KR20120004076A - 구연산, 아연 및 엘-아르기닌을 포함하는 화상 치료용 조성물 - Google Patents

구연산, 아연 및 엘-아르기닌을 포함하는 화상 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Sprague-Dawley 계통의 랫드를 이용하여 외과적 처치에 의한 화상에 대해 시험물질 구연산, 아연 및 L-아르기닌이 포함된 화상 치료용 조성물을 피부도포에 의한 치유효과를 검증함으로서 화독을 제거하는 동시에 피부 재생을 조력하여 화상을 치료할 수 있는 화상 치료 제제로 사용할 수 있는 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 포함하는 화상 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

구연산, 아연 및 엘-아르기닌을 포함하는 화상 치료용 조성물{Composition of therapeutical agents for a burn containing Citric acid, Zincand L-Arginine}
본 발명은 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 포함하는 화상 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 Sprague-Dawley 계통의 랫드를 이용하여 외과적 처치에 의한 화상에 대해 시험물질 시자르 콘센트레이트 및 시자르 콘센트레이드 원액 B의 피부도포에 의한 치유효과를 검증하고 이를 이용하여 화상 치료 제제로 사용할 수 있는 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 포함하는 화상 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
피부는 신체에서 가장 큰 기관이고 복잡한 기관이며, 감염과 탈수를 막는 물리적인 방어망이상의 역할을 한다. 또한 혈류와 땀의 증발을 조절함으로써 체온을 조절하는 데 도움을 주고, 매우 중요한 감각기관이기도 하다.
피부의 두께는 연령과 신체부위에 따라 달라지지만 평균적으로 1mm ~ 2mm가 되며, 두께에 관계없이 두개의 층을 가지고 있다. 바깥쪽의 얇은 표피(epidremis)는 그 안쪽에 위치한 좀 더 두껍고 민감한 진피(dermis)로부터 영양의 공급을 받는다. 표피의 바깥쪽은 죽은 세포들로 이루어져 있다. 이러한 세포들이 떨어져 나가면(각질) 그 아래쪽에서 자라나는 새로운 세포들로 대체된다. 표피의 가장 안쪽부분은 빠르게 분열하는 세포들로 이루어져 있는데, 이 세포를 각화세포(keratinocyte)라고 하며, 케라틴이라는 질긴 단백지를 생산하며, 표피는 또한 피부에 방수기능을 하게 하는 독특한 지방성 물질을 함유하고 있다.
피부의 혈관과 림프관, 신경은 진피부분에 있다. 모낭과 땀샘, 기름샘도 대부분이 결체조직인 이 층 깊숙이 자리잡고 있다. 신체에서 가장 흔한 단백질인 콜라겐은 피부에 유연성을 주고 구조를 지탱해주며, 주로 섬유아세포의 형태로 존재한다. 진피는 상처의 수축과 흉터를 막는 역할을 한다.
화상은 원인에 따라서, 다음과 같이 분류할 수 있다.
화재사고나 프로판 개스 또는 LPG개스의 폭발로 인한 불이나 강열한 열에 의하여 화상을 입는 경우를 말하며, 대개 상처가 깊고 호흡기의 손상을 동반할 수 있는 화염화상과, 뜨거운 물이나 식용유, 수증기 등에 의하여 화상을 입는 경우로 주로 2도 이상의 화상이 많으며, 어린이가 많이 입게 되는 열탕화상과, 전류가 몸에 감전되면서 발생하는 화상으로, 일반가정에서 사용하는 낮은 전압에서도 화상을 입을 수 있으며, 종종 심각한 후유증을 입게 되는 전기화상과, 산, 알칼리등이나 일반 유기용제의 접촉에 의하여 일어나는 화상으로 경우에 따라서는 심각한 장애를 유발할 수 있는 화학화상과, 여름철 강한 햇볕에 쪼일 때 입을 수 있으며, 자외선 차단제를 피부에 도포함으로서 어느정도 예방이 가능한 자외선에 의한 화상과, 뜨거운 철판, 다리미, 전기장판 등에 피부가 노출되면서 발생하는 화상으로서 대부분의 경우 3도이상의 화상으로 진행될 수 있는 접촉화상으로 분류된다.
상기 화상의 정도는 화상부위의 증세에 따라 제 1~3도 또는 제 4도까지의 3~4단계로 나누는 경우가 많으며, 1도 화상은 피부가 붉게 되고, 따끔거리는 등의 통증을 수반한다. 피부층 중의 가장 바 깥층인 표피의 손상을 가져오고, 통증과 홍반을 수반하면서 부어 오르기도 한다. 며칠 안에 증세가 없어지지만, 그 자리에 가벼운 낙설(落屑)과 색소침착이 남는 경우도 있다. 회복후에는 반흔(흉터)가 남지 않는다. 햇볕화상(sun burn)의 경우는 가장 일반적인 1도 화상의 예이다.
