KR20110092297A - 병용 약물 투여 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 병용 투여에 관한 것이다. 본 발명은 (a) 티오에스터, 또는 그의 활성 형태의 전구약물, 및 (b) 하나 이상의 에스터라제 억제제를 포함하는 조합물을 제공한다. 또한, 상기 활성 성분을 포함하는 약학 조성물, 패키지 및 키트, 및 상기 활성 성분의 용도를 비롯한 심혈관 장애의 치료 및 예방 방법이 제공된다.

Description

병용 약물 투여{COMBINED DRUG ADMINISTRATION}
본 발명은 에스터라제 억제제 및 티오에스터의 병용 투여에 관한 것이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 티오에스터의 생체이용성을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 이때 에스터라제 억제제를 함유하는 투약 형태는 티오에스터를 함유하는 투약 형태와 병용하여 투여된다.
에스터라제 억제제를 함유하는 투약 형태는 티오에스터를 함유하는 투약 형태와 동시에 투여될 수 있거나, 에스터라제 억제제를 함유하는 투약 형태의 투여가 바람직하게는 티오에스터를 함유하는 투약 형태의 투여 전, 예컨대 티오에스터의 투여 전 1 내지 60분, 예컨대 1 내지 40분, 예컨대 1 내지 20분인 순서로 투여될 수 있다.
용어 "에스터라제"는 물과의 화학 반응에서 에스터를 산과 알콜로 분할하고, 예컨대 티오에스터를 산과 티오알콜로 분할하는 효소 군을 나타낸다. 에스터라제 억제제의 예는 인간 카복실에스터라제의 억제제(문헌[Satoh et al., Chemico-Biological Interactions 162:195-211 (2006)]), 예를 들면 벤질 유도체, 예컨대 1-{4-[옥소(페닐)아세틸]페닐}-2-페닐에테인-1,2-다이온(문헌[Wadkins et al., J. Med. Chem. 48:2906-2915 (2005)]), 또는 트라이플루오로메틸-케톤, 예컨대 3-(도데실설폰일)-1,1,1-트라이플루오로프로페인-2,2-다이올(문헌[Wadkins et al., Molecular Pharmacology 71:713-723 (2007)]), 또는 나이트로페닐에스터 유도체, 예컨대 4-벤질-피페리딘-1-카복실산 4-나이트로페닐 에스터, 또는 설폰아마이드 유도체, 예컨대 4-클로로-N-(4-{[(4-클로로페닐)설폰일]아미노}페닐}벤젠설폰아마이드(문헌[Wadkins et al. Molecular Pharmacology 65(6):1336-1343 (2004])를 포함한다. 다른 에스터라제 억제제의 예는 리파제의 억제제, 예를 들면 오를리스타트 및 세틸리스타트(문헌[Birari and Bhutani, Drug Disc. Today 12:379-389 (2007)]를 포함한다. 오를리스타트(테트라하이드로립스타틴, 1-(3-헥실-4-옥소-옥세탄-2-일)트라이데칸-2-일 2-포르밀-아미노-4-메틸-펜타노에이트)는 캡슐 투약 형태로 시판된다. 각각의 캡슐은 활성 성분인 오를리스타트를 함유하며, 또한 비활성 성분인 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 포비돈 및 활석을 함유한다.
또한, 본 발명은 티오에스터, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물 및 적어도 에스터라제 억제제를 포함하는 조합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 티오에스터, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물, (b) 적어도 에스터라제 억제제, 및 (c) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 담체 또는 부형제는 다른 성분과 융화되거나 그의 수용자에게 해롭지 않도록 허용가능해야 한다.
