KR20110019382A

KR20110019382A - 케토티펜 경피 약물 전달 시스템 및 안과 질환의 치료 방법

Info

Publication number: KR20110019382A
Application number: KR1020107029270A
Authority: KR
Inventors: 마사히로 야마지; 아드차라 퐁페라파트
Original assignee: 센주 유에스에이, 인코포레이티드
Priority date: 2008-05-30
Filing date: 2008-10-08
Publication date: 2011-02-25
Also published as: TW200948401A; WO2009145801A1; AR070031A1; CN102083494A; ES2458627T3; CN102083494B; EP2296748A4; EP2296748A1; JP2011523650A; EP2296748B1; US20090297590A1

Abstract

케토티펜 경피 약물 전달 시스템이 제공된다. 특정 구현예에 있어서, 상기 시스템은 지지체층과 그 지지체 위에 형성된 플라스터층을 포함하는 것이며, 여기에서 상기 플라스터층은 케토티펜 유리 염기를 포함하는 것이다. 또한, 상기 전달 시스템을, 예를 들어 안과 질환의 치료에 사용하는 방법, 및 상기 전달 시스템을 포함한 키트도 제공된다.

Description

케토티펜 경피 약물 전달 시스템 및 안과 질환의 치료 방법 {KETOTIFEN TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEMS AND METHODS FOR TREATING OPHTHALMIC DISEASE}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2008 년 9 월 23 일자로 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 12/236,392 호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 출원은 35 U.S.C §119 (e) 에 따른 출원으로 2008 년 5 월 30 일자로 출원된 미국 가특허출원 일련 번호 61/057,748 호의 출원일에 대해 우선권을 주장하고 있으며, 그 개시내용은 본원에 참고로 인용되고 있다.

도입

경피 패치 또는 피부 패치로서도 알려져 있는 경피 약물 전달 시스템은 피부를 통해 약물을 전달하기 위해 피부에 붙이는 약물이 들어간 접착성 패치이다. 경피 패치는 무상 피부를 통한 물질의 흡수인 경피적 흡수에 의해 약물을 전달한다. 경피 패치를 피부에 붙인 후, 패치에 포함되는 약물은 피부를 통과하거나 투과하여 전신 혈류를 통해 그 작용 부위에 도달할 수 있다. 다르게는, 경피 패치는 패치에 포함되는 약물이 국소적으로 전달되도록 원하는 치료 부위에 붙일 수 있다.

케토티펜 (4,9-디히드로-4-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-10H-벤조시클로헵타[1,2-b]티오펜-10-온) 은 알레르기성 결막염, 또는 알레르기에 의해 야기되는 가려움을 동반하는 눈의 충혈의 치료에 사용되는, 항히스타민 및 비만세포 안정화제이다. 전형적으로는, 케토티펜은 케토티펜 푸마레이트의 용액으로서 제공된다 (상품명 용액으로는 Novartis 의 Zaditor 및 Bausch and Lomb 의 Alaway 를 포함한다). 개개인은 알레르기 증상을 치료하기 위해 케토티펜 푸마레이트의 용액 제제를 점안제로서 사용한다.

요약

케토티펜 경피 약물 전달 시스템이 제공된다. 특정 구현예에 있어서는, 상기 시스템은 지지체층과 그 지지체 위에 형성된 플라스터층을 포함하며, 여기에서 상기 플라스터층은 케토티펜 유리 염기를 포함한다. 또한, 상기 경피 약물 전달 시스템의, 예를 들어 안과 질환의 치료를 위한 사용 방법이 제공된다. 또한, 본 방법에서 사용하기 위한 상기 경피 약물 전달 시스템을 포함한 키트도 제공된다.

도 1 은 실시예 제제 1 및 2 를 사용한 래트 생체외 (in vitro) 투과 시험에 대한 투과량 (μg/cm²) 대 시간 (hours) 의 그래프를 도시한 것이다.
도 2 는 본 발명의 구현예의 실시예 제제 1 및 비교예 제제 3 의 래트 생체외 투과 시험에 대한 투과량 (μg/cm²) 대 시간 (hours) 의 그래프를 도시한 것이다.

