 항원보강제의 추가의 예는 보체 수용체 (분비된 PRR)을 포함하고, 여기에서 C3d (보체 성분)는 미생물 CHO에 의해 활성화된다. 보체 경로는 병원체의 옵소닌작용 및 빠른 식세포작용을 유발한다.
추가의 구현양태에서, 본 발명의 항원보강제는 항원보강제로서 작용하는 펩티드, 단백질 단편 또는 전 단백질인 아미노산 서열일 수 있거나, 또는 항원보강제는 아주반트로서 작용하는 펩티드, 단백질 단편 또는 전 단백질을 코드화하는 핵산일 수 있다. 여기에서 사용된 바와 같이, "항원보강제"는 대상체에서 해로운 효과없이 대상체에서의 면역 반응을 증강시키거나 개선하거나 또는 달리 조절하기 위해 폴리펩티드 또는 핵산 백신과 조합될 수 있는 임의의 면역조절 물질일 수 있는 물질을 설명한다.
본 발명의 아주반트는 이에 한정되지 않지만 예를 들어 면역자극 사이토카인 (이에 한정되지 않지만, GM/CSF, 인터류킨-2, 인터류킨-12, 인터페론-감마, 인터류킨-4, 종양 괴사 인자-알파, 인터류킨-1, 조혈 인자 flt3L, CD40L, B7.1 공동-자극 분자 및 B7.2 공동-자극 분자), 인산염-완충 염수에 5% (wt/vol) 스쿠알렌 (DASF, 파르시파니, N.J.), 2.5% 플루로닉, L121 중합체 (알드리치 케미칼, 밀워키) 및 0.2% 폴리소르베이트 (트윈 80, 시그마)로 구성된 신텍스(SYNTEX) 항원보강제 제제 1 (SAF-1)일 수 있다. 적절한 항원보강제는 수산화알루미늄 겔 (알룸), 인산알루미늄, 또는 알간물린과 같은 알루미늄 염을 포함하지만, 칼슘, 철 또는 아연의 염일 수도 있거나 또는 아실화 티로신 또는 아실화 당, 양이온성 또는 음이온성 유도체화 다당류 또는 폴리포스파젠의 불용성 현탁액일 수도 있다.
다른 항원보강제는 당 기술분야에 공지되어 있고, N-아세틸-무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민 (thr-MDP), N-아세틸-노르무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 (CGP 11637, 노르-MDP라 일컬어짐), N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌-2-(1'-2'-디팔미토일-sn-글리세로-3-히드록시포스포릴옥시)-에틸아민 (CGP 19835A, MTP-PE라 일컬어짐), 및 2% 스쿠알렌/트윈 80 에멀젼 중에 세균으로부터 추출된 3개의 성분, 모노포스포릴 지질A, 트레알로스 디미콜레이트 및 세포벽 골격 (MPL+TDM+CWS)을 함유하는 RIBI를 포함한다.
추가의 항원보강제는 예를 들어 모노포스포릴 지질 A, 바람직하게는 3-데-O-아실화 모노포스포릴, 지질 A (3D-MPL)와 알루미늄 염과의 조합물을 포함할 수 있다. 증강된 항원보강제 계는, PCT 공개 번호 WO 94/00153 (그의 전체 내용이 여기에서 참고문헌으로 포함된다)에 개시된 것과 같은 모노포스포릴 지질 A와 사포닌 유도체의 조합물, 특히 QS21 및 3D-MPL의 조합물, 또는 PCT 공개 번호 96/33739 (그의 전체 내용이 여기에서 참고문헌으로 포함된다)에 개시된 것과 같이 QS21을 콜레스테롤로 억제시킨 낮은 반응성 조성물을 포함한다. 수-중-유 에멀젼 중에 QS21 3D-MPL 및 토코페롤을 포함하는 특히 강력한 항원보강제 제제는 PCT 공개 번호 WO 95/17210 (그의 전체 내용이 여기에서 참고문헌으로 포함된다)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은, 콕시디아증, 마렉 병, 감염성 점액낭병, 뉴캐슬 병, 계두 감염, 클로스트리듐 종 감염 (예, 괴사성 장염, 괴저성 피부염, 담관간염, 연조직염, 궤양성 장염, 보툴리눔독소증, 티저병), 조류 인플루엔자, 감염성 기관지염, 닭 빈혈 바이러스 감염, 조류 후두기관염, 조류 메타뉴모바이러스, 조류 레오바이러스 감염, 조류 아데노바이러스 감염, 로타바이러스 감염, 아스트로바이러스 감염, 봉입체 간염, 산란저하증, 아데노바이러스 감염, 에스케리키아 콜리 감염, 미코플라즈마 종 감염, 살모넬라 종 감염, 캄필로박터 종 감염, 리스테리아 종 감염, 해모필루스 종 감염, 파스퇴렐라 종; 보르데텔라 종, 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 미코박테리움 종, 에리시펠로트릭스 종 감염 및 이들의 조합과 같은 질병 및 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 면역 반응을 유도하기 위하여 사용될 수 있다.
특정한 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 마렉 병 바이러스, 감염성 기관지염 바이러스, 미코플라즈마 종, 조류 백혈병 바이러스, 레오바이러스, 폭스바이러스, 아데노바이러스, 크립토스포리듐, 닭 감염성 빈혈 바이러스, 파스퇴렐라 종, 조류 인플루엔자 바이러스, 뉴캐슬 병 바이러스(NDV), 감염성 점액 바이러스(IBDV), 로우스 육종 바이러스, 에스케리키아 콜리, 에이메리아 종, 예컨대 에이메리아 테넬라(Eimeria tenella) (콕시디아증 유발), 해모필루스 종, 미코플라즈마, 리스테리아 종, 살모넬라 종, 캄필로박터 종, 클로스트리듐 종 (예, C.퍼프링겐스, C.셉티컴, C.소르델리, C.디피실, C.노비이, C.보툴리눔, C.콜리눔, C.차우보에이, C.팔랙스, C.스포로게네스, 및 C.필리포르메) 및 이들의 임의의 조합으로부터의 항원 또는 면역원을 포함하고, 이들로 필수적으로 구성되고/되거나 구성될 수 있다.
본 발명은, 조류에서 질병을 일으키는 병원체 및/또는 조류 (오염된 조류)에 의해 전달되고 이러한 오염된 조류를 취급하거나 먹는 인간 및 다른 동물에게 옮겨지는 병원체일 수 있는 병원체에 대해 조류를 면역화하기 위한 방법 및 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 조류 병원체 또는 오염된 조류의 알 또는 고기 또는 기타 신체 부위와 접촉하거나 그의 섭취에 의해 다른 동물에서 질병을 일으키는 병원체에 대해 면역 반응을 유발하는 비-복제 약제를 포함하고, 필수적으로 구성되고/되거나 구성된 조성물을 제공한다. 이러한 병원체는 이에 한정되지 않지만 살모넬라 종, 캄필로박터 종, 리스테리아, 에스케리키아 콜리, 에리시펠로트릭스 종, 미코박테리움 종, 클로스트리듐 종 등을 포함할 수 있다.
일부 구현양태에서, 여기에 기재된 본 발명의 방법은 본 발명의 조성물의 추가접종 용량을 부화-후 조류 대상체에게 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 방법의 추가의 구현양태에서, 조류 병원체에 대해 면역 반응을 유도하는 2 이상의 조성물의 효과적인 면역화 용량을 배아에 난내 투여하고, 이 때 2 이상의 조성물을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여한다. 따라서, 하나의 부위에서 다수의 조성물을 투여하거나, 다수의 부위에서 다수의 조성물을 투여하거나 및/또는 다수의 부위에서 하나의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 장치 및 기술을 사용하여 본 발명의 조성물 및 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 알 내에 하나의 도입 부위를 사용하거나 알 내에 다수의 도입 부위를 사용할 수 있다. 이러한 장치 및 기술의 비제한적인 예는 미국 특허 4,903,635호, 미국 특허 5,136,979호, 미국 특허 RE35,973호, 미국 특허 5,339,766호, 미국 특허 6,032,612호, 미국 특허 6,286,455호, 미국 특허 5,158,038호, 미국 특허 6,601,534호 및 미국 특허 6,981,470호 (이들 각각의 전체 내용은 여기에서 참고문헌으로 포함된다)에 기재되어 있다.
또한, 조류 병원체에 대한 면역 반응을 유도하는 2 이상의 조성물의 효과적인 면역화 용량을 난내 투여하고, 적어도 하나의 조성물을 배아에 투여하며, 이 때 2 이상의 조성물을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 방법이 포함된다. 이러한 방법의 일부 구현양태에서, 적어도 하나의 조성물을 양수, 배아 체 및 난황낭을 포함한 양막에 투여할 수 있고/있거나 적어도 하나의 조성물을 양수, 배아 체 및/또는 난황낭에 개별적으로 또는 임의의 조합으로 직접적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일부 구현양태에서, 방법은 인큐베이션 동안의 어떠한 시점에서 면역 자극제를 난내 투여하고, 이 때 면역 자극제 및 조성물을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 영양소 제제, 장내 조절제, 또는 이들의 조합을 인큐베이션 동안의 어느 시점에서 난내 투여하고, 이 때 영양소 제제, 장내 조절제 또는 이들의 조합 및 조성물을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 더욱 포함할 수 있다.
배아가 면역화를 위해 매력적인 표적이 되도록 하는 조류 배아 발생의 몇가지 측면이 존재한다. 첫 번째로, 배아 발생의 가장 큰 기간이 모체 생식 관 밖의 알에서 발생하기 때문에, 본 발명의 면역원성 조성물과 같은 조성물의 도입을 위해 배아에 쉽게 접근할 수 있다.
두 번째로, 알이 다-구획화 단위라는 사실은 특정한 배아 부위로 생물학적 물질을 전달하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 초기 배아에서의 난황낭은 혈액을 제조하는 기능을 한다. 부화 직전에, 난황낭은 주로 영양학적 기능을 수행하고 부분적으로 장관 내로 들어가며 이에 의해 부화 동안 및 부화-후에 맹장 주머니로 운반된다. 따라서, 물질의 난황낭 투여는 배아 맹장 또는 혈관 계 전달로 유도될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물의 투여는 융모막요막으로의 주사 또는 기실(air cell) 막으로의 주사에 의해 효율적으로 수행될 수 있다. 마지막으로, 인큐베이션의 마지막 사분기에서의 전달에서 직접적인 배아 주사에 의해 배아 근육조직 구획으로의 접근이 달성될 수 있고, 닭에서 이것은 인큐베이션 17일 내지 19일에 일반적으로 수행된다.
면역원성 조성물은 기실, 난백, 융모막요막, 난황낭, 난황, 요막, 양막을 포함한 알의 어느 부위에 도입될 수 있거나, 또는 배아 새에 직접적으로 도입될 수 있다. 본 발명의 특별한 구현양태에서, 조성물을 배아 새의 근육 조직 내에 도입하고, 다른 구현양태에서, 조성물을 골격근 조직에 도입한다. 특정한 구현양태에서, 근육 세포에 직접적 및 특이적으로 면역원성 단백질을 투여하기 위하여, 근육 세포 내에 남아있는 단백질을 코드화하는 핵산 분자의 도입이 사용될 수 있다. 대안적으로, 근육 세포로부터 분비되는 단백질을 코드화하는 핵산 분자가 도입될 수 있고, 근육 조직과 혈장 간의 접촉을 통해 새의 전체 몸에 단백질을 전달하기 위하여 이 방법이 사용될 수 있다. 일례의 골격근 조직 도입 부위는 알껍질 근처에 위치하는 가슴 근육 및 부화 근육 조직이고, 따라서 다른 배아 구조로의 손상 없이 주사 장치에 의해 비교적 쉽게 도달된다.
본 발명의 조성물을 난내 도입하기 위해, 난내 주사, 알껍질을 통과한 고압 분무 및 조성물을 보유하는 미세입자에 의한 알의 탄도 충격을 포함하여, 임의의 적절한 수단이 사용될 수도 있다. 일부 구현양태에서, 침착되어질 조성물을 함유하는 제약학적으로 허용가능한 수성 용액을 근육에 침착시킴으로써 조성물을 투여한다.
난내 주사가 사용되는 경우에, 주사 메카니즘은 중요하지 않지만, 처리가 부화 속도를 감소시키지 않도록, 방법이 배아의 조직 및 기관 또는 그를 둘러싼 배아밖 막에 과다하게 손상을 입히지 않는 것이 바람직하다. 바람직한 주사 부위는 근육내 및 피하이다. 바람직한 근육 조직 주사 부위는 골격근, 더욱 바람직하게는 알껍질 근처에 위치한 가슴 근육 및 부화 근육 조직이고, 따라서 다른 배아 구조에 손상을 입히지 않고 알껍질에 의해 부여되는 보호에 해를 끼치지 않으면서 주사 장치에 의해 비교적 쉽게 도달된다. 이 목적을 위하여 약 18 내지 26 게이지의 바늘이 장착된 주사기가 적절하다. 배아의 정확한 발생 단계 및 위치에 의존하여, 3/4 내지 4 인치 바늘이 병아리 위의 유체 또는 병아리 자체에서 끝날 것이다. 바늘의 손상 또는 무뎌짐을 막기 위해 바늘 삽입 전에 껍질을 통해 파일롯 구멍을 뚫거나 꿰뚫을 수도 있다. 원한다면, 이후에 원하지 않는 세균의 도입을 막기 위하여 왁스 등과 같은 실질적으로 세균-불투과성 밀봉 재료로 알을 밀봉할 수 있다.
본 발명의 다양한 구현양태에서, 조성물을 약 3/4 인치 내지 약 4 인치 길이 (예, 1 인치, 1.25 인치, 1.5 인치, 1.75 인치, 2.0 인치, 2.25 인치, 2.5 인치, 2.75 인치, 3.0 인치, 3.25 인치, 3.5 인치, 3.75 인치, 또는 4.0 인치)를 가진 바늘로 배아 체에 투여한다. 또한, 본 발명의 바늘은 15 g 내지 28 g 범위의 게이지 (예를 들어, 15 g, 16 g, 17 g, 18 g, 19 g, 20 g, 21 g, 22 g, 23 g, 24 g, 25 g, 26 g, 27 g 또는 28 g)를 가질 수 있다. 일부 구현양태에서, 바늘은 무딘 말단을 가질 수 있고, 일부 구현양태에서 바늘은 약 10° 내지 약 45°(예를 들어, 11°, 12°, 13°, 14°, 15°, 16°, 17°, 18°, 19°, 20°, 21°, 22°, 23°, 24°, 25°, 26°, 27°, 28°, 29°, 30°, 31°, 32°, 33°, 34°, 35°, 36°, 37°, 38°, 39°, 40°, 41°, 42°, 43°, 44° 또는 45°)의 경사 각을 가진 경사진 말단을 가질 수 있다.
본 발명의 특별한 구현양태에서, 본 발명의 조성물을 난내 투여하는 방법에서, 바늘이 알의 장 축으로부터 약 1° 내지 약 20°(예를 들어, 1°, 2°, 3°, 4°, 5°, 6°, 7°, 8°, 9°, 10°, 11°, 12°, 13°, 14°, 15°, 16°, 17°, 18°, 19° 또는 20°)만큼 치우친 각으로 알의 둥근쪽 말단에서 껍질을 통과할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 자동화 주사 장치로 난내 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명을 실행하기 위하여 조류 배아를 위한 고속 자동화 주사 시스템이 특히 적절한 것으로 기대된다. 다수의 이러한 장치를 입수할 수 있고, 그의 예는 엠브렉스 이노보젝트(EMBREX INOVOJECT)TM 시스템 (미국 특허 4,681,063호 (Hebrank)에 기재됨) 및 미국 특허 4,040,388호, 4,469,047호 및 4,593,646호 (Miller)이다. 이러한 참고문헌 및 여기에 인용된 모든 참고문헌의 개시내용은 여기에서 참고문헌으로 포함된다. 본 발명을 실행하기 위해 적합한 이러한 모든 장치들은 본 명세서에 기재된 바와 같이 DNA를 함유하는 주사기를 포함하고, 이 주사기는 장치에 의해 운반되는 알에 DNA를 주사하도록 배치된다. 추가로, 주사 후에 알에 있는 구멍을 밀봉하기 위하여 주사 장치와 작동적으로 연관된 밀봉 장치가 제공될 수도 있다.
