KR20110078582A - 혈당측정용 혈청인증표준물질의 제조방법 및 이에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질 - Google Patents

혈당측정용 혈청인증표준물질의 제조방법 및 이에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질 Download PDF

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Abstract

본 발명은 저혈당에서 고혈당의 모든 범위를 포함하는 광범위 혈당측정용 혈청인증표준물질의 제조방법 및 이에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질에 관한 것으로, (1) 원료 혈청에 항생제를 첨가하는 단계; (2) 상기 단계 (1)에서 수득된 혈청을 1차 여과시켜 고형 성분을 제거하는 단계; 및 (3) 상기 단계 (2)에서 1차 여과된 혈청을 0.1 내지 0.8 ㎛ 살균 여과기로 2차 여과하는 단계를 포함하는 본 발명의 방법에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질은 저혈당에서 고혈당의 모든 범위의 혈당을 측정할 수 있을 뿐만 아니라 미생물 오염이 제거되어 안정성 및 균질성이 우수하여 당분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
혈당측정, 혈청인증표준물질, 여과

Description

혈당측정용 혈청인증표준물질의 제조방법 및 이에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질{PROCESS FOR THE PREPARATION OF SERUM CERTIFIED REFERENCE MATERIAL FOR MEASURING GLUCOSE AND SERUM CERTIFIED REFERENCE MATERIAL FOR MEASURING GLUCOSE PREPARED THEREFROM}
본 발명은 저혈당에서 고혈당의 모든 범위를 포함하는 광범위 혈당측정용 혈청인증표준물질의 제조방법 및 이에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질에 관한 것이다.
표준물질(reference material)이란 측정기기의 교정, 측정방법의 평가, 물질 참값의 부여에 있어 널리 사용되는 물질로서, 분석 측정의 정확성과 정밀도를 유지하기 위해 반드시 필요할 뿐만 아니라 특히 기기를 검증하고 보정할 때 부정확한 결과를 방지하는데 중요하다. 최근에는 분석 기술이 향상되면서 분명한 추적성 정보 측면에서 인증된 표준 물질의 중요성이 더 커지고 있다.
혈청인증표준물질(serum certified reference material; serum CRM)이란 공인된 인증서가 첨부되고 각 지정된 양에 대하여 인증값, 측정 불확도, 명백히 규정된 측정학적 소급성 고리가 포함된 혈청의 표준물질을 의미하는 것이다.
이에 본 발명자들은 저혈당에서 고혈당의 모든 범위를 포함하는 광범위 혈당측정용 혈청인증표준물질을 개발하기 위해 계속 연구를 진행하던 중 원료 혈청에 항생제를 첨가하고, 1차 여과 및 2차 여과시킴으로써 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질이 저혈당에서 고혈당의 모든 범위의 혈당을 측정할 수 있을 뿐만 아니라 미생물 오염이 제거되어 안정성 및 균질성이 우수하다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 미생물 오염이 제거되어 안정성 및 균질성이 우수하며 저혈당에서 고혈당의 모든 범위를 포함하는 광범위 혈당측정용 혈청인증표준물질을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 따라 제조된 혈당측정용 혈당인증표준물질을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈당측정용 혈청인증표준물질의 제조방법:
(1) 원료 혈청에 항생제를 첨가하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)에서 수득된 혈청을 1차 여과시켜 고형 성분을 제거하는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)에서 1차 여과된 혈청을 0.1 내지 0.8 ㎛ 살균 여과기로 2차 여과하는 단계.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 상기 방법에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질을 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질은 저혈당에서 고혈당의 모든 범위의 혈당을 측정할 수 있을 뿐만 아니라 미생물 오염이 제거되어 안정성 및 균질성이 우수하여 당분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 갖는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 혈당측정용 혈청인증표준물질은 (1) 원료 혈청에 항생제를 첨가하는 단계; (2) 상기 단계 (1)에서 수득된 혈청을 1차 여과시켜 고형 성분을 제거하는 단계; 및 (3) 상기 단계 (2)에서 1차 여과된 혈청을 0.1 내지 0.8 ㎛ 살균 여과기로 2차 여과하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 혈청 속에 들어 있는 혈당의 농도가 70 내지 120 mg/dL의 정상범위를 기준으로 저혈당에서 고혈당의 모든 범위를 포함하는 35, 75, 100, 120, 290mg/dL의 혈당측정용 인증표준물질 개발을 목적으로 하고 있다.
