KR20110084536A - 인간 안지오포이에틴 2 에 대한 항체 - Google Patents
인간 안지오포이에틴 2 에 대한 항체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간 안지오포이에틴 2 (항-ANG-2 항체) 에 대한 항체, 그의 제조 방법, 상기 항체를 함유하는 제약 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간 안지오포이에틴 2 에 대한 항체 (항-ANG-2 항체), 이의 제조 방법, 상기 항체를 함유하는 제약 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
혈관생성은 고형 종양, 안구내 신생혈관 증후군 예컨대 증식성 망막병증 또는 연령관련 황반 변성 (AMD), 류마티스 관절염 및 건선을 포함하는 다양한 장애의 발병기전에 수반된다 (Folkman, J., et al., J. Biol. Chem. 267 (1992) 10931-10934; Klagsbrun, M., et al., Annu. Rev. Physiol. 53 (1991) 217-239; 및 Garner, A., Vascular diseases, in: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, Garner, A., and Klintworth, G. K. (eds.), 2nd edition, Marcel Dekker, New York (1994), pp 1625-1710). 고형 종양의 경우, 혈관신생은 종양 세포가 정상 세포에 비해 성장 이점 및 증식 자율성을 획득할 수 있게 한다. 따라서, 유방암에서 뿐만 아니라 몇몇 다른 종양에 있어서 환자 생존과 종양 단면 내 미세혈관의 밀도 사이에 상관관계가 관찰되었다 (Weidner, N., et al., N Engl J Med. 324 (1991) 1-8; Horak, E.R., et al., Lancet 340 (1992) 1120-1124; 및 Macchiarini, P., et al., Lancet 340 (1992) 145-146).
ANG-2 및 항-ANG-2 항체
인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2) (대안적으로 ANGPT2 또는 ANG2 로 축약됨) (SEQ ID No: 107) 는 Maisonpierre, P.C., et al, Science 277 (1997) 55-60 및 Cheung, A.H., et al., Genomics 48 (1998) 389-91 에 기술되어 있다. 안지오포이에틴-1 및 -2 (ANG-1 (SEQ ID No: 108) 및 ANG-2 (SEQ ID No: 107)) 는 혈관 내피 내에서 선택적으로 발현되는 티로신 키나제의 패밀리인, Ties 에 대한 리간드로서 발견되었다. Yancopoulos, G.D., et al., Nature 407 (2000) 242-48. 현재 안지오포이에틴 패밀리의 4 개의 확정적 일원이 존재한다. 안지오포이에틴-3 및 -4 (Ang-3 및 Ang-4) 는 마우스 및 사람에서 동일한 유전자 좌위의 광범위하게 분산된 대응물을 나타낼 수 있다. Kim, I., et al., FEBS Let, 443 (1999) 353-56; Kim, I., et al., J Biol Chem 274 (1999) 26523-28. ANG-1 및 ANG-2 은 조직 배양 실험에서 각각 작용제 및 대항제로서 최초로 식별되었다 (ANG-1 에 대해: Davis, S., et al., Cell 87 (1996) 1161-69; 및 ANG-2 에 대해: Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60 참조). 모든 알려진 안지오포이에틴은 주로 Tie2 에 결합하고, Ang-1 및 -2 는 모두 3 nM (Kd) 의 친화도로 Tie2 에 결합한다. Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60. Ang-1 이 EC 생존을 지지하고 내피 완전성을 촉진하는 것으로 밝혀졌고, Davis, S., et al., Cell 87 (1996) 1161-69; Kwak, H.J., et al., FEBS Lett 448 (1999) 249-53; Suri, C., et al., Science 282 (1998) 468-71; Thurston, G., et al., Science 286 (1999) 251 1-14; Thurston, G., et al., Nat. Med. 6 (2000) 460-63, 반면 ANG-2 는 반대 효과를 가졌고, 생존 인자 VEGF 또는 염기성 섬유모세포 성장 인자의 부재 하에 혈관 불안정화 및 퇴행을 촉진했다. Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60. 그러나, ANG-2 작용에 관한 많은 연구는 더욱 복합적인 상황을 암시했다. ANG-2 는 관 발아 및 관 퇴행 모두에서 역할을 하는 혈관 재형성의 복합적 조절인자일 수 있다. ANG-2 에 관한 상기 역할을 지지하듯, 발현 분석은 혈관생성 발아의 성인 설정에서 ANG-2 가 VEGF 와 함께 신속하게 유도되는 한편, 혈관 퇴행의 설정에서 ANG-2 가 VEGF 의 부재 하에 유도됨을 나타낸다. Holash, J., et al., Science 284 (1999) 1994-98; Holash, J., et al., Oncogene 18 (1999) 5356-62. 정황-의존적 역할과 일치되게, ANG-2 는 Ang-1 에 의해 활성화되는 동일한 내피-특이적 수용체인 Tie-2 에 특이적으로 결합하나, 그의 활성화에 대해 정황-의존적 효과를 갖는다. Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60.
각막 혈관생성 검정은 ANG-1 및 ANG-2 모두가 VEGF 와 시너지적으로 작용하여 새로운 혈관 성장을 촉진하는 유사한 효과를 가짐을 밝혔다. Asahara, T., et al., Circ. Res. 83 (1998) 233-40. 시험관내 고농도에서 ANG-2 가 또한 혈관생성촉진성일 수 있다는 관찰에 의해 용량-의존적 내피 반응이 존재했을 가능성이 제기되었다. Kim, I., et al., Oncogene 19 (2000) 4549-52. 고농도에서, ANG-2 는 Akt 경로 및 PI-3 키나제에 의한 Tie2 의 활성화를 통해 혈청 박탈 어팝토시스 동안 내피 세포에 대한 어팝토시스 생존 인자로서 작용한다. Kim, I., et al., Oncogene 19 (2000) 4549-52.
다른 시험관내 실험은 지속적 노출 동안, ANG-2 의 효과가 Tie2 의 대항제의 효과에서 작용제의 효과로 점진적으로 이동할 수 있고, 더 늦은 시점에서 혈관 형성 및 신생혈관 안정화에 직접적으로 기여할 수 있음을 시사했다. Teichert-Kuliszewska, K., et al., Cardiovasc. Res. 49 (2001) 659-70. 게다가, EC 가 피브린 겔 상에서 배양된 경우 ANG-2 에 의한 Tie2 의 활성화가 또한 관찰되었고, 이는 아마도 ANG-2 의 작용이 EC 분화 상태에 따라 다를 수 있음을 시사한다. Teichert-Kuliszewska, K., et al., Cardiovasc. Res. 49 (2001) 659-70. 3 차원 콜라겐 겔에서 배양된 미세혈관 EC 에서, ANG-2 는 또한 Tie2 활성화를 유도하고 모세관-유사 구조의 형성을 촉진할 수 있다. Mochizuki, Y., et al., J. Cell. Sci. 115 (2002) 175-83. 관 성숙의 시험관내 모델로서 3-D 구상 동시배양을 사용하여 EC 및 중간엽 세포 간의 직접적 접촉이 VEGF 에 대한 반응성을 제거하는 한편, VEGF 및 ANG-2 의 존재가 발아를 유도했음을 입증했다. Korff, T., et al., Faseb J. 15 (2001) 447-57. Etoh, T.H. 등은 Tie2 를 본질적으로 발현하는 EC, MMP-1, -9 및 u-PA 의 발현이 VEGF 의 존재 하에 ANG-2 에 의해 강하게 상향조절되었음을 입증했다. Etoh, T., et al., Cancer Res. 61 (2001) 2145-53. 생체내 동공 막 모델로, Lobov, I.B. 등은 ANG-2 가 내인성 VEGF 의 존재 하에 모세관 직경의 빠른 증가, 기저막의 재형성, 내피 세포의 증식 및 이동을 촉진하고, 새로운 혈관의 발아를 자극함을 밝혔다. Lobov, I.B., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (2002) 11205-10. 대조적으로, ANG-2 는 내인성 VEGF 없이 내피 세포 사망 및 관 퇴행을 촉진한다. Lobov, I.B., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (2002) 11205-10. 유사하게, 생체내 종양 모델로, Vajkoczy, P. 등은 다세포 집합체가 숙주 및 종양 내피에 의한 VEGFR-2 및 ANG-2 의 동시 발현을 통해 혈관생성 발아에 의한 혈관 성장을 개시함을 입증했다. Vajkoczy, P., et al., J. Clin. Invest. 109 (2002) 777-85. 상기 모델은 성장하는 종양의 확립된 미세혈관계가 VEGF 및 ANG-2 의 발현에 의해 추측상 매개되는, 지속적 재형성이 특징임을 설명했다. Vajkoczy, P., et al., J Clin. Invest. 09 (2002) 777-85.
Tie-2 및 안지오포이에틴-1 의 녹아웃 마우스 연구는 유사한 표현형을 나타내고, 안지오포이에틴-1 자극된 Tie-2 인산화가 발생하는 관의 재형성 및 안정화를 매개하여, 혈관생성 동안의 혈관 성숙 및 내피 세포-지지체 세포 부착의 유지를 촉진함을 시사한다 (Dumont, J., et al., Genes & Development, 8 (1994) 1897-1909; Sato, T.N., Nature, 376 (1995) 70-74; Thurston, G., et al., Nature Medicine: 6 (2000) 460-463). 안지오포이에틴-1 의 역할은 성체에서 보존되는 것으로 여겨지며, 그것은 광범위하고 본질적으로 발현된다 (Hanahan, D., Science, 277 (1997) 48-50; Zagzag, D., et al., Exp Neurology, 159 (1999) 391-400). 대조적으로, 안지오포이에틴-2 발현은 주로 혈관 재형성 부위에 제한되고, 그것은 안지오포이에틴-1 의 구성 안정화 또는 성숙 기능을 차단하여, 관이 발아 신호에 더욱 반응성일 수 있는 가소성 상태로 복귀하여 그 상태에서 유지될 수 있게 하는 것으로 여겨진다 (Hanahan, D., 1997; Holash, J., et al., Orzcogerze 18 (199) 5356-62; Maisonpierre, P.C., 1997). 병적 혈관생성에 있어서 안지오포이에틴-2 발현의 연구는 많은 종양 유형이 혈관 안지오포이에틴-2 발현을 나타냄을 발견했다 (Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60). 기능적 연구는 안지오포이에틴-2 가 종양 혈관생성에 관여함을 시사하고, 마우스 이종이식 모델에서 안지오포이에틴-2 과발현을 증가된 종양 성장과 관련시킨다 (Ahmad, S.A., et al., Cancer Res., 61 (2001) 1255-1259). 다른 연구는 안지오포이에틴-2 과발현을 종양 혈관과다와 관련시켰다 (Etoh, T., et al., Cancer Res. 61 (2001) 2145-53; Tanaka, F., et al., Cancer Res. 62 (2002) 124-29).
최근 안지오포이에틴-1, 안지오포이에틴-2 및/또는 Tie-2 는 가능한 항암 치료 표적으로서 제안되었다. 예를 들어 US 6,166,185, US 5,650,490 및 US 5,814,464 는 각각 항-Tie-2 리간드 및 수용체 항체를 개시한다. 설치류에서 종양의 개수 및 크기를 감소시키는 가용성 Tie-2 를 사용한 연구가 보고되었다 (Lin, 1997; Lin 1998). Siemester, G., et al (1999) 은 Tie-2 의 세포외 도메인을 발현하는 인간 흑색종 세포주를 생성하고, 이를 누드 마우스 내로 주사하여 가용성 Tie-2 가 종양 성장 및 종양 혈관생성의 유의한 억제를 초래함을 보고했다. 안지오포이에틴-1 및 안지오포이에틴-2 가 모두 Tie-2 에 결합함을 고려할 때, 안지오포이에틴-1, 안지오포이에틴-2 또는 Tie-2 중 어느 것이 항암 치료에 대한 매력적 표적인지가 상기 연구로부터 불명확하다. 그러나, 효과적인 항-안지오포이에틴-2 치료는 진행이 이상 혈관생성에 의존적이어서 이 과정의 차단이 질환 진행의 방지를 초래할 수 있는, 암과 같은 질환의 치료에 유익한 것으로 여겨진다 (Folkman, J., Nature Medicine. 1 (1995) 27-31).
또한 일부 그룹은 안지오포이에틴-2 에 결합하는 항체 및 펩티드의 사용을 보고했다. 예를 들어, US 6,166,185 및 US 2003/10124129, WO 03/030833, WO 2006/068953, WO 03/057134 또는 US 2006/0122370 참조.
안지오포이에틴-2 의 초점 발현의 효과에 관한 연구는 안지오포이에틴-1/Tie-2 신호에 대한 대항작용이 치밀한 혈관 구조를 느슨하게 함으로써 혈관생성 유도인자, 예를 들어 VEGF 로부터의 활성화 신호에 EC 를 노출시킴을 밝혔다 (Hanahan, 1997). 안지오포이에틴-1 의 억제로부터 초래되는 상기 혈관생성촉진 효과는 항-안지오포이에틴-1 치료가 효과적인 항암 치료일 수 없음을 지시한다.
ANG-2 는 혈관 재형성이 일어나는 부위에서 발생 중에 발현된다. Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60. 성인 개체에서, ANG-2 발현은 혈관 재형성의 부위 뿐만 아니라 하기를 비롯한 고도로 혈관이 분포되는 종양에 제한된다: 신경아교종, Osada, H., et al., Int. J. Oncol. 18 (2001) 305-09); Koga, K., et al., Cancer Res. 61 (2001) 6248-54, 간세포 암종, Tanaka, S., et al., J. Clin. Invest. 103 (1999) 341-45, 위 암종, Etoh, T., et al., Cancer Res. 61 (2001) 2145-53; Lee, J.H., et al.,, Int. J. Oncol. 18 (2001) 355-61, 갑상선 종양, Bunone, G., et al., Am J Pathol 155 (1999) 1967-76, 비-소세포 폐암, Wong, M.P., et al., Lung Cancer 29 (2000) 11-22, 및 결장암, Ahmad, S.A., et al., Cancer 92 (2001) 1138-43, 및 전립선암 Wurmbach, J.H., et al., Anticancer Res. 20 (2000) 5217-20. 일부 종양 세포는 ANG-2 를 발현하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, Tanaka, S., et al., J. Clin. Invest. 103 (1999) 341-45 는 인간 간세포 암종 (HCC) 의 표본 12 개 중 10 개에서 ANG-2 mRNA 를 탐지했다. Ellis 의 그룹은 ANG-2 가 종양 상피에서 편재하여 발현된다고 보고했다. Ahmad, S.A., et al., Cancer 92 (2001) 1138-43. 다른 연구자들이 유사한 발견을 보고했다. Chen, L., et al., J. Tongji Med. Univ. 21 (2001) 228-30, 235 (2001). 보관된 인간 유방 암 표본 내 ANG-2 mRNA 수준을 탐지함으로써, Sfiligoi, C., et al., Int. J. Cancer 103 (2003) 466-74 는 ANG-2 mRNA 가 보조 림프절 침입, 짧은 무질병 시간 및 불량한 전체 생존과 유의하게 관련됨을 보고했다. Tanaka, F., et al., Cancer Res. 62 (2002) 7124-29 는 각각 병적 단계-I 내지 -IIIA 의 비-소세포 폐암 (NSCLC) 환자 총 236 명을 검토했다. 면역조직화학을 사용하여, 그들은 NSCLC 환자 중 16.9 % 가 ANG-2 양성임을 발견했다. ANG-2 양성 종양의 경우의 미세혈관 밀도가 ANG-2 음성의 경우보다 유의하게 더 높다. ANG-2 의 상기 혈관생성 효과는 VEGF 발현이 높은 경우에만 나타났다. 더욱이, ANG-2 의 양성 발현은 낮은 수술후 생존을 예측하는 유의한 인자였다. Tanaka, F., et al., Cancer Res. 62 (2002) 7124-29. 그러나, 그들은 Ang-1 발현 및 미세혈관 밀도 사이에서 유의한 상관관계를 발견하지 못했다. Tanaka, F., et al., Cancer Res. 62 (2002) 7124-29. 상기 결과는 ANG-2 가 몇몇 유형의 암을 앓는 불량한 예후 환자에 대한 지표임을 시사한다.
최근, ANG-2 녹아웃 마우스 모델을 사용하여, Yancopoulos 의 그룹은 ANG-2 가 출생후 혈관생성에 필요함을 보고했다. Gale, N.W., et al., Dev. Cell 3 (2002) 411-23. 그들은 ANG-2 녹아웃 마우스에서 안구의 유리 혈관계의 발생적으로 프로그램된 퇴행이 일어나지 않고, 망막 혈관이 중추 망막 동맥으로부터 발아하는데 실패함을 밝혔다. Gale, N.W., et al., Dev. Cell 3 (2002) 411-23. 그들은 ANG-2 의 결손이 림프 혈관계의 패터닝 및 기능에 극심한 결함을 초래함을 또한 밝혔다. Gale, N.W., et al., Dev. Cell 3 (200) 411-23. Ang-1 에 의한 유전적 구조는 림프 결함을 수정하지만, 혈관생성 결함은 수정하지 않는다. Gale, N.W., et al., Dev. Cell 3 (2002) 411-23.
