CN102083422A

CN102083422A - 口服生物利用度提高的非诺贝特制剂

Info

Publication number: CN102083422A
Application number: CN2009801259631A
Authority: CN
Inventors: 拉杰什·贾殷; 塞尔伯吉特·辛格; 纳温·贾殷; 沙瓦南德·珀思利
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Current assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 2008-07-03
Filing date: 2009-06-26
Publication date: 2011-06-01
Also published as: AR072795A1; CA2729262A1; KR20110027778A; BRPI0913940A2; WO2010082214A2; MX2010014200A; WO2010082214A3; RU2011103066A; EP2306989A2; US20110160274A1; JP2011526621A; AU2009337465A1

Abstract

本发明提供了口服生物利用度提高、设计和生产简单、并且没有食物影响的非诺贝特制剂。该制剂包含溶解在亲脂表面活性剂中的非诺贝特，并任选加入亲水表面活性剂。该制剂可以有效地用于疾病如高甘油三酯血症、高胆固醇血症和混合型血脂异常的管理和治疗，并且在与市场上可以买到的产品相比较低的剂量下同样有效。本发明还涉及该制剂的生产方法和包含该制剂的剂型。

Description

口服生物利用度提高的非诺贝特制剂

技术领域

本发明涉及新的口服生物利用度提高的非诺贝特制剂，其生产方法以及包含该制剂的剂型。

背景技术

非诺贝特或2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸1-甲基乙基酯属于被称为贝特类的调脂剂，其用于降低高甘油三酯血症患者体内升高的血清甘油三酯水平以及高胆固醇血症和混合型血脂异常患者体内的胆固醇及LDL-C水平。

在物理性质上，非诺贝特为白色固体，几乎不溶于水。口服给药时，其吸收并代谢成血浆消除半衰期为约20小时的活性物质非诺贝酸。众所周知，水溶性差限制了非诺贝特的溶出，进而也限制了其在胃肠道的吸收。尽管溶解性差，但有报道称，非诺贝特在“进食状态”下给药时吸收良好，而在“禁食状态”下给药时则较差。在改善非诺贝特的溶解度和生物利用度方面，人们已经做过很多尝试，例如，与非诺贝特一起使用表面活性剂和表面稳定剂，并通过复杂的生产方法，如微粉化和喷雾干燥，以减小非诺贝特的有效平均粒度。还尝试过将非诺贝特溶解在如有机溶剂、油性材料和甘油三酯的剂中，以增加溶解度。为此目的，对不同的亲水和疏水剂进行了评价。

例如，PCT申请No.2006107411公开了其中贝特类与PEG和泊洛沙姆407紧密联合的贝特组合物。美国专利No.5545628要求非诺贝特与聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯一起。美国专利No.6,814,977公开了将非诺贝特溶解在脂肪酸的中链甘油酯中。美国专利No.6,719,999公开了将非诺贝特溶解在甘油、丙二醇或异山梨醇二甲醚中，美国专利No.5,827,536公开了将非诺贝特溶解在二乙二醇单乙醚中。

美国专利No.6294192公开了适用于任何疏水治疗剂的胶囊剂型，该剂型具有包含至少一种亲水表面活性剂和至少一种HLB值小于约10的疏水表面活性剂的载体系统。该载体系统含有表面活性剂的量使得用水稀释时可以获得澄清的水分散体。为此目的，亲水表面活性剂的量必须显著高于疏水表面活性剂。如其说明书中所述，疏水表面活性剂少于亲水表面活性剂的约200重量％，优选为亲水表面活性剂的约10-60重量％。

近来的产品中，一种采用到目前为止最低有效剂量的非诺贝特的产品是由Lifecycle Pharma以商品名Fenoglide

在美国上市的片剂组合物。该产品有40mg和120mg两种剂量。Lifecycle Pharma的美国专利申请No.20070026062描述了包含贝特类的固体分散体或固溶体的固体剂型。该组合物含有固体形式的贝特类。其制备是通过例如喷雾干燥、受控团聚、冷冻干燥、涂敷在载体颗粒上以及其它溶剂去除方法的技术进行，其中载体通常为必须通过例如熔化的方法变成液体形式的固体。