또한, 2도 화상은 표피와 진피 둘 다에 영향을 미치며, 홍반, 통증, 부종, 그리고 사고후 24시간 내에 물집을 생기게 한다. 이 화상은 또한 한선이나 모공에 영향을 미치기도 한다. 자각적으로은 작열감과 통증이 심하다. 수포가 터지면 미란면을 나타내고 다량의 분비약이 나온다. 화상 입은 면적이 체표면적의 약 15~30%이상에 이르는 경우에는 특히 주의를 요한다. 수주일내로 치유되지만 그 자리에 색소침착이나 색소탈실이 남는 일이 많다. 2차 감염을 일으키면 국소증세는 더욱 심하고 경과도 오래간다. 3도 화상은 표피, 진피, 그리고 하피까지 영향을 미쳐서 피부가 검게 되거나 반투명백색이 되고, 피부 표면 바로 아래 혈관을 응고시킨다. 이 화상부위는 무감각해지게 될 수도 있지만, 환자는 극심한 통증을 느끼며, 피부조직과 구조가 괴사하게 되어 치료에 많은 시간이 걸리고 후에 흉터가 남게 된다. 사고후 2주일이 지나면, 딱지가 벗겨져 궤양면이 나타난다. 분비액이 많고, 출혈하기 쉽지만 점차 새로운 조직이 생겨 표피가 재생되어 반흔이 남고 치유된다. 피부괴사가 깊은 경우, 또는 2차 감염을 일으킨 경우, 치유가 늦어지고 반흔 표면이 불규칙해져 켈로이드가 생기거나 변형이나 운동장애가 남기도 한다. 화상 입은 면적이 신체표면적의 10%이상에 미치는 경우에는 특히 주의를 요한다. 또한, 4도 화상은 화상 입은 부위 조직이 탄화되어 검게 변한 경우이며, 3도 화상의 심한 경우이다. 화상 치료제는 후유증을 가능한 한 남기지 않고, 짧은 기간 내에 피부조직을 재생시키기 위한 요법제이며, 세균감염을 일으키지 않도록 주의해야 한다.
현재 시판되고 있는 화상치료제로서는, 후시딘 산 또는 소디움 후시데이트를 주성분으로 하는 제제(상품명: 후시딘 연고, 크림, 겔 타입), 실버 설파다이아진 을 주성분으로 함유하는 제제(상품명: 실마진), β-시토스테롤을 주성분으로 함유하는 제제(상품명: 미보연고), 칼시포트리올(Calcipotriol)(상품명: 다이보넥스), 겐타마이신과 베타메타손 발레레이트의 두 성분을 주성분으로 함유하는 제제(상품명: 세레코드), 프레드니카베이트를 주성분으로 함유하는 제제(상품명: 카베이트)등이 시판되고 있다.
본 출원인은 특허발명 제0428587호에서 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 포함하는 조성물을 약제학적으로 허용하는 담체와 함께 함유하여 항암제 조성물을 게진하면서 구연산, 아연 및 L-아르기닌의 활성성분이 암세포 사멸효과가 있고, 기존 항암제의 사용자에게도 정상세포 파괴의 문제점을 급격히 감소하는 항암제를 요소로 사용할 수 있음을 게진한 바 있다.
이에, 본 출원인은 구연산, 아연, L-아르기닌을 포함하는 조성물이 본 발명의 화상치료제와 더불어 화상치료에 대해 연구를 거듭한 결과 새로운 물질이 화상치료에 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 게진하고자 한다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 그 목적은 Sprague-Dawley 계통의 랫드를 이용하여 외과적 처치에 의한 화상에 대해 시험물질 구연산, 아연 및 L-아르기닌이 포함된 화상 치료용 조성물을 피부도포에 의한 치유효과를 검증하고 이를 이용하여 화상 치료 제제로 사용할 수 있는 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 포함하는 화상 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제 1 특징에 따르면, 활성성분으로서 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 치료학적 유효량으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제와 함께 함유하는 화상 치료용 조성물을 제공한다.
이때, 본 발명의 부가적인 특징에 따르면, 상기 활성성분으로서 조성물 전체 중량당 구연산이 0.02 내지 20 중량%, 아연이 0.0001 내지 1.0 중량% 및 L-아르기닌이 0.025 내지 25 중량%가 함유되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 부가적인 특징에 따르면, 상기 조성물에 더하여 약제학적으로 허용되는 연고기제를 배합하여 이루어지는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 부가적인 특징에 따르면, 상기 연고기제는 유지성기제로서 바셀린, 파라핀, 식물유, 돈지, 왁스류 및 단미연고 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 포함하는 화상 치료용 조성물은 Sprague-Dawley 계통의 랫드를 이용하여 외과적 처치에 의한 화상에 대해 시험물질을 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 멸균수 100% 조성량을 혼합하여 구성된 화상 치료용 조성물을 피부도포에 의한 치유효과를 검증함으로서 화독을 제거하는 동시에 피부 재생을 조력하여 화상 치료는 물론, 인명 구조에 일조할 수 있는 화상치료제로 사용할 수 있다.
또한, 피부에 전혀 자극이 없어 연약한 피부에 도포 및 접착 등 다양한 방법으로 사용되더라도 피부 트러블을 야기하지 않고, 화상을 신속하게 치료하는 동시에 손상된 피부 조직이나 기타 근육 조직들의 재생을 조력하여 화상 치료가 완료되더라도 남게 되는 화상흔 등을 제거할 수 있는 화상치료제로 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 시자르 콘센트레이트의 화상 모델(화상부 가로길이)
도 2a 내지 도 2e는 화상부 가로길이의 3주간 피부도포 화상치료 수치표
도 3은 본 발명에 따른 시자르 콘센트레이트의 화상 모델(화상부 세로길이)
도 4a 내지 도 4e는 화상부 세로길이의 3주간 피부도포 화상치료 수치표
도 5은 본 발명에 따른 시자르 콘센트레이트의 화상 모델(화상부 전면부)
도 6a 내지 도 6e는 화상부 전면부의 3주간 피부도포 화상치료 수치표
도 7은 본 발명에 따른 시자르 콘세트레이트의 조직병리학적 기록을 도시한 그래프
도 8a 내지 도 8e는 조직병리학적 기록에 따른 화상치료 수치표
도 9는 본 발명의 일 실시예인 무처치군(G1)의 조직병리학적 상태를 도시한 그림.