본 발명을 실행하기 위하여 현재 바람직한 장치는 미국 특허 4,681,063호 (Hebrank) 및 미국 특허 4,903,625호 (Herbrank)에 개시되어 있고, 그의 개시내용은 여기에서 참고문헌으로 포함된다. 이러한 장치는 유체 물질을 다수의 알에 전달하기 위한 주사 장치 및 다수의 개별 알을 그들의 상향 부위로부터 동시에 맞물려서 들어올리는 흡인 장치를 포함하며, 흡인 장치에 의해 알이 맞물리는 동안에 알에 주사하기 위한 주사기와 협력한다. 본 발명을 실행하기 위해 이러한 장치의 특징을 상기 기재된 장치의 특징과 조합할 수도 있다. 당업자라면, 하기 더욱 상세히 언급되는 바와 같이 주사기의 침투 깊이를 조절함으로써 이러한 장치가 알의 임의의 부위 내로 주사하기 위해 적합하게 될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 주사 방법 및 장치의 구현양태는 미국 특허 6,032,612호 (다수부위 난내 주사 장치), 미국 특허 6,244,214호 (난내 주사 및 알의 내부에 관한 정보의 검출을 위한 장치), 미국 특허 6,176,199호, 6,510,811호 및 6,834,615호 (알에 요막강액을 국소화시키는 방법), 미국 특허 7,089,879호 (조류 알 내에서 기실을 조작하는 방법) 및 미국 특허 7,165,507호 (알의 배하강 내에 장치를 정확히 배치하기 위한 방법 및 장치)에 기재되어 있다 (이들의 각각의 전체 내용은 여기에서 참고문헌으로 포함된다).
일부 구현양태에서, 방법 및 장치는 필수적으로 상기 기재된 하나 이상의 특허에 기재된 바와 같고, 상기 알의 장 축으로부터 치우친 각(A)에서 알의 둥근쪽 말단에 가늘고 긴 주사기 또는 주사 바늘을 배치하는 것을 포함하고, 바늘이 상기 배아의 어깨 또는 가슴 쪽으로 향하도록 각이 선택된다. 이어서, 필수적으로 선형 이동 경로를 따라서 배아의 어깨 또는 가슴 내로 통과되기에 충분한 깊이까지 알의 껍질을 통해 바늘을 삽입한다. 액체 또는 주사가능한 (예, 주입가능한) 고체 (그러나, 일반적으로 상기 기재된 바와 같이 본 발명의 조성물을 함유하는 수용액)일 수도 있는, 알에 침착되는 물질을 바늘을 통해 주사한다. 일부 구현양태에서, 필수적으로 선형 이동 경로를 따라 바늘을 빼내고, 알 내의 이동 경로를 따라 물질이 투여되도록 물질을 주사하는 단계가 바늘을 빼내는 단계와 공동으로 수행된다. 어깨 또는 가슴 근육 내로 주사될 가능성을 향상시키기 위하여 치우친 각도(A)가 충분하다. 전형적으로, 각도는 1 내지 20도이고, 바람직하게는 각도는 2 내지 3도이다. 일례로서, 알 껍질 아래로 통과되기에 충분한 깊이까지 바늘을 삽입할 수도 있거나, 또는 배아의 어깨 또는 가슴을 통해 바늘이 통과될 수도 있다. 예컨대 흡인 장치에 대한 각도로 바늘(들)을 설치 및 배치함으로써, 상기 각(A)을 달성하기 위해 바늘에 대한 각도로 알을 배치하기 위한 장치와 작동적으로 연관된 수단을 포함하도록 장치를 변형시킬 수도 있다.
특별한 구현양태에서, 본 발명의 방법은 미국 특허 6,244,214호 (Hebrank) (그의 전체 내용이 여기에서 참고문헌으로 포함된다)에 기재된 장치와 함께 실행될 수 있으며, 여기에서 알의 껍질을 침투하는 바늘과 접촉되는 알 내의 특별한 구조 및/또는 구획을 확인하기 위한 장치 (예, "스마트 프로브") 및 알 내의 특별한 구조 및/또는 구획으로 조성물을 전달하기 위한 장치의 사용 방법이 기재되어 있다.
따라서, 특정한 구현양태에서, 본 발명은
a) 부화 전 인큐베이션의 마지막 사분기에서 닭 배아를 함유하는 닭 알을 수득하고; b) 상기 알의 장 축으로부터 약 1 내지 5도로 치우친 각으로 알의 둥근쪽 말단에 가늘고 긴 주사 바늘을 배치하고, 상기 각은 바늘이 상기 배아의 어깨 또는 가슴 쪽으로 향하도록 선택되며; c) 상기 알의 껍질을 통해 약 7/8 인치 내지 1.5인치의 깊이까지 필수적으로 선형 이동 경로를 따라 상기 배아의 어깨 또는 가슴 내로 상기 바늘을 삽입하고; d) 상기 바늘을 통해 상기 물질을 알 내로 주입하는 것을 포함하는, 난내 닭의 근육 내로 물질을 도입하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에서, 상기 배아의 어깨 또는 가슴을 통해 통과하기에 충분한 깊이까지 바늘을 삽입할 수 있다.
또 다른 구현양태에서, a) 17-19일 닭 배아를 함유하는 닭 알을 수득하고; b) 상기 알의 장 축으로부터 약 1 내지 5도로 치우친 각으로 알의 둥근쪽 말단에 가늘고 긴 주사 바늘을 배치하고, 바늘이 상기 배아의 어깨 또는 가슴 쪽으로 향하도록 상기 각이 선택되며; c) 상기 배아의 어깨 또는 가슴 내로 약 7/8 인치 내지 1.5인치의 깊이까지 필수적으로 선형 이동 경로를 따라 상기 알 껍질을 통해 상기 바늘을 삽입하고; d) 상기 바늘을 통해 상기 물질을 알 내로 주사하는 것을 포함하는, 난내 닭의 근육 내에 물질을 도입하는 방법이 제공된다.
또한, 다수의 알을 맞물기 위한 맞물림 수단; 필수적으로 선형 이동 경로를 따라서 상기 배아의 어깨 또는 가슴 내로 약 7/8 인치 내지 1.5 인치의 깊이까지 가늘고 긴 바늘을 알의 껍질을 통해 삽입하기 위한, 상기 맞물림 수단과 협력하는 주사 수단; 및 상기 배아의 어깨 또는 가슴 쪽으로 상기 바늘이 향하도록 상기 알의 장 축으로부터 약 1 내지 5도의 치우진 각으로 상기 알의 둥근쪽 말단에 상기 가늘고 긴 바늘을 배치하기 위한 배치 수단을 포함하는, 17 내지 19일의 인큐베이션 동안에 다수의 알 내에 닭 배아의 근육 조직을 동시에 주사하기 위한 장치가 제공된다. 이러한 장치에서, 맞물림 수단은 다수의 개별 알을 동시에 들어올리기 위한 흡인 수단을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현양태에서, 조류 대상체에서 클로스트리듐 종에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 조성물 및 방법이 제공된다. 하나의 예로서, 새에서의 괴사성 장염이라 불리우는 급성 장독혈증은 클로스트리듐 퍼프링겐스에 의해 유발된다 (유형 A 및 C는 조류 질병과 연관되어 있다). 괴사성 장염은 클로스티리듐-오염된 사료 및 깔짚을 새가 섭취할 때 발생할 수 있고 미생물이 장에서 자란 다음 포자를 형성한다. 이러한 포자형성 과정은 장 괴사의 원인이 되는 알파 및 베타 독소의 방출을 일으킨다 (특히 빈창자 및 돌창자에서). 임상 징후는 우울, 식욕 저하 및 설사를 포함한다. 급성 사망이 발생할 수 있다. C.퍼프링겐스 감염 및 괴사성 장염을 위한 소인 요인은 음식물 및 장 점막의 손상을 포함한다. 통상적인 가금류 환경에서, 2 내지 5주 령의 육계에서 대부분의 괴사성 장염이 발생한다. 따라서, 본 발명의 특별한 구현양태는, 예를 들어 감염 비율을 감소시키고/시키거나 감염 및/또는 질병의 심각성을 감소시킴으로써, 클로스트리듐 퍼프링겐스 및 괴사성 장염에 대해 새를 보호하는 면역원성 조성물 및 방법에 관련된다.
이제, 본 발명의 특별한 구현양태를 참조하여 본 발명을 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 상이한 형태로 구현될 수도 있고 여기에 기재된 구현양태에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 본 개시내용이 철저하고 완벽하도록 이러한 구현양태가 제공되고, 당업자에게 본 발명의 범위를 충분히 전달할 것이다.
달리 한정되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기계적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 설명에서 사용된 용어들은 단지 특별한 구현양태를 설명하기 위한 것이고 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
여기에 언급된 모든 공보, 특허출원, 특허 및 기타 참고문헌들은 그 전체내용이 참고문헌으로 포함한다.
본 발명의 설명에서 사용된 용어는 단지 특별한 구현양태를 설명하기 위한 것이고 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 설명 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 명백히 다른 것을 표시하지 않는 이상, 단수 형태는 복수 형태를 포함하는 것으로 해석된다.
여기에서 사용된 바와 같이, "및/또는"은 하나 이상의 관련된 기재 항목의 임의 및 모든 가능한 조합뿐만 아니라, 양자택일("또는")의 뜻으로 해석될 때는 조합이 없는 것을 가리키고 이들을 포함한다.
또한, 여기에서 사용된 용어 "약"은, 본 발명의 화합물 또는 약제의 양, 투여량, 시간, 온도 등과 같은 측정가능한 값을 가리킬 때, 규정된 양의 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0.5% 또는 심지어 ±0.1%의 편차를 포함하는 것을 의미한다.
여기에서 사용된 바와 같은 용어 "조류" 및 "조류 대상체" 또는 "새" 및 "새 대상체"는 조류 또는 새 종의 수컷 및 암컷을 포함하는 것으로 해석되고, 특히 알, 고기를 위해 상업적으로 기르거나 애완동물로서 기르는 가금류를 포함하는 것으로 해석된다. 따라서, 용어 "조류" 및 "조류 대상체" 또는 "새" 및 "새 대상체"는 닭, 칠면조, 오리, 거위, 메추라기, 꿩, 패러킷(parakeet), 앵무새, 카커투(cockatto), 왕관앵무, 타조, 에뮤 등을 포함한다. 특별한 구현양태에서, 대상체는 닭 또는 칠면조이다. 영리적인 가금류는 육계 및 알낳는 닭이고, 각각 고기 및 알 생산을 위해 길러진다.
특별한 구현양태에서, 대상체는 클로스트리듐 종에 의해 유발되는 감염 또는 질병 (예, 클로스트리듐 퍼프링겐스로의 감염에 의해 유발된 괴사성 장염)의 위험에 있거나 걸리기 쉽다. 괴사성 장염을 위한 위험 요인은 당 기술분야에 공지되어 있고, 이에 한정되지 않지만 규정식 요인 (예, 밀, 보리, 호밀 또는 어분이 높은 식사), 불량한 깔짚 상태 및/또는 에이메리아로의 노출 (예, 자연적 노출 또는 생 에이메리아 백신)을 포함한다. 따라서, 특별한 구현양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 콕시디아증에 대해 예방접종된 새 또는 콕시디아증의 발발을 경험한 무리에서 괴사성 장염의 중증도 및/또는 발병율을 감소시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
클로스트리듐으로의 조류 감염에 의해 유발되는 다른 질병 및 질환은 이에 한정되지 않지만 괴사성 장염, 괴저성 피부염, 간담도염, 연조직염, 궤양성 장염, 보툴리눔독소증 및 티저 병을 포함한다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 클로스트리듐 퍼프링겐스, C.셉티쿰, C.소르델리, C.디피실, C.노비이, C.보툴리눔, C.콜리눔, C.카우보에이, C.팔랙스, C.스포로게네스 및/또는 C.팔리포르메에 의한 감염에 대해 조류를 보호하기 위하여 면역원성 조성물 및 그들의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 조류 대상체는 난내 살아있는 배아 새일 수 있거나, 또는 새로 부화된 새 (즉, 부화-후 약 처음 1, 2 또는 3일), 청년기 새 및 성년기 새를 포함하여 부화된 새일 수도 있다.
특별한 구현양태에서, 새는 약 6주, 5주, 4주, 3주, 2주 또는 1주 령 또는 그 미만이다. 다른 대표적인 구현양태에서, 조류 대상체는 경험이 없는(naive) 대상체이고, 다시 말해서 면역이 요망되는 항원에 사전에 노출되지 않은 대상체이다.
여기에서 사용된 용어 "난내 투여하는" 또는 "난내 투여"는, 달리 나타내지 않는 한, 알 껍질을 침투하고 면역원성 조성물을 도입하는 수단에 의하여 살아있는 발생 배아를 함유한 새 알에 면역원성 조성물 (예, 백신)을 투여하는 것을 의미한다. 이러한 투여 수단은 이에 한정되지 않지만 면역원성 조성물의 난내 주사를 포함한다.
본 발명은 대상체에서 클로스트리듐 종에 대해 면역 반응, 임의로 보호 면역 반응을 유도하기 위하여 대상체에게 면역원성 조성물을 투여하는 방법을 제공한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 면역원성 조성물은 알의 적절한 구획 (예, 요막, 난황낭, 양막, 기실 및/또는 조류 배아 자체)에 투여될 수 있다. 배아 내로의 투여 방법은 제한없이 비경구적 투여, 예를 들어 피하, 근육내, 복강내, 정맥내 및/또는 동맥내 투여를 포함한다. 특별한 구현양태에서, 면역원성 조성물을 양막에 투여한다 (예를 들어, 알의 둥근쪽 말단을 통해 축방향으로 주사에 의하여).
면역원성 조성물을 임의의 적절한 방법에 의해 알에 투여할 수 있다. 특별한 구현양태에서, 면역원성 조성물을 주사에 의해 투여한다. 알 주사 메카니즘은 중요하지 않지만, 일반적으로 처리가 부화 속도를 과도하게 저하시키지 않는 정도까지 방법이 배아의 조직 및 기관 또는 그를 둘러싼 배아외 막에 손상을 주지 않도록 선택되어야 한다. 약 18 내지 23 게이지의 바늘로 장착된 주사기는 일반적으로 이 목적을 위해 적절하다. 본 발명을 위해 적절한 바늘의 예는 하기 게이지를 가진 바늘을 포함한다: 18, 19, 20, 21, 22 또는 23 게이지. 본 발명의 바늘은 적어도 1/2 인치, 5/6 인치, 3/4 인치, 7/8 인치, 1 인치, 1과 1/4 인치, 1과 3/8 인치, 1과 1/2 인치, 1과 5/8 인치, 1과 3/4 인치, 1과 7/8 인치 또는 2.0 인치 길이일 수 있다. 본 발명의 바늘의 경사 범위의 예는 약 5도 내지 약 45도 (예, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 45, 56, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45도)이다. 본 발명의 특정한 구현양태에서, 본 발명의 바늘의 경사 범위는 약 12도 내지 20도이다. 바늘의 손상 또는 무뎌짐을 막기 위하여 바늘의 삽입 전에 껍질을 통해 파일롯 구멍을 뚫거나 꿰뚫을 수 있다. 원한다면, 이후에 원하지 않는 세균의 도입을 막기 위하여, 알을 왁스 등과 같은 실질적으로 세균-불투과성 밀봉 재료로 밀봉할 수 있다.