정의

용어 "플라스터" 및 "플라스터층" 은 천, 플라스틱, 또는 기타 재료와 같이 지지체의 표면에 펼쳐지고 환자의 피부 표면에 붙여지는 고체 또는 반고체의 제제를 의미한다.

용어 "감압성 (pressure-sensitive) 접착제", "자기 접착제" 및 "자기-접착성 접착제" 는 접착제가 표면에 접착하도록 압력을 가할 때에 결합을 형성하는 접착제를 의미한다. 전형적으로는, 접착제를 활성화하는데 용매, 물 또는 열을 필요로 하지 않는다. 감압성 접착제에서는, 접착 강도의 정도는 접착제를 표면에 붙이는데 가해진 압력의 크기에 비례한다.

용어 "피부 표면" 및 "피부의 표면" 은 피부의 외부면을 의미하며, 눈꺼풀의 전면(前面)의 피부 표면을 포함하는 것이고, 예를 들어, 상하 눈꺼풀의 전면의 피부 표면, 및 상하 눈꺼풀의 전면의 피부와 그 부근을 의미하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 눈꺼풀의 전면은 피부로 덮여져 있지만, 그 이면은 결막으로 덮여 있다.

상세한 설명

케토티펜 경피 약물 전달 시스템이 제공된다. 특정 구현예에 있어서는, 본 시스템은 지지체층과 그 지지체 위에 형성된 플라스터층을 포함하며, 여기에서 상기 플라스터층은 케토티펜 유리 염기를 포함한다. 또한, 상기 경피 약물 전달 시스템의, 예를 들어 안과 질환의 치료를 위한 사용 방법이 제공된다. 또한, 본 방법에 사용하기 위한 상기 경피 약물 전달 시스템을 포함한 키트도 제공된다.

본 발명을 보다 상세하게 설명하기에 앞서, 본 발명은 기재된 특정 구현예에 한정되는 것이 아니며 따라서 물론 변형될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 특정 구현예를 기술하는 것만을 목적으로 한 것이며, 한정하는 것을 의도하는 것이 아님이 이해되어야 하며, 그 이유는 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정되기 때문이다.

값의 범위가 제공되는 경우는, 그 범위의 상한치와 하한치의 사이에 있는 그 하한치의 단위량의 10 분의 1 까지의 각각의 값, 및 명시된 범위의 모든 다른 명시된 값 또는 그 사이에 있는 값은, 문맥이 다르게 명확하게 가리키지 않는 한, 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 이들의 보다 작은 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 작은 범위에 포함될 수 있고 또한 본 발명에도 포함되며, 명시된 범위에서 한계치가 특별히 배제되는 경우에는 그에 따르도록 한다. 명시된 범위가 하나 또는 둘 다의 한계치를 포함하는 경우에는 하나 또는 둘 다의 한계치를 배제하는 범위도 또한 본 발명에 포함된다.

본원에서 몇몇 범위는 용어 "약" 이 앞에 붙은 수치값으로 제시된다. 용어 "약" 은 본원에서 이것이 선도하는 바로 그 수치 뿐만 아니라 그 근방이나 용어가 선도하는 수치의 대략적인 값에 대해 문언적인 지지를 제공하기 위해 사용된다. 어떠한 수치가 구체적으로 언급된 수치의 근방에 있는 수치이거나 대략적인 값인지를 판단하는데 있어서, 근방 또는 대략적인 언급되지 않은 수치는 그것이 제시되어 있는 문맥에서 구체적으로 언급된 수치와 실질적으로 동등물을 제공하는 수치일 수 있다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본원에 기재된 것과 유사 또는 동등한 방법 및 물질을 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용할 수 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 물질을 여기에 기재한다.

본 명세서에 인용된 간행물 및 특허는 각각의 간행물이나 특허가 참조로 도입되도록 구체적 및 개별적으로 지시되었던 것 같이 본원에 참조로 도입되어 있고, 또한 간행물의 인용에 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하여 설명하기 위해 참조로 도입되어 있다. 어떠한 간행물의 인용도, 출원일 이전의 개시에 대해서는 선행 발명의 관점으로부터 그러한 간행물에 대해 앞서는 자격이 없는 것으로 간주되어서는 안 된다. 더욱이, 제시된 간행일은 실제 간행일과 상이할 수 있도 있어 개별적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.