도 10은 본 발명의 일 실시군인 콘센트레이트(G3)의 조직병리학적 상태를 도시한 그림.
도 11은 본 발명의 일 실시군인 콘센트레이트 원액 B(G4)의 조직병리학적 상태를 도시한 그림.
도 12는 본 발명의 일 실시군인 양성대조군(G5)의 조직병리학적 상태를 도시한 그림.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명한다.
본 발명은 본 출원인의 특허발명 제0925516호의 아연 및 L-아르기닌을 함유한 항암용 조성물 및 특허발명 제0428587호의 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 포함하는 항암제 조성물의 연계된 발명으로서 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 화상제 조성물을 제공하기 위해 구연산, 아연 및 L-아르기닌의 각 활성성분을 포함하는 조성물을 이용하여 화상의 치료 및 그 효과를 제시하기 위해 동물실험(마우스 실험)을 통해 비교실험군을 통해 화상제 조성물의 특징을 제공한 것으로서, 본 발명의 구연산, 아연 및 L-아르기닌의 활성성분이 포함된 실험물을 "시자르 콘센트레이트(G3)"로 명명하여 세부적으로 기술적인 부분 및 효능을 기술하였다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 구연산은 조성물 전체 중량당 0.02 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.02 중량 % 내지 0.2 중량%으로 포함될 수 있다.
본 발명에 사용되는 구연산은 다양한 식물의 씨 또는 과즙 속에 유리 상태로 존재하는 구연산을 추출하여 포함시킬 수 있다. 또한 구연산은 곰팡이인 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger)를 이용한 표면 발효 방식(surface fermentation process) 또는 액내 발효 방식(submerged fermentation process)에 의해서도 제조되는데 이 또한 본 발명의 조성물에 이용할 수 있다. 상기 구연산의 생산공정에는 당밀이 당함유 원료원으로 이용되고 노즐형 원심분리기, 자동 배출형 원심분리기, 데칸타와 같은 다양한 원심분리기가 활용된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 아연은 조성물 전체 중량당 0.001 중량% 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 0.0005중량% 내지 0.05 중량%, 가장 바람직하게는 0.001 중량 % 내지 0.01 중량%으로 포함될 수 있다.
아연은 우리가 일반적으로 섭취하는 음식물에 미량씩 포함되어 있다. 특히 아연은 굴, 갑각류, 생선, 붉은 고기 같은 동물성 식품과 알곡과 콩류, 견과류, 씨앗류 같은 다양한 식물성 식품에도 충분한 농도로 함유되어 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 L-아르기닌은 조성물 전체 중량당 0.025 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 0.0125 중량% 내지 1.25 중량%, 가장 바람직하게는 0.025 중량% 내지 5.0 중량%으로 포함될 수 있다.
L-아르기닌은 단백질을 구성하는 아미노산의 하나로 존재하는데, 성인에게는 비필수 아미노산이지만 유아에게는 필수 아미노산이다. 어류의 정자에 존재하는 단백질 프로타민에 속하며 청어, 연어 등에서는 구성 아미노산의 약 70 %가 아르기 닌이다. 또한 L-아르기닌은 식물 종자 속에서 유리상태로도 존재한다. 생체 내의 대사경로로서는 H.A.크레브스 등이 발견한 오르니틴 회로의 구성성분이며, 아르기나아제의 작용에 의하여 요소와 오르니틴으로 분해되고 생체 내에서 시트룰린과 아스파라긴산으로부터 생성된다. L-아르기닌은 암모니아나 대량의 아미노산의 독작용으로부터 인체를 보호하는 작용이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 보조제 및 비히클을 포함하며 총괄적으로 “약제학적으로 허용되는 담체”라고 한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 이온 교환, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예,사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 여러 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈-계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지 등이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 국부, 경구, 비경구, 안내, 경피, 직장, 장관 등으로 투여될 수 있고, 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한 양태로서, 본 발명의 약제학적 조성물을 경구용 고형제로 제형화하는 경 우, 활성성분과 함께 희석제(예를 들면, 락토즈, 덱스토즈, 자당, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분), 활탁제(예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아린산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예를 들면, 전분, 아라빅검, 젤라틴 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 포르말 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예를 들면, 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴설페이트) 및 일반적으로 약제에 사용되는 약물학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들 약제는 공지된 방법, 예를 들면 혼합, 과립화, 타정, 당의 또는 필름-피복 공정의 수단에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 구연산, 아연 및 아르기닌의 조성물은 통상적으로 20 : 1 : 25의 비율로 구성되고 상기 조성물과 부가적인 물질을 합성하여 본 발명에 따른 실험물질 시자르 콘센트레이트를 구비하여 실험을 실시하였다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예로 보다 구체적으로 예시될 것이다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 단지 본 발명의 구현 예이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
<실시예 1>
시자르 콘센트레이트 정제 제조
적절한 용기에 상기 표 1에 기재된 함량의 구연산, 아연 및 L-아르기닌(pH 완충작용)과 락토즈 30중량%, 마그네슘스테아레이트 5중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 10중량%, 및 멸균수 100% 조성량을 혼합한 다음 이를 30 내지 60℃로 유지하면서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 타정하여 조성물 350mg씩을 함유하는 정제를 제조하였다.