본 발명을 실행하기 위하여, 조류 배아를 위한 고속 자동화 알 주사 시스템이 특히 적절하다. 이러한 다수의 장치는 입수가능하고, 그의 예는 미국 특허 4,681,063호 및 4,903,635호 (Hebrank), 및 미국 특허 4,040,388호, 4,469,047호 및 4,593,646호 (Miller)에 개시된 것이다 (이들 각각의 전체 내용이 본 명세서에 포함된다). 본 발명의 실행을 위해 적합한 장치는 일반적으로 면역원성 조성물을 함유하는 주사기를 포함하고, 장치에 의해 운반되는 알을 면역원성 조성물로 주사하도록 주사기를 배치한다. 또한, 원한다면, 주사 후에 알에서 구멍을 밀봉하기 위하여 주사 장치와 작동적으로 연관된 밀봉 장치가 제공될 수도 있다.
하나의 구현양태에서, 본 발명을 실행하기 위한 장치는 미국 특허 4,681,063호 (Hebrank) 및 미국 특허 4,903,625호에 기재된 바와 같을 수 있고, 그의 개시내용은 여기에서 참고문헌으로 포함된다. 이 장치는 유체 물질을 다수의 알 및 흡인 장치 내에 전달하기 위한 주사 장치 및 상향 부분으로부터 다수의 개별 알들을 동시에 맞물려서 들어올리고 흡인 장치에 의해 알이 맞물리는 동안 알에게 주사하기 위한 주사기와 협력하는 흡인 장치를 포함한다. 당업자라면, 당 기술분야에 공지된 바와 같이, 이러한 장치가 주사기의 침투 깊이를 조절함으로써 알의 어느 부위에 주사하기 위해 적합할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 미국 특허 6,244,214호 (Hebrank) (그의 전체 내용은 여기에서 참고문헌으로 포함된다)에 기재된 장치 및 방법에 의해 실행될 수 있으며, 여기에서 알의 껍질을 침투하는 바늘과 접촉되는 알 내의 특별한 구조 및/또는 구획을 확인하기 위한 장치 및 알 내의 특별한 구조 및/또는 구획으로 조성물을 전달하기 위한 장치의 사용 방법이 기재되어 있다.
투여되어지는 면역원성 조성물의 적절한 부피는 치료되어지는 알의 크기에 의존할 것이고, 타조 알은 분명히 닭 알에 비해 더욱 큰 부피를 가질 수 있다. 특정한 구현양태에서, 면역원성 조성물을, 여기에 뚜렷이 열거되지 않더라도 10 내지 2000 내의 어느 수를 포함하여 약 10 내지 약 500, 1000 또는 2000 ㎕ 또는 그 이상의 부피로 투여하며, 그의 일례의 부피는 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 626, 650, 675, 700, 725, 752, 775, 800, 850, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 또는 2000 ㎕이다. 면역원성 조성물을 전달하기 위해 적절한 다른 부피는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 특별한 구현양태에 따르면, 면역원성 조성물을 투여한 알 (즉, 배아 새)는 난내 인큐베이션 (즉, 배아 발생)의 마지막 이분기 또는 마지막 사분기에 있다. 예를 들어, 닭 알에 대해서, 인큐베이션의 마지막 이분기는 인큐베이션의 12 내지 20 일째 (예를 들어, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E17.5, E18, E18.5, E19, E19.5 및/또는 E20)이고, 난내 인큐베이션의 마지막 사분기는 인큐베이션의 약 15 내지 20 일째이다 (예를 들어, E15, E15.5, E16, E16.5, E17, E17.5, E18, E18.5, E19, E19.5 및/또는 E20). 특별한 구현양태에서, 난내 인큐베이션의 18일째 (E18 또는 E18.5) 또는 19일째 (E19 또는 E19.5)에서 면역원성 조성물을 알에 투여한다. 다른 구현양태에서, 인큐베이션의 약 14 내지 27일째 (E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E21.5, E22, E22.5, E23, E23.5, E24, E24.5, E25, E25.5, E26 및/또는 E27)에, 인큐베이션의 약 21일 내지 약 27일 (예를 들어, E21, E21.5, E22, E22.5, E23, E23.5, E24, E24.5, E25, E25.2, E26, E26.5 및/또는 E27)에, 또는 인큐베이션의 약 25일 (E25 또는 E25.5)에 면역원성 조성물을 칠면조 알에 투여한다. 당업자라면, 시험된 대상체 중에서 과도한 수준의 이환율 및/또는 사망율 없이, 투여에 의하여 면역원성 조성물에 대해 바람직한 면역 반응이 얻어지는 한 소정의 시간에 난내에서 본 발명을 수행할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
대안적으로 또는 추가로, 새로 부화된 새 (즉, 부화-후 약 1일, 2일 및/또는 3일), 청년기 새 및/또는 성년기 새를 포함하여 부화된 새에 면역원성 조성물을 투여하기 위하여 본 발명을 수행할 수 있다. 특정한 구현양태에서, 투여는 부화-후 대략 처음 6, 5, 4, 3 및/또는 2 주 및/또는 심지어 부화-후 대략 첫 번째 주 이내에 이루어진다. 본 발명의 하나의 측면에 따르면, 부화-후 처음 3주 이내에 투여를 행한다. 다른 구현양태에서, 면역원성 조성물을 난내 투여하고 (예를 들어, 난내 인큐베이션의 마지막 사분기), 부화-후에 추가접종을 투여한다 (예, 부화-후 대략 처음 1일, 2일 또는 3일, 또는 1주, 2주 또는 3주 이내).
본 발명의 방법은, 그들의 자손에게 수동 면역을 제공할 목적으로 늙은 암컷 새 (예를 들어 약 10 내지 25주 령 암닭)에게 예방접종하는 모체 예방접종 접근법과 구별될 수 있다. 이러한 새는 아마도 경험이 없는 새가 아니고, 다시 말해서 클로스트리듐 (예, 클로스트리듐 퍼프링겐스)에 이미 노출되었고, 예방접종된 새를 보호할 목적을 위해 면역화되지 않지만, 그 대신 항체의 수동적 전달에 의해 자손을 보호하기 위해 면역화된다.
본 발명의 면역원성 조성물은 임의의 적절한 수단에 의해 부화된 새에 투여될 수 있다. 일례의 수단은 경구 투여 (예, 사료 또는 음료수), 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 점안액 및/또는 코 스프레이이다. 또한, 새를 배치하고 백신 함유 연무에 노출시키는 캐비넷인 스프레이 캐비넷에서 또는 과정 스프레이에 의해 면역원성 조성물을 새에게 투여할 수 있다.
본 발명은 괴사성 장염으로부터 새를 보호하기 위해 실행될 수 있다. "보호한다", "보호하는" 및 "보호" 등의 용어는, 대상체 집단에서 어느 정도 유익한 정도의 괴사성 장염으로부터의 보호 수준을 의미하고, 따라서 보호가 부분적이든 완전하든 여부에 무관하게, 사망율 저하, 병변 저하, 체중 개선, 먹이 전환 비율 개선 및/또는 질병의 다른 유해 효과의 감소와 같은 형태로, 처리된 새에서 질병의 발병율 및/또는 중증도가 감소된다. 당업자라면, 처리된 개개의 새가 보호되지 않는다 하더라도 비처리 새와 비교할 때 다수의 처리된 새로부터 보호를 평가할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특별한 구현양태에서, 본 발명은 본 발명의 면역원성 조성물을 투여한 다수의 새 중에서 괴사성 장염의 발병율을 감소시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 따라 처리된 다수의 새 중에서 이환율 및/또는 사망율을 감소시키는 방법이 제공된다.
여기에서 사용된 용어 "초회 감작" "초회 감작된" 또는 "초회 감작하는" (및 그의 문법상의 변형)은, 부화-후 후기에 두 번째 용량 (추가접종)이 제공될 때까지 보호 미만의 능동 면역 반응을 개시하는 것을 의미한다.
여기에서 사용된 용어 "감소하다", "감소된", "감소하는" 및 "감소" (및 그의 문법상의 변형)는, 표시된 감염- 또는 질병-관련 매개변수 (예, 괴사성 장염, 병변 등의 감염, 이환율, 사망율, 발병율)가 사용자에게 어느 정도로 가치있거나 또는 유익한 정도로 저하하는 것, 예를 들어 비처리 새에 비하여 적어도 약 20%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 그 이상의 저하를 의미한다.
본 발명은 또한, 대상체 집단에서 어느 정도 유익한 보호 수준을 가져오고, 그 결과 처리된 새 중에서 클로스트리듐 감염의 발병율 및/또는 중증도를 감소시키는, 클로스트리듐 종에 의한 감염으로부터 새를 보호하는 방법을 제공한다.
또한, 클로스트리듐에 대해 면역 반응을 유도하기 위하여 본 발명을 실행할 수 있다. 여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "클로스트리듐에 대한 면역 반응을 유도 (또는 그의 문법상의 변형)"는, 수동 운반 또는 능동 면역 반응에 의하여, 유기체 자체 및/또는 유기체에 의해 생성된 독소에 대해 면역 반응을 유도하는 약제를 포함하는 것으로 이해된다. 임의로, 유도된 면역 반응은 보호 면역 반응, 예를 들어 예방접종 방법에서의 면역 반응이다. 면역 반응을 유도하기 위한 다른 목적, 예를 들어 연구 목적을 위해 또는 수동 면역화를 위한 항체를 생성하기 위해 또는 (예를 들어 클로스트리듐 종을 검출하거나 단리하거나 및/또는 동정하기 위한) 시약으로서 사용될 목적이 존재한다면, 보호가 요구되지 않는다.
달리 표시되지 않는 한, 여기에서 사용된 "C.퍼프링겐스"는 새에서의 괴사성 장염의 병인에 연루된 C.퍼프링겐스 유형 A 및/또는 C.퍼프링겐스 유형 C 및/또는 기타 C.퍼프링겐스 유형을 포함하는 것으로 해석된다. 특별한 구현양태에서, 본 발명은 C.퍼프링겐스 유형 A 및/또는 C.퍼프링겐스 유형 C에 의한 감염으로부터 새를 보호하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 C.퍼프링겐스 유형 A 및/또는 C.퍼프링겐스 유형 C에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 상이한 유형의 C.퍼프링겐스 및 그의 균주가 당 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어 [AMERICAN ASSOCIATION OF AVIAN PATHOLOGISTS, A LABORATORY MANUAL FOR THE ISOLATION AND IDENTIFICATION OF PATHOGENS (제3판, 1989)] 참조.
여기에서 사용된 용어 "효과적인 면역화 용량"은 달리 나타내지 않는 한, 처리된 새에서의 보호 면역 반응을 비-면역화 새에서의 고유 면역보다 크게 유도하기 위해 충분한 면역원성 조성물의 용량을 의미한다. 난내 처리된 새의 경우에, "효과적인 면역화 용량"은, 난내 처리되어진 부화된 새에서의 보호 면역 반응을 난내 면역화되지 않은 새의 고유 면역보다 크게 유도하기에 충분한 용량을 나타낸다. 어느 특별한 상황에서 효과적인 면역화 용량은 당 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다.
"효과적인 면역화 용량"은 원하는 수준의 보호를 달성하기 위하여 면역원성 조성물의 1회 이상 (예를 들어, 2 또는 3회) 용량을 포함할 수 있다. 개개의 용량을 난내 및/또는 부화-후 투여할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 다수의 새를 처리할 때 (예컨대 통상적인 가금류 생산에서), 전체 무리에서의 예방접종 효과를 평가함으로써 용량 및/또는 면역원성 조성물의 효과가 평가될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 다시 말해서, 전체 무리에 대하여 효과적인 면역화 용량 또는 효과적인 백신이, 개별 새에서는 면역 반응을 유도하고/하거나 질병에 대해 충분한 보호를 제공하지 못할 수도 있다.
용어 "예방접종" 또는 "면역화"는 당 기술분야에 공지되어 있고 여기에서 서로 바꾸어 사용될 수 있다. 예를 들어, 용어 예방접종 또는 면역화는 (능동 면역 반응을 제공함으로써) 항원에 대한 대상체의 면역 반응을 증가시키고, 따라서 감염을 견디고, 극복하고 및/또는 회복하는 능력 (즉, 보호 면역 반응)을 증가시키는 과정인 것으로 이해될 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "보호 면역" 또는 "보호 면역 반응"은, 숙주 동물이 면역원성 조성물에 대해 능동 면역 반응을 개시하고/하거나 면역원성 조성물이 수동 면역을 제공하고, 따라서 이후의 노출 또는 공격 시에 동물이 감염 및/또는 질병을 견디거나 극복할 수 있음을 의미하는 것으로 해석된다. 따라서, 보호 면역 반응은 처리된 새 중에서의 병원체에 대한 노출로부터 이환율 및/또는 사망율의 발병을 저하시킬 것이다.
"능동 면역 반응" 또는 "능동 면역"은 면역원과 만난 후에 숙주 조직 및 세포의 참여를 특징으로 한다. 이것은 림프세망조직에서 면역적격 세포의 분화 및 증식을 포함하고, 이것은 항체의 합성 또는 세포-매개 반응성의 발생 또는 양쪽 모두를 이끈다. 문헌 [Herbert B.Herscowitz, Immunophysiology: Cell Function and Cellular Interactions in Antibody Formation, in IMMUNOLOGY: BASIC PROCESSES 117 (Joseph A.Bellanti ed., 1985)]. 대안적으로 언급된 능동 면역 반응은 감염에 의한 면역원에 노출 후에 숙주에 의하여 또는 예방접종에 의하여 시작된다. 능동 면역은 수동 면역과 대조될 수 있고, 능동 면역화된 숙주로부터 비-면역 숙주로 미리 형성된 물질 (항체, 전달 인자, 흉선 이식편, 인터류킨-2)의 전달을 통해 획득된다. 상동.
백신 및 예방접종 전략의 효능을 평가하기 위한 괴사성 장염(NE) 모델이 당 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Hofacre et al. 2003, J.Appl.Poult.Res. 12:60-64]은 부화-후 0 내지 14일에 26% 어분을 가진 옥수수 대두 사료를 먹인 닭의 모델을 설명하고 있다. 어분은 14일에 사료에서 제거되었다. 14일에 경구 위관영양법에 의하여 콕시디아로 새를 공격한 다음 경구 위관영양법에 의하여 17 내지 19일에 C.퍼프링겐스로 매일 공격하였다. 공격받은 새에서 괴사성 장염의 존재 및 중증도를 평가하기 위하여 사료 전환 비율, 체중 및 창자 병변의 점수를 사용하였다. 0=없음, 1=경증, 2=중등도 및 3=현저/중증의 점수를 사용하여 22일 또는 28일에 NE 병변을 평가하였다. 당 기술분야에 공지된 것과 같은 백신 효능 및 백신 요법을 평가하기 위하여 다른 모델을 사용할 수 있다. 본 발명의 특정한 구현양태에서, 본 발명의 조성물의 투여 (예를 들어, 본 발명의 조성물의 효과적인 량)에 의해, 이 모델의 동물 또는 기타 공지되거나 당 기술분야에서 허용되는 모델에서, 비-면역화 또는 대조 동물에 비하여 창자 병변의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 75, 80, 90 또는 100% 감소 및/또는 체중 변화를 가져올 수 있다.
본 발명의 추가의 구현양태에서, 조류에서 약 0.5 항독소 단위/mL (예를 들어, 조류의 항혈청 mL 당 항-독소 항체의 적어도 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 또는 10 A.U.)보다 적어도 크거나 그와 동일한 항체 반응을 유도하기 위하여 본 발명의 조성물 및 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법이 사용되는 추가의 구현양태에서, 본 발명의 조성물이 배아 체로 전달된 알 집단의 알의 퍼센트는, 조성물이 투여된 알 집단에서 알의 총 수의 약 70 % 내지 약 100 % (예를 들어, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%)일 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 더욱 상세히 설명된 바와 같이, C.퍼프링겐스 (유형 A 및/또는 C 포함)에 대해 능동 및/또는 수동 면역 반응을 유도하고, C. 퍼프링겐스 감염에 대해 새를 보호하고/하거나 괴사성 장염에 대해 보호하기 위하여 임의로 사용될 수 있는 면역원성 조성물을 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 클로스트리듐에 대한 면역 반응을 유도하는 약제(들)을 포함하고, 이들로 필수적으로 구성되고/되거나 구성된다. 클로스트리듐의 면역 약제는 복제 항원 및/또는 비복제 항원일 수 있다. 본 발명의 복제 및 비복제 항원은 양막에, 배아에 및/또는 양막과 배아 양쪽 모두에 난내 전달될 수 있다.