因此，尽管已经在提高非诺贝特的溶解度方面做出了很多努力，但这些努力很少转化为令人满意的产品。开发出改善其溶解度、并证明其具有优于市场上可以买到的产品的生物利用度、同时使用最少量的赋形剂并且易于生产的非诺贝特制剂是有利的。同样，在对象进食和禁食状态下有效性相似并从而可以无关乎饮食而用药的非诺贝特制剂也是有利的。

此外，还考察了与其它常用于预防和治疗疾病如高脂血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症及相关病症的心血管药剂组合的非诺贝特的活性。例如，文献已经公开了非诺贝特与抗高脂血症剂如他汀类和固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝)；胆固醇酯转移蛋白抑制剂，如Torcetrapib；苯醌，如辅酶Q10等的组合。非诺贝特与抗脂血症剂如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)的组合可以在降低胆固醇水平方面产生协同效应，并且该组合物可以用来治疗例如血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症的疾病和其它相关疾病。因此，如果本发明的制剂能够进一步包含附加活性剂，如抗高脂血症剂，如他汀类，并且能够提供所述药剂的充分递送以在体内产生有效治疗水平，将是有利的。

发明概述

本发明的发明人发现了令人惊讶地表现出具有出乎意料的生物利用度提高同时生产和设计极其简单的非诺贝特制剂。该制剂还在减少甚至消除食物对非诺贝特的影响方面显示出有希望的结果。此外，本制剂的出乎意料的优越生物利用度可以转化成在较低剂量下有效的制剂，从而还可以改善副作用方面。

因此，本发明提供了包含溶解在亲脂表面活性中的非诺贝特的制剂。优选地，其还包含另一种性质上亲水的表面活性剂，且亲脂和亲水表面活性剂的重量比为1∶2-2∶1。

本发明的一方面还涉及生产口服生物利用度提高的非诺贝特制剂的方法，包括将非诺贝特溶解在亲脂表面活性剂中，任选地加入亲水表面活性剂并混合，得到澄清或略微混浊的溶液。

某些实施方案涉及含有附加活性剂包括例如烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂、固醇吸收抑制剂和胆汁酸螯合剂的本发明的制剂，以及其制备方法。

最后，本发明的一方面涉及包含本发明的制剂的剂型，其优选为胶囊剂型。

附图说明

图1显示了试验制剂A(实施例1A)与参比制剂B(市场上可以买到的产品Tricor

)在Wistar大鼠中的非诺贝特血浆浓度时间曲线的比较图。

图2显示了实施例4中施用试验制剂A的进食和禁食大鼠非诺贝特血浆浓度时间曲线的比较图。

图3描绘了在进食和禁食状态下施用实施例5的试验制剂(含130mg的非诺贝特)的人类志愿者血浆中的非诺贝酸水平的比较图。该比较显示食物没有明显影响。

图4描绘了在进食和禁食状态下施用参比制剂Storfib

(含145mg的非诺贝特)的人类志愿者血浆中的非诺贝酸水平的比较图。该比较显示食物有明显影响。

发明详述

如上文所概述，本发明提供了包含溶解在亲脂表面活性剂中的非诺贝特的制剂。优选地，其还包含另一种性质上亲水的表面活性剂。当两种类型表面活性剂都存在，且亲脂与亲水表面活性剂的重量比为1∶2-2∶1时，获得了最佳结果。不希望受到理论的限制，我们认为，亲脂表面活性剂使非诺贝特保持在溶解和易吸收的状态，而亲水表面活性剂确保非诺贝特在吸收部分具有充分的利用度。该制剂可以进一步包含其它如为了最佳的生产和使用可能需要的辅助赋形剂。