Peters 및 그의 동료들은 가용성 Tie2 가 재조합 단백질로서 또는 바이러스 발현 벡터 내에 전달된 경우 마우스 모델에서 쥐 유암종 및 흑색종의 생체내 성장을 억제했음을 보고했다. Lin, P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8829-34; Lin, P., et al., J. Clin. Invest. 100 (1997) 2072-78. 그렇게 처리된 종양 조직에서 혈관 밀도가 크게 감소했다. 또한, 가용성 Tie2 는 종양 세포 적응용 배지에 의해 자극된 랫트 각막에서 혈관생성을 차단했다. Lin, P., et al., J. Clin. Invest. 100 (1997) 2072-78. 게다가, Isner 및 그의 팀은 VEGF 에 ANG-2 를 부가하면 VEGF 단독보다 유의하게 더 길고 더 많은 주위 신생혈관분포를 촉진함을 입증했다. Asahara, T., et al., Circ. Res. 83 (1998) 233-40. 과잉 가용성 Tie2 수용체는 ANG-2 에 의한 VEGF-유도된 혈관신생의 조정을 배제했다. Asahara, T., et al., Circ. Res. 83 (1998) 233-40. Siemeister, G., et al., Cancer Res. 59 (1999) 3185-91 은 누드 마우스 이종이식으로 이종이식에서 Flt-1 또는 Tie2 의 세포외 리간드-결합 도메인의 과발현이 경로의 유의한 억제를 초래하고 다른 것에 의해 보상될 수 없었음을 밝혔고, 이는 VEGF 수용체 경로 및 Tie2 경로가 생체내 혈관생성의 과정에 본질적인 2 개의 독립적 매개체로서 여겨져야 함을 시사한다. Siemeister, G., et al., Cancer Res. 59:3 (1999) 3185-91. 이는 White, R.R., et al., , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 (2003) 5028-33 에 의한 더욱 최근의 문헌에 의해 증명된다. 그들의 연구에서, ANG-2 에 특이적으로 결합하여 이를 억제하는 뉴클레아제-저항성 RNA 앱타머가 랫트 각막 마이크로포켓 혈관생성 모델에서 bFGF 에 의해 유도된 혈관신생을 유의하게 억제했음이 입증되었다.
발명의 요약
본 발명은 중쇄 가변 도메인 CDR3 영역으로서 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, 또는 SEQ ID NO: 49 의 CDR3 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는, 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2) 에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
바람직하게는 항체는 하기를 특징으로 한다:
a) 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, 또는 SEQ ID NO: 49 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, 또는 SEQ ID NO: 50 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 43, 또는 SEQ ID NO: 51 의 CDR1 영역을 포함하고,
b) 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 44, 또는 SEQ ID NO: 52 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 45, 또는 SEQ ID NO: 53 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 46, 또는 SEQ ID NO: 54 의 CDR1 영역을 포함함.
바람직하게는 항체는 하기를 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 47, 또는 SEQ ID NO: 55 의 중쇄 가변 도메인; 및
b) SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 48, 또는 SEQ ID NO: 56 의 경쇄 가변 도메인.
바람직하게는 항체는 항체가 안지오포이에틴 1 (ANG-1) 에 특이적으로 결합하지 않는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 추가의 구현예는 본 발명에 따른 항체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 구현예는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도이다.
본 발명의 추가의 구현예는 전이의 예방을 위한 본 발명에 따른 항체의 용도이다.
본 발명의 추가의 구현예는 암의 치료를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도이다.
본 발명의 추가의 구현예는 혈관 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도이다.
본 발명의 추가의 구현예는 망막병증의 치료를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도이다.
본 발명의 추가의 구현예는 본 발명에 따른 항체의 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인을 인코딩하는 핵산이다.
본 발명은 본 발명에 따른 핵산을 함유하는 발현 벡터로서 상기 핵산을 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 발현할 수 있는 벡터를 추가로 제공하며, 이 경우 숙주 세포는 상기 항체의 재조합 생산을 위한 상기 벡터를 함유한다.
본 발명은 본 발명에 따른 벡터를 포함하는 원핵 또는 진핵 숙주 세포를 추가로 포함한다.
본 발명은 본 발명에 따른 핵산을 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 발현시키고, 상기 항체를 상기 세포 또는 세포 배양 상청액으로부터 회수하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 재조합 인간 또는 인간화된 항체의 제조 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 상기 재조합 방법에 의해 수득가능한 항체를 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 항체는 2 차 종양/전이의 예방 또는 망망병증과 같은 혈관 질환의 치료에 특히 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 중쇄 가변 도메인 CDR3 영역으로서 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, 또는 SEQ ID NO: 49 의 CDR3 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는, 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2) 에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에서 항체는 하기를 특징으로 한다:
a) 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, 또는 SEQ ID NO: 49 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, 또는 SEQ ID NO: 50 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 43, 또는 SEQ ID NO: 51 의 CDR1 영역을 포함하고,
b) 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 44, 또는 SEQ ID NO: 52 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 45, 또는 SEQ ID NO: 53 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 46, 또는 SEQ ID NO: 54 의 CDR1 영역을 포함함.
바람직하게는 항체는 하기를 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 47, 또는 SEQ ID NO: 55 의 중쇄 가변 도메인; 및
b) SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 48, 또는 SEQ ID NO: 56 의 경쇄 가변 도메인.
본 발명의 또다른 구현예는 항체가 인간 안지오포이에틴 1 (ANG-1) 에 특이적으로 결합하지 않는 것을 특징으로 하는, 인간 ANG-2 에 특이적으로 결합하는 항체이다. 인간 ANG-2 에 특이적으로 결합하나, 인간 ANG-1 에는 특이적으로 결합하지 않는 전형적인 항체는 예를 들어 Ang2s_R3_LC03, Ang2s_LC09, Ang2i_LC06, Ang2i_LC07, 또는 Ang2s_R3_LC03, Ang2s_LC09, Ang2i_LC06, Ang2i_LC07, Ang2i_LC10 과 동일한 에피토프에 결합하는, 바람직하게는 Ang2i_LC06 과 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다. 그러므로 본 발명의 하나의 구현예에서 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2) 에 특이적으로 결합하나 인간 ANG-1 에는 특이적으로 결합하지 않는 항체는 Ang2s_R3_LC03, Ang2s_LC09, Ang2i_LC06, Ang2i_LC07, Ang2i_LC10 과 동일한 에피토프, 바람직하게는 Ang2i_LC06 과 동일한 에피토프에 결합한다. ANG-2 에 특이적으로 결합하나, ANG-1 에는 특이적으로 결합하지 않는 상기 항체는 ANG-2 및 ANG-1 특이적 항체에 비해 개선된 특성 예컨대 효능, 적은 독성, 약동학적 특성을 가질 수 있다.
그러므로 본 발명의 하나의 구현예에서 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2) 에 특이적으로 결합하나 인간 ANG-1 에는 특이적으로 결합하지 않는 항체는 하기를 특징으로 한다:
a) 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, 또는 SEQ ID NO: 49 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, 또는 SEQ ID NO: 50 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 35, 또는 SEQ ID NO: 51 의 CDR1 영역을 포함하고,
b) 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 36, 또는 SEQ ID NO: 52 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 37, 또는 SEQ ID NO: 53 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 38, 또는 SEQ ID NO: 54 의 CDR1 영역을 포함함.
바람직하게는 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2) 에 특이적으로 결합하나 인간 ANG-1 에는 특이적으로 결합하지 않는 상기 항체는 하기를 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 39, 또는 SEQ ID NO: 55 의 중쇄 가변 도메인; 및
b) SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 40, 또는 SEQ ID NO: 56 의 경쇄 가변 도메인.
하나의 구현예에서 본 발명에 따른 상기 항체는 하기를 특징으로 한다:
a) 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 1, 또는 SEQ ID NO: 9 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 10 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 3, 또는 SEQ ID NO: 11 의 CDR1 영역을 포함하고,
b) 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 4, 또는 SEQ ID NO: 12 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 5, 또는 SEQ ID NO: 13 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 6, 또는 SEQ ID NO: 14 의 CDR1 영역을 포함함.
하나의 구현예에서 본 발명에 따른 상기 항체는 하기를 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) SEQ ID NO: 7, 또는 SEQ ID NO: 15 의 중쇄 가변 도메인; 및
b) SEQ ID NO: 8, 또는 SEQ ID NO: 16 의 경쇄 가변 도메인.
하나의 구현예에서 본 발명에 따른 상기 항체는 하기를 특징으로 한다:
a) 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 1 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 2 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 3 의 CDR1 영역을 포함하고,
b) 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 4 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 5 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 6 의 CDR1 영역을 포함함.
하나의 구현예에서 본 발명에 따른 상기 항체는 하기를 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) SEQ ID NO: 7 의 중쇄 가변 도메인; 및
b) SEQ ID NO: 8 의 경쇄 가변 도메인.
하나의 구현예에서 본 발명에 따른 상기 항체는 하기를 특징으로 한다:
a) 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 17 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 18 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 19 의 CDR1 영역을 포함하고,
b) 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 20 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 21 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 22 의 CDR1 영역을 포함함.
하나의 구현예에서 본 발명에 따른 상기 항체는 하기를 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) SEQ ID NO: 23 의 중쇄 가변 도메인; 및
b) SEQ ID NO: 24 의 경쇄 가변 도메인.
바람직하게는 본 발명에 따른 항체는 상기 항체가 인간 IgG1 서브클래스 또는 인간 IgG4 서브클래스의 항체인 것을 특징으로 한다.
용어 "항체" 는 전체 항체 및 항체 조각을 비롯한 다양한 형태의 항체 구조를 망라하나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 항체는 본 발명에 따른 특징적 성질이 보유되는 한 바람직하게는 인간화된 항체, 키메라 항체, 또는 추가로 유전적으로 조작된 항체이다.
"항체 조각" 은 전장 항체의 일부, 바람직하게는 그의 가변 도메인, 또는 적어도 그의 항원 결합 부위를 포함한다. 항체 조각의 예에는 다이아바디 (diabody), 단일 가닥 항체 분자 (scFv 또는 scFab), 및 항체 조각으로부터 형성된 다중특이적 항체 (예를 들어 이중특이적) 가 포함된다. scFv 항체는 예를 들어 Houston, J.S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-88 에 기술되어 있다. 또한, 항체 조각은 VH 도메인의 특징, 즉 VL 도메인과 함께 조립될 수 있는 특징, 또는 ANG-2 에 결합하는 VL 도메인의 특징, 즉 VH 도메인과 함께 기능적 항원 결합 부위로 조립됨으로써 그 특성을 제공할 수 있는 특징을 갖는 단일 가닥 폴리펩티드를 포함한다. ScFv 는 예를 들어 하기를 이용하여 안정화될 수 있다: a) 디설피드 안정화 (참조 예, WO 94/029350, Rajagopal, V., et al., Prot. Engin. (1997) 1453-59; Kobayashi, H., et al., Nuclear Medicine & Biology, Vol. 25, (1998) 387-393; 또는 Schmidt, M., et al., Oncogene (1999) 18 1711-1721) 또는 b) 안정화된 골격 (예를 들어, 특이적 돌연변이에 의한, 참조 예, WO 2007/109254, 특이적 안정화된 골격, 참조 예, US 7,258,985, Furrer, F., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 50 (2009), pp. 771-778 또는 Ottiger, M., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 50 (2009), pp. 779-786).
본원에서 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물" 은 단일 아미노산 조성물의 항체 분자의 제제를 언급한다.
용어 "키메라 항체" 는 통상적으로 재조합 DNA 기술에 의해 제조되는, 하나의 출처 또는 종으로부터의 가변부, 즉 결합부, 및 상이한 출처 또는 종으로부터 유래된 불변부의 적어도 일부를 포함하는 항체를 언급한다. 쥐 가변부 및 인간 불변부를 포함하는 키메라 항체가 바람직하다. 본 발명에 포함되는 "키메라 항체" 의 다른 바람직한 형태는 불변부가 원래의 항체의 불변부로부터 개질 또는 변화되어, 특히 C1q 결합 및/또는 Fc 수용체 (FcR) 결합과 관련된 본 발명에 따른 특성을 생성하는 것이다. 상기 키메라 항체는 "클래스-전환된 항체" 로서 또한 언급된다. 키메라 항체는 면역글로불린 가변부를 인코딩하는 DNA 분절 및 면역글로불린 불변부를 인코딩하는 DNA 분절을 포함하는 발현된 면역글로불린 유전자의 생성물이다. 키메라 항체의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있는 종래의 재조합 DNA 및 유전자 트랜스펙션 기술을 포함한다. 예를 들어, Morrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855; US 5,202,238 및 US 5,204,244 참조.
용어 "인간화된 항체" 는 골격 또는 "상보성 결정 부위" (CDR) 가 부모 면역글로불린과 비교하여 상이한 특이성의 면역글로불린의 CDR을 포함하도록 개질된 항체를 언급한다. 바람직한 구현예에서, 쥐 CDR 이 인간 항체의 골격 영역 내로 이식되어 "인간화된 항체" 를 제조한다. 예를 들어, Riechmann, L., et al., Nature 332 (1988) 323-327; 및 Neuberger, M.S., et al., Nature 314 (1985) 268-270 참조. 특히 바람직한 CDR 은 키메라 항체에 대해 상기 언급된 항원을 인지하는 서열을 나타내는 것에 상응한다. 본 발명에 포함되는 "인간화된 항체" 의 다른 형태는 불변부가 원래의 항체의 불변부로부터 부가적으로 개질 또는 변화되어, 특히 C1q 결합 및/또는 Fc 수용체 (FcR) 결합과 관련된 본 발명에 따른 특성을 생성하는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "인간 항체" 는 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변부를 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 인간 항체는 당업계에 잘 알려져 있다 (van Dijk, M.A., 및 van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Chem. Biol. 5 (2001) 368-374). 인간 항체는 면역화 시 내인성 면역글로불린 생산의 부재 하에 인간 항체의 전체 레퍼토리 또는 선택물을 생산할 수 있는 유전자 도입 동물 (예를 들어 마우스) 에서 또한 생산될 수 있다. 상기 생식선 돌연변이 마우스 내에 인간 생식선 면역글로불린 유전자 배열의 전달은 항원 접종시 인간 항체의 생산을 초래할 것이다 (예를 들어 Jakobovits, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 2551-2555; Jakobovits, A., et al., Nature 362 (1993) 255-258; Bruggemann, M., et al., Year Immunol. 7 (1993) 33-40 참조). 인간 항체는 파지 디스플레이 라이브러리에서 또한 생산될 수 있다 (Hoogenboom, H.R., and Winter, G., J. Mol. Biol. 227 (1992) 381-388; Marks, J.D., et al., J. Mol. Biol. 222 (1991) 581-597). 인간 모노클로날 항체의 생산에 Cole, S.P.C., et al. 및 Boerner, et al. 의 기술이 또한 이용가능하다 (Cole, S.P.C., et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Liss, A.R., (1985) 77-96; 및 Boerner, P., et al., J. Immunol. 147 (1991) 86-95). 본 발명에 따른 키메라 및 인간화된 항체에 대해 상기 언급된 본원에서 사용된 용어 "인간 항체" 는 불변부가 개질되어, 예를 들어 "클래스 전환", 즉 Fc 부분의 변화 또는 돌연변이 (예를 들어 IgG1 에서 IgG4 및/또는 IgG1/IgG4 돌연변이로) 에 의해, 특히 C1q 결합 및/또는 FcR 결합과 관련된 본 발명에 따른 특성을 생성하는 상기 항체를 또한 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "재조합 인간 항체" 는 재조합 방법에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리되는 모든 인간 항체, 예컨대 NS0 또는 CHO 세포와 같은 숙주 세포로부터 또는 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자 도입된 동물 (예를 들어 마우스) 로부터 분리된 항체, 또는 숙주 세포 내로 트랜스펙션된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 재조합 인간 항체는 재배열된 형태의 가변 및 불변부를 갖는다. 본 발명에 따른 재조합 인간 항체는 생체내 체세포 과돌연변이되었다. 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체내 인간 항체 생식선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
본원에서 사용된 "가변 도메인" (경쇄 (VL) 의 가변 도메인, 중쇄 (VH) 의 가변부) 은 항원에 대한 항체 결합에 직접 관여하는 경쇄 및 중쇄의 쌍의 각각을 의미한다. 가변 인간 경쇄 및 중쇄의 도메인은 동일한 일반적 구조를 갖고, 각각의 도메인은 3 개의 "과가변부" (또는 상보성 결정 부위, CDR) 에 의해 연결된, 서열이 광범위하게 보존되는 4 개의 골격 (FR) 영역을 포함한다. 골격 영역은 β-시트 입체형태를 가지며, CDR 은 β-시트 구조를 연결하는 루프를 형성할 수 있다. 각각의 사슬 내의 CDR 은 골격 영역에 의해 3 차원적 구조를 유지하고, 다른 사슬로부터의 CDR 과 함께 항원 결합 부위를 형성한다. 항체 중 및 경쇄 CDR3 영역은 본 발명에 따른 항체의 결합 특이성/친화도에 있어서 특히 중요한 역할을 하므로 본 발명의 추가의 목적을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "항체의 항원-결합 부위" 는 항원-결합을 책임지는 항체의 아미노산 잔기를 언급한다. 항체의 항원-결합 부위는 "상보성 결정 부위" 또는 "CDR" 로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. "골격" 또는 "FR" 영역은 본원에서 정의된 과가변부 잔기를 제외한 가변 도메인 영역이다. 그러므로, 항체의 경쇄 및 중쇄는 N- 으로부터 C-말단까지 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4 를 포함한다. 특히, 중쇄의 CDR3 은 항원 결합에 가장 기여하고 항체의 특성을 규정하는 영역이다. CDR 및 FR 영역은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991) 의 표준 정의 및/또는 "과가변 루프" 로부터의 상기 잔기에 따라 결정된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "핵산 또는 핵산 분자" 는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으나, 바람직하게는 이중 가닥 DNA 이다.