상기에 절차에 의해 구연산, 아연 및 L-아르기닌의 성분을 "시자르 콘센트레이트" 로 명명하여 구성된 조성물을 Sprague-Dawley 계통의 랫드를 이용하여 화상을 유발하여 시자르 콘센트레이트를 피부에 도포할 때 치유의 효과 및 그 효능을 실험군을 통해 세부적으로 제시하고자 한다.
시험군 구성 및 설정
1. 시험군 구성 및 투여량 설정
본 발명에 따른 Sprague-Dawley 계통의 랫드를 이용하여 화상을 유발하여 시자르 콘센트레이트의 피부도포에 의해 치유효과를 확인하기 위해 5개의 시험군을 설정하여 실험하였다. 즉 G1의 무처치군, G2의 멸균주사용수 처치군(음성 대조군), G3 ~ G4의 시험물질 처치군 및 G5의 양성대조군으로 분류하였다.
보다 세부적으로 하기의 표에서 도시된 바와 같이 시험군의 구성 투여량을 설정하여 본 발명의 화상에 따른 치유효과를 확인하였다.
(1) 시험군의 구성
구성
군 성별 동물수 동물번호 적용물질 도포량(㎖/head)
G1 Male 10 1 ~10 -
G2 Male 10 11 ~ 20 멸균주사용수 0.1
G3 Male 10 21 ~ 30 콘센트레이트 0.1
G4 Male 10 31 ~ 40 콘센트레이트 원액 B 0.1
G5 Male 10 41 ~ 50 실마진 0.1
G1 ~ G5 : 화상유발군, G1 : 무처치군, G2 : 멸균주사용수 처치군(음성 대조군), G3 ~ G4 : 시험물질 처치군, G5 : 양성대조군
(2) 시험군 선정
본 발명에 사용되는 랫드는 크기가 작고, 다루기가 쉬우며, 계절변동이 적은 장점이 있는 동시에 스트레스에 덜 민감하면서 병에 대한 저항력이 강하다. 또한 약물에 대한 반응이 일정하여 암수에 따른 성별 반응차이가 거의 없고, 풍부한 시험기초자료가 축적되어 있어서. 실험자의 외삽(extrapolation)이 가능하므로 안전성약리시험에 널리 사용되고 있다.
(3) 시험군 분리
순화기간 중 건강한 것으로 판정한 동물 중 군분리 일에 제모를 실시하여 피부 상태가 양호한 동물로 50마리를 선택하였다.
(4) 투여
시험자에 의해 임상 예정경로로서 피부도포를 선택하여 화상 유발 부위에 시험 물질을 0.1 ㎖/head의 투여량으로 하여 1 회/일, 7 회/주, 3주간 도포하였다.
(5) 관찰 및 검사항목
- 화상유발
(a) 케타민과 럼푼을 4:1로 혼합하여 1 ㎖/kg로 복강투여하여 마취한 후 제모기를 이용하여 배부에 일정한 면적(약 3.0 cm x 3.0 cm)을 제모하고 전기면도기를 사용하여 섬세하게 제모하였다.
(b) 제모한 부위를 70% 알코올로 소득을 한 후에 척추선을 중심을 약 1 cm 간격을 띄운 후 전기인두기에 부착된 약 1.5cm x 1.5 cm 면적의 정사각형판을 배부에 약 80℃에서 15 ~ 20초간 접촉시켜 화상을 유발하였다.
(c) 화상이 유발된 부위에 의뢰자가 제공한 시험물질, 양성대조물질 및 음성대조물질을 도포하였다.
- 관찰 및 검사항목
(a) 화상유발 후 화상의 크기를 측정하고 사진촬영 하였다. 화상 면적 측정 및 사진촬영은 주 2회 실시하였다.
(b) 화상부위의 상태 및 사망여부를 육안으로 관찰하고, 화상 면적 측정일에 사진촬영 하였다.
(c) 투여 후 21일째에 부검을 실시하고 모든 동물의 투여부위(피부)를 10% 중성완충 포르말린 용액에 고정 후 조직병리 검체를 만들어 관찰하였다.
(d) 조직병리학적인 검사에서는 화상부위를 상피화, 염증, 혈관신생, 섬유모세포의 활성화, 교원질 침착 및 상처수축의 6개 항목에 대하여 검사하였다.
- 시험결과 표시
측정결과는 화상부위의 가로, 세로 길이와 면적의 평균±표준오차롤 나타내었으며, 조직병리결과는 각 소견을 5 단계로 구분하였다.
(6) 통계학적 방법
부형제대조군에 대한 시험물질투여군 및 양성대조물질 투여군의 비교는 일원배치분산분석(One-way ANOVA)을 통해 검증하였으며, 이때 유의성이 인정되었을 경우, 등분산성이 인정되면 Duncan test를, 등분산성이 인정되지 않으면 Dunnett's test를 이용하여 사후검정을 실시하였다. 유의성의 인정은 p<0.05 이하로 하며, 통계처리에 관한 SOP에 따라 상용통계 프로그램인 SPSS 10.1을 이용하였다.
실험예 1
상기의 시험군 구성 및 설정에 따라 본 발명은 랫드에 외과적 처치에 의한 화상을 유발한 다음, 시험물질을 3주간 피부도포하여 화상에 대한 치유효과를 검증하기 위해 수행하였다.