추가로, 본 발명은 (I) 하나 이상의 투약 단위가 (a) 티오에스터, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물을 포함하고, (b) 하나 이상의 다른 투약 단위가 에스터라제 억제제를 포함하는, 별개의 투약 단위들을 포함하는 패키지를 제공한다. "패키지"는 투약 단위의 적합한 보관에 유용한 임의의 패키지인 것으로 이해된다. 예를 들면, 패키지는 일반적으로 포장 및 정제의 보관에 사용되는 유리 또는 플라스틱(예컨대, 고 밀도 폴리에틸렌) 용기일 수 있다. 다른 포장 형태는 블리스터 팩이 있다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 널리 알려져 있고, 약학 단위 투약 형태(예컨대, 정제, 캡슐 등)의 포장에 광범위하게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직한 투명 플라스틱 물질을 갖는 호일로 피복된 비교적 강성인 물질을 갖는 시트로 구성된다. 포장 과정 동안, 플라스틱 호일 안에 리세스(recesses)가 형성된다. 리세스는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐은 리세스 안에 놓이고, 비교적 강성인 물질을 갖는 시트가 리세스가 형성된 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일을 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 리세스에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 손으로 리세스에 압력을 가하여 리세스 위치에서 시트에 구멍이 형성됨으로써, 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 나올 수 있는 정도이다. 그 후, 정제 또는 캡슐은 상기 구멍으로부터 나올 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 치료 효과량의 (i) 티오에스터, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 1 약학 조성물; (b) (i) 하나 이상의 에스터라제 억제제 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 2 약학 조성물; (c) 처방 정보; 및 (d) 용기를 포함하는 키트를 제공하며, 이때 제 1 및 제 2 약학 조성물은 동일하거나 상이할 수 있으며, 처방 정보는 티오에스터, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물 및 에스터라제 억제제의 공동 투여에 대해서 환자에게 주어지는 조언을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 (a) 티오에스터, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물과 (b) 하나 이상의 에스터라제 억제제의 조합물을 사용하여 환자를 치료함을 포함하는, 환자의 심혈관 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직하게는, 에스터라제 억제제는 티오에스터를 함유하는 투약 형태의 투여 전에 투여된다.
심혈관 장애는 심혈관 질환, 관상 동맥 심질환, 관상 동맥병, 저알파지질단백혈증(낮은 수준의 HDL 콜레스테롤), 고베타지질단백혈증(높은 수준의 LDL 콜레스테롤), 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증 및 죽상동맥경화증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 치료되거나 예방될 수 있는 추가의 심혈관 장애는 고혈압, 고중성지질혈증, 고지질단백혈증, 말초 혈관병, 협심증, 허혈, 일차 고콜레스테롤혈증(동형 및 이형, 가족성 및 비가족성), 혼합된 이상지질혈증(프레데릭슨(Frederickson) 유형 IIa 및 IIb) 및 심근경색증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 기재된 조합물에 의한 치료 후, 죽상경화판의 진행은 환자에서 바람직하게는 지연되거나 정지된다(예컨대, 관상 동맥에서, 경동맥에서 및/또는 말초 동맥 시스템에서). 바람직하게는, 죽상경화판은 환자에서 치료 후(예컨대, 관상 동맥에서, 경동맥에서 및/또는 말초 동맥 시스템에서) 퇴보한다.
티오에스터의 예는 유럽 특허 제 1020439 A1 호에 개시되어 있는 것들, 예컨대 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 C1-C10알킬, C2-C10알켄일, 할로C1-C4알킬, C3-C10사이클로알킬, C5-C8사이클로알켄일, C3-C10사이클로알킬C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 1 내지 3개의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기이고,
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 사이아노, 나이트로, 아실 또는 아릴이고,
Y는 -CO- 또는 -SO2-이고,
Z는 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬 또는 C3-C10사이클로알킬C1-C10알킬이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 티오에스터는 티오아이소뷰티르산 S-(2-{[1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카본일]-아미노}-페닐)에스터이다.
티오에스터는 캡슐 제형 또는 정제 제형을 포함한 임의의 통상적인 제형으로 제형화될 수 있다. 티오에스터 정제 제형의 예는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004/082593 호에 개시되어 있고, 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00002
에스터라제 억제제와 티오에스터의 병용 경구 투여는 안정성을 증가시키고, 다음의 시험 결과에 의해 입증되는 바와 같이 환자의 위장관에서 티오에스터의 생체이용성을 증가시킨다.
실시예 1: 티오아이소뷰티르산 S-(2-{[1-(2-에틸- 뷰틸 )- 사이클로헥세인카본일 ]-아미노}- 페닐 )에스터의 안정성
원료 용액:
(a) FeSSIF(식후 상태의 인공 장액) 및 인산 완충 염수 용액:
Figure pct00003
(b) 원료 A = 약물 용액(0.5mg/mL):
티오아이소뷰티르산 S-(2-{[1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카본일]-아미노}-페닐)에스터(화합물 A) 5mg을 에탄올 50㎕에 용해시키고, 물 중 950㎕ 혼합된 마이셀 대두 레시틴/나트륨 글리코콜레이트(158/97mg/mL)를 첨가하였다. 혼합물 1부를 pH 6.5에서 인산 완충 염수 용액 9부로 희석하였다.