본원 및 첨부된 특허청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수의 대상물을 포함하는 것에 유의한다. 또한, 청구항은 임의의 선택적인 요소를 배제하기 위해 작성될 수 있다는 것에 유의한다. 이와 같이, 상기 내용은 청구항 요소의 열거에 관련된 "유일의", "오직 ~ 만" 등과 같은 배타적인 용어의 사용을 위해, 또는 "부정적" 인 한정을 위해 선행하는 근거로서 제공되도록 의도된 것이다.

당업자에게는 이러한 개시내용을 읽으면 명확해지는 것과 같이, 본원에 기재되고 예시된 개개의 구현예의 각각은 본 발명의 범위 및 정신으로부터 벗어나지 않는 임의의 다른 여러 구체예의 특징과 쉽게 분리되거나 그와 결합될 수 있는 구별되는 구성요소 및 특징을 갖는 것이다. 열거된 방법은 모두 열거된 사건의 순서 또는 논리적으로 가능한 다른 어느 순서에 의해서도 실시할 수 있다.

본 발명의 여러 가지의 구현예를 더욱 기술하는데 있어서, 먼저, 경피 약물 전달 시스템의 여러 특징에 대해 보다 상세하게 살펴본 후, 그 경피 전달 시스템을 사용한 구현예의 상세한 설명 및 그 경피 전달 시스템을 포함한 키트에 대해 설명하도록 한다.

케토티펜 경피 약물 전달 시스템

상기에서 요약한 바와 같이, 케토티펜 경피 약물 전달 시스템이 제공된다. 본 발명의 경피 전달 시스템은, 국소적으로 환자의 피부 표면에 붙여지는 경우 활성 제제, 구체적으로는 케토티펜을 환자에게 전달하도록 구성된 제제 또는 조성물이다. 본 발명의 경피 약물 전달 시스템은 1 이상의 층을 가질 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 상기 경피 약물 전달 시스템은 지지체층과 플라스터층을 가질 수 있으며, 여기서 플라스터층은 지지체층 위에 존재한다. 플라스터층은 안과 질환용 활성 제제를 포함할 수가 있다. 일부 구현예에 있어서는, 안과 질환용 활성 제제는 케토티펜 유리 염기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 케토티펜 유리 염기는 식：C₁₉H₁₉NOS 및 4,9-디히드로-4-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-10H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-10-온의 IUPAC 명을 갖는다. 케토티펜은 하기 식으로 제시된다.

본 전달 시스템의 특징은 보존 안정하다는 것이다. 보존 안정이란 케토티펜 활성 제제의 유의한 분해 및/또는 그 활성의 유의한 저하 없이 조성물을 장기간 보존할 수 있는 것을 의미한다. 특정 구현예에 있어서, 본 조성물은 25℃ 로 유지했을 경우 3 년 또는 그보다 장기간 안정하다.

일부 경우에 있어서, 상기 시스템 중의 케토티펜 유리 염기의 초기량에 대한 상기 시스템 중의 케토티펜 유리 염기의 양의 비는 약 60℃ 에서 1 개월 이상 보존 후에 92% 또는 그 이상, 93% 또는 그 이상, 예컨대 94% 또는 그 이상으로서, 95% 또는 그 이상을 포함하는 것이고, 이보다도 더욱 큰 것이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 시스템 중의 케토티펜 유리 염기의 초기량에 대한 상기 시스템 중의 케토티펜 유리 염기의 양의 비는 이하의 실험 기재란에 보고되는 검정 프로토콜을 이용하여 측정했을 때 약 60℃ 에서 1 개월 이상 보존 후에 92% 또는 그 이상이다.

본 전달 시스템의 특징은 케토티펜의 효과적인 경피 전달을 제공하는 것이다. "케토티펜의 효과적인 경피 전달" 이라는 구절은 경피 약물 전달 시스템의 피부의 표면에 대한 부착에 의해서 원하는 효과를 제공하기에 충분한 양의 케토티펜이 피부를 통해 이행되는 것을 의미한다. 특정 구현예에 있어서, 약 12 시간 후의 케토티펜 유리 염기의 투과량은 1 μg/cm² 또는 그 이상, 2 μg/cm² 또는 그 이상, 예컨대 3 μg/cm² 또는 그 이상으로서, 4 μg/cm² 또는 그 이상, 예컨대 5 μg/cm² 또는 그 이상, 예컨대 10 μg/cm² 또는 그 이상 등을 포함한다. 일부의 경우에 있어서, 케토티펜 유리 염기의 투과량은 이하의 실험 기재란에 보고되는 검정 프로토콜을 이용하여 측정했을 때 약 12 시간 후에 1 μg/cm² 또는 그 이상이다.

