KR20110094138A - 보리코나졸이 포함된 약물 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체와 식(Ⅰ)의 보조제가 포함된 약물 제제를 제공하는 바, 그 중에서 보조제는 모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체 mPEG-PDLLA이다. 시험에 증명된데 의하면, 본 발명에 의한 약물제제는 안정적이고 안전하다.
Figure pct00008

Description

보리코나졸이 포함된 약물 제제 및 그 제조 방법{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING VORICONAZOLE AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 약물 제제 기술에 관한 것으로서, 특히보리코나졸과 모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체 mPEG-PDLLA를 포함하는 새로운 약물 제제에 관한 것이다.
보리코나졸(Voriconazole CAS No.:137234-62-9)의 화학구조는 이미 유럽 특허 EP0440372에 공개되었으며, 그 구조식은 하기와 같다.
Figure pct00001
해당 제품은 2002년 5월에 미국 FDA의 허가를 받아 출시되었으며, 상품명은 "Vfend" 혹 "WEIFAN"이다. 보리코나졸은 제2세대의 합성 트리아졸 항진군제이다. 이의 작용 매커니즘으로는 진균 중의 시토크롬 P-450에 의해 매개되는 14a-라노스테롤의 탈메틸화를 억제시켜, 에르고스테롤의 생물합성을 억제한다. 체외 시험에 의하면, 보리코나졸은 광범위한 향진균 작용을 갖고 있다. 해당 제품은 캔디다 종(캔디다 크루세이 변종, 캔디다 글라브라타 및 내 플루코나졸 캔디다 알비칸스 포함)에 대하여 향균 작용을 갖고 있으며, 모든 검사한 아스페르길루스 종 진균에 대하여 살균 작용을 갖고 있다. 그리고, 보리코나졸은 체외에서 기타 병원성 진균에 대하여 살균 작용을 갖고 있는데, 종래 향진균 약물에 대하여 민감성이 비교적 낮은 균종이 포함되는 바, 예를 들면 스케도스포륨 종과 후라시움 종이 포함된다. 총적으로 보리코나졸은 항균이 넓고 항균효력이 강한 특징이 있으며, 특히 침입성 아스페르길루스의 침윤성 감염에 대한 치료 효과가 좋은 우점을 갖고 있다. 보리코나졸의 출시 제형에는, 동결 건조 분말 주사약, 정제, 건조 서스펜션제 등이 있어, 경구 투여 및 정맥 투여 할 수 있다. ICU 병실, 특히 종양과, 혈액과, 화상과, 일반 외과 수술 중 및 수술 후에는 주로 정맥 투여를 진행한다. 보리코나졸은 물에서의 용해성 아주 낮고(pH=7일 때 거의 용해되지 않고, pH=3일 때는 0.2mg/ml), 그 화학 성질은 용액 상태 하에서 불안정하여 쉽제 가수분해 되어 이의 거울상 이성질체(2S, 3R) 구성을 형성한다. 그러므로 보존 기간이 충분히 긴 정맥 내 함수(含水)제제를 개발하기 위해서는 주요한 용해성 문제를 해결해야 한다. 이러한 문제는 반극성 화합물(logD=1.8)의 보리코나졸에서 특히 엄중한 바, 일반적인 방식, 예를 들면 오일, 계면 활성제 등을 이용하여 보리코나졸을 용해시킬 수 없다.
유럽 특허 EP0440372에서는 사이클로텍스트린을 이용하여 보리코나졸을 구성하는 방법을 공개하고 있다. 하지만 연구인원들은 보편적으로 파생되지 않은 혹 대사를 거치지 않은 사이클로텍스트린이 인체에 독성 부작용을 갖고 있다고 의심하고 있으며, 약물 부형제로 사용하기 적합하지 않다고 여긴다.
Pfizer co.에서 판매하는 주사에 사용되는 보리코나졸의 동결 건조 제제 중에서는, 가용화제인 설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨)(SBECD)을 사용하여 보리코나졸의 용해성을 증가시키고 있다. 1 밀리그램의 허가된 보리코나졸의 동결 건조 제제의SBECD의 량(표기량)은 약 15mg~18mg(1:15)이기 때문에, 대량의 설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨)가 동결 건조 제제에 사용되여,된 보리코나졸을 캡슐화 시켜 이의 용해성를 증가시킨다. 이 방법은 보리코나졸의 수용성 문제를 기본상 해결하였다. 하지만β-사이클로텍스트린계 유도체에 대한 연구가 깊어짐에 따라, 설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨)의 임상에서의 사용 안전성이 많은 우려를 자아내고 있다. 날로 많은 연구에 의해면, 설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨) 등β-사이클로텍스트린계 유도체는 약리학 및 독성학 방면에서 인체에 대한 비교적 큰 위험성을 보여 주고 있다. "설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨)" 중복 투여의 독성학 연구에 의하면, SBECD는 주요하게 뇨도 상피 세포의 공포(空泡) 형성에 영향을 미치고 간장과 폐 내의 대식 세포를 활성화 시킨다. 기니피그 극대화 테스트(GMPT)에서 양성 결과를 취득하였는 바, 실험 결과는 정맥 제제가 알러지를 일으킬 가능성이 있음을 보여 준다. 2년에 걸친 동물의 최기성 및 발암성 실험에 의하면, 설치류 동물에 대하여 발암성(췌장암)을 갖고 있었으며, 실험 결과는 인체에 대해서도 발암 가능성이 있음을 보여준다. 설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨)의 주요 결함은 신장 독성 및 용혈성에 집중되어 있다. 이 보조제의 체내에서의 대사는 주요하게 신장 대사를 통하여 이루어 지고, 특히 보조제 자체에 포함되어 있는 잡질"하이드록시프로필-β-사이클로텍스트린"의 신장 독성이 비교적 크고, 보리코나졸 약물 자체의 신장 독성도 비교적 크기 때문에, 양자가 결합된 후의 동결 건조 정맥 제제는 임상에서 신장 기능을 제한하기 때문에, 신부전증 환자들을 신중하게 사용하여야 한다! "설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨)(SBECD)"의 용혈성 실험 결과에 의하면, 정맥의 투여의 경우, 0.02mg/ml에서 경미한 용혈이 발생하였고, 0.04mg/ml에서 현저한 용혈이 발생하였다. "설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨)"에 대한 장기 독성 연구 결과에 의하면, 보리코나졸과 설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨)의 약물용 동결 건조 정맥 투여 제제의 치료 과정은 6개월을 초과하지 말아야 한다. 이러한 유형의 보조제는 상기 결함이 존재하기 때문에, 유럽약사회, 미국 FDA 및 중국의 SFDA도 해당 유형의 약물용 보조제의 안전성에 대하여 재차 과학적인 평가를 진행하도록 요구하고 있다. "설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨)(SBECD)"를 이용하여 보리코나졸의 용해성을 증가시키는것은 임상에서 사용 시 안전성 문제를 일으킬 수 있기 때문에, 더욱 과학적이고 안전한 주사용 보리코나졸 제제를 개발하는 것은 아주 중요하다.
