WO2022260307A1 - Tmd 나노시트를 유효성분으로 포함하는 화상치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Tmd 나노시트를 유효성분으로 포함하는 화상치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2022260307A1
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tmd
pharmaceutical composition
nanosheets
present
nanosheet
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김종호
양철수
임다빈
소윤희
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한양대학교 에리카산학협력단
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    • C01G41/00—Compounds of tungsten

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating burns comprising TMD nanosheets as an active ingredient, and to a pharmaceutical composition for treating burns comprising TMD nanosheets having anti-inflammatory, anti-apoptotic and antibacterial effects as an active ingredient. It's about the composition.
  • Korean Patent Publication No. 10-2012-0004076 discloses a burn treatment composition using zinc or the like.
  • an object to be solved by the present invention is to provide a new pharmaceutical composition for treating burns having high anti-inflammatory effect and low cytotoxicity to normal cells based on antioxidant effect.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating burns containing transition metal dichalcogenide (TMD) as an active ingredient.
  • TMD transition metal dichalcogenide
  • the transition metal dichalcogenide is a nanosheet.
  • the transition metal dichalcogenide includes at least one selected from the group consisting of WS 2 , MoS 2 , MoSe 2 , and WSe 2 .
  • the transition metal dichalcogenide is a WS 2 nanosheet.
  • the WS 2 nanosheet exhibits an absorption peak in a wavelength range of 600 to 700 nm.
  • the WS 2 nanosheets are functionalized with PCL- b -PEG.
  • the pharmaceutical composition for treating burns has an anti-apoptosis effect, an anti-inflammatory effect, and an anti-bacterial effect through the expression of an anti-bacterial peptide.
  • the present invention also comprises the steps of adding a transition metal dichalcogenide (TMD) to the polymer solution; Sonicating the added solution; It provides a method for preparing a pharmaceutical composition for treating burns, comprising obtaining a composition from the supernatant of the sonicated solution.
  • TMD transition metal dichalcogenide
  • the polymer of the polymer solution is PCL- b -PEG.
  • the composition is the above-described pharmaceutical composition for treating burns.
  • the TMD-based pharmaceutical composition for burn treatment according to the present invention has anti-inflammatory effects, anti-apoptosis effects, and antibacterial effects based on high reactive oxygen species/nitrogen species scavenging activity with low toxicity to normal cells.
  • FIG. 1 is a schematic diagram illustrating anti-inflammatory, anti-apoptotic, and antibacterial effects of burn treatment by TMD according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a TEM image of 2H-TMD and 1T-TMD according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 3 is a Raman analysis result
  • FIG. 4 is an FT-IR
  • FIG. 5 is a UV-Vis spectrum analysis result.
  • FIG. 6 shows structures of TMD nanosheets 2H-TMD and 1T-TMD prepared according to an embodiment of the present invention, respectively.
  • FIG. 8 is a radical scavenging ability of 1T-WS 2 and 2H-WS 2 nanosheets (10 ⁇ g mL ⁇ 1 ) for ABTS radicals
  • FIG. 9 is a result of analyzing their sustainability.
  • FIG. 11 shows experimental results of the oxidative stress inhibitory effect of 2H-WS 2 on hydrogen peroxide, superoxide, and nitric oxide produced from lipopolysaccharide (LPS)-stimulated HaCaT keratinocytes, respectively, from the left.
  • LPS lipopolysaccharide
  • FIG. 12 is a fluorescence image of apoptosis of normal HaCaT keratinocytes, apoptosis of hydrogen peroxide-stimulated HaCaT keratinocytes, and apoptosis of HaCaT keratinocytes treated with hydrogen peroxide stimulation and 2H-WS 2 nanosheets, respectively, from the left.
  • FIG. This is a quantitative apoptosis result for 12.
  • 16 is a result confirming the decrease in the amount of inflammatory cytokine secretion according to 2H-WS 2 treatment in LPS-induced inflammatory HaCaT keratinocytes through LPS stimulation.
  • 17 is a result confirming an increase in the amount of antibacterial peptide secretion when 2H-WS 2 nanosheets are treated with skin keratinocytes.
  • 19 is a schematic diagram of an animal experiment performed in this experimental example.
  • 21 is a photograph of tissue stained with H&E (upper) and MT stained (lower).
  • Figure 22 is a result of analyzing the histopathological score (H&E Score) and collagen area of tissues on day 16 treated with untreated control (Control, control), Example 2H-WS 2 , and Comparative Example SSD, from the left. .
  • H&E Score histopathological score
  • Control Control
  • Example 2H-WS 2 Example 2H-WS 2
  • Comparative Example SSD Comparative Example SSD
  • antioxidant enzymes SOD, CAT, and GPx
  • antioxidant enzymes SOD, CAT, and GPx
  • SOD, CAT, and GPx antioxidant enzymes in burn tissue of mice treated with SSD or 2H-WS 2 nanosheets, from the left, in normal cases without burn wounds (Sham), untreated cases (Control), and SSD or 2H-WS 2 nanosheets. This is the result of analyzing the expression level of oxidizing enzyme (MPO).
