KR20110043736A - 조직 인자 경로 억제제 (ｔｆｐｉ)에 대한 모노클로날 항체 - Google Patents

조직 인자 경로 억제제 (ｔｆｐｉ)에 대한 모노클로날 항체 Download PDF

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Abstract

인간 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 결합하는 단리된 모노클로날 항체 및 이를 코딩하는 단리된 핵산 분자가 제공된다. 항-TFPI 모노클로날 항체를 포함하는 제약 조성물 및 상기 항체를 투여하여 응고에 있어서의 결핍 또는 결함을 치료하는 방법도 제공된다. 항체를 생성하는 방법 또한 제공된다.

Description

조직 인자 경로 억제제 (ＴＦＰＩ)에 대한 모노클로날 항체 {MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR (TFPI)}
서열 목록 제출
본 출원서에 첨부된 서열 목록은 EFS-Web을 통해 전자 포맷으로 제출되었고, 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함된다. 서열 목록을 기재한 텍스트 파일의 명칭은 MSB7329PCT_Sequence_Listing_ST25이다.
실시양태의 분야
인간 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 결합하는 단리된 모노클로날 항체 및 그의 단편 및 관련 발명이 제공된다.
혈액 응고는 혈액이 출혈을 멈추기 위해 안정적인 혈병을 형성하는 과정이다. 상기 과정은 혈액 내에서 순환하는 수많은 효소 전구체 및 보조인자 전구체 (또는 "응고 인자")를 수반한다. 이러한 효소 전구체 및 보조인자 전구체는 이것들이 순차적으로 또는 동시에 활성화된 형태로 전환되는 여러 경로를 통해 상호작용한다. 궁극적으로, 상기 과정은 인자 Va, 칼슘 이온 및 혈소판의 존재하에서 활성화된 인자 X (FXa)에 의해 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화한다. 이후, 활성화된 트롬빈은 혈소판 응집을 유도하고 피브리노겐을 피브린으로 전환시키며, 피브린은 이후에 활성화된 인자 XIII (FXIIIa)에 의해 가교되어 혈병을 형성한다.
인자 X를 활성화시키는 과정은 2가지 별개의 경로에 의해 수행될 수 있다: 접촉 활성화 경로 (이전에는, 내인성 경로라 공지됨) 및 조직 인자 경로 (이전에는, 외인성 경로라 공지됨). 예전에는 응고 캐스케이드가 공통적인 경로에 연결된, 동일한 중요성의 2가지 경로로 이루어졌다고 여겨졌다. 현재, 혈액 응고 개시를 위한 주요 경로는 조직 인자 경로임이 공지되어 있다.
인자 X는 활성화된 인자 VII (FVIIa)와 조합된 조직 인자 (TF)에 의해 활성화될 수 있다. 인자 VIIa 및 그의 필수 보조인자 TF의 복합체는 혈액 응고 캐스케이드의 강력한 개시자이다.
응고의 조직 인자 경로는 조직 인자 경로 억제제 ("TFPI")에 의해 음성 제어된다. TFPI는 FVIIa/TF 복합체의 FXa-의존적인 천연 피드백 억제제이다. 이것은 다가 쿠니츠(Kunitz)-유형 세린 프로테아제 억제제의 구성원이다. 생리적으로, TFPI는 활성화된 인자 X (FXa)에 결합하여 이종이량체 복합체를 형성하고, 이것은 이후에 FVIIa/TF 복합체와 상호작용하여 그의 활성을 억제함으로써 응고의 조직 인자 경로를 차단한다. 원칙적으로, TFPI 활성의 차단은 FXa 및 FVIIa/TF 활성을 복구시킬 수 있고, 이에 따라 조직 인자 경로의 작용 기간을 연장시키고 혈우병 A 및 B에서의 공통적인 결함인 FXa의 생성을 증폭시킨다.
실제로, 일부 예비 실험적 증거는 TFPI에 대한 항체에 의한 TFPI 활성의 차단이 연장된 응고 시간을 정상으로 만들거나 출혈 시간을 단축시킨다는 것을 나타냈다. 예를 들어, 노르드팡(Nordfang) 등은 혈우병 혈장의 연장된 희석된 프로트롬빈 시간이 상기 혈장을 TFPI에 대한 항체로 처리한 후에 정상으로 되었음을 보여주었다 ([Thromb. Haemost., 1991, 66(4): 464-467]). 유사하게, 에르하르트센(Erhardtsen) 등은 혈우병 A 토끼 모델에서의 출혈 시간이 항-TFPI 항체에 의해 유의하게 단축되었음을 보여주었다 ([Blood Coagulation and Fibrinolysis, 1995, 6: 388-394]). 이러한 연구는 항-TFPI 항체에 의한 TFPI의 억제가 혈우병 A 또는 B의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다. 이들 연구에는 오직 폴리클로날 항-TFPI 항체만이 사용되었다.
하이브리도마 기술을 이용하여, 재조합 인간 TFPI (rhTFPI)에 대한 모노클로날 항체를 제조하고 확인하였다. 문헌 [Yang et al., Chin. Med. J., 1998, 111(8): 718-721]을 참조한다. 희석된 프로트롬빈 시간 (PT) 및 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (APTT)에 대한 모노클로날 항체의 효과를 시험하였다. 실험은 항-TFPI 모노클로날 항체가 인자 IX 결핍된 혈장의 희석된 트롬보플라스틴 응고 시간을 단축시켰음을 보여주었다. 이는, 조직 인자 경로가 생리적 응고에서만 중요한 역할을 수행하는 것이 아니라 또한 혈우병의 출혈에서도 중요한 역할을 수행한다는 것을 시사한다 ([Yang et al., Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao, 1997, 22(4): 297-300]).
크잘케(Kjalke) 등의 미국 특허 제7,015,194호는 출혈 에피소드의 치료 또는 예방 또는 응고 치료를 위한 FVIIa 및 TFPI 억제제, 예를 들어 폴리클로날 또는 모노클로날 항체 또는 그의 단편을 포함하는 조성물을 개시한다. 정상적인 포유동물 혈장에서 혈액 응고 시간을 줄이기 위해 이러한 조성물을 사용하는 것도 개시되어 있다. 인자 VIII 또는 그의 변이체가 FVIIa 및 TFPI 억제제의 상기 개시된 조성물에 포함될 수 있음이 추가로 제안된다. FVIII 또는 인자 IX 및 TFPI 모노클로날 항체의 조합물은 제안되지 않았다.
폴리클로날 또는 모노클로날 항체를 포함하는 TFPI 억제제가 혈우병의 치료 뿐만이 아니라 암 치료에도 사용될 수 있다는 것이 또한 제안된 바 있다 (훙(Hung)의 미국 특허 제5,902,582호 참조).
따라서, TFPI에 특이적인 항체가 혈액계 질환 및 암의 치료에 필요하다.
일반적으로, 인간 질환을 위한 치료 항체는 뮤린(murine), 키메라, 인간화 또는 완전 인간 항체 생성을 위한 유전자 조작을 이용하여 생성되었다. 뮤린 모노클로날 항체는 짧은 혈청 반감기, 인간 이펙터 기능의 촉발 불능, 및 인간 항-마우스 항체의 생성으로 인해 치료제로서는 용도가 제한된 것으로 나타난 바 있다 ([Brekke and Sandlie, "Therapeutic Antibodies for Human Diseases at the Dawn of the Twenty-first Century," Nature 2, 53, 52-62 (Jan. 2003)]). 키메라 항체는 인간 항-키메라 항체 반응을 야기하는 것으로 나타났다. 인간화 항체는 항체의 마우스 성분을 추가로 최소화한다. 그러나, 완전 인간 항체는 뮤린 요소와 관련이 있는 면역원성을 완벽하게 피한다. 따라서, 다른 형태의 유전자 조작된 모노클로날 항체와 관련이 있는 면역원성을 피하기 위해서 완전 인간 항체를 개발할 것이 요구된다. 특히, 항-TFPI 모노클로날 항체를 사용한 혈우병 치료에 필요한 것과 같은 만성 예방적 치료는, 뮤린 성분 또는 뮤린 기원을 갖는 항체가 사용되는 경우에 빈번한 투여가 필요하고 요법이 장기간 지속되기 때문에 상기 요법에 대한 면역 반응이 발생할 위험이 높다. 예를 들어, 혈우병 A에 대한 항체 요법은 환자의 생존 동안 매주 투여할 것이 필요할 수 있다. 이것은 면역계에 대한 지속적인 도전이다. 따라서, 혈우병 및 응고에 있어서의 관련 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함에 대한 항체 요법을 위한 완전 인간 항체가 필요하다.
치료 항체는 문헌 ["Continuous Cultures of Fused Cells Secreting Antibody of Predefined Specificity," Nature 256, 495-497 (1975)]에서 쾰러(Koehler) 및 밀스테인(Milstein)이 기재한 하이브리도마 기술을 통해 제조되었다. 완전 인간 항체는 원핵생물 및 진핵생물에서 재조합 방식으로 제조될 수도 있다. 하이브리도마 생성이 아니라 숙주 세포에서 항체를 재조합 생성하는 것이 치료 항체에 바람직하다. 재조합 생성은 생성물의 일관성이 더 높고 생성 수준이 더 높을 수 있으며 동물-유래의 단백질의 존재를 최소화하거나 제거하는 제어된 제조가 가능하다는 이점을 갖는다. 이러한 이유로, 재조합 방식으로 생성된 모노클로날 항-TFPI 항체를 확보하는 것이 바람직하다.
요약
인간 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 대한 모노클로날 항체가 제공된다. 추가로, 이를 코딩하는 단리된 핵산 분자가 제공된다. 항-TFPI 모노클로날 항체를 포함하는 제약 조성물, 및 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함, 예컨대 혈우병 A 및 B의 치료 방법도 제공된다. 또한, 출혈 시간을 단축시킬 필요가 있는 환자에게 항-TFPI 모노클로날 항체를 투여하여 출혈 시간을 단축시키는 방법도 제공된다. 본 발명에 따라 인간 TFPI에 결합하는 모노클로날 항체를 생성하는 방법도 제공된다.
도 1: 패닝(panning) 및 스크리닝으로 선별된, 인간 TFPI ("h-TFPI") 및 마우스 TFPI ("m-TFPI")에 대한 Fab의 대표적인 예의 결합 활성. 에스트라디올-BSA ("EsB")에 대한 대조군 Fab, 및 TFPI에 대한 패닝으로부터 선별된 12종의 Fab (1 내지 4 및 6 내지 13)를 시험하였다. Y-축은 ELISA 결과의 형광 단위를 나타낸다.
도 2: 단축된 dPT로 나타난 바와 같은, 인간 항체 라이브러리의 패닝 및 스크리닝으로부터 수득된 4종의 대표적인 항-TFPI 항체 (4B7: TP-4B7, 2A8: TP-2A8, 2G6: TP-2G6, 2G7: TP-2G7)의 용량-의존적 시험관내 기능적 활성. 본 실험은 TFPI 결핍된 혈장에 스파이크된 0.5 ㎍/mL의 mTFPI를 포함하였다.
도 3: ROTEM 검정으로 시험한, 항-TFPI Fab, Fab-2A8 (TP-2A8 유래)의 시험관내 기능적 활성.
도 4: IgG로의 전환 후의 클론 TP-2G6 ("2G6")의 인간 TFPI 및 마우스 TFPI에 대한 결합 활성. Δ: 마우스 TFPI에 대한 IgG-2G6 결합, □: 인간 TFPI에 대한 IgG-2G6 결합, ▲: 마우스 TFPI에 대한 대조군 IgG 결합, ■: 인간 IgG에 대한 대조군 IgG 결합.
도 5: ROTEM 검정으로 시험할 때, 항-TFPI 항체 TP-2A8 ("2A8"), TP-3G1 ("3G1") 및 TP-3C2 ("3C2")는 혈우병 A 마우스에서의 전혈 응고 시간을 단축시켰다. 각각의 도트는 개개의 혈우병 A 마우스를 나타낸다.
