CN117651558A - 包含tmd纳米片为有效成分的用于烧伤治疗的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种包含过渡金属二硫属化物(TMD)作为有效成分的用于烧伤治疗的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含TMD纳米片为有效成分的用于成像治疗的药物组合物,且涉及一种包含同时具有抗炎效果、抗细胞凋亡效果和抗菌效果的TMD纳米片为有效成分的用于成像治疗的药物组合物。
背景技术
如果皮肤受伤,则由于活性氧簇及活性氮簇的过度发生,氧化应激增大,经过细胞凋亡等途径,细胞的生存率下降,存在创伤的复原变慢的问题。
以往使用具有抗菌功能的治疗剂,以防止烫伤口二次感染,但是由于有强的细胞毒性,反而有使伤口恢复缓等副作用。
为了解决这种问题,韩国公开专利10-2012-0004076号等公开了一种利用锌等的烧伤治疗用组合物。
但是,能够防止炎症的抑制和由菌引起的第二次感染,对于实际正常细胞没有毒性的新的烧伤治疗的药物组合物仍为未被公开的状况。
发明内容
技术课题
因此,本发明所要解决的课题是,以抗氧化效果为基础,提供抗炎症效果的同时对正常细胞具有低的细胞毒性的新的烧伤治疗的药物组合物。
技术方案
为了解决上述问题,本发明提供了一种用于烧伤治疗的药物组合物,其包含过渡金属二硫属化物(TMD)作为有效成分。
在本发明的一个实施方案中,所述过渡金属二硫属化物(TMD)为纳米片。
在本发明的一个实施方案中,过渡金属二硫属化物包括选自由WS2、MoS2、MoSe2和WSe2组成的组中的至少一种。
在本发明的示例性实施方案中,过渡金属二硫属化物(TMD)为WS2纳米片。
本发明的一实施例中,所述WS2纳米片在600至700nm波长带出现吸光峰。
在本发明的一个实施例中,所述WS2纳米片通过PCL-b-PEG功能化。
在本发明的一实施例中,上述烧伤治疗的药物组合物均具有细胞凋亡防止效果、抗炎症效果及通过抗菌肽表达的抗菌效果。
本发明还提供一种用于烧伤治疗的药物组合物的制备方法,包括:向聚合物溶液中添加过渡金属二硫属化物(TMD)的步骤；对所添加的上述溶液进行超声波处理的步骤；以及从经过上述超声波处理的溶液的常得液中得到组合物的步骤。
在本发明的一个实施例中,所述聚合物溶液的聚合物为PCL-b-PEG。
在本发明的一个实施例中,所述组合物是上述用于烧伤治疗的药物组合物。
发明效果
本发明的基于TMD的烧伤治疗的药物组合物具有基于对高正常细胞的低毒性高的活性氧簇/氮瘤清除能力的抗炎症效果、防止细胞凋亡效果、抗菌效果。
附图说明
图1是说明根据本发明一个实施例的通过TMD进行的视频治疗的抗炎症效果、防止细胞凋亡效果、抗菌效果的示意图。
图2是根据本发明实施例的2H-TMD和1T-TMD的TEM图像,图3是拉曼分析结果,图4是FT-IR图像,图5是UV-Vis图像。
图6示出了根据本发明的一实施例制备的TMD纳米片2H-TMD和1T-TMD结构。
图7为对添加根据本发明一实施例的TMD纳米片30分钟后的ABTS自由基清除能进行实验的结果。
图8为对于ABTS自由基的1T-WS2及2H-WS2纳米片(10νg mL-1)的自由基清除能力,图9为分析其可持续性的结果。
图10为对于作为正常细胞的角质形成细胞(HaCaTkeratinocytes)的细胞毒性评价结果。
图11为从左侧开始分别对脂质多糖类(LPS)刺激HaCaT角质细胞中生产的过氧化氢、超氧化物、一氧化氮对2H-WS2的氧化应激抑制效果的实验结果。
图12为从左侧开始分别用正常HaCaT角质细胞的细胞凋亡、过氧化氢刺激HaCaT角质细胞的细胞凋亡、及过氧化氢刺激及2H-WS2纳米片处理的HaCaT角质细胞的细胞凋亡荧光图像,图13是针对图12的定量细胞凋亡结果。
图14是表示根据过氧化氢或过氧化氢及2H-WS2纳米片浓度的处理后的HaCaT角质细胞的脂质过氧化水平(Lipidperoxidationlevels)的结果。