혈당 인증표준물질은 미생물 오염에 의해 변질의 우려가 높으므로 보존이 용이한 형태로 제조하는 과정을 포함한다. 이 혈당의 인증은 유기물 분석의 최상위 측정법인 동위원소희석 질량분석법으로 측정하였다. 본 발명에서는 항생제를 첨가하고 원료 혈청 물질에서 피브린 같은 고체물들을 1차로 제거한 후 미생물을 제거할 수 있는 필터를 통과시킴으로 2차 여과시킴으로써 혈청 내 미생물을 완전히 제거하고 초자가공하는 방법을 사용하므로 안정성과 균질성이 확보된 혈당측정용 혈청인증표준물질의 제조를 가능하게 하였다.
혈당측정용 인증표준물질 개발시 가장 중요한 부분이 혈청 원료물질의 확보 이다. 본 발명에서는 혈청 인증표준물질을 제조하기 위한 원료물질을 체외진단검사 전문기관인 서울의과학연구소를 통해 조달받았다.
정상적인 혈청 원료의 확보를 위해 서울의과학연구소에서는 소규모 풀(pool)(수십 mL)마다 진단시험을 수행하고 음성인 경우만 대형 풀에 포함시키는 방법을 택하였다.
안전성 확보를 위해 세 개의 진단검사 기관에 후천성 면역결핍증 바이러스 (HIV), B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염바이러스 (HCV), 매독에 대한 검사를 의뢰하여 안전성이 확보된 시료만 사용하였다. 이와 같이 수집된 혈청 풀은 사용 전까지 -75 ℃를 유지하는 초저온냉동고에 상시 보관하였다. 또한, 혈청인증표준물질을 제조하기 위하여 사용되는 원료 혈청은 4 내지 30 ℃에서 5000 내지 15000 rpm으로 10 내지 50분 동안 원심 분리하여 얻어진 것이 바람직하다.
혈당교정용 CRM 제조 시 특히 주의해야 할 부분은 미생물의 감염여부를 배제하는 것이다. 이를 위해 본 연구에서는 사용되는 모든 용기를 멸균하고, 공기 중의 미생물 오염을 막기 위해 비활성 기체를 흘려주어 공기와의 접촉을 최소화하였다.
이러한 본 발명의 혈당측정용 혈청인증표준물질의 제조과정을 요약하면 다음과 같다.
우선, 제조에 사용되는 모든 용기를 준비하여 세척한 후 멸균기에서 멸균시키고 사용 직전 개봉한다.
혈당은 미생물의 영양 공급원이므로 혈청에 감염시 혈당의 농도가 계속적으 로 감소하는 현상이 생기고 이는 인증표준물질의 안정성 면에서 부적합하므로, 본 발명에서는 항생제로 젠타마이신 설페이트(Gentamicin sulfate) 항생제를 사용한다. 이러한 항생제의 첨가량은 항생효과를 발휘되는 양이라면 제한되지 않지만 통상 50 ㎍/mL의 농도가 되도록 한다.
이어서, 혈청에 들어 있는 피브린 등의 고형 부분을 제거하기 위해 1차 여과를 수행하며, 예를 들어 미라클로스 여과기(Miracloth filter)를 사용하여 여과한다. 이 과정은 입자가 큰 고형성분을 제거하기 위한 것이기 때문에 거름종이 수준의 여과기가 적합하다.
1차 여과기를 통해 고형 성분이 제거된 혈청을 연동식 펌프를 이용하여 살균여과기(Millipore)로 2차 여과한다. 이 때 여과 도중 고순도 질소가스를 흘려주어 공기와의 접촉을 방지한다. 본 발명에서 사용되는 살균여과기의 미세 기공의 기공크기가 0.1 내지 0.8 ㎛인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 0.2 ㎛일 수 있다. 일반적으로 박테리아나 미생물은 최소 입자의 크기가 1 ㎛ 이상이므로 0.8 ㎛, 바람직하게는 0.2 ㎛ 살균 여과기로 여과하면 미생물을 완전히 제거할 수 있다. 상기 미세 기공의 기공크기가 0.1 ㎛ 미만인 경우, 여과에 시간 소요가 너무 커서 비효율적일 수 있다는 문제가 있고, 0.8 ㎛를 초과하는 경우 미생물의 여과가 완전히 이루어지지 않을 수 있다.
여과 후 고농도의 CRM은 일정한 농도가 되도록 글루코스 용액을 첨가하여 제조할 수 있다.
혈청의 분주는 멸균된 앰플 내부를 아르곤으로 퍼징한 다음 혈청을 분주한다. 또 한 혈청 풀에 질소를 흘려주어 공기와의 접촉을 최소화하고, 분주 즉시 밀봉과정을 수행한다.
분주 즉시 초자가공용 가스 버어너를 이용하여 입구 부분을 초자 밀봉한다. 이어서, 표지(label)를 붙이고 선반(rack)에 정리하여 -75 ℃ 냉동고(Revco)에 보관한다.