도 6: 항-TFPI 모노클로날 항체 TP-2A10 (서열 18), TP-2B1 (서열 22), TP-2A2 (서열 2), TP-2G2 (서열 66), TP-2A5.1 (서열 6), TP-3A3 (서열 98), TP-2A8 (서열 14), TP-2B8 (서열 34), TP-2G7 (서열 82), TP-4H8 (서열 170), TP-2G4 (서열 70), TP-3F2 (서열 134), TP-2A6 (서열 10), TP-3A2 (서열 94), TP-2C1 (서열 42), TP-3E1 (서열 126), TP-3F1 (서열 130), TP-3D3 (서열 122), TP-4A7 (서열 150), TP-4G8 (서열 166), TP-2B3 (서열 26), TP-2F9 (서열 62), TP-2G5 (서열 74), TP-2G6 (서열 78), TP-2H10 (서열 90), TP-2B9 (서열 38), TP-2C7 (서열 46), TP-3G3 (서열 142), TP-3C2 (서열 114), TP-3B4 (서열 110), TP-2E5 (서열 58), TP-3C3 (서열 118), TP-3G1 (서열 138), TP-2D7 (서열 50), TP-4B7 (서열 158), TP-2E3 (서열 54), TP-2G9 (서열 86), TP-3C1 (서열 86), TP-3A4 (서열 102), TP-2B4 (서열 30), TP-3H2 (서열 146), TP-4A9 (서열 154), TP-4E8 (서열 162) 및 TP-3B3 (서열 106)의 가변 경쇄 사이의 아미노산 서열 정렬.
도 7: 항-TFPI 모노클로날 항체 TP-2A10 (서열 20), TP-3B3 (서열 108), TP-2G4 (서열 72), TP-2A5.1 (서열 8), TP-4A9 (서열 156), TP-2A8 (서열 16), TP-2B3 (서열 28), TP-2B9 (서열 40), TP-2H10 (서열 92), TP-3B4 (서열 112), TP-2C7 (서열 48), TP-2E3 (서열 56), TP-3C3 (서열 120), TP-2G5 (서열 76), TP-4B7 (서열 160), TP-2G6 (서열 80), TP-3C2 (서열 116), TP-2D7 (서열 52), TP-3G1 (서열 140), TP-2E5 (서열 60), TP-2B8 (서열 36), TP-3F1 (서열 132), TP-3A3 (서열 100), TP-4E8 (서열 164), TP-4A7 (서열 152), TP-4H8 (서열 172), TP-2A6 (서열 12), TP-2C1 (서열 44), TP-3G3 (서열 144), TP-2B1 (서열 24), TP-2G7 (서열 84), TP-3H2 (서열 148), TP-2A2 (서열 4), TP-3E1 (서열 128), TP-2G2 (서열 68), TP-3D3 (서열 124), TP-2G9 (서열 88), TP-2B4 (서열 32), TP-3A2 (서열 96), TP-2F9 (서열 64), TP-3A4 (서열 104), TP-3C1 (서열 136), TP-3F2 (서열 136) 및 TP-4G8 (서열 168)의 가변 중쇄 사이의 아미노산 서열 정렬.
도 8: (1) 항-TFPI 항체 TP-2A8 ("2A8"), (2) 2A8 및 재조합 인자 VIII, (3) 마우스 IgG, 및 (4) 재조합 인자 VIII으로 처치한 마우스의 꼬리 정맥 횡절단 후 24시간에 걸친 생존율을 보여주는 그래프.
도 9: 항-TFPI 항체 TP-2A8 ("2A8"), 인자 VIIa, 및 2A8과 인자 VIIa의 조합물을 처치한 마우스에 대한 혈액 응고 시간 및 혈병 형성 시간 검정을 보여주는 그래프.
도 10: FVIII 억제제 및 항-TFPI 항체 TP-2A8 ("2A8") 및 항-TFPI 항체 TP-4B7 ("4B7")을 처치한 정상적인 인간 혈액에 대한 혈액 응고 시간을 FVIII 억제제 단독 처치시와 비교하여 보여주는 그래프.
상세한 설명
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조직 인자 경로 억제제" 또는 "TFPI"는 세포에 의해 천연적으로 발현되는, 인간 TFPI의 임의의 변이체, 이소형 및 종 상동체를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, TFPI에 대한 본 발명의 항체의 결합은 혈액 응고 시간을 감소시킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항체"는 온전한 항체 및 그의 임의의 항원 결합 단편 (즉, "항원-결합 부분") 또는 단일 쇄를 지칭한다. 상기 용어는 천연 발생이거나 정상적인 이뮤노글로불린 유전자 단편 재조합 과정으로 형성된 전장 이뮤노글로불린 분자 (예를 들어, IgG 항체), 또는 이뮤노글로불린 분자에서 특이적인 결합 활성을 보유하는 면역학적 활성 부분, 예컨대 항체 단편을 포함한다. 구조에 상관없이, 항체 단편은 전장 항체에 의해 인식되는 것과 동일한 항원과 결합한다. 예를 들어, 항-TFPI 모노클로날 항체 단편은 TFPI의 에피토프에 결합한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어에 포함되는 결합 단편의 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편 (VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편), (ii) F(ab')2 단편 (힌지 영역에서 디술피드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편), (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, (iv) 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 ([Ward et al. (1989) Nature 341:544-546]), 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR). 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이것들은 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv) (예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426] 및 [Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해서 재조합 방법으로 연결될 수도 있다. 이러한 단일 쇄 항체 역시 항체의 "항원 결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 것으로 한다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상의 기술을 이용하여 수득되며, 이 단편들은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "결합의 억제" 및 "결합의 차단" (예를 들어, TFPI에 대한 TFPI 리간드 결합의 억제/차단을 지칭함)은 구별없이 사용되고, 부분적 및 완전한 억제 또는 차단 둘 다를 포함한다. 억제 및 차단은 또한 항-TFPI 항체와 접촉한 TFPI를 항-TFPI 항체와 접촉하지 않은 TFPI와 비교한 경우에서와 같이 생리적 기질에 대한 TFPI의 결합 친화도에 있어서의 임의의 측정가능한 감소, 예를 들어 TFPI와 인자 Xa의 상호작용 또는 TFPI-인자 Xa 복합체와 조직 인자, 인자 VIIa 또는 조직 인자/인자 VIIa의 복합체의 상호작용의 적어도 약 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 100％ 차단을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. 따라서, 용어 "인간 모노클로날 항체"는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는, 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발, 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, TFPI 이외의 항원에 결합하는 항체가 실질적으로 없는, TFPI에 결합하는 단리된 항체). 그러나, 인간 TFPI의 에피토프, 이소형 또는 변이체에 결합하는 단리된 항체는 예를 들어 다른 종으로부터의 다른 관련 항원 (예를 들어, TFPI 종 상동체)과의 교차 반응성을 가질 수 있다. 추가로, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "특이적 결합"은 소정의 항원에 대한 항체 결합을 지칭한다. 전형적으로, 항체는 적어도 약 105 M-1의 친화도로 결합하고, 소정의 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 무관한 항원 (예를 들어, BSA, 카제인)과의 결합에 대한 친화도보다 더 높은, 예를 들어 적어도 2배 더 높은 친화도로 상기 소정의 항원에 결합한다. 어구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 대해 특이적인 항체"는 본원에서 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 구별없이 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, IgG 항체에 대한 "고친화도"라는 용어는 적어도 약 107 M-1, 일부 실시양태에서는 적어도 약 108 M-1, 일부 실시양태에서는 적어도 약 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1 또는 그보다 더 높은 값, 예를 들어 최대 1013 M-1 또는 그보다 더 높은 값의 결합 친화도를 지칭한다. 그러나, "고친화도" 결합은 다른 항체 이소형마다 달라질 수 있다. 예를 들어, IgM 이소형에 대한 "고친화도" 결합은 적어도 약 1.0 ×107 M-1의 결합 친화도를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 클래스 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
"상보성-결정 영역" 또는 "CDR"은 결합된 항원의 3차원 구조에 상보적인 N-말단 항원-결합 표면을 형성하는, 항체 분자의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역 내의 3개의 초가변 영역 중 하나를 지칭한다. 중쇄 또는 경쇄의 N-말단으로부터의 순서대로, 이들 상보성-결정 영역은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 표시된다. CDR은 항원-항체 결합에 관여하고, CDR3은 항원-항체 결합에 특이적인 고유 영역을 포함한다. 따라서, 항원-결합 부위는 중쇄 및 경쇄 V 영역 각각으로부터의 CDR 영역을 포함하는 6개의 CDR을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "보존적 치환"은 1개 이상의 아미노산을 해당 폴리펩티드의 생물학적 또는 생화학적 기능의 손실을 야기하지 않는 유사한 생화학적 특성을 갖는 아미노산으로 치환하는 것을 포함하는 폴리펩티드의 변형을 지칭한다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체시키는 치환이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 부류는 당업계에 규정되어 있다. 이들 부류는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 대전되지 않은 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라진, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비-극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 본 발명의 항체가 보존적 아미노산 치환을 갖고 여전히 활성을 보유할 수 있음이 예상된다.
핵산 및 폴리펩티드의 경우, 용어 "실질적 상동성"은 2종의 핵산 또는 2종의 폴리펩티드 또는 이것들의 지정된 서열이 최적으로 정렬 및 비교되는 경우에 적절한 뉴클레오티드 또는 아미노산 삽입 또는 결실을 가지면 뉴클레오티드 또는 아미노산의 적어도 약 80％, 통상적으로는 뉴클레오티드 또는 아미노산의 적어도 약 85％, 바람직하게는 약 90％, 91％, 92％, 93％, 94％ 또는 95％, 더욱 바람직하게는 적어도 약 96％, 97％, 98％, 99％, 99.1％, 99.2％, 99.3％, 99.4％ 또는 99.5％에서 동일한 것을 나타낸다. 대안적으로, 절편이 선택적인 혼성화 조건하에 그 가닥의 상보체와 혼성화되는 경우, 핵산에 대한 실질적 상동성이 존재한다. 본 발명은 본원에서 언급된 특정 핵산 서열 및 아미노산 서열에 대해 실질적 상동성을 갖는 핵산 서열 및 폴리펩티드 서열을 포함한다.
2종의 서열 사이의 동일성(％)는 그 서열들이 공유하는 동일한 위치의 수에 관한 함수 (즉, 상동성(％) = 동일한 위치의 수/위치의 총 수×100)로서, 2종 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한다. 2종의 서열 사이의 서열 비교 및 동일성(％)의 결정은 수학적 알고리즘, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 벡터NTI(VectorNTI)™의 얼라인엑스(AlignX)™ 모듈 (인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corp.), 미국 캘리포니아주 칼스배드)을 이용하여 달성될 수 있다. 얼라인엑스™의 경우, 다중 정렬의 디폴트 파라미터는 다음과 같다: 갭 간격 패널티(gap opening penalty): 10, 갭 연장 패널티: 0.05, 갭 분리 패널티 범위: 8, 정렬 지연에 대한 동일성(％): 40. (추가의 상세사항에 대해서는
Figure pct00001
참조).
의문(query) 서열 (본 발명의 서열) 및 대상 서열 사이의 최상의 전체 매치를 결정하는 또다른 방법은 글로벌 서열 정렬이라고도 지칭되며, 히긴스(Higgins) 등의 알고리즘 ([Computer Applications in the Biosciences (CABIOS), 1992, 8(2): 189-191])을 기초로 하는 CLUSTALW 컴퓨터 프로그램 ([Thompson et al., Nucleic Acids Research, 1994, 2(22): 4673-4680])을 이용하여 결정할 수 있다. 서열 정렬시에 의문 및 대상 서열은 둘 다 DNA 서열이다. 상기 글로벌 서열 정렬의 결과는 동일성(％)로 나타낸다. 쌍별 정렬을 통한 동일성(％) 계산을 위해서 DNA 서열의 CLUSTALW 정렬에 사용되는 바람직한 파라미터는 다음과 같다: 매트릭스 = IUB, k-튜플(tuple) = 1, 탑 다이애거널(Top Diagonal)의 수 = 5, 갭 패널티 = 3, 갭 간격 패널티 = 10, 갭 연장 패널티 = 0.1. 다중 정렬의 경우, 하기하는 CLUSTALW 파라미터가 바람직하다: 갭 간격 패널티 = 10, 갭 연장 파라미터 = 0.05, 갭 분리 패널티 범위 = 8, 정렬 지연에 대한 동일성(％) = 40.
핵산은 온전한 세포 중에, 세포 용해물 중에, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 천연 환경에서는 통상적으로 결합된 다른 세포 성분을 정제해 낸 경우에 "단리" 또는 "실질적으로 순수"해진 것이다. 핵산을 단리하기 위해서, 하기와 같은 표준 기술을 이용할 수 있다: 알칼리/SDS 처리, CsCl 밴딩, 컬럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동 및 당업계 공지의 기타 기술.
모노클로날 항체
44종의 TFPI-결합 항체를 인간 TFPI에 대한 인간 항체 라이브러리의 패닝 및 스크리닝으로 확인하였다. 각 모노클로날 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 서열결정하고, 이것들의 CDR 영역을 확인하였다. 각 모노클로날 항체의 이들 영역에 상응하는 서열 식별자 번호 ("서열")는 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
각 TFPI-결합 모노클로날 항체의 중쇄 가변 영역 ("VH") 및 경쇄 가변 영역 ("VL")의 서열 식별자 번호 ("서열")의 요약. 각각의 중쇄 및 경쇄의 CDR 영역 ("CDR1," "CDR2" 및 "CDR3")에 대한 서열 식별자 번호도 제공된다. N.A.: 핵산 서열, A.A.: 아미노산 서열.