국내의 Zhuhai Livzon그룹 제약공장에서는 일정한 비례(2:3)로 프로필렌 글리콜과 에탄올을 혼합한 전용 유기용매로 보리코나졸 무균 분말을 용해시킨 후, 다시 수액에 용해시켜 주입함으로써 보리코나졸의 용해성 문제를 해결하였다. 프로필렌 글리콜과 에탄올은 임상에서 적은 투약량으로 사용 시 비교적 안전하나, 상기 용매를 이용하여 용해성을 증가시키는 방법도 임상 응용에서 선명한 문제가 존재하는 바, 우선 보리코나졸을 용해시키는 전용 유기용매(100mg의 무균 분말은 5ml의 (2:3) 프로필렌 글리콜과 에탄올로 용해시켜야 하는데, 성인 한 사람은 일반적으로 1회에 400 mg의 보리코나졸을 사용하여야 하는 바, 이는 20ml의 (2:3) 프로필렌 글리콜과 에탄올로 용해시켜야 함)은 혈액 중에서 주요하게 간장 및 신장을 통하여 대사를 진행하는 바, 혈액 중의 유기용매는 환자의 간장과 신장의 대사 부담을 증가시킨다. 둘째, 전용 유기용매는 세균 내 독소 검사에 대한 간섭이 크고, 검사 및 품질 제어가 어렵다. 셋째, 전용 유기용매의 보리코나졸의 용해성에 대한 개선은 비교적 큰 제한성을 갖고 있는 바, 성인 한 사람은 일반적으로 1회에 400 mg의 보리코나졸을 사용하여야 하는 바, 이는 20ml의 전용 용매로 용해시킨 후, 적어도 500ml의 수액으로 희석시킨 후 주입시키야 하며, 만일 250ml 수액으로 희석시키면 결정체가 석출될 가능성이 있으므로 안전성 면에서 아주큰 위험이 존재한다. 그리고, 500ml 수액으로 희석시킨다 할지라도, 취득한 용액의 안전성은 환경 온도의 영향을 비교적 크게 받는다. 총적으로, 임상에서 사용하기 아주 불편하고 보급이 어렵다.
그리고, 출시된 보리코나졸 주사제의 가속 시험에서 무활성의 보리코나졸 거울상 이성질체가 검출되었는 바, 이는 제품의 안정성에 문제가 존재함을 보여준다.
본 발명은 상기 결함을 극복하고, 보조제인 "모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체 mPEG-PDLLA"를 이용하여 보리코나졸의 용해성을 증가시키고 보리코나졸의 수용성을 향상시킨다.
본 발명은 새로운 보리코나졸과 모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체를 포함하는 약물 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적으로는 상기 약물 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
구체적으로 말하면, 본 발명은 보리코나졸 혹 이의 약용 가능한 산염, 예를 들면 염산염, 인산 에스테르 등 약물용 유도체와 식(Ⅰ)에 표시된 공중합체가 포함된 약물 제제를 제공하는 것으로서,
(Ⅰ)은 하기와 같으며,
Figure pct00002
분자식: CH3(C2H4O)a(C6H8O4)bOH
그 중에서, 공중합체 중에서, a는 30~55이고, b는 10~55이며; 바람직 하게는 a는 35~50이고, b는 12~36이며; 더욱 바람직 하게는, a는 40~45이고, b는 14~30이며;
이의 평균 분자량 범위는 2800~10000이고, 바람직 하게는 3300~7500이며, 가장 바람직 하게는 3800~6300이다.
여기에서, 상기 보리코나졸의 약용 가능한 유도체는 이의 약물학 상에서 수용할 수 있는 산염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 메탄 술포네이트, 말레인산염, 푸마르산염, 벤젠 술포네이트 혹 p-톨루엔 술포네이트; 혹 이의 약물학 상에서 수용할 수 있는 산 에스테르, 예를 들면 인산 에스테르(제조 방법은 ZL97192005.2 참조) 등이 포함된다.