  • inflammatory cytokines (TNF- ⁇ , IL-2) in burn tissue of mice treated with SSD or 2H-WS 2 nanosheets from the left in normal cases without burn wounds (Sham), untreated cases (control group, Control) 1 ⁇ , IL-8, IL-6) expression levels were analyzed.
  • 25 is a representative flow cytometry plot of apoptosis levels in burn tissue in normal cases without burn wounds (Sham), untreated cases (Control), and treated with SSD or 2H-WS 2 nanosheets.
  • 26 shows caspase-8, caspase-9, and caspase-3 in burn tissue of rats in the case of normal without burn wound (Sham), untreated case (Control), and treated with SSD or 2H-WS 2 nanosheets. and PARP Western blot results.
  • 27 to 29 show the results of experiments on active oxygen and active nitrogen scavenging abilities for four types of TMDs including WS 2 .
  • FIG. 30 is a schematic view of the mechanisms of anti-inflammatory effect, apoptosis prevention effect due to external factors, and antibacterial effect of 2H-WS 2 nanosheets.
  • the transition metals of transition metal dichalcogenides are tungsten (W) and molybdenum (Mo), and chalcogen elements include sulfur (S), selenide (Se), and telluride (Te).
  • the present invention provides a new pharmaceutical composition for burn treatment based on the high active area of the TMD material as a two-dimensional material and high scavenging ability for reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS).
  • ROS reactive oxygen species
  • RNS reactive nitrogen species
  • FIG. 1 is a schematic diagram illustrating anti-inflammatory, anti-apoptotic, and antibacterial effects of burn treatment by TMD according to an embodiment of the present invention.
  • TMD nanosheets such as WS 2 according to the present invention suppress inflammatory reactions, apoptosis and infection by scavenging reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS), and as a result burns will be treated.
  • ROS reactive oxygen species
  • RNS reactive nitrogen species
  • the TMD obtained from this solution is hereinafter referred to as 2H-TMD.
  • the TMD substance class may be used instead.
  • 2H-WS 2 is a term referring to WS 2 manufactured according to the present embodiment.
  • the TMD obtained hereafter is referred to as 1T-TMD, and in the present specification, a desired TMD material type may be used instead of the TMD.
  • 1T-WS 2 is a term referring to WS 2 manufactured according to the present embodiment.
  • FIG. 2 is a TEM image of 2H-TMD and 1T-TMD according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 3 is a Raman analysis result
  • FIG. 4 is an FT-IR
  • FIG. 5 is a UV-Vis spectrum analysis result.
  • both 2H-TMD and 1T-TMD have distinct shapes and analysis peaks.
  • J1, J2, and J3 Raman scattering can be observed only on 1T, and referring to FIG. 5, it can be seen that 1T-TMD exhibits an absorption peak in the wavelength range of 600 to 700 nm compared to 2H-TMD. .
  • FIG. 6 shows the structures of TMD nanosheets 2H-TMD and 1T-TMD prepared according to an embodiment of the present invention, respectively ( Nat. Chem ., 2015, 7, 45. / J. Materiomics , 2018, 4, 329. ).
  • the electronic arrangement varies depending on the TMD phase, and the electrical, optical, and catalytic properties thereof vary. 1T-WS 2 having a metal characteristic.
  • 1T-TMD (1T-WS 2 ) has superior radical scavenging activity compared to 2H-TMD (2H-WS 2 ) at the same concentration.
  • FIG. 8 is a radical scavenging ability of 1T-WS 2 and 2H-WS 2 nanosheets (10 ⁇ g mL ⁇ 1 ) for ABTS radicals
  • FIG. 9 is a result of analyzing their sustainability.
  • 2H-WS 2 is relatively less toxic to normal cells than 1T-WS 2 .
  • concentration is increased, it can be seen that the low cytotoxicity effect of 2H-WS 2 is more dramatic.
  • FIG. 11 shows experimental results of the oxidative stress inhibitory effect of 2H-WS 2 on hydrogen peroxide, superoxide, and nitric oxide produced from lipopolysaccharide (LPS)-stimulated HaCaT keratinocytes, respectively, from the left.
  • LPS lipopolysaccharide
  • oxidative stress of cells decreases with the use of 2H-WS 2 and an increase in its concentration.
  • the cells killed by hydrogen peroxide are clearly visible (middle picture), but it can be seen that the number of dead cells is reduced in the picture on the right, similar to the left picture, which is normal cells, as treated with 2H-WS 2 .
  • FIG. 13 is a quantitative apoptosis result of normal hydrogen peroxide-stimulated HaCaT keratinocytes, based on FIG. 12 .
  • FIG. 16 is a result confirming the decrease in the amount of inflammatory cytokine secretion according to 2H-WS 2 treatment in LPS-induced inflammatory HaCaT keratinocytes through LPS stimulation.
  • the cytokines were TNF- ⁇ , ILF-1 ⁇ , IL-8, and IL-6, respectively, from the left.
  • 17 is a result confirming an increase in the amount of antibacterial peptide secretion when 2H-WS 2 nanosheets are treated with skin keratinocytes.
  • the 2H-WS 2 nanosheet according to the present invention has little toxicity to normal skin cells compared to SSD, which is a conventional drug. This confirms that the TMD-based burn treatment agent according to the present invention is an alternative that can effectively solve the problem of normal cell death and the like of existing burn treatment agents.