图15为从左侧开始在各种浓度下进行2H-WS2纳米片处理后表示LPS刺激HaCaT角质细胞的SOD、CAT及GPx表达水平的结果。
图16为确认通过LPS刺激来诱发炎症的皮肤角质细胞(LPS-inducedinflammatoryHaCaTkerationcytes)内根据2H-WS2处理来炎症性细胞因子分泌量减少的结果。
图17为确认在皮肤角质细胞用2H-WS2纳米片处理时抗菌肽的分泌量增加的结果。
图18为从左侧开始分别对多种皮肤细胞的2H-WS2纳米片和作为现有商用治疗剂的银硫哒嗪(SSD)的毒性实验结果。
图19是在本实验例中进行的动物实验的示意图。
图20为未处理的情况(对照组,Control)和根据时间经过的SSD或2H-WS2纳米片进行治疗的伤口组织照片。
图21是H&E染色(上侧)、MT染色(下侧)的组织照片。
图22为从左侧开始使用作为对照组的未处理情况(Control,对照组)、实施例2H-WS2、以及比较例SSD进行处理的第16天组织的组织病理学分数(H&EC Score)和胶原蛋白面积分析的结果。
图23是从左侧开始无烧伤的正常情况(虚假,Sham)、未处理的情况(对照组,Control)、用SSD或2H-WS2纳米片处理的情况、老鼠的烧伤组织中对抗氧化酶(SOD、CAT及GPx)和氧化酶(MPO)的表达水平进行分析的结果。
图24为从左侧开始无烧伤的正常情况下(虚假,Sham),未处理的情况(对照组,Control),用SSD或2H-WS2纳米片处理的情况下小鼠的烧伤组织分析炎症性细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-6)的表达水平的结果。
图25为对于无烧伤的正常情况(虚假,Sham)、未处理的情况(对照组,Control)、用SSD或2H-WS2纳米片处理的情况的烧伤组织中的细胞凋亡数值的代表性的流式细胞分析图。
图26是没有烧伤的正常情况下(虚假,Sham)、未处理的情况(对照组,Control)、用SSD或2H-WS2纳米片处理的情况下小鼠的烧伤组织中的caspase-8、caspase-9、caspase-3及PARP的蛋白印迹结果。
图27至图29是对包含WS2的4种TMD的活性氧及活性氮消除能力进行实验的结果。
图30为对2H-WS2纳米片的抗炎症效果、防止由外部因素引起的细胞凋亡效果、抗菌效果的基因的模式图。
具体实施方式
下面,参照附图对本发明的优选实施例进行详细说明如下。
在详细说明本发明之前,本说明书中使用的术语或词语不应以常规或词典上的含义无条件限定地进行解释,为了以最佳方法说明本发明的发明者,可以适当定义各种术语的概念而使用。
更进一步,应当认识到,这些术语或词语应当解释为符合本发明的技术思想的含义和概念。
即,在本说明书中使用的术语仅用于说明本发明的优选实施例,并不用于具体限定本发明的内容。
应当理解,这些术语是考虑本发明的各种可能性而定义的术语。
此外,在本说明书中,除非上下文另外明确指出,否则单数表达可以包括复数表达。
另外,应理解,即使表述为多个,也可以包括单数的含义。
在整个本说明书中,当记载为某个构成要素“包括”其他构成要素时,除非另有明确的相反的含义,否则可以意味着还可以包括其他任意的构成要素而不是排除任意的其他构成要素。
并且,以下,在说明本发明的过程中,可省略判断为不必要地混淆本发明的主旨的结构,例如,对于包含现有技术的公知技术的详细说明。
为了解决上述问题,本发明采用过渡金属二硫属化物(Transition MetalDichalcogenide,TMD)物质。过渡金属二硫属化物具有MX2(M＝过渡金属,X＝硫属元素)的结构式,过渡金属二硫属化物具有与石墨烯相似的层状结构,层间间隔为左右,通过强in-plane共价键与弱out-of-plane范德华力构成。过渡金属二硫属化物的过渡金属是钨(W)或钼(Mo),并且硫属元素包括硫(S)、硒(Se)或碲(Te)。
本发明基于作为这种TMD物质所具有的二维材料的高的活性面积、对活性氧簇(ROS)、活性氮簇(RNS)的高的清除能力,提供一种新的烧伤治疗的药物组合物。