바람직 하게는, 본 발명에 의한 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체와 식(Ⅰ)에 표시된 공중합체가 포함된 약물 제제에서, 그 중에서, 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체(보리코나졸을 기준으로 하는) 함량은 2.0%~20.0% 중량백분비이고, 바람직 하게는 3.0%~10.0% 중량백분비이며, 더욱 바람직 하게는 3.5%~7.0% 중량백분비이고; 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체(보리코나졸을 기준으로 하는)와 식(Ⅰ)에 의한 공중합체의 중량비는 1:5~1:40이고, 바람직 하게는 1:10~1:30이며, 더욱 바람직 하게는 1:15~1:25이다.
더욱 바람직 하게는, 본 발명에 의한 약물 제제는 비경구 투여 약물 제제로서, 예를 들면 정맥 내 혹 근육 내 혹 피하 투여 주사제이고, 동결 건조 주사제 혹 주사 용액이며, 가장 바람직 하게는 동결 건주 주사제이다.
본 발명에서는 동결 건조 주사제를 제공하는 바, 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체와 식(Ⅰ)에 표시된 공중합체가 포함된다. 그 중에서, 보리코나졸 혹 이의 약용 가능한 유도체(보리코나졸을 기준으로 하는) 함량은 2.0%~20.0% 중량백분비이고, 바람직 하게는 3.0%~10.0% 중량백분비이며, 더욱 바람직 하게는 4.0%~7.0% 중량백분비이고; 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체(보리코나졸을 기준으로 하는)와 식(Ⅰ)에 의한 공중합체의 중량비는 1:5~1:50이고, 바람직 하게는 1:10~1:30이며, 더욱 바람직 하게는 1:15~1:25이다.
본 발명에 의한 동결 건조 주사제는 장기간 보존 가능하고, 또 사용 시 주사용 수용액을 혼합하여 주사할 수 있다.
다른 한 방면으로, 본 발명에서는 상기 약물 제제의 제조 방법을 제공하는 바, 하기 단계를 포함하여 구성된다.
구체적으로 말하면, 모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체의 제조는 일정 비례의 모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜("Acros"로부터 구입)와 일정 비례의 락타이드("Acros"로부터 구입)를 불활성 환경 속에서, 반응 온도가 120℃ 이상인 반응 조건 하에서 미량의 아주석 옥토산염의 촉매작용 하에서 일정한 분자 구성을 구비한 양친매성 블럭 공중합체를 생성하여 제조된다. (모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체의 관련 화학적 혹 물리적 데이터는 도면 참조)
상기 제조된 보조제 "모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체"에 물, 유기 용제(예를 들면 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올 및 에탄올 등) 혹 양자의 혼합물을 첨가하여 용해시키고; 연속 교반하면서 보리코나졸(혹 보리코나졸 유기 용제의 용액)을 첨가하고 용해될 때까지 교반하며; 균일한 용액에 적당량의 활성탄을 첨가하고 30분 동안 충분하게 교반하고; 0.45μm 필터 필름을 통과시키고(탄소 제거); 여과액을 다시 0.22μm의 필터 필름에 통과시킨 후 일정량의 용액을 유리병에 나누어 담는다. 냉동 및 건조시켜 바로 냉동 건조제를 취득한다.
본 발명의 효과로는, 냉동 건조를 이용하면 진일보로 보리코나졸과 보조제 "모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체 mPEG-PDLLA" 복합물의 물속에서의 용해성 및 안전성을 향상시킬 수 있다. 본 발명에 의한 상기 제제에 이용되는 보조제 "모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체 mPEG-PDLLA"는 최종 동결 건조 생성물에 많은 수분(예를 들면 3.0%, 4.0%, 5.0%)이 함유되도록 하나 약물 안정성에는 영향을 미치지 않는다.
그리고, 실험에 의하면 상기 보조제를 이용하면 보리코나졸이 비활성 거울상 이성질체(2S,3R) 및 기타 잡질을 형성하는 것을 제어 및 감소시킬 수 있다.
보리코나졸이 형성하는 비활성 거울상 이성질체의 화학 명칭은, (2S,3R)-2-(2,4-디플로로페닐)-3-(5-플로로피리미딘-4-일)-l-(lH-l,2,4-트리아졸-l-일)-2-부탄올이고, 화학 구조식은 하기와 같다.
Figure pct00003
도1은 용매법으로 mPEG-PDLLA 제품을 얻는 DSC 다이어그램(0℃로부터 100℃까지 가열, 승온 속도는 10℃/분).
도2는 용매법으로 mPEG-PDLLA 제품을 얻는 1H-NMR 스펙트럼(1H－NMR CDCl3 BRUKER DPX 300).
도3은 용매법으로 mPEG-PDLLA 제품을 얻는 적외선 스펙트럼(Nexus 870 FT-IR).
도4는 진공법으로 mPEG-PDLLA 제품을 얻는 DSC 다이어그램(0℃로부터 100℃까지 가열, 승온 속도는 10℃/분).
도5는 진공법으로 mPEG-PDLLA 제품을 얻는 1H-NMR 스펙트럼(1H－NMR CDCl3 303K AV-300).
도6은 진공법으로 mPEG-PDLLA 제품을 얻는 적외선 스펙트럼(Nexus 870 FT-IR).
아래, 실시예를 통하여 본 발명의 기술방안에 대하여 진일보 설명하는 바, 당업계의 기술인원들은 하기 실시예를 본 발명의 특허첨구범위에 대한 제한으로 이해해서는 아니된다.
