CN102245211B - 联合药物施用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及脂酶抑制剂和硫代酸酯的联合施用。本发明提供了一种组合，其包含(a)硫代酸酯或其活性形式的前体药物，和(b)至少一种酯酶抑制剂。还提供了包含上述活性成分的药物组合物、包装和药盒、以及治疗和预防心血管病症的方法，该方法涉及应用上述活性成分。

Description

联合药物施用
本发明涉及酯酶抑制剂和硫代酸酯的联合施用。
本发明第一方面提供了一种增加硫代酸酯的生物利用度的方法，其中将包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型联合施用。
可以将包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型同时施用，或者可以将它们顺序施用，其中，优选在施用包含硫代酸酯的剂型之前，例如在施用硫代酸酯前1至60分钟、例如1至40分钟、例如1至20分钟施用包含酯酶抑制剂的剂型。
术语“酯酶”表示在与水的化学反应中将酯裂解成酸和醇，例如将硫代酸酯分裂成酸和硫醇的一组酶。酯酶抑制剂的实例包括人羧酸酯酶的抑制剂(Satoh等人，Chemico-Biological Interactions 162：195-211(2006)如苯偶酰衍生物，例如1-{4-[氧代(苯基)乙酰基]苯基}-2-苯基乙烷-1，2-二酮(Wadkins等人，J.Med.Chem.48：2906-2915(2005)、或三氟甲基-酮类，例如3-(十二烷基磺酰基)-1，1，1-三氟丙-2，2-二醇(Wadkins等人，MolecularPharmacology 71：713-723(2007)、或硝基苯基酯衍生物，例如4-苄基-哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯、或磺酰胺衍生物，例如4-氯-N-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯磺酰胺(Wadkins等人，Molecular Pharmacology 65(6)：1336-1343(2004)。酯酶抑制剂的其它实例包括脂肪酶的抑制剂如奥利斯他和新利司他(cetilistat)(Birari and Bhutani，Drug Disc.Today 12：379-389(2007))。奥利斯他(四氢利普他丁，1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯)可以以胶囊剂型商业获得。各胶囊包含活性成分奥利斯他，并且还包含无活性的成分微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、月桂基硫酸钠、聚维酮和滑石粉。
本发明还提供了一种组合，其包含硫代酸酯，优选式I的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和至少一种酯酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，(b)至少一种酯酶抑制剂和(c)一种或多种可药用的载体。该载体或赋形剂在与其它成分可相容的意义上必须是可接受的并且必须对其接受者无害。
本发明进一步提供了一种包装，其包含一些独立的剂量单位，其中(a)至少一种剂量单位包含(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，并且(b)至少一种另外的剂量单位包含酯酶抑制剂。“包装”被理解为用于稳定储存剂量单位的任何包装。例如，该包装可以是通常用来包装和储存片剂的玻璃或塑料(例如，高密度聚乙烯)容器。另一种包装形式是凸泡包装。凸泡包装在包装工业中是众所周知的并且被广泛用于药物单位剂型(例如片剂、胶囊等)的包装。凸泡包装通常由被优选透明塑料材料的箔覆盖的相对坚硬材料的片组成。在包装过程中，在塑料箔上形成一些凹。这些凹具有被包装片剂或胶囊的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊放到这些凹中，将相对坚硬材料的片密封到该塑料箔上，在与形成凹的方向相反的一面上进行密封。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和片之间的凹中。所述片的强度优选地为，当通过在凹上用手施加压力时，可由此在凹的位置上在该片上形成一个开口，使得片剂或胶囊可以从凸泡包装中被取出。然后，片剂或胶囊可以通过该开口被取出。
本发明还提供了一种药盒，其包含(a)包含治疗有效量的(i)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，和(ii)可药用的载体的第一药物组合物，(b)包含(i)至少一种酯酶抑制剂，和(ii)可药用的载体的第二药物组合物，(c)处方信息，和(d)容器，其中所述第一和第二药物组合物可相同或不同，并且其中所述处方信息包括提供给患者的有关将硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和酯酶抑制剂共同施用的建议。