또한, 본 발명의 면역원성 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체에 클로스트리듐 면역화 약제의 효과적인 면역화 용량을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나 구성된다. 대표적인 구현양태에서, 면역원성 조성물은 클로스트리듐 변성독소 및/또는 세균백신과 함께 제형될 수 있다. 본 구현양태에 따르면, 면역원성 조성물은 항원보강제를 임의로 더욱 포함한다 (하기 참조). 변성독소는 불활성화 독소이고, 불활성화 독소인 변성독소를 포함한 클로스트리듐 독소로부터 유래될 수 있고, 알파 독소, 베타 독소, 베타 2 독소, 장독소, 엡실론 독소, 이오타 독소, 카파 독소, 람다 독소 및/또는 세타 독소를 포함한 C.퍼프링겐스로부터 유래된 것; 출혈 독소 및/또는 치사 독소를 포함한 C.소르델리(C.sordellii)로부터 유래된 것; A 독소 (장독소) 및 B 독소 (세포변성 독소)를 포함한 C.디피실(C.difficile)로부터 유래된 것; 알파 독소를 포함한 C.셉티쿰으로부터 유래된 것; 알파 독소 및/또는 베타 독소를 포함하여 C.노비이로부터 유래된 것; 및/또는 독소 유형 C를 포함하여 C.보툴리눔으로부터 유래된 것을 포함하여 클로스트리듐 독소로부터 유래될 수 있다. 변성독소의 제조 방법은 당 기술분야에 알려져 있고, 예를 들어 포름알데히드 또는 독소의 열 처리를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Walker (1992), Vaccine 10:977-990] 참조). 세균백신은 세균 세포 성분이고, 클로스트리듐 종, 예를 들어 C.퍼프링겐스 유형 A 및/또는 C.퍼프링겐스 유형 C로부터 유래될 수 있다. C.퍼프링겐스 변성독소 백신은 당 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 4,292,306호 (Zemlyakova) 참조).
다른 구현양태에서, 면역원성 조성물은 임의로 수-중-유-중-수 에멀젼 (예를 들어, 유 에멀젼 백신으로 조류 배아의 난내 면역화를 설명하는 미국 특허 5,817,320호 (Stone) 참조, 여기에서 그 전체내용이 참고문헌으로 포함됨) 및/또는 제약학적으로 허용가능한 담체 중에 사멸된 (즉, 비복제) 클로스트리듐 세균 (즉, 세균백신)을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다. 다른 구현양태에서, 면역원성 조성물은 임의로 수-중-유-중-수 에멀젼 및/또는 제약학적으로 허용가능한 담체 중에서, 사멸된 클로스트리듐 및 항원보강제 (예를 들어, 알루미늄 유래 항원보강제, 예컨대 수산화알루미늄, 사포닌, 예컨대 QuilA QS21을 포함한 Quil-A, 또는 오일, 예컨대 완전 또는 불완전 프뢴드)를 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다.
추가의 대안으로서, 면역원성 조성물은 일반적으로 생 약독화된 (즉, 감소된 독력을 가진) C.퍼프링겐스인 클로스트리듐, 예를 들어 생 C.퍼프링겐스의 복제 면역 약제를 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다 (예를 들어 PCT 공개번호 PCT WO 2005/053737 참조, 백신 사용을 위해 생 약독화 세균의 생성에 관한 교시내용을 위하여 그의 전체 내용이 참고문헌으로 포함됨). 약독화 세균의 생성 방법이 당 기술분야에 공지되어 있고, 제한 없이 방사선조사, 화학 처리, 연속 계대 배양, 등을 포함한다. 본 발명의 특정한 구현양태에서, 예를 들어 미국 특허 6,440,408호 (Thoma et al)에 기재된 것과 같은 중화 인자, 또는 미국 특허 6,506,385 (Poston et al)에 기재된 것과 같은 인터페론의 공동-투여에 의하여, 유기체의 병리학적 효과로부터 대상체를 보호하는 약제의 존재 하에서 생 클로스트리듐 세균 (예, C.퍼프링겐스)을 투여한다. 임의로, 클로스트리듐 및 중화 인자 및/또는 인터페론을 동일한 제제로 투여한다.
면역원성 조성물의 추가의 예는, 항독소 (즉, 클로스트리듐 알파 및/또는 베타에 대해 수동 면역을 제공하는 항체; 예를 들어 미국 특허 5,719,267호 (Carroll et al.) 참조), 클로스트리듐에 대해 면역 반응을 유도하는 항원성 펩티드 (C.퍼프링겐스 독소 포함, 예를 들어 미국 특허 5,817,317호 및 5,851,827호 (Titball et al); 미국 특허 6,610,300호 (Segers et al); 미국 특허 5,695,956호 (McClane et al) 참조), 및 클로스트리듐에 대해 면역 반응을 유도하는 항원성 펩티드(들) 또는 단백질(들)을 코드화하는 핵산을 전달하는 담체 핵산 (예, 플라스미드 또는 바이러스)를 포함한 재조합체 백신을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나 또는 구성된 면역원성 조성물을 포함한다.
대표적인 구현양태에서, 면역원성 조성물은 클로스트리듐의 재조합체 알파 및/또는 베타 독소, 예를 들어 본 명세서에 기재된 SEQ ID NO:2 [370개 아미노산의 전체 길이 서열; 진뱅크(GenBank) 수탁 번호. 1GYGB (GI:21730290), 그의 코드화 서열은 SEQ ID NO:1으로 제공된다], SEQ ID NO:4 (Cpa247-370; SEQ ID NO:2의 아미노산 247-370; 그의 코드화 서열은 SEQ ID NO:3으로 제공된다); SEQ ID NO:6 (SEQ ID NO:2의 아미노산 1-278; 그의 코드화 서열은 SEQ ID NO:5로 제공된다), SEQ ID NO:8 (Cpa261-300; SEQ ID NO:2의 아미노산 261-300; 그의 코드화 서열은 SEQ ID NO:7로 제공된다) 및/또는 예를 들어 미국 특허 5,817,317호 및 5,851,827호 (Titball et al) 또는 SEQ ID NO:10 [398개 아미노산의 전체 길이 서열, 그의 코드화 서열은 SEQ ID NO:9로 제공된다]에 나타낸 것과 같은 아미노산 서열을 가진 알파 독소를 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다. 일부 구현양태에서, 본 발명의 독소는 C.퍼프링겐스의 알파 독소의 370개 아미노산 서열 (SEQ ID NO:2)의 아미노산 1-278 (SEQ ID NO:6)을 포함하는 면역원성 조성물이다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 독소 (그의 면역원성 단편 포함)의 추가의 예는 이에 한정되지 않지만 C.퍼프링겐스 독소 [예를 들어, 알파 독소, 수탁 번호 CAA35186 (Saint-Joanis et al. Mol.Gen.Genet. 219 (3): 453-460 (1989); 베타 독소, 수탁 번호 CAA58246 (Steinthorsdottir et al. FEMS Microbiol.Lett, 130 (2-3): 273-278 (1995)); 베타 2 독소, 수탁 번호 NP_150010 (Shimazu et al. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A. 99(2): 996-1001 (2002)); 장독소, 수탁번호 BAE79112 (Miyamoto et al. J.Bacteriol. 188 (4): 1585-1598 (2006)); 엡실론 독소, 수탁 번호 AAA23236 (Harvard et al. FEMS Microbiol. Lett. 97: 77-82 (1992); 이오타 독소, 수탁번호 CAA51959 (Perelle et al. Infect.Immun, 61(12): 5147-5156 (1993)); 카파 독소, 수탁 번호 NP_561089, Shimizu et al. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A. 99(2): 996-1001 (2002)); 람다 독소, 수탁 번호 CAA35187 (Saint-Joanis et al. Mol.Gen.Genet. 219 (3): 453-460 (1989)); 및 세타 독소, 수탁 번호 NP_561079 (Shimazu et al. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A. 99(2): 996-1001 (2002))], C.디피실 독소 [예를 들어, A 독소, 수탁 번호 A37052 (Wren et al. FEMS Microbiol. Lett 70: 1-6 (1990)); 및 B 독소, 수탁 번호 CAA 43299 (von Eichel-Streiber et al. Mol.Gen.Genet. 233 (1-2): 260-268 (1992))], C.셉티쿰 독소 (알파 독소, 수탁번호 AAB32892 (Ballard et al. Infect.Immnun. 63 (1): 340-344 (1995))] 및 C.노비이 독소 (예를 들어, 알파 독소, 수탁번호 AAB27213 (Ball et al. Infect.Immun. 61(7): 2912-2918 (1993))]를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "독소", "알파 독소", "베타 독소", "엡실론 독소" (또는 유사한 용어) 등은 전체-길이 독소뿐만 아니라 항원성 또는 면역원성 펩티드 또는 대상체에서 클로스트리듐에 대해 면역 반응 (임의로, 보호 면역 반응)을 유도하는 그의 항원성 또는 면역원성 변형체 (예, 약독화)를 포함한다. 특별한 구현양태에서, 항원성 펩티드는 전체 길이 독소의 적어도 약 6, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 30, 50, 75 또는 100 또는 그 이상의 연속된 아미노산을 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 5,817,317호 및 5,851,827호에서 SEQ ID NO:2 및 본 명세서의 SEQ ID NO:2로 나타낸 것과 같은 전체-길이 알파 독소 서열 참조).
본 발명의 면역원성 단편은 임의의 순서 또는 양으로 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 아미노산 1-20의 단편을 생성하기 위하여 단편 1-10을 단편 10-20과 조합할 수 있다. 다른 예로서, 단편 1-20을 단편 50-60과 조합하여 31개 아미노산을 가진 본 발명의 단일 단편 (AA 10-20 및 AA 50-60)을 생성할 수 있다. 또한, 단편들이 다수로 존재할 수 있고 본 발명의 단편에서 임의의 조합으로 존재할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 단편을 생성하기 위하여 단편 1-150을 두 번째 단편 1-150과 조합할 수 있고/있거나 단편 400-500과 조합할 수 있다.
일부 구현양태에서, 본 발명의 항원성 또는 면역원성 단편은, C.퍼프링겐스 알파 독소의 아미노 말단 도메인 (SEQ ID NO:2의 아미노산 1-246), C.퍼프링겐스 알파 독소의 카르복시 말단 도메인 (SEQ ID NO:2의 아미노산 256-370) 및/또는 이러한 도메인 사이의 단편 (SEQ ID NO:2의 아미노산 247-255)을 임의의 조합으로 그리고 면역원성 활성을 가진 단편이 얻어지는 아미노산 서열이 중복되는 양으로 포함하거나, 필수적으로 구성되거나 또는 구성될 수 있다. 이러한 용어는 모든 가능한 독소 펩티드 및 단편을 마치 여기에 명백히 설명된 바와 같이 포함하는 것으로 해석된다 (예를 들어, 미국 특허 5,817,317호 및 5,851,827호에서 SEQ ID NO:2에, 또는 본 명세서에서 SEQ ID NO:2 및 SEQ ID NO:10에 나타낸 것과 같은 전체-길이 알파 독소 서열의 적어도 약 6, 8, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 30, 50, 75 또는 100 또는 그 이상의 연속 아미노산을 포함하는 펩티드 또는 단편). 특별한 구현양태에서, 항원성 펩티드는 포스포리파제 C 및/또는 스핑고마이엘린 가수분해 활성을 가진 아미노산 서열을 소실한다 (예를 들어, 항원성 알파 독소 펩티드는 아미노산 1-240을 소실할 수 있다). 일부 C.퍼프링겐스 알파 독소 에피토프의 위치가 결정되었다 (예를 들어, [Logan et al. (1992) Infection and Immunity 59: 4338-4382 참조, 그의 전체 내용은 알파 독소 에피토프의 교시를 위해 참고문헌으로 포함된다).
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 재조합체 클로스트리듐 독소의 추가의 예는 이에 한정되지 않지만 클로스트리듐 퍼프링겐스 베타 독소 또는 그의 면역원성 단편을 포함하고, 이 때 베타 독소는 SEQ ID NO:11에 기재된 것과 같은 아미노산 서열을 갖는다. SEQ ID NO:11의 베타 독소는 아미노산 62, 182, 197에서 또는 아미노산 번호 80-103, 145-147, 281-291, 195-299 사이의 영역의 하나 또는 아미노산 위치 292의 하류에서 돌연변이를 더욱 포함할 수 있고 (여기에서 그 전체내용이 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 6,610,300호에 기재됨), 이에 의해 얻어지는 독소 또는 그의 단편은 면역원성 활성을 갖는다.
C.퍼프링겐스 알파 및 베타 독소의 핵산 및 아미노산 서열이 당 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 진뱅크 (GenBank) 수탁 번호 DQ202275; NP_560952; NC_003366; AY823400; AY277724; AF204209; X17300; X13608; L43548; L43547; L77965 및 L13198을 참조한다. 또한, 25개 닭-유래 C.퍼프링겐스 균주의 알파 독소 서열의 분석을 설명하는 문헌 [Sheedy et al. Highly Conserved Alpha-Toxin Sequences of Avian Isolates of Clostridium perfringens, J.Clin.Microbiol. 42: 1345-1347 (2004)] 참조.
본 발명의 추가의 구현양태에서, 클로스트리듐 독소는 SEQ ID NO:12에 기재된 것과 같은 아미노산 서열 (328개 아미노산; 또는 SEQ ID NO:13)을 가진 C.퍼프링겐스의 엡실론(ε) 독소일 수 있다. 추가의 구현양태에서, ε 독소는 SEQ ID NO:13의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이 때 잔기 2는 미국 특허 6,403,094호 (그의 전체내용이 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 것과 같이 프롤린이다.
특정한 구현양태에서, 본 발명은 인큐베이션의 마지막 사분기 동안에 난내 주사에 의하여 클로스트리듐 세균백신-변성독소 조성물의 효과적인 면역화 용량을 조류 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 클로스트리듐에 의한 감염에 대해 조류 대상체를 면역화하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 부화-후 조류 대상체에게 클로스트리듐 세균백신-변성독소 조성물의 추가 용량을 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명의 클로스트리듐 종은 이에 한정되지 않지만 클로스트리듐 퍼프링겐스를 포함할 수 있다. 본 발명의 특별한 구현양태에서, 조성물은 비젼 CD(R) 백신을 포함할 수 있다. 대상체가 닭인 특별한 구현양태에서, 세균백신-변성독소 조성물을 인큐베이션 18일에 20 g, 1.0 인치 바늘을 통해, 또는 인큐베이션 18일 동안에 22 g, 1.0 인치 바늘을 통해 양수에 투여할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현양태에서, 방법은, 인큐베이션의 마지막 사분기 동안에 난내 주사에 의하여 클로스트리듐의 재조합체 독소 또는 그의 면역원성 단편의 효과적인 면역화 용량을 조류 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 클로스트리듐에 의한 감염에 대해 조류 대상체를 면역화하는 방법을 제공한다. 일부 구현양태에서, 이러한 방법은 부화-후 조류 대상체에게 재조합체 독소 또는 그의 면역원성 단편의 추가접종 용량을 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 특별한 구현양태에서, 이 방법에서 사용된 조성물은 항원보강제를 포함할 수 있고, 이것은 QuilA 또는 불완전 프뢴드 항원보강제일 수 있다. 대상체가 닭인 구현양태에서, 인큐베이션 19일 동안에, 23 g, 1.25인치 바늘을 통하여 세균백신-변성독소 조성물을 배아 체에 투여할 수 있다.