본 출원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노산" 은 알라닌 (3 문자 코드: ala, 1 문자 코드: A), 아르기닌 (arg, R), 아스파라긴 (asn, N), 아스파르트산 (asp, D), 시스테인 (cys, C), 글루타민 (gln, Q), 글루탐산 (glu, E), 글라이신 (gly, G), 히스티딘 (his, H), 이소류신 (ile, I), 류신 (leu, L), 라이신 (lys, K), 메티오닌 (met, M), 페닐알라닌 (phe, F), 프롤린 (pro, P), 세린 (ser, S), 트레오닌 (thr, T), 트립토판 (trp, W), 타이로신 (tyr, Y), 및 발린 (val, V) 을 비롯한 자연적으로 발생하는 카르복시 α-아미노산의 군을 의미한다.
핵산은 또다른 핵산 서열과 기능적 관계에서 위치할 때 "작동적으로 연결" 된다. 예를 들어, 프리서열 (pre-sequence) 또는 분비성 리더에 대한 DNA 는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 프리단백질 (pre-protein) 로서 발현되는 경우 폴리펩티드에 대한 DNA 에 작동적으로 연결되고; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 코딩 서열에 작동적으로 연결되고; 또는 리보좀 결합부는 번역을 촉진하도록 위치되는 경우 코딩 서열에 작동적으로 연결된다. 일반적으로, "작동적으로 연결된" 은 연결될 DNA 서열이 연속적이고, 분비성 리더의 경우 연속적이고 해독 프레임 내에 있음을 의미한다. 그러나, 인핸서는 연속적이어야 하는 것은 아니다. 연결은 가까운 제한효소 부위에서의 결찰에 의해 달성된다. 그러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커는 종래의 관습에 따라 사용된다.
본원에 사용된 표현 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물" 은 호환되어 사용되고, 모든 상기 명칭은 자손도 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포" 는 1 차 대상 세포 및 계대 횟수와 관계 없이 그로부터 유래된 배양물을 포함한다. 또한 의도적 또는 비의도적 돌연변이로 인해, 모든 자손이 DNA 내용에서 정확히 동일하지 않을 수 있다고 이해된다. 원래의 형질전환된 세포에서 조사되었던 바와 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 변이체 자손들이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "결합" 또는 "특이적 결합" 은 시험관내 검정에서, 바람직하게는 정제된 야생형 ANG-2 항원에 의한 플라스몬 공명 검정 (BIAcore, GE-Healthcare Uppsala, Sweden) (실시예 3) 에서 항원 (ANG-2) 의 에피토프에 대한 항체의 결합을 언급한다. 결합의 친화도는 용어 ka (항체/항원 복합체로부터 항체의 연합에 대한 속도 상수), kD (해리 상수) 및 KD (kD/ka) 에 의해 규정된다. 결합 또는 특이적 결합은 10-8 몰/ℓ 이하, 바람직하게는 10-9 M 내지 10-13 몰/ℓ 의 결합 친화도 (KD) 를 의미한다.
FcγRIII 에 대한 항체의 결합은 BIAcore 검정 (GE-Healthcare Uppsala, Sweden) 에 의해 연구될 수 있다. 결합의 친화도는 용어 ka (항체/항원 복합체로부터 항체의 연합에 대한 속도 상수), kD (해리 상수) 및 KD (kD/ka) 에 의해 규정된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "ANG-1 에 결합하지 않는" 또는 "ANG-1 에 특이적으로 결합하지 않는" 은 시험관내 ANG-1 결합 ELISA 검정 (실시예 2 에 따름) 에서 그 항체의 EC50-값이 8000 ng/㎖ 초과임을 의미한다.
용어 "에피토프" 는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 폴리펩티드 결정인자를 포함한다. 특정 구현예에서, 에피토프 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 술포닐과 같은 분자의 화학적 활성 표면기를 포함하고, 특정 구현예에서 특이적 3 차원적 구조 특성 및 또는 특이적 전하 특성을 가질 수 있다. 에피토프는 항체에 의해 결합되는 항원의 영역이다.
항체의 "Fc 부분" 은 항체의 항원에 대한 결합에 직접 관여하지는 않지만, 다양한 효과기 특성을 나타낸다. "항체의 Fc 부분" 은 당업자에게 공지되어 있는 용어이고, 항체의 파파인 절단에 기초하여 규정된다. 중쇄의 불변부의 아미노산 서열에 따라, 항체 또는 면역글로불린은 클래스 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 으로 분류되고, 이들 중 다수는 서브클래스 (동종형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, IgA1, 및 IgA2 로 추가로 분류될 수 있다. 중쇄 불변부에 따라 상이한 클래스의 면역글로불린이 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ 로 호칭된다. 항체의 Fc 부분은 ADCC (항체 의존 세포 매개 세포독성) 및 보체 활성화에 기초한 CDC (보체 의존 세포독성), C1q 결합 및 Fc 수용체 결합에 직접 관여한다. 보체 활성화 (CDC) 는 대부분의 IgG 항체 서브클래스의 Fc 부분에 대한 보체 인자 C1q 의 결합에 의해 개시된다. 보체계에 대한 항체의 영향이 특정 조건에 좌우되는 한편, C1q 에 대한 결합은 Fc 부분 내의 한정된 결합 부위에 의해 야기된다. 상기 결합 부위는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 Boakle, R.J., et al., Nature 282 (1975) 742-743, Lukas, T.J., et al., J. Immunol. 127 (1981) 2555-2560, Brunhouse, R., and Cebra, J.J., Mol. Immunol. 16 (1979) 907-917, Burton, D.R., et al., Nature 288 (1980) 338-344, Thommesen, J.E., et al., Mol. Immunol. 37 (2000) 995-1004, Idusogie, E.E., et al., J. Immunol.164 (2000) 4178-4184, Hezareh, M., et al., J. Virology 75 (2001) 12161-12168, Morgan, A., et al., Immunology 86 (1995) 319-324, EP 0307434 에 의해 기술되어 있다. 상기 결합 부위는 예를 들어 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331 및 P329 (번호부여는 Kabat 의 EU 인덱스에 따름, 하기 참조) 이다. 서브클래스 IgG1, IgG2 및 IgG3 의 항체는 보통 보체 활성화 및 C1q 및 C3 결합을 나타내는 한편, IgG4 는 보체계를 활성화시키지 않고 C1q 및 C3 에 결합하지 않는다.
본 발명에 따른 항체는 바람직하게는 서브클래스 IgG1 의 인간 항체의 Fc 부분인 인간 기원으로부터의 Fc 부분을 포함한다.
본 발명에 따른 항체는 불변 사슬이 인간 기원의 것임을 특징으로 한다. 상기 불변 사슬은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 Kabat, E.A. (참조 예, Johnson, G. and Wu, T.T., Nucleic Acids Res. 28 (2000) 214-218) 에 의해 기술되어 있다. 예를 들어, 유용한 인간 중쇄 불변부는 SEQ ID NO: 57 또는 SEQ ID NO: 58 의 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 유용한 인간 경쇄 불변부는 SEQ ID NO: 59 의 카파-경쇄 불변부의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 60 의 람다-경쇄 불변부의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "불변부" 는 가변 영역을 제외한 항체의 도메인의 합을 의미한다. 불변부는 항원의 결합에 직접 관여하지 않으나, 각종 효과기 기능을 나타낸다. 그의 중쇄의 불변부의 아미노산 서열에 따라, 항체는 하기의 클래스: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 으로 분류되고, 이 중 일부는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, IgA1 및 IgA2 과 같은 서브클래스로 추가로 분류될 수 있다. 항체의 상이한 클래스에 상응하는 중쇄 불변부는 각각 α, δ, ε, γ 및 μ 로 불린다. 5 개의 항체 클래스 모두에서 발견될 수 있는 경쇄 불변부는 K (카파) 및 λ (람다) 로 불린다.
본 출원에 사용된 용어 "인간 기원으로부터 유래된 불변부" 는 서브클래스 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 의 인간 항체의 불변 중쇄 영역 및/또는 불변 경쇄 κ 영역을 의미한다. 상기 불변부는 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 Kabat, E.A. 에 의해 기술되었다 (예를 들어 Johnson, G. and Wu, T.T., Nucleic acids Res. 28 (2000) 214-218; Kabat, E.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72 (1975) 2785- 2788 참조).
IgG4 서브클래스의 항체가 감소된 Fc 수용체 (FcγRIIIa) 결합을 나타내는 한편, 다른 IgG 서브클래스의 항체는 강력한 결합을 나타낸다. 그러나 Pro238, Asp265, Asp270, Asn297 (Fc 탄수화물의 소실), Pro329, Leu234, Leu235, Gly236, Gly237, Ile253, Ser254, Lys288, Thr307, Gln311, Asn434 및 His435 는 개질된 경우 감소된 Fc 수용체 결합을 또한 제공하는 잔기들이다 (Shields, R.L., et al., J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604; Lund, J., et al., FASEB J. 9 (1995) 115-119; Morgan, A., et al., Immunology 86 (1995) 319-324; EP 0 307 434).
하나의 구현예에서 본 발명에 따른 항체는 IgG1 항체에 비해 감소된 FcR 결합을 갖고, 단일특이성 2가 부모 항체는 IgG4 서브클래스 또는 S228, L234, L235 및/또는 D265 내에 돌연변이가 있는 IgG1 또는 IgG2 서브클래스의 FcR 결합과 관련되고/거나, PVA236 돌연변이를 포함한다. 하나의 구현예에서 단일특이성 2가 부모 항체 내의 돌연변이는 S228P, L234A, L235A, L235E 및/또는 PVA236 이다. 또다른 구현예에서 단일특이성 2가 부모 항체 내의 돌연변이는 IgG4 S228P 내 및, IgG1 L234A 및 L235A 내에 있다. 불변 중쇄 영역은 SEQ ID NO: 57 및 58 로 제시된다. 하나의 구현예에서, 단일특이성 2가 부모 항체의 불변 중쇄 영역은 돌연변이 L234A 및 L235A 를 갖는 SEQ ID NO: 57 의 것이다. 또다른 구현예에서 단일특이성 2가 부모 항체의 불변 중쇄 영역은 돌연변이 S228P 를 갖는 SEQ ID NO: 58 의 것이다. 또다른 구현예에서 단일특이성 2가 부모 항체의 불변 경쇄 영역은 SEQ ID NO: 59 의 카파 경쇄 영역 또는 SEQ ID NO: 60 의 람다 경쇄 영역이다. 본 발명의 하나의 구현예에서 단일특이성 2가 부모 항체의 불변 중쇄 영역은 SEQ ID NO: 57 의 또는 돌연변이 S228P 를 갖는 SEQ ID NO: 58 의 것이다.
항체의 불변부는 ADCC (항체-의존적 세포-매개 세포독성) 및 CDC (보체-의존적 세포독성) 에 직접 관여된다. 보체 활성화 (CDC) 는 대부분의 IgG 항체 서브클래스의 불변부에 대한 보체 인자 C1q 의 결합으로 개시된다. C1q 의 항체에 대한 결합은 소위 결합부에서의 규정된 단백질-단백질 상호작용에 의해 야기된다. 상기 불변부 결합부는 당업계에 알려져 있고, 예를 들어 Lukas, T.J., et al., J. Immunol. 127 (1981) 2555-2560; Brunhouse, R., and Cebra, J.J., Mol. Immunol. 16 (1979) 907-917; Burton, D.R., et al., Nature 288 (1980) 338-344; Thommesen, J.E., et al., Mol. Immunol. 37 (2000) 995-1004; Idusogie, E.E., et al., J. Immunol. 164 (2000) 4178-4184; Hezareh, M., et al., J. Virol. 75 (2001) 12161-12168; Morgan, A., et al., Immunology 86 (1995) 319-324; 및 EP 0 307 434 에 기술되어 있다. 상기 불변부 결합부는 예를 들어 아미노산 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331 및 P329 가 특징이다 (번호부여는 Kabat 의 EU 인덱스에 따름).
용어 "항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC)" 은 효과기 세포의 존재 하에 본 발명에 따른 항체에 의한 인간 표적 세포의 용해를 의미한다. ADCC 는 바람직하게는 단핵구 또는 자연 살해 (NK) 세포 또는 영구적으로 성장하는 NK 세포주와 같은, 버피 코트로부터 정제된 효과기 세포 또는 새롭게 분리된 PBMC 와 같은 효과기 세포의 존재 하에 본 발명에 따른 항체로 CCR5 를 발현하는 세포의 제제를 처리함으로써 측정된다.
용어 "보체-의존적 세포독성 (CDC)" 은 대부분의 IgG 항체 서브클래스의 Fc 부분에 대한 보체 인자 C1q 의 결합에 의해 개시되는 절차를 의미한다. C1q 의 항체에 대한 결합은 소위 결합부에서의 규정된 단백질-단백질 상호작용에 의해 야기된다. 상기 Fc 부분 결합부는 당업계에 알려져 있다 (상기 참조). 상기 Fc 부분 결합부는 예를 들어, 아미노산 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331 및 P329 가 특징이다 (번호부여는 Kabat 의 EU 인덱스에 따름). 서브클래스 IgG1, IgG2 및 IgG3 의 항체는 통상적으로 C1q 및 C3 결합을 포함하는 보체 활성화를 나타내는 한편, IgG4 는 보체계를 활성화시키지 않고, C1q 및/또는 C3 에 결합하지 않는다.
본 발명에 따른 항체는 재조합 방법에 의해 제조된다. 따라서, 본 발명의 하나의 양상은 본 발명에 따른 항체를 인코딩하는 핵산이고, 추가의 양상은 본 발명에 따른 항체를 인코딩하는 상기 핵산을 포함하는 세포이다. 재조합 제조 방법은 당업계에 널리 알려져 있고, 원핵 및 진핵 세포에서의 단백질 발현, 그 뒤에 항체의 분리 및 통상적으로 제약적으로 허용가능한 순도로의 정제를 포함한다. 숙주 세포에서의 상기 언급된 항체의 발현을 위해, 각각의 개질된 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 핵산은 표준 방법에 의해 발현 벡터 내로 삽입된다. 발현은 CHO 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, HEK293 세포, COS 세포, PER.C6 세포, 효모 또는 대장균 세포와 같은 적절한 원핵 또는 진핵 숙주 세포 내에서 수행되고, 항체는 세포 (상청액 또는 용해 후 세포) 로부터 회수된다. 항체의 재조합 제조를 위한 일반적 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 Makrides, S.C., Protein Expr. Purif. 17 (1999) 183-202; Geisse, S., et al., Protein Expr. Purif. 8 (1996) 271-282; Kaufman, R.J., Mol. Biotechnol. 16 (2000) 151-161; Werner, R.G., J. Drug Res. 48 (1998) 870-880 의 리뷰 논문에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 항체는 예를 들어, 단백질 A-세파로오스, 히드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 종래의 면역글로불린 정제 절차에 의해 배양 배지로부터 적절히 분리된다. 모노클로날 항체를 인코딩하는 DNA 및 RNA 는 용이하게 분리되고, 종래의 절차를 사용하여 시퀀싱된다. 하이브리도마 세포는 상기 DNA 및 RNA 의 공급원으로서의 역할을 할 수 있다. 분리된 후, DNA 는 발현 벡터 내로 삽입될 수 있고, 이는 그 후 HEK 293 세포, CHO 세포, 또는 다른 경우에는 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 미엘로마 세포와 같은 숙주 세포 내로 트랜스펙션되어, 숙주 세포 내에서 재조합 모노클로날 항체의 합성을 수득한다.
본 발명에 따른 항체의 아미노산 서열 변이체 (또는 돌연변이체) 는 항체 DNA 내로 적절한 뉴클레오티드 변화를 도입함으로써, 또는 뉴클레오티드 합성에 의해 제조된다. 그러나 상기 개질은 예를 들어 상기 기술된 바와 같이 매우 제한된 범위 내에서만 수행될 수 있다. 예를 들어, 개질은 IgG 동종형 및 항원 결합과 같은 상기 언급된 항체 특성을 변경하지 않으나, 다만 재조합 제조의 수율, 단백질 안정성을 개선하거나 정제를 용이하게 할 수 있다.
본 출원에 사용된 용어 "숙주 세포" 는 본 발명에 따른 항체를 생산하도록 조작될 수 있는 임의의 종류의 세포 시스템을 의미한다. 하나의 구현예에서 HEK293 세포 및 CHO 세포가 숙주 세포로서 사용된다. 본원에 사용된 표현 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물" 은 호환되어 사용되고, 모든 상기 명칭은 자손도 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포" 는 1 차 대상 세포 및 계대 횟수와 관계 없이 그로부터 유래된 배양물을 포함한다. 또한 의도적 또는 비의도적 돌연변이로 인해, 모든 자손이 DNA 내용에서 정확히 동일하지 않을 수 있다고 이해된다. 원래의 형질전환된 세포에서 조사되었던 바와 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 변이체 자손들이 포함된다.
NS0 세포에서의 발현은 예를 들어, Barnes, L.M., et al., Cytotechnology 32 (2000) 109-123; Barnes, L.M., et al., Biotech. Bioeng. 73 (2001) 261-270 에 기술되어 있다. 일시적 발현은 예를 들어, Durocher, Y., et al., Nucl. Acids. Res. 30 (2002) E9 에 기술되어 있다. 가변 도메인의 클로닝은 Orlandi, R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 3833-3837; Carter, P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992) 4285-4289; 및 Norderhaug, L., et al., J. Immunol. Methods 204 (1997) 77-87 에 의해 기술된다. 바람직한 일시적 발현 시스템 (HEK 293) 은 Schlaeger, E.-J., and Christensen, K. 에 의한 Cytotechnology 30 (1999) 71-83 에, 및 Schlaeger, E.-J. 에 의한 J. Immunol. Methods 194 (1996) 191-199 에 기술되어 있다.