제조예 : 모노메톡시 폴리에틸렌 글리콜- 폴리 (D,L-젖산) 블럭 공중합체(부동한 분자량)의 제조
방법1 : 용매법에 의한 mPEG-PDLLA의 제조
반응 방정식
Figure pct00004
투입량:
명칭 분자량 투입량 비고 출처
모노메톡시 폴리(에틸렌 글리콜) 2000 8g 무수 Acros
락타이드 144.13 12g 무수 Acros
톨루엔 / 80ml 무수 남경화학시제사
아주석 옥토산염 405.1 0.24ml 무수 Acros
디클로로메탄 / 3*8ml / 남경화학시제사
에테르 / 3*200ml / 남경화학시제사
조작:
1. 가스 보호 하에서 반응 플라스크에 건조한 모노메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)(MPEG) 8g, 락타이드(PLA) 12g, 톨루엔 80ml, 아주석 옥토산염 0.24ml을 첨가한다.
2. 교반을 진행하며 회류가 일어날 때까지 승온시킨 후, 16 시간 동안 반응시킨다.
3. 반응액의 온도를 60℃까지 낮춘 후, 60℃에서 건조할 때까지 감압 응축시킨다.
4. 디클로로메탄 8ml 첨가하여 교반 용해시킨 후, 냉동 에테르 200ml 첨가하고 교반하면서 1 시간 동안 결정을 성장시킨다.
5. 흡입 필터링을 진행하고, 냉동 에테르로 필터 케이크를 씻는다.
6. 4~5의 조작을 반복하면서 2회 정제시킨다.
7. 제품을 20℃에서 진공 건조시켜 흰색 고체 15g을 취득한다. 수율: 75% .
주: (1) 핵자기 설비로 측량한 분자량 계산치: 4878, (이론치: 5000).
(2) PLA/MPEG 중량비: 59/41=1.44, (이론치: 1.5).
(3) 제품의 DSC, 1H-NMR 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼은 각각 도1, 도2, 도3 참조.
방법2 : 진공 고체성 합성법에 의한 mPEG-PDLLA의 제조
반응 방정식
Figure pct00005
투입량:
명칭 분자량 투입량 비고 출처
모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜 2000 8g 무수 Acros
락타이드 144.13 12g 무수 Acros
톨루엔 / 80ml 무수 남경화학시제사
아주석 옥토산염 405.1 0.24ml 무수 Acros
디클로로메탄 / 3*8ml 3*1 남경화학시제사
에테르 / 3*200ml 3*25 남경화학시제사
조작:
1. 싱글 넥 플라스크에 모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜(MPEG) 8g을 첨가하고, 질소 치환을 3회 진행한 후 진공을 형성하며, 120℃까지 가열 승온시켜 2시간 동안 용융 탈수를 진행한다. 120℃까지 온도를 낮추어 추후 사용하도록 한다.
2. 다른 한 싱글 넥 플라스카에 락타이드(PLA)를 넣고 진공을 형성하여 80℃까지 승온시키고, 2시간 동안 탈수시킨다.
3. 질소로 진공을 해제시키고, 12g의 락타이드를 달아 MPEG에 첨가하고, 아주석 옥토산염 0.24ml를 첨가한다.
4. 진공을 형성하고, 150℃까지 승온시켜 10 시간 동안 반응시키고, 진공을 해제하고 반응액 온도를 20℃까지 낮는다.
5. 디클로로메탄 8ml 첨가하여 교반 용해시킨 후, 냉동 에테르 200ml 첨가하고 교반하면서 1 시간 동안 결정을 성장시킨다.
6. 흡입 필터링을 진행하고, 냉동 에테르로 필터 케이크를 씻는다.
7. 젖은 제품을 5~6의 조작을 반복하면서 2회 정제시킨다.
8. 필터 케이크를 20℃에서 진공 건조시켜 흰색 고체 15g을 취득한다. 수율: 75%
주: (1) 핵자기 설비로 측량한 분자량 계산치: 4651, (이론치: 5000).
(2) PLA/MPEG 중량비: 57/43=1.33, (이론치: 1.5).
(3) 제품의 DSC, 1H-NMR스펙트럼 및 적외선 스펙트럼은 각각 도4, 도5, 도6 참조.
상기 제조 방법 및 과정에 의하여 MPEG 와 락타이드 투입 비율을 변화시켜 부동한 분자량의 mPEG-PDLLA를 제조한 결과는 하기 표에 표시된 바와 같다.
1. 용매법 :
MPEG 투입량 PLA 투입량 분자량 이론 분자량 PLA/MPEG 중량비 PLA/MPEG
이론 중량비
8g 22g 7280 7500 2.64 2.75
8g 16g 5840 6000 1.92 2
8g 12g 4878 5000 1.44 1.5
8g 10g 4304 4400 1.15 1.2
8g 8g 3920 4000 0.96 1
8g 6g 3440 3500 0.72 0.75
2. 진공 고체상 합성법:
MPEG 투입량 PLA 투입량 분자량 이론 분자량 PLA/MPEG 중량비 PLA/MPEG
이론 중량비
8g 24g 7340 8000 2.67 3
8g 22g 6880 7500 2.44 2.75
8g 16g 5560 6000 1.78 2
8g 12g 4680 5000 1.34 1.5
8g 10g 4140 4400 1.07 1.2
8g 8g 3780 4000 0.89 1
8g 6g 3340 3500 0.67 0.75
주: 수율을 모두 75% 으로 계산; 취득한 중량: (MPEG 투입량+PLA 투입량)*0.75
실시예1
방법1
보리코나졸의 정맥 내 투여 제제:
성분 규격 사용량 출처
보리코나졸 ≥99％ 1.00g 캐번디시사
보조제 mPEG-PDLLA 3500~4500 20.0g 캐번디시사
주사용수 중국약전 100ml까지
총량 100ml
제조방법:
보조제 "모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체 mPEG-PDLLA"에 주사용수를 첨가하여 교반 용해하고; 연속 교반 하에서 보리코나졸을 첨가하고 용해될 때까지 교반한다. 보리코나졸이 용해된 후 활성탄을 첨가하고 30분 동안 충분히 교반한 후, 0.45μm의 필터 필름을 통과시켜 탄을 제거하고; 여과액을 다시 0.22μm의 필터 필름을 통과시킨 후, 일정량의 용액을 유리병에 나누어 담는다. 냉동 및 건조시켜 바로 냉동 건조제를 취득한다.