특정 구현예에 있어서, 경피 약물 전달 시스템은 접착성 테이프 또는 접착성 패치의 형태로 제공될 수 있다. 이들 구현예에 있어서, 경피 약물 전달 시스템은 감압성 접착제의 피부 표면에 대한 접착에 의해, 감압성 접착제가 눈꺼풀을 포함한 피부 표면에 부착되도록 피부 표면에 부착될 수 있다.

지지체층

본원에서 사용되는 경피 약물 전달 시스템은 지지체층을 가질 수 있다. 상기 지지체층은 눈꺼풀의 전면을 포함한 피부 표면에 밀착할 수 있을 정도로 유연할 수 있다. 상기 지지체는 활성 제제를 흡수하지 않고 또한 활성 제제가 지지체 측으로부터 방출되는 것을 허용하지 않도록 하는 것이다. 상기 지지체는 부직포, 직물, 필름 (시트 포함), 다공질체, 발포체, 종이, 필름을 부직포 또는 직물에 적층시켜 얻어지는 복합 재료, 및 이들의 조합을 포함하는 것이지만 이에 한정되는 것은 아니다.

부직포는 폴리올레핀 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌; 폴리에스테르 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트; 및 그 밖에 레이온, 폴리아미드, 폴리(에스테르 에테르), 폴리우레탄, 폴리아크릴 수지, 폴리비닐 알코올, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 및 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 공중합체; 및 이들의 조합을 포함하는 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 직물은 면, 레이온, 폴리아크릴 수지, 폴리에스테르 수지, 폴리비닐알코올, 및 이들의 조합을 포함하는 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

필름은 폴리올레핀 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌; 폴리아크릴 수지, 예를 들어 폴리메틸 메타크릴레이트 및 폴리에틸 메타크릴레이트; 폴리에스테르 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트; 및 그 밖에 셀로판, 폴리비닐 알코올, 에틸렌-비닐 알코올 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리아크릴로니트릴, 불소수지, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 폴리부타디엔, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리아미드 및 폴리술폰; 및 이들의 조합을 포함하는 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

종이는 함침지, 코팅지, 상질지, 크래프트지, 일본 종이, 글라신지, 합성지 및 이들의 조합을 포함하는 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 복합 재료는 상기 필름을 상기 부직포 또는 직물에 적층시켜 얻어지는 복합 재료를 포함하는 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

플라스터층

본원에서 사용되는 경피 약물 전달 시스템은 지지체층 위에 형성되는 플라스터층을 가질 수 있다. 그 플라스터층은, 케토티펜 유리 염기를 포함하는 것으로, 이하에 더욱 상세히 기재되는 바와 같다.

일부 구현예에 있어서, 플라스터층은 케토티펜 유리 염기를 포함한 아크릴계 감압성 접착제층이다. 특정 구현예에 있어서, 아크릴계 감압성 접착제는 2-에틸헥실 아크릴레이트와 하나 이상의 다른 모노머, 예를 들어 아세트산비닐, 부틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드 및 메틸 메타크릴레이트와의 랜덤 공중합체이다.

일부 구현예에 있어서, 아크릴계 감압성 접착제는 2-에틸헥실 아크릴레이트와 아세트산비닐과의 랜덤 공중합체이다. 이들 구현예에 있어서, 접착제는DuroTak^® 87-4098 (National Adhesives, Bridgewater, NJ) 의 조성과 실질적으로 동일한 조성을 가질 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "실질적으로 동일한" 이란 2-에틸헥실 아크릴레이트와 아세트산비닐과의 공중합체이고 또한 상기와 같은 보존 안정 기능성을 제공하는 조성을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 아크릴계 감압성 접착제는 DuroTak^® 87-4098 이다. DuroTak^® 87-4098 은 2-에틸헥실 아크릴레이트와 아세트산비닐과의 랜덤 공중합체인 감압성 접착제이다.