(c) 원료 B = 에스터라제 억제제 용액(1.0mg/mL):
1-(3-헥실-4-옥소-옥세탄-2-일)트라이데칸-2-일 2-포르밀-아미노-4-메틸-펜타노에이트(화합물 B) 5mg을 에탄올 250㎕에 용해시켰다. 4.75mL 혼합된 마이셀 대두 레시틴/나트륨 글리코콜레이트(30/80.6mg/mL)를 첨가하여 화합물 B 1mg/mL 용액을 제조하였다.
(d) 원료 C = 인산 완충 염수 용액(PBS) pH 6.5 중 리파제(약 450U/mL의 최종 효소 활성과 함께 24mg/mL로 주어진 예임):
리파제 240mg(호그 판크라제(Hog Pancreas)로부터의 리파제, 29.6U/mg 리파제, CAS No. 9001-62-1, 플루카(Fluka), 아트(Art) No. 62300)을 바이알로 칭량하고, 인산 완충 염수 용액 pH 6.5 10mL에서 교반함으로써 용해시켰다. 임의의 미용해된 물질을 5000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 제거하였다. 상청액을 실험에 사용하였고, PBS로 희석하여 0.55mg/mL의 최종 농도에서 리파제를 수득하였다.
1-(3-헥실-4-옥소-옥세탄-2-일)트라이데칸-2-일 2-포르밀-아미노-4-메틸-펜타노에이트 용액(원료 B) 200㎕를 리파제 용액(원료 C) 1.6mL에 주입하였다(원료 C로부터 0.55mg/mL의 최종 효소 농도를 수득하였다). 여기에, 약물 용액(원료 A) 200㎕를 제로(0) 시간에 주입하였다. 혼합물을 약 2rpm에서 회전 진탕기로 온화하게 혼합하면서 37℃에서 배양하였다. 규칙적인 간격으로, 샘플 200㎕를 취하고, 아이소프로판올 600㎕로 즉시 희석하였다. 합한 용액/현탁액을 3000rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 화합물 A의 농도 및 그의 가능한 분해 생성물을 상청액에서 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
제로 시간에서의 값을 얻기 위해, 아이소프로판올 600㎕를 인산 완충 염수 용액 중 0.55mg/mL 리파제 180㎕에 첨가하여 효소를 억제한 후 약물 용액(원료 A) 20㎕를 첨가하였다.
Figure pct00004
실시예 2: 상이한 실험 절차의 비교 및 티오아이소뷰티르산 S-(2-{[1-(2-에틸- 뷰틸 )- 사이클로헥세인카본일 ]-아미노}- 페닐 )에스터의 안정성에 대한 리파제 억제제 농도의 영향
절차 A(리파제 및 화합물 B의 예비혼합 후, 화합물 A의 첨가): 최종 효소 농도 0.55mg/mL를 수득하기 위해 인산 완충 염수 용액 중 리파제(원료 C) 1600㎕를 화합물 B(원료 B) 200㎕와 혼합하고, 37℃에서 5분 동안 예비배양하였다. 제로 시간에, 약물 용액(원료 A) 200㎕를 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 배양하였다. 10분 후에, 혼합물 1부를 아이소프로판올 3부로 희석하여 반응을 중지시켰다.
절차 B(화합물 B 및 화합물 A의 예비혼합 후, 리파제의 첨가): 약물 용액(원료 A) 100㎕를 에스터라제 억제제 용액(원료 B) 0, 12, 25 또는 50㎕와 혼합하고, FeSSIF 농축물(레시틴 37.5mM 및 나트륨 타우로콜레이트 150mM) 100, 88, 75 또는 50㎕를 첨가하여 0, 12, 25 또는 50㎍/ml의 화합물 B 농도를 갖는 용액 200㎕를 만들었다. 제로 시간에, 인산 완충 염수 용액 중 리파제(원료 C로부터 0.55mg/mL의 최종 효소 농도를 수득함) 800㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 37℃에서 배양하고, 10분 후에 반응 혼합물 1부를 아이소프로판올 3부로 희석하여 중지시켰다.
Figure pct00005
절차 B'(화합물 B 및 화합물 A의 예비혼합 후, 리파제의 첨가):
최종 화합물 B의 농도가 0, 3, 6, 12㎍/mL인 것을 제외하고, 절차 B에 기재된 시험을 반복하였다.