방법2
보리코나졸의 정맥 내 투여 제제:
성분 규격 사용량 출처
보리코나졸 ≥99％ 1.00g 캐번디시사
보조제 mPEG-PDLLA 4500~5500 15.0g 캐번디시사
아세토니트릴 크로마토그래픽 순수 10ml 머크
주사용수 중국약전 100ml까지
총량 100ml
제조방법:
보조제 "모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체 mPEG-PDLLA"에 아세토니트릴을 첨가하여 교반 용해하고; 연속 교반 하에서, 보리코나졸의 아세토니트릴 용액을 첨가하며; 두 가지 용액을 혼합한 후 30분 동안 충분히 교반하고 혼합액을 건조할 때까지 감압 응축시킨다. 취득한 점착성 액체를 교반하면서 주사용수를 첨가하고 교반하여 균일한 용액을 취득한 후 활성탄을 첨가하고, 30분 동안 충분히 교반시켜 0,45μm 필터 필름을 통과시켜 활성탄을 제거하고; 여과액을 다시 0.22μm의 필터 필름을 통과시킨 후 일정량의 용액을 유리병에 나누어 담는다. 냉동 및 건조시켜 바로 냉동 건조제를 취득한다.
방법3
보리코나졸의 정맥 내 투여 제제:
성분 규격 사용량 출처
보리코나졸 ≥99％ 1.00g 캐번디시사
보조제 mPEG-PDLLA 5500~6500 25.0g 캐번디시사
에탄올 크로마토그래픽 순수 30ml
주사용수 중국약전 100ml까지
총량 100ml
제조방법:
부형제 "모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체 mPEG-PDLLA"에 에탄올을 첨가하여 교반하고; 연속 교반 하에서, 보리코나졸의 에탄올 용액을 첨가하며; 두 가지 용액을 교반한 후 30분 동안 충분히 교반하고 혼합액을 건조할 때까지 감압 응축시킨다. 취득한 점착성 액체를 교반하면서 주사용수를 첨가하고 교반하여 균일한 용액을 취득한 후 활성탄을 첨가하고, 30분 동안 충분히 교반시켜 0,45μm 필터 필름을 통과시켜 활성탄을 제거하고; 여과액을 다시 0.22μm의 필터 필름을 통과시킨 후 일정량의 용액을 유리병에 나누어 담는다. 냉동 및 건조시켜 바로 냉동 건조제를 취득한다.
방법4
보리코나졸의 정맥 내 투여 제제:
성분 규격 사용량 출처
보리코나졸 ≥99％ 1.00g 캐번디시사
보조제 mPEG-PDLLA 6500~7500 30.0g 캐번디시사
아세톤 크로마토그래픽 순수 25ml
주사용수 중국약전 100ml까지
총량 100ml
제조방법:
보조제 "모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체 mPEG-PDLLA"에 아세톤을 첨가하여 교반한다. 연속 교반 하에서, 보리코나졸 분말을 첨가하여 교반 용해 시킨 후 다시 30분 동안 충분히 교반시키며; 상기 용액을 건조할 때까지 감압 응축시킨다. 취득한 점착성 액체를 교반하면서 주사용수를 첨가하고 교반하여 균일한 용액을 취득한 후 활성탄을 첨가하고, 30분 동안 충분히 교반시켜 0,45μm 필터 필름을 통과시켜 활성탄을 제거하고; 여과액을 다시 0.22μm의 필터 필름을 통과시킨 후 일정량의 용액을 유리병에 나누어 담는다. 냉동 및 건조시켜 바로 냉동 건조제를 취득한다.
상기 실시예1의 방법1에 의해 제조된 동결 건조 제제를 주사용수로 희석시킨 후, 10℃, 20℃, 30℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 시간 정지시켜 방치한 후 용액 중의 보리코나졸 관련 물질, 거울상 이성질체(2S,3R) 및 함량의 변화 상황을 측정하고 그 결과를 표 9, 표 10 및 표 11에 표시하였다.
상기 실시예1의 방법1에 의해 제조된 동결 건조 제제를 중국약전의 가속 시험의 방법에 따라, 그의 40℃ 고온, 습도 RH 75% 상황 하에서의 1, 2, 3, 6개월의 관련 물질, 거울상 이성질체((2S,3R) 및 함량의 변화 상황을 측정하고 그 결과를 표 12에 표시하였다.
상기 동결 건조 제제의 관련 물질, 거울상 이성질체(2S,3R) 및 제품 함량의 검측 방법은 하기와 같다.
1. 관련 물질
검측 방법: 고효율 액체 크로마토그래피
기구: 고효율 액체 크로마토그래프
검측 조건 및 방법:
옥타데실실릴화한 실리카 겔을 충전제(充塡劑) 로 하고; 아세토니트릴-1%트리 에틸 아민 수용액(인산의 pH치를 6.0으로 조절)(50:50)을 유동상으로 하며; 검사 파장은 256nm이다.