Figure pct00002
Figure pct00003
한 실시양태에서, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하고, 서열 388-430으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 단리된 모노클로날 항체가 제공된다. 이들 CDR3은 패닝 및 스크리닝 동안 확인된 항체의 중쇄로부터 확인된다. 추가의 실시양태에서, 이 항체는 (a) 서열 302-344로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, (b) 서열 345-387로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 (c) 서열 302-344로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 및 서열 345-387로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 둘 다를 추가로 포함한다.
또다른 실시양태에서, 패닝 및 스크리닝 동안 확인된 항체의 경쇄 중 하나로부터의 CDR3을 공유하는 항체가 제공된다. 따라서, 본 발명은 서열 259-301로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 단리된 모노클로날 항체에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 항체는 (a) 서열 173-215로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, (b) 서열 216-258로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 (c) 서열 173-215로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 및 서열 216-258로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 둘 다를 추가로 포함한다.
또다른 실시양태에서, 항체는 스크리닝 및 패닝으로부터 확인된 항체의 중쇄로부터의 CDR3 및 경쇄로부터의 CDR3을 포함한다. 따라서, 서열 388-430으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 및 서열 259-301로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 항체가 제공된다. 추가의 실시양태에서, 항체는 (a) 서열 302-344로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, (b) 서열 345-387로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, (c) 서열 173-215로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 및/또는 (d) 서열 216-258로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2를 추가로 포함한다.
다른 특정 실시양태에서, 항체는 다음을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다:
(a) 서열 173, 216 및 259를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 302, 345 및 388을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(b) 서열 174, 217 및 260을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 303, 346 및 389를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(c) 서열 175, 218 및 261을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 304, 347 및 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(d) 서열 176, 219 및 262를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 305, 348 및 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(e) 서열 177, 220 및 263을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 306, 349 및 392를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(f) 서열 178, 221 및 264를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 307, 350 및 393을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(g) 서열 179, 222 및 265를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 308, 351 및 394를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(h) 서열 180, 223 및 266을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 309, 352 및 395를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(i) 서열 181, 224 및 267을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 310, 353 및 396을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(j) 서열 182, 225 및 268을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 311, 354 및 397을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(k) 서열 183, 226 및 269를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 312, 355 및 398을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(l) 서열 184, 227 및 270을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 313, 356 및 399를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(m) 서열 185, 228 및 271을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 314, 357 및 400을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(n) 서열 186, 229 및 272를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 315, 358 및 401을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(o) 서열 187, 230 및 273을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 316, 359 및 402를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(p) 서열 188, 231 및 274를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 317, 360 및 403을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(q) 서열 189, 232 및 275를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 318, 361 및 404를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(r) 서열 190, 233 및 276을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 319, 362 및 405를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(s) 서열 191, 234 및 277을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 320, 363 및 406을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(t) 서열 192, 235 및 278을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 321, 364 및 407을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(u) 서열 193, 236 및 279를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 322, 365 및 408을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(v) 서열 194, 237 및 280을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 323, 366 및 409를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(w) 서열 195, 238 및 281을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 324, 367 및 410을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(x) 서열 196, 239 및 282를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 325, 368 및 411을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(y) 서열 197, 240 및 283을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 326, 369 및 412를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(z) 서열 198, 241 및 284를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 327, 370 및 413을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(aa) 서열 199, 242 및 285를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 328, 371 및 414를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(bb) 서열 200, 243 및 286을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 329, 372 및 415를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(cc) 서열 201, 244 및 287을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 330 및 373을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(dd) 서열 202, 245 및 288을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 331, 374 및 417을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(ee) 서열 203, 246 및 289를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 332, 375 및 418을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(ff) 서열 204, 247 및 290을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 333, 376 및 419를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(gg) 서열 205, 248 및 291을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 334, 377 및 420을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(hh) 서열 206, 249 및 292를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 335, 378 및 421을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(ii) 서열 207, 250 및 293을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 336, 379 및 422를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(jj) 서열 208, 251 및 294를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 337, 380 및 423을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(kk) 서열 209, 252 및 295를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 338, 381 및 424를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(ll) 서열 210, 253 및 296을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 339, 382 및 425를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(mm) 서열 211, 254 및 297을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 340, 383 및 426을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(nn) 서열 212, 255 및 298을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 341, 384 및 427을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(oo) 서열 213, 256 및 299를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 342, 385 및 428을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(pp) 서열 214, 257 및 300을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 343, 386 및 429를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
(qq) 서열 215, 258 및 301을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 344, 387 및 430을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 또는
(rr) 서열 194, 237 및 280을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 335, 378 및 421을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항체에 관한 것이다:
(a) 서열 2의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 4의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(b) 서열 6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 8의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(c) 서열 10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 12의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(d) 서열 14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 16의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(e) 서열 18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 20의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(f) 서열 22의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 24의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(g) 서열 26의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 28의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(h) 서열 30의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 32의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(i) 서열 34의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 36의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(j) 서열 38의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 40의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(k) 서열 42의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 44의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(l) 서열 46의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 48의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(m) 서열 50의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 52의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(n) 서열 54의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 56의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(o) 서열 58의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 60의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(p) 서열 62의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 64의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(q) 서열 66의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 68의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(r) 서열 70의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 72의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(s) 서열 74의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 76의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(t) 서열 78의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 80의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(u) 서열 82의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 84의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(v) 서열 86의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 88의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(w) 서열 90의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 92의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(x) 서열 94의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 96의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(y) 서열 98의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 100의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(z) 서열 102의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 104의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(aa) 서열 106의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 108의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(bb) 서열 110의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 112의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(cc) 서열 114의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 116의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(dd) 서열 118의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 120의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(ee) 서열 122의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 124의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(ff) 서열 126의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 128의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(gg) 서열 130의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 132의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(hh) 서열 134의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 136의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(ii) 서열 138의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 140의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(jj) 서열 142의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 144의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(kk) 서열 146의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 148의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(ll) 서열 150의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 152의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(mm) 서열 154의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 156의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(nn) 서열 158의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 160의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(oo) 서열 162의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 164의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(pp) 서열 166의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 168의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
(qq) 서열 170의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 172의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는
(rr) 서열 86의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 136의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역.
또한, 서열 4, 서열 8, 서열 12, 서열 16, 서열 20, 서열 24, 서열 28, 서열 32, 서열 36, 서열 40, 서열 44, 서열 48, 서열 52, 서열 56, 서열 60, 서열 64, 서열 68, 서열 72, 서열 76, 서열 80, 서열 84, 서열 88, 서열 92, 서열 96, 서열 100, 서열 104, 서열 108, 서열 112, 서열 116, 서열 120, 서열 124, 서열 128, 서열 132, 서열 136, 서열 140, 서열 144, 서열 148, 서열 152, 서열 156, 서열 160, 서열 164, 서열 168 및 서열 172에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 89％, 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 99.5％ 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 단리된 모노클로날 항체가 제공된다.
또한, 서열 2, 서열 6, 서열 10, 서열 14, 서열 18, 서열 22, 서열 26, 서열 30, 서열 34, 서열 38, 서열 42, 서열 46, 서열 50, 서열 54, 서열 58, 서열 62, 서열 66, 서열 70, 서열 74, 서열 78, 서열 82, 서열 86, 서열 90, 서열 94, 서열 98, 서열 102, 서열 106, 서열 110, 서열 114, 서열 118, 서열 122, 서열 126, 서열 130, 서열 134, 서열 138, 서열 142, 서열 146, 서열 150, 서열 154, 서열 158, 서열 162, 서열 166 및 서열 170에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 99.5％ 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 단리된 모노클로날 항체가 제공된다.
상기 논의된 서열 식별자를 사용한 항체 기재에 추가하여, 일부 실시양태는 또한 본원에 기재된 실험에서 단리된 Fab 클론을 언급하며 기재될 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 항체는 하기 클론의 중쇄 및/또는 경쇄 CDR3을 포함한다:
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 항체는 이들 항체의 CDR2를 추가로 포함할 수 있고, 이들 항체의 CDR1도 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체는 CDR의 임의의 조합물을 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 또다른 실시양태에서,
(1) 인간 중쇄 프레임워크 영역, 인간 중쇄 CDR1 영역, 인간 중쇄 CDR2 영역, 및 인간 중쇄 CDR3 영역 (여기서, 인간 중쇄 CDR3 영역은
Figure pct00005
의 중쇄 CDR3임), 및
(2) 인간 경쇄 프레임워크 영역, 인간 경쇄 CDR1 영역, 인간 경쇄 CDR2 영역, 및 인간 경쇄 CDR3 영역 (여기서, 인간 경쇄 CDR3 영역은
Figure pct00006
의 경쇄 CDR3임)
을 포함하고, TFPI에 결합하는, 항-TFPI 항체가 제공된다. 상기 항체는
Figure pct00007
의 중쇄 CDR2 및/또는 경쇄 CDR2를 추가로 포함할 수 있다. 상기 항체는
Figure pct00008
의 중쇄 CDR1 및/또는 경쇄 CDR1을 추가로 포함할 수 있다.
상기 기재된 조작된 항체의 CDR1, 2 및/또는 3 영역은 본원에 개시된
Figure pct00009
의 것과 정확하게 동일한 아미노산 서열(들)을 포함할 수 있다.
그러나, 당업자는 TFPI에 효과적으로 결합하는 항체의 능력은 여전히 보유하면서
Figure pct00010
의 정확한 CDR 서열로부터의 일부 변동이 가능할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 또다른 실시양태에서, 조작된 항체는
Figure pct00011
의 1개 이상의 CDR과 예를 들어 적어도 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 99.5％ 동일한 1개 이상의 CDR로 이루어질 수 있다.
항체는 다양한 클래스의 항체, 예컨대 (이에 제한되지 않음) IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, 분비형 IgA, IgD 및 IgE 항체 중 임의의 것일 수 있다.
한 실시양태에서, 인간 조직 인자 경로 억제제에 대한 단리된 완전 인간 모노클로날 항체가 제공된다.
또다른 실시양태에서, 인간 조직 인자 경로 억제제의 쿠니츠 도메인 2에 대한 단리된 완전 인간 모노클로날 항체가 제공된다.
핵산
또한, 상기 기재된 임의의 모노클로날 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자가 제공된다.
TFPI 에 대한 항체의 제조 방법
모노클로날 항체는 숙주 세포에서 본 발명의 실시양태에 따른 모노클로날 항체의 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 발현시켜 재조합 방식으로 생성될 수 있다. 뉴클레오티드 서열을 함유하는 핵산은 발현 벡터의 도움을 받아 이러한 생성에 적합한 숙주 세포로 형질감염되고 발현될 수 있다. 따라서, 또한,
(a) 본 발명의 모노클로날 항체를 코딩하는 핵산 분자를 숙주 세포에 형질감염시키는 단계,
(b) 숙주 세포를 배양하여 숙주 세포에서 모노클로날 항체가 발현되도록 하는 단계, 및 임의로
(c) 생성된 모노클로날 항체를 단리 및 정제하는 단계
를 포함하고, 여기서의 핵산 분자는 본 발명의 모노클로날 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인, 인간 TFPI에 결합하는 모노클로날 항체를 생성하는 방법이 제공된다.
한 예에서, 항체 또는 그의 항체 단편을 발현시키기 위해, 표준 분자 생물학 기술로 수득된, 부분적 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 DNA를 발현 벡터 내로 삽입하여 상기 유전자가 전사 및 번역 제어 서열에 작동가능하게 연결되게 한다. 이와 관련하여, 용어 "작동가능하게 연결된"은 벡터 내의 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 이것들의 의도된 기능을 수행하도록, 항체 유전자가 벡터 내로 라이게이션되는 것을 의미한다. 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 상용가능한 것을 선택한다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자를 별개의 벡터 내로 삽입할 수도 있고, 또는 보다 전형적으로는 이들 유전자 둘 다를 동일 발현 벡터 내로 삽입한다. 항체 유전자를 표준 방법 (예를 들어, 항체 유전자 단편 및 벡터상의 상보적 제한 부위의 라이게이션, 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우에는 평활 말단 라이게이션)에 의해 발현 벡터 내로 삽입한다. 본원에 기재된 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 사용하여, 이것들을 원하는 이소형의 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 이미 코딩하는 발현 벡터로 삽입하여 VH 절편이 벡터 내 CH 절편(들)에 작동가능하게 연결되게 하고 VL 절편이 벡터 내 CL 절편(들)에 작동가능하게 연결되게 함으로써 임의의 항체 이소형의 전장 항체 유전자를 생성할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터의 항체 쇄 분비를 용이하게 하는 신호 펩티드를 코딩할 수 있다. 항체 쇄 유전자를 벡터 내로 클로닝하여 신호 펩티드가 항체 쇄 유전자의 아미노 말단에 프레임에 맞게(in-frame) 연결되도록 할 수 있다. 신호 펩티드는 이뮤노글로불린 신호 펩티드 또는 이종 신호 펩티드 (즉, 비-이뮤노글로불린 단백질로부터의 신호 펩티드)일 수 있다.