  • 19 is a schematic diagram of animal experiments performed in this experimental example.
  • 21 is a photograph of tissue stained with H&E (upper) and MT stained (lower). 21, the red arrow indicates the epidermis exposed without re-epithelialization, the yellow arrow indicates the inflammatory exudate, the green arrow indicates the exposed epidermis with local epidermal regeneration, and the blue arrow indicates fibroblasts. indicates
  • the TMD-based burn treatment agent (2H-WS 2 ) according to the present invention recovers even the epidermis, which is an experimental result consistent with the analysis result of FIG. 22 below.
  • Figure 22 is the result of analyzing the histopathological score (H&E Score) and collagen area of tissues on day 16 treated with untreated control (Control, control), Example 2H-WS 2 , and Comparative Example SSD, from the left. .
  • H&E Score histopathological score
  • Control Control
  • Example 2H-WS 2 Example 2H-WS 2
  • Comparative Example SSD Comparative Example SSD
  • the histopathological score and the collagen area are increased compared to the untreated case, and significantly increased compared to SSD, which is an existing commercial drug.
  • antioxidant enzymes SOD, CAT, and GPx
  • antioxidant enzymes SOD, CAT, and GPx
  • SOD, CAT, and GPx antioxidant enzymes in burn tissue of mice treated with SSD or 2H-WS 2 nanosheets, from the left, in normal cases without burn wounds (Sham), untreated cases (Control), and SSD or 2H-WS 2 nanosheets. This is the result of analyzing the expression level of oxidizing enzyme (MPO).
  • FIG. 24 shows, from the left, inflammatory cytokines (TNF- ⁇ , IL) in burnt tissue of mice in the case of normal without burn wounds (Sham), untreated (Control), and treated with SSD or 2H-WS 2 nanosheets. -1 ⁇ , IL-8, IL-6) expression levels were analyzed.
  • 25 is a representative flow cytometry plot of apoptosis levels in burnt tissue of mice treated with SSD or 2H-WS 2 nanosheets in normal cases without burn wounds (Sham), untreated cases (Control), and rats.
  • 26 shows caspase-8, caspase-9, and caspase-3 in burn tissue of rats in the case of normal without burn wound (Sham), untreated case (Control), and treated with SSD or 2H-WS 2 nanosheets. and PARP Western blot results.
  • 27 to 29 show the results of experiments on active oxygen and active nitrogen scavenging abilities for four types of TMDs including WS 2 .
  • WS 2 has the highest active oxygen and active nitrogen scavenging ability, and all of MoS 2 , MoSe 2 , and WSe 2 have excellent active oxygen scavenging ability. Also, referring to FIG. 29 , it can be confirmed that all of WS 2 , MoSe 2 , and WSe 2 have concentration-dependent active oxygen and active nitrogen scavenging ability.
  • the above results show that the TMD nanosheets selected from the group consisting of WS 2 , MoS 2 , MoSe 2 , and WSe 2 have an anti-inflammatory effect based on active oxygen species/nitrogen species scavenging ability, and thus can be used as an active ingredient in a burn treatment agent.
  • FIG. 30 is a schematic view of the mechanisms of anti-inflammatory effect, apoptosis prevention effect due to external factors, and antibacterial effect of 2H-WS 2 nanosheets.
  • FIG. 30 it can be confirmed the mechanisms for anti-apoptosis prevention effect based on anti-apoptosis, anti-inflammatory effect, and specific anti-bacterial effect through the expression of anti-bacterial peptides of 2H-WS 2 nanosheets.

Abstract

전이금속 디칼코게나이드 (TMD)를 유효성분으로 포함하는 화상치료용 약학적 조성물이 제공된다.

Description

TMD 나노시트를 유효성분으로 포함하는 화상치료용 약학적 조성물
본 발명은 TMD 나노시트를 유효성분으로 포함하는 화상 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 항염증 효과, 세포자살 방지 효과와 항균 효과를 모두 가지는 TMD 나노시트를 유효성분으로 포함하는 화상 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
피부가 화상을 입게 되면 활성 산소종 및 활성 질소종의 과도한 발생으로 인하여 산화 스트레스가 커지고, 세포자살 등의 경로를 거쳐 세포의 생존율이 떨어져 상처의 회복이 더뎌지는 문제가 있다.
기존에는 화상 상처의 2차 감염을 막기 위한 항균 기능을 가진 화상치료제를 사용하고 있으나, 강한 세포 독성이 있어 오히려 상처 회복을 더디게 하는 등의 부작용이 있다.
이러한 문제를 해결하기 위하여 대한민국 공개특허 10-2012-0004076호 등은 아연 등을 활용한 화상치료용 조성물을 개시하고 있다.