시험군은 무처치군(G1), 음성대조군(G2), 시험물질인 시자르 콘센트레이트(G3), 및 시자르 콘센트레이트 원액 B(G4) 투여군, 실마진 1% 크림을 우여한 양성대조군(G5)으로 구성하였다. 화상유발 후 주 2 회로 화상부위 길이 측정과 사진 촬영을 실시하였으며, 투여 후 21 일째에 부검을 하여 조직병리학적 검사를 실시하였다. 시험결과는 다음과 같다.
실험결과 1
(1) 상기 시험물질 투여와 시험에 따라 일반증상 관찰 결과, 시험물질의 투여와 관련된 전신적인 이란증상의 변화는 관찰되지 않았다.
(2) 상기의 시험에 따른 화상부위 길이 측정과 사진 촬영을 한 결과, 첨부된 도 13 내지 도 19에서 제시된 바와 같이 화상 부위의 가로와 세로 길이를 측정한 결과 가로 길이는 16일과 20일째에 무처치군(G1)에 비하여 시자르 콘센트레이트(G3)가 감소하였고, 음성대조군(G2)에 비해서도 20일째 감소되었다. 시자르 콘센트레이트 원액 B(G4)는 20일째 무처치군(G1) 및 음성대조군(G2)에 비해 상처의 크기가 더 작았다.
한편, 세로 길이는 16일과 20일째에 시자르 콘센트레이트(G3)가 무처치군(G1)과 음성대조군(G2)에 비해 작았으며, 시자르 콘센트레이트 원액 B(G4)는 20일째에 무처치군(G1)보다 감소된 수치를 나타내었다.
즉, 측정한 가로와 세로 수치로 면적을 산출한 결과, 시자르 콘센트레이트(G3)는 16일과 20일째에 무처치군(G1)과 음성대조군(G2)에 비해 크기가 작았고, 콘센트레이트 원액 B(G4)는 20일째에 무처치군(G1)보다 작은 값을 나타내었다.
한편, 양성대조군(G5)는 16일과 20일째에 무처치군(G1)과 음성대조군(G2)에 비하여 유의하게 큰 값으로 상처의 치유 속도가 지연되는 것으로 나타났다.
3) 조직병리학적 검사 결과, 무처치군(G1)에 비해 시험물질투여군인 시자르 콘센트레이트(G3)와 콘센트레이트 원액 B(G4)에서 상피화 정도가 높게 나타났으며, 상처수축은 음성대조군(G2)와 콘센트레이트 원액 B(G4)가 증가된 양상을 나타내었다.
또한 양성대조군(G5)은 무처치군(G1)에 비해 염증 소견이 현저하게 감소되었다.
이상의 결과를 종합하여 보면 시자르 콘센트레이트(G3) 및 시자르 콘센트레이트 원액 B는 화상유발 모델에서 창면의 크기를 감소시키고 상피화의 진행을 촉진시키는 효과가 있는 것으로 판단된다.
시험결과 2
1) 일반증상 및 사망동물
시험동물 투여에 의한 특이증상이나 사망은 관찰되지 않았다.
2) 화상유발부위 크기 측정 결과
- 결과는 측정한 화상부위의 가로, 세로 길이와 산출한 면적 값을 무처치군(G1) 및 음성대조군(G2)과 비교하여 평가하였다.
- 화상부위의 가로와 세로 길이를 측정한 결과 화상 유발 후 2일째에는 부종으로 인해 도 1에 도시된 바와 같이 그 크기가 증가하였다가 이후 지속적으로 감소하는 경향을 나타내었다.
3) 화상부 가로길이 측정 결과.
가로 길이의 측정결과는 첨부된 도 1 및 하기의 표 2에서 제시된 바와 같이 G3의 화상부위가 G1 및 G2보다 작아지는 효과를 나타내었다.
마우스 화상 모델의 콘센트레이트 효과(화상부 가로 크기)
Changes of the horizontall size(mm)
Groups Day 0 Days 2 Days 6 Days 9 Days 13 Days 16 Days 20
G1 14.66
±0.00		 15.00
±0.25		 14.24
±0.21		 13.78
±0.26		 12.59
±0.46		 10.53
±0.64		 7.51
±0.58
G2 14.66
±0.00		 15.05
±0.29		 14.22
±0.19		 13.33
±0.15		 12.22
±0.25		 9.04
±0.53		 6.51
±0.50
G3 14.66
±0.00		 15.25
±0.35		 14.64
±0.17		 13.88
±0.13		 12.33
±0.71		 7.70
±0.67## 		4.49
±0.26**,##
G4 14.66
±0.00		 15.24
±0.24		 14.38
±0.17		 13.45
±0.20		 11.57
±0.57		 8.82
±0.74		 4.90
±0.27**,##
G5 14.66
±0.00		 15.50
±0.30		 15.29
±0.47		 13.56
±0.45# 		13.19
±0.46		 11.32
±0.44## 		9.19
±0.66**,##
Data were expressed as Mean±S.E.M. The results were statistically analyzed by One-way ANOVA.
* : significantly different from G1, P<0.05;
** : significantly different from G1, P<0.01
# significantly different from G2, P<0.05;
## : significantly different from G2, P<0.01;
G1 : Untreated control
G2 : Negative control (Distilled water 0.1 ㎖/head)
G3 : Test article 1 (Concentrate 0.1 ㎖/head)
G4 : Test article II (concentrate B 0.1 ㎖/head)
G5 : Positive control (SLIMAZIN 1% CREAM 0.1 ㎖/head)
즉, 도 2a 내지 2e에서 제시된 바와 같이 가로 길이는 16일과 20일째에 무처치군(G1)에 비하여 콘센트레이트 투쳐군(G3)이 통계학적으로 유의하게 작은 값을 나타내었고(P<0.01), 음성대조군(G2)에 비하여서도 20일째 크기가 감소되었다(P<0.01).