항체 쇄 코딩 유전자에 추가하여, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서의 항체 쇄 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열을 보유한다. 용어 "조절 서열"은 항체 쇄 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 제어 요소 (예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함한다. 이러한 조절 서열은, 예를 들어 문헌 [Goeddel; Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990)]에 기재되어 있다. 당업자는 조절 서열의 선택을 비롯한 발현 벡터의 디자인이 형질전환될 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 포유동물 숙주 세포 발현을 위한 조절 서열의 예는 포유동물 세포에서의 고수준 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소, 예컨대 사이토메갈로바이러스 (CMV), 원숭이(Simian) 바이러스 40 (SV40), 아데노바이러스 (예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 (AdMLP)) 및 폴리오마로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 대안적으로, 비-바이러스 조절 서열, 예를 들어 유비퀴틴 프로모터 또는 ß-글로빈 프로모터를 사용할 수 있다.
항체 쇄 유전자 및 조절 서열에 추가하여, 재조합 발현 벡터는 추가의 서열, 예를 들어 숙주 세포에서의 벡터의 복제를 조절하는 서열 (예를 들어, 복제 기점) 및 선별가능한 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선별가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 용이하게 한다 (예를 들어 미국 특허 제4,399,216호, 동 제4,634,665호 및 동 제5,179,017호 (모두가 악셀(Axel) 등) 참조). 예를 들어, 전형적으로, 선별가능한 마커 유전자는 벡터를 도입시킨 숙주 세포에 약물, 예컨대 G418, 히그로마이신 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여한다. 선별가능한 마커 유전자의 예는 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 유전자 (메토트렉세이트 선별/증폭을 이용하여 dhfr- 숙주 세포에서 사용하기 위함) 및 neo 유전자 (G418 선별을 위함)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 발현 벡터(들)를 표준 기술에 의해 숙주 세포로 형질감염시킨다. 다양한 형태의 용어 "형질감염"은 원핵 또는 진핵 숙주 세포 내로 외인성 DNA를 도입하는데 일반적으로 사용되는 다양한 기술, 예를 들어 전기천공, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함한다. 본 발명의 항체를 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 발현시키는 것이 이론상 가능하긴 하지만, 항체를 진핵 세포, 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포에서 발현시키는 것이 가장 바람직한데, 이는 이러한 진핵 세포, 특히 포유동물 세포가 적절하게 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 조립하고 분비하는데 있어서 원핵 세포보다 더 적합하기 때문이다.
재조합 항체를 발현시키는데 적합한 포유동물 숙주 세포의 예는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO 세포) (예를 들어 문헌 [R. J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621]에 기재된 바와 같이 DHFR 선별가능한 마커와 함께 사용되는, 문헌 [Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220]에 기재된 dhfr- CHO 세포를 포함함), NSO 골수종 세포, COS 세포, HKB11 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 항체 유전자를 코딩하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 항체는 숙주 세포에서의 항체 발현 또는 숙주 세포가 성장하는 배양 배지로의 항체 분비를 허용하기에 충분한 시간의 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생성된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법, 예컨대 한외여과, 크기 배제 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 및 원심분리를 이용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
무손상 항체를 발현하기 위한 부분적 항체 서열의 사용
항체는 주로 6개의 중쇄 및 경쇄 CDR에 위치한 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 상호작용한다. 이로한 이유로, CDR 내의 아미노산 서열은 CDR 밖의 서열보다 개개의 항체 사이에서 더 다양하다. 예를 들어, 본 발명에 따른 모노클로날 항체의 가변 경쇄 및 중쇄 각각의 CDR 영역이 표시된 도 6 및 도 7을 참조한다. CDR 서열이 대부분의 항체-항원 상호작용을 담당하기 때문에, 상이한 특성을 갖는 상이한 항체로부터의 프레임워크 서열로 이식된 특정 천연 발생 항체로부터의 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구축함으로써 특정 천연 발생 항체의 특성을 모방하는 재조합 항체를 발현시키는 것이 가능하다 (예를 들어, 문헌 [Riechmann, L. et al., 1998, Nature 332:323-327], [Jones, P. et al., 1986, Nature 321:522-525] 및 [Queen, C. et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:10029-10033] 참조). 이러한 프레임워크 서열은 배선 항체 유전자 서열을 포함하는 공공 DNA 데이터베이스로부터 수득될 수 있다. 이들 배선 서열은, 이것들이 B 세포 성숙 동안의 V(D)J 연결에 의해 형성되는 완전하게 조립된 가변 유전자를 포함하지 않을 것이기 때문에 성숙 항체 유전자 서열과는 상이할 것이다. 원래의 항체와 유사한 결합 특성을 갖는 무손상 재조합 항체를 재생성하기 위해서 특정 항체의 전체 DNA 서열을 수득할 필요는 없다 (WO 99/45962 참조). 전형적으로, CDR 영역에 걸쳐 있는 부분적 중쇄 및 경쇄 서열이 이러한 목적에 충분하다. 부분적 서열을 사용하여 재조합된 항체 가변 유전자에 기여하는 배선 가변 및 연결 유전자 절편을 결정한다. 이후, 배선 서열을 사용하여 가변 영역의 손실 부분을 채운다. 중쇄 및 경쇄 리더 서열은 단백질 성숙 동안에 절단되고, 최종 항체의 특성에 기여하지 않는다. 이러한 이유로, 발현 구축물을 위한 상응하는 배선 리더 서열을 이용하는 것이 필요하다. 손실된 서열을 부가하기 위해, 클로닝된 cDNA 서열을 라이게이션 또는 PCR 증폭에 의해 합성 올리고뉴클레오티드와 조합시킬 수 있다. 대안적으로, 전체 가변 영역은 짧고 중첩되는 올리고뉴클레오티드 세트로 합성되고 PCR 증폭으로 조합되어 전체적으로 합성 가변 영역 클론을 생성할 수 있다. 이러한 공정은 특정 제한 부위의 제거 또는 포함, 또는 특정 코돈의 최적화와 같은 특정의 이점을 갖는다.
중쇄 및 경쇄 전사체의 뉴클레오티드 서열은 합성 올리고뉴클레오티드의 중첩되는 세트를 디자인하여 천연 서열과 동일한 아미노산 코딩 능력을 갖는 합성 V 서열을 생성하는데 사용된다. 합성 중쇄 및 카파쇄 서열은 3가지 방식에서 천연 서열과 상이할 수 있다: 올리고뉴클레오티드 합성 및 PCR 증폭을 용이하게 하기 위해서 반복된 뉴클레오티드 염기의 스트링이 개재됨, 코작(Kozak) 규칙 ([Kozak, 1991, J. Biol. Chem. 266:19867-19870])에 따라 최적의 번역 개시 부위가 혼입됨, 및 HindIII 부위가 번역 개시 부위의 상류로 조작됨.
중쇄 및 경쇄 가변 영역 둘 다의 경우에, 최적화된 코딩 및 상응하는 비-코딩 가닥 서열은 상응하는 비-코딩 올리고뉴클레오티드의 중간 정도에서 30개 내지 50개 뉴클레오티드 분절로 절단된다. 따라서, 각 쇄마다 올리고뉴클레오티드는 150개 내지 400개 뉴클레오티드의 절편에 걸쳐 있는 중첩된 이중 가닥 세트로 조립될 수 있다. 이후, 상기 풀을 주형으로 사용하여 150개 내지 400개 뉴클레오티드의 PCR 증폭 생성물을 생성한다. 전형적으로, 단일 가변 영역 올리고뉴클레오티드 세트는, 별도로 증폭되어 2종의 중첩된 PCR 생성물을 생성하는 2종의 풀로 나뉠 것이다. 이후, 이들 중첩 생성물은 PCR 증폭으로 조합되어 완전 가변 영역을 형성한다. 또한, PCR 증폭시에 중쇄 또는 경쇄 불변 영역의 중첩된 단편을 포함시켜서 발현 벡터 구축물로 쉽게 클로닝될 수 있는 단편을 생성하는 것이 바람직할 수 있다.
이후, 재구축된 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 클로닝된 프로모터, 번역 개시, 불변 영역, 3' 비-번역, 폴리아데닐화, 및 전사 종결 서열과 조합하여 발현 벡터 구축물을 형성한다. 중쇄 및 경쇄 발현 구축물을 단일 벡터 내로 조합하여 숙주 세포로 동시에 형질감염시키거나 연속 형질감염시키거나 별도로 형질감염시킬 수 있고, 이것은 이후에 융합되어 2종의 쇄 모두를 발현하는 숙주 세포를 형성한다.
따라서, 또다른 측면에서, 인간 항-TFPI 항체, 예를 들어 TP2A8, TP2G6, TP2G7, TP4B7 등의 구조적 특징을 이용하여 TFPI에 대한 결합 기능을 보유하는, 구조적으로 관련이 있는 인간 항-TFPI 항체를 생성한다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 모노클로날 항체의 구체적으로 확인된 중쇄 및 경쇄 영역의 1개 이상의 CDR은 공지의 인간 프레임워크 영역 및 CDR과 재조합 방식으로 조합되어 재조합 방식으로 조작된 본 발명의 추가의 인간 항-TFPI 항체를 생성할 수 있다.
따라서, 또다른 실시양태에서, (1) 인간 중쇄 프레임워크 영역 및 인간 중쇄 CDR (여기서, 인간 중쇄 CDR3은 서열 388-430의 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함) 및/또는 (2) 인간 경쇄 프레임워크 영역 및 인간 경쇄 CDR (여기서, 경쇄 CDR3은 서열 259-301의 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함)을 포함하고, TFPI에 대한 결합 능력을 보유하는 항체를 제조하는 단계를 포함하는, 항-TFPI 항체를 제조하는 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 본 발명의 다른 CDR을 사용하여 실시된다.
제약 조성물
또한, 치료 유효량의 항-TFPI 모노클로날 항체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. "제약상 허용되는 담체"는 제제를 제제화하거나 또는 안정화시키는 것을 돕기 위해서 활성 성분에 추가될 수 있는 물질이고, 환자에게 유의한 해로운 독성 효과를 야기하지 않는다. 이러한 담체의 예는 당업자에게 공지되어 있으며, 물, 당, 예컨대 말토스 또는 수크로스, 알부민, 염, 예컨대 염화나트륨 등을 포함한다. 다른 담체는 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (E. W. Martin)]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 치료 유효량의 1종 이상의 항-TFPI 모노클로날 항체를 함유할 것이다.
제약상 허용되는 담체는 멸균 주사가능한 용액제 또는 분산액제를 즉각 투여용(extemporaneous)으로 제조하기 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 조성물은 바람직하게는 비경구 주사용으로 제제화된다. 조성물은 용액제, 마이크로에멀젼제, 리포좀제, 또는 높은 약물 농도에 적합한 기타 주문된 구조물로서 제제화될 수 있다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이것들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 일부 경우에, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 포함시킬 것이다.
멸균 주사가능한 용액제는 필요한 양의 활성 화합물을 필요에 따라 상기 기재된 성분들 중 1종 또는 이것들의 조합물과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후에 멸균 마이크로여과를 수행하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액제는 활성 화합물을 기본적인 분산 매질 및 상기 기재된 것들로부터의 기타 필요한 성분을 함유하는 멸균 비히클로 혼입시켜 제조된다. 멸균 주사가능한 용액제를 제조하기 위한 멸균 분말의 경우, 일부 제조 방법은 활성 성분 및 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 이것의 미리 멸균-여과시킨 용액으로부터 생성하는 진공 건조 및 냉동-건조 (동결건조)이다.
제약 용도
모노클로날 항체는 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함을 치료하기 위한 치료 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 실시양태에서의 모노클로날 항체는 TFPI와 FXa의 상호작용을 차단하거나 TF/FVIIa 활성의 TFPI-의존적 억제를 방지하는데 사용될 수 있다. 추가로, 모노클로날 항체는 또한 TF/FVIIa-구동된 FXa의 생성을 복구시켜서 FXa의 FVIII- 또는 FIX-의존적 증폭의 부족을 우회시키는데 사용될 수도 있다.