本发明还提供了一种治疗或预防患者的心血管病症的方法，该方法包括用治疗有效量的(a)硫代酸酯，优选式(I)的硫代酸酯或可在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(b)至少一种酯酶抑制剂的组合来对患者进行治疗。酯酶抑制剂优选地在施用包含硫代酸酯的剂型前施用。
所述心血管病症包括但不限于心血管疾病、冠心病、冠状动脉疾病、低α脂蛋白血症(HDL胆固醇的水平低)、高β脂蛋白血症(LDL胆固醇的水平高)、高胆固醇血症、高脂血症和动脉粥样硬化。可以治疗或预防的另一些心血管病症包括但不限于高血压、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症(hyperlipidoproteinemia)、外周血管病、心绞痛、局部缺血、原发性高胆固醇血症(纯合的和杂合的家族性和非家族性的)、混合性血脂异常(IIa和IIb型Frederickson)和心肌梗塞。在用上述组合治疗后，患者体内(例如，冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉系统中)动脉粥样硬化斑的发展优选被减缓或阻止。优选地，在治疗后，患者体内(例如，冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉系统中)的动脉粥样硬化斑消退。
硫代酸酯的实例包括例如在EP 1020439A1中公开的那些化合物，例如式I的化合物
Figure BDA0000066804960000031
其中
R是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、卤代C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、芳基、芳烷基或具有1至3个氮、氧或硫原子的5-或6-员杂环基团，
X1、X2、X3和X4独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、硝基、酰基或芳基，
Y是-CO-或-SO2；并且
Z是C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10环烷基C1-C10烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，该硫代酸酯是硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯。
所述硫代酸酯可以被配制到任何常规制剂中，包括胶囊制剂或片剂制剂。在WO2004/082593中公开了硫代酸酯片剂制剂的一个实例，如表1所示。
表1：化合物A片剂制剂的实例
  成分   数量(mg)   含量(％)
  硫代酸酯(化合物A)   300   54.8
  羟丙基甲基纤维素2910   18   3.3
  交联聚维酮   119.8   21.9
  滑石粉   18   3.3
  低取代的羟丙基纤维素   90   16.5
  硬脂酸镁   1.2   0.2
  共计   547   100.0
酯酶抑制剂和硫代酸酯的联合口服施用使得硫代酸酯在患者胃肠道中的稳定性和生物利用度增加，下面的试验结果证实了这一点：
实施例1：硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯的稳定性
储备溶液：
(a)FeSSIF(进食状态受激肠液)和磷酸盐缓冲的盐水溶液：
FeSSIF＝1份浓缩物+9份Pro-FeSSIF
(b)储备液A＝药物溶液(0.5mg/mL)：
将5mg硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯(化合物A)溶解于50μL乙醇中并加入950μL位于水中的混合微胶粒大豆卵磷脂/甘胆酸钠(158/97mg/mL)。将1份该混合物用9份pH 6.5的磷酸盐缓冲的盐水溶液稀释。
(c)储备液B＝酯酶抑制剂溶液(1.0mg/mL)
将5mg 1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯(化合物B)溶解于250μL乙醇中，加入4.75mL混合微胶粒大豆卵磷脂/甘胆酸钠(30/80.6mg/mL)，从而得到1mg/mL的化合物B溶液。
(d)储备液C＝位于磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)pH 6.5中的脂酶(给出的实例为24mg/mL，最终的酶活性为约450U/mL)
将240mg脂酶(得自猪胰腺的脂酶，20.6U/mg脂酶，CAS No.9001-62-1，Fluka，Art.No.62300)称重到一个小瓶中并通过在10mL磷酸盐缓冲的盐水溶液pH 6.5中搅拌来使其溶解。通过在5000rpm下离心5min来除去任何不溶的物质。用上清液进行实验并用PBS稀释以获得0.55mg/mL的脂酶终浓度。
将200μL 1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯溶液(储备液B)注射到1.6mL脂酶溶液(储备液C)(由储备液C获得0.55mg/mL的最终酶浓度)中。在时间0点，向其中注入200μL药物溶液(储备液A)。将该将该混合物在37℃下培养，同时用旋转振荡器在约2rpm下轻柔混合。以规则的时间间隔取200μL样品并立即用600μL异丙醇稀释。将所合并的溶液/混悬液在3000rpm下离心5min，用HPLC分析测定上清液中化合物A的浓度以及其可能的降解产物。