상기 제제의 분말 적당량(약 보리코나졸 50mg에 상당함)을 취하여 100ml 용적 플라스크에 넣고 유동상을 첨가하여 용해하고 눈금까지 희석시키며 균일하게 흔든 후 시험품으로 하고; 시험품 용액 1ml를 정밀하게 취하여 100ml 용적 플라스크에 넣고 유동상을 첨가하여 용해하고 눈금까지 희석시키며 균일하게 흔들어 대조액으로 한다. 함량 측정항 하의 스펙트럼 조건에 의하여 대조품 용액 20l를 취하여 액체 크로마토그래프에 넣고 검사 영민도를 조절하여 주성분 피크가 기록계 총 눈금의 10~25%가 되게 하고; 이어 시험품 용액 20l를 취하여 액체 크로마토그래프에 넣고 크로마토그램을 기록한다.
계산 방법:
시험품 용액의 그로마토그램 중에 잡질 피크가 나타나면, 각 잡질의 피크 면적의 합을 취하되, 대조 용액 주 피크 면적(1.0%)보다 크지 말아야 한다.
2. 거울상 이성질체
검사 방법: 고효율 액체 크로마토그래피
기구: 고효율 액체 크로마토그래프
검사 조건 및 방법:
키랄 컬럼(CHIRALCEL OD-RH 150×4.6mm)을 이용하고, 아세토니트릴-물(30:70)을 유동상으로 하며, 검사 파장은 256nm. 시스템 적응성 시험 용액 중의 두 이성질체 피크의 분리도는 규정에 부합되어야 한다.
보리코나졸 대조품 25mg을 취하고 정밀하게 무게를 달아 50ml 용적 플라스크에 넣고 유동상을 첨가하여 용해하고 눈금까지 희석하여 균일하게 하며, 해당 용액 10ml 및 이성체 대조품 준비액 1ml를 취하여 50ml 용적 플라스크 중에 넣고 유동상으로 용해하고 희석하여 균일하게 함으로써, 매 1ml에 약 보리코나졸 100g과 보리코나졸 거울상 이성질체 10g이 포함된 용액을 제조하여 시스템 적응성 시험 용액으로 한다.
보리코나졸 거울상 이성질체 대조품 약 25mg을 취하고 정밀하게 무게를 달아 50ml 용적 플라스크에 넣고 유동상을 첨가하여 용해하고 눈금까지 희석하여 균일하게 함으로써 이성질체 대조품 준비액으로 하고; 정밀하게 1ml를 취하여 200ml 용적 플라스크 중에 넣고 유동상을 첨가하여 눈금까지 희석하고 균일하게 함으로써 보리코나졸 이성질체 대조용액으로 한다.
본 제품 50mg을 취하여 100ml 용적 플라스크에 넣고, 유동상을 첨가하여 용해하고 눈금까지 희석하여 균일하게 함으로써 시험품 용액으로 한다.
상기 이성체 대조품 용액 및 시험품 용액 20l를 취하고 각각 액체 크로마토그래프에 넣고 크로마토그램을 기록한다.
계산 방법:
시험품 용액 크로마토그램에 대조 용액 크로마토그램중 이성질체 피크에 대응되는 보류 시간의 피크가 나타나면 외부 표준법으로 이성질체 함량을 계산한다.
3. 함량
검사 방법: 고효율 액체 크로마토그래피
기기: 고효율 액체 크로마토그래프
검사 조건 및 방법:
옥타데실실릴 결합 실리카 겔을 충전제로 하고; 아세토니트릴-1%트리 에틸 아민 수용액(인산으로 pH치를 6.0으로 조절)(50:50)을 유동상으로 하며; 검사 파장은 256nm이다.
상기 제제의 분말 적당량(약 보리코나졸 50mg에 상당함)을 취하여 100ml 용적 플라스크에 넣고 적당량의 유동상을 첨가하여 흔들어 용해시키고, 유동상으로 눈금까지 희석시키며 균일하게 흔든 후 10ml를 정밀하게 취하여 50ml 용적 플라스크에 넣고 유동상을 첨가하여 눈금까지 희석시키며 균일하게 흔들어 시험품 용액으로 하고; 20l의 상기 시험품 용액을 정밀하게 취하여액체 크로마토그래프에 넣고 크로마토그램을 기록하며; 달리 보리코나졸 대조품을 적당량 취하여 같은 방법으로 측량한다.
계산 방법:
외부 표준법에 의하여 피크 면적으로 계산하여 얻는다.
상기 실시예1의 방법1에 의해 제조된 동결 건조 제제를 중국약전의 장기 시험의 방법에 따라, 25℃ 상온, 습도 RH 60% 상황 하에서의 3, 6, 9, 12, 18, 24개월의 관련 물질, 거울상 이성질체((2S,3R) 및 함량의 변화 상황을 측량한다(검사 방법의 상기와 같음). 결과는 표 13에 표시된 바와 같다.