또한, 도 2d의 도표와 같이 콘센트레이트 원액 B 투여군(G4)은 20일째에 G1 및 G2에 비해 상처의 크기가 더 작았다(P<0.01 or P<0.05). 양성대조군(G5)은 도 2e에서 도식된 바와 같이 16일, 20일째에 가로 길이가 G2 보다 큰 수치를 나타내었으며(P<0.05 또는 P<0.01), G1에 비해서는 20일째에 큰 값으로 차이를 보였다(P<0.05)
4) 화상부 세로길이 결과
세로 길이의 측정결과는 첨부된 도 3 및 하기의 표 3에서 제시된 바와 같이 G3의 화상부위가 G1 및 G2보다 작아지는 효과를 나타내었다.
마우스 화상 모델의 콘센트레이트 효과(화상부 세로 크기)
Changes of the vertical size(mm)
Groups Day 0 Days 2 Days 6 Days 9 Days 13 Days 16 Days 20
G1 14.66
±0.00		 14.83
±0.34		 13.98
±0.24		 13.68
±0.18		 12.53
±0.39		 10.22
±0.46		 7.51
±0.58
G2 14.66
±0.00		 14.98
±0.24		 14.51
±0.16		 13.76
±0.15		 12.94
±0.16		 9.83
±0.46		 6.51
±0.50
G3 14.66
±0.00		 15.34
±0.19		 14.57
±0.18		 13.83
±0.11		 12.28
±0.57		 8.26
±0.49**,# 		4.49
±0.26**,#
G4 14.66
±0.00		 15.02
±0.29		 14.52
±0.24		 13.43
±0.16		 12.03
±0.37		 9.90
±0.50		 4.90
±0.27**,##
G5 14.66
±0.00		 14.77
±0.13		 14.36
±0.19		 13.71
±0.17		 12.99
±0.25		 11.77
±0.38*,## 		9.67
±0.62*,##
Data were expressed as Mean±S.E.M. The results were statistically analyzed by One-way ANOVA.
* : significantly different from G1, P<0.05;
** : significantly different from G1, P<0.01
# : significantly different from G2, P<0.05;
## : significantly different from G2, P<0.01;
G1 : Untreated control
G2 : Negative control (Distilled water 0.1 ㎖/head)
G3 : Test article 1 (Concentrate 0.1 ㎖/head)
G4 : Test article II (concentrate B 0.1 ㎖/head)
G5 : Positive control (SLIMAZIN 1% CREAM 0.1 ㎖/head)
즉, 첨부된 도 4a 내지 4c에 도표와 같이 G3의 화상부위가 G1 및 G2에 비교했을 때 16일과 20일째에 작아진 효과를 나타내었고 (P<0.05 또는 P<0.01),
도 4d의 도표와 같이 콘센트레이트 원액 B 투여군(G4)은 20일째에 G1보다 상처의 크기가 감소되었다(P<0.05). 양성대조군(G5)는 도 4e에서 도식된 바와 같이 16일과 20일째에 G1 및 G2에 비하여 유의하게 큰 값으로 상처의 치유 속도에서 차이를 나타내었다(P<0.05 또는 P<0.01).
5) 화상부 전면 결과
화상부 전면의 측정결과는 첨부된 도 5 및 하기의 표 4에서 제시된 바와 같이 G3의 화상부위가 G1 및 G2보다 작아지는 효과를 나타내었다.
마우스 화상 모델의 콘센트레이트 효과(화상부 전면)
Changes of the area size(mm2)
Groups Day 0 Days 2 Days 6 Days 9 Days 13 Days 16 Days 20
G1 214.92
±0.00		 222.60
±7.08		 198.94
±3.70		 188.49
±4.47		 158.33
±8.53		 108.76
±9.83		 62.19
±9.04
G2 214.92
±0.00		 225.62
±7.75		 206.15
±2.28		 183.53
±3.03		 158.97
±4.73		 90.82
±9.28		 49.51
±5.54
G3 214.92
±0.00		 233.75
5.87		 213.33
±4.20* 		191.91
±2.22		 154.59
±13.97		 66.20
±10.80** 		25.84
±3.08**,#
G4 214.92
±0.00		 229.27
±7.43		 208.77
±4.02		 180.57
±3.74		 140.88
±10.70		 90.23
±12.29		 31.29
±3.19**
G5 214.92
±0.00		 228.97
±5.14		 219.54
±7.29** 		199.96
±7.67		 171.78
±7.90		 134.62
±8.95## 		91.59
±11.13**,##
Data were expressed as Mean±S.E.M. The results were statistically analyzed by One-way ANOVA.
* : significantly different from G1, P<0.05;
** : significantly different from G1, P<0.01
# significantly different from G2, P<0.05;
## : significantly different from G2, P<0.01;
G1 : Untreated control
G2 : Negative control (Distilled water 0.1 ㎖/head)
G3 : Test article 1 (Concentrate 0.1 ㎖/head)
G4 : Test article II (concentrate B 0.1 ㎖/head)
G5 : Positive control (SLIMAZIN 1% CREAM 0.1 ㎖/head)
즉, 첨부된 도 5a 내지 5c의 도표에서 제시된 바와 같이 측정한 가로와 세로 수치로 산출한 면적 값에서는 6일째에 G3과 G1보다 큰 값을 나타내었고, 16일과 20일째에는 G1 및G2에 비해 유하게 크기가 작아졌다(P<0.05 또는 P<0.01).