为了获得时间0点的值，向180μL 0.55mg/mL位于磷酸盐缓冲的盐水溶液中的脂酶中加入600μL异丙醇以抑制所述酶，然后加入20μL药物溶液(储备液A)。
Figure BDA0000066804960000061
使用0.55mg/mL(11U/mL)脂酶，化合物A(理论浓度为50μg/mL)和二硫化物以μg/mL为单位的浓度
实施例2：不同实验操作的比较和脂酶抑制剂浓度对硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯稳定性的影响
操作A(脂酶和化合物B预混合，然后加入化合物A)：
将1600μL位于磷酸盐缓冲的盐水溶液中的脂酶(由储备液C获得0.55mg/mL的最终酶浓度)与200μL化合物B(储备液B)混合并将其在37℃下预培养5min。在时间0点，加入200μL药物溶液(储备液A)。将该混合物在37℃下培养。在10min后，通过将1份该混合物用3份异丙醇稀释来终止该反应。
操作B(化合物B和化合物A预混合，然后加入脂酶)：
将100μL药物溶液(储备液A)与0、12、25或50μL酯酶抑制剂溶液(储备液B)混合并加入100、88、75或50μL FeSSIF浓缩物(卵磷脂37.5mM和牛磺胆酸钠150mM)补足200μL溶液，该溶液具有0、12、25或50μg/mL的化合物B浓度。在时间0点，加入800μL位于磷酸盐缓冲的盐水溶液中的脂酶(由储备液C获得0.55mg/mL的最终酶浓度)。将该反应混合物在37℃下培养并在10分钟后，通过将1份反应混合物用3份异丙醇稀释来终止反应。
Figure BDA0000066804960000071
使用0.55mg/mL(11U/mL)脂酶，化合物A以μg/mL为单位的浓度(理论浓度50μg/ml)
操作B’(化合物B和化合物A预混合，然后加入脂酶)：
如操作B下所述那样重复试验，但是化合物B的终浓度为0、3、6、12μg/ml。
  化合物B(μg/ml)   化合物A(μg/ml)
  0   14.2
  3   45.9
  6   46.5
  12   45.7
在与0.55mg/mL(11U/mL)脂酶一起培养10min后，化合物A以μg/mL为单位的浓度(理论浓度为50μg/mL)
操作C(化合物A和脂酶预混合，然后加入化合物B)：
注：化合物B终浓度：3μg/ml
第1个实验：
将220μL药物溶液(储备液A)和220μL FeSSIF浓缩物(卵磷脂37.5mM和牛磺胆酸钠150mM)混合。在时间0点，通过加入1700μl位于磷酸盐缓冲的盐水溶液中的脂酶(由储备液C获得0.55mg/mL的最终酶浓度)来开始反应。将该混合物在37℃下培养，在5min后，取出200μL样品用于HPLC分析。然后，加入60μL之前用磷酸盐缓冲的盐水溶液1∶10地稀释了的化合物B溶液(储备液B)(相当于100μg/mL化合物B)并且作为时间的函数，取200μL样品，立即用600μL异丙醇稀释并将其在3000rpm下离心5min。用HPLC对上清液进行分析。
第2个实验(与实验1相同，但是试剂添加次序不同)：
将1700μl位于磷酸盐缓冲的盐水溶液中的脂酶(由储备液C获得0.55mg/mL的最终酶浓度)与220μL FeSSIF浓缩物混合，在时间0点，加入220μL药物溶液(储备液A)。在培养7min后，取出200μL样品，加入60μL稀释了的化合物B溶液(储备液B)并如第1个实验所述那样继续进行。
在与0.55mg/mL(11U/mL)脂酶一起培养后化合物A(理论浓度为50μg/mL)和二硫化物以μg/mL为单位的浓度
通过这些实验，证明了脂酶抑制剂化合物B有效阻止了脂酶诱导的化合物A的水解降解。酯酶抑制剂的存在有效维持了化合物A的稳定性并抑制了二硫化物形成。
实施例3：脂酶抑制剂浓度对硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯在人肠液中稳定性的影响
操作D(位于溶液中的化合物A和化合物B)：
禁食肠液：在禁食一夜后，用鼻空肠管由4名不同个体收集肠液并将其合并。
受激肠液：在禁食一夜后，用鼻空肠管由3名不同个体收集肠液并将其合并。为了进行刺激，在开始收集前20分钟，给志愿者提供口香糖并要求他们咀嚼15分钟，通过每隔约2分钟更换口香糖条来维持味道。
储备溶液
(a)储备液D＝药物溶液(5mg/mL)：
将5mg硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯(化合物A)溶解于50μL乙醇中并加入950μL在水中包含大豆卵磷脂/甘胆酸钠(158/97mg/mL)的混合微胶粒溶液。
(b)储备液E＝酯酶抑制剂溶液(0.3mg/mL)
将3mg 1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯(化合物B)溶解于1mL乙醇中。将100μL该溶液用900μLFeSSIF浓缩物(10x)稀释。
(c)储备液F＝化合物A和化合物B(分别为500和30μg/mL)的预混合物
将100μL药物溶液(储备液D)与100μL酯酶抑制剂溶液(储备液E)混合并加入800μL pro-FaSSIF。
(d)储备液G＝化合物A和化合物B(分别为500和10μg/mL)的预混合物将100μL预混合物(储备液F)与200μL药物溶液(储备液A)混合。