즉, 본 발명에 따른 혈청인증표준물질은 -75℃의 온도 조건 하에서 보관하는 경우, 최초 인증값의 불확도 범위 내에서 적어도 3년 이상 각 성분의 인증값이 안정적으로 유지되는바, 종래 혈청인증표준물질과 비교하여 보다 우수한 안정성(stability)을 가진 인증표준물질로서 이용할 수 있다.
또한, 상기 혈청인증표준물질은 혈청 내의 각 성분에 대한 농도의 표준편차가 0.8% 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5% 이하이며, 가장 바람직하게는 0.2% 이하일 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질은 저혈당에서 고혈당의 모든 범위의 혈당을 측정할 수 있을 뿐만 아니라 미생물 오염이 제거되어 안정성 및 균질성이 우수하여 당분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 구체적인 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 혈당인증 표준물질 제조
(단계 1) 장비 및 용기의 준비
제조에 사용되는 모든 용기를 준비하여 세척한 후 멸균기(Tomy SX-500, 121℃, 20 분)에서 멸균하였다. 멸균한 용기는 비닐봉지에 밀봉한 상태로 건조, 보관하였다가 사용 직전 개봉하였다.
(단계 2) 항생제의 첨가
혈당은 미생물의 영양 공급원이므로 혈청에 감염시 혈당의 농도가 계속적으로 감소하는 현상이 생기고 이는 인증표준물질의 안정성 면에서 부적합하므로, 본 발명에서는 젠타마이신 설페이트(Gentamicin sulfate) 항생제를 첨가하였다.
먼저, 증류수와 25 ml 바이알을 멸균한 다음, 10 mg/mL 농도로 저장 용액(stock solution)을 제조하였다. 이어서, 냉동고의 혈청을 녹이고 대략의 부피를 측정하여 50 ㎍/mL의 농도가 되도록 젠타마이신 설페이트 저장 용액을 첨가하였다. 첨가한 후 거품이 생기지 않도록 돌려주면서 균질한 혈청이 되도록 하였다.
(단계 3) 혈청원료의 고형성분 제거
혈청에 들어 있는 피브린 등의 고형 부분을 제거하기 위해 페노메넥스 여과 키트(Phenomenex filtration kit)를 사용하여 미라클로스 여과기(Miracloth filter)를 사용하여 여과하였다. 이 과정은 입자가 큰 고형성분을 제거하기 위한 것이기 때문에 거름종이 수준의 여과기가 적합하다.
(단계 4) 살균 여과를 통한 혈청의 준비
1차 여과기를 통해 고형 성분이 제거된 혈청을 연동식 펌프를 이용하여 살균여과기(Millipore, 0.2 ㎛)로 여과하여 2 L 용기에 모았다. 이 때 사용된 여과기는 살균되어 시판되는 것을 사용하였으므로 추가의 살균과정은 거치지 않았다. 여과 도중 고순도 질소가스를 흘려주어 공기와의 접촉을 최소화하였다. 일반적으로 박테리아나 미생물은 최소 입자의 크기가 1 ㎛ 이상이므로 0.2 ㎛ 살균 여과기로 여과하면 미생물을 완전히 제거할 수 있다. 혈청 속에는 실제 단백질이나 지질들이 많이 들어 있으므로 0.2 ㎛ 여과기로 여과할 때 여과기의 교환주기가 약 200 mL이었다.
여과 후 고농도의 CRM은 일정한 농도가 되도록 글루코스 용액을 첨가하여 제조하였다. 글루코스 용액은 혈청의 묽어짐을 방지하기 위하여 약 17만 ppm 정도의 농도가 되도록 멸균한 물로 저장 용액을 제조하여 사용하였다.
(단계 5) 혈청의 분주
혈청의 분주는 해밀톤 디스펜서(Hamilton dispenser)를 사용하여 2 mL씩 일정량을 분주하였다. 먼저 멸균된 앰플 내부를 아르곤으로 퍼징한 다음 2 mL의 혈청을 분주하였다. 분주기의 프로브를 길게 하여 앰플 입구에 시료가 묻는 것과 거품이 발생하는 것을 방지하였다. 분주 시 혈청 풀(pool)은 마그네틱 교반기로 돌려주어 균질화가 이루어지도록 하였으며, 거품이 생기지 않도록 과도한 교반은 삼가하였다. 또한 혈청 풀에 질소를 흘려주어 공기와의 접촉을 최소화하고, 분주 즉시 밀봉과정을 수행하였다.