추가의 구현양태에서, 대상체가 닭일 때, 본 발명의 독소 또는 그의 면역원성 단편을 인큐베이션 19일 동안에 20 g, 1.5인치 바늘을 통해 배아 체에 투여할 수 있다. 또한, 독소 (예, 알파 독소) 또는 그의 면역원성 단편 및/또는 기타 소단위 단백질 또는 당단백질 또는 본 발명의 백신으로서 사용되는 기타 유형의 생물학적 분자의 투여량 범위는 투여 당 약 1 ㎍ 내지 약 1000 ㎍일 수 있고, 일례의 범위는 투여 당 약 55 ㎍ 내지 약 60 ㎍이다. 불활성화 바이러스를 포함하는 본 발명의 조성물을 위하여, 투여 당 바이러스 농도는 약 103 EID50/TCID50 내지 약 1012 EID50 /TCID50 (EID = 알 감염성 용량; TCID = 조직 배양 감염성 용량)일 수 있다. 활성화 바이러스를 포함하는 구현양태에서, 투여 당 바이러스 농도는 약 100.1 EID50/TCID50 내지 약 1012 EID50 /TCID50일 수 있다. 본 발명의 특별한 구현양태에서, 본 발명의 독소는 이들의 조합을 포함하여 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8 또는 10의 아미노산 서열을 포함하고, 필수적으로 구성되고/되거나 구성된다.
여기에서 고려되는 바와 같이, 본 발명의 일부 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 항원보강제를 더욱 포함하고, 특별한 구현양태에서, 임의의 조합으로 알루미늄 유래 항원보강제 (예, 수산화알루미늄), 사포닌 (예, QuilA QS21을 포함하는 Quil-A) 또는 오일 (예컨대, 완전 또는 불완전 프뢴드 항원보강제)와 같은 항원보강제일 수 있다. 여기에 기재된 본 발명의 어느 방법에서 사용될 수 있는 항원보강제의 추가의 예가 여기에 제공된다.
대표적인 구현양태에서, 본 발명의 면역원성 조성물은, 임의로 C.퍼프링겐스 알파 및/또는 베타 독소에 추가로, C.퍼프링겐스 장독소 (CPE), 베타-2 독소, 엡실론 독소, 카파 독소, 람다 독소, 세타 독소 및/또는 이오타 독소를 포함하거나 구성되거나 필수적으로 구성된다.
다른 대표적인 구현양태에서, 면역원성 조성물은 변성독소 또는 변성독소/세균백신을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다. 세균백신은 C.퍼프링겐스 유형 A 및/또는 유형 C 세균백신일 수 있다. 예를 들어, 일례의 면역원성 조성물은 알파 변성독소 및 C.퍼프링겐스 유형 A 세균백신을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다. 임의로, 면역원성 조성물은 알루미늄 유래 항원보강제 (예, 수산화알루미늄), 사포닌 (예, QuilA QS21을 포함한 Quil-A), 또는 오일 (예컨대, 완전 또는 불완전 프뢴드 항원보강제)와 같은 항원보강제를 더욱 포함한다.
본 발명의 대표적인 면역원성 조성물은, 임의로 제약학적으로 허용가능한 담체 중에서, 수-중-유-중-수 에멀젼 내에 C.퍼프링겐스 면역화 약제의 효과적인 면역화 용량을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다 (예를 들어, 미국 특허 5,817,320호 (Stone) 참조).
면역원성 조성물은 C.퍼프링겐스에 대해 면역 반응을 유도하는 2 이상의 약제를 임의로 포함할 수도 있다 (예를 들어, 상기 기재된 약제의 임의의 조합).
특별한 구현양태에서, C.퍼프링겐스에 대해 면역 반응을 유도하는 약제 (예, 변성독소, 세균백신, 약독화 C.퍼프링겐스, 및/또는 독소 등)은 C.퍼프링겐스의 조류-유래, 임의로 닭-유래 균주이다.
여기에서 사용된 용어 "필수적으로 구성된" (및 문법상의 변형)은, 면역원성 조성물이 지시된 약제 이외의 다른 재료 면역원성 약제를 포함하지 않음을 의미한다. 용어 "필수적으로 구성된"은 항원보강제, 면역조절제 등과 같은 다른 성분의 존재를 배제하지 않는다.
"제약학적으로 허용가능한"이란 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못한 것이 아닌 물질, 다시 말해서 인지가능한 바람직하지 못한 생물학적 효과를 일으키지 않으면서 물질을 대상체에게 투여할 수 있음을 의미한다. 따라서, 예를 들어 면역화를 위한 조성물을 제조하기 위하여 이러한 제약학적 조성물이 사용될 수도 있다. 생리학적 및 제약학적으로 허용가능한 담체는 당 기술분야에 공지된 바와 같이 이에 한정되지 않지만 안정화제, 염, 완충제, 항원보강제 및/또는 보존제 (예, 항균제, 항진균제 및 항바이러스 제)를 포함하는 다른 화합물을 함유할 수도 있다. 제약학적으로 허용가능한 담체는, 일반적으로 조류 배아에 난내 투여하기 위한 것이긴 하지만, 무균이어야 할 필요는 없다.
특별한 구현양태에서, 면역원성 조성물은 면역 자극제를 더욱 포함한다. 대안적으로, 면역 자극제는 별도의 제제로 환자에게 투여될 수 있다. 본 방법에서 사용될 수 있는 면역자극제는 이에 한정되지 않지만 사이토카인, 성장 인자, 케모카인, 림프구, 단핵구, 또는 림프양 기관, 세포 제제 또는 세포 추출물 (예를 들어, 고정된 스타필로코쿠스 아우레우스 또는 지질다당류 제제)로부터의 세포의 세포 배양물로부터의 상층액, 유사분열물질, 또는 저 분자량 약제를 포함한 항원보강제를 포함한다. 면역 자극제는 인큐베이션 동안의 어느 시간에 난내 투여될 수 있다. 임의로, 면역 자극제 및 C.퍼프링겐스에 대해 면역 반응을 유도하는 약제가 임의로 동일한 제제에서 공동으로 투여된다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "공동으로"는 조합된 효과를 일으키기 위해 충분히 가까운 시간을 의미한다 (다시 말해서, 공동으로는 동시에 일 수 있거나, 또는 서로의 전 및/또는 후로 짧은 기간 내에 발생하는 2 이상의 사건일 수 있다).
항원에 대한 면역 체계의 반응을 증진시키는 화학적 및 폴리펩티드 면역자극제를 포함하여, 본 발명에 따라 적절한 백신 항원보강제가 사용될 수 있다. 항원보강제는 이에 한정되지 않지만 알루미늄 유래 항원보강제 (예, 수산화알루미늄), 인산알루미늄, 식물 및 동물 유 (예, 불완전 또는 완전 프뢴드), 사포닌 (예, QuilA QS21을 포함한 Quil-A), 스퍼(Spur)(R) (Intervet) 등을 포함한다. 본 발명의 대표적인 항원보강제는 이에 한정되지 않지만 수산화알루미늄 겔 (알룸), 인산알루미늄 또는 알간물린과 같은 알루미늄 염을 포함하지만, 칼슘, 마그네슘, 철 또는 아연의 염 또는 미네랄 겔일 수도 있거나, 또는 아실화 티로신 또는 아실화 당, 양이온성 또는 음이온성 유도체화 다당류 또는 폴리포스파젠, 또는 Quil-A와 같은 사포닌, 또는 유-중-수 및 수-중-유-중-수 또는 완전 또는 불완전 프뢴드와 같은 유 에멀젼 또는 이들의 임의의 조합의 불용성 현탁액일 수도 있다.
면역원성 조성물은 하나 이상의 안정화제를 임의로 함유할 수도 있다. 소르비톨, 만니톨, 전분, 슈크로스, 덱스트린 또는 글루코스와 같은 탄수화물; 알부민 또는 카제인과 같은 단백질; 및 알칼리 금속 인산염 등과 같은 완충액을 포함하여 임의의 적절한 안정화제가 사용될 수 있다.
단일 처리 과정에서 다수의 질병에 대해 새를 면역화하는 것이 종종 편리하다. 따라서, 특정한 구현양태에서, 면역원성 조성물은 다른 조류 병원체 (예, 바이러스성, 세균성 또는 진균성)에 대해 면역 반응을 유도하는 하나 이상의 추가의 약제, 임의로 보호 면역 반응을 일으키는 면역화 약제를 포함한다. 예를 들어, 면역원성 조성물은 콕시디아증 (즉, 에이메리아), 감염성 점액낭병, 마렉 병, 뉴캐슬 병, 조류 인플루엔자, 계두, 조류 레오바이러스, 조류 메타뉴모바이러스, 조류 아데노바이러스, 감염성 기관지염, 살모넬라 종, 캄필로박터 종, 파스퇴렐라 종, 해모필루스 파라갈리나룸 및/또는 미코플라즈마 종에 대한 면역화 약제를 더욱 포함할 수 있다. 난내 또는 부화-후 사용을 위해 적절한 조류 백신이 당 기술분야에 공지되어 있고, 통상적으로 입수가능하다 (예, 점액낭병을 위한 버사플렉스(Bursaplex)TM 백신, 뉴캐슬 병을 위한 뉴플렉스(Newplex)TM 백신; 및 콕시디아증을 위한 이노보콕스(Inovocox)TM 백신 (모두 엠브렉스 인코포레이티드로부터 입수가능함), 및 마렉 병을 위한 마렉 HVT-SB-1 백신 (메리얼로부터 입수가능함)). 에이메리아 노출이 위장관 환경을 교란시킴으로써 새가 괴사성 장염에 걸리는 감수성을 증가시키는 것으로 알려졌기 때문에, 콕시디아증 (즉, 에이메리아) 및 괴사성 장염 (즉, C.퍼프링겐스) 양쪽 모두에 대해 백신 약제를 포함하는 면역원성 조성물이 특히 유리하다.
따라서, 추가의 측면으로서, 본 발명은, C.퍼프링겐스 면역화 약제의 효과적인 면역화 용량 및 하나 이상의 다른 조류 질병 (상기 기재됨)에 대해 보호를 제공하는 면역화 약제의 효과적인 면역화 용량을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나 또는 구성되는 면역원성 조성물의 공동-투여 방법을 포함한다. 다수의 면역화 약제가 단일 제형으로 제공될 수 있거나, 또는 별도의 제형으로 공동으로 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 이 측면은 콕시디아증 및 괴사성 장염 백신의 공동-투여에 특히 적합하다.
다른 대표적인 구현양태에서, 조류 대상체를 괴사성 장염에 대해 먼저 면역화한 다음 콕시디아증에 대해 면역화하거나, 또는 그 역이다. 면역화는 양쪽 모두 난내에서 일어날 수 있거나, 부화-후에 양쪽 모두 일어날 수 있거나, 하나는 난내에 하나는 부화-후에 일어날 수 있다. 예를 들어, 일례의 구현양태에서, 조류 대상체를 난내에서 콕시디아증에 대해 면역화한 다음, 부화-후에 괴사성 장염에 대해 면역화한다.
또한, 본 발명은 조류 대상체의 "난내 공급" (미국 특허 6,592,878호 참조; 여기에서 그 전체내용이 참고문헌으로 포함됨)과 함께 난내 또는 부화-후 C.퍼프링겐스 면역화 약제를 투여하기 위하여 실행될 수 있다. 예를 들어, 특정한 구현양태에 따르면, C.퍼프링겐스 면역화 약제 및 영양소 제제 및/또는 장내 조절제를 임의로 양막으로의 전달에 의하여 조류 대상체에게 난내 투여한다. 임의로, 난내 및/또는 부화-후에 다른 감염성 약제에 대한 백신을 투여한다 (상기 기재됨). C.퍼프링겐스 면역화 약제 및 영양소 제제 및/또는 장내 조절제를 동일하거나 별도의 조성물로 공동으로 투여할 수 있고/있거나, 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가의 구현양태는 C.퍼프링겐스 알파 변성독소, C.퍼프링겐스 알파 변성독소의 항원성 단편, C.퍼프링겐스 알파 독소의 불활성 항원성 단편, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항원을 포함하는 조성물을 포함할 수 있고; 이 때 조성물의 투여 당 약 0.1 내지 약 1.0 mL의 1회 이상의 용량 (예, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1.0)이면, 백신으로 예방접종된 조류 (예, 닭)의 항혈청 mL 당 항-알파 독소 항체의 적어도 0.5 항독소 단위 (A.U.)를 유도하기에 충분하다. 일부 구현양태에서, 조성물은 조류의 항혈청 mL 당 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 또는 10 A.U.의 항-독소 항체를 유도할 수 있다.
여기에서 사용된 바와 같이, 항혈청 mL 당 항독소 항체의 "항독소 단위" 또는 "A.U." ("항-독소 중화 시험" 단위 또는 "TNT" 단위와 서로 바꾸어 사용될 수 있음)는 쥐 생검에서 독소의 독성 효과를 중화시키는 혈청의 능력에 의해 정의된다. 이 시험에서, 당 기술분야에 공지된 바와 같은 국제 규격에 의해 설정된 알려진 양의 독소를 예방접종된 동물로부터의 혈청의 연속 희석액과 혼합한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 인큐베이션한 다음 생쥐에 정맥내 주사한다. 혈청에 의해 독소가 완전히 중화된다면 생쥐가 생존할 것이고, 그렇지 않다면 사멸할 것이다. 항독소 단위 또는 역가는 독소를 중화시키는 혈청의 최고 희석도의 역가로서 결정된다.
추가의 구현양태에서, 조성물은 무-세포 제제 중에 항원을 포함할 수 있다. 다른 구현양태에서, 항원은 C.퍼프링겐스 알파 변성독소 상층액 중에 알파 변성독소일 수 있다. 특정한 구현양태에서, 조성물은 C.퍼프링겐스 유형 A 알파 변성독소 및/또는 C.퍼프링겐스 유형 C 알파 변성독소일 수 있는 항원을 포함하고, 필수적으로 구성되고/되거나 구성될 수 있다. 일부 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 C.퍼프링겐스 베타 독소, C.퍼프링겐스 베타 2 독소, C.퍼프링겐스 장독소, C.퍼프링겐스 엡실론 독소, C.퍼프링겐스 이오타 독소, C.퍼프링겐스 카파 독소, C.퍼프링겐스 람다 독소, C.퍼프링겐스 세타 독소, C.소르델리 출혈 독소, C.소르델리 치사 독소, C.디피실 A 독소, C.디피실 B 독소, C.셉티컴 알파 독소, C.노비이 알파 독소, C.노비이 베타 독소 및/또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 여기에 기재된 바와 같이 하나 이상의 바이러스성 항원, 하나 이상의 세균성 항원, 및/또는 하나 이상의 기생충 항원을 더욱 포함하고, 필수적으로 구성되고/되거나 구성될 수 있다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에서 더욱 설명된다. 이 실시예에서, "㎕"는 마이크로리터를 의미한다. "㎍"는 마이크로그램을 의미하고, "mL"는 밀리리터를 의미하고, "cc"는 평방 센티미터를 의미하고, "mm"는 밀리미터를 의미하고, "mM"은 밀리몰로의 농도를 의미하고, "mg"은 밀리그램을 의미하고, "℃"는 섭씨 도를 의미하고, E18 및 E19는 각각 배아 일수 18 및 19를 의미한다.
[실시예]
실시예 I: 통상적으로 입수가능한 클로스트리듐 퍼프링겐스 유형 C&D 백신으로 난내 예방접종 후 면역 반응 (사이트가드 G & 비젼 CD).
실험 설계
통상적으로 입수가능한 클로스트리듐 퍼프링겐스 변성독소 (사이트가드(Siteguard)(R) G) 및 세균백신-변성독소 백신 (비젼(R) CD(R) 백신)을 손으로 육계에 난내 주사하였다. 항체 반응을 측정하기 위하여 부화된 새를 성장시켰다. 주사 부위 평가를 실행하였다. 0일 (부화일)에, 선택 처리 군이 부화-후 예방접종을 받았다. 모든 새를 우리에서 키웠다 (5마리 새/우리). 각각의 우리에 표준 육계 스타터 (Normal Broiler Starter)의 먹이를 공급하였다. 14일에 새를 육계 성장 사료 (Broiler Grower Feed)로 전환시켰다. 새를 사혈시키고 혈청-독소 중화 분석에 의해 항체 반응에 대해 혈청을 시험하였다.