일부 구현예에 있어서, 아크릴계 감압성 접착제는 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드 및 메틸 메타크릴레이트의 랜덤 공중합체이다. 이들 구현예에 있어서, 접착제는 DuroTak^® 87-900A (National Adhesives, Bridgewater, NJ) 의 조성과 실질적으로 동일한 조성을 가질 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "실질적으로 동일한" 이란 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체이고 또한 상기와 같은 보존 안정 기능성을 제공하는 조성을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 아크릴계 감압성 접착제는 DuroTak^® 87-900A 이다. DuroTak^® 87-900A 는 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드 및 메틸 메타크릴레이트의 랜덤 공중합체인 감압성 접착제이다.

일부 경우에 있어서, 플라스터층은 추가로 가소제를 포함할 수 있다. 이와 같은 경우에 있어서 상기 가소제는 유동 파라핀을 포함할 수 있지만 이제 한정되는 것은 아니다. 본 경피 전달 시스템의 접착제층은 일부 구현예에 있어서 상기 서술한 구성성분에 추가하여 하나 이상의 추가의 구성성분을 포함할 것이다. 관심이 있는 추가의 구성성분은 경피 흡수 촉진제, 보존제 (예를 들어, 파라벤), 항산화제, 안정화제, 친수성 폴리머를 포함한 충전제; 및 가교결합제이다.

특정 구현예에 있어서, 플라스터층은 아크릴계 감압성 접착제로서 DuroTak^® 87-4098 또는 DuroTak^® 87-900A 중 어느 하나, 및 활성 제제로서 케토티펜 유리 염기로 이루어진다. 특정 구현예에 있어서, 플라스터층은 아크릴계 감압성 접착제로서 DuroTak^® 87-4098 또는 DuroTak^® 87-900A 중 어느 하나, 가소제로서 유동 파라핀, 및 활성 제제로서 케토티펜 유리 염기로 이루어진다. 이들 구현예에 있어서, 플라스터층 중의 DuroTak^® 87-4098 또는 DuroTak^® 87-900A 중 어느 하나의 양은 60% 내지 99% (w/w), 예컨대 70% 내지 98% (w/w) 의 범위, 및 80% 내지 97% (w/w) 을 포함한 범위일 수 있다. 또한, 플라스터층 중의 유동 파라핀의 양은 0.1% 내지 20% (w/w), 예컨대 1% 내지 8% (w/w) 의 범위, 및 2% 내지 6% (w/w) 를 포함한 범위일 수 있다. 또한, 플라스터층 중의 케토티펜 유리 염기의 양은 0.5% 내지 20% (w/w), 예컨대 1% 내지 10% (w/w) 의 범위, 및 2% 내지 6% (w/w) 를 포함한 범위일 수 있다. 일부 경우에 있어서 플라스터층은 91% (w/w) 의 양의 DuroTak^® 87-4098; 5% (w/w) 의 양의 유동 파라핀; 및 4% 의 양의 케토티펜 유리 염기의 조성을 가질 수 있다. 일부 경우에 있어서 플라스터층은 94% (w/w) 의 양의 DuroTak^®87-900A; 및 4% 의 양의 케토티펜 유리 염기의 조성을 가질 수 있다.

안과 질환용의 활성 제제

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 조성물의 활성 제제는 케토티펜 유리 염기이다. 특정 구현예에 있어서, 플라스터층에 포함되는 케토티펜 유리 염기의 중량 퍼센트는 0.5% 내지 20% (w/w) 의 범위의 양, 예컨대 1% 내지 10% (w/w) 의 범위의 양, 및 2% 내지 6% (w/w) 의 범위를 포함한 양일 수 있다. 일부 경우에 있어서 플라스터층에 포함되는 케토티펜 유리 염기의 중량 퍼센트는 4% (w/w) 이다.