经证实具有出乎意料的好结果的亲脂表面活性剂属于丙二醇酯类。该酯通常为脂肪酸酯，如月桂酸酯，辛酸酯，硬脂酸酯，蓖麻油酸酯，油酸酯等，并包括单酯和二酯。一些非限制性例子包括丙二醇单月桂酸酯，丙二醇单辛酸酯，丙二醇二辛酸酯/二葵酸酯，丙二醇单油酸酯，丙二醇蓖麻油酸酯，丙二醇二硬脂酸酯，丙二醇肉豆蔻酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，丙二醇异硬脂酸酯等。它们优选以制剂的20％w/w至80％w/w的量使用。尤其优选的亲脂表面活性剂是可购自Gattefosse，商品名为Capryol 90

或Capryol PGMC

的丙二醇单辛酸酯。

在本发明的实施方案中，还使用了亲水表面活性剂。其属于一类独特的被称作聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的非离子型表面活性剂。这类表面活性剂包括山梨醇及其酐的一系列部分脂肪酸酯与不同摩尔数的环氧乙烷的共聚物。这些化合物的类属名为“聚山梨酯”。优选的聚山梨酯为含有20单位的氧乙烯基的聚山梨酯，如聚山梨酯80。聚山梨酯80也被称作吐温80，是聚氧乙烯脱水山梨醇与油酸的粘稠水溶性酯。当制剂中包含的聚山梨酯在80％w/w-20％w/w的范围内时，获得了令人满意的结果。

在本发明的另一实施方案中，使用了另一类亲水表面活性剂。它们是被称作聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的聚合物表面活性剂。这类表面活性剂包括亲水和疏水部分以明确的比例和位置存在的各种剂，从而提供了具有各种各样亲水-疏水特性的化合物。这些化合物的类属名为“泊洛沙姆”。本发明的优选泊洛沙姆为亲水泊洛沙姆，如泊洛沙姆108、188、217、238、288、338和407。当制剂中包含的泊洛沙姆在80％w/w-20％w/w的范围内时，获得了令人满意的结果。

本发明的制剂可以包含其它任选赋形剂，以将其特性修改至最佳水平。它们包括抗氧化剂，如生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、丁羟甲苯、丁羟茴香醚、没食子酸丙酯等；pH稳定剂，如柠檬酸、酒石酸、富马酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、磷酸氢钾；其它适宜的缓冲剂，防腐剂，增稠剂，着色剂，调味剂等。总的说来，该制剂在设计上极其简单，仅利用了最少数量的赋形剂。

在制剂中用作活性成分的非诺贝特不需要任何方式的特殊处理，可以微粉化或者不微粉化。顺便一提的是，其还涵盖了衍生物(例如，酯)，盐，前药或其活性部分。制剂中所包含的非诺贝特的量是任何有效治疗量，通常在约30mg至约200mg的范围内。优选，具体剂量为40mg，43mg，48mg，50mg，54mg，67mg，100mg，107gm，130mg，134mg，145mg，150mg，160mg和200mg。下文所包括的体内研究和临床试验显示，与市场上可以买到的非诺贝特产品相比，本发明的制剂显示出出乎意料地提高的生物利用度；从而在与市场上可以买到的口服产品相比更小的剂量下表现出充分的治疗效果。因此，可以确信的是，可以向患者施用更低日剂量的活性成分，例如，可以通过本发明的制剂施用130mg、120mg或甚至100mg剂量的非诺贝特。同样可以预料的是，剂量的减少将会使使用非诺贝特常观察到的副作用如恶心、肌肉痛、背痛和体虚减少。此外，体内研究和临床试验还清楚地证明，本发明的制剂显著减少甚至消除食物的影响；即，非诺贝特的吸收相对来说不依赖于患者是在饱腹还是空腹状态下服用制剂。因此，患者可以选择在任何方便的时间每天一次服用本制剂而无需考虑他的进餐。这一点与一些市场上可以买到的表现出显著的食物影响的制剂相反。