Figure pct00006
절차 C(화합물 A 및 리파제의 예비혼합 후, 화합물 B의 첨가):
주: 최종 화합물 B의 농도: 3㎍/mL
제 1 실험:
약물 용액(원료 A) 220㎕ 및 FeSSIF 농축물(레시틴 37.5mM 및 나트륨 타우로콜레이트 150mM) 220㎕를 혼합하였다. 제로 시간에, 인산 완충 염수 용액 중 리파제(원료 C로부터 0.55mg/mL의 최종 효소 농도를 수득함) 1700㎕를 첨가하여 반응을 시작시켰다. 혼합물을 37℃에서 배양하고, 5분 후에, 샘플 200㎕를 HPLC 분석을 위해 취하였다. 그 후, 인산 완충 염수 용액 중 1:10으로 미리 희석한 화합물 B 용액(원료 B) 60㎕(100㎍/mL 화합물 B에 상응함)를 첨가하고, 시간의 함수에 따라 샘플 200㎕를 취하고, 아이소프로판올 600㎕로 즉시 희석하고, 3000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 HPLC에 의해 분석하였다.
제 2 실험(반응물 첨가 순서가 상이한 것을 제외하고 제 1 실험과 동일함):
인산 완충 염수 용액 중 리파제(원료 C로부터 0.55mg/mL의 최종 효소 농도를 수득함) 1700㎕를 FeSSIF 농축물 220㎕와 혼합하고, 제로 시간에 약물 용액(원료 A) 220㎕를 첨가하였다. 배양 7분 후에, 샘플 200㎕를 취하고, 희석된 화합물 B 용액(원료 B) 60㎕를 첨가하고, 제 1 실험에 기재된 바와 같이 진행시켰다.
Figure pct00007
이러한 실험에 의해, 리파제 억제제 화합물 B가 효율적으로 화합물 A의 리파제 유도된 가수분해성 분해를 방지한다는 것을 결정할 수 있었다. 에스터라제 억제제의 존재는 효율적으로 화합물 A의 안정성을 유지하였고 다이설파이드의 형성을 억제하였다.
실시예 3: 인간 장액에서 티오아이소뷰티르산 S-(2-{[1-(2-에틸- 뷰틸 )- 사이클로헥세인카본일 ]-아미노}- 페닐 )에스터의 안정성에 대한 리파제 억제제 농도의 영향
절차 D(용액 중 화합물 A 및 화합물 B):
공복시 장액: 4명의 상이한 대상으로부터의 체액을 밤새 공복한 후 비공장관 과 함께 모으고 풀링(pool)하였다.
자극된 장액: 밤새 공복한 후 3명의 상이한 대상으로부터의 체액을 비공장관과 함께 모으고 풀링하였다. 자극을 위해, 모으기 시작하기 20분 전에, 지원자에게 츄잉껌을 제공하였고, 대략 2분 마다 껌을 교체하여 맛을 유지하면서 15분에 걸쳐 씹을 것을 요청하였다.
원료 용액
(a) 원료 D = 약물 용액(5mg/mL):
티오아이소뷰티르산 S-(2-{[1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카본일]-아미노}-페닐)에스터(화합물 A) 5mg을 에탄올 50㎕에 용해시키고, 물 중 대두 레시틴/나트륨 글리코콜레이트(158/97mg/mL)를 함유한 950㎕ 혼합된 마이셀 용액을 첨가하였다.
(b) 원료 E = 에스터라제 억제제 용액(0.3mg/mL)
1-(3-헥실-4-옥소-옥세탄-2-일)트라이데칸-2-일 2-포르밀-아미노-4-메틸-펜타노에이트(화합물 B) 3mg을 에탄올 1mL에 용해시켰다. 이 용액 100㎕를 900㎕ FeSSIF 농축물(10x)로 희석하였다.
(c) 원료 F = 화합물 A 및 화합물 B(각각 500 및 30㎍/mL)의 예비혼합
약물 용액(원료 D) 100㎕를 에스터라제 억제제 용액(원료 E) 100㎕와 혼합하고, pro-FaSSIF 800㎕를 첨가하였다.
(d) 원료 G = 화합물 A 및 화합물 B(각각 500 및 10㎍/mL)의 예비혼합
예비혼합물(원료 F) 100㎕를 약물 용액(원료 A) 200㎕와 혼합하였다.