재료 및 방법
주사 물질 (사이트가드
(R)
G):
사이트가드(R) G (알려지지 않은 항원보강제)는 쉐링-플라우(Schering-Plough)에 의해 생성되는 C.퍼프링겐스 유형 C & D 변성독소 백신이다. 이것은 유형 C & D 독소에 의해 유발된 질병으로부터 양 및 소를 보호한다. 예방접종을 위하여, 4.0 mL (소) 또는 2.0 mL (양)의 백신을 피하 (SQ) 또는 근육내 (IM) 투여한다. 초기 예방접종 후 3 내지 4주 및 연 1회 추가 예방접종을 투여한다.
주사 물질 (비젼
(R)
CD
(R)
):
비젼(R) CD(R) (특허 항원보강제 "스퍼(Spur)(R)")은 인터벳(Intervet)에 의해 생성된 C.퍼프링겐스 유형 C & D 세균백신-변성독소 백신이다. 이것은 C.퍼프링겐스 유형 C& D에 의해 유발되는 장독혈증으로부터 소, 양 및 염소를 보호한다. 예방접종을 위하여, 2.0 mL의 백신을 동물 (소, 양 또는 염소)에 피하 투여한다. 초기 예방접종 후 3 내지 4주에, 동물이 추가로 2.0 mL를 받고 (SQ), 이후에 연1회 재-예방접종한다.
주사 실험계획안:
E19에, 각각의 알의 양수 또는 배아 체를 표적으로 하는 시험 물질로 육계 란에 주사하였다. 추가로, 부화-후 0일에, 일부 난내 및 비-난내 주사된 처리 군이 시험 물질의 예방접종 또는 추가 면역화를 받았다. 부화-후 예방접종 또는 추가 면역화를 위하여, 0.5 mL의 백신을 목 뒤에서 피하 주사에 의해 투여하였다.
주사 부위:
주사 시에, 주사 부위 평가를 위해 할당된 알을 염료로 주사하였다. 이어서, 주사 부위 평가를 위하여 알을 안락사시키고 부검하였다. 우도 비(likelihood ratio) 카이 제곱에 의하여 주사 부위를 분석하였다 (표 1).
사혈:
부화-후 7일, 14일, 21일 및 28일에, 각각의 새로부터 혈액을 수집하고 개별적인 진공채혈관 (처리 군 당)에 모았다. 7일, 14일 및 21일에, 날개 또는 경부를 통해 0.5 ml 이하의 혈액을 수집하였다. 28일에, 심장 천자를 통해 0.5 ml 이상의 혈액을 수집하였다. 이어서, 실온에서 1시간 동안 혈액을 인큐베이션하였다. 이어서, 혈액 샘플을 2400 RPM에서 10분 동안 탁상형 원심분리기에 넣었다. 원심분리가 원료되면, 각각의 혈액 샘플로부터 혈청을 제거하고 미래의 면역 반응 평가를 위하여 96 웰 보관 플레이트 (2 내지 8 ℃ 또는 -70 ℃)에 보관하였다.
쥐에서의 클로스트리듐 퍼프링겐스 유형 C (베타) 독소 중화 시험: 쥐 접종을 위한 샘플 제조
A. 재료
1. 클로스트리듐 퍼프링겐스 유형 C (베타) 독소 - CVBL 로트 번호 IRP513 (04)
2. 클로스트리듐 퍼프링겐스 유형 C (베타) 항독소 - CVBL 로트 번호 IRP486 수령
3. 희석제 - 1% 펩톤, 0.25% NaCl pH 7.2, BBL 로트 번호 051006, NB 참조 - NB 140 p.87
4. 닭 혈청 샘플 - EMHE 1381, NB 140 p.80
a. 샘플 번호 7, 8, 9, 10A, 10B, 11A, 11B, 12A, 12B, 13A, 14A, 15A
5. 무균 3 ml 및 1.8 ml 바이알
B. 방법
1. 희석제 중에 표준 베타 항독소를 1:50 희석한다, 총 10 ml.
a. 실온에서 베타 항독소를 해동한다.
b. 200 ㎕의 베타 항독소 및 9.8 ml의 희석제를 혼합한다 = 1:50
c. 얼음 위에 유지시킨다.
2. 희석제 중에 베타 독소를 1:120 희석한다, 총 12 ml.
a. 실온에서 베타 독소를 해동한다.
b. 200 ㎕의 베타 독소 및 1.8 ml의 희석제를 혼합한다 = 1:10
c. 1:10 희석된 베타 독소 1 ml를 희석제 11 ml와 혼합한다 = 1:120
d. 얼음 위에 유지시킨다.
3. L0 대조 샘플을 제조한다.
a. 0.5 ml의 베타 독소 (1:120 희석)와 0.5 ml의 희석제를 혼합한다.
b. 1 ml의 베타 항독소를 첨가한다 (1:50 희석).
c. 실온에서 1시간 동안 혼합하고 인큐베이션한다.
d. 얼음 위에 샘플을 유지시킨다.
4. L+ 대조 샘플을 제조한다.
a. 0.8 ml의 베타 독소 (1:120 희석)와 0.2 ml의 희석제를 혼합한다.
b. 1ml의 베타 항독소를 첨가한다 (1:50 희석).
c. 실온에서 1시간 동안 혼합하고 인큐베이션한다.
d. 얼음 위에서 샘플을 유지시킨다.
5. 12회 시험 혈청 샘플을 준비한다.
a. 3.25 ml의 베타 독소 (1:120 희석)와 3.25 ml의 희석제를 혼합한다.
b. 12 개의 1.8 ml 관의 각각에, 단계 5.a로부터 0.5 ml의 독소를 첨가한다.
c. 각각의 관을 샘플 번호 및 처리 군 번호로 표시한다.
d. 적절히 표시된 관에 각각의 비희석 닭 혈청 0.5 ml를 첨가한다.
e. 실온에서 1시간 동안 혼합하고 인큐베이션한다.
f. 얼음 위에 샘플을 보관한다.
6. 모든 사용되지 않은 샘플을 2 내지 7 ℃에서 보관한다.
예비-연구 활성
78 마리 암컷 스위스 백색 (CD-1) 쥐 (16 내지 20 그램 체중)을 연구에 사용하기 위해 구입하였다. 판매인 (찰스 리버 래보러토리즈)으로부터 쥐를 적재하여 임상 시험 시설로 운반하였다.
닭 혈청 군을 위해 우리 당 2 마리 쥐를 넣는 우리에, 그리고 대조 군을 위해 우리 당 5 마리 쥐를 넣는 4개 우리에 쥐를 수용시켰다. 쥐를 0일에 연구 개시 전에 5일의 순응 기간 동안 유지시켰다. 표준 작업 절차에 따라서 쥐를 수용하고 보호하고, 표준 실험실 먹이 및 제공된 물을 무제한으로 공급하였다.
0 일
정상적인 건강 및 외관에 대해 쥐를 검사하고 76 마리 쥐를 등록한 시험에서 평가하였다. 2마리 쥐를 연구에 등록하지 않고 안락사시켰다. 연구 설계에 기재된 처리 군에 따라서 각각의 쥐를 26 g × 3/8 바늘로 꼬리 정맥에서 정맥내 (IV) 주사하였다. 하기 항목에 의해 입증되는 바와 같이 쥐를 쇼크, 통증 또는 고통의 징후에 대해 매일 2회 검사하였다:
졸음증
웅크리기
거친/헝클어진 피모
구부러진 자세
운동실조
식욕부진 또는 음식과 물에 도달할 능력이 없음
표준 작업 절차에 따라 CO2 과투여를 통해 죽어가는 쥐를 안락사시켰다.
1일 (접종 후 대략 24시간)
생쥐를 관찰하고 사망율 값을 기록하였다.
결과
혈청-독소 중화 분석을 사용하여, 부화-후 추가접종과 함께 그리고 추가접종 없이, 통상적인 C.퍼프링겐스 세균백신-변성독소 백신으로 난내 (배아 체-표적화) 예방접종된 새로부터의 혈청에서 양성 특이적 항체 반응을 검출하였다. 이러한 데이터는, C.퍼프링겐스 세균백신-변성독소 백신의 난내 투여가 부분적 보호를 이끌어내고, 난내 투여 후에 부화-후 추가접종이 C.퍼프링겐스에 대해 충분한 보호를 부여한다는 것을 나타낸다 (표 2).
실시예 II. 재조합체 알파 독소를 함유하는 실험 백신 제제로 난내 예방접종 후의 면역 반응
실험 설계
불완전 프뢴드 항원보강제 및 Quil-A로 항원보강된, 클로스트리듐 퍼프링겐스 재조합체 알파 독소 (SEQ ID NO:6) (Dr.Glenn Songer, Dept. of Veterinary Science and Microbiology, The University of Arizona에 의해 제공됨)로 난내, 난내 + 부화-후, 또는 부화-후 예방접종 후에, 체액성 (항체) 면역 반응이 검출될 수 있는지를 결정하기 위하여 상기 연구를 수행하였다. 면역화 방법은 부화 후 예방접종 7일 뿐만 아니라 E18에 난내 배아 체 표적화를 포함하였다. 항체 반응을 28일 령에 평가하였다.
E18에, 불완전 프뢴드 항원보강제 (IFA; Rockland, 로트 # 16235)로 유화된 대조 물질 (QuilA; Accurate Chemical & Scientific Corporation, Product # AP04991, 항원보강제 등급, 회분 # L77-238) 또는 C.퍼프링겐스 재조합체 알파 독소 (QuilA + IFA (13 또는 15 ㎍/투여)로 항원보강된 55 또는 60 ㎍/투여)를 육계 란에 손으로 난내 주사하였다. 염료의 주사에 의하여 주사 부위 평가를 수행하였다. 0일 (부화)에, 새를 우리 장치 (5마리/우리)에 수용시켰다. 새에게 표준 육계 스타터를 주었다. 추가로, 처리에 따라서 7일 또는 17일에 일부 새를 예방접종하였다 (목 뒤에서 피하 주사에 의해 0.2 mL의 백신). 웨스턴 블롯을 통해 특정한 항체 반응을 위하여 새 혈청을 평가하였다.
재료 및 방법
주사:
E18에, 각각의 알의 배아 체를 표적화하기 위하여 시험 물질 (클로스트리듐 퍼프링겐스 알파 독소 + 백신 항원보강제)로 육계 란을 주사하였다. 또한, 부화 후 7일 또는 17일에, 일부 난내 및 비-난내 주사된 처리 군은 예방접종을 받았다 (표 3).
주사 부위 (SOI):
주사 시에, SOI 평가를 위해 할당된 알을 염료로 주사하였다. 알을 안락사시키고 SOI 평가를 위해 부검하였다 (표 4).
혈청 수집:
부화 후 7일, 14일, 21일 및 28일에, 각각의 새로부터 혈액을 수집하고 개별적인 진공채혈관에 모았다. 7일, 14일 및 21일에, 날개 또는 경부를 통해 0.5 ml 이하의 혈액을 수집하였다. 28일에, 심장 천자를 통해 0.5 ml 이상의 혈액을 수집하였다. 이어서, 실온에서 1시간 동안 혈액을 인큐베이션하였다. 이어서, 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈청을 제거하고 면역 반응 평가를 위하여 96 웰 보관 플레이트 (2 내지 8 ℃ 또는 -70 ℃)에 보관하였다.
웨스턴 블롯 시험:
25 mm 스택킹 겔로 덮힌 10% 아크릴아미드 슬랩 겔 (125 mm 길이 × 150 mm 폭 0.75 mm 두께)을 사용하여, 문헌 [O'Farrell, J.Biol.Chem. 250: 4007-4021 (1975), second dimension]에 기재된 바와 같은 라엠리(Laemmli)의 방법 [Nature 227: 680-685 (1970)]에 따라서 SDS 슬랩 겔 전기영동을 수행하였다. 약 3.5 시간 동안 또는 브로모페놀 블루 전면이 슬랩 겔의 끝으로 이동할 때까지 12 mAmp에서 전기영동을 수행하였다. 슬랩 겔 전기영동 후에, 블롯팅을 위한 겔을 이동 완충액 (12.5 mM 트리스, pH 8.8, 96 mM 글리신, 20% MeOH)에 넣고, 200 mA 및 대략 100 볼트/2개의 겔에서 밤새 PVDF 막 위로 트랜스블롯팅하였다. 이어서, PVDF 막을 쿠마시 블루로 염색하고, 여과지 시트 사이에서 건조시켰다.
PVDF 막을 쿠마시 브릴리언트 블루 R-250으로 염색하고, 각각의 레인으로 절단하기 전 및 후에 데스크탑 스캐닝하였다. 각각의 블롯 레인을 별도의 용기에 넣고, 트윈-20 트리스 완충 염수 (TTBS) 중에서 5% 비지방 건조유에서 2시간 동안 차단하고 TTBS로 헹구었다. 블롯을 1차 항체 (TTBS 중에서 2% 비지방 건조 유 중에서 1:100으로 희석됨) 중에서 밤새 인큐베이션하고 TTBS 중에서 3×10분 헹구었다.
이어서, 블롯 레인 1 (양성 대조)를 2차 항체 [토끼 항-염소 IgG-HRP (시그마 목록 # A-5420 및 회분 #034K4858), TTBS 중의 2% NFDM 중에 1:5000 희석됨]에서 2시간 동안 놓고, TTBS 중에서 3×10 분 헹구고, ECL로 처리하고 x-선 필름에 노출시켰다.
이어서, 나머지 블롯 레인을 2차 항체 [토끼 항-닭 IgG-HRP (베틸 목록 # A30-107P 및 회분 # A30-107P-3), TTBS 중의 2% 비지방 건조 유 중에 1:2000 희석됨] 에 개별적으로 2 시간 동안 놓고, TTBS 중에서 3×10 분 헹구고, ECL로 처리하고 x-선 필름에 노출시켰다.
웨스턴 블롯팅 연구의 결과를 표 5에 기재한다.
결과
부화-후 추가접종과 함께 그리고 추가접종없이, Quil-A & IFA로 항원보강된 재조합체 알파 독소로 난내 예방접종된 (배아 체-표적화) 새에서 특이적 항체 반응을 검출하였다. 이러한 데이터는 재조합체 알파 독소로의 난내 예방접종이 육계에서 C.퍼프링겐스 알파 독소에 대해 면역 반응을 이끌어 낼 수 있음을 증명한다.
실시예 III.
뉴캐슬 병에 대해 통상적으로 입수가능한 불활성화 유 에멀젼 백신을 메인 바이오로지컬 래보러토리즈(Maine Biological Laboratories)로부터 구입하였다. 백신을 양수 경로를 통해 E18에 난내, 또는 배아 체 경로를 통해 E19에 난내 투여하였다. E18 또는 E19에 염료를 사용하여 주사 부위 분석을 수행함으로써 양수 및 배아 체로의 부위 지정 투여를 입증하였다. 무딘 바늘을 사용하여 양수로의 부위 지정 투여를 수행하였다 (군 2). 예리한 1.25 인치 바늘을 사용하여 배아 체로의 부위 지정 투여를 수행하였다 (군 3). 혈액 혈청을 14, 21 및 28일 령에 수집하고, ELISA (아이덱스 인코포레이티드, Idexx, Inc.)를 사용하여 뉴캐슬 병 바이러스 (NDV)에 특이적인 항체에 대해 분석하였다. 상이한 개별적인 새들을 각각의 혈액 수집 일에 사혈하였다.
E18 주사 부위 분석은, 22/24 알이 양수에 주사되고, 22/24 알이 요막액에 주사되고, 0/24 알이 배아 체에 주사됨을 나타내었다. E19 주사 부위 분석은, 7/10 알이 배아 체에 주사되고, 3/10 알이 양수에 주사됨을 나타내었다. 표 6은, 닭의 난내 예방접종 후에 뉴캐슬 병 바이러스에 대한 항체 반응을 나타낸다. 표 7은 부화 퍼센트 데이터를 나타낸다.