在某些其它实施方案中，本发明的制剂还可以包含一种或多种附加活性剂，如抗糖尿病剂，如DPP-IV抑制剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂例如伏格列波糖、阿卡波糖，双胍例如甲福明，PPAR激动剂例如罗格列酮、吡格列酮；钙拮抗剂，如维拉帕米，氨氯地平，非洛地平；ACE抑制剂，如依那普利，雷米普利，赖诺普利，喹那普利；脂肪和维生素，如维生素E，烟酸，维生素B，叶酸，甜菜碱，ω-3脂肪酸，辅酶Q10；NSAIDs，血小板聚集抑制剂如阿司匹林和氯吡格雷；二膦酸盐等。优选，该附加活性剂为其它抗脂血症剂，如烟酸；HMG-CoA还原酶抑制剂(常称作他汀)，如阿托伐他汀，罗苏伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，美伐他汀，伊伐他汀，西立伐他汀；固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝；胆汁酸螯合剂，如考来烯胺，考来替泊，DEAE葡聚糖凝胶等。某些实施方案还可以包括三元组合物，如非诺贝特与他汀和依泽替米贝、他汀和烟酸、依泽替米贝和胆汁酸螯合剂、烟酸衍生物和固醇吸收抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂和他汀等。

HMG-CoA还原酶抑制剂和非诺贝特通过互补的作用机制起作用，使血浆胆固醇水平整体降低。贝特类通过抑制肝中甘油三酯的合成或分泌来减少血清甘油三酯和低密度脂蛋白结合胆固醇的水平，同时增加高密度脂蛋白结合胆固醇。HMG-CoA还原酶抑制剂通过抑制胆固醇生物合成途径中的速率决定酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶来遏制胆固醇的合成。例如，已有许多报道称，阿托伐他汀与非诺贝特的组合与任一单独药物相比，使血脂异常患者的多个脂质参数得到了更大改善。为了结合该协同组合的治疗利益，本发明的实施方案涉及包含溶解在亲脂表面活性剂中的非诺贝特并含有阿托伐他汀作为附加活性剂的制剂。该制剂包含的阿托伐他汀的剂量范围为2mg-100mg，但优选为5-80mg，更优选为5-40mg。所包含的非诺贝特可以在30mg-200mg、优选40mg-160mg的范围内，此外，如在文献中了解和临床试验所证明的那样，由于该制剂在与各个单一活性成分相比较小的剂量下产生了足够的效应，因此在本发明的制剂中加入剂量减少的非诺贝特是可能的。具体地说，已经料想到剂量减少的非诺贝特，如145mg、130mg、120mg或甚至100mg。该制剂还可以进一步包含任选成分，如抗氧化剂，如生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、丁羟甲苯、丁羟茴香醚，没食子酸丙酯等；pH稳定剂，如柠檬酸、酒石酸、富马酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、磷酸氢钾、碳酸钙、氢氧化钙、柠檬酸钙、柠檬酸镁、碳酸锌、碳酸镁、氢氧化镁、三硅酸镁、碳酸钠、氨丁三醇、碳酸氢钠、磷酸三镁八水合物、dl-α-甘油磷酸镁水合物、氢氧化钾、氨丁三醇、安柏莱特(Amberlite)、碳酸丙烯、卡波姆；其它适宜的缓冲剂，防腐剂，增稠剂，着色剂，调味剂等。