(e) 원료 H = 화합물 A 및 화합물 B(각각 500 및 20㎍/mL)의 예비혼합
예비혼합물(원료 F) 200㎕를 약물 용액(원료 A) 100㎕와 혼합하였다.
장액(공복 및 자극) 315㎕를 약 5분 동안 37℃에서 예열하였다. 제로 시간에, 예비혼합 용액 35㎕, 즉 원료 A, 원료 G, 원료 H 또는 원료 F를 첨가하여, 화합물 A 50㎍/mL 및 0, 1, 2 또는 3㎍/mL의 화합물 B의 최종 농도를 수득하였다. 샘플을 온화하게 교반하면서 37℃에서 배양하였다. 2분 또는 10분 후에 반응 혼합물 1부를 아이소프로판올 3부로 희석하여 반응을 중지시키고, 생성된 혼합물을 5'000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 HPLC에 의해 분석하였다.
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 실험에 의해, 화합물 B의 존재는 장액 중 가수분해에 대한 용해된 화합물 A를 안정화시키고, 다이설파이드의 형성을 감소시킴이 명백하다.
실시예 4: 인간 장액에서 티오아이소뷰티르산 S-(2-{[1-(2-에틸- 뷰틸 )- 사이클로헥세인카본일 ]-아미노}- 페닐 )에스터의 안정성에 대한 리파제 억제제 농도의 영향
절차 E(현탁액 중 화합물 A 및 화합물 B, 원심분리에 의해 분리된 과량의 화합물):
원료 J = 화합물 B 현탁액(2mg/mL)
FeSSIF 농축물 100㎕ 및 pro-FeSSIF pH 6.5 900㎕를 바이알 중 리파제 억제제 1-(3-헥실-4-옥소-옥세탄-2-일)트라이데칸-2-일 2-포르밀-아미노-4-메틸-펜타노에이트(화합물 B) 2mg을 함유하는 시판되는 오를리스타드 제형(제니칼(Xenical), 등록상표명) 4mg에 첨가하고, 15분 동안 온화하게 교반하여 제형을 분산시켜 미세 균질 현탁액을 수득하였다.
새롭게 해동된 장액(공복 및 자극된 상태) 500㎕를 1mL 유리 바이알 중 화합물 A 1mg에 첨가한 후 즉시 0, 40 또는 80㎍/mL 화합물 B에 상응하는 0, 10 또는 20㎕ 화합물 B 현탁액(원료 J)을 첨가하였다. 화합물 B의 양은 화합물 A에 대해 0, 2 또는 4% 화합물 B이었다. 혼합물을 온화하게 교반하면서 37℃에서 배양하였다. 샘플 90㎕를 시간의 함수에 따라 제거하고, 5분 동안 13'000rpm(약 12'000xg)에서 원심분리하였다. 상청액 50㎕를 아이소프로판올 150㎕로 희석하고, 5분 동안 5'000rpm에서 원심분리하고, 깨끗한 상청액을 HPLC에 의해 분석하였다.
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 실험들은 현탁액 형태의 화합물 B의 첨가가 가수분해 및 형성된 티올의 후속 산화로부터 장액에 과량으로 존재하는 티오에스터를 안정화시킨다는 것을 보여준다.
실시예 5: 인간 장액에서 티오아이소뷰티르산 S-(2-{[1-(2-에틸- 뷰틸 )- 사이클로헥세인카본일 ]-아미노}- 페닐)에스터의 안정성에 대한 리파제 억제제 농도의 영향
절차 F(현탁액 중 화합물 A 및 화합물 B, 과량의 화합물의 분리 없이 즉시 분해가 중지됨):
원료 K = 화합물 B 현탁액(0.5mg/mL)
화합물 B 현탁액(원료 J) 1 부를 FeSSIF pH 6.5 용액 3부로 희석함.