원핵생물에 적합한 통제 서열은 예를 들어, 프로모터, 임의적으로 작동자 서열, 및 리보좀 결합부를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 인핸서 및 폴리아데닐화 신호를 이용하는 것으로 알려져 있다.
핵산은 또다른 핵산 서열과 기능적 관계에서 위치할 때 "작동적으로 연결" 된다. 예를 들어, 프리서열 (pre-sequence) 또는 분비성 리더에 대한 DNA 는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 프리단백질 (pre-protein) 로서 발현되는 경우 폴리펩티드에 대한 DNA 에 작동적으로 연결되고; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 코딩 서열에 작동적으로 연결되고; 또는 리보좀 결합부는 번역을 촉진하도록 위치되는 경우 코딩 서열에 작동적으로 연결된다. 일반적으로, "작동적으로 연결된" 은 연결될 DNA 서열이 연속적이고, 분비성 리더의 경우 연속적이고 해독 프레임 내에 있음을 의미한다. 그러나, 인핸서는 연속적이어야 하는 것은 아니다. 연결은 가까운 제한효소 부위에서의 결찰에 의해 달성된다. 그러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커는 종래의 관습에 따라 사용된다.
알칼리성/SDS 처리, CsCl 밴딩, 칼럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동, 및 다른 당업계에 잘 알려진 것을 포함하는 표준 기술에 의해, 세포 성분 또는 다른 오염물질, 예를 들어 다른 세포성 핵산 또는 단백질을 제거하기 위해 항체의 정제가 수행된다. Ausubel, F., et al., ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987) 참조. 미생물 단백질을 이용한 친화성 크로마토그래피 (예를 들어 단백질 A 또는 단백질 G 친화성 크로마토그래피), 이온 교환 크로마토그래피 (예를 들어 양이온 교환 (카르복시메틸 수지), 음이온 교환 (아미노 에틸 수지) 및 혼합 방식 교환), 티오필릭 흡착 (예를 들어 베타-메르캅토에탄올 및 다른 SH 리간드에 의함), 소수성 상호작용 또는 방향족 흡착 크로마토그래피 (예를 들어, 페닐-세파로오스, 아자-아레노필릭 수지 또는 m-아미노페닐보론산에 의함), 금속 킬레이트 친화성 크로마토그래피 (예를 들어, Ni(II)- 및 Cu(II)-친화성 물질에 의함), 크기 배제 크로마토그래피, 및 전기영동 방법 (예컨대 겔 전기영동, 모세관 전기영동) (Vijayalakshmi, M.A., Appl. BioChem. Biotech. 75 (1998) 93-102) 과 같은 단백질 정제를 위한 상이한 방법들이 잘 확립되어 있고 널리 사용된다.
본 발명은 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 항체를 투여하는 것에 의함을 특징으로 하는, 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 치료를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도를 포함한다.
본 발명은 전이의 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도를 포함한다.
본 발명은 암의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도를 포함한다.
본 발명의 하나의 양상은 본 발명에 따른 항체를 포함하는 제약 조성물이다. 본 발명의 또다른 양상은 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도이다. 본 발명의 추가의 양상은 본 발명에 따른 항체를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이다. 또다른 양상에서, 본 발명은 조성물, 예를 들어 제약적 담체와 함께 제형화된, 본 발명에 따른 항체를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상은 전이의 예방을 위한 상기 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 양상은 전이의 예방을 위한 본 발명에 따른 항체이다.
본 발명의 또다른 양상은 전이의 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 원발성 암을 겪는 환자에서 전이를 예방하는 방법으로서, 그러한 예방적 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 항체를 투여하는 것에 의하는 방법이다.
본 발명자들은 종양 세포가 정맥내 주사되는 실험 모델과 대조적으로 정위 및 피하 암 모델의 생체내에서 자발성 전이/2 차 종양의 매우 효율적인 예방을 보일 수 있었다 (실시예 9 참조). 이는 세포가 원발성 종양으로부터 전파되어 2 차 기관 예컨대 폐 또는 간 (2 차 종양) 으로 전이되는 임상적 상황과 유사하다.
본 발명에 따른 용어 "전이" 는 암세포가 원발성 종양으로부터 환자의 하나 이상의 다른 곳으로 전파되어 그곳에서 그 후 2 차 종양이 발달하는 것을 의미한다. 암이 전이되었는지 여부를 확인하는 MetastasMeans 가 당업계에 공지되어 있고, 그 예에는 골 스캔, 흉부 X-레이, CAT 스캔, MRI 스캔, 및 종양 마커 시험이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "전이의 예방" 또는 "2 차 종양의 예방" 은 동일한 의미를 갖고, 재발된 HER2 양성 암을 겪는 환자에서 암 세포가 원발성 종양으로부터 환자의 하나 이상의 다른 곳으로 더 전파되는 것을 억제하거나 감소시키는 방식으로 전이에 대항하는 예방적 약제를 참조한다. 이는 원발성 종양 또는 암의 전이가 예방, 지연 또는 감소되어 2 차 종양의 발달이 예방, 지연 또는 감소되는 것을 의미한다. 바람직하게는 전이, 즉 폐의 2 차 종양이 예방 또는 감소되고, 이는 암 세포가 원발성 종양으로부터 폐로 전이적 전파되는 것이 예방 또는 감소되는 것을 의미한다.
본 발명의 또다른 양상은 암 치료를 위한 상기 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 양상은 암의 치료를 위한 본 발명에 따른 항체이다.
본 발명의 또다른 양상은 암 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 항체를 투여하는 것에 의한 암을 겪는 환자의 치료방법이다.
본원에 사용된 "제약적 담체" 는 생리적으로 적합한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 항박테리아 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 (예를 들어 주사 또는 주입에 의한) 정맥내, 근육내, 피하, 비경구적, 척수 또는 표피 투여에 적합하다.
본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 다를 것이다. 특정 투여 경로에 의해 본 발명의 화합물을 투여하기 위해, 그의 불활성화를 방지할 물질로 화합물을 코팅하거나 그와 함께 화합물을 공동투여하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 적절한 담체, 예를 들어 리포좀 또는 희석제 내에서 대상에게 투여될 수 있다. 제약적으로 허용되는 희석제는 식염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 제약적 담체는 멸균 수용액 또는 분산물 및, 멸균 주사액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 제약적 활성 성분을 위한 상기 매질 또는 약제의 사용이 당업계에 알려져 있다.
본원에 사용된 구절 "비경구적 투여" 및 "비경구적으로 투여되는" 은 통상적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여를 제외한 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피내, 관절강내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 제한 없이 포함한다.
본원에 사용된 용어 암은, 증식형 질환, 예컨대 림프종, 림프구성 백혈병, 폐암, 비 소세포 폐 (NSCL) 암, 세기관지 폐포 세포 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 및 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 위장관 암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 내막 암종, 자궁경부암, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 부신 암, 연부육종, 요도암, 음경 암, 전립선암, 방광 암, 신장 또는 요도 암, 신세포암, 신우암, 중피종, 간세포암, 담도암, 중추신경계 (CNS) 의 종양, 척추 종양, 뇌간 종양, 다형성교아세포종, 성상세포종, 신경초종, 상의세포종, 수모세포종, 수막종, 편평세포암종, 뇌하수체 선종 및 유잉 육종을 의미하고, 상기 암 중 임의의 불응성 버젼 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
본 발명의 또다른 양상은 항-혈관생성 약제로서의 상기 제약 조성물이다. 상기 항-혈관생성 약제는 암, 특히 고체 종양, 및 기타 혈관 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 양상은 혈관 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 혈관 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 항체이다.
바람직한 구현예는 망막병증의 치료를 위한 본 발명에 따른 항체이다.
바람직한 구현예는 망막병증의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 항체의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 혈관 질환을 겪는 환자의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 항체를 투여하는 것에 의하는 방법이다.
용어 "혈관 질환" 은 암, 염증성 질환, 죽상경화증, 국소성 빈혈, 트라우마, 패혈증, COPD, 천식, 당뇨병, AMD, 망막병증, 뇌졸중, 지방과다증, 급성 폐 손상, 출혈, 예를 들어 사이토카인 유도된 혈관 유출, 알레르기, 그레이브병, 하시모토 자가면역 갑상샘염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 거대 세포 동맥염, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 루푸스 신장염, 크론병, 다발성 경화증, 궤양성 결장염, 특히 고형 종양에 대한 것, 안구내 신생혈관 증후군 (예컨대 증식성 망막병증 또는 연령관련 황반 변성 (AMD)), 류마티스 관절염 및 건선을 포함한다 (Folkman, J., et al., J. Biol. Chem. 267 (1992) 10931-10934; Klagsbrun, M., et al., Annu. Rev. Physiol. 53 (1991) 217-239; 및 Garner, A., Vascular diseases, In: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, Garner, A., and Klintworth, G.K., (eds.), 2nd edition, Marcel Dekker, New York (1994), pp 1625-1710).
상기 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트를 또한 포함할 수 있다. 미생물의 존재의 예방은 상기 멸균 절차에 의해, 및 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 당, 염화나트륨 등과 같은 등장성 물질을 조성물 내로 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약적 형태의 지속된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 물질의 포함에 의해 수득될 수 있다.
선택된 투여 경로와 관계없이, 본 발명의 적합한 수화된 형태 및/또는 제약 조성물로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물은 당업자에게 알려진 종래의 방법에 의해 제약적으로 허용가능한 투여 형태로 제형화된다.
본 발명의 제약 조성물 내 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이지 않으면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 바람직한 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 다를 수 있다. 선택된 투여량 수준은 이용된 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용될 특정 화합물의 배설 속도, 치료 지속시간, 이용될 특정 조성물과 병용될 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력 등, 의약 분야에서 잘 알려진 인자들을 포함하는 다양한 약동학적 인자들에 따라 다를 것이다.
조성물은 주사기에 의해 조성물이 전달가능할 정도로 유체이고 살균되어야 한다. 물에 더하여, 담체는 바람직하게는 등장성 완충 식염수이다.
적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 물질, 예를 들어 당, 다가알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨, 및 염화나트륨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 표현 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물" 은 호환되어 사용되고, 모든 상기 명칭은 자손도 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포" 는 1 차 대상 세포 및 계대 횟수와 관계 없이 그로부터 유래된 배양물을 포함한다. 또한 의도적 또는 비의도적 돌연변이로 인해, 모든 자손이 DNA 내용에서 정확히 동일하지 않을 수 있다고 이해된다. 원래의 형질전환된 세포에서 조사되었던 바와 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 변이체 자손들이 포함된다. 구별되는 명칭이 의도되는 경우, 그것은 문맥으로부터 명백할 것이다.
본원에 사용된 용어 "형질전환" 은 숙주 세포 내로의 벡터/핵산의 전달 과정을 언급한다. 엄청난 세포벽 장벽이 없는 세포가 숙주 세포로서 사용되는 경우, 트랜스펙션은 예를 들어 Graham, F.L., van der Eb, A.J., Virology 52 (1973) 456-467 에 의해 기술된 바와 같은 칼슘 포스페이트 침전 방법에 의해 수행된다. 그러나, 예컨대 핵 주사에 의해 또는 원형질체 융합에 의해 세포 내로 DNA 를 도입하는 다른 방법이 또한 사용될 수 있다. 원핵 세포 또는 실질적 세포벽 구성을 포함하는 세포가 사용되는 경우, 예를 들어 트랙스펙션의 한 방법은 Cohen, F.N., et al., PNAS. 69 (1972) 7110ff 에 의해 기술된 바와 같은 염화칼슘을 사용하는 칼슘 처리이다.
본원에 사용된 "발현" 은 핵산이 mRNA 로 전사되는 과정 및/또는 전사된 mRNA (전사물로도 언급됨) 를 그 뒤에 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질로 번역되는 과정을 언급한다. 전사물 및 인코딩된 폴리펩티드는 집합적으로 유전자 생성물로 언급된다. 폴리뉴클레오티드가 게놈 DNA 로부터 유래되는 경우, 진핵 세포 내에서의 발현은 mRNA 의 스플라이싱을 포함할 수 있다.
"벡터" 는 삽입된 핵산 분자를 숙주 세포 내로 및/또는 사이에 전달하는, 특히 자가-복제하는 핵산 분자이다. 상기 용어는 세포 내로의 DNA 또는 RNA 의 삽입 (예를 들어, 염색체 통합) 을 위해 주로 기능하는 벡터, DNA 또는 RNA 의 복제를 위해 주로 기능하는 벡터의 복제, 및 DNA 또는 RNA 의 전사 및/또는 번역을 위해 기능하는 발현 벡터를 포함한다. 기술된 기능 중 하나 이상을 제공하는 벡터도 또한 포함된다.
"발현 벡터" 는 적절한 숙주 세포로 도입된 때, 폴리펩티드로 전사 및 번역될 수 있는 폴리뉴클레오티드이다. "발현 시스템" 은 통상적으로 바람직한 발현 생성물을 산출하도록 기능할 수 있는 발현 벡터를 포함하는 적합한 숙주 세포를 언급한다.
하기 실시예, 서열 목록 및 도면은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되며, 본 발명의 진정한 범주는 첨부된 청구항에 제시되어 있다. 본 발명의 정신에서 벗어남 없이 제시된 절차에 변경이 가해질 수 있다고 이해된다.
아미노산 서열의 설명
SEQ ID NO: 1 중쇄 CDR3, < ANG-2>Ang2i_LC06
SEQ ID NO: 2 중쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2i_LC06
SEQ ID NO: 3 중쇄 CDR1, <ANG-2>Ang2i_LC06
SEQ ID NO: 4 경쇄 CDR3, <ANG-2>Ang2i_LC06
SEQ ID NO: 5 경쇄 CDR2, <ANG-2>Ang2i_LC06
SEQ ID NO: 6 경쇄 CDR1, <ANG-2>Ang2i_LC06
SEQ ID NO: 7 중쇄 가변 도메인, <ANG-2>Ang2i_LC06
SEQ ID NO: 8 경쇄 가변 도메인, <ANG-2>Ang2i_LC06
SEQ ID NO: 9 중쇄 CDR3, <ANG-2>Ang2i_LC07
SEQ ID NO: 10 중쇄 CDR2, <ANG-2>Ang2i_LC07
SEQ ID NO: 11 중쇄 CDR1, <ANG-2>Ang2i_LC07
SEQ ID NO: 12 경쇄 CDR3, <ANG-2>Ang2i_LC07
SEQ ID NO: 13 경쇄 CDR2, <ANG-2>Ang2i_LC07
SEQ ID NO: 14 경쇄 CDR1, <ANG-2>Ang2i_LC07
SEQ ID NO: 15 중쇄 가변 도메인, <ANG-2>Ang2i_LC07
SEQ ID NO: 16 경쇄 가변 도메인, <ANG-2>Ang2i_LC07
SEQ ID NO: 17 중쇄 CDR3, < ANG-2>Ang2k_LC08
SEQ ID NO: 18 중쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2k_LC08
SEQ ID NO: 19 중쇄 CDR1, <ANG-2> Ang2k_LC08
SEQ ID NO: 20 경쇄 CDR3, <ANG-2> Ang2k_LC08
SEQ ID NO: 21 경쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2k_LC08
SEQ ID NO: 22 경쇄 CDR1, <ANG-2> Ang2k_LC08
SEQ ID NO: 23 중쇄 가변 도메인, <ANG-2> Ang2k_LC08
SEQ ID NO: 24 경쇄 가변 도메인, <ANG-2> Ang2k_LC08
SEQ ID NO: 25 중쇄 CDR3, <ANG-2> Ang2s_LC09
SEQ ID NO: 26 중쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2s_LC09
SEQ ID NO: 27 중쇄 CDR1, <ANG-2> Ang2s_LC09
SEQ ID NO: 28 경쇄 CDR3, <ANG-2> Ang2s_LC09
SEQ ID NO: 29 경쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2s_LC09
SEQ ID NO: 30 경쇄 CDR1, <ANG-2> Ang2s_LC09
SEQ ID NO: 31 중쇄 가변 도메인, <ANG-2> Ang2s_LC09
SEQ ID NO: 32 경쇄 가변 도메인, <ANG-2> Ang2s_LC09
SEQ ID NO: 33 중쇄 CDR3, <ANG-2> Ang2i_LC10
SEQ ID NO: 34 중쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2i_LC10
SEQ ID NO: 35 중쇄 CDR1, <ANG-2> Ang2i_LC10
SEQ ID NO: 36 경쇄 CDR3, <ANG-2> Ang2i_LC10
SEQ ID NO: 37 경쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2i_LC10
SEQ ID NO: 38 경쇄 CDR1, <ANG-2> Ang2i_LC10
SEQ ID NO: 39 중쇄 가변 도메인, <ANG-2> Ang2i_LC10
SEQ ID NO: 40 경쇄 가변 도메인, <ANG-2> Ang2i_LC10
SEQ ID NO: 41 중쇄 CDR3, <ANG-2> Ang2k_LC11
SEQ ID NO: 42 중쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2k_LC11
SEQ ID NO: 43 중쇄 CDR1, <ANG-2> Ang2k_LC11
SEQ ID NO: 44 경쇄 CDR3, <ANG-2> Ang2k_LC11
SEQ ID NO: 45 경쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2k_LC11
SEQ ID NO: 46 경쇄 CDR1, <ANG-2> Ang2k_LC11
SEQ ID NO: 47 중쇄 가변 도메인, <ANG-2> Ang2k_LC11
SEQ ID NO: 48 경쇄 가변 도메인, <ANG-2> Ang2k_LC11
SEQ ID NO: 49 중쇄 CDR3, <ANG-2> Ang2s_R3_LC03
SEQ ID NO: 50 중쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2s_R3_LC03
SEQ ID NO: 51 중쇄 CDR1, <ANG-2> Ang2s_R3_LC03
SEQ ID NO: 52 경쇄 CDR3, <ANG-2> Ang2s_R3_LC03
SEQ ID NO: 53 경쇄 CDR2, <ANG-2> Ang2s_R3_LC03
SEQ ID NO: 54 경쇄 CDR1, <ANG-2> Ang2s_R3_LC03
SEQ ID NO: 55 중쇄 가변 도메인, <ANG-2> Ang2s_R3_LC03
SEQ ID NO: 56 경쇄 가변 도메인, <ANG-2> Ang2s_R3_LC03
SEQ ID NO: 57 IgG1 에서 유래된 인간 중쇄 불변부
SEQ ID NO: 58 IgG4 에서 유래된 인간 중쇄 불변부
SEQ ID NO: 59 카파 경쇄 불변부
SEQ ID NO: 60 람다 경쇄 불변부
SEQ ID NO: 61 인간 Tie-2 수용체
SEQ ID NO: 62 리더 및 His-tag 가 있는 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2)
SEQ ID NO: 63 리더 및 His-tag 가 있는 인간 안지오포이에틴-1 (ANG-1)
도 1 일시적 발현을 위한 발현 벡터 내로의 IgG 의 클로닝
일시적 발현 a) Ang2i-LC06 (도 1a) b) Ang2i-LC06 (도 1b)
도 2 정제된 항 ANG-2 항체 Ang2i-LC06, Ang2i-LC07 및 Ang2k-LC08 의 SDS-PAGE 겔
도 3 안지오포이에틴-Tie2 상호작용 ELISA
도 4 Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 에 의한 Tie2 에 대한 ANG-2 결합의 억제
도 5 Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 에 의한 Tie2 에 대한 ANG-1 결합의 억제
도 6 항 ANG-2 항체의 생체내 효능을 시험하기 위한 Colo205 이종이식 모델
도 7 항 ANG-2 항체의 생체내 효능을 시험하기 위한 KPL-4 이종이식 모델
도 8 Biacore 센서그램을 통한 ANG-1 결합
도 9 원발성 결장 종양 이종이식 (9a) 및 원발성 유방 이종이식 (9b) 에서 본 발명에 따른 항체에 의한 폐 전이/2 차 종양의 억제
도 10 본 발명에 따른 항체에 의한 망막병증의 억제
일시적 발현 a) Ang2i-LC06 (도 1a) b) Ang2i-LC06 (도 1b)
도 2 정제된 항 ANG-2 항체 Ang2i-LC06, Ang2i-LC07 및 Ang2k-LC08 의 SDS-PAGE 겔
도 3 안지오포이에틴-Tie2 상호작용 ELISA
도 4 Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 에 의한 Tie2 에 대한 ANG-2 결합의 억제
도 5 Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 에 의한 Tie2 에 대한 ANG-1 결합의 억제
도 6 항 ANG-2 항체의 생체내 효능을 시험하기 위한 Colo205 이종이식 모델
도 7 항 ANG-2 항체의 생체내 효능을 시험하기 위한 KPL-4 이종이식 모델
도 8 Biacore 센서그램을 통한 ANG-1 결합
도 9 원발성 결장 종양 이종이식 (9a) 및 원발성 유방 이종이식 (9b) 에서 본 발명에 따른 항체에 의한 폐 전이/2 차 종양의 억제
도 10 본 발명에 따른 항체에 의한 망막병증의 억제
실험적 절차 1
재료 및 일반적 방법
인간 면역글로불린 경쇄 및 중쇄의 뉴클레오티드 서열과 관련된 일반적 정보가 Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991) 에 제시되어 있다. 항체 사슬의 아미노산은 EU 번호부여에 따라 번호가 부여되고 언급된다 (Edelman, G.M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63 (1969) 78-85; Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, (1991)).