하지만, 염증의 억제와, 균에 의한 2차 감염을 방지할 수 있으며, 실제 정상세포에 대한 독성이 없는 새로운 화상치료용 약학적 조성물은 여전히 개시되지 못한 상황이다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 항산화 효과를 기반으로 하여, 높은 항염증 효과와 함께 정상세포에 대하여 낮은 세포독성을 가지는 새로운 화상치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 전이금속 디칼코게나이드 (TMD)를 유효성분으로 포함하는 화상치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 전이금속 디칼코게나이드 (TMD)는 나노시트이다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 전이금속 디칼코게나이드는 WS2, MoS2, MoSe2, WSe2 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 전이금속 디칼코게나이드 (TMD)는 WS2 나노시트이다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 WS2 나노시트는 600 내지 700 nm 파장대에서 흡광피크가 나타난다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 WS2 나노시트는 PCL-b-PEG에 의하여 기능화된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화상치료용 약학적 조성물은 세포자살 방지 효과, 항염증 효과, 및 항균 펩타이드 발현을 통한 항균 효과를 모두 갖는다.
본 발명은 또한 고분자 용액에 전이금속 디칼코게나이드 (TMD)를 첨가하는 단계; 상기 첨가된 용액을 초음파처리 하는 단계; 상기 초음파처리된 용액의 상득액으로부터 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 화상치료용 약학적 조성물 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 고분자 용액의 고분자는 PCL-b-PEG이다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 조성물은 상술한 화상치료용 약학적 조성물이다.
본 발명에 따른 TMD 기반 화상치료용 약학적 조성물은, 높은 정상세포에 대한 낮은 독성 높은 활성 산소종/질소종 소거능에 기반한 항염증 효과, 세포자살 방지 효과, 항균 효과를 갖는다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 TMD에 의한 화상치료의 항염증 효과, 세포자살 방지 효과, 항균 효과를 설명하는 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 2H-TMD 및 1T-TMD의 TEM 이미지이고, 도 3은 라만 분석결과, 도 4는 FT-IR 그리고 도 5는 UV-Vis 스펙트럼 분석결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 TMD 나노시트 2H-TMD와 1T-TMD 구조를 각각 나타낸다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 TMD 나노시트 첨가 30 분 후의 ABTS 라디칼 소거능을 실험한 결과이다.
도 8은 ABTS 라디칼에 대한 1T-WS2 및 2H-WS2 나노시트 (10 νg mL-1)의 라디칼 소거능, 도 9는 그 지속가능성을 분석한 결과이다.
도 10은 정상세포인 각질형성세포 (HaCaT keratinocytes)에 대한 세포 독성 평가 결과이다.
도 11은 좌측부터 각각 지질다당류 (LPS) 자극 HaCaT 각질세포에서 생산된 과산화수소, 슈퍼옥사이드, 일산화질소에 대한 2H-WS2의 산화 스트레스 억제 효과에 대한 실험결과이다.
도 12는 좌측부터 각각 정상 HaCaT 각질세포의 세포자살, 과산화수소 자극 HaCaT 각질세포의 세포자살, 그리고 과산화수소 자극 및 2H-WS2 나노시트로 처리된 HaCaT 각질세포의 세포자살 형광이미지이고, 도 13은 도 12에 대한 정량적 세포사멸 결과이다.
도 14는 과산화수소 또는 과산화수소 및 2H-WS2 나노시트 농도에 따른 처리 후 HaCaT 각질세포의 지질과산화 수준(Lipid peroxidation levels)을 나타내는 결과이다.
도 15는 좌측부터 다양한 농도에서 2H-WS2 나노시트 처리 후 LPS 자극 HaCaT 각질세포의 SOD, CAT 그리고 GPx 발현 수준을 나타내는 결과이다.
도 16은 LPS 자극을 통해 염증이 유발된 피부각질세포 (LPS-induced inflammatory HaCaT kerationcytes) 내에서 2H-WS2 처리에 따라 염증성 사이토카인 분비량 감소를 확인한 결과이다.
도 17은 피부각질세포에 2H-WS2 나노시트 처리 시 항균 펩타이드 분비량 증가를 확인한 결과이다.
도 18은 좌측부터 각각 다양한 피부세포에 대한 2H-WS2 나노시트와 기존 상용치료제인 실버설파디아진 (SSD)의 독성 실험 결과이다.
도 19는 본 실험 예에서 수행한 동물실험에 대한 모식도이다.
도 20은 미처리한 경우 (대조군, Control)와, 시간 경과에 따른 SSD 또는 2H-WS2 나노시트로 치료한 상처 조직 사진이다.
도 21은 H&E 염색 (위쪽), MT 염색 (아래쪽)된 조직 사진이다.
도 22는 좌측부터 대조군인 미처리 경우 (Control, 대조군)와, 실시예인 2H-WS2, 그리고 비교예인 SSD로 처리한 16일째 조직의 조직병리학적 점수 (H&E Score)와 콜라겐 면적을 분석한 결과이다.
도 23은 좌측부터 화상 상처가 없는 정상인 경우 (Sham), 미처리한 경우 (대조군, Control), SSD 또는 2H-WS2 나노시트 처리한 경우 쥐의 화상 조직에서 항산화 효소 (SOD, CAT 및 GPx)와 산화 효소 (MPO)의 발현 수준을 분석한 결과이다.
도 24는 좌측부터 화상 상처가 없는 정상인 경우 (Sham), 미처리한 경우 (대조군, Control), SSD 또는 2H-WS2 나노시트 처리한 경우 쥐의 화상 조직에서 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-8, IL-6)의 발현 수준을 분석한 결과이다.