새롭게 해동된 장액(공복 및 자극된 상태) 500㎕를 1mL 유리 바이알 중 화합물 A 1.2mg에 첨가하였다. 현탁된 화합물을 37℃에서 15분 동안 교반하여 습윤 및 균질 현탁액을 수득하였다. 동시에, 상이한 농도에서 화합물 B 현탁액 20㎕를 갖는 4개의 유리 바이알을 준비하였다. 이들 농도는 FeSSIF pH 6.5와 화합물 B 현탁액(원료 K)을 상이한 비율(각각, 1:0, 1:3, 1:1, 0:1)로 혼합하여 화합물 A에 대해 0, 1, 2 및 4%를 얻음으로써 수득되었다. 제로 시간에, 37℃에서 예비배양된 화합물 A 현탁액 100㎕를 화합물 B 현탁액 20㎕에 첨가하였다. 혼합물을 온화하게 교반하면서 37℃에서 배양하였다. 15분 및 60분 후에, 샘플 50㎕를 아이소프로판올 150㎕와 혼합하여 반응을 중지하고, 5분 동안 5'000rpm에서 원심분리하였다. 깨끗한 상청액을 HPLC에 의해 가수분해 생성물 및 그의 산화된 형태에 대해 분석하였다.
Figure pct00012
이들 실험에 의해, 에스터라제 억제제 화합물 B가 화합물 A의 위장 효소 유도된 가수분해성 분해를 방지함을 증명할 수 있었다.

Claims (15)

  1. 에스터라제 억제제를 함유하는 투약 형태를 티오에스터를 함유하는 투약 형태와 병용하여 투여하는, 티오에스터의 생체이용성을 증가시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    에스터라제 억제제를 함유하는 투약 형태를, 티오에스터를 함유하는 투약 형태와 동시에 투여하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    에스터라제 억제제를 함유하는 투약 형태를, 티오에스터를 함유하는 투약 형태의 투여 전에 투여하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    에스터라제 억제제를 함유하는 투약 형태를, 티오에스터를 함유하는 투약 형태의 투여 전, 1 내지 60분, 예컨대 1 내지 40분, 예컨대 1 내지 20분에 투여하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    에스터라제 억제제가 1-(3-헥실-4-옥소-옥세탄-2-일)트라이데칸-2-일 2-포르밀-아미노-4-메틸-펜타노에이트인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    티오에스터가 티오아이소뷰티르산 S-(2-{[1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카본일]-아미노}-페닐)에스터인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    에스터라제 억제제 대 티오에스터의 비가 1:100 내지 1:5인 방법.
  8. 티오에스터, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물, 및 적어도 에스터라제 억제제를 포함하는 조합물.
  9. (a) 티오에스터, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물, (b) 적어도 에스터라제 억제제, 및 (c) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. (I) 하나 이상의 투약 단위가 (a) 티오에스터, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물을 포함하고, (II) 하나 이상의 다른 투약 단위가 에스터라제 억제제를 포함하는, 별개의 투약 단위들을 포함하는 패키지.
  11. (a) 치료 효과량의 (i) 티오에스터, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 1 약학 조성물; (b) (i) 하나 이상의 에스터라제 억제제 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 2 약학 조성물; (c) 처방 정보; 및 (d) 용기를 포함하는 키트로서,
    상기 제 1 및 제 2 약학 조성물이 동일하거나 상이할 수 있으며,
    상기 처방 정보가 티오에스터, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물 및 에스터라제 억제제의 공동 투여에 대해서 환자에게 주어지는 조언을 포함하는,
    키트.
  12. 치료 효과량의 (a) 티오에스터, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐]티올을 생체내에서 형성하는 전구약물과 (b) 하나 이상의 에스터라제 억제제의 조합물을 사용하여 환자를 치료함을 포함하는, 환자의 심혈관 장애의 치료 또는 예방 방법.
  13. 티오에스터가 하기 화학식 I인, 제 8 항에 따른 조합물, 제 9 항에 따른 약학 조성물, 제 10 항에 따른 패키지, 제 11 항에 따른 키트, 또는 제 12 항에 따른 방법:
    화학식 I
    Figure pct00013

    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬, C2-C10알켄일, 할로C1-C4알킬, C3-C10사이클로알킬, C5-C8사이클로알켄일, C3-C10사이클로알킬C1-C10알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 1 내지 3개의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기이고,
    X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 사이아노, 나이트로, 아실 또는 아릴이고,
    Y는 -CO- 또는 -SO2-이고,
    Z는 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬 또는 C3-C10사이클로알킬C1-C10알킬이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    에스터라제 억제제가 1-(3-헥실-4-옥소-옥세탄-2-일)트라이데칸-2-일 2-포르밀-아미노-4-메틸-펜타노에이트인 조합물, 약학 조성물, 패키지, 키트 또는 방법.
  15. 상기 본원에서 실질적으로 기재된 신규한 방법, 조합물, 약학 조성물, 키트 또는 용도.
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