顺便一提的是，本发明的非诺贝特和附加活性剂(如他汀化合物)还涵盖各个化合物的衍生物(例如，酯)，盐，前药或其活性部分。

本发明的一方面还涉及生产非诺贝特制剂的方法。该方法极其简单，包括将非诺贝特溶解在亲脂表面活性剂中，必要时稍稍加热以助溶解，任选地将亲水表面活性剂加入其中，充分混合至产生澄清或略微混浊的溶液。溶液可以进一步用其它液体稀释，或者可以用各种药用赋形剂增稠和/或稳定化，以改变其特性。例如，将微粉化或未微粉化的非诺贝特颗粒溶解在亲脂表面活性剂如丙二醇酯、例如丙二醇单辛酸酯中。这些表面活性剂性质通常为半固体或粘稠液体，必要时可以通过搅拌或稍稍加热用来将非诺贝特溶解。加热至温度为约45-55℃时通常产生令人满意的结果。任选地将亲水表面活性剂如泊洛沙姆或聚山梨酯加入亲脂表面活性剂中，充分搅拌。举例说明，制剂可以这样制备，其中约0.1％w/w-50％w/w的非诺贝特溶解在约20％w/w-80％w/w的亲脂表面活性剂中。将约80％w/w-20％w/w的亲水表面活性剂加入溶液中，混合，直至得到澄清或略微混浊的溶液。需要时可以加入其它任选赋形剂，如抗氧化剂，pH稳定剂，缓冲剂，防腐剂，增稠剂，着色剂，调味剂。然后将制剂制成适宜的剂型，包装。

因此，本发明的另一方面涉及包含本发明的制剂的剂型。该剂型可以是本领域已知并且适合于包含本发明的制剂的任何剂型。其可以是装在容器中的液体制剂或半固体制剂，或锭剂等。更优选的是胶囊剂型。软明胶胶囊，也称作软胶囊，是气密性的、含有液体或半固体填充物的一体式胶囊。特别优选的是这些可以填充有所述制剂并密封的胶囊。

因此，本发明的一方面涉及生产非诺贝特制剂的方法，其包括以下步骤：

a.将非诺贝特和任选的亲水表面活性剂一起或依次溶解在亲脂表面活性剂中，

b.将混合物充分搅拌，并且在必要时加热，产生澄清或略微混浊的溶液，

c.任选地将其它赋形剂加入步骤b的混合物中，

d.将混合物制成剂型。

在实施方案中，方法包括以下步骤：

a.将非诺贝特和亲水表面活性剂一起或依次溶解在亲脂表面活性剂中，

c.任选地将选自抗氧化剂、pH稳定剂、缓冲剂、防腐剂、增稠剂、着色剂和调味剂的其它赋形剂加入步骤b的混合物中，

d.将混合物制成胶囊剂型。

在另一实施方案中，方法包括以下步骤：

a.将非诺贝特和选自泊洛沙姆和聚山梨酯的亲水表面活性剂一起或依次溶解在丙二醇的酯中，

d.将混合物制成软明胶胶囊剂型。

此外，本发明的一方面还涉及生产包含一种或多种附加活性剂的非诺贝特制剂的方法，该方法包括以下步骤：

a.将非诺贝特、一种或多种附加活性剂以及任选的亲水表面活性剂一起或依次溶解在亲脂表面活性剂中，

c.任选地将其它赋形剂加入步骤b的混合物中，

d.将制剂制成剂型。

一方面，本发明涉及在上述方法中掺入抗脂血症剂，优选HMG coA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀。因此，其涉及生产包含非诺贝特和阿托伐他汀的制剂的方法，该方法包括以下步骤：

a.将非诺贝特、阿托伐他汀和亲水表面活性剂一起或依次溶解在亲脂表面活性剂中，

b.将混合物充分搅拌，并且在必要时加热，产生澄清或略微混浊的溶液。

d.将制剂制成胶囊剂型。

在更具体的实施方案中，将30mg-200mg的非诺贝特和5mg-80mg阿托伐他汀溶解在丙二醇的脂肪酸酯中，向其中加入选自泊洛沙姆和聚山梨酯的亲水表面活性剂。

以下非限制性的代表性实施例将使上文所述的本发明更清楚明了。

实施例1：

利用稍稍加热，使非诺贝特溶解在丙二醇单辛酸酯中。加入聚山梨酯80，充分混合。将溶液灌入软明胶胶囊。

实施例2：

序号	成分	量(％w/w)
			1	非诺贝特	11
2	丙二醇单辛酸酯	78.8
			3	泊洛沙姆407	10.2

利用稍稍加热，使非诺贝特溶解在丙二醇单辛酸酯中。加入泊洛沙姆407，充分混合。得到混浊溶液。将溶液灌入软明胶胶囊。

实施例3：

进行了体内研究以论证本发明制剂的生物利用度与市场上可以买到的非诺贝特参比制剂即Tricor

的生物利用度的对比情况。

Wistar大鼠(n＝6)(禁食)用2种不同非诺贝特制剂口服处理。制剂A为实施例1A中所示本发明的非诺贝特制剂，剂量为62mg/kg大鼠体重。制剂B为市售产品Tricor