도 25는 화상 상처가 없는 정상인 경우 (Sham), 미처리한 경우 (대조군, Control), SSD 또는 2H-WS2 나노시트 처리한 경우 화상 조직에서의 세포자살 수치에 대한 대표적인 유세포 분석 플롯이다.
도 26은 화상 상처가 없는 정상인 경우 (Sham), 미처리한 경우 (대조군, Control), SSD 또는 2H-WS2 나노시트 처리한 경우 쥐의 화상 조직에서의 caspase-8, caspase-9, caspase-3 및 PARP의 웨스턴 블랏 결과이다.
도 27 내지 29는 WS2를 포함하는 4 종류 TMD에 대한 활성 산소 및 활성 질소 소거능을 실험한 결과이다.
도 30은 2H-WS2 나노시트의 항염증 효과, 외부 요인으로 인한 세포자살 방지 효과, 항균 효과의 기작에 대한 모식도이다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명을 상세하게 설명하기 전에, 본 명세서에서 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 무조건 한정하여 해석되어서는 아니 되며, 본 발명의 발명자가 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해서 각종 용어의 개념을 적절하게 정의하여 사용할 수 있다.
더 나아가 이들 용어나 단어는 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 함을 알아야 한다.
즉, 본 명세서에서 사용된 용어는 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하기 위해서 사용되는 것일 뿐이고, 본 발명의 내용을 구체적으로 한정하려는 의도로 사용된 것이 아니다.
이들 용어는 본 발명의 여러 가지 가능성을 고려하여 정의된 용어임을 알아야 한다.
또한, 본 명세서에 있어서, 단수의 표현은 문맥상 명확하게 다른 의미로 지시하지 않는 이상, 복수의 표현을 포함할 수 있다.
또한, 유사하게 복수로 표현되어 있다고 하더라도 단수의 의미를 포함할 수 있음을 알아야 한다.
본 명세서의 전체에 걸쳐서 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소를 "포함"한다고 기재하는 경우에는, 특별히 반대되는 의미의 기재가 없는 한 임의의 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 임의의 다른 구성 요소를 더 포함할 수도 있다는 것을 의미할 수 있다.
또한, 이하에서, 본 발명을 설명함에 있어서, 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 구성, 예를 들어, 종래 기술을 포함하는 공지 기술에 대한 상세한 설명은 생략될 수도 있다.
본 발명은 상술한 문제를 해결하기 위하여, 전이금속 디칼코게나이드 (Transition Metal Dichalcogenide, TMD) 물질을 활용한다. 전이금속 디칼코게나이드는 MX2 (M = 전이금속, X = 칼코겐 원소)의 구조식을 지니고 있으며, 전이금속 디칼코게나이드의 구조는 그래핀과 유사한 층상구조이며, 층간의 간격은 6-7 Å 정도이며, 강한 in-plane 공유결합과 약한 out-of-plane 반 데르 발스 힘에 의해서 구성되어 있다. 전이금속 디칼코게나이드의 전이금속은 텅스텐 (W), 몰리브덴 (Mo)이며, 칼코겐 원소는 황 (S), 셀레나이드 (Se), 텔루라이드 (Te) 등이 있다.
본 발명은 이러한 TMD 물질이 가지는 2차원 소재로서의 높은 활성 면적과, 활성 산소종 (ROS), 활성 질소종 (RNS)에 대한 높은 소거능에 기반하여 새로운 화상치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하 도면과 실험예에 따라 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 하지만, 본 발명의 범위는 하기 실험예에 따라 제한되지 않는다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 TMD에 의한 화상치료의 항염증 효과, 세포자살 방지 효과, 항균 효과를 설명하는 모식도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 WS2와 같은 TMD 나노시트는 활성 산소종 (ROS)과 활성 질소종 (RNS)을 제거 (Scavenging)하여 염증 반응, 세포자살 및 감염을 억제하며, 그 결과 화상을 치료하게 된다.
실시예
2H-TMD 제조
PCL-b-PEG 용액 (2 mg/mL) 20 mL에 0.6 g의 벌크 WS2가 첨가되었다. 이 후 이 혼합물을 1시간 동안 초음파 처리 (6초 동안 펄스-온, 2초 동안 펄스-오프)하고, 용액을 700 xg에서 1 시간 동안 원심분리하여 상등액을 얻었다. 상등액은 14,500 xg에서 1 시간 동안 원심분리하여 침전물을 생성시키고, 물을 그 침전물에 동일한 조건으로 첨가하고 다시 원심분리하여 세척하였다. 이 후 이 침전물을 8.5 mL의 물로 분산시킨 후 용액을 2,000 xg에서 30 분 간 원심분리하여 상등액에서 TMD를 얻었으며, 이 용액에서 얻은 TMD는 2H-TMD로 이하 지칭하며, 본 명세서에서 TMD에는 원하는 TMD 물질종류가 대신 사용될 수 있다. 예를 들어 WS2가 TMD인 경우 2H-WS2가 본 실시예에 따라 제조된 WS2를 지칭하는 용어이다.