도 5의 도표와 같이 콘센트레이트 원액 B 투여군(G4)은 20일째에 G1과 비교했을 때, 유의하게 작은 크기로 측정되었다(P<0.01). 양성대조군(G5)는 도 5에서 도시된 바와 같이 6일과 16일, 20일에 G1 및 G2 보다 큰 값으로 차이를 나타내었다(P<0.01)
6) 조직병리검사 결과
- 피부화상치유에 대한 평가는 도 7 에 도시된 바와 같이 상피화(epithelializaiton), 염증(inflammation), 혈관신생(neovascularization), 섬유모세포의 활성화(activationof fibroblasts), 교원질 침착(deposition of collagen) 및 상처수축(wound contraction)으로 구분하고 표 5에서 세부적인 효과를 나타내었다.
화상 마우스 모델내의 Histopathological(조직병리학적) scoring
Histopathological criteria for the evaluation of cutaneous burn
Groups Epithelia
lization		 Inflammat
ion		 Neovascul
arization		 Activation of
fivroblasts		 Collagen
deposition		 Wound
contraction
G1 0.2±0.2 2.8±0.1 2.5±0.2 2.7±0.2 2.1±0.1 0.9±0.4
G2 1.6±0.2 2.9±0.1 2.7±0.2 3.1±0.1 2.1±0.1 2.2±0.4**
G3 3.1
±0.2**,## 		2.4±0.2 1.9±0.2 2.2±0.2# 2.4±0.2 1.5±0.2
G4 3.0
±0.3**,## 		2.6±0.2 2.0±0.3 2.7±0.2 2.4±0.2 2.3±0.2**
G5 1.3±0.2 1.7
±0.2**,## 		2.0±0.1# 2.1
±0.1*,## 		2.0±0.1 1.8±0.2
* 0:No microscopic findings; 1:Minimal; 2:Mild; 3:Moderate 4:Marked
Data were expressed as Mean±S.E.M. The results were statistically analyzed by One-way ANOVA.
* : significantly different from G1, P<0.05;
** : significantly different from G1, P<0.01
# significantly different from G2, P<0.05;
## : significantly different from G2, P<0.01;
G1 : Untreated control
G2 : Negative control (Distilled water 0.1 ㎖/head)
G3 : Test article 1 (Concentrate 0.1 ㎖/head)
G4 : Test article II (concentrate B 0.1 ㎖/head)
G5 : Positive control (SLIMAZIN 1% CREAM 0.1 ㎖/head)
즉, 관찰된 소견의 형성 정도는 소견이 없는 0점에서부터 가장 현저한 소견을 보인 4점까지 총 5단계로 구분하여 표기하였다.
- 각 군별로 화상치유 평가를 위한 조직병리학적 기준에 대한 평균치를 비교한 결과, 첨부된 도 8a 내지 8d에서 제시된 바와 같이 G1과 G2에 비해 시험물질투여군인 G3과 G4에서 상피화(Epithelialization) 정도가 높게 나타났다(P<0.01)
하지만 시자르 콘센트레이트(G3), 콘센트레이트 원액 B(G4) 군에서 염증(Infiammation) 소견은 무처치군(G1) 및 음성대조군(G2)과 차이가 나타나지 않았으며 신생혈관(Neovascularization)의 정도는 다소 약한 경향이 나타났다.
또한, 섬유모 세포의 활성화(Activation of Fibroblasts)는 음성대조군(G2)에 비해 낮은 정도의 소견을 보였으며(P<0.05), 콜라젠 침착(Collagen deposition)에서는 차이가 나타나지 않았다.
한편 상처수축(wound contraction)은 음성대조군(G2)과 콘센트레이트 원액 B (G4)가 무처치균(G1)에 비해 증가된 양상을 나타내었다(P<0.01).
도 8e에서 도시된 바와 같이 양성대조군인 G5는 상피화 정도에서 무처치균(G1)과 차이를 보이지 않았으나, 염증은 무처치균(G1)과 음성대조군(G2)에 비해 현저하게 감소되는 양상을 나나태었다(P<0.01).
신생혈관(Neovascularization)과 섬유모 세포의 활성화(Activation of Fibroblasts) 소견은 무처치균(G1) 및 음성대조군(G2)에 비해 낮게 관찰되었고(P<0.05 또는 P,0.01), 콜라젠 침착(Collagen deposition) 정도에서는 차이가 없었다.
한편 상처수축(wound contraction)에 있어서 양성대조군(G5)는 무처치군(G1)에 비해 다소 증가되는 양상을 나타내었다.
시험결과 3
본 발명은 Sparague-Dawley 계통의 랫드를 이용하여 외과적 처치로 유발한 화상 모델에서 시험물질 시자르 콘센트레이트 및 콘센트레이트 원액 B의 피부도포에 의한 치유효과를 검증을 실시하였다.