给药剂量为90mg/kg大鼠体重。

以规律的时间间隔0，0.5，1，3，6，9和12小时自眼窝后窦采集血样，提取血浆用于通过LC-MS/MS分析非诺贝酸。图1以图形的形式表现了所得数据。

结果，表示为平均值±标准误，n＝6，如下：

即使在比Tricor

的90mg/kg大鼠体重的剂量低得多的62mg/kg大鼠体重的剂量下，本发明的非诺贝特制剂仍显示出与Tricor

相比150％的相对生物利用度。因此结果表明，本发明的优异非诺贝特制剂具有令人惊讶地提高的口服生物利用度。

实施例4：

为评价食物对经本发明的制剂给药的非诺贝特的药代动力学的可能有的影响，设计了另外的体内研究。进食和禁食过夜(12小时)的大鼠用本发明的制剂A口服处理。以上文所述的规律时间间隔自眼窝后窦采集血样(400μL)，通过LC-MS/MS分析血浆中的非诺贝酸。图2以图形的形式表现了数据。

结果，表示为平均值±标准误，n＝5-6，如下：

结果显示AUC、C_max和T_max值相当。在进食和禁食状态下施用非诺贝特后的非诺贝酸血浆曲线无显著差异，表明食物无影响。

实施例5：

还评价了包含130mg非诺贝特和10mg附加活性剂阿托伐他汀的制剂的生物利用度以及食物影响。参比制剂为市场上可以买到的产品Storfib(由印度Ranbaxy Laboratories Ltd.生产，含有非诺贝特145mg和阿托伐他汀10mg)。在进食和禁食条件下对健康成人受试者进行标签开放、平衡、随机、双处理、双序列双周期、单剂量的交叉对比生物利用度研究。本研究总共招募了12+2位符合所有入选标准的健康男性志愿者。

向进食和禁食过夜(分别针对进食和禁食研究)的男性志愿者施用试验制剂或参比制剂，每个周期共从受试者采集21份血样。给药前采集静脉血样(各10ml)，并在给药后0.50，1.0，2.0，4.0，5.0，5.5，6.0，6.5，7.0，7.5，8.0，9.0，10.0，12.0，14.0，160，18.0，20.0，22.0和24小时各采集5ml。完成给药后，两个连续周期之间保持至少7天的洗脱期。评价的药代动力学参数有Cmax，AUC(0-t)，AUC(0-inf)。图III和IV以图形的形式表现了所得数据。

进食和禁食研究的非诺贝特结果见下表所示：

可见，在试验制剂的情况下，食物没有影响，其中药代动力学参数在进食和禁食条件下相对不变。在禁食条件下，参比制剂显示出与试验制剂相比低得多的吸收情况。然而，在有食物存在时，参比制剂的吸收增加，从而表明食物的影响。

因此，本发明的制剂和剂型经证实具有出乎意料地提高的生物利用度，设计和生产简单，并且没有食物影响。

在不背离本发明的精神或范围的条件下，可以对本发明的系统进行各种各样的修改。以上的描述和实施例说明了本发明的各种方面，但不应被理解为对其范围的限制。

Claims

1.口服生物利用度提高的非诺贝特制剂，其包含溶解在亲脂表面活性剂中的非诺贝特。

2.权利要求1的非诺贝特制剂，其另外包含亲水表面活性剂，并且其中亲脂表面活性剂和亲水表面活性剂以1∶2-2∶1的重量比存在。

3.权利要求2的非诺贝特制剂，其中亲脂表面活性剂是丙二醇的脂肪酸酯，并且其中其使用的量为制剂的20％w/w-80％w/w。

4.权利要求3的非诺贝特制剂，其中亲脂表面活性剂是丙二醇单辛酸酯。

5.权利要求2的非诺贝特制剂，其中亲水表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，并且其中其使用的量为制剂的80％w/w-20％w/w。