1T-TMD 제조
둥근 바닥 플라스크에 n-부틸리튬/헥산 용액 (1.6 M) 15 mL에 벌크 WS2 분말 1 g을 N2 조건에서 25℃ 온도에서 첨가하였다. 반응 온도가 70℃로 상승된 후 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 100 xg에서 10분 동안 원심분리하고, 중간 WS2는 헥산으로 두 번 세척되었다.
박리를 위하여, PCL-b-PEG 67 mg이 용해된 DI 물 80 mL를 Li-인터컬레이션된 WS2 파우더에 첨가하고, 얻어진 용액을 1시간 동안 배쓰 초음파 장치를 사용하여 초음파처리 하였다. 박리된 WS2 나노시트를 100 xg에서 15 분 간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 그런 다음 얻은 상등액을 5 일 동안 투석하여 리튬 양이온을 제거하였고, 마지막으로, 박리된 1T-WS2 나노시트가 포함된 상등액을 얻기 위해 수용액을 300 xg에서 30 분 간 원심분리했다. 여기서 얻어진 TMD는 이하 1T-TMD로 지칭하며, 본 명세서에서 TMD에는 원하는 TMD 물질종류가 대신 사용될 수 있다. 예를 들어 WS2가 TMD인 경우 1T-WS2가 본 실시예에 따라 제조된 WS2를 지칭하는 용어이다.
실험예
TMD 분석
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 2H-TMD 및 1T-TMD의 TEM 이미지이고, 도 3은 라만 분석결과, 도 4는 FT-IR 그리고 도 5는 UV-Vis 스펙트럼 분석결과이다.
도 2, 도 3, 도 5를 참조하면, 2H-TMD와 1T-TMD 모두 구별되는 형상과, 분석피크를 갖는 것을 알 수 있다. 특히 도 3을 참조하면 1T 상에서만 J1, J2, J3 라만 산란을 관찰할 수 있으며, 도 5를 참조하면, 1T-TMD는 2H-TMD 대비 600 내지 700 nm 파장대에서 흡광피크가 나타남을 알 수 있다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 TMD 나노시트 2H-TMD와 1T-TMD 구조를 각각 나타낸다(Nat. Chem., 2015, 7, 45. / J. Materiomics, 2018, 4, 329.).
도 6을 참조하면, TMD 상에 따라 전자 배열이 달라지며 이에 대한 전기적, 광학적 그리고 촉매 특성이 달라지는데, 트리고날(Trigonal) 상을 가지는 2H-WS2는 반도체 특성을, 옥타헤드랄(Octahedral) 상을 가지는 1T-WS2는 금속 특성을 갖는다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 ABTS 라디칼에 TMD 나노시트를 첨가 후 30 분 뒤의 ABTS 라디칼 소거능을 실험한 결과이다.
도 7을 참조하면, 1T-TMD (1T-WS2)는 2H-TMD (2H-WS2)보다 동일 농도 대비 우수한 라디칼 소거능을 갖는 것을 알 수 있다.
도 8은 ABTS 라디칼에 대한 1T-WS2 및 2H-WS2 나노시트 (10 νg mL-1)의 라디칼 소거능, 도 9는 그 지속가능성을 분석한 결과이다.
도 8 및 9를 참조하면, 1T-WS2가 100% 소거율까지 2H-WS2보다 빨리 도달하는 것을 알 수 있으며, 1T-WS2와 2H-WS2 모두 지속적인 라디칼 소거가 가능한 것을 알 수 있다. 이것은 결국 본 발명에 따른 TMD 기반 화상치료제는 장시간 항염증 효과를 유지할 수 있음을 시사한다.
세포실험 (in-vitro)
도 10은 정상세포인 각질형성세포 (HaCaT keratinocytes)에 대한 세포 독성 평가 결과이다.
도 10을 참조하면, 1T-WS2 보다 2H-WS2가 상대적으로 정상세포에 대한 독성이 적은 것을 알 수 있다. 특히 농도가 올라가는 경우, 2H-WS2가 가지는 낮은 세포독성 효과는 보다 극적인 것을 알 수 있다.
도 11은 좌측부터 각각 지질다당류 (LPS) 자극 HaCaT 각질세포에서 생산된 과산화수소, 슈퍼옥사이드, 일산화질소에 대한 2H-WS2의 산화 스트레스 억제 효과에 대한 실험결과이다.
도 11을 참조하면, 2H-WS2 사용과 그 농도 증가에 따라 세포의 산화 스트레스가 감소하는 것을 알 수 있다.
도 12는 좌측부터 각각 정상 HaCaT 각질세포, 과산화수소 자극 HaCaT 각질세포, 과산화수소 자극 및 2H-WS2 나노시트로 처리된 HaCaT 각질세포의 형광이미지로, 이들은 Annexin V-FITC로 염색되었다.
도 12를 참조하면, 과산화수소에 따라 사멸된 세포가 명확히 보이나(가운데 사진), 2H-WS2로 처리함에 따라 정상세포인 좌측과 비슷하게 우측 사진에서는 사멸된 세포가 감소되는 것을 알 수 있다. 이것은 본 발명에 따른 2H-WS2가 가지는 화상치료효과를 충분히 설명하는 것으로, 도 11의 산화 스트레스 억제 효과와도 일관된다.