下面,根据附图和实验例,更详细说明本发明。然而,本发明的范围不受以下实验例的限制。
图1是说明根据本发明一个实施例的通过TMD进行的视频治疗的抗炎症效果、防止细胞凋亡效果、抗菌效果的示意图。
参照图1,本发明的如WS2的TMD纳米片通过去除(Scavenging)活性氧(ROS)和活性氮(RNS)来抑制炎症反应、细胞凋亡及感染,其结果治疗烧伤。
实施例
2H-TMD制造
向20mL的PCL-b-PEG溶液(2mg/mL)中加入0.6g散装WS2。随后,将该混合物超声处理1小时(在6秒内脉动-开2秒),然后在700xg下将溶液离心1小时,从而获得上清液。上清液在14,500xg离心1小时以产生沉淀物,并以相同条件将水加入到沉淀物中,然后再次进行离心而洗涤。然后,将该沉淀物分散为8.5mL的水后,将溶液在2,000xg下离心分离30分钟,在上清液中得到TMD,由该溶液得到的TMD称为2H-TMD以下,在本说明书中,TMD可以代替使用所需的TMD物质种类。例如,当WS2是TMD时,2H-WS2表示根据本实施例制造的WS2。
1T-TMD制造
在25℃下,将1g块体WS2粉末添加到15mL正丁基锂/己烷溶液(1.6M)中,在圆底烧瓶中,同时在N2。在反应温度升高至70℃之后,将混合物搅拌48小时。将溶液在100xg下离心10分钟,并用己烷洗涤两次中间WS2。
为了剥离,将80mL溶解有67mg的PCL-b-PEG的DI水加入到Li-嵌入的WS2粉末中,并使用浴槽超声设备将所得到的溶液超声处理1小时。将剥离的WS2纳米片在100xg下离心15分钟,以获得上清液。然后,将获得的上清液透析5天而去除锂阳离子,最后,为了获得含有剥离的1T-WS2纳米片的上清液,将水溶液在300xg离心30分钟。这里,获得的TMD在下文中称为1T-TMD,并且在本说明书的TMD中可以使用所期望的TMD材料类型。例如,当WS2是TMD时,1T-WS2表示根据本实施例制造的WS2。
实验实施例
TMD分析
图2是根据本发明实施例的2H-TMD和1T-TMD的TEM图像,图3是拉曼分析结果,图4是FT-IR图像,图5是UV-Vis图像。
参照图2、图3和图5,2H-TMD和1T-TMD可具有不同的形状和分析峰。尤其,参照图3,可以只在1T上观察J1、J2、J3拉曼散射,参照图5,可知相对于2H-TMD,1T-TMD在600至700nm波长带出现吸光峰。
图6分别表示根据本发明的一实施例制备的TMD纳米片2H-TMD和1T-TMD结构(Nat)。Chem.,2015,7,45./J.Materiomics,2018,4,329.).
参照图6,电子的排列根据TMD而改变,其电学特性、光学特性以及催化特性也不同,具有三角(Trigonal)相的2H-WS2具有半导体特性,具有八面体(Octahedral)相的1T-WS2具有金属特性。
图7为根据本发明的一实施例在ABTS自由基中添加TMD纳米片之后30分钟之后对ABTS自由基清除能力进行实验的结果。
参照图7,1T-TMD(1T-WS2)具有自由基清除能力,其在相同浓度下优于2H-TMD(2H-WS2)。
图8为对于ABTS自由基的1T-WS2及2H-WS2纳米片(10νg mL-1)的自由基清除能力,图9为分析其可持续性的结果。
参考图8和9,可以看出1T-WS2比2H-WS2早达到100％擦除率,并且1T-WS2和2H-WS2都能够连续清除自由基。这最终意味着本发明的基于TMD的图像治疗剂能够长时间保持抗炎症效果。
细胞实验(体内)
图10为对于作为正常细胞的角质形成细胞(HaCaTkeratinocytes)的细胞毒性评价结果。
参照图10,可以看出,2H-WS2低于正常细胞的毒性1T-WS2。尤其是浓度上升时,2H-WS2所具有的低的细胞毒性效果更具极性。
图11为从左侧开始分别对脂质多糖类(LPS)刺激HaCaT角质细胞中生产的过氧化氢、超氧化物、一氧化氮对2H-WS2的氧化应激抑制效果的实验结果。
参照图11,可知随着2H-WS2的使用和其浓度的增加,细胞的氧化应激减少。