상기에서 서술한 바와 같이, 특정 구현예에 있어서, 케토티펜 유리 염기는 보존 기간 동안 안정하며 유의한 분해를 일으키지 않는다. 일부 경우에는, 경피 약물 전달 시스템에서의 케토티펜 유리 염기의 초기량에 대한 상기 시스템에서의 케토티펜 유리 염기의 양의 비는 약 60℃ 에서 1 개월 이상 보존 후에 있어서, 93% 보다 크다. 또한, 상기에서 서술한 바와 같이, 특정 구현예에 있어서 안과 질환을 위한 케토티펜 유리 염기는 케토티펜 유리 염기의 유효량이 전달되도록 피부를 투과한다. 일부 경우에는, 케토티펜 유리 염기의 투과량은 약 12 시간 후에 1μg/cm² 이상이다.

특정 구현예에 있어서, 경피 약물 전달 시스템은 접착성 패치 또는 접착성 테이프 제제로서 제조된다. 이러한 구현예에 있어서, 경피 약물 전달 시스템은 안과 질환용의 활성 제제를 포함한, 감압성 접착제층과 같은 플라스터층을 포함한다. 플라스터층은 지지체층 위에 형성된다. 일부 구현예에 있어서, 플라스터층 위에 이형가능 라이너가 형성된다. 이형가능 라이너는 플라스터층의 보호를 용이하게 한다. 피부 표면에 부착하기 전에, 이형가능 라이너는 제거될 수 있으며, 이에 따라 플라스터층을 노출시킬 수 있다. 이형가능 라이너는 폴리에틸렌-피복된 상질지, 폴리올레핀-피복된 글라신지, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(폴리에스테르) 필름, 폴리프로필렌 필름 등의 한 측을 실리콘으로 처리함으로써 제조할 수 있다.

일부 경우에는, 경피 약물 전달 시스템은 감압성 접착제를 포함한 접착성 패치 제제이다. 이와 같은 경우에 있어서, 경피 약물 전달 시스템은 용매 코팅법 등에 따라서 제조할 수 있다.

특정 구현예에 있어서, 경피 약물 전달 시스템은 아크릴계 감압성 접착제를 사용한 감압성 접착제의 테이프형 제제를 이용하여 제조할 수 있다. 전형적으로는, 플라스터층의 두께는 감압성 접착제형 제제에 대해 약 20 내지 300μm 이다.

유용성

경피 약물 전달 시스템은 케토티펜의 투여에 의해 환자가 혜택을 받을 수 있는 임의의 적용에 있어서 사용할 수 있다. 특정 구현예에 있어서는, 당해 시스템은 질병 상태의 치료에 사용된다. 치료란 환자를 괴롭히는 질병 상태에 관련한 증상에 대해 적어도 개선을 달성하는 것을 의미하며, 여기서 개선이란 치료되는 질병 상태에 관련한 파라미터, 예를 들어 증상의 크기에 있어서의 적어도 저하를 지칭하는 것으로서 광범위한 의미로 사용된다. 그러한 것으로서, 치료는 또한 환자가 질병 상태 또는 적어도 그 질병 상태를 특성화하는 증상으로 더 이상 괴로워하지 않도록, 병리학적인 상태 또는 적어도 그에 관련한 증상이 완전하게 억제되는, 예컨대 발생을 방지할 수 있는 상황, 또는 완전하게 정지되는, 예컨대 종료되는 상황도 포함하는 것이다.

일반적으로, 본 방법에 따른 케토티펜의 투여는 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 만성 결막염, 꽃가루과민증 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것이 아닌 질병 또는 질병 상태를 치료하기 위해서 사용할 수 있다. 결막염 (일반적으로, "핑크 아이" 라고 불림) 은 결막 (예컨대, 눈의 최외층 및 눈꺼풀의 내표면) 의 염증이며, 일반적으로 알레르기 반응 또는 감염 (통상, 세균 또는 바이러스) 에 의한 것이다. 꽃가루과민증 ("알레르기성 비염" 으로서도 알려져 있으며 일반적으로 "고초열" 이라고 불림) 은 화분이나 그 밖의 현미경상의 물질, 예컨대 집먼지 진드기, 곰팡이, 동물의 비듬, 깃털 등에 대한 알레르기 반응이다.