6.权利要求5的非诺贝特制剂，其中亲水表面活性剂选自聚山梨酯80，泊洛沙姆108、188、217、238、288、338和407。

7.权利要求2的非诺贝特制剂，其进一步包含选自抗氧化剂、pH稳定剂、缓冲剂、防腐剂、增稠剂、着色剂和调味剂的赋形剂。

8.权利要求2的非诺贝特制剂，其包含30mg-200mg的非诺贝特，20％w/w-80％w/w的丙二醇的脂肪酸酯，和80％w/w-20％w/w的选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的亲水表面活性剂。

9.权利要求2的非诺贝特制剂，其包含40mg-160mg的非诺贝特，20％w/w-80％w/w的丙二醇单辛酸酯，和80％w/w-20％w/w的聚山梨酯80。

10.权利要求2的非诺贝特制剂，其进一步包含一种或多种附加活性剂。

11.权利要求10的非诺贝特制剂，其中附加活性剂选自抗糖尿病剂，心血管剂，烟酸，HMG-CoA还原酶抑制剂，固醇吸收抑制剂和胆汁酸螯合剂。

12.权利要求10的非诺贝特制剂，其中附加活性剂是阿托伐他汀，并且其中制剂包含5mg-80mg的阿托伐他汀和30mg-200mg的非诺贝特。

13.口服给药用胶囊，其包含权利要求1的非诺贝特制剂。

14.生产口服生物利用度提高的非诺贝特制剂的方法，该方法包括将非诺贝特溶解在亲脂表面活性剂中，任选地加入亲水表面活性剂并混合，得到澄清或略微混浊的溶液。

15.权利要求14的方法，该方法包括将约0.1％w/w-50％w/w的非诺贝特溶解在约20％w/w-80％w/w的亲脂表面活性剂中，并加入约80％w/w-20％w/w的亲水表面活性剂，得到澄清或略微混浊的溶液。

16.权利要求14的方法，该方法包括以下步骤：

i.将非诺贝特和任选的亲水表面活性剂一起或依次溶解在亲脂表面活性剂中，

ii.将混合物充分搅拌，并且在必要时加热，产生澄清或略微混浊的溶液，

iii.任选地将其它赋形剂加入步骤b的混合物中，

iv.将混合物制成剂型。

17.权利要求14的方法，该方法包括以下步骤：

i.将非诺贝特和亲水表面活性剂一起或依次溶解在亲脂表面活性剂中，

iii.任选地将选自抗氧化剂、pH稳定剂、缓冲剂、防腐剂、增稠剂、着色剂和调味剂的其它赋形剂加入步骤b的混合物中，

iv.将混合物制成胶囊剂型。

18.权利要求14的方法，该方法包括以下步骤：

i.将非诺贝特和选自泊洛沙姆和聚山梨酯的亲水表面活性剂一起或依次溶解在丙二醇的酯中，

iv.将混合物制成软明胶胶囊剂型。

19.权利要求14的方法，该方法包括以下步骤：

i.将非诺贝特、一种或多种附加活性剂以及任选的亲水表面活性剂一起或依次溶解在亲脂表面活性剂中，

iii.任选地将其它赋形剂加入步骤b的混合物中，

iv.将制剂制成剂型。

20.权利要求14的方法，该方法包括以下步骤：

i.将非诺贝特、阿托伐他汀和亲水表面活性剂一起或依次溶解在亲脂表面活性剂中，

ii.将混合物充分搅拌，并且在必要时加热，产生澄清或略微混浊的溶液。

iv.将制剂制成胶囊剂型。

21.权利要求20的方法，其中亲水表面活性剂选自泊洛沙姆和聚山梨酯，亲脂表面活性剂是丙二醇的酯，并且剂型为软明胶胶囊剂型。