재조합 DNA 기술
Sambrook, J. et al., Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989 에 기술된 표준 방법을 사용하여 DNA 를 조작했다. 제조사의 지침에 따라 분자 생물학적 시약을 사용했다.
유전자 합성
화학적 합성에 의해 제조된 올리고뉴클레오티드로부터 원하는 유전자 분절을 제조했다. 측면에 특이한 제한 엔도뉴클레아제 절단 부위가 있는 유전자 조각을, PCR 증폭을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 어닐링 및 결찰에 의해 조립한 후, 지시된 제한 부위 예를 들어 KpnI/ SacI 또는 AscI/PacI 를 통해 pGA4 클로닝 벡터에 기초한 pPCRScript (Stratagene) 내로 클로닝했다. 서브클로닝된 유전자 조각의 DNA 서열을 DNA 시퀀싱으로 확인했다. Geneart (Regensburg, 독일) 에서 제공된 설명에 따라 유전자 합성 조각을 정렬했다.
DNA 서열 결정
MediGenomix GmbH (Martinsried, 독일) 또는 Sequiserve GmbH (Vaterstetten, 독일) 에서 수행한 이중 가닥 시퀀싱에 의해 DNA 서열을 결정했다.
DNA 및 단백질 서열 분석 및 서열 데이타 관리
GCG (Genetics Computer Group, Madison, Wisconsin) 의 소프트웨어 패키지 버전 10.2 및 Infomax 의 Vector NT1 Advance suite 버전 8.0 을 서열 생성, 지도화, 분석, 주석달기 및 설명에 이용했다.
발현 벡터
기술된 항체의 발현을 위해, CMV-Intron A 프로모터를 갖는 cDNA 조직 또는 CMV 프로모터를 갖는 게놈 조직에 기초한 일시적 발현 (예를 들어 HEK293 EBNA 또는 HEK293-F 세포에서) 을 위한 또는 안정적 발현 (예를 들어 CHO 세포에서) 을 위한 발현 플라스미드의 변이형 (예를 들어 도 1) 을 사용했다.
벡터는 항체 발현 카세트 옆에 하기를 함유했다:
- E. coli 에서 상기 플라스미드의 복제를 가능케 하는 복제 기점, 및
- E. coli 에서 암피실린 내성을 부여하는 ß-락타메이즈 유전자.
항체 유전자의 전사 단위는 하기 요소로 구성된다:
- 5' 말단의 독특한 제한 부위(들)
- 인간 사이토메갈로바이러스로부터의 조기 발현 인핸서 및 프로모터,
- cDNA 조직의 경우에 그 뒤에 Intron A 서열이 이어짐,
- 인간 항체 유전자의 5'-미번역된 영역,
- 면역글로불린 중쇄 신호 서열,
- 면역글로불린 엑손-인트론 조직을 갖는 게놈 조직으로서의 또는 cDNA 로서의 인간 항체 사슬 (중쇄, 개질된 중쇄 또는 경쇄)
- 폴리아데닐화 신호 서열을 갖는 3' 미번역된 영역, 및
- 3' 말단의 독특한 제한 부위(들).
하기 기술된 바와 같이 선별된 항체의 중쇄 서열을 포함하는 융합 유전자를 PCR 및/또는 유전자 합성에 의해 생성하고, 예를 들어 게놈 중쇄 벡터 내 독특한 NsiI 및 EcoRI 부위를 사용하여 상응하는 핵산 분절의 연결에 의하는 공지된 재조합 방법 및 기술로 조립했다. 서브클로닝된 핵산 서열을 DNA 시퀀싱에 의해 검증했다. 일시적 및 안정적 트랜스펙션을 위해, 형질전환된 E. coli 배양물 (Nucleobond AX, Macherey-Nagel) 으로부터 플라스미드 제조에 의해 더 많은 양의 플라스미드를 제조했다.
세포 배양 기술
Current Protocols in Cell Biology (2000), Bonifacino, J.S., Dasso, M., Harford, J.B., Lippincott-Schwartz, J. and Yamada, K.M. (eds.), John Wiley & Sons, Inc. 에 기술된 표준 세포 배양 기술을 사용했다.
HEK293-F 시스템에서의 일시적 트랜스펙션
HEK293-F 시스템 (Invitrogen) 을 제조사의 지침에 따라 사용하여 각각 중쇄 또는 개질된 중쇄 및 상응하는 경쇄를 인코딩하는 2 개의 플라스미드의 일시적 트랜스펙션에 의해 항체를 생성했다. 간단히, 무혈청 FreeStyle 293 발현 배지 (Invitrogen) 에서 진탕 플라스크 또는 교반 발효기 안의 현탁액에서 생장하는 HEK293-F 세포 (Invitrogen) 를 2 개의 각각의 발현 플라스미드 및 293fectin 또는 fectin (Invitrogen) 의 혼합물로 트랜스펙션시켰다. 예를 들어 2 ℓ 진탕 플라스크 (Corning) 의 경우에 HEK293-F 세포를 600 ㎖ 중 1.0E*6 세포/㎖ 의 밀도로 시딩하고, 120 rpm, 8 % CO2 에서 인큐베이션했다. 그 다음날 A) 등몰 비로 각각 중쇄 또는 개질된 중쇄, 및 상응하는 경쇄를 인코딩하는 600 ㎍ 총 플라스미드 DNA (1 ㎍/㎖) 를 갖는 20 ㎖ Opti-MEM (Invitrogen) 및 B) 20 ㎖ Opti-MEM + 1.2 ㎖ 293 fectin 또는 fectin (2 ㎕/㎖) 의 약 42 ㎖ 혼합물로 약 1.5E*6 세포/㎖ 의 세포 밀도에서 세포를 트랜스펙션시켰다. 발효 과정 동안 글루코스 소모에 따라 글루코스 용액을 부가했다. 5-10 일 후 분비된 항체를 함유하는 상청액을 수확하고, 상청액으로부터 항체를 직접 정제하거나, 상청액을 동결시켜 저장했다.
단백질 측정
Pace, C.N., et. al., Protein Science, 4 (1995), 2411-1423 에 따른 아미노산 서열에 기초하여 계산된 몰 흡광 계수를 사용하여, 280 ㎚ 에서 광학 밀도 (OD) 를 측정함으로써 정제된 항체 및 유도체의 단백질 농도를 측정했다.
상청액 내 항체 농도 측정
단백질 A 아가로스-비드 (Roche) 에 의한 면역침전에 의해 세포 배양 상청액 내 항체 및 유도체의 농도를 추정했다. TBS-NP40 (50 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 % Nonidet-P40) 내에서 60 ㎕ 단백질 A 아가로스 비드를 3 회 세척했다. 그 뒤에, TBS-NP40 내에서 미리 평형시킨 단백질 A 아가로스 비드에 1-15 ㎖ 세포 배양 상청액을 적용했다. 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, Ultrafree-MC-필터 칼럼 (Amicon) 상에서 0.5 ㎖ TBS-NP40 으로 1 회, 0.5 ㎖ 2× 포스페이트 완충 식염수 (2×PBS, Roche) 로 2 회 및 간단히 0.5 ㎖ 100 mM Na-시트레이트 pH 5.0 으로 4 회 비드를 세척했다. 35 ㎕ NuPAGE® LDS 샘플 완충액 (Invitrogen) 의 부가에 의해 결합된 항체를 용출시켰다. 샘플 중 절반을 각각 NuPAGE® 샘플 환원 물질과 결합시키거나 미환원 상태로 놔두고, 70 ℃ 에서 10 분 동안 가열했다. 결과적으로, 20 ㎕ 를 4-12 % NuPAGE® Bis-Tris SDS-PAGE (Invitrogen) (미환원된 SDS-PAGE 의 경우 MOPS 완충액 및 환원된 SDS-PAGE 의 경우 NuPAGE® 항산화 영동 완충 부가제 (Invitrogen) 를 갖는 MES 완충액으로) 에 적용하고, 쿠마시 블루로 염색했다.
단백질 A-HPLC 크로마토그래피에 의해 세포 배양 상청액 내 항체 및 유도체의 농도를 측정했다. 간단히, 단백질 A 에 결합하는 항체 및 유도체를 함유하는 세포 배양 상청액을 50 mM K2HPO4, 300 mM NaCl, pH 7.3 내 HiTrap 단백질 A 칼럼 (GE Healthcare) 에 적용하고, Dionex HPLC-시스템 상에서 50 mM 아세트산, pH 2.5 로 매트릭스로부터 용출시켰다. 용출된 단백질을 UV 흡수 및 피크 영역의 통합에 의해 정량화했다. 정제된 표준 IgG1 항체를 표준으로 사용했다.
대안적으로, 샌드위치-IgG-ELISA 에 의해 세포 배양 상청액 내 항체 및 유도체의 농도를 측정했다. 간단히, StreptaWell High Bind Strepatavidin A-96 웰 마이크로타이터 플레이트 (Roche) 를 실온에서 1 시간 동안 또는 대안적으로 4 ℃ 에서 밤새 0.1 ㎍/㎖ 의 100 ㎕/웰 비오틴화된 항-인간 IgG 포획 분자 F(ab')2<h-Fcγ> BI (Dianova) 로 코팅하고, 그 뒤에 200 ㎕/웰 PBS, 0.05% Tween (PBST, Sigma) 으로 3 회 세척했다. 세포 배양 상청액을 함유하는 각각의 항체의 PBS (Sigma) 중 희석 시리즈의 100 ㎕/웰을 웰에 부가하고, 실온에서 마이크로타이터 플레이트 진탕기 상에서 1-2 시간 동안 인큐베이션했다. 웰을 200 ㎕/웰 PBST 로 3 회 세척하고, 실온에서 마이크로타이터 플레이트 진탕기 상에서 1-2 시간 동안 탐지 항체로서 0.1 ㎍/㎖ 의 100 ㎕ F(ab')2<hFcγ>POD (Dianova) 로 결합된 항체를 탐지했다. 미결합된 탐지 항체를 200 ㎕/웰 PBST 로 3 회 세척해내고, 결합된 탐지 항체를 100 ㎕ ABTS/웰의 부가에 의해 탐지했다. Tecan Fluor 분광계 상에서 측정 파장 405 ㎚ (기준 파장 492 ㎚) 로 흡수의 측정을 수행했다.
단백질 정제
표준 프로토콜을 참조하여 여과된 세포 배양 상청액으로부터 단백질을 정제했다. 간단히, 항체를 단백질 A 세파로스 칼럼 (GE Healthcare) 에 적용하고, PBS 로 세척했다. 산성 pH 에서 항체의 용출을 달성한 뒤, 샘플을 즉시 중성화했다. 20 mM 히스티딘, 140 mM NaCl pH 6.0 중 크기 배제 크로마토그래피 (Superdex 200, GE Healthcare) 에 의해 단량체성 항체로부터 응집된 단백질을 분리했다. 단량체성 항체 분획을 모으고, 필요한 경우 예를 들어 MILLIPORE Amicon Ultra (30 MWCO) 원심 농축기를 사용하여 농축시키고, -80 ℃ 에서 저장했다. 예를 들어 SDS-PAGE, 크기 배제 크로마토그래피, 질량 분광법 및 엔도톡신 측정에 의한 그 뒤의 단백질 분석 및 분석적 특징화를 위해 샘플의 일부를 제공했다 (도 2 참조).
SDS-PAGE
NuPAGE® 프리-캐스트 겔 시스템 (Invitrogen) 을 제조사의 지침에 따라 사용했다. 특히, 4-20 % NuPAGE® Novex® TRIS-글라이신 프리-캐스트 겔 및 Novex® TRIS-글라이신 SDS 영동 완충액을 사용했다 (예를 들어 도 1 참조). 겔을 영동시키기 전에 NuPAGE® 샘플 환원 물질을 부가함으로써 샘플의 환원을 달성했다.
분석적 크기 배제 크로마토그래피
HPLC 크로마토그래피에 의해 항체의 올리고머 상태 및 응집의 측정을 위한 크기 배제 크로마토그래피를 수행했다. 간단히, 단백질 A 정제된 항체를 Dionex HPLC 시스템 상의 300 mM NaCl, 50 mM KH2PO4/K2HPO4, pH 7.5 중 Tosoh TSKgel G3000SW 칼럼에 또는 Dionex HPLC-시스템 상의 2 × PBS 중 Superdex 200 칼럼 (GE Healthcare) 에 적용했다. 용출된 단백질을 UV 흡수 및 피크 영역의 통합에 의해 정량화했다. BioRad 겔 여과 표준 151-1901 을 표준으로 사용했다.
질량 분광법
항체의 총 탈당화 질량을 전기분무 이온화 질량 분광법 (ESI-MS) 을 통해 측정하고 확인했다. 간단히, 100 ㎍ 정제된 항체를 2 ㎎/㎖ 이하의 단백질 농도에서 12-24 시간 동안 37 ℃ 에서 100 mM KH2PO4/K2HPO4, pH 7 중 50 mU N-Glycosidase F (PNGaseF, ProZyme) 로 탈당화하고, 그 뒤에 Sephadex G25 칼럼 (GE Healthcare) 상에서 HPLC 를 통해 탈염했다. 탈당화 및 환원 후에 각각의 중 및 경쇄의 질량을 ESI-MS 에 의해 측정했다. 간단히, 115 ㎕ 중 50 ㎍ 항체를 60 ㎕ 1M TCEP 및 50 ㎕ 8 M 구아니딘-하이드로클로리드와 함께 인큐베이션하고, 그 뒤에 탈염했다. 환원된 중 및 경쇄의 질량 및 총 질량을 NanoMate source 가 구비된 Q-Star Elite MS 시스템 상에서 ESI-MS 를 통해 측정했다.