모노클로날 항체는 지혈 장애, 예컨대 혈소판감소증, 혈소판 장애 및 출혈 장애 (예를 들어, 혈우병 A 및 혈우병 B)의 치료에서 치료 용도를 갖는다. 이러한 장애는 치료 유효량의 항-TFPI 모노클로날 항체를 이러한 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 외상 및 출혈성 졸중과 같은 적응증에서의 제어되지 않는 출혈의 치료에서 치료 용도를 갖는다. 따라서, 또한, 치료 유효량의 본 발명의 항-TFPI 모노클로날 항체를 출혈 시간을 단축시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 출혈 시간을 단축시키는 방법이 제공된다.
항체는 지혈 장애를 해결하기 위해 단일요법으로서 또는 다른 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 항체 및 혈액 응고 인자, 예컨대 인자 VIIa, 인자 VIII 또는 인자 IX의 공동 투여는 혈우병 치료에 유용하다고 여겨진다. 한 실시양태에서, (a) 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는, 제1 양의 모노클로날 항체, 및 (b) 제2 양의 인자 VIII 또는 인자 IX를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 제1 및 제2 양은 함께 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함의 치료에 효과적인, 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함을 치료하는 방법이 제공된다. 또다른 실시양태에서, (a) 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는, 제1 양의 모노클로날 항체, 및 (b) 제2 양의 인자 VIII 또는 인자 IX를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 제1 및 제2 양은 함께 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함의 치료에 효과적이고, 추가로 여기서 인자 VII은 공동 투여되지 않는, 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함을 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명은 또한 본 발명의 모노클로날 항체 및 인자 VIII 또는 인자 IX의 치료 유효량의 조합물을 포함하고 인자 VII은 함유하지 않는 제약 조성물을 포함한다. "인자 VII"는 인자 VII 및 인자 VIIa를 포함한다. 이러한 조합 요법은 혈액 응고 인자의 필요한 주입 빈도를 감소시킬 수 있다. 동시 투여 또는 조합 요법은, 각각 별도로 제제화되거나 하나의 조성물 중에 함께 제제화된 2종의 치료 약물의 투여를 의미하고, 별도로 제제화된 경우에는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간이지만 동일한 치료 기간에 걸쳐서 투여된다.
제약 조성물은 혈우병 A 또는 B로 고통받는 대상체에게 출혈 에피소드의 중증도에 따라 달라질 수 있거나 예방 요법의 경우에는 환자의 혈액 응고 결핍의 중증도에 따라 달라질 수 있는 투여량 및 빈도로 비경구 투여될 수 있다.
조성물은 필요에 따라 볼루스로서 또는 연속 주입에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, Fab 단편으로 제시되는 본 발명의 항체의 볼루스 투여는 0.0025 내지 100 mg/kg 체중, 0.025 내지 0.25 mg/kg, 0.010 내지 0.10 mg/kg 또는 0.10 내지 0.50 mg/kg의 양일 수 있다. 연속 주입의 경우, Fab 단편으로 제시되는 본 발명의 항체는 0.001 내지 100 mg/kg 체중/분, 0.0125 내지 1.25 mg/kg/분, 0.010 내지 0.75 mg/kg/분, 0.010 내지 1.0 mg/kg/분 또는 0.10 내지 0.50 mg/kg/분으로 1시간 내지 24시간, 1시간 내지 12시간, 2시간 내지 12시간, 6시간 내지 12시간, 2시간 내지 8시간, 또는 1시간 내지 2시간의 기간 동안 투여될 수 있다. 전장 항체 (완전 불변 영역을 가짐)로 제시되는 본 발명의 항체를 투여하는 경우, 투여량은 약 1 내지 10 mg/kg 체중, 2 내지 8 mg/kg, 또는 5 내지 6 mg/kg일 수 있다. 이러한 전장 항체는 전형적으로 30분 내지 3시간의 기간 동안 지속되는 주입을 통해 투여된다. 투여 빈도는 상태의 중증도에 따라 달라진다. 빈도는 1주 당 3회 내지 매 2주 또는 3주 마다 1회의 범위일 수 있다.
추가로, 조성물은 피하 주사를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 10 내지 100 mg 투여량의 항-TFPI 항체가 매주, 격주 또는 매달 피하 주사를 통해 환자에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료 유효량"은 생체내 혈액 응고 시간을 효과적으로 증가시키거나 또는 필요한 환자에게 생체내 측정가능한 이점을 야기하는데 요구되는, 항-TFPI 모노클로날 항체 또는 이러한 항체 및 인자 VIII 또는 인자 IX의 조합물의 양을 의미한다. 정확한 양은 치료 조성물의 성분 및 물리적 특징, 의도된 환자 집단, 개개의 환자의 고려사항 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수많은 인자에 따라 달라질 것이고 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
실시예
일반적인 재료 및 방법
실시예 1: 인간 TFPI 에 대한 인간 항체 라이브러리의 패닝 및 스크리닝
TFPI 에 대한 인간 항체 라이브러리의 패닝
파지 디스플레이된, 인간 TFPI (아메리칸 다이아그노스티카(American Diagnostica))에 대한 조합형 인간 항체 라이브러리 휴칼 골드(HuCal Gold) ([Rothe et al., J. Mol. Biol., 2008, 376: 1182-1200])를 패닝함으로써 항-TFPI 항체를 선별하였다. 간략하게 설명하면, TFPI (5 ㎍/mL) 200 ㎕를 96웰 맥시소르프(Maxisorp) 플레이트에 밤새 4℃에서 코팅한 후, 상기 플레이트를 5％ 밀크(milk)를 함유하는 PBS 완충제로 차단시켰다. 상기 플레이트를 0.01％ Tween-20을 함유하는 PBS (PBST)로 세척한 후, 조합형 인간 항체 라이브러리의 분취액을 TFPI-코팅된 웰에 첨가하고, 2시간 동안 인큐베이션하였다. 미결합 파지는 PBST로 세척해 내고, 항원-결합된 파지는 디티오트레이톨로 용출시켜서 이. 콜라이(E. coli) 균주 TG1을 감염시켜 증폭시켰다. 상기 파지를 다음 라운드의 패닝을 위해서 헬퍼 파지로 구조(rescue)하였다. 총 3회 라운드의 패닝을 수행하고, 마지막 2회 라운드로부터의 클론을 ELISA 검정으로 인간 TFPI에 대해 스크리닝하였다.
ELISA 에서 항원-결합에 의한 항체 클론의 스크리닝
인간 TFPI에 결합하는 항체 클론을 선별하기 위해, 제2 및 제3 라운드의 패닝으로부터의 파지 클론의 Fab 유전자를 박테리아 발현 벡터로 서브클로닝하고 이. 콜라이 균주 TG1에서 발현시켰다. 상기 박테리아 용해물을 인간 TFPI-코팅된 맥시소르프 플레이트의 웰에 첨가하였다. 세척 후, HRP-접합된 염소 항-인간 Fab를 검출 항체로서 사용하였고, 상기 플레이트를 암플렉스레드(AmplexRed) (인비트로겐) 및 과산화수소의 첨가로 발색시켰다. 백그라운드보다 적어도 5배 더 높은 신호를 양성으로 고려하였다. 마우스 TFPI에 대한 항-인간 TFPI 항체의 교차 반응성을 유사한 마우스 TFPI-결합 ELISA로 결정하였다. 플레이트를 마우스 TFPI (알앤디 시스템(R＆D System)), BSA 및 리소자임으로 코팅하였다. 상기 언급한 마지막 2종의 항원은 음성 대조군으로 사용되었다. 대표적인 데이터 세트를 도 1에 나타냈다.
항- TFPI 인간 항체의 서열
TFPI에 대한 휴칼 골드 인간 항체 라이브러리의 패닝 및 스크리닝 후, 양성 항체 클론에 대해 DNA 서열결정을 수행하여 44종의 독특한 항체 서열을 수득하였다 (표 2). 이들 항체 서열 중에서 29종은 람다 경쇄였고 15종은 카파 경쇄였다. 중쇄의 가변 영역에 대한 분석으로, 28종의 VH3, 14종의 VH6, 1종의 VH1 및 1종의 VH5임을 밝혀냈다.
[표 2]
44종의 항-TFPI 항체의 가변 영역의 펩티드 서열
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
마우스 TFPI 에 대한 교차-반응성
상기한 44종의 인간 TFPI-결합 클론을 또한 마우스 TFPI에 대한 결합에 대해 ELISA로 시험하였다. 19종의 항체가 마우스 TFPI에 교차-반응성인 것으로 확인되었다. 마우스 혈우병 모델을 이용한 연구를 용이하게 하기 위해서, 본 발명자들은 이들 19종의 항체 뿐만이 아니라 인간 TFPI에 특이적인 5종 항체까지도 추가로 특징규명하였다. 대표적인 데이터 세트를 도 1에 나타냈다. 이들 항체 중 어느 것도 ELISA에서 BSA 또는 리소자임에 결합하지 않았다.
실시예 2: 항- TFPI 항체의 발현 및 정제
항-TFPI 항체 (Fab 단편으로서의 항체)를 박테리아 균주 TG1에서 발현시키고 정제하였다. 간략하게 설명하면, 항체 발현 플라스미드를 함유하는 박테리아 균주 TG1의 단일 콜로니를 골라내어 34 ㎍/mL 클로람페니콜 및 1％ 글루코스 존재하의 2×YT 배지 8 mL 중에서 밤새 성장시켰다. 7 mL 부피의 배양물을 34 ㎍/mL 클로람페니콜 및 0.1％ 글루코스를 함유하는 신선한 2×YT 배지 250 mL로 옮겼다. 3시간의 인큐베이션 후, 0.5 mM IPTG를 첨가하여 Fab 발현을 유도하였다. 밤새 25℃에서 계속 배양하였다. 배양물을 원심분리하여 박테리아 세포를 펠렛화하였다. 이어서, 상기 펠렛을 버그 부스터(Bug Buster) 용해 완충제 (노바젠(Novagen)) 중에 재현탁시켰다. 원심분리 후, 박테리아 용해물의 상등액을 여과하였다. Fab 단편은 Ni-NTA 컬럼 (퀴아젠(Qiagen))을 제조업체의 지시에 따라 사용하여 친화도-정제하였다.
실시예 3: 항- TFPI 항체의 EC 50 및 결합 친화도의 결정
정제된 Fab 항체를 사용하여 인간 또는 마우스 TFPI에 대한 항-TFPI 항체의 EC50을 결정하였다. EC50은 상기 기재한 것과 유사하게 하여 ELISA로 평가하였다. 결과는 소프트맥스(SoftMax)를 사용하여 분석하였다. 항-TFPI 항체의 결합 친화도는 Biacore 검정으로 결정하였다. 간략하게 설명하면, 항원인 인간 또는 마우스 TFPI를 아민 커플링 키트 (쥐이 헬쓰케어(GE HealthCare))를 제조업체의 지시에 따라 사용하여 CM5-칩에 고정시켰다. 고정된 TFPI의 양은 항원의 양이 대략 300 RU를 제공하도록 조정하였다. 항체 Fab를 이동상으로 분석하였고, Biacore 검정에서는 상기 정제된 항체를 적어도 5가지 상이한 농도 (0.1, 0.4, 1.6, 6.4 및 25 nM)로 사용하였다. 역학 및 결합 친화도를 Biacore T100 평가 소프트웨어로 계산하였다.
표 3에 나타난 바와 같이, 24종의 항-TFPI Fab는 인간 TFPI에 대한 EC50 (0.09 내지 792 nM) 및 마우스 TFPI에 대한 EC50 (0.06 내지 1035 nM)이 다양하였고, 이에 따라 Biacore로 결정된, 인간 TFPI에 대한 친화도가 다양하였다 (1.25 내지 1140 nM). 마우스 TFPI에 대한 Fab의 Biacore 연구에서는 친화도 변동이 더 적었다 (3.08 내지 51.8 nM).
[표 3]
ELISA 및 Biacore로 결정한, 인간 또는 마우스 TFPI에 대한 24종의 항체의 결합 활성 (hTFPI: 인간 TFPI, mTFPI: 마우스 TFPI, Neg: 신호가 백그라운드의 2배 미만임, ND: 수행하지 않음).
Figure pct00016
실시예 4: 항- TFPI Fab 의 IgG 로의 전환
모든 확인된 항-TFPI 항체는 치료제로서의 인간 IgG로 실현가능하게 전환시킬 수 있는 완전 인간 Fab이다. 그러나, 본 실시예에서는 선택된 Fab를 마우스 IgG 불변 영역을 함유하는 키메라 항체로 전환시켜서, 이것들이 마우스 모델에서의 시험에 더 적합하게 하였다. 선택된 항체의 가변 영역을 마우스 불변 영역을 함유하는 포유동물 발현 벡터로 이식하였다. 이어서, 완전히 조립된 IgG 분자를 HKB11 세포로 형질감염시키고 발현시켰다 ([Mei et al., Mol. Biotechnol., 2006, 34: 165-178]). 배양 상등액을 수집하고 농축시켰다. 항-TFPI IgG 분자를 하이트랩(Hitrap) 단백질 G 컬럼 (쥐이 헬쓰케어)을 제조업체의 지시에 따라 사용하여 친화도 정제하였다.