연구는, 발생 배아의 면역 반응이 불활성화 유 에멀젼 뉴캐슬 병 백신의 난내 투여 부위에 의해 강력하게 영향을 받음을 증명한다 (표 6). 배아 체를 둘러싼 양수에서 예방접종된 배아는, 뉴캐슬 병 특이적 항체와 반응하지 않았다. 다른 한편, 배아 체에 직접적으로 예방접종된 배아는 28일까지 증가되는 강력한 항체 반응으로 반응하였다. 이 연구 과정에 걸쳐 총 34 마리의 새를 사혈시키고, 26/34 새가 뉴캐슬 병 바이러스에 대해 항체에 대해 양성이었다 (표 6). 26/34는 76.5%이고, 이것은 주사 부위 연구와 매우 유사하며, 이 때 E19에 면역화된 배아의 70%를 배아 체에 주사하였다. 부화 퍼센트는 처리 및 비-처리 군에 대해 정상 범위 내이었다 (표 7).
실시예 IV.
뉴캐슬 질병을 위한 통상적으로 입수가능한 불활성화 유 에멀젼 백신은 메인 바이오로지컬 래보러토리즈(Maine Biological Laboratories)로부터 구입하였다. 백신을 배아 체 경로를 통해 또는 부화 시 피하 경로를 통해 E19에 난내 투여하였다. 예리한 1.25 인치 바늘을 사용하여 배아 체로의 부위 지정 투여를 수행하였다 (군 3). 새로 부화된 병아리의 목덜미에서 피하 백신 주사함으로써 부화일 예방접종을 수행하였다 (군 2). 21일 령에 혈청을 수집하고, ELISA (아이덱스 인코포레이티드)를 사용하여 NDV에 특이적인 항체를 분석하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.
표 8에 나타낸 데이터는, 반응된 뉴캐슬 병 유 에멀젼 백신으로 배아 체에 예방접종된 배아 뿐만 아니라 표준 부화 일 경로에 의해 예방접종된 병아리를 나타낸다. 부화 퍼센트는 처리 및 비-처리 군에 대해 정상 범위 내에 있다 (표 9).
실시예 III 및 IV에 나타낸 데이터는, 불활성화 항원에 대해 활성 면역 반응을 자극하기 위하여 배아 체로의 충격이 필요하다는 것을 나타낸다 (이 경우에 뉴캐슬 병 바이러스). 이러한 데이터는, 유-에멀젼 항원보강제 중에서 불활성화 항원으로 배아 체에 주사함으로써 배아가 부정적인 영향을 받지 않음을 나타낸다.
손으로 주사기 및 바늘을 사용하여 또는 바늘을 사용한 자동화 주사 장치에 의하여 난내 (부화 전) 배아 체 주사를 달성할 수 있다. 여기에 제공된 실시예에서, 배아 체 또는 배아 체 주위의 양수 (실시예 III 단독)에 백신을 적용하기 위하여 손으로 주사기 및 바늘을 사용하였다. 배아 체 주사를 달성하기 위하여, 알의 기실 말단에 껍질에 있는 구멍을 통해 바늘을 삽입하였다. 삽입된 바늘이 기실 막, 요막 및 요막액을 통해 마지막으로 배아 체가 존재하는 양막 강 내로 통과되었다. 이어서, 바늘이 배아 체를 침투하고 백신이 침착되었다. 배아 체 내의 다수의 부위에서 배아 체 주사가 발생할 수 있고, 백신의 피하, 피내, 정맥내, 근육내 및 복강내 침착뿐만 아니라 이러한 부위의 조합을 포함한다. 또한, 배아 체 주사는 이들의 임의의 조합을 포함하여 머리, 목, 어깨, 날개, 등, 가슴 또는 다리에서 일어날 수 있다. 배아 체 주사는 기실, 요막 강, 양수 또는 알부민에서 독점적인 백신 침착을 포함하지 않는다.
3/4인치 내지 4인치 범위의 길이, 및 15 내지 28 범위의 게이지의 바늘을 사용하여 난내 배아 체 주사를 수행할 수도 있다. 바늘 끝은 매우 예리한 것(피하)에서부터 무딘 것의 범위일 수도 있다.
실시예 III 및 IV에서, 뉴캐슬 병 바이러스 백신을 모델 항원으로서 사용하였다. 그러나, 충분한 항원 덩어리를 가진 적절히 제형된 유 에멀젼 백신은 시험된 뉴캐슬 병 백신과 유사한 것으로 예상된다. 따라서, 감염성 점액낭병, 조류 인플루엔자, 감염성 기관지염, 닭 전염성 빈혈 바이러스, 조류 후두기관염, 조류 레오바이러스, 아데노바이러스, 로타바이러스, 아스트로바이러스, 봉입체 간염, 산란저하증, 에스케리키아 콜리, 미코플라즈마 종, 살모넬라 종, 캄필로박터 종, 클로스트리듐 종, 해모필루스 종, 파스퇴렐라 종에 대한 불활성화 백신을 여기에 기재된 방법에 따라 배아 체에 직접적으로 난내 전달할 수 있다. 이러한 인자로부터 만들어진 백신은 전 세포 또는 소단위일 수도 있다. 이러한 인자로부터 만들어진 백신은 성장 배지, 알 또는 조직 배양액에서 편리하게 생성될 수도 있고/있거나 당 기술분야에 공지된 방법에 따라 재조합 수단에 의해 생성될 수 있다. 또한, 불활성화될 때 닭을 효과적으로 부화일 예방접종하기 위하여 충분한 항원 덩어리를 갖도록 생성될 수 있는 질병 인자라면, 배아 체에 직접적으로 전달될 때 배아를 효율적으로 난내 예방접종할 것으로 예상된다.
이러한 실시예에서 시험된 백신에서 사용된 항원보강제는 전형적인 상업용 유 에멀젼이었다. 오일 이외의 항원보강제를 가진 비-유 에멀젼 불활성화 백신은, 부화 전에 배아 체에 직접적으로 전달된다면, 능동 면역 반응을 일으키는 것으로 예상된다. 적절한 항원보강제는 이에 한정되지 않지만 미네랄 겔, 다가음이온, 플루로닉 폴리올, 사포닌 유도체, 리소레시틴 및 기타 유사한 표면 활성 물질, 글리코시드 및 모든 유형의 유 및 이들의 조합을 포함한다.
실시예 V
다음과 같이 특정한 무 병원체(SPF) 레그혼을 난내 예방접종하였다. 군 1: 인산염 완충 염수(PBS); 군 2 및 3: PBS 중에 0.3×109 불활성화 NDV EID50/투여량; 군 4: 알룸 저장 항원보강제 (임젝트, 피어스; 수산화알루미늄 및 수산화마그네슘)와 혼합된 0.3×109 불활성화 NDV EID50/투여량; 군 5: NDV를 위한 통상적인 유 에멀젼 백신. 11일 령에, 군 3 대상체는 피하 주사에 의하여 PBS 중의 NDV의 두번째 용량을 받았다. 난내 제공된 백신은 배아 체를 표적으로 하고, 배아 체로 직접적으로 주사되는 배아의 퍼센트를 산출하기 위하여 별도의 유사한 알 세트에서 염료를 사용한 주사 부위 분석을 수행하였다. 23 게이지 1.25 인치 바늘을 사용하여 인큐베이션 19일에 난내 예방접종을 수행하였다. 군 당 14마리 새를 우리에 넣고 21일 령까지 키웠다.
혈청 샘플을 21일 령에 수집하고, ELISA (아이덱스 인코포레이티드)에 의하여 NDV에 대한 IgG 항체를 시험하였다. 군 2, 4 및 5로부터의 혈청 샘플을 4개의 HA 단위를 사용하여 혈구응집 억제(HI)에 의해 NDV 특이적 항체에 대해 시험하였다. 몇 개의 샘플에서 HI 시험을 수행하기 위해 수집된 충분한 혈청이 존재하지 않기 때문에, HI에 의해 시험된 샘플의 수는 ELISA에 의해 시험된 것과 상이하다. 혈청 샘플이 ELISA 역가 ≥ 200 또는 HI 역가 ≥ 3.0 로그2 (즉, 1:8의 역가)를 갖는다면, 새는 예방접종에 대해 측정가능한 항체 반응 (즉, 혈청변환)을 나타내는 것으로 간주되었다.
결과
주사 부위 분석은 배아 체 주사가 모든 주사의 78%에 달한다는 것을 나타낸다 (표 10).
부화 퍼센트 및 ELISA에 의해 측정된 NDV로의 혈청변환 비율을 표 11에 나타낸다. 표 12에서, HI 시험을 사용하여 혈청변환된 새의 수를 기록한다.
이러한 연구로부터, 다음과 같은 요점이 기록되었다. 1) PBS 중의 NDV 항원은, 군 3에서와 같이 불활성화 NDV 항원이 2회 (난내 한번, 11일 령에 다시 한번) 제공될 때라도, NDV ELISA에 의한 측정가능한 항체 반응을 자극하지 못하였다; 2) NDV-알룸 (군 4)은, ELISA에 의해 측정될 때, 8/14 새에서 혈청변환을 자극하는 반면, 통상적인 유 에멀젼 백신 (군 5)은, ELISA에 의해 측정될 때 10/13 새에서 혈청변환을 자극하였다; 3) NDV-알룸 (군 4)은 HI에 의해 측정될 때 12/14에서 혈청변환을 자극하는 반면, 유 에멀젼 백신은 HI에 의해 측정될 때 11/11 새에서 혈청변환을 자극하였다; 5) 뉴캐슬 병에 대한 통상적인 유 에멀젼 백신 (군 5)은 NDV-알룸 백신 (군 4)에 비하여 강력한 항체 반응을 자극하였다. 실시예 III은, 유 에멀젼 저장 항원보강제에 제공된 항원의 난내 투여가, ELISA에 의해 측정가능한 항체 반응을 자극하기 위하여 백신이 배아 체로 전달되는 것을 필요로 한다는 것을 나타낸다. 이 실시예에서, 난내 주사 부위 분석은 알의 78%가 배아 체에서 직접적으로 백신을 받는다는 것을 나타내었다.
실시예 VI.
알룸 저장 항원보강제가 난내 투여될 때 면역 반응을 자극하는지를 결정하기 위하여 SPF 레그혼을 사용하여 연구를 수행하였다. 시험된 군은 다음과 같다: 군 1: 난내 인산염 완충 염수 (PBS); 군 2 및 3: 난내 PBS 중의 1.2×109 EID50 β-프로피오락톤 불활성화 NDV/투여량; 군 4: 30%:70% 알룸 대 NDV 항원 비율로 알룸과 혼합된 1.2×109 EID50 β-프로피오락톤 불활성화 NDV/투여량의 난내 투여. 사용된 알룸은 수산화알루미늄 및 수산화마그네슘의 상업적 용액 (임젝트, 피어스)이었다. 군 3은 피하 주사에 의해 11일 령에 PBS 중에서 NDV 항원의 추가 용량을 받았다. 난내 백신 투여를 23 게이지 1.25 인치 바늘을 사용하여 인큐베이션 19일에 수행하였다. 백신을 배아 체에 난내 표적화하고, 배아 체로 직접적으로 주사된 배아의 퍼센트를 평가하기 위하여 별도의 알 세트에서 주사 부위 분석을 수행하였다. 혈청 샘플을 21일 령에 취하고, ELISA (아이덱스 인코포레이티드)에 의하여 NDV에 대한 항체에 대해 시험하였다. ELISA가 200 이상의 역가를 갖는다면, 새가 측정가능한 항체 반응 (즉, 혈청변환)을 나타내는 것으로 간주되었다.
결과
주사 부위 분석은, 81%의 배아가 배아 체에 직접적으로 주사됨을 나타낸다 (표 13). 부화 퍼센트 및 뉴캐슬 병 바이러스에 대한 혈청변환의 비율 및 크기를 표 14에 나타낸다.
이러한 연구는 하기 요점을 제공하였다: 1) 배아를 E19에 주사하였으며, 주사 부위 데이터는 81%의 배아가 배아의 체에 주사됨을 나타내었다; 2) 이 연구에서, 알룸을 30% 내지 70% 비율로 β-프로피오락톤 불활성화 NDV와 혼합하였으며, 이것은 실시예 V에 기재된 연구와 상이하며, 이 때 열 불활성화 NDV를 50% 알룸 대 50% NDV 항원 비율로 혼합하였다. 2개 연구에서 면역 반응에서의 차이는 사용된 NDV 항원에서의 차이 및/또는 시험된 알룸 대 항원 비율에서의 차이뿐만 아니라 항체를 측정하기 위해 사용된 ELISA에서의 차이에 기인할 수도 있다.
실시예 III에서, ELISA에 의한 측정가능한 항체 반응을 자극하기 위하여, 저장 항원보강제 유 에멀젼에 제공된 항원은 백신이 배아 체에 난내 전달되는 것을 필요로 하는 것으로 밝혀졌다. 이 연구에서, 주사 부위 분석은, 81%의 배아가 배아 체에 주사됨을 나타내고, 이러한 데이터로부터 난내 예방접종된 14개 알의 대략 11개가 항체 반응과 함께 반응되는 것으로 예상되었다. 반응된 실제 값은 14중의 9이었다.
실시예 VII
통상적인 유 에멀젼 뉴캐슬 병 백신을 난내 경로를 통해 육계에 제공하였다. 이 연구는 양수 경로 및 배아-내 경로에 의하여 난내 전달될 때 불활성화 뉴캐슬 병 바이러스 항원에 반응하는 육계의 능력을 결정하였다. 새를 13, 21, 26 및 35일 령에 사혈시키고, ELISA (아이덱스 인코포레이티드)를 사용하여 NDV에 대한 항체 역가를 결정하였다. 주사 부위 분석을 염료를 사용하여 E18 및 E19에 수행하였다.
부화 데이터를 표 16에 나타낸다. 유 에멀젼 백신을 배아 체에 전달할 때 부화 퍼센트는 정상이었다.
주사 부위 (표 15)는 매우 정확하였으며, 처리를 위해 표시된 경로에 의하여 배아의 90% 초과가 주사되었다 (표 16).
뉴캐슬 병 바이러스 특이적 항체 반응 데이터를 표 17에 나타낸다. 백신을 배아 체에 난내 또는 부화 시에 피하 전달할 때 새가 뉴캐슬 항원에 대해 반응함을 알 수 있다. NDV 백신을 양수에 난내 전달할 때, 항체 반응이 존재하지 않았으며, 이것은 적절한 면역 반응을 자극하기 위해 배아 체에 백신이 제공됨을 나타낸다.
상기 내용은 본 발명의 예증이고 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명은 하기 청구 범위에 의해 한정되고, 청구 범위의 균등 범위가 본 명세서에 포함된다.