ANG-1 및 ANG-2 결합 ELISA
전장 안지오포이에틴-2-His 단백질 (R&D Systems #623-AN/CF 또는 인하우스 제조된 재료) 또는 안지오포이에틴-1-His (R&D Systems #923-AN) 에 의한 ELISA 검정에서 ANGPT (안지오포이에틴 1 또는 2) 에 대한 항체의 결합 특성을 평가했다. 그러므로 96 웰 플레이트 (Falcon 폴리스티렌 클리어 향상된 마이크로타이터 플레이트 또는 Nunc Maxisorb) 를 실온에서 2 시간 동안 또는 4 ℃ 에서 밤새 PBS (Sigma) 중 100 ㎕ 1 ㎍/㎖ 재조합 인간 안지오포이에틴-1 또는 안지오포이에틴-2 (무담체) 로 코팅했다. 웰을 300 ㎕ PBST (0.2 % Tween 20) 로 3 회 세척하고, 실온에서 30 분 동안 200 ㎕ 2 % BSA 0.1 % Tween 20 으로 차단하고, 그 뒤에 300 ㎕ PBST 로 3 회 세척했다. PBS 중 기준으로서 Mab536 (Oliner, J., et al., Cancer Cell. Nov 6 (2004) 507-16, US 2006/0122370) 및 <ANG-2> 에 대한 정제된 시험 항체의 희석 시리즈 (40 pM-0.01 pM) 의 100 ㎕/웰을 웰에 부가하고, 실온에서 마이크로타이터 플레이트 진탕기 상에서 1 시간 동안 인큐베이션했다. 웰을 300 ㎕ PBST (0.2 % Tween 20) 로 3 회 세척하고, 실온에서 마이크로타이터 플레이트 진탕기 상에서 1 시간 동안 탐지 항체로서 2 % BSA 0.1 % Tween 20 중 100 ㎕/웰 0.1 ㎍/㎖ F(ab') <hk>POD (Biozol Cat.No. 206005) 로 결합된 항체를 탐지했다. 미결합된 탐지 항체를 300 ㎕/웰 PBST 로 3 회 세척해내고, 100 ㎕ ABTS/웰의 부가에 의해 결합된 탐지 항체를 탐지했다. Tecan Fluor 분광계 상에서 측정 파장 405 ㎚ (기준 파장 492 ㎚) 로 흡수의 측정을 수행했다.
ANG-2 결합 BIACORE
항원 예를 들어 인간 ANG-2 에 대한 항체의 결합을 BIACORE T100 기구 (GE Healthcare Biosciences AB, Uppsala, Sweden) 를 사용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 조사했다. 간단히, 친화도 측정을 위해 인간 ANG-2 에 대한 항체의 제시를 위한 아민 커플링을 통해 염소<hIgG-Fc감마> 폴리클로날 항체를 CM5 칩 상에 고정시켰다. HBS 완충액 (HBS-P (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.05 % Tween 20, ph 7.4), 25 ℃ 에서 결합을 측정했다. 정제된 ANG-2-His (R&D Systems 또는 인하우스 정제된) 를 용액 중 0.41 nM 내지 200 nM 의 다양한 농도로 부가했다. 3 분의 ANG-2-주사에 의해 연합을 측정했다; 5 분 동안 HBS 완충액으로 칩 표면을 세척함으로써 해리를 측정했고, 1:1 랑뮈르 결합 모델을 사용하여 KD 값을 추정했다. ANG-2 제제의 비균질성으로 인해 1:1 결합을 관찰할 수 없었다; KD 값은 따라서 오직 상대적 추정이다. 시스템 내인성 기준선 표류의 보정을 위해 및 노이즈 신호 감소를 위해 샘플 곡선으로부터 음성 대조군 데이타 (예를 들어 완충액 곡선) 를 뺐다. 센서그램의 분석을 위해 및 친화도 데이타의 계산을 위해 Biacore T100 Evaluation Software 버전 1.1.1 을 사용했다. 대안적으로, Ang-2 는 아민 커플링 (BSA-프리(BSA-free)) 을 통해 CM5 칩 상에 고정된 PentaHisAntibody (PentaHis-Ab BSA-free, Qiagen No. 34660) 를 통해 2000-1700 RU 의 포획 수준으로 포획될 수 있었다 (하기 참조).
Tie-2 에 대한 huANG-2 결합의 억제 (ELISA)
실온에서 384 웰 마이크로타이터 플레이트 (MicroCoat, DE, Cat.No. 464718) 상에서 상호작용 ELISA 를 수행했다. 각각의 인큐베이션 단계 이후 플레이트를 PBST 로 3 회 세척했다. 2 시간 (h) 이상 동안 ELISA 플레이트를 0.5 ㎍/㎖ Tie-2 단백질 (R&D Systems, UK, Cat.No.313-TI) 로 코팅했다. 그 후, 1 시간 동안 0.2 % Tween-20 및 2 % BSA (Roche Diagnostics GmbH, DE) 가 보충된 PBS 로 웰을 차단했다. 정제된 항체의 PBS 중 희석액을 실온에서 1 시간 동안 0.2 ㎍/㎖ hu안지오포이에틴-2 (R&D Systems, UK, Cat.No. 623-AN) 와 함께 인큐베이션했다. 세척 후 0.5 ㎍/㎖ 비오틴화된 항-안지오포이에틴-2 클론 BAM0981 (R&D Systems, UK) 및 1:3000 희석된 스트렙타아비딘 HRP (Roche Diagnostics GmbH, DE, Cat.No.11089153001) 의 혼합물을 1 시간 동안 부가했다. 그 후 플레이트를 PBST 로 6 회 세척했다. 실온에서 30 분 동안 신선하게 제조한 ABTS 시약 (Roche Diagnostics GmbH, DE, buffer #204 530 001, tablets #11 112 422 001) 으로 플레이트를 발달시켰다. 405 ㎚ 에서 흡수를 측정했다.
Tie-2 에 대한 huANG-1 결합의 억제 (ELISA)
실온에서 384 웰 마이크로타이터 플레이트 (MaxiSorb Nunc#442768) 상에서 상호작용 ELISA 를 수행했다. 각각의 인큐베이션 단계 이후 플레이트를 PBST 로 3 회 세척했다. 2 시간 (h) 이상 동안 ELISA 플레이트를 0.5 ㎍/㎖ Tie-2 단백질 (R&D Systems, UK, Cat.No.313-TI 또는 인하우스 제조된 재료) 로 코팅했다. 그 후, 1 시간 동안 0.2 % Tween-20 및 2 % BSA (Roche Diagnostics GmbH, DE) 가 보충된 PBS 로 웰을 차단했다. 정제된 항체의 PBS 중 희석액을 실온에서 1 시간 동안 0.2 ㎍/㎖ hu안지오포이에틴-1 (R&D Systems #923-AN/CF 또는 인하우스 제조된 재료) 와 함께 인큐베이션했다. 세척 후 0.5 ㎍/㎖ 비오틴화된 항-안지오포이에틴-1 클론 (R&D Systems #BAF923) 및 1:3000 희석된 스트렙타아비딘 HRP (Roche Diagnostics GmbH, DE, Cat.No.11089153001) 의 혼합물을 1 시간 동안 부가했다. 그 후 플레이트를 PBST 로 6 회 세척했다. 실온에서 30 분 동안 신선하게 제조한 ABTS 시약 (Roche Diagnostics GmbH, DE, buffer #204 530 001, tablets #11 112 422 001) 으로 플레이트를 발달시켰다. 405 ㎚ 에서 흡수를 측정했다.
HEK293-Tie2 세포주의 생성
세포 상의 Tie2 에 대한 ANGPT2 의 결합 및 ANGPT2 자극된 Tie2 인산화에 의한 안지오포이에틴-2 항체의 간섭을 측정하기 위해, 재조합 HEK293-Tie 세포주를 생성했다. 간단히, CMV 프로모터 및 네오마이신 내성 마커의 제어 하에 전장 인간 Tie2 (SEQ ID 61) 에 대해 코딩하는 pcDNA3 기반 플라스미드 (RB22-pcDNA3 Topo hTie2) 를 트랜스펙션 시약으로서 Fugene (Roche Applied Science) 을 사용하여 HEK293 세포 (ATCC) 로 트랜스펙션하고, DMEM 10 % FCS, 500 ㎍/㎖ G418 내에서 내성 세포를 선별했다. 클로닝 실린더를 통해 개별적 클론을 단리하고, 그 뒤에 FACS 에 의해 Tie2 발현에 대해 분석했다. 클론 22 는 G418 (HEK293-Tie2 클론22) 의 부재 하에서조차 높고 안정적인 Tie2 발현을 나타내는 클론으로 식별되었다. HEK293-Tie2 클론22 를 그 뒤에 세포성 검정: ANGPT2 유도된 Tie2 인산화 및 ANGPT2 세포성 리간드 결합 검정을 위해 사용했다.
ANGPT2 유도된 Tie2 인산화 검정
하기 검정 원리에 따라 ANGPT2 항체에 의한 ANGPT2 유도된 Tie2 인산화의 억제를 측정했다. HEK293-Tie2 클론22 를 ANGPT2 항체의 존재 또는 부재 하에 5 분 동안 ANGPT2 로 자극하고, P-Tie2 를 샌드위치 ELISA 에 의해 정량화했다. 간단히, 1 웰 당 2×105 HEK293-Tie2 클론 22 세포를 100 ㎕ DMEM, 10 % FCS, 500 ㎍/㎖ Geneticin 내에서 폴리-D-라이신 코팅된 96 웰-마이크로타이터 플레이트 상에서 밤새 성장시켰다. 다음날 ANGPT2 항체의 적정 열을 마이크로타이터 플레이트 (4-배 농축됨, 75 ㎕ 최종 부피/웰, 중복) 내에서 준비하고, 75 ㎕ 의 ANGPT2 (R&D Systems # 623-AN) 희석액 (4-배 농축된 용액으로서 3.2 ㎍/㎖) 과 혼합했다. 항체 및 ANGPT2 를 실온에서 15 분 동안 전인큐베이션했다. 100 ㎕ 의 혼합물을 HEK293-Tie2 클론 22 세포 (5 분 동안 1 mM NaV3O4 로 전인큐베이션됨, Sigma #S6508) 에 부가하고, 37 ℃ 에서 5 분 동안 인큐베이션했다. 그 뒤에, 세포를 1 웰 당 200 ㎕ 빙냉 PBS + 1 mM NaV3O4 로 세척하고, 빙 상에서 1 웰 당 120 ㎕ 용해 완충액 (20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, 1 % NP-40, 10 % 글리세롤, 2 mM EDTA, 1 mM NaV3O4, 1 mM PMSF 및 10 ㎍/㎖ 아프로티닌) 의 부가에 의해 용해했다. 마이크로타이터 플레이트 진탕기 상에서 4 ℃ 에서 30 분 동안 세포를 용해하고, 사전 원심분리 없이 및 총 단백질 측정 없이 100 ㎕ 용해물을 p-Tie2 ELISA 마이크로타이터 플레이트 (R&D Systems, R&D #DY990) 내로 직접 옮겼다. P-Tie2 양을 제조사의 지침에 따라 정량화하고, 억제에 대한 IC50 값을 Excel 용 XLfit4 분석 플러그인 (용량-반응 하나의 사이트, 모델 205) 을 사용하여 측정했다. IC50 값은 실험 내에서 비교될 수 있으나, 실험마다 다를 것이다.
ANGPT1 유도된 Tie2 인산화 검정
하기 검정 원리에 따라 ANGPT1 항체에 의한 ANGPT1 유도된 Tie2 인산화의 억제를 측정했다. HEK293-Tie2 클론22 를 ANGPT1 항체의 존재 또는 부재 하에 5 분 동안 ANGPT1 로 자극하고, P-Tie2 를 샌드위치 ELISA 에 의해 정량화했다. 간단히, 1 웰 당 2×105 HEK293-Tie2 클론 22 세포를 100 ㎕ DMEM, 10 % FCS, 500 ㎍/㎖ Geneticin 내에서 폴리-D-라이신 코팅된 96 웰-마이크로타이터 플레이트 상에서 밤새 성장시켰다. 다음날 ANGPT1 항체의 적정 열을 마이크로타이터 플레이트 (4-배 농축됨, 75 ㎕ 최종 부피/웰, 중복) 내에서 준비하고, 75 ㎕ 의 ANGPT1 (R&D Systems # 923-AN) 희석액 (4-배 농축된 용액으로서 0.8 ㎍/㎖) 과 혼합했다. 항체 및 ANGPT1 을 실온에서 15 분 동안 전인큐베이션했다. 100 ㎕ 의 혼합물을 HEK293-Tie2 클론 22 세포 (5 분 동안 1 mM NaV3O4 로 전인큐베이션됨, Sigma #S6508) 에 부가하고, 37 ℃ 에서 5 분 동안 인큐베이션했다. 그 뒤에, 세포를 1 웰 당 200 ㎕ 빙냉 PBS + 1 mM NaV3O4 로 세척하고, 빙 상에서 1 웰 당 120 ㎕ 용해 완충액 (20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, 1 % NP-40, 10 % 글리세롤, 2 mM EDTA, 1 mM NaV3O4, 1 mM PMSF 및 10 ㎍/㎖ 아프로티닌) 의 부가에 의해 용해했다. 마이크로타이터 플레이트 진탕기 상에서 4 ℃ 에서 30 분 동안 세포를 용해하고, 사전 원심분리 없이 및 총 단백질 측정 없이 100 ㎕ 용해물을 p-Tie2 ELISA 마이크로타이터 플레이트 (R&D Systems, R&D #DY990) 내로 직접 옮겼다. P-Tie2 양을 제조사의 지침에 따라 정량화하고, 억제에 대한 IC50 값을 Excel 용 XLfit4 분석 플러그인 (용량-반응 하나의 사이트, 모델 205) 을 사용하여 측정했다. IC50 값은 실험 내에서 비교될 수 있으나, 실험마다 다를 것이다.
실시예 1
모노클로날 <ANG-2> 항체 Ang2i-LC06, Ang2i-LC07 및 Ang2k-LC08 의 발현 & 정제
상응하는 항체 Ang2i-LC06, Ang2i-LC07 및 Ang2k-LC08 의 경쇄 및 중쇄를 상기와 같이 발현 벡터 내에 구성했다. 중쇄 및 카파 경쇄를 게놈 발현 카세트 내에서 클로닝했고, 한편 람다 경쇄를 인트론 A 가 있는 cDNA 로서 클로닝했다 (도 1b). 플라스미드를 E. coli 내에서 증폭하고, 정제하고, 그 뒤에 HEK293-F 세포 내에서 재조합 단백질의 일시적 발현을 위해 트랜스펙션했다 (Invitrogen 의 FreeStyle 293 시스템을 이용함). 7 일 후, HEK 293-F 세포 상청액을 수확하고, 여과하고, 항체를 단백질 A 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제했다. 모든 항체의 균질성을 비환원 및 환원 조건 하의 SDS-PAGE 및 분석적 크기 배제 크로마토그래피에 의해 확인했다. 환원 조건 하에 (도 1), <ANG-2> 항체의 폴리펩티드 중쇄는 SDS-PAGE 시 계산된 분자량에 유사하게 약 50 kDa 의 명백한 분자 크기를 나타냈고, 폴리펩티드 경쇄는 예측된 크기에 따라 25 kD 의 명백한 분자 질량을 나타냈다. 질량 분광법으로 정제된 항체의 정체를 확인했다. 모든 구성물의 발현 수준을 단백질 A HPLC 에 의해 분석했다.
정제물의 크기 배제 크로마토그래피 분석. 기술된 절차와 유사하게 모든 항체를 제조하고 분석적으로 특징화했다. 상응하는 항체의 SEC 데이타를 하기 표에 요약했다.
실시예 2
인간 ANG-1 및 인간 ANG-2 에 대한 ELISA 결합 검정
<ANG-2> 항체 Ang2i-LC06, Ang2i-LC07 및 Ang2k-LC08 의 인간 ANG-1 및 인간 ANG-2 에 대한 결합을 상기 기술된 바와 같은 ANG-1 또는 ANG-2 결합 ELISA 에서 측정했다. 간략히, ELISA-유형 검정은 마이크로타이터 플레이트 내 인간 야생형 안지오포이에틴-1 또는 -2 의 고정에 기초한다. 고정된 ANG-1 또는 ANG-2 에 대한 항체의 결합을 POD 접합체가 있는 <인간 Fc> (항-IgG) 항체를 통해 측정했다. <ANG-2>항체의 희석 시리즈는 EC50 농도를 측정할 수 있게 한다. 기준으로서 인간 항-ANG-2 항체 <ANG-2> 항체 Mab536 (Oliner et al., Cancer Cell. Nov 6 (2004) 507-16, US 2006/0122370) 을 사용했다. 측정된 EC50 농도가 하기 표에 요약되어 있다.
모든 항체는 ANG-2 에 특이적으로 결합하고 있다. MAb536 및 Ang2k-LC08 은 또한 ANG-1 에 대한 특이적 결합을 나타내는 한편, Ang2i-LC06 및 Ang2i-LC07 은 ANG-1 에 특이적으로 결합하지 않으며 그들의 EC50-값은 8000 ng/㎖ (탐지 한계) 초과이다.