실시예 5: 항- TFPI 중화 항체의 선별
항-TFPI 중화 항체는 3가지 실험 조건하에서 이것들이 TFPI 활성을 억제하는 것을 기초로 선별되었다. TFPI의 활성은, TF/FVIIa 복합체의 촉매 활성을 억제하여 인자 X를 인자 Xa로 활성화하는 TFPI의 능력을 측정하는 3 단계 발색 검정인 악티크롬(ACTICHROME)® TFPI 활성 검정 (아메리칸 다이아그노스티카 인크.(American Diagnostica Inc.), 미국 코넥티커트주 스탬포드)으로 결정하였다. 항-TFPI 항체의 중화 활성은 복구된 FXa 생성량에 비례한다. 첫번째 셋팅에서, 정제된 항-TFPI 항체를 지정된 농도의 인간 또는 마우스 재조합 TFPI (알앤디 시스템)와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 샘플을 TF/FVIIa 및 FX와 혼합하였고, 이후에 TF/FVIIa 복합체의 잔류 활성을 고도로 특이적인 fXa 발색성 기질인 스펙트로자임(SPECTROZYME)® FXa를 사용하여 측정하였다. 이 기질은 상기 검정에서 생성된 FXa에 의해서만 절단되어 p-니트로아닐린 (pNA) 발색단을 방출하며, 이것을 405 nm에서 측정하였다. 샘플 중에 존재하는 TFPI 활성은 공지의 TFPI 활성 수준을 이용하여 구축한 표준 곡선으로부터 내삽되었다. 검정은 종점(end-point) 방식으로 수행되었다. 2가지 다른 셋팅에서, 항-TFPI 항체를 정상적인 인간 혈장 또는 혈우병 A 혈장에 스파이크하고, 복구된 FXa 생성을 측정하였다.
실시예 6: 항- TFPI 항체는 희석된 프로트롬빈 시간 ( dPT ) 검정에서 혈액 응고 시간을 단축시킴
dPT 검정은 본질적으로 문헌 [Welsch et al., Thrombosis Res., 1991, 64(2): 213-222]에 기재된 바와 같이 하여 수행하였다. 간략하게 설명하면, 혈장을 0.1배 부피의 대조군 완충제 또는 항-TFPI 항체와 혼합하여 인간 정상 혈장 (FACT, 조지 킹 바이오메디칼(George King Biomedical)), 인간 TFPI 결핍된 혈장 (아메리칸 다이아그노스티카) 또는 혈우병 A 혈장 (조지 킹 바이오메디칼)을 제조하였다. 30분 동안 25℃에서 인큐베이션한 후, 혈장 샘플 (100 ㎕)을 트롬보플라스틴 공급원으로서의 적절하게 희석한 (1:500 희석) 심플라스틴(Simplastin) (바이오메티에욱스(Biometieux)) 200 ㎕과 배합하고, 혈액 응고 시간을 섬유측정기(fibrometer) STA4 (스타고(Stago))로 결정하였다. 트롬보플라스틴을 0.1 M 염화나트륨, 0.1％ 소 혈청 알부민 및 20 μM 염화칼슘을 함유하는 PBS 또는 0.05 M Tris 기재의 완충제 (pH 7.5)로 희석하였다.
실시예 7: 항- TFPI 항체 (단독 또는 재조합 인자 VIII 또는 인자 IX 와 조합됨)는 ROTEM 검정에서 혈액 응고 시간을 단축시킴
ROTEM 시스템 (펜타팜 게엠베하(Pentapharm GmbH))은 4-채널 기기, 컴퓨터, 혈장 표준물, 활성화제 및 1회용 컵 및 핀을 포함했다. ROTEM 지혈 시스템의 혈전탄성검사 파라미터(thrombelastographic parameter)는 다음을 포함했다: 혈액 응고 시간 (CT) (혈액 응고를 개시하기 위한 반응 시간 (데이터 수집 개시 후에 2 mm 크기를 수득하는데 필요한 시간)을 반영), 혈병 형성 시간 (CFT) 및 알파 각 (혈액 응고 전파를 반영), 및 혈전강도 최대치 및 최대 탄성 계수 (혈병 견고성을 반영). ROTEM 검정에서, 300 ㎕의 신선한 시트레이트화 전혈 또는 혈장을 평가하였다. 모든 구성성분들을 제조업체의 지시에 따라 재구성하고 혼합하여, 각 시스템에 필요한 시간의 기간 동안 데이터를 수집하였다. 간략하게 설명하면, 자동화 피펫으로 혈액 또는 혈장 300 ㎕를 꺼내어 CaCl2 (200 mmol) 20 ㎕가 첨가된 ROTEM 컵에 분배한 직후에 샘플을 혼합하는 방식으로 샘플을 혼합하고, 데이터 수집을 시작하였다. 컴퓨터-제어된 (소프트웨어 버전 2.96) ROTEM 시스템으로 2시간 동안 데이터를 수집하였다.
혈액 응고 시간의 단축에 대한 항-TFPI 항체의 효과를 검출하는데 있어서 ROTEM 검정의 예시적인 결과를 도 3 및 도 5에 나타냈다. 도 3은 ROTEM 시스템을 NATEM으로 개시한 경우에 인간 혈우병 A 혈장 또는 마우스 혈우병 A 전혈에서 TP-2A8-Fab가 단독으로 또는 재조합 FVIII와 조합되어 혈액 응고 시간을 단축시킨다는 것을 보여준다. 도 5는 IgG 포맷의 항-TFPI 항체 (TP-2A8, TP-3G1 및 TP-3C2)가 음성 대조군 마우스 IgG 항체에 비해 혈액 응고 시간을 단축시킨다는 것을 보여준다. 이러한 결과 및 당업계에서 이해되고 있는 바에 기초하여, 당업자는 이들 항-TFPI 항체가 재조합 FIX와 조합된 경우에도 이들 항체 단독 사용시에 비해 또한 혈액 응고 시간을 단축시킨다는 것을 예상할 것이다.
실시예 8: 항- TFPI 항체의 시험관내 기능적 활성
TFPI의 기능 차단에 있어서의 TFPI 항체를 연구하기 위해, 발색성 검정 악티크롬 및 희석된 프로트롬빈 시간 (dPT) 둘 다를 이용하여 패닝 및 스크리닝으로부터 수득된 항체의 기능적 활성을 시험하였다. 상기 2가지 검정 모두에서, 모노클로날 래트 항-TFPI 항체 (알앤디 시스템)를 양성 대조군으로 사용하였고, 인간 폴리클로날 Fab를 음성 대조군으로 사용하였다. 발색성 검정에서, 8종의 항체가 래트 모노클로날 항체에 비해 TFPI 활성을 50％ 초과로 억제하였다 (표 4). dPT 검정에서, 이들 8종의 항-TFPI Fab 모두가 고도의 억제 효과를 나타내어 혈액 응고 시간을 80초 미만으로 단축시켰고, 8종의 Fab 중 4종은 dPT를 70초 미만으로 단축시켰다. dPT의 단축에 있어서 4가지 대표적인 클론의 용량-의존성을 도 2에 나타냈다. 그러나, TFPI 억제 활성이 낮거나 없는 다른 인간 항-TFPI Fab 역시 dPT에서 혈액 응고 시간을 단축시켰다. 예를 들어, TP-3B4 및 TP-2C7은 25％ 미만의 억제 활성을 나타내지만, dPT를 70초 미만으로 단축시킬 수 있었다. 억제 활성 및 dPT의 단순한 선형 회귀 분석은 유의한 상관관계 (p = 0.0095)가 있으나 높은 분산값 (R2 = 0.258)을 가짐을 시사한다.
[표 4]
인간 TFPI 검정 및 dPT 검정에서의 억제 활성으로 측정한, 항-TFPI 항체의 시험관내 기능적 활성
Figure pct00017
항-TFPI Fab 중 하나인 Fab-2A8 또한 낮은 수준의 인자 VIII를 함유하는 인간 혈우병 A 혈장 또는 마우스 혈우병 A 전혈을 사용한 ROTEM 검정으로 시험하였다. 도 3에 나타난 바와 같이, Fab-2A8는 인간 혈우병 A 혈장에서 폴리클로날 토끼 항-TFPI 항체와 유사한 활성을 나타내어, 혈액 응고 시간 (CT)을 2200초에서 대략 1700초로 감소시켰다. 마우스 혈우병 A 전혈을 사용한 경우, 대조군 항체인 토끼 항-TFPI는 CT를 2700초에서 1000초로 단축시킨 반면, Fab-2A8은 CT를 2650초에서 1700초로 단축시켰다. 이들 결과는 Fab-2A8이 인간 혈장 및 마우스 혈액 둘 다에서 혈액 응고 시간을 유의하게 단축시킬 수 있음을 나타낸다 (p = 0.03).
실시예 9: 키메라 IgG 로의 전환 후 항- TFPI 항체의 기능
인자 Xa 생성 및 희석된 프로트롬빈 시간의 시험관내 검정은 24종의 항-TFPI Fab 중 적어도 6종인 TP-2A8, TP-2B3, TP-2G6, TP-3C2, TP-3G1 및 TP-4B7이 TFPI 기능을 차단할 수 있음을 나타냈다. 혈우병 A 마우스를 사용한 생체내 연구를 용이하게 하기 위해서, 본 발명자들은 이들 6종의 항-TFPI 인간 Fab를 뮤린 IgG1 이소형을 사용하여 키메라 IgG로 전환시켰다. IgG 발현 벡터를 HKB11 세포로 형질감염시키고, 발현된 항체를 배양 상등액에서 수집하여 단백질 G 컬럼에서 정제하였다. 대표적인 클론 2G6-Fab를 IgG로 전환시킨 경우, 2G6-IgG는 인간 TFPI와의 결합에 대한 EC50의 2배 증가 (0.48 nM에서 0.22 nM) 및 마우스 TFPI와의 결합에 대해 10배 증가 (5.18 nM에서 0.51 nM)를 나타냈다. 인간 및 마우스 TFPI에 대한 IgG-2G6 결합의 결과는 도 4에 나타냈다.
실시예 10: 혈우병 A ( HemA ) 마우스 꼬리 정맥 횡절단 모델에서 생존율에 미치는 효과
약리적 평가를 위해 마우스 꼬리 정맥 횡절단 모델을 수립하였다. 이 모델은 정상적인 개체들과 중증 혈우병을 갖는 개체들 사이에서 관찰되는 광범위한 범위의 출혈 표현형을 모방한다. 이러한 연구를 위해, 수컷 혈우병 A 마우스 (8주령, 20 내지 26 g)를 사용하였다. 마우스에게 상해를 가하기 전에 꼬리 정맥 주입을 통해 항-TFPI 모노클로날 항체 (40 ㎍/마우스)를 단독으로 투여하거나 혈액 응고 인자, 예컨대 FVIII (0.1 IU/마우스)와 함께 투여하였다. 투여 후 24시간이 지난 후, 꼬리 끝에서 2.7 mm (직경) 지점의 좌측 정맥을 횡절단하였다. 횡절단 후 24시간에 걸쳐 생존을 관찰하였다. 생존율은 재조합 FVIII과 함께 제공되는 경우에 용량-의존적인 것으로 입증되었다 (데이터는 나타내지 않음). 도 8에 나타낸 데이터는 2개의 별개의 연구 (각각 n = 15 및 n = 10)로부터의 데이터이다. 이 결과는 TP-2A8-IgG가 혈우병 A 마우스의 생존을 대조군 마우스 IgG에 비해 유의하게 연장시켰고, 재조합 FVIII과의 조합시에는 이들 2종의 작용제 중 어느 하나를 단독으로 투여한 경우에 비해 더 양호한 생존율을 나타낸다는 것을 보여주었다.
실시예 11: 항- TFPI 항체와 재조합 인자 VIIa 의 조합은 혈액 응고 시간 및 혈병 형성 시간을 추가로 단축시킴
항-TFPI 항체 및 재조합 FVIIa (노보 노르디스크(Novo Nordisk))의 조합 효과를 EXTEM (1:1000 희석) 및 마우스 혈우병 A 전혈을 사용한 ROTEM 시스템에서 평가하였다. 지정된 양의 항-TFPI 항체인 TP-2A8-IgG ("2A8") 및 재조합 FVIIa ("FVIIa")를 시트레이트화 마우스 혈우병 A 전혈 300 ㎕에 첨가하고, EXTEM 시스템을 사용하여 혈액 응고를 개시하였다. 도 9는 TP-2A8-IgG 또는 재조합 FVIIa를 마우스 혈우병 A 전혈에 첨가하면 혈액 응고 시간 및 혈병 형성 시간 각각이 단축된다는 것을 보여준다. TP-2A8-IgG 및 재조합 FVIIa의 조합 ("2A8 + FVIIa")은 혈액 응고 시간 및 혈병 형성 시간을 추가로 단축시켰고, 이는 항-TFPI 항체 및 재조합 FVIIa의 조합이 억제제를 사용하거나 사용하지 않는 혈우병 환자의 치료에 유용함을 나타낸다.