(e)储备液H＝化合物A和化合物B(分别为500和20μg/mL)的预混合物将200μL预混合物(储备液F)与100μL药物溶液(储备液A)混合。
将315μL肠液(禁食的和受激的)在37℃下预热约5min。在时间0点，加入35μL预混合溶液，即，储备液A、储备液G、储备液H或储备液F以获得50μg/mL的化合物A和1、2或3μg/mL的化合物B终浓度。在温和搅拌的同时，将这些样品在37℃下培养。在2min或10min后，通过将1份反应混合物用3份异丙醇稀释来终止反应并将所得混合物在5’000rpm下离心5min。用HPLC对上清液进行分析。
Figure BDA0000066804960000111
由禁食个体获得的肠液中化合物A(理论浓度为50μg/mL)和二硫化物以μg/mL为单位的浓度
Figure BDA0000066804960000112
在刺激后，由个体获得的肠液中化合物A(理论浓度为50μg/mL)和二硫化物以μg/mL为单位的浓度
通过上面的实验，表明存在化合物B稳定了在肠液中趋向于水解的溶解的化合物A并降低了二硫化物的形成。
实施例4：脂酶抑制剂浓度对人肠液中硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯稳定性的影响
操作E(位于混悬液中的化合物A和化合物B，通过离心分离过量的化合物)：
储备液J＝化合物B混悬液(2mg/mL)
将100μL FeSSIF浓缩物和900μL pro-FeSSIF pH6.5加入到位于一个小瓶中的包含2mg脂酶抑制剂1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯(化合物B)的4mg可商业获得的奥利斯他制剂
Figure BDA0000066804960000121
中并通过温和搅拌15min来对该制剂进行分散，从而获得一种均质的细混悬液。
将500μL新解冻的肠液(禁食和受激状态)加入到1mg位于1mL玻璃小瓶中的化合物A中，然后立即加入0、10或20μL化合物B混悬液(储备液J)(相当于0、40或80μg/mL化合物B)。化合物B的量为相对于化合物A，0、2％或4％化合物B。在温和搅拌的同时，将该混合物在37℃下培养。作为时间的函数，取出90μL样品并将其在13’000rpm(约12’000xg)下离心5min。将50μL上清液用150μL异丙醇稀释，在5’000下离心5min，用HPLC对澄清的上清液进行分析。
Figure BDA0000066804960000122
不含化合物B的情况下，禁食和受激人肠液(HIF)中化合物A(硫代酸酯)、苯硫酚和二硫化物以μg/mL为单位的浓度。
Figure BDA0000066804960000123
含有40μg/mL化合物B情况下，禁食和受激人肠液(HIF)中化合物A(硫代酸酯)、苯硫酚和二硫化物以μg/mL为单位的浓度。
Figure BDA0000066804960000131
含有80μg/mL化合物B情况下，禁食和受激人肠液(HIF)中化合物A(硫代酸酯)、苯硫酚和二硫化物以μg/mL为单位的浓度。
上面的实验表明，以混悬液形式加入化合物B稳定了在肠液中过量存在的硫代酸酯，其对抗水解以及随后所形成硫醇的氧化。
实施例5：脂酶抑制剂浓度对人肠液中硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯稳定性的影响
操作F(位于混悬液中的化合物A和化合物B，在不分离过量化合物的情况下立即终止降解)：
储备液K＝化合物B混悬液(0.5mg/mL)
将1份化合物B混悬液(储备液J)用3份FeSSIF pH6.5溶液稀释。
将500μL新解冻的肠液(禁食和受激状态)加入到1.2mg位于一个1ml玻璃小瓶中的化合物A中。将混悬的化合物在37℃下搅拌15min从而获得湿的均质混悬液。平行地，用20μL化合物B混悬液在不同浓度下制备4个玻璃小瓶。这些浓度是通过将FeSSIF pH6.5和化合物B混悬液(储备液K)以不同比例混合获得的，所述比例分别为1∶0、1∶3、1∶1、0∶1，从而相对于化合物A，获得0、1、2和4％的化合物B的量。在时间0点，将100μL在37℃下预培养了的化合物A混悬液加入到20μL化合物B混悬液中。将该混合物在温和搅拌的情况下在37℃下进行培养。在15min和60min后，通过将50μL样品与150μL异丙醇混合来终止反应并将其在5’000rpm下离心5min。用HPLC对澄清上清液的水解产物以及其氧化形式进行分析。
Figure BDA0000066804960000141
含有0、20、40和80μg/mL化合物B(就硫代酸酯浓度而言，相当于0、1、2和4％)情况下，禁食人肠液(HIF)中化合物A、苯硫酚和二硫化物以μg/mL为单位的浓度。
Figure BDA0000066804960000142
含有0、20、40和80μg/mL化合物B(就硫代酸酯浓度而言，相当于0、1、2和4％)情况下，禁食人肠液(HIF)中化合物A、苯硫酚和二硫化物以μg/mL为单位的浓度。
通过这些实验，证明酯酶抑制剂化合物B有效阻止了胃肠酶诱导的化合物A的水解降解。

Claims (20)

1.酯酶抑制剂在制备用于与包含硫代酸酯的剂型联合施用以增加硫代酸酯生物利用度的剂型中的用途。