실시예 3
Biacore 를 통한 ANG-2 에 대한 결합
인간 ANGPT2 에 대한 결합의 친화도를 상기 기술된 바와 같은 Biacore 검정으로 조사했다. 간략히, 이 검정에서 포획 항체 (항-Fc) 를 Biacore 칩의 표면에 고정시키고, 이것이 상응하는 항체 (예를 들어 Ang2i-LC06) 를 포획하고 제시한다. 리간드 (이 경우 ANGPT2) 가 용액으로부터 포획된다. 이 상호작용에 대한 친화도를 1:1 상호작용의 추정으로 측정했다. 이 실험의 세부사항을 일반적 방법 부분에서 찾을 수 있다. ANGPT2-결합에 대해 측정된 친화도 (KD) 가 하기 표에 요약되어 있다.
항체 Ang2i-LC06 및 Ang2k 는 높은 친화도로 ANGPT2 에 결합한다.
실시예 4
ANGPT1/2-Tie2 상호작용 (인간) 의 중화
인간 ANGPT1/2/인간 Tie2 상호작용의 차단을 수용체 상호작용 ELISA 에 의해 밝혔다. 384-웰 Maxisorp 플레이트 (Nunc) 를 실온에서 2 시간 동안 0.5 ㎍/㎖ 인간 Tie2 (R&D Systems, UK, Cat.No.313-TI 또는 인하우스 제조된 재료) 로 코팅하고, 진탕하면서 실온에서 1 시간 동안 0.2 % Tween-20 및 2 % BSA (Roche Diagnostics GmbH, DE) 가 보충된 PBS 로 차단했다. 그 동안, 정제된 항체의 PBS 중 희석물을 실온에서 1 시간 동안 0.2 ㎍/㎖ hu안지오포이에틴-1/2 (R&D Systems #923-AN/CF, R&D Systems,UK, Cat.No. 623-AN 또는 인하우스 제조된 재료) 와 함께 인큐베이션했다. 0.5 ㎍/㎖ 비오틴화된 항-안지오포이에틴-1/2 클론 (R&D Systems #BAF923, BAM0981 R&D Systems,UK) 의 혼합물을 세척한 후, 1:3000 희석된 스트렙타아비딘 HRP (Roche Diagnostics GmbH, DE, Cat.No.11089153001) 을 1 시간 동안 첨가했다. 그 이후, 플레이트를 PBST 로 6 회 세척했다. 실온에서 30 분 동안 신선하게 준비된 ABTS 시약 (Roche Diagnostics GmbH, DE, buffer #204 530 001, tablets #11 112 422 001) 으로 플레이트를 발달시켰다. 흡광도를 405 ㎚ 에서 측정했다.
수득된 억제 농도가 하기 표에 요약되어 있다.
상기 표는 2 가지 항체 Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 에 대한 상이한 선택성 프로파일을 보여준다. ANGPT1/2 Tie2 상호작용에 대한 억제에서 Ang2k-LC08 은 ANGPT1/2 교차 반응성인 한편, Ang2i-LC06 은 ANGPT2 선택성이다.
실시예 5
Tie2 인산화
ANGPT2 및 ANGPT1 매개 Tie2 인산화를 간섭하는 식별된 ANGPT2 항체의 능력을 상기 기술된 바와 같은 ANGPT2 및 ANGPT1 유도된 Tie2 인산화 검정에서 조사했다. 검정 장비의 도식적 표현이 도 3 에 나타나 있다.
항체 Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 은 모두 도 4 에서 비슷한 IC50 값으로 보여지는 바와 같이 ANGPT2 자극된 Tie2 인산화에 대해 투여량 의존성 간섭을 나타냈다. Ang2i-LC06 은 ANGPT2 자극된 Tie2 인산화를 IC50 값 약 508 ng/㎖ 로 간섭했고, Ang2k-LC08 은 ANGPT2 자극된 Tie2 인산화를 IC50 값 약 499 ng/㎖ 로 간섭했다. 대조적으로, 오직 Ang2k-LC08 만이 ANGPT1 자극된 Tie2 인산화를 IC50 값 약 391 ng/㎖ 로 간섭한 한편, Ang2i-LC06 은 동일한 시험 농도 범위에서 ANGPT2 자극된 Tie2 인산화를 간섭하지 않았다 (도 5).
실시예 6: 생체내 효능
Colo205 이종이식 성장에 대한 항 ANGPT 항체의 효과
병기결정된 피하 Colo205 이종이식 모델에서 <ANGPT2> Mab536 과 비교되는 <ANGPT2> 항체 Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 의 생체내 효능
암컷 스키드 베이지 마우스의 병기결정된 피하 Colo205 이종이식 모델 (Ang2_PZ_Colo205_006) 에서 정제된 Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 항체를 항체 Mab536 과 비교했다.
항체: Mab536 을 20 mM 히스티딘, 140 mM NaCl, pH 6.0 중 동결 보존 용액 (c = 4.5 ㎎/㎖) 으로서 제공하고, Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 을 동결 보존 용액 (c = 1 ㎎/㎖) 으로서 제공했다. 필요한 경우 주사 전에 보존물로부터 항체 용액을 PBS 에 적당히 희석시키고, PBS 를 운반체로서 적용했다. 인간화된 IgG1 항-IgE 항체 Xolair (Omalizumab) 를 양성 대조군으로 사용했으며, 약국에서 구입했다.
세포주 및 배양 조건: Colo205 인간 결장직장 암 세포를 최초에 ATCC 로부터 수득하고, 증식 후 Roche Penzberg 내부 세포 뱅크에 맡겼다. 5 % CO2 에서 물-포화된 대기에서 37 ℃ 에서 10 % 소 태아 혈청 (PAA Laboratories, 오스트리아) 및 2 mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지 (PAA, Laboratories, 오스트리아) 에서 종양 세포주를 일상적으로 배양했다. 이식을 위해 계대 3 을 사용했다.
동물: 암컷 스키드 베이지 마우스 (Charles River Germany 로부터 구매함) 를 제공된 지침 (GV-Solas; Felasa; TierschG) 에 따라 12 시간 광/12 시간 암의 일일 주기로 특정 무병원체 조건 하에 유지시켰다. 실험적 연구 프로토콜을 지방 정부가 검토하고 승인했다. 도착 후 동물을 새로운 환경에 적응시키고 관찰하기 위해 1 주일 동안 동물 시설의 격리 구역 내에 유지시켰다. 정기적으로 지속적인 건강 모니터링을 수행했다. 다이어트 식품 (Provimi Kliba 3337) 및 물 (pH 2.5-3 로 산성화됨) 을 임의로 제공했다. 연구 시작시 마우스의 연령은 약 12-14 주였다.
모니터링: 동물을 임상 증상 및 유해한 효과의 탐지를 위해 매일 통제했다. 실험 전체에 걸친 모니터링을 위해 병기결정 이후 동물의 체중을 문서화하고 종양 부피를 캘리퍼에 의해 측정했다.
종양 세포 주사: 주사하는 날에 Colo205 세포를 원심분리하고, 1 회 세척하고 PBS 에 재현탁시켰다. PBS 에 의한 부가적 세척 이후 세포 계수기 및 분석기 시스템 (Vi-CELL, Beckman Coulter) 을 사용하여 세포 농도 및 세포 크기를 측정했다. Colo205 세포의 주사를 위해, 최종 역가를 5.0 × 10E7 세포/㎖, 생존력 약 90 % 로 조정했다. 그 뒤에 동물 1 마리 당 2.5*106 세포에 해당하는 100 ㎕ 의 상기 현탁액을 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사했다.
동물의 치료: 세포 이식 이후 16 일 째에 평균 종양 부피 178 ㎣ 에서, 무작위화하는 날 동물의 치료를 시작했다 (연구 Ang2_PZ_Colo205_006).
연구 Ang2_PZ_Colo205_006 의 투여 일정:
제 50 일까지의 종양 성장 억제가 도 6 에 나타나 있다. 데이타는 ANGPT2 선택성 항체 Ang2i-LC06 이 가장 활성인 항체 (종양 대조군 양 (TCR) 값 0.39) 였음을 나타낸다. Ang2i-LC06 은 종양 성장을 억제함에 있어서 항체 MAb536 (TCR 값 0.47) 및 ANGPT2 선택성, ANGPT1 교차 반응성 항체 Ang2k-LC08 (TCR 값 0.46) 보다 효과적이었다.
KPL-4 이종이식 성장에 대한 항 ANGPT 항체의 효과
병기결정된 정위 KPL-4 이종이식 모델에서 <ANGPT2> Mab536 과 비교되는 <ANGPT2> 항체 Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 의 생체내 효능
암컷 스키드 베이지 마우스의 병기결정된 정위 KPL-4 이종이식 모델 (Ang2_PZ_KPL-4_002) 에서 정제된 Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 항체를 항체 Mab536 과 비교했다.
항체: Mab536 을 20 mM 히스티딘, 140 mM NaCl, pH 6.0 중 동결 보존 용액 (c = 4.5 ㎎/㎖) 으로서 제공하고, Ang2i-LC06 및 Ang2k-LC08 을 동결 보존 용액 (c = 1 ㎎/㎖) 으로서 제공했다. 필요한 경우 주사 전에 보존물로부터 항체 용액을 PBS 에 적당히 희석시키고, PBS 를 운반체로서 적용했다.
세포주 및 배양 조건: 염증성 피부 전이를 겪는 유방 암 환자의 악성 흉막 유출물로부터 KPL-4 인간 유방 암 세포를 최초로 확립했다. KPL-4 세포는 Prof. J. Kurebayashi (Kawasaki Medical School, Kurashiki, 일본) 가 친절하게 제공했다. 5 % CO2 에서 물-포화된 대기에서 37 ℃ 에서 10 % 소 태아 혈청 (PAN Biotech, 독일) 및 2 mM L-글루타민 (PAN Biotech, 독일) 이 보충된 DMEM 배지 (PAN Biotech, 독일) 에서 종양 세포를 일상적으로 배양했다. 배양 계대를 1 주일에 3 회 트립신/EDTA 1× (PAN) 분열로 수행했다.
동물: 암컷 스키드 베이지 마우스 (Charles River Germany 로부터 구매함) 를 제공된 지침 (GV-Solas; Felasa; TierschG) 에 따라 12 시간 광/12 시간 암의 일일 주기로 특정 무병원체 조건 하에 유지시켰다. 실험적 연구 프로토콜을 지방 정부가 검토하고 승인했다. 도착 후 동물을 새로운 환경에 적응시키고 관찰하기 위해 1 주일 동안 동물 시설의 격리 구역 내에 유지시켰다. 정기적으로 지속적인 건강 모니터링을 수행했다. 다이어트 식품 (Provimi Kliba 3337) 및 물 (pH 2.5-3 로 산성화됨) 을 임의로 제공했다. 연구 시작시 마우스의 연령은 약 12 주였다.
모니터링: 동물을 임상 증상 및 유해한 효과의 탐지를 위해 매일 통제했다. 실험 전체에 걸친 모니터링을 위해 병기결정 이후 동물의 체중을 문서화하고 종양 부피를 캘리퍼에 의해 측정했다.
종양 세포 주사: 주사하는 날에, 배양 플라스크 (Greiner TriFlask) 로부터 종양 세포를 수확하여 (트립신-EDTA) 50 ㎖ 배양 배지로 옮기고, 1 회 세척하고 PBS 에 재현탁시켰다. PBS 에 의한 부가적 세척 단계 및 여과 (세포 신장기; FalconTM 100 ㎛) 이후, 최종 세포 역가를 1.5 × 108 /㎖ 로 조정했다. 세포 응집을 막기 위해 전달 피펫으로 종양 세포 현탁액을 조심스럽게 혼합했다. 폐쇄된 순환 시스템 내에서 전인큐베이션 챔버가 있는 소형 동물용 Stephens 흡입 유닛 (플렉시글라스), 개별적 마우스 코-마스크 (실리콘) 및 비인화성 또는 비폭발성 마취 화합물 이소플루란 (Pharmacia-Upjohn, 독일) 을 사용하여 마취를 수행했다. 주사 2 일 전에 동물의 털을 깎았다. i.m.f.p. 주사를 위해 각각의 마취된 마우스의 오른쪽 전종단 샅굴 유방 지방체 (penultimate inguinal mammary fat pad) 안으로 부피 20 ㎕ (3*106 / 동물) 로 세포를 정위 주사했다. 정위 착상을 위해, Hamilton 마이크로리터 주사기 및 30G×1/2" 바늘을 사용하여 유두 아래 피부를 통해 세포 현탁액을 주사했다.
세포 이식 후 35 일째에 평균 종양 부피 약 90 ㎣ 에서, 60-180 ㎣ 범위의 종양으로 무작위화하는 날에 동물의 치료를 시작했다 (연구 Ang2_PZ_KPL-4_002).
연구 Ang2_PZ_KPL-4_002 의 투여 일정:
제 64 일까지의 종양 성장 억제가 도 7 에 나타나 있다. 데이타는 KPL-4 모델에서 ANGPT2 선택성 항체 Ang2i-LC06 이 가장 활성인 항체 (TCR 값 0.55) 였음을 보여준다. Ang2i-LC06 은 종양 성장을 억제함에 있어서 항체 MAb536 (TCR 값 0.57) 및 ANGPT2 선택성, ANGPT1 교차 반응성 항체 Ang2k-LC08 (TCR 값 0.57) 보다 효과적이었다.
실시예 7:
Biacore 를 통한 ANG-1 에 대한 결합
인간 ANG-1 에 대한 결합의 친화도를 Biacore 검정으로 조사했다: huAng-1 을 아민-커플링 화학을 사용하여 CM5 바이오센서칩 상에 고정시켰다. 단백질을 10 ㎍/㎖ 의 나트륨 아세테이트 pH 4.5 내에서 흐름 속도 5 ㎕/분으로 20 분 동안 주사했다. 이는 약 20000 RU 의 표면 밀도를 초래했다. 기준으로 흐름 세포 BSA 를 동일한 조건 하에 고정시켰다. 항체를 HBS-P 중 100 nM 로 희석하고, 3 분 동안 주사했다 (연합 단계). 영동 완충액으로 3 분 동안 세척한 후 (해리 단계), 표면을 10 mM 수산화 나트륨을 1 분 동안 5 ㎖/분으로 주사함으로써 재생시켰다. 결과가 표 8 에 나타나 있다: Ang2k_LC08 은 복합체 해리의 하프타임이 약 50s 이었고, Ang2i_LC06 은 약 5s 이었고, Ang2i_LC10 은 ANG-1 에 대한 결합을 보이지 않았다.
실시예 8: 원발성 종양이 있는 생체내에서 전이/2 차 종양의 억제
a) 원발성 Colo205 종양으로 이종이식된 마우스에서 전이/2 차 종양의 억제
세포주 및 배양 조건:
Colo205 인간 결장직장 암 세포를 최초에 ATCC 로부터 수득하고, 증식 후 Roche Penzberg 내부 세포 뱅크에 맡겼다. 5 % CO2 에서 물-포화된 대기에서 37 ℃ 에서 10 % 소 태아 혈청 (PAA Laboratories, 오스트리아) 및 2 mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지 (PAA, Laboratories, 오스트리아) 에서 종양 세포주를 일상적으로 배양했다. 이식을 위해 계대 3 을 사용했다.
동물:
암컷 스키드 베이지 마우스; 도착시 연령 4-5 주 (Charles River Germany 로부터 구매함) 를 제공된 지침 (GV-Solas; Felasa; TierschG) 에 따라 12 시간 광/12 시간 암의 일일 주기로 특정 무병원체 조건 하에 유지시켰다. 실험적 연구 프로토콜을 지방 정부가 검토하고 승인했다. 도착 후 동물을 새로운 환경에 적응시키고 관찰하기 위해 1 주일 동안 동물 시설의 격리 구역 내에 유지시켰다. 정기적으로 지속적인 건강 모니터링을 수행했다. 다이어트 식품 (Provimi Kliba 3337) 및 물 (pH 2.5-3 로 산성화됨) 을 임의로 제공했다. 연구 시작시 마우스의 연령은 약 10 주였다.
종양 세포 주사:
주사하는 날에, 배양 플라스크 (Greiner) 로부터 Colo205 종양 세포를 수확하여 (트립신-EDTA) 50 ㎖ 배양 배지로 옮기고, 1 회 세척하고 PBS 에 재현탁시켰다. PBS 에 의한 부가적 세척 단계 및 여과 (세포 신장기; FalconTM 100 ㎛) 이후, 최종 세포 역가를 2.5 × 107 /㎖ 로 조정했다. 세포 응집을 막기 위해 전달 피펫으로 종양 세포 현탁액을 조심스럽게 혼합했다. 그 후 세포 현탁액을 굵은 바늘 (1.10 × 40 ㎜) 을 사용하여 1.0 ㎖ 투베르쿨린 주사기 (Braun Melsungen) 내에 채우고; 주사를 위해 바늘 크기를 바꾸고 (0.45 × 25 ㎜), 매 주사마다 새로운 바늘을 사용했다. 폐쇄된 순환 시스템 내에서 전인큐베이션 챔버가 있는 소형 동물용 Stephens 흡입 유닛 (플렉시글라스), 개별적 마우스 코-마스크 (실리콘) 및 비인화성 또는 비폭발성 마취 화합물 이소플루란 (cp-pharma) 을 사용하여 마취를 수행했다. 주사 2 일 전에 동물의 털을 깎고, 세포 주사를 위해 마취된 동물의 피부를 해부 집게로 조심스럽게 들어올리고, 100 ㎕ 세포 현탁액 (= 2.5 × 106 세포) 을 동물의 오른쪽 옆구리에 피하 주사했다. 원발성 종양의 종양 성장을 모니터링했다 (데이타는 미제시).