실시예 12: 항- TFPI 항체는 FVIII 억제제-유도된 인간 혈우병 혈액에서 혈액 응고 시간을 단축시킴
선별된 항-TFPI 항체 2A8 및 4B7을 비-혈우병 환자로부터 채취한 전혈에서 혈우병을 유도하기 위해 중화 FVIII 항체를 사용한 ROTEM 검정으로도 시험하였다. 도 10은 정상적인 인간 혈액의 혈액 응고 시간이 대략 1000초임을 보여준다. FVIII 중화 항체 (PAH, 100 ㎍/mL)의 존재하에서, 혈액 응고 시간은 대략 5200초로 연장되었다. 연장된 혈액 응고 시간은 항-TFPI 항체, 2A8 또는 4B7의 첨가에 의해 유의하게 단축되었고, 이는 항-TFPI 항체가 억제제를 사용한 혈우병 환자의 치료에 유용함을 나타낸다.
실시예 13: 억제성 항- TFPI 항체는 인간 TFPI 의 쿠니츠 도메인 2에 결합함
웨스턴 블럿팅 및 ELISA를 이용하여 TFPI의 어떤 도메인(들)이 억제성 항체와 결합하는지를 결정하였다. 재조합 전장 인간 TFPI 또는 TFPI 도메인을 이들 연구에 사용하였다. ELISA는 실시예 3과 유사했다. 웨스턴 블럿팅에서, 인간 TFPI 또는 도메인을 운행 완충제 MES (인비트로겐, 미국 캘리포니아주 칼스배드) 중에서 4％ 내지 12％ 비스-Tris SDS PAGE를 수행한 후에 셀룰로스 막으로 옮겼다. 억제성 항체와 함께 10분 동안 인큐베이션한 후에 상기 막을 SNAPid 시스템 (밀리포어(Millipore), 미국 매사추세츠주 빌레리카)으로 3회 세척하였다. 1:10,000 희석률의 HRP 접합된 당나귀 항-마우스 항체 (피어스(Pierce), 미국 일리노이주 록포드)를 상기 막과 함께 10분 동안 인큐베이션하였다. 유사한 세척 단계 후에, 상기 막을 수퍼시그날(SuperSignal) 기질 (피어스, 미국 일리노이주 록포드)로 발색시켰다. 대조군 항-쿠니츠 도메인 1 항체는 전장 TFPI, 말단절단형(truncated) TFPI 및 도메인에 결합하였지만, 억제성 항-TFPI 항체는 오직 쿠니츠 도메인 2를 함유하는 TFPI에만 결합하였다. 이는 쿠니츠 도메인 2에 대한 결합이 항체의 억제 기능에 필요함을 나타낸다.
[표 5]
웨스턴 블럿팅 및 ELISA로 결정한, 항체가 결합하는 도메인
Figure pct00018
본 발명을 구체적인 실시양태 및 예를 언급하며 기재하였지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범위에서 벗어나지 않고도 다양한 변형 및 변화가 가해질 수 있고 등가물이 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 명세서 및 실시예는 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로서 간주되어야 한다. 추가로, 본원에서 언급된 모든 논문, 서적, 특허 출원 및 특허는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Bayer HealthCare LLC Wang, Zhuozhi Murphy, John Pan, Junliang Jiang, Haiyan Liu, Bing <120> Monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (TFPI) <130> MSB-7329 PCT <150> US 61/085,980 <151> 2008-08-04 <160> 430 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60 tcgtgtagcg gcgataatat tcgtacttat tatgttcatt ggtaccagca gaaacccggg 120 caggcgccag ttgttgtgat ttatggtgat tctaagcgtc cctcaggcat cccggaacgc 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240 gacgaagcgg attattattg ccagtcttat gattctgagg ctgattctga ggtgtttggc 300 ggcggcacga agttaaccgt tcttggccag 330 <210> 2 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Ile Arg Thr Tyr Tyr Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Asp 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ctttggccag 300 ggtacgaaag ttgaaattaa acgtacg 327 <210> 58 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 58 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Tyr Asn Ser 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Val Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Val Asp Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 <210> 59 <211> 374 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 59 caggtgcaat tgcaacagtc tggtccgggc ctggtgaaac cgagccaaac cctgagcctg 60 acctgtgcga tttccggaga tagcgtgagc tctaattctg ctgcttggtc ttggattcgc 120 cagtctcctg ggcgtggcct cgagtggctg ggcatgatct tttatcgtag caagtggaat 180 aacgattatg cggtgagcgt gaaaagccgg attaccatca acccggatac ttcgaaaaac 240 cagtttagcc tgcaactgaa cagcgtgacc ccggaagata cggccgtgta 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attattgcgc gcgtggtcat 300 catcgtggtc attcttgggc ttcttttatt gattattggg gccaaggcac cctggtgacg 360 gttagctcag c 371 <210> 100 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 100 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Asn 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Asn Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly His His Arg Gly His Ser Trp Ala Ser Phe Ile Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 101 <211> 333 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 101 gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60 tcgtgtagcg gcgataatct tcgtgataag tatgcttctt ggtaccagca gaaacccggg 120 caggcgccag ttcttgtgat ttattctaag tctgagcgtc cctcaggcat 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Ser Ser 115 <210> 145 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 145 gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60 tcgtgtagcg gcgataagct tggtaagtat tatgcttatt ggtaccagca gaaacccggg 120 caggcgccag ttcttgtgat ttatggtgat tctaagcgtc cctcaggcat cccggaacgc 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240 gacgaagcgg attattattg ctcttctgct gcttttggtt ctactgtgtt tggcggcggc 300 acgaagttaa ccgttcttgg ccag 324 <210> 146 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 146 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Lys Tyr Tyr Ala 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Ala Ala Phe Gly Ser Thr Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 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tattatcctt atcttgtttt tgctatttgg ggccaaggca ccctggtgac ggttagctca 360 gc 362 <210> 172 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 172 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Glu Tyr Ser Gly Ser Lys Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Pro Tyr Leu Val Phe Ala Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 173 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 173 Ser Gly Asp Asn Ile Arg Thr Tyr Tyr Val His 1 5 10 <210> 174 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 174 Ser Gly Asp Asn Ile Pro Glu Lys Tyr Val His 1 5 10 <210> 175 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 175 Ser Gly Asp Lys Ile Gly Ser 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Homo sapiens <400> 295 Ser Ser Ala Ala Phe Gly Ser Thr Val 1 5 <210> 296 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 296 Gln Ala Tyr Asp Ser Gly Leu Leu Tyr Val 1 5 10 <210> 297 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 297 Gln Ser Tyr Thr Thr Arg Ser Leu Val 1 5 <210> 298 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 298 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 299 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 299 Gln Ser Tyr Thr Tyr Ser Leu Asn Gln Val 1 5 10 <210> 300 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 300 Gln Thr Tyr Asp Tyr Ile Leu Asn Val 1 5 <210> 301 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 301 Ser Thr Ala Asp Ser Val Ile Thr Tyr Lys Asn Val 1 5 10 <210> 302 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 302 Asn Asn Ala Met Asn 1 5 <210> 303 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 303 Ser Tyr Gly Ser 1 <210> 304 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 304 Arg Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 305 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 305 Ser Tyr Gly Met Ser 1 5 <210> 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Ala Met His 1 5 <210> 318 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 318 Ser Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 319 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 319 Ser Tyr Ala Met Thr 1 5 <210> 320 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 320 Ser Asn Ser Ala Ala Trp Ser 1 5 <210> 321 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 321 Ser Ser Ser Ala Ala Trp Ser 1 5 <210> 322 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 322 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 323 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 323 Ser Tyr Ala Met Thr 1 5 <210> 324 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 324 Ser Asn Gly Ala Ala Trp Gly 1 5 <210> 325 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 325 Asn Tyr Tyr Leu Ser 1 5 <210> 326 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 326 Asn Asn Ala Ile Ser 1 5 <210> 327 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 327 Ser Tyr Trp Met His 1 5 <210> 328 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 328 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 329 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 329 Ser Asn Gly Ala Ala Trp Gly 1 5 <210> 330 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 330 Ser Ser Ser Ala Ala Trp Ser 1 5 <210> 331 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 331 Ser Asn Ser Ala Ala Trp Gly 1 5 <210> 332 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 332 Ser Tyr Ala Ser 1 <210> 333 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 333 Asn Tyr Ala Met Thr 1 5 <210> 334 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 334 Asp Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 335 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 335 Ser Tyr Ser Met His 1 5 <210> 336 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 336 Ser Asn Ser Gly Gly Trp Gly 1 5 <210> 337 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 337 Ser Tyr Ser Met Ser 1 5 <210> 338 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 338 Ser Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 339 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 339 Asn Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 340 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 340 Ser Tyr Gly Met Ser 1 5 <210> 341 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 341 Ser Asn Ser Ala Ala Trp Ser 1 5 <210> 342 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 342 Asp Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 343 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 343 Thr Tyr Ala Met His 1 5 <210> 344 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 344 Asp His Ala Met His 1 5 <210> 345 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 345 Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 346 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 346 Val Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 347 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 347 Ser Ile Ile Ser Ser Ser Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 348 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 348 Ser Ile Arg Gly Ser Ser Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 349 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 349 Ala Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Asn Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 350 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 350 Ser Ile Lys Gly Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 351 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 351 Met Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ser Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 352 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 352 Gly Ile Ser Tyr Asn Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 353 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 353 Thr Ile Phe Pro Tyr Asp Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 354 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 354 Met Ile Tyr His Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 355 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 355 Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 356 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 356 Ile Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn His Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 357 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 357 Leu Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 358 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 358 Met Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 359 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 359 Met Ile Phe Tyr Arg Ser Lys Trp Asn Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 360 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 360 Gly Ile Gln Tyr Asp Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 361 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 361 Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 362 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 362 Asn Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 363 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 363 Phe Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 364 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 364 Ile Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 365 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 365 Asn Ile Ser Ser Asn Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 366 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 366 Ala Ile Lys Ser Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 367 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 367 Phe Ile Tyr Arg Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ser Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 368 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 368 Gly Ile Ser Tyr Asn Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 369 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 369 Ala Ile Asn Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 370 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 370 Ser Ile Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 371 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 371 Asn Ile Ser Tyr Met Gly Ser Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 372 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 372 His Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ser Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 373 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 373 Met Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn His Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 374 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 374 Val Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 375 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 375 Gly Ile Ser Gly Asp Gly Ser Asn Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 376 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 376 Val Ile Ser Ser Val Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 377 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 377 Ile Ile Gln Pro Ser Asp Ser Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 378 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 378 Gly Ile Ser Tyr Ser Ser Ser Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 379 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 379 Leu Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ala Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 380 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 380 Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 381 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 381 Asn Ile Ser Ser Ser Gly Ser Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 382 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 382 Val Ile Ser Gly Ser Ser Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 383 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 383 Leu Ile Ser Gly Val Ser Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 384 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 384 Ile Ile Tyr Lys Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 385 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 385 Leu Ile Glu Ser Val Ser Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 386 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 386 Thr Ile Ser Gly Tyr Gly Ser Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 387 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 387 Val Ile Glu Tyr Ser Gly Ser Lys Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 388 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 388 Gln Ala Gly Gly Trp Thr Tyr Ser Tyr Thr Asp Val 1 5 10 <210> 389 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 389 Val Asn Ile Ser Thr His Phe Asp Val 1 5 <210> 390 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 390 Leu Met Gly Tyr Gly His Tyr Tyr Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 391 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 391 Lys Tyr Arg Tyr Trp Phe Asp Tyr 1 5 <210> 392 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 392 Ala Phe Leu Gly Tyr Lys Glu Ser Tyr Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 393 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 393 Asn Gly Gly Leu Ile Asp Val 1 5 <210> 394 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 394 Thr Met Ser Lys Tyr Gly Gly Pro Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 395 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 395 Ile Tyr Tyr Met Asn Leu Leu Ala Gly 1 5 <210> 396 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 396 Gly Val His Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 397 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 397 Tyr Ser Ser Ile Gly His Met Asp Tyr 1 5 <210> 398 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 398 Gly Asp Ser Tyr Met Tyr Asp Val 1 5 <210> 399 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 399 Ser Asn Trp Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 400 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 400 Phe Gly Asp Thr Asn Arg Asn Gly Thr Asp Val 1 5 10 <210> 401 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 401 Val Asn Gln Tyr Thr Ser Ser Asp Tyr 1 5 <210> 402 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 402 Val Asn Ala Asn Gly Tyr Tyr Ala Tyr Val Asp Leu 1 5 10 <210> 403 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 403 Tyr Tyr Cys Lys Cys Val Asp Leu 1 5 <210> 404 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 404 Tyr Pro Asp Trp Gly Trp Tyr Thr Asp Val 1 5 10 <210> 405 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 405 Val Gly Tyr Tyr Tyr Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 406 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 406 His Asn Pro Asp Leu Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 407 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 407 His Ser Met Val Gly Phe Asp Val 1 5 <210> 408 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 408 Lys Gly Gly Gly Glu His Gly Phe Phe Pro Ser Asp Ile 1 5 10 <210> 409 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 409 Asn Asp Ser Gly Trp Phe Asp Val 1 5 <210> 410 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 410 Gln Asp Gly Met Gly Gly Met Asp Ser 1 5 <210> 411 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 411 Met Trp Arg Tyr Ser Leu Gly Ala Asp Ser 1 5 10 <210> 412 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 412 Gly His His Arg Gly His Ser Trp Ala Ser Phe Ile Asp Tyr 1 5 10 <210> 413 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 413 Tyr Gly Gly Met Asp Tyr 1 5 <210> 414 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 414 Gly Leu Phe Pro Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 415 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 415 Trp Gly Gly Ile His Asp Gly Asp Ile Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 416 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 416 Gly Gly Ser Gly Val Met Asp Val 1 5 <210> 417 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 417 Ala Arg Ala Lys Lys Ser Gly Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 418 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 418 Tyr Asp Asn Phe Tyr Phe Asp Val 1 5 <210> 419 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 419 Pro Thr Lys Ala Gly Arg Thr Trp Trp Trp Gly Pro Tyr Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 420 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 420 Phe Met Trp Trp Gly Lys Tyr Asp Ser Gly Phe Asp Val 1 5 10 <210> 421 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 421 Ala Leu Gly Gly Gly Val Asp Tyr 1 5 <210> 422 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 422 Tyr Leu Gly Ser Asn Phe Tyr Val Tyr Ser Asp Val 1 5 10 <210> 423 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 423 Met His Tyr Lys Gly Met Asp Ile 1 5 <210> 424 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 424 Val His Tyr Gly Phe Asp Phe 1 5 <210> 425 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 425 Ala Asp Leu Pro Tyr Met Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 426 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 426 Ser Tyr Leu Gly Tyr Phe Asp Val 1 5 <210> 427 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 427 Trp His Ser Asp Lys His Trp Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 428 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 428 Thr Ile Gly Val Leu Trp Asp Asp Val 1 5 <210> 429 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 429 Asn Gly Arg Lys Tyr Gly Gln Met Asp Asn 1 5 10 <210> 430 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 430 Gly Asp Tyr Tyr Pro Tyr Leu Val Phe Ala Ile 1 5 10

Claims (35)

  1. 서열 388-430으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 단리된 모노클로날 항체.