2.权利要求1的用途，其中包含酯酶抑制剂的剂型与包含硫代酸酯的剂型同时施用。
3.权利要求1的用途，其中包含酯酶抑制剂的剂型在施用包含硫代酸酯的剂型之前施用。
4.权利要求3的用途，其中包含酯酶抑制剂的剂型在施用包含硫代酸酯的剂型之前1至60分钟施用。
5.权利要求4的用途，其中包含酯酶抑制剂的剂型在施用包含硫代酸酯的剂型之前1至40分钟施用。
6.权利要求5的用途，其中包含酯酶抑制剂的剂型在施用包含硫代酸酯的剂型之前1至20分钟施用。
7.权利要求1的用途，其中所述酯酶抑制剂是1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯。
8.权利要求1的用途，其中所述硫代酸酯是硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯。
9.权利要求1的用途，其中酯酶抑制剂与硫代酸酯的比例为1:100至1:5。
10.一种组合产品，其包含硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和至少一种酯酶抑制剂。
11.一种药物组合物，其包含(a)硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，(b)至少一种酯酶抑制剂和(c)一种或多种可药用的载体。
12.一种包装的产品，其包含独立的剂量单位，其中(a)至少一种剂量单位包含(a)硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，和(b)至少一种另外的剂量单位包含脂酶抑制剂。
13.一种药盒，其包含(a)包含治疗有效量(i)硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，和(ii)可药用载体的第一药物组合物，(b)包含(i)至少一种酯酶抑制剂，和(ii)可药用载体的第二药物组合物，(c)处方信息，和(d)容器，其中所述第一和第二药物组合物可相同或不同，并且其中所述处方信息包括提供给患者的有关将硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和酯酶抑制剂共同施用的建议。
14.包含(a)硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(b)至少一种酯酶抑制剂的组合产品在制备用于治疗治疗或预防患者的心血管病症的药物中的用途。
15.权利要求10、11、12或13所述的组合产品、药物组合物、包装产品或药盒，其中所述硫代酸酯是式(I)的硫代酸酯
Figure FDA00002261517000021
其中
R是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、卤代C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、芳基、芳烷基或具有1至3个氮、氧或硫原子的5-或6-员杂环基团，
X1、X2、X3和X4独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、硝基、酰基或芳基，
Y是-CO-或-SO2；并且
Z是C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10环烷基C1-C10烷基。
16.权利要求15的组合产品、药物组合物、包装的产品或药盒，其中所述酯酶抑制剂是1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯。
17.权利要求10、11、12、13、15或16的组合产品、药物组合物、包装产品或药盒，其中所述硫代酸酯是硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯。
18.权利要求14的用途，其中所述硫代酸酯是式(I)的硫代酸酯
其中
R是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、卤代C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C5-C8环烯基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、芳基、芳烷基或具有1至3个氮、氧或硫原子的5-或6-员杂环基团，
X1、X2、X3和X4独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、硝基、酰基或芳基，
Y是-CO-或-SO2；并且
Z是C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10环烷基C1-C10烷基。
19.权利要求18的用途，其中所述酯酶抑制剂是1-(3-己基-4-氧代-氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基2-甲酰基-氨基-4-甲基-戊酸酯。
20.权利要求14、18或19的用途，其中所述硫代酸酯是硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯。
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