인간 Alu 서열의 정량에 의한 예를 들어 폐에서의 2 차 종양의 모니터링
연구 종결시 (제 103 일) 모든 군의 동물들로부터 폐를 수집했다. 간략히, 샘플을 즉시 유체 질소 내로 옮겼다. 그 다음 단계에서, MagNA Pure LC Instrument 를 제조사의 지침에 따라 사용하여 샘플로부터 총 DNA 를 단리했다. 정량적 PCR (LightCycler instrument) 에 의한 Alu 서열의 선택적 증폭을 위해 인간 Alu 특이적 프라이머를 선택했다 (T. Schneider et. al., Clin. Exp. Metas. 2002; 19: 571-582).
동물의 치료
세포 이식 후 14 일째에 평균 종양 부피 340 ㎣ 에서 아바스틴에 의한 동물의 치료 (10 ㎎/㎏ 복강내 1 주일에 1 회) 를 시작했다 (연구 Ang2_PZ_Colo205_008). 7 주 후 마우스를 무작위화하고, 제 51 일에 하기 표에 열거된 화합물로 후속 2 차 치료를 시작했다. 2 차 치료를 연구 Ang2_PZ_Colo205_008 의 제 51 일에 시작했다.
전이/2 차 종양 (폐에서) 의 억제의 결과가 하기 표에 열거되어 있고 도 9a 에 나타나 있다.
표 1 : 상이한 항체로 치료한 후, 원래 원발성 Colo205 종양이 있는 마우스의 폐에서 인간 ALU DNA 의 정량
결과는 ANG2i-LC06 에 의한 2 차 종양/전이의 예방이 아바스틴에 비해 명백히 개선되었음을 나타낸다.
b) 원발성 KPL-4 종양으로 이종이식된 마우스에서 전이/2 차 종양의 예방
종양 세포주
인간 유방 암 세포주 KPL-4 (Prof. J. Kurebayashi 가 친절하게 제공함) 를 염증성 피부 전이를 겪는 유방 암 환자의 악성 흉막 유출물로부터 확립했다. 5 % CO2 에서 물-포화된 대기에서 37 ℃ 에서 10 % 소 태아 혈청 (PAN Biotech, 독일) 및 2 mM L-글루타민 (PAN Biotech, 독일) 이 보충된 DMEM 배지 (PAN Biotech, 독일) 에서 종양 세포를 일상적으로 배양했다. 배양 계대를 1 주일에 3 회 트립신/EDTA 1× (PAN) 분열로 수행했다.
마우스
도착 후, 암컷 스키드 베이지 마우스 (연령 10-12 주; 체중 18-20 g; Charles River, Sulzfeld, 독일) 를 새로운 환경에 적응시키고 관찰하기 위해 1 주일 동안 동물 시설의 격리 구역 내에 유지시켰다. 지속적인 건강 모니터링을 수행했다. 마우스를 국제 지침 (GV-Solas; Felasa; TierschG) 에 따라 12 시간 광/12 시간 암의 일일 주기로 특정 무병원체 조건 하에 유지시켰다. 다이어트 식품 (Kliba Provimi 3347) 및 물 (멸균됨) 을 임의로 제공했다. 실험적 연구 프로토콜을 지방 정부가 검토하고 승인했다 (Regierung von Oberbayern; 등록 번호 211.2531.2-22/2003).
종양 세포 주사:
주사하는 날에, 배양 플라스크 (Greiner TriFlask) 로부터 종양 세포를 수확하여 (트립신-EDTA) 50 ㎖ 배양 배지로 옮기고, 1 회 세척하고 PBS 에 재현탁시켰다. PBS 에 의한 부가적 세척 단계 및 여과 (세포 신장기; FalconTM 100 ㎛) 이후, 최종 세포 역가를 1.5 × 108 /㎖ 로 조정했다. 세포 응집을 막기 위해 전달 피펫으로 종양 세포 현탁액을 조심스럽게 혼합했다. 폐쇄된 순환 시스템 내에서 전인큐베이션 챔버가 있는 소형 동물용 Stephens 흡입 유닛 (플렉시글라스), 개별적 마우스 코-마스크 (실리콘) 및 비인화성 또는 비폭발성 마취 화합물 이소플루란 (Pharmacia-Upjohn, 독일) 을 사용하여 마취를 수행했다. 주사 2 일 전에 동물의 털을 깎았다. i.m.f.p. 주사를 위해 각각의 마취된 마우스의 오른쪽 전종단 샅굴 유방 지방체 안으로 부피 20 ㎕ 로 세포를 정위 주사했다. 정위 착상을 위해, Hamilton 마이크로리터 주사기 및 30G×1/2" 바늘을 사용하여 유두 아래 피부를 통해 세포 현탁액을 주사했다. 원발성 종양의 종양 성장을 모니터링했다 (데이타는 미제시).
인간 Alu 서열의 정량에 의한 예를 들어 폐에서의 2 차 종양의 모니터링
연구 종결시 (제 103 일) 모든 군의 동물들로부터 폐를 수집했다. 간략히, 샘플을 즉시 유체 질소 내로 옮겼다. 그 다음 단계에서, MagNA Pure LC Instrument 를 제조사의 지침에 따라 사용하여 샘플로부터 총 DNA 를 단리했다. 정량적 PCR (LightCycler instrument) 에 의한 Alu 서열의 선택적 증폭을 위해 인간 Alu 특이적 프라이머를 선택했다 (T. Schneider et. al., Clin. Exp. Metas. 2002; 19: 571-582).
동물의 치료
세포 이식 후 35 일째에 평균 종양 부피 60-160 ㎣ 에서 동물의 치료를 시작했다. 화합물 및 투여 일정이 하기 표에 열거되어 있다.
전이/2 차 종양 (폐에서) 의 억제의 결과가 하기 표에 열거되어 있고 도 9b 에 나타나 있다.
표 2 : 상이한 항체로 치료한 후, 원래 원발성 KPL4 종양이 있는 마우스의 폐에서 인간 ALU DNA 의 정량
결과는 ANG2i-LC06, ANG2i-LC07, ANG2k-LC08 에 의한 2 차 종양/전이의 매우 효과적인 예방을 보여준다.
실시예 9: 망막병증의 치료에서의 효과
방법
C57/Bl6 강아지를 CD1 양모에 의해 대리 양육시키고, P7 내지 P12 (PRO-OX 110 챔버 산소 조절기, Biospherix Ltd, Redfield, NY) 에서 75 % 산소에 노출시키며, 이는 망막 중앙의 혈관 폐색 및 모세혈관의 정지를 유도한다. 강아지 및 양모를 정상 공기에 위치시켜, 상대적 저산소증 및 혈관신생의 유도를 초래한다. P13 에서, 강아지를 이소플루란을 사용하여 마취시키고 (5 % 유도, 1.5 % 산소와 조합된 3 % 유지), 눈을 노출시키고, 35 게이지 바늘이 장착된 Nanofil 주사기 (WPI, Sarasota, FL) 를 사용하여 왼쪽 눈 안으로 1 ㎖ 안구내 주사를 수행했다. P17 에서, 두 눈을 절개하고, 4 ℃ 에서 4 시간 동안 4 % 파라포름알데히드에 고정시키고, 망막을 절개했다. 망막을 0.5 % Triton X-100 및 1 % 소 혈청 알부민을 함유하는 PBS 에 침투시키고 (permeabilised), PBS pH 6.8, 1 % Triton-X100, 0.1 mM CaCl2, 0.1 mM MgCl2 중 20 ㎎/㎖ 비오틴화된 이소렉틴 B4 (Sigma Aldrich, Gillingham, UK) 및 이어서 20 ㎎/㎖ ALEXA 488-스트렙타아비딘 (Molecular Probes, Eugene, OR) 으로 염색하고, Vectashield (Vector Laboratories, Burlingame, CA) 에 평평하게 봉입 (flat mounted) 했다. 망막을 Nikon 형광 (epi-fluorescence) 현미경을 사용하여 4× 배율로 영상화했다. Photoshop CS3 을 Image J (NIH) 와 함께 사용하여 눈가림 방식으로 혈관신생 및 허혈 영역의 정량을 수행하고, 총 망막 영역 (=정상+허혈+혈관신생) 의 백분율로서 표현했다.
결과
도 10a 는 이소렉틴 염색으로 망막 혈관계가 시각화된 전형적인 평평하게 봉입된 망막을 나타낸다. 중앙 허혈 영역은 혈관생성 유도인자의 상향조절에 의해 망막 혈관의 혈관신생 및 재성장을 유도한다. 신생혈관 앞부분은 과도증식성이어서 불규칙적인 혈관 모양의 구불구불한 혈관을 초래한다. 가장 바깥 영역은 정상적인 자연스러운 혈관을 함유한다. 망막 평평 봉입물의 정량으로 아바스틴에 의한 VEGF 의 억제가 예상한 바와 같이 망막 혈관신생을 감소시켰음이 밝혀졌다 (도 10b 참조, 미주사 36.7±1.8 % 대 주사 22.4±3.0 %). 항체 LC06 또는 LC08 을 사용한 Ang2 의 억제가 또한 혈관 신생의 감소를 초래했다 (31.5±1.1 % 대 18.8±1.3% 및 34.0±3.1% 대 25.4±3.4 %). 인간 IgG 의 대조군 주사는 혈관신생에 아무런 효과를 미치지 않았다 (도 10b 참조, 38.3±1.1 % 대 38.3±0.8 %).
SEQUENCE LISTING
<110> F. Hoffmann-La Roche AG
<120> Antibodies against human Angiopoietin 2
<130> 25688
<150> EP 08021835.7
<151> 2008-12-16
<160> 63
<170> PatentIn version 3.2
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Gly
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<220>
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<400> 30
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 31
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain variable domain, <ANG-2> Ang2s_LC09
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
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Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Asp Leu Gly Tyr Asp Tyr Val Trp Gly Ser Pro Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain variable domain, <ANG-2> Ang2s_LC09
<400> 32
Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile
1 5 10 15
Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Ile Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Arg Thr
100 105
<210> 33
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain CDR3, <ANG-2> Ang2i_LC10
<400> 33
Ser Pro Asn Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Pro Gly
1 5 10 15
Ala Phe Asp Ile
20
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain CDR2, <ANG-2> Ang2i_LC10
<400> 34
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 35
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain CDR3, <ANG-2> Ang2i_LC10
<400> 36
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 37
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 38
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His
1 5 10
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<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Asn Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 40
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain variable domain, <ANG-2> Ang2i_LC10
<400> 40
Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr
1 5 10 15
Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln
20 25 30
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg
35 40 45
Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr
50 55 60
Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr
65 70 75 80
Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val Phe Gly Gly
85 90 95
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 41
Pro Thr Leu Asp Ile Tyr Met Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 42
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ser Tyr Gly Met His
1 5
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<220>
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<400> 44
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Pro Gly Val
1 5 10
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Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
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Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (98)..(98)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (102)..(102)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 48
Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr
1 5 10 15
Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln
20 25 30
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg
35 40 45
Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr
50 55 60
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Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Pro Gly Val Phe Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 49
Asp Leu Gly Tyr Asp Tyr Val
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 50
Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
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<400> 51
Asn Ala Trp Met Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 52
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Met Tyr Thr
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 53
His Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 54
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Arg Leu Asn
1 5 10
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain variable domain, <ANG-2> Ang2s_R3_LC03
<400> 55
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Asp Leu Gly Tyr Asp Tyr Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 56
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain variable domain, <ANG-2> Ang2s_R3_LC03
<400> 56
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Arg
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Met
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
<210> 57
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 58
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 59
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 60
<211> 104
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
1 5 10 15
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
20 25 30
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
35 40 45
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
50 55 60
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
65 70 75 80
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
85 90 95
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100
<210> 61
<211> 1124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu
20 25 30
Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly
35 40 45
Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu
50 55 60
Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg
65 70 75 80
Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile
85 90 95
Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg
100 105 110
Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr
115 120 125
Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys
130 135 140
Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser
145 150 155 160
Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val
165 170 175
His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg
180 185 190
Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val
195 200 205
Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys
210 215 220
Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys
225 230 235 240
Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu
245 250 255
Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu
260 265 270
Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser
275 280 285
Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro
290 295 300
Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly
305 310 315 320
Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln
325 330 335
Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile
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Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro
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Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His
385 390 395 400
Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro
405 410 415
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420 425 430
Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu
435 440 445
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450 455 460
Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys
465 470 475 480
Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln
485 490 495
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500 505 510
Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly
515 520 525
His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro
530 535 540
Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn
545 550 555 560
Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val
565 570 575
Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys
580 585 590
Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg
595 600 605
Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu
610 615 620
Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro
625 630 635 640
Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val
645 650 655
Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile
660 665 670
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675 680 685
Ile Lys Asn Ala Thr Ile Thr Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro
690 695 700
Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser
705 710 715 720
Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln
725 730 735
Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Met Leu Leu Ile Ala Ile Leu
740 745 750
Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile
755 760 765
Ile Leu Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala
770 775 780
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785 790 795 800
Leu Ala Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr
805 810 815
Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu
820 825 830
Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu
835 840 845
Arg Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp
850 855 860
Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly
865 870 875 880
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885 890 895
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915 920 925
Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe
930 935 940
Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe
945 950 955 960
Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr
965 970 975
Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr
980 985 990
Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu
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1010 1015 1020
Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro
1025 1030 1035
Tyr Cys Gly Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln
1040 1045 1050
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Asp Leu Met Arg Gln Cys Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro
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Ser Phe Ala Gln Ile Leu Val Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu
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Arg Lys Thr Tyr Val Asn Thr Thr Leu Tyr Glu Lys Phe Thr Tyr
1100 1105 1110
Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu Ala Ala
1115 1120
<210> 62
<211> 504
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human angiopoietin-2 (ANG-2) with leader and His-tag
<400> 62
Met Trp Gln Ile Val Phe Phe Thr Leu Ser Cys Asp Leu Val Leu Ala
1 5 10 15
Ala Ala Tyr Asn Asn Phe Arg Lys Ser Met Asp Ser Ile Gly Lys Lys
20 25 30
Gln Tyr Gln Val Gln His Gly Ser Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro
35 40 45
Glu Met Asp Asn Cys Arg Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Val Ser Asn Ala
50 55 60
Val Gln Arg Asp Ala Pro Leu Glu Tyr Asp Asp Ser Val Gln Arg Leu
65 70 75 80
Gln Val Leu Glu Asn Ile Met Glu Asn Asn Thr Gln Trp Leu Met Lys
85 90 95
Leu Glu Asn Tyr Ile Gln Asp Asn Met Lys Lys Glu Met Val Glu Ile
100 105 110
Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn Gln Thr Ala Val Met Ile Glu Ile Gly
115 120 125
Thr Asn Leu Leu Asn Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys Leu Thr Asp
130 135 140
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Leu Glu His Ser Leu Ser Thr Asn Lys Leu Glu Lys Gln Ile Leu Asp
165 170 175
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210 215 220
Ser Ile Ile Glu Glu Leu Glu Lys Lys Ile Val Thr Ala Thr Val Asn
225 230 235 240
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245 250 255
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275 280 285
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305 310 315 320
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355 360 365
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465 470 475 480
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human angiopoietin-1 (ANG-1) with leader and His-tag
<400> 63
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485 490 495
Asp Phe Ser Gly His His His His His His
500 505
Claims (22)
- 중쇄 가변 도메인 CDR3 영역으로서 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, 또는 SEQ ID NO: 49 의 CDR3 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는, 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2) 에 특이적으로 결합하는 항체.
- 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 항체:
a) 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 41, 또는 SEQ ID NO: 49 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, 또는 SEQ ID NO: 50 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 43, 또는 SEQ ID NO: 51 의 CDR1 영역을 포함하고,
b) 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 44, 또는 SEQ ID NO: 52 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 45, 또는 SEQ ID NO: 53 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 46, 또는 SEQ ID NO: 54 의 CDR1 영역을 포함함. - 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체:
a) SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 47, 또는 SEQ ID NO: 55 의 중쇄 가변 도메인; 및
b) SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 48, 또는 SEQ ID NO: 56 의 경쇄 가변 도메인. - 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 항체:
a) 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 1 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 2 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 3 의 CDR1 영역을 포함하고,
b) 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 4 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 5 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 6 의 CDR1 영역을 포함함. - 제 4 항에 있어서, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체:
a) SEQ ID NO: 7 의 중쇄 가변 도메인; 및
b) SEQ ID NO: 8 의 경쇄 가변 도메인. - 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 항체:
a) 중쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 17 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 18 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 19 의 CDR1 영역을 포함하고,
b) 경쇄 가변 도메인은 SEQ ID NO: 20 의 CDR3 영역, SEQ ID NO: 21 의 CDR2 영역, 및 SEQ ID NO: 22 의 CDR1 영역을 포함함. - 제 6 항에 있어서, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체:
a) SEQ ID NO: 23 의 중쇄 가변 도메인; 및
b) SEQ ID NO: 24 의 경쇄 가변 도메인. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 안지오포이에틴 1 (ANG-1) 에 결합하지 않는 것을 특징으로 하는 항체.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 IgG4 서브클래스 또는 인간 IgG1 서브클래스의 항체임을 특징으로 하는 항체.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조각을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 전이의 예방을 위한 항체.
- 전이의 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 위한 항체.
- 암의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 질환의 치료를 위한 항체.
- 혈관 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 질환의 치료를 위한 항체.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 망막병증의 치료를 위한 항체.
- 망막병증의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
- 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2) 에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산으로서, 항체가 제 1 항에 따른 가변 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 핵산.
- 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 인간 안지오포이에틴-2 (ANG-2) 에 특이적으로 결합하는 항체를 발현시키기 위한, 제 20 항에 따른 핵산을 포함하는 것을 특징으로 하는 발현 벡터.
- 제 21 항에 따른 벡터를 포함하는 원핵 또는 진핵 숙주 세포.
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