  2. 제1항에 있어서, (a) 서열 302-344로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, (b) 서열 345-387로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 (c) 서열 302-344로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 및 서열 345-387로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 둘 다를 추가로 포함하는 단리된 항체.
  3. 서열 259-301로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 단리된 모노클로날 항체.
  4. 제3항에 있어서, (a) 서열 173-215로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, (b) 서열 216-258로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 또는 (c) 서열 173-215로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 및 서열 216-258로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 둘 다를 추가로 포함하는 단리된 항체.
  5. 제1항에 있어서, 서열 259-301로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 추가로 포함하는 항체.
  6. 제5항에 있어서, (a) 서열 302-344로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, (b) 서열 345-387로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, (c) 서열 173-215로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 및 (d) 서열 216-258로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2를 추가로 포함하는 항체.
  7. 제1항에 있어서,
    (a) 서열 173, 216 및 259를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 302, 345 및 388을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (b) 서열 174, 217 및 260을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 303, 346 및 389를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (c) 서열 175, 218 및 261을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 304, 347 및 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (d) 서열 176, 219 및 262를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 305, 348 및 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (e) 서열 177, 220 및 263을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 306, 349 및 392를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (f) 서열 178, 221 및 264를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 307, 350 및 393을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (g) 서열 179, 222 및 265를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 308, 351 및 394를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (h) 서열 180, 223 및 266을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 309, 352 및 395를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (i) 서열 181, 224 및 267을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 310, 353 및 396을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (j) 서열 182, 225 및 268을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 311, 354 및 397을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (k) 서열 183, 226 및 269를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 312, 355 및 398을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (l) 서열 184, 227 및 270을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 313, 356 및 399를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (m) 서열 185, 228 및 271을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 314, 357 및 400을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (n) 서열 186, 229 및 272를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 315, 358 및 401을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (o) 서열 187, 230 및 273을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 316, 359 및 402를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (p) 서열 188, 231 및 274를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 317, 360 및 403을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (q) 서열 189, 232 및 275를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 318, 361 및 404를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (r) 서열 190, 233 및 276을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 319, 362 및 405를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (s) 서열 191, 234 및 277을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 320, 363 및 406을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (t) 서열 192, 235 및 278을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 321, 364 및 407을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (u) 서열 193, 236 및 279를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 322, 365 및 408을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (v) 서열 194, 237 및 280을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 323, 366 및 409를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (w) 서열 195, 238 및 281을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 324, 367 및 410을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (x) 서열 196, 239 및 282를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 325, 368 및 411을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (y) 서열 197, 240 및 283을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 326, 369 및 412를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (z) 서열 198, 241 및 284를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 327, 370 및 413을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (aa) 서열 199, 242 및 285를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 328, 371 및 414를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (bb) 서열 200, 243 및 286을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 329, 372 및 415를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (cc) 서열 201, 244 및 287을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 330 및 373을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (dd) 서열 202, 245 및 288을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 331, 374 및 417을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (ee) 서열 203, 246 및 289를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 332, 375 및 418을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (ff) 서열 204, 247 및 290을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 333, 376 및 419를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (gg) 서열 205, 248 및 291을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 334, 377 및 420을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (hh) 서열 206, 249 및 292를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 335, 378 및 421을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (ii) 서열 207, 250 및 293을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 336, 379 및 422를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (jj) 서열 208, 251 및 294를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 337, 380 및 423을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (kk) 서열 209, 252 및 295를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 338, 381 및 424를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (ll) 서열 210, 253 및 296을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 339, 382 및 425를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (mm) 서열 211, 254 및 297을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 340, 383 및 426을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (nn) 서열 212, 255 및 298을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 341, 384 및 427을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (oo) 서열 213, 256 및 299를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 342, 385 및 428을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (pp) 서열 214, 257 및 300을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 343, 386 및 429를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역,
    (qq) 서열 215, 258 및 301을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 344, 387 및 430을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 또는
    (rr) 서열 194, 237 및 280을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 335, 378 및 421을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
    을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
  8. 제1항에 있어서,
    (a) 서열 2의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 4의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (b) 서열 6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 8의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (c) 서열 10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 12의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (d) 서열 14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 16의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (e) 서열 18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 20의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (f) 서열 22의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 24의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (g) 서열 26의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 28의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (h) 서열 30의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 32의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (i) 서열 34의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 36의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (j) 서열 38의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 40의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (k) 서열 42의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 44의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (l) 서열 46의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 48의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (m) 서열 50의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 52의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (n) 서열 54의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 56의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (o) 서열 58의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 60의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (p) 서열 62의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 64의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (q) 서열 66의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 68의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (r) 서열 70의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 72의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (s) 서열 74의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 76의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (t) 서열 78의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 80의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (u) 서열 82의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 84의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (v) 서열 86의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 88의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (w) 서열 90의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 92의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (x) 서열 94의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 96의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (y) 서열 98의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 100의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (z) 서열 102의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 104의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (aa) 서열 106의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 108의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (bb) 서열 110의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 112의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (cc) 서열 114의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 116의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (dd) 서열 118의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 120의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (ee) 서열 122의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 124의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (ff) 서열 126의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 128의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (gg) 서열 130의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 132의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (hh) 서열 134의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 136의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (ii) 서열 138의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 140의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (jj) 서열 142의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 144의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (kk) 서열 146의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 148의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (ll) 서열 150의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 152의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (mm) 서열 154의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 156의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (nn) 서열 158의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 160의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (oo) 서열 162의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 164의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (pp) 서열 166의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 168의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역,
    (qq) 서열 170의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 172의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는
    (rr) 서열 86의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 및 서열 136의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역
    을 포함하는 모노클로날 항체.
  9. 서열 4, 서열 8, 서열 12, 서열 16, 서열 20, 서열 24, 서열 28, 서열 32, 서열 36, 서열 40, 서열 44, 서열 48, 서열 52, 서열 56, 서열 60, 서열 64, 서열 68, 서열 72, 서열 76, 서열 80, 서열 84, 서열 88, 서열 92, 서열 96, 서열 100, 서열 104, 서열 108, 서열 112, 서열 116, 서열 120, 서열 124, 서열 128, 서열 132, 서열 136, 서열 140, 서열 144, 서열 148, 서열 152, 서열 156, 서열 160, 서열 164, 서열 168 및 서열 172에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 96％ 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 단리된 모노클로날 항체.
  10. 서열 2, 서열 6, 서열 10, 서열 14, 서열 18, 서열 22, 서열 26, 서열 30, 서열 34, 서열 38, 서열 42, 서열 46, 서열 50, 서열 54, 서열 58, 서열 62, 서열 66, 서열 70, 서열 74, 서열 78, 서열 82, 서열 86, 서열 90, 서열 94, 서열 98, 서열 102, 서열 106, 서열 110, 서열 114, 서열 118, 서열 122, 서열 126, 서열 130, 서열 134, 서열 138, 서열 142, 서열 146, 서열 150, 서열 154, 서열 158, 서열 162, 서열 166 및 서열 170에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 97％ 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 인간 경쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 단리된 모노클로날 항체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, 분비형 IgA, IgD 및 IgE 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 항체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 희석된 프로트롬빈 시간으로 측정할 때 항체 존재하의 혈액 응고 시간이 단축되는 것인 항체.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단편 또는 단일 쇄 항체인 항체.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 모노클로날 항체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 치료 유효량의 제14항의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 혈우병 A 또는 B를 치료하는 방법.
  17. 치료 유효량의 제14항의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 출혈 시간을 단축시키는 방법.
  18. (a) 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는, 제1 양의 모노클로날 항체, 및 (b) 제2 양의 인자 VIII 또는 인자 IX를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 제1 및 제2 양은 함께 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함의 치료에 효과적이고, 추가로 인자 VII은 공동 투여되지 않는, 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍을 치료하는 방법.
  19. (a) 제1항 내지 제13항의 모노클로날 항체 및 (b) 인자 VIII 또는 인자 IX의 치료 유효량의 조합물을 포함하고, 인자 VII은 함유하지 않는 제약 조성물.
  20. 치료 유효량의 제19항의 제약 조성물을 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함을 치료하는 방법.
  21. 치료 유효량의 제19항의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 출혈 시간을 단축시키는 방법.
  22. 인간 조직 인자 경로 억제제에 대한 단리된 완전 인간 모노클로날 항체.
  23. 치료 유효량의 제22항의 모노클로날 항체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  24. 치료 유효량의 제23항의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 인자 VIII 또는 인자 IX를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  26. 서열 388-430으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자.
  27. 서열 259-301로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자.
  28. (i) 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 완전 인간 모노클로날 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 숙주 세포에 형질감염시키는 단계, 및
    (ii) 숙주 세포를 배양하여 모노클로날 항체를 발현시키는 단계
    를 포함하는, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 완전 인간 모노클로날 항체를 생성하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 모노클로날 항체가 서열 388-430으로 이루어진 서열의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 것인 방법.
  30. (i) 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 모노클로날 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 숙주 세포에 형질감염시키는 단계, 및
    (ii) 숙주 세포를 배양하여 모노클로날 항체를 발현시키는 단계
    를 포함하고, 여기서 상기 모노클로날 항체가 서열 259-301로 이루어진 서열의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 것인, 인간 조직 인자 경로 억제제에 결합하는 모노클로날 항체를 생성하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 모노클로날 항체가 서열 388-430으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 및 서열 259-301로 이루어진 서열의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 것인 방법.
  32. 인간 조직 인자 경로 억제제의 쿠니츠 도메인 2에 대한 단리된 완전 인간 모노클로날 항체.
  33. 치료 유효량의 제32항의 모노클로날 항체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  34. 치료 유효량의 제33항의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 응고에 있어서의 유전적 및 후천적 결핍 또는 결함을 치료하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 인자 VII, 인자 VIII 또는 인자 IX를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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