图12从左开始分别作为正常HaCaT角质细胞、过氧化氢刺激HaCaT角质细胞、过氧化氢刺激及用2H-WS2纳米片处理的HaCaT角质细胞的荧光图像,它们用Annexin V-FITC染色。
参照图12,明确观察到随着过氧化氢而凋亡的细胞(中间照片),但随着用2H-WS2处理,与作为正常细胞的左侧类似地右侧照片中凋亡的细胞减少。这是充分地说明本发明的2H-WS2所具有的图像治疗效果,也与图11的氧化应激抑制效果一致。
图13为正常过氧化氢刺激HaCaT角质细胞的定量细胞凋亡结果,为基于图12的结果。
参照图13,当与2H-WS2一起使用过氧化氢处理时,证实了类似于正常细胞(Normal,灰色区域)的杀细胞量(参见绿色区域)。
图14示出用其他浓度的过氧化氢或过氧化氢及2H-WS2纳米片处理后HaCaT角质细胞的脂质过氧化水平(Lipidperoxidationlevels)的结果。
参照图14,可知随着X轴的2H-WS2浓度的增加,脂质过氧化水平减少。
图15为从左侧开始在各种浓度下进行2H-WS2纳米片处理后表示LPS刺激HaCaT角质细胞的SOD、CAT及GPx表达水平的结果。在此,“+”和“-”表示2H-WS2处理或未处理的情况,其下的数值表示处理浓度(μM)。
参照图15,能够看出SOD没有随着2H-WS2的处理而大变化,但是CAT和GPx与处理浓度成比例地增加。因此,在本实验中可以确认根据本发明的2H-WS2纳米片增加皮肤角质细胞内的抗氧化酶分泌量。
图16为确认通过LPS刺激来诱发炎症的皮肤角质细胞(LPS-inducedinflammatoryHaCaTkerationcytes)内根据2H-WS2处理来炎症性细胞因子分泌量减少的结果。在图16中,从左侧开始,细胞因子分别为TNF-α、ILF-1β、IL-8及IL-6。
参照图16,可以确认由2H-WS2纳米片引起的炎症性细胞因子分泌量的减少。
图17为确认在皮肤角质细胞用2H-WS2纳米片处理时抗菌肽的分泌量增加的结果。
参照图17,可以看出当用2H-WS2纳米片处理皮肤角质细胞时,呈现抗菌效果的细胞肽增加。这证明本发明的2H-WS2不仅具有抗炎症,还具有抗菌效果。
图18为从左侧开始分别对多种皮肤细胞的2H-WS2纳米片和作为现有商用治疗剂的银硫哒嗪(SSD)的毒性实验结果。
参照图18,可知与作为现有药物的SSD相比,本发明的2H-WS2纳米片几乎没有对正常皮肤细胞的毒性。这确认到,本发明的基于TMD的图像治疗剂成为能够有效地解决现有图像治疗剂所具有的正常细胞凋亡等问题的方案。
动物实验(体内)
图19是在本实验例中进行的动物实验的示意图。
参照图19,在本实验中第0天引起烧伤后,以2天为间隔对作为实施例的2H-WS2及作为比较例的SSD进行处理,在第16天进行了组织分析。下述实验数据在治疗各成分的烧伤组织后第16天获得。
图20为未处理的情况(对照组,Control)和根据时间经过的SSD或2H-WS2纳米片进行治疗的伤口组织照片。
参照图20,当用SSD治疗图像时,可以看出外围正常组织由于对正常细胞的毒性而变为黑色。与此相比,本发明的基于TMD的图像治疗剂(2H-WS2)可以观察到正常治疗图像而没有这种副作用。
图21是H&E染色(上侧)、MT染色(下侧)的组织照片。在图21中,红箭头表示没有表皮再生(re-epithelialization)而露出的表皮(epidermis),黄箭头表示炎症性渗出部位(exudate),绿箭头表示具有局部表皮再生的露出的表皮,蓝箭头表示成纤维细胞。
参照图21,可知本发明的基于TMD的治疗成像剂(2H-WS2)恢复至表皮(epidermis),这是以下图22的分析结果一致的实验结果。
图22为从左侧开始使用作为对照组的未处理情况(Control,对照组)、实施例2H-WS2、以及比较例SSD进行处理的第16天组织的组织病理学分数(H&EC)和胶原蛋白面积分析的结果。
参照图22,可以看出相比未处理的情况,组织病理学分数和胶原蛋白面积增加,与作为现有常用药物的SSD相比,也显着增加。