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<212> DNA
<213> Clostridium perfringens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1110)
<400> 1
tgg gat gga aag att gat gga aca gga act cat gct atg att gta act 48
Trp Asp Gly Lys Ile Asp Gly Thr Gly Thr His Ala Met Ile Val Thr
1 5 10 15
caa ggg gtt tca atc tta gaa aat gat ctg tcc aaa aat gaa cca gaa 96
Gln Gly Val Ser Ile Leu Glu Asn Asp Leu Ser Lys Asn Glu Pro Glu
20 25 30
agt gta aga aaa aac tta gag att tta aaa gag aac atg cat gag ctt 144
Ser Val Arg Lys Asn Leu Glu Ile Leu Lys Glu Asn Met His Glu Leu
35 40 45
caa tta ggt tct act tat cca gat tat gat aag aat gca tat gat cta 192
Gln Leu Gly Ser Thr Tyr Pro Asp Tyr Asp Lys Asn Ala Tyr Asp Leu
50 55 60
tat caa gat cat ttc tgg gat cct gat aca gat aat aat ttc tca aag 240
Tyr Gln Asp His Phe Trp Asp Pro Asp Thr Asp Asn Asn Phe Ser Lys
65 70 75 80
gat aat agt tgg tat tta gct tat tct ata cct gac aca ggg gaa tca 288
Asp Asn Ser Trp Tyr Leu Ala Tyr Ser Ile Pro Asp Thr Gly Glu Ser
85 90 95
caa ata aga aaa ttt tca gca tta gct aga tat gaa tgg caa aga gga 336
Gln Ile Arg Lys Phe Ser Ala Leu Ala Arg Tyr Glu Trp Gln Arg Gly
100 105 110
aac tat aaa caa gct aca ttc tat ctt gga gag gct atg cac tat ttt 384
Asn Tyr Lys Gln Ala Thr Phe Tyr Leu Gly Glu Ala Met His Tyr Phe
115 120 125
gga gat ata gat act cca tat cat cct gct aat gtt act gcc gtt gat 432
Gly Asp Ile Asp Thr Pro Tyr His Pro Ala Asn Val Thr Ala Val Asp
130 135 140
agc gca gga cat gtt aag ttt gaa act ttt gca gag gaa aga aaa gaa 480
Ser Ala Gly His Val Lys Phe Glu Thr Phe Ala Glu Glu Arg Lys Glu
145 150 155 160
cag tat aaa ata aac aca gca ggt tgc aaa act aat gag gat ttt tat 528
Gln Tyr Lys Ile Asn Thr Ala Gly Cys Lys Thr Asn Glu Asp Phe Tyr
165 170 175
gct gat atc tta aaa aac aag gat ttt aat gca tgg tca aaa gaa tat 576
Ala Asp Ile Leu Lys Asn Lys Asp Phe Asn Ala Trp Ser Lys Glu Tyr
180 185 190
gca aga ggt ttt gct aaa aca gga aaa tca ata tac tat agt cat gct 624
Ala Arg Gly Phe Ala Lys Thr Gly Lys Ser Ile Tyr Tyr Ser His Ala
195 200 205
agc atg agt cat agt tgg gat gat tgg gat tat gca gca aag gta act 672
Ser Met Ser His Ser Trp Asp Asp Trp Asp Tyr Ala Ala Lys Val Thr
210 215 220
tta gct aac tct caa aaa gga aca gca gga tat att tat aga ttc tta 720
Leu Ala Asn Ser Gln Lys Gly Thr Ala Gly Tyr Ile Tyr Arg Phe Leu
225 230 235 240
cac gat gta tca gag ggt aat gat cca tca gtt gga aag aat gta aaa 768
His Asp Val Ser Glu Gly Asn Asp Pro Ser Val Gly Lys Asn Val Lys
245 250 255
gaa cta gta gct tac ata tca act agt ggt gaa aaa gat gct gga aca 816
Glu Leu Val Ala Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Glu Lys Asp Ala Gly Thr
260 265 270
gat gac tac atg tat ttt gga atc aaa aca aag gat gga aaa act caa 864
Asp Asp Tyr Met Tyr Phe Gly Ile Lys Thr Lys Asp Gly Lys Thr Gln
275 280 285
gaa tgg gaa atg gac aac cca gga aat gat ttt atg act gga agt aaa 912
Glu Trp Glu Met Asp Asn Pro Gly Asn Asp Phe Met Thr Gly Ser Lys
290 295 300
gac act tat act ttc aaa tta aaa gat gaa aat cta aaa att gat gat 960
Asp Thr Tyr Thr Phe Lys Leu Lys Asp Glu Asn Leu Lys Ile Asp Asp
305 310 315 320
ata caa aat atg tgg att aga aaa aga aaa tat aca gca ttc cca gat 1008
Ile Gln Asn Met Trp Ile Arg Lys Arg Lys Tyr Thr Ala Phe Pro Asp
325 330 335
gct tat aag cca gaa aac ata aag ata ata gca aat gga aaa gtt gta 1056
Ala Tyr Lys Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ile Ala Asn Gly Lys Val Val
340 345 350
gta gac aaa gat ata aat gag tgg att tca gga aat tca act tat aat 1104
Val Asp Lys Asp Ile Asn Glu Trp Ile Ser Gly Asn Ser Thr Tyr Asn
355 360 365
ata aaa taa 1113
Ile Lys
370
<210> 2
<211> 370
<212> PRT
<213> Clostridium perfringens
<400> 2
Trp Asp Gly Lys Ile Asp Gly Thr Gly Thr His Ala Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Gln Gly Val Ser Ile Leu Glu Asn Asp Leu Ser Lys Asn Glu Pro Glu
20 25 30
Ser Val Arg Lys Asn Leu Glu Ile Leu Lys Glu Asn Met His Glu Leu
35 40 45
Gln Leu Gly Ser Thr Tyr Pro Asp Tyr Asp Lys Asn Ala Tyr Asp Leu
50 55 60
Tyr Gln Asp His Phe Trp Asp Pro Asp Thr Asp Asn Asn Phe Ser Lys
65 70 75 80
Asp Asn Ser Trp Tyr Leu Ala Tyr Ser Ile Pro Asp Thr Gly Glu Ser
85 90 95
Gln Ile Arg Lys Phe Ser Ala Leu Ala Arg Tyr Glu Trp Gln Arg Gly
100 105 110
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tca act agt ggt gaa aaa gat gct gga aca gat gac tac atg tat ttt 96
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cca gga aat gat ttt atg act gga agt aaa gac act tat act ttc aaa 192
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tta aaa gat gaa aat cta aaa att gat gat ata caa aat atg tgg att 240
Leu Lys Asp Glu Asn Leu Lys Ile Asp Asp Ile Gln Asn Met Trp Ile
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aga aaa aga aaa tat aca gca ttc cca gat gct tat aag cca gaa aac 288
Arg Lys Arg Lys Tyr Thr Ala Phe Pro Asp Ala Tyr Lys Pro Glu Asn
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ata aag ata ata gca aat gga aaa gtt gta gta gac aaa gat ata aat 336
Ile Lys Ile Ile Ala Asn Gly Lys Val Val Val Asp Lys Asp Ile Asn
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<213> Clostridium perfringens
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Gly Ile Lys Thr Lys Asp Gly Lys Thr Gln Glu Trp Glu Met Asp Asn
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Leu Lys Asp Glu Asn Leu Lys Ile Asp Asp Ile Gln Asn Met Trp Ile
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Arg Lys Arg Lys Tyr Thr Ala Phe Pro Asp Ala Tyr Lys Pro Glu Asn
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tgg gat gga aag att gat gga aca gga act cat gct atg att gta act 48
Trp Asp Gly Lys Ile Asp Gly Thr Gly Thr His Ala Met Ile Val Thr
1 5 10 15
caa ggg gtt tca atc tta gaa aat gat ctg tcc aaa aat gaa cca gaa 96
Gln Gly Val Ser Ile Leu Glu Asn Asp Leu Ser Lys Asn Glu Pro Glu
20 25 30
agt gta aga aaa aac tta gag att tta aaa gag aac atg cat gag ctt 144
Ser Val Arg Lys Asn Leu Glu Ile Leu Lys Glu Asn Met His Glu Leu
35 40 45
caa tta ggt tct act tat cca gat tat gat aag aat gca tat gat cta 192
Gln Leu Gly Ser Thr Tyr Pro Asp Tyr Asp Lys Asn Ala Tyr Asp Leu
50 55 60
tat caa gat cat ttc tgg gat cct gat aca gat aat aat ttc tca aag 240
Tyr Gln Asp His Phe Trp Asp Pro Asp Thr Asp Asn Asn Phe Ser Lys
65 70 75 80
gat aat agt tgg tat tta gct tat tct ata cct gac aca ggg gaa tca 288
Asp Asn Ser Trp Tyr Leu Ala Tyr Ser Ile Pro Asp Thr Gly Glu Ser
85 90 95
caa ata aga aaa ttt tca gca tta gct aga tat gaa tgg caa aga gga 336
Gln Ile Arg Lys Phe Ser Ala Leu Ala Arg Tyr Glu Trp Gln Arg Gly
100 105 110
aac tat aaa caa gct aca ttc tat ctt gga gag gct atg cac tat ttt 384
Asn Tyr Lys Gln Ala Thr Phe Tyr Leu Gly Glu Ala Met His Tyr Phe
115 120 125
gga gat ata gat act cca tat cat cct gct aat gtt act gcc gtt gat 432
Gly Asp Ile Asp Thr Pro Tyr His Pro Ala Asn Val Thr Ala Val Asp
130 135 140
agc gca gga cat gtt aag ttt gaa act ttt gca gag gaa aga aaa gaa 480
Ser Ala Gly His Val Lys Phe Glu Thr Phe Ala Glu Glu Arg Lys Glu
145 150 155 160
cag tat aaa ata aac aca gca ggt tgc aaa act aat gag gat ttt tat 528
Gln Tyr Lys Ile Asn Thr Ala Gly Cys Lys Thr Asn Glu Asp Phe Tyr
165 170 175
gct gat atc tta aaa aac aag gat ttt aat gca tgg tca aaa gaa tat 576
Ala Asp Ile Leu Lys Asn Lys Asp Phe Asn Ala Trp Ser Lys Glu Tyr
180 185 190
gca aga ggt ttt gct aaa aca gga aaa tca ata tac tat agt cat gct 624
Ala Arg Gly Phe Ala Lys Thr Gly Lys Ser Ile Tyr Tyr Ser His Ala
195 200 205
agc atg agt cat agt tgg gat gat tgg gat tat gca gca aag gta act 672
Ser Met Ser His Ser Trp Asp Asp Trp Asp Tyr Ala Ala Lys Val Thr
210 215 220
tta gct aac tct caa aaa gga aca gca gga tat att tat aga ttc tta 720
Leu Ala Asn Ser Gln Lys Gly Thr Ala Gly Tyr Ile Tyr Arg Phe Leu
225 230 235 240
cac gat gta tca gag ggt aat gat cca tca gtt gga aag aat gta aaa 768
His Asp Val Ser Glu Gly Asn Asp Pro Ser Val Gly Lys Asn Val Lys
245 250 255
gaa cta gta gct tac ata tca act agt ggt gaa aaa gat gct gga aca 816
Glu Leu Val Ala Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Glu Lys Asp Ala Gly Thr
260 265 270
gat gac tac atg tat ttt 834
Asp Asp Tyr Met Tyr Phe
275
<210> 6
<211> 278
<212> PRT
<213> Clostridium perfringens
<400> 6
Trp Asp Gly Lys Ile Asp Gly Thr Gly Thr His Ala Met Ile Val Thr
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130 135 140
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Gln Tyr Lys Ile Asn Thr Ala Gly Cys Lys Thr Asn Glu Asp Phe Tyr
165 170 175
Ala Asp Ile Leu Lys Asn Lys Asp Phe Asn Ala Trp Ser Lys Glu Tyr
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Ala Arg Gly Phe Ala Lys Thr Gly Lys Ser Ile Tyr Tyr Ser His Ala
195 200 205
Ser Met Ser His Ser Trp Asp Asp Trp Asp Tyr Ala Ala Lys Val Thr
210 215 220
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<213> Clostridium perfringens
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Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Glu Lys Asp Ala Gly Thr Asp Asp Tyr Met
1 5 10 15
tat ttt gga atc aaa aca aag gat gga aaa act caa gaa tgg gaa atg 96
Tyr Phe Gly Ile Lys Thr Lys Asp Gly Lys Thr Gln Glu Trp Glu Met
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gac aac cca gga aat gat ttt atg 120
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<213> Clostridium perfringens
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<212> DNA
<213> Clostridium perfringens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1194)
<400> 9
atg aaa aga aag att tgt aag gcg ctt att tgt gct acg cta gca act 48
Met Lys Arg Lys Ile Cys Lys Ala Leu Ile Cys Ala Thr Leu Ala Thr
1 5 10 15
agc cta tgg gct ggg gca tca act aaa gtc tac gct tgg gat gga aag 96
Ser Leu Trp Ala Gly Ala Ser Thr Lys Val Tyr Ala Trp Asp Gly Lys
20 25 30
att gat gga aca gga act cat gct atg att gta act caa ggg gtt tca 144
Ile Asp Gly Thr Gly Thr His Ala Met Ile Val Thr Gln Gly Val Ser
35 40 45
atc tta gaa aat gat ctg tcc aaa aat gaa cca gaa agt gta aga aaa 192
Ile Leu Glu Asn Asp Leu Ser Lys Asn Glu Pro Glu Ser Val Arg Lys
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65 70 75 80
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85 90 95
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tat tta gct tat tct ata cct gac aca ggg gaa tca caa ata aga aaa 384
Tyr Leu Ala Tyr Ser Ile Pro Asp Thr Gly Glu Ser Gln Ile Arg Lys
115 120 125
ttt tca gca tta gct aga tat gaa tgg caa aga gga aac tat aaa caa 432
Phe Ser Ala Leu Ala Arg Tyr Glu Trp Gln Arg Gly Asn Tyr Lys Gln
130 135 140
gct aca ttc tat ctt gga gag gct atg cac tat ttt gga gat ata gat 480
Ala Thr Phe Tyr Leu Gly Glu Ala Met His Tyr Phe Gly Asp Ile Asp
145 150 155 160
act cca tat cat cct gct aat gtt act gcc gtt gat agc gca gga cat 528
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gtt aag ttt gaa act ttt gca gag gaa aga aaa gaa cag tat aaa ata 576
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tgg att aga aaa aga aaa tat aca gca ttc cca gat gct tat aag cca 1104
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gaa aac ata aag ata ata gca aat gga aaa gtt gta gta gac aaa gat 1152
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ata aat gag tgg att tca gga aat tca act tat aat ata aaa taa 1197
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<212> PRT
<213> Clostridium perfringens
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Ser Leu Trp Ala Gly Ala Ser Thr Lys Val Tyr Ala Trp Asp Gly Lys
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Ile Asp Gly Thr Gly Thr His Ala Met Ile Val Thr Gln Gly Val Ser
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210 215 220
Ala Lys Thr Gly Lys Ser Ile Tyr Tyr Ser His Ala Ser Met Ser His
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Ser Trp Asp Asp Trp Asp Tyr Ala Ala Lys Val Thr Leu Ala Asn Ser
245 250 255
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260 265 270
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385 390 395
<210> 11
<211> 336
<212> PRT
<213> Clostridium perfringens
<400> 11
Met Lys Lys Lys Phe Ile Ser Leu Val Ile Val Ser Ser Leu Leu Asn
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Gly Cys Leu Leu Ser Pro Arg Leu Val Tyr Ala Asn Asp Ile Gly Lys
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145 150 155 160
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165 170 175
Ser Ile Glu Ser Glu Tyr Ala Glu Ser Ser Thr Ile Glu Tyr Val Gln
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195 200 205
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225 230 235 240
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275 280 285
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Ile Phe Thr Phe Lys Ile Asn Trp Leu Thr His Lys Val Thr Ala Ile
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<212> PRT
<213> Clostridium perfringens
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Met Lys Lys Asn Leu Val Lys Ser Leu Ala Ile Ala Ser Ala Val Ile
1 5 10 15
Ser Ile Tyr Ser Ile Val Asn Ile Val Ser Pro Thr Asn Val Ile Ala
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Lys Glu Ile Ser Asn Thr Val Ser Asn Glu Met Ser Lys Lys Ala Ser
35 40 45
Tyr Asp Asn Val Asp Thr Leu Ile Glu Lys Gly Arg Tyr Asn Thr Lys
50 55 60
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195 200 205
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Lys Gly Asn Tyr Ser Ala Val Met Gly Asp Glu Leu Ile Val Lys Val
275 280 285
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Tyr Ile Lys Ala Pro Gly Ile Lys
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<213> Clostridium perfringens
<400> 13
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275 280
Claims (1)
- 불활성화된 클로스트리듐 퍼프링겐스(Clostridium perfringens) 독소를 포함하고, 인큐베이션의 마지막 사분기 동안에 난내 주사에 의해 배아 체(embryo body) 내로 직접 투여되는 것인, 조류 대상체를 클로스트리듐 감염에 대해 면역화하기 위한 면역원성 조성물의 용도.
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