도 13은 정상 과산화수소 자극 HaCaT 각질세포의 정량적 세포사멸 결과로, 도 12를 기반으로 한 결과이다.
도 13을 참조하면, 2H-WS2와 함께 과산화수소를 처리한 경우, 정상세포 (Normal, 회색 영역)와 비슷한 세포자살양을 보이는 것을 알 수 있다 (녹색 영역 참조).
도 14는 다른 농도의 과산화수소 또는 과산화수소 및 2H-WS2 나노시트 처리 후 HaCaT 각질세포의 지질과산화 수준 (Lipid peroxidation levels)을 나타내는 결과이다.
도 14를 참조하면, X축의 2H-WS2 농도가 증가함에 따라 지질과산화 수준은 감소하는 것을 알 수 있다.
도 15는 좌측부터 다양한 농도에서 2H-WS2 나노시트 처리 후 LPS 자극 HaCaT 각질세포의 SOD, CAT 그리고 GPx 발현 수준을 나타내는 결과이다. 여기에서 "+"와 "-"는 2H-WS2 처리 또는 처리하지 않은 경우를 나타내며, 그 밑의 수치는 처리 농도 (μM)를 나타낸다.
도 15를 참조하면, 2H-WS2 처리에 따라 SOD는 큰 변화가 없으나, 특히 CAT와 GPx는 처리 농도에 비례하여 증가하는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 2H-WS2 나노시트는 피부각질세포 내의 항산화 효소 분비량을 증가시키는 것을 본 실험에서 확인할 수 있다.
도 16은 LPS 자극을 통해 염증이 유발된 피부각질세포 (LPS-induced inflammatory HaCaT kerationcytes) 내에서 2H-WS2 처리에 따라 염증성 사이토카인 분비량 감소를 확인한 결과이다. 도 16에서 사이토카인은 좌측부터 각각 TNF-α, ILF-1β, IL-8 및 IL-6이었다.
도 16을 참조하면, 2H-WS2 나노시트에 의한 염증성 사이토카인 분비량 감소를 확인할 수 있다.
도 17은 피부각질세포에 2H-WS2 나노시트 처리 시 항균 펩타이드 분비량 증가를 확인한 결과이다.
도 17을 참조하면, 피부각질세포에 2H-WS2 나노시트 처리 시 항균효과를 나타내는 세포 펩타이드가 증가하는 것을 알 수 있다. 이것은 본 발명에 따른 2H-WS2는 항염증 뿐만 아니라 항균 효과 또한 갖는 것을 증명한다.
도 18은 좌측부터 각각 다양한 피부세포에 대한 2H-WS2 나노시트와 기존 상용치료제인 실버설파디아진 (SSD)의 독성 실험 결과이다.
도 18을 참조하면, 기존 약물인 SSD에 비하여 본 발명에 따른 2H-WS2 나노시트는 정상 피부세포에 대한 독성이 거의 없는 것을 알 수 있다. 이것은 본 발명에 따른 TMD 기반 화상치료제가 기존 화상치료제가 가지는 정상세포 사멸 등의 문제를 효과적으로 해결할 수 있는 대안이 되는 것을 확인해준다.
동물실험 (in-vivo)
도 19는 본 실험예에서 수행한 동물실험에 대한 모식도이다.
도 19을 참조하면, 본 실험에서는 0 일째 화상을 일으킨 후, 실시예인 2H-WS2, 그리고 비교예인 SSD를 2 일 간격으로 처리하고, 16일째 조직분석을 진행하였다. 하기 실험 데이터는 각 성분의 화상 조직을 치료한 후 16 일째에 얻어졌다.
도 20은 미처리한 경우 (대조군, Control)와, 시간 경과에 따른 SSD 또는 2H-WS2 나노시트로 치료한 상처 조직 사진이다.
도 20을 참조하면, SSD로 화상을 치료한 경우, 정상세포에 대한 독성으로 인하여 주변 정상조직이 흑색으로 변하는 것을 알 수 있다. 이에 비해 본 발명에 따른 TMD 기반 화상치료제 (2H-WS2)는 이러한 부작용 없이 정상적으로 화상을 치료하는 것을 알 수 있다.
도 21은 H&E 염색 (위쪽), MT 염색 (아래쪽)된 조직 사진이다. 도 21에서 빨간 화살은 표피재생 (re-epithelialization)없이 노출된 표피 (epidermis), 노란 화살은 염증성 삼출부위 (exudate), 녹색 화살은 국소적 표피재생이 있는 노출된 표피, 그리고 파란 화살은 섬유아세포를 나타낸다.
도 21을 참조하면, 본 발명에 따른 TMD 기반 화상치료제 (2H-WS2)는 표피(epidermis)까지 회복시키는 것을 알 수 있으며, 이것은 아래 도 22의 분석결과로도 일치하는 실험결과이다.
도 22는 좌측부터 대조군인 미처리 경우 (Control, 대조군)와, 실시예인 2H-WS2, 그리고 비교예인 SSD로 처리한 16 일째 조직의 조직병리학적 점수 (H&E Score)와 콜라겐 면적을 분석한 결과이다.
도 22를 참조하면, 미처리한 경우 대비 조직병리학적 점수와 콜라겐 면적이 증가하며, 기존 상용 약물인 SSD에 비하여도 현저히 증가하는 것을 알 수 있다.