图23是从左侧开始无烧伤的正常情况(Sham)、未处理的情况(对照组,Control)、用SSD或2H-WS2纳米片处理的情况、老鼠的烧伤组织中对抗氧化酶(SOD、CAT及GPx)和氧化酶(MPO)的表达水平进行分析的结果。
参考图23,证实了用根据本发明的实施例材料2H-WS2处理的情形中,该化合物与作为对照或比较例材料的SSD相比显示优异的效果。
图24为从左侧开始分别无烧伤的正常情况下(Sham)、未处理的情况(对照组,Control)、处理SSD或2H-WS2纳米片时小鼠的烧伤组织分析炎症性细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-6)的表达水平的结果。
参照图24,可以看出,随着根据本发明的基于TMD的材料的使用,细胞因子的量显着减少。
图25为对于无烧伤的正常情况下(sham)、未处理的情况(对照组,Control)、处理SSD或2H-WS2纳米片的情况下小鼠的烧伤组织中的凋亡数值的代表性的流式细胞分析图。
参照图25,处理2H-WS2纳米片时,显示出与正常类似的细胞凋亡数值,可确认与作为对照组或比较例物质的SSD相比优秀的结果。
图26是没有烧伤的正常情况下(Sham)、未处理的情况(对照组,Control)、用SSD或2H-WS2纳米片处理的情况下小鼠的烧伤组织中的caspase-8、caspase-9、caspase-3及PARP的蛋白印迹结果。
参照图26,可以确认与Sham相同或类似的模式的蛋白质印迹结果,这证实了本发明的成像治疗剂具有对于正常细胞的低毒性及防止细胞凋亡效果、基于高活性氧类/氮类消除能力的抗炎症效果以及通过抗菌肽表达的特异性抗菌效果。
图27至图29是对包含WS2的4种TMD的活性氧及活性氮消除能力进行实验的结果。
参照图27和28,总的来说,WS2具有最高活性-氧和活性-氮消除能力,并且MoS2、MoSe2和WSe2具有优良的活性-氧消除能力。此外,参照图29,证实所有的WS2、MoSe2和WSe2都具有依赖于浓度的活性氧和活性氮的清除能力。从以上结果可以得知,选自由WS2、MoS2、MoSe2和WSe2组成的组的TMD纳米片具有基于活性氧/氮去除能力的抗炎作用,并因此可以用作图像治疗剂的有效成分。
图30为对2H-WS2纳米片的抗炎症效果、防止由外部因素引起的细胞凋亡效果、抗菌效果的基因的模式图。
参照图30,可确认2H-WS2纳米片的基于抗氧化的抗凋亡效果、抗炎症效果及通过表达抗菌肽的特异性抗菌效果的机制。
Claims (10)
1.一种包含过渡金属二硫属化物(TMD)作为有效成分的用于烧伤治疗的药物组合物。
2.如权利要求1所述烧伤治疗的药物组合物其特征在于,所述过渡金属二硫属化物(TMD)是纳米片。
3.根据权利要求2所述烧伤治疗的药物组合物,其中所述过渡金属二硫属化物包括选自WS2、MoS2、MoSe2和WSe2中的至少一种。
4.如权利要求3所述烧伤治疗的药物组合物,其特征在于,所述过渡金属二硫属化物(TMD)是WS2纳米片。
5.根据权利要求4所述烧伤治疗的药物组合物,其特征在于,上述WS2纳米片在600nm至700nm波长带出现吸光峰。
6.根据权利要求1所述烧伤治疗的药物组合物,其特征在于,所述WS2纳米片通过PCL-b-PEG功能化。
7.根据权利要求1所述烧伤治疗的药物组合物,其特征在于,所述烧伤治疗用药物组合物同时具有细胞凋亡防止效果、抗炎症效果及通过抗菌肽表达的抗菌效果。
8.一种用于烧伤治疗的药物组合物的制备方法,包括:向聚合物溶液中添加过渡金属二硫属化物(TMD)的步骤；对添加的所述溶液进行超声波处理的步骤；以及从经超声波处理的溶液的常得液获得组合物的步骤。
9.根据权利要求8所述一种用于烧伤治疗的药物组合物的制备方法,其特征在于,上述高分子溶液的高分子为PCL-b-PEG。
10.根据权利要求8所述一种用于烧伤治疗的药物组合物的制备方法,其特征在于,上述组合物是权利要求1至7中任一项所述的影像治疗用药学组合物。
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