동결 건조 제제 수용액(관련 물질) 안전성 조사 결과(출시 제제 대조 첨부)
관련 물질
시간
 실시예 샘플(%) 출시 동결 건조 주사제(%) 출시 무균 분말(%)
10℃ 20℃ 30℃ 10℃ 20℃ 30℃ 10℃ 20℃ 30℃
1 0.08 0.08 0.09 0.09 0.08 0.09 0.09 0.08 0.09
2 0.08 0.09 0.08 0.09 0.09 0.09 0.08 0.09 0.09
3 0.09 0.09 0.09 0.10 0.09 0.10 0.09 0.09 0.10
4 0.08 0.08 0.08 0.10 0.10 0.09 0.10 0.09 0.11
6 0.09 0.09 0.10 0.09 0.09 0.10 0.10 0.09 0.10
8 0.10 0.09 0.09 0.10 0.09 0.10 0.09 0.10 0.10
12 0.09 0.10 0.11 0.11 0.10 0.11 0.10 0.10 0.11
18 0.09 0.10 0.10 0.11 0.11 0.12 0.10 0.11 0.12
24 0.10 0.10 0.12 0.11 0.12 0.12 0.12 0.11 0.12
동결 건조 제제 수용액(거울상 이성질체) 안전성 조사 결과(출시 제제 대조 첨부)
거울상 이성질체 실시예 샘플(%) 출시 동결 건조 주사제(%) 출시 무균 분말(%)
시간 10℃ 20℃ 30℃ 10℃ 20℃ 30℃ 10℃ 20℃ 30℃
1 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
2 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
3 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
4 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
6 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
8 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 0.01 검출되지 않음 검출되지 않음 0.01
12 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02
18 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 0.02 0.02 0.01 0.02 0.02
24 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음 0.01 0.02 0.03 0.02 0.02 0.03
동결 건조 제제 수용액(함량) 안전성 조사 결과(출시 제제 대조 첨부)
함량 실시예 샘플(%) 출시 동결 건조 주사제(%) 출시 무균 분말(%)
시간 10℃ 20℃ 30℃ 10℃ 20℃ 30℃ 10℃ 20℃ 30℃
1 99.79 99.80 99.79 99.76 99.85 99.76 99.75 99.76 99.75
2 99.80 99.76 99.78 99.78 99.83 99.75 99.74 99.75 99.73
3 99.77 99.78 99.76 99.74 99.86 99.76 99.75 99.73 99.71
4 99.78 99.77 99.79 99.74 99.83 99.74 99.73 99.74 99.70
6 99.78 99.81 99.74 99.75 99.85 99.73 99.70 99.71 99.71
8 99.76 99.77 99.78 99.75 99.84 99.74 99.71 99.68 99.68
12 99.80 99.75 99.75 99.76 99.82 99.75 99.68 99.66 99.66
18 99.77 99.74 99.73 99.74 99.83 99.71 99.67 99.67 99.65
24 99.75 99.76 99.73 99.76 99.82 99.72 99.68 99.66 99.65
동결 건조제 가속 시험 결과(출시 제제 대조 첨부)
시간
(월)		 실시예 샘플(%) 출시 동결 건조 주사제(%) 출시 무균 분말(%)
관련 물질 거울상 이성질체 함량 관련 물질 거울상 이성질체 함량 관련 물질 거울상 이성질체 함량
0 0.09 검출되지 않음 99.81 0.08 검출되지 않음 99.83 0.09 검출되지 않음 99.80
1 0.13 검출되지 않음 99.79 0.12 검출되지 않음 99.80 0.13 검출되지 않음 99.77
2 0.15 검출되지 않음 99.74 0.14 검출되지 않음 99.75 0.15 검출되지 않음 99.74
3 0.19 검출되지 않음 99.69 0.18 0.01 99.71 0.18 검출되지 않음 99.68
6 0.19 검출되지 않음 99.68 0.20 0.02 99.65 0.20 0.01 99.64
동결 건조제 장기 시험 결과(출시 제제 대조 첨부)
시간
(월)		 실시예 샘플(%) 출시 동결 건조 주사제(%) 출시 무균 분말(%)
관련 물질 거울상 이성질체 함량 관련 물질 거울상 이성질체 함량 관련 물질 거울상 이성질체 함량
0 0.09 검출되지 않음 99.81 0.08 검출되지 않음 99.83 0.09 검출되지 않음 99.80
3 0.12 검출되지 않음 99.78 0.11 검출되지 않음 99.80 0.11 검출되지 않음 99.78
6 0.13 검출되지 않음 99.75 0.14 검출되지 않음 99.76 0.13 검출되지 않음 99.79
9 0.15 검출되지 않음 99.74 0.17 검출되지 않음 99.74 0.16 검출되지 않음 99.75
12 0.18 검출되지 않음 99.75 0.19 검출되지 않음 99.74 0.18 검출되지 않음 99.72
18 0.18 검출되지 않음 99.74 0.20 0.01 99.72 0.19 0.01 99.71
24 0.19 검출되지 않음 99.71 0.20 0.02 99.72 0.20 0.01 99.68
상기 실시예1의 방법1에 의해 제조된 동결 건조제제를 주사용수를 첨가하여 수용액으로 만든 후, 0.9%의 염화나트륨 주사액으로 희석시켜 임사 주사용액으로 만든다. 실시예 샘플의 용해성 데이터 및 동일한 방법으로 측량한 출시 제제의 용해성 데이터는 표 14에 표시된 바와 같다.
동결 건조제 용해성 시험 결과(출시 제제 대조 첨부)

실시예 샘플(%) 출시 동결 건조 주사제(%) 출시 무균 분말(%)
주사용수 0.9% 염화나트륨 주사액 주사용수 0.9% 염화나트륨 주사액 전용 용매 0.9% 염화나트륨 주사액
용해
속도		 60초 15초 60초 15초 120~180초 180초
농도 10mg/ml 5mg/ml 10mg/ml 5mg/ml 20mg/ml 0.8mg/ml
외관 맑아짐 맑아짐 맑아짐 맑아짐 맑아짐 결정체 석출
식(Ⅰ)의 보조제 모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체(mPEG-PDLLA)와 설포부틸 에테르(β-사이클로텍스트린 나트륨)(SBECD), 전용 유기 용매(프로필렌 글리콜-에탄올 2:3)의 안전성 비교는 표 15에 표시된 바와 같다.
안정성 비교
mPEG-PDLLA SBECD 프로필렌 글리콜-에탄올(2:3)
용혈성 정맥 투여하면, 6mg/ml는 용혈을 일으키지 않는다. 정맥 투여하면, 0.02mg/ml에서 가벼운 용혈이 발생하고, 0.04mg/ml에서 선명한 용혈이 발생한다. 프로필렌 글리콜: 인체에 7700 mg/4시간 주사/일을 연속 5일 투여한 후 용혈 및 적혈구에 대한 영향을 보이지 않았다.