(단계 6) 밀봉 및 표지화(labeling)
분주 즉시 초자가공용 가스 버어너를 이용하여 입구 부분을 초자 밀봉하였다. 앰플의 입구를 밀봉한 후 잘라진 뾰쪽한 유리 부분은 둥글게 열처리하여 다루기 쉽게 제작하였다. 밀봉 후 표지(label)를 붙이고 선반(rack)에 정리하여 -75 ℃ 냉동고(Revco)에 보관하였다.
(단계 7) 균질도 및 물리화학적 성질 조사
시료 가운데 제조 순서에 따라 50 개 당 1 개의 시료를 택하는 방식으로 시료를 선택하여 인증과 균질도, pH와 밀도의 측정을 실시하였다.
(단계 8) 인증 절차 및 인증결과
혈청 중 글루코스의 측정을 위해 IDMS(동위원소희석질량분석법)를 사용하였다. IDMS는 매질이 있는 시료 중의 유기물 및 무기금속 분석의 소급성을 확보할 수 있는 대표적인 분석법이다. 매질이 있는 시료 중의 특정 화학성분을 분석하기 위해서는 추출과 정제를 포함한 전처리 과정이 필수적이다. 이 전처리과정의 회수율과 기기측정 과정의 반응계수에 대한 정확한 보정이 이루어져야 이 화학분석의 소급성을 확보할 수 있다. IDMS 분석법은 분석대상 성분과 물리화학적 성질이 거의 같은 동위원소표지물질(isotopically labeled compound) 일정량을 내부표준물 질(internal standard)로 시료에 첨가한 후 전처리 과정을 거친다. 이 전처리 과정에서 두 성분의 회수율이 같을 것이므로 전처리와 정제과정을 거친 시료 중의 동위원소비는 추출이전의 동위원소비와 같다. 따라서 전처리에 따르는 회수율의 보정이 이루어지므로 유기물 분석의 일차분석법으로 인정되고 있다. 이 방법에 의한 크로마토그램은 도 1에 나타낸 바와 같다.
하기 표 1는 ID LC/MS에 의한 혈청 중 글루코스 측정 결과를 나타낸 것이다.
혈청 번호 측정 값 (/g)
1
2
3
4
5
6		 316.9
317.6
314.6
316.7
316.0
318.0
평균
표준편차(%)		 316.6
1.22
혈청 번호 측정 값 (/g)
1
2
3
4
5
6		 735.7
732.9
734.6
734.1
728.5
734.1
평균
표준편차(%)		 733.3
2.54
혈청 번호 측정 값 (/g)
1
2
3
4
5
6		 959.5
955.8
956.2
964.9
956.0
962.8
평균
표준편차(%)		 959.2
0.41
혈청 번호 측정 값 (/g)
1
2
3
4
5
6		 1189.5
1201.2
1192.1
1196.2
1197.2
1195.7
평균
표준편차(%)		 1195.3
4.1
혈청 번호 측정 값 (/g)
1
2
3
4
5
6		 2922.2
2921.6
2922.8
2908.5
2935.9
2923
평균
표준편차(%)		 2922.3
8.69
본 발명에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질은 저혈당에서 고혈당의 모든 범위의 혈당을 측정할 수 있을 뿐만 아니라 미생물 오염이 제거되어 안정성 및 균질성이 우수하여 당분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 혈청 중 D-글루코스 및 D-글루코스-13C6의 선택이온검출 모드(SIM) 질량 크로마토그램을 나타낸 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈당측정용 혈당인증표준물질의 제조방법:
    (1) 원료 혈청에 항생제를 첨가하는 단계;
    (2) 상기 단계 (1)에서 수득된 혈청을 1차 여과시켜 고형 성분을 제거하는 단계; 및
    (3) 상기 단계 (2)에서 1차 여과된 혈청을 0.1 내지 0.8 ㎛ 살균 여과기로 2차 여과하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서,
    원료 혈청이 4 내지 30 ℃에서 5000 내지 15000 rpm으로 10 내지 50분 동안 원심 분리하여 얻어진 것으로 사용 전까지 -75 ℃로 유지시켜 수득된 것임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 (1)에서 항생제가 50 ㎍/mL의 젠타마이신 설페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2)의 1차 여과과정에서 미라클로스 여과기(Miracloth filter)를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (3)에서 0.2 ㎛의 살균 여과기를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (3)의 2차 여과과정에서 고순도 질소가스를 흘려주어 공기와의 접촉을 최소화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    단계 (3)에서 2차 여과된 혈청을 아르곤으로 퍼징한 다음 분주하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    분주된 혈청을 -75 ℃ 냉동고에서 보관하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질.
KR1020090135431A 2009-12-31 2009-12-31 혈당측정용 혈청인증표준물질의 제조방법 및 이에 따라 제조된 혈당측정용 혈청인증표준물질 KR101125871B1 (ko)

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