피부손상에 대한 치유과정은 크게 3단계로 구분되는 염증기(Inflammatory phase), 중식기(Proliferative phase) 및재형성기(Remodeling phase)의 순서로 진행된다.(Kumar V, Abbas Ak, Fausto N.(2005) : Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Elsevier Inc.; Jones TC, Hunt RD, King NW.(1997) : Veterinary pathology. Willians & Wilkins 참조)
일반적으로 염증기는 혈소판 활성으로 섬유소(fibrin)가 생성되어 가피가 형성된 과정으로 지혈(hemostasis)과 함께 초기에 주로 호중구(neutrophil)가 침윤되고, 시간이 경과하면 대식세포(macrophage)의 침윤을 보이게 된다.(Cohen IK, Diegelmann RF, Lindblad WJ. (1992) : Wound healing : Biochemical & clinical aspect. WB Saunders, Harcourt Brace Jovanovich Inc.)
중식기는 육아조직(granulation tissue)의 형성이 시작되는 시기인데 염증성 소견이 줄어들면서 섬유모세포의 증식, 혈관신생, 교원질 침착이 손상부위에서 관찰된다. 중식기의 과정이 진행되면, 손상부위의 교원질 양이 점차 증가하고, 표피의 상피화가 진행되게 된다. 재형성기는 표피층이 점차 정상적인 두께로 회복되고, 교원질의 침착이 적절하게 조절되면서 손상이 회복된다.
경우에 따라서 교원질의 침착이 과도하게 이루어지거나, 상피의 과형성, 상처의 수축이 나나나면 손상이 회복되지 못하고 반흔(scar)이 남게 되며, 경우에 따라서 열개창(open wound)의 경우 세균 등의 감염이 나타나기도 한다.(Cohen IK, Diegelmann RF, Lindblad WJ. (1992) : Wound healing : Biochemical & clinical aspect. WB Saunders, Harcourt Brace Jovanovich Inc.)
따라서, 본 발명은 랫드에 화상을 유발한 후 3주간 물질을 화상부위에 도포하였고, 치유가 진행되는 동안 각 동물의 화상 부위 크기를 측정하고 투여 종료후 조직병리학적 검사를 하여 결과를 무처치군(G1) 및 음성대조군(2)과 비교하였다.
본 발명은 화상 유발 후 21일이 경과한 시점에서 조직병리학적 검사를 수행하여 일반적으로 재형성기에 해당하는 조직병리학적인 관한 것으로 각 군의 화상에 대한 상처회복 정도는 상피화의 정도와 염증반응에 대한 지속여부와 혈관생성, 섬유아세포의 활성화 및 교원질 축적의 과정을 나누어 평가하였고, 상처부위의 수축여부도 비교 판정하였다.
본 발명에 따른 콘센트레이트 투여군은 화상부위의 크기를 측정한 결과, 유발후 16일과 20일째에 무처치군 및 음성대조군에 비해 현저하게 작은 값을 나타내었다. 조직병리학적으로 상피화의 진행이 무처치군에 비해 현저히 촉진되었다.
이는 양성대조군과도 비교하여도 우수한 상처치유 양상을 나타내었다. 즉 염증의 감소와 신생혈관의 형성, 콜라젠 침착, 상처수축에 있어서는 무처치군과 차이가 나타나지 않았고 섬유모세포의 활성화에 있어서는 감소된 양상을 보였다.
본 발명의 다른 시험물질인 콘센트레인트 원액 B는 20일째에 상처의 크기가 감소되는 효과가 있으며, 조직병리학적 검사 결과에서는 상피화와 상처수축의 정도가 높게 나타났다.
상처치유에 있어서 상처수축이 크게 일어난 것은 오히려 반흔을 나타낼 수 있다고 생각될 수 있으나 무처치군의 편차가 크고, 음성대조군이 증가된 것으로 보아 큰 독성학적 의미를 갖기는 어려운 것으로 판단된다.
즉, 시험물질은 이 부검 시점에서 염증 억제나 진피층의 증식 및 회복에는 큰 영향을 미치지 않았으며, 상피의 재생을 촉진시키는데 주요 효과가 있는 것으로 사료된다.
반대로 양성대조군의 경우 상피화에선 효과가 나타나지 않았으나, 염증반응이 현저하게 억제되는 양상이 나타나 상대적인 장점을 갖는 것으로 판단된다. 양성대조물질로 사용된 실마진 1% 크림은 Silver suifadiazine 성분으로 화상부위의 2차 감염을 예방하는데 가장 많이 처방되어지고 있는 약물이다. 하지만 이러한 소염작용으로 인해 상처의 치유가 지연되는 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다.
상기의 결과를 종합하여 보면 콘센트레이트 및 콘센트레이트 원액 B는 화상유발 모델에서 창면의 크기를 감소시키고 상피화의 진행을 촉진시키는 효과가 있음을 확인하였다.
이상의 본 발명은 상기에 기술된 실시예들에 의해 한정되지 않고, 당업자들에 의해 다양한 변형 및 변경을 가져올 수 있으며, 이는 첨부된 청구항에서 정의되는 본 발명의 취지와 범위에 포함된다.

Claims (4)

  1. 활성성분으로서 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 치료학적 유효량으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 화상 치료용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성성분으로서 조성물 전체 중량당 구연산이 0.02 내지 20 중량%, 아연이 0.0001 내지 1.0 중량% 및 L-아르기닌이 0.025 내지 25 중량%가 함유된 것을 특징으로 하는 화상 치료용 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물에 더하여 약제학적으로 허용되는 연고기제를 배합하여 이루어진 화상 치료용 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 연고기제는 유지성기제로서 바셀린, 파라핀, 식물유, 돈지, 왁스류 및 단미연고 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화상 치료용 조성물.
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