생식 독성
돌연변이성
발암성		 문헌 자료에 의하면 "세 가지 성" 양성 특징이 없음. 보조제가 안전함. 2년에 거친 동물 최기성 및 발암성 실험의 증거에 의하면, 이는 설치류 동물에 대하여 발암성(췌장암)이 있다. 프로필렌 글리콜: 생식 독성 연구, 장기 생육력 시험에 이상이 없었으며, 쥐와 생쥐 최기 민감기 모체 독성과 최기 독성의 NOAEL는 모두 1600 mg/kg/일이었다. 에탄올은 정자형성 세표 손상과 스테로이드 합성 억제를 일으킬 수 있고, 또 뇌하수체 축 생식 내분비 기능을 손상시킬 수 있다.
급성 독성 생쥐에게 2000mg/kg을 정맥 투여하였을 시 죽지 않았으며; 중독 현상 혹 지연 독성 발생 현상이 없었다. 생쥐와 쥐 정맥 투여, LD50＞2000mg/kg 쥐 프로필렌 글리콜 정맥 투여, LD50≥5000mg/kg
쥐 에탄올 정맥 투여, LD50=1973mg/kg, 생쥐 정맥 투여 LD50=1440mg/kg
장기 독성 연속 3개월 정맥 투여하고, 1000mg/kg 및 5% 포도당 용액을 대조군으로 하였으며, 대조군과 비교하면, mPEG-PDLLA 군의 쥐의 체중, 식량, 혈액 검사에 차별이 없었으며, 표본 검사와 병리 검사에서도 약물 독성과 관련된 조직 구조 이상이 발견되지 않았으며, 약물 투여군 쥐를 재회복 관찰에서도 지연성 독성 반응이 발생하지 않았다. 생쥐 10~30mg/kg/일, 쥐 10~30mg/kg/일, 연속 2년 약물 투여, 가벼운 간독성이 발견됨. 18mg/kg/일 혹 더욱 큰 투여량의 생쥐는 체중이 현제하게 감소됨.

Claims (13)

  1. 보리코나졸 혹 이의 약용 가능한 유도체와 식(Ⅰ)의 보조제인 모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체 mPEG-PDLLA가 포함된 약물 제제에 있어서,
    식(Ⅰ)은 하기와 같으며,
    Figure pct00006

    분자식: CH3(C2H4O)a(C6H8O4)bOH
    그 중에서, 공중합체 중에서, a는 30~55이고, b는 10~55이며;
    평균 분자량 범위는 2800~10000인; 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물에 사용 가능한 유도체는 약물학 상에서 수용할 수 있는 산염, 또는 약물학 상에서 수용할 수 있는 산 에스테르에서 선택된 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  3. 제1항에 있어서, 그 중 상기 식(Ⅰ)의 공중합체에서, a는 35~50, b는 12~36이며, 평균 분자량 범위는 3300~7500인 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  4. 제3항에 있어서, 그 중 상기 식(Ⅰ)의 공중합체에서, a는 40~45, b는 14~36이며, 평균 분자량 범위는 3800~6300인 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  5. 제1항 내지 제4항에 어느 한항에 있어서, 그중 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체의 함량은, 보리코나졸을 기준으로 하면 2.0%~20.0% 중량백분비이고; 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체는 보리코나졸을 기준으로 하면 식(Ⅰ)의 공중합체와의 중량비가 1:5~1:50인 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  6. 제5항에 있어서, 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체의 함량은, 보리코나졸을 기준으로 하면 3.0%~10.0% 중량백분비이고; 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체는 보리코나졸을 기준으로 하면 식(Ⅰ)의 공중합체와의 중량비가 1:10~1:30인 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  7. 제6항에 있어서, 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체의 함량은, 보리코나졸을 기준으로 하면 4.0%~7.0% 중량백분비이고; 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체는 보리코나졸을 기준으로 하면식(Ⅰ)의 공중합체와의 중량비가 1:15~1:25인 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제제는 비경구 투여에 적한 것인 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상게 제제는 동결 건조 제제인 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  10. 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체와 식(Ⅰ)에 표시된 공중합체가 포함되는 동결 건조 주사제에 있어서,
    식(Ⅰ)은 하기와 같으며,
    Figure pct00007

    분자식: CH3(C2H4O)a(C6H8O4)bOH
    그 중에서, 공중합체 중에서, a는 30~55이고, b는 10~55이고;
    평균 분자량 범위는 2800~10000이며;
    그 중에서, 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체는, 보리코나졸을 기준으로 하면 함량은2.0%~20.0% 중량백분비이고; 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체는 보리코나졸을 기준으로 하면 식(Ⅰ)의 공중합체와의 중량비가 1:5~1:50인 것을 특징으로 하는 동결 건조 주사제.
  11. 보조제 "모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체"를 물, 유기 용제 혹 양자의 혼합물에 첨가하여 교반 용해시키고; 이어 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체를 첨가하거나, 또는 보리코나졸 혹 이의 약물에 사용 가능한 유도체의 유기 용제 용액을 첨가하고 용해될 때까지 교반하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제10항의 임의 항에 의한 상기 약물 제제의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜-폴리(D,L-젖산) 블럭 공중합체의 제조가 더 포함되는 바, 모노메톡시 폴리 에틸렌 글리콜와 락타이드를 불활성 환경 속에서, 반응 온도가 120℃ 이상인 반응 조건 하에서 미량의 아주석 옥토산염의 촉매작용 하에서 블럭 공중합체를 생성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서, 임의적으로, 여과, 동결 건조를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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