도 23은 좌측부터 화상 상처가 없는 정상인 경우 (Sham), 미처리한 경우 (대조군, Control), SSD 또는 2H-WS2 나노시트 처리한 경우 쥐의 화상 조직에서 항산화 효소(SOD, CAT 및 GPx)와 산화 효소(MPO)의 발현 수준을 분석한 결과이다.
도 23을 참조하면, 본 발명에 따른 실시예 물질인 2H-WS2를 처리한 경우, 대조군 또는 비교예 물질인 SSD 대비 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
도 24는 좌측부터 각각 화상 상처가 없는 정상인 경우 (Sham), 미처리한 경우 (대조군, Control), SSD 또는 2H-WS2 나노시트 처리한 경우 쥐의 화상 조직에서 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-8, IL-6)의 발현 수준을 분석한 결과이다.
도 24를 참조하면, 본 발명에 따른 TMD 기반 물질 사용에 따라 사이토카인 양이 현저하게 감소하는 것을 알 수 있다.
도 25는 화상 상처가 없는 정상인 경우 (Sham), 미처리한 경우 (대조군, Control), SSD 또는 2H-WS2 나노시트 처리한 경우 쥐의 화상 조직에서의 사멸 수치에 대한 대표적인 유세포 분석 플롯이다.
도 25를 참조하면, 2H-WS2 나노시트를 처리한 경우 정상과 유사한 세포자살 수치를 보이며, 대조군 또는 비교예 물질인 SSD 대비 우수한 결과를 확인할 수 있다.
도 26은 화상 상처가 없는 정상인 경우 (Sham), 미처리한 경우 (대조군, Control), SSD 또는 2H-WS2 나노시트 처리한 경우 쥐의 화상 조직에서의 caspase-8, caspase-9, caspase-3 및 PARP의 웨스턴 블랏 결과이다.
도 26를 참조하면, Sham과 동일, 유사한 패턴의 웨스턴 블랏 결과를 확인할 수 있으며, 이것은 결국 본 발명에 따른 화상치료제는 정상세포에 대한 낮은 독성 및 세포자살 방지 효과, 높은 활성 산소종/질소종 소거능에 기반한 항염증 효과, 그리고 항균 펩타이드 발현을 통한 특이적인 항균 효과를 갖는다는 것을 확인해준다.
도 27 내지 29는 WS2를 포함하는 4 종류 TMD에 대한 활성 산소 및 활성 질소 소거능을 실험한 결과이다.
도 27 및 28을 참조하면, 종합해봤을 때, WS2가 가장 높은 활성 산소와 활성 질소 소거능을 가지며, MoS2, MoSe2, WSe2 모두 우수한 활성 산소 소거능을 가지는 것을 알 수 있다. 또한 도 29를 참조하면, WS2, MoSe2, WSe2 모두 농도 의존적인 활성 산소 및 활성 질소 소거능을 가지는 것도 확인할 수 있다. 이상의 결과는, WS2, MoS2, MoSe2, WSe2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 TMD 나노시트는 활성 산소종/질소종 소거능에 기반한 항염증 효과를 가지며, 이로써 화상치료제의 유효성분을 사용될 수 있음을 증명한다.
도 30은 2H-WS2 나노시트의 항염증 효과, 외부 요인으로 인한 세포자살 방지 효과, 항균 효과의 기작에 대한 모식도이다.
도 30을 참조하면, 2H-WS2 나노시트의 항산화 기반 세포자살 방지 효과, 항염증 효과, 그리고 항균 펩타이드 발현을 통한 특이적인 항균 효과에 대한 기작을 확인할 수 있다.

Claims (10)

  1. 전이금속 디칼코게나이드 (TMD)를 유효성분으로 포함하는 화상치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 전이금속 디칼코게나이드 (TMD)는 나노시트인 것을 특징으로 하는 화상치료용 약학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 전이금속 디칼코게나이드는 WS2, MoS2, MoSe2, WSe2 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 것을 특징을 하는 화상치료용 약학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 전이금속 디칼코게나이드 (TMD)는 WS2 나노시트인 것을 특징으로 하는 화상치료용 약학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 WS2 나노시트는 600 내지 700 nm 파장대에서 흡광피크가 나타나는 것을 특징으로 하는 화상치료용 약학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 WS2 나노시트는 PCL-b-PEG에 의하여 기능화된 것을 특징으로 하는 화상치료용 약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 화상치료용 약학적 조성물은 세포자살 방지 효과, 항염증 효과, 및 항균 펩타이드 발현을 통한 항균 효과를 모두 갖는 것을 특징으로 하는 화상치료용 약학적 조성물.
  8. 고분자 용액에 전이금속 디칼코게나이드 (TMD)를 첨가하는 단계;
    상기 첨가된 용액을 초음파처리 하는 단계;
    초음파처리된 용액의 상득액으로부터 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 화상치료용 약학적 조성물 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 고분자 용액의 고분자는 PCL-b-PEG인 것을 특징으로 하는, 화상치료용 약학적 조성물 제조방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 조성물은 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화상치료용 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는, 화상치료용 약학적 조성물 제조방법.
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