당해 경피 약물 전달 시스템은 환자에게 케토티펜을 투여하기 위해서 사용할 수 있다. 이와 같은 경우에 있어서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같이, 환자의 피부 표면에 경피 약물 전달 시스템을 붙이는 것을 포함한다. 환자는 인간 또는 동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 토끼 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, 안과 질환용의 활성 제제를 환자의 눈의 국소 조직에 투여하기 위한 방법도 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 방법은 플라스터층 중의 케토티펜 유리 염기를 경피 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여하기 위해, 경피 약물 전달 시스템을 본원에 기재된 바와 같이 눈꺼풀의 전면을 포함한 피부 표면에 붙이는 것을 포함한다.

당해 경피 약물 전달 시스템은 플라스터층 중의 안과 질환용의 활성 제제를 경피 투과에 의해 눈의 국소 조직에 이행시키기 위해, 경피 약물 전달 시스템을 눈꺼풀의 전면을 포함한 피부 표면에 붙여 안과 질환의 치료에 사용할 수 있다. 경피 약물 전달 시스템의 감압성 접착제층은 감압성 접착제층의 피부 표면에 대한 접착에 의해, 눈꺼풀을 포함한 피부 표면에 직접 붙일 수가 있다.

또한, 플라스터층 중의 안과 질환용 활성 제제를 경피 투과에 의해 눈의 국소 조직에 이행시키기 위해, 경피 약물 전달 시스템을 눈꺼풀의 전면을 포함한 피부 표면에 붙여 안과 질환용 활성 물질을 눈의 국소 조직에 이행시키는 방법도 제공된다.

특정 구현예에 있어서, 경피 약물 전달 시스템은 접착성 패치로서 제공되고, 눈꺼풀의 전면을 포함한 피부 표면에 붙여지며, 이에 의해 플라스터층 중의 활성 제제를 눈의 국소 조직에 대한 경피 투과에 의해 투여할 수 있다. 경피 약물 전달 시스템이 피부 표면에 붙여지면, 패치와 접촉한 피부를 활성 제제가 투과하여 결막, 눈물샘 조직 또는 각막 등 (단, 이에 한정되는 것이 아님) 의 외부 눈 조직에 도달한다.

일부 구현예에 있어서, 플라스터층 중의 활성 제제는 전신 혈류를 통해서 실질적으로 투여되는 일 없이 경피 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여된다. 이와 같은 경우에 있어서, 활성 제제는 피부 표면 (상기 피부 표면 상에 경피 약물 전달 시스템이 부착되어 있음) 으로부터, 결막, 눈물샘 조직 또는 각막 등 (단, 이에 한정되는 것이 아님) 의 외부 눈 조직에 주로 경피 투과에 의해 이행되는 방식으로 투여된다. 경피 약물 전달 시스템의 유효성은 일부의 활성 제제가 전신 혈류를 통해서 눈의 국소 조직에 도달하기 전에, 활성 제제의 국소적 적용을 통해 발휘된다. 따라서, 이는 안과 질환용의 활성 제제의 일부가 전신 혈류를 통해서 눈의 국소 조직에 전달될 수 있다고 하는 사실을 배제하려고 하는 것은 아니다.

키트

또한, 본원에 기재된 특정의 방법을 실시하는데 사용하는 키트도 제공된다. 특정 구현예에 있어서, 상기 키트는 지지체층과 그 지지체층 위에 형성된 플라스터층을 포함한 경피 약물 전달 시스템을 포함하는 것이며, 여기에서 상기 플라스터층은 상기한 바와 같이 케토티펜 유리 염기를 포함한다.

특정 구현예에 있어서, 키트는 본 방법을 실시하기 위한 설명서 또는 이를 입수하는 수단 (예를 들어, 사용자를 설명서를 제공하고 있는 웹페이지로 향하게 하는 웹 사이트 URL) 을 추가로 포함할 것이며, 여기에서 이들 설명서는 기재 위에 인쇄된 것일 수도 있으며, 이 경우 기재는 첨부 문서, 포장, 시약 용기 등의 하나 이상일 수 있다. 본 키트에 있어서, 하나 이상의 구성성분은, 편의에 따라 또는 원하는 바에 따라 동일 용기 또는 서로 다른 용기에 있을 수 있다.

이하의 실시예는 예시로서 제공되는 것이며, 한정의 목적으로 제공되는 것은 아니다.

실시예

I. 제제 중의 케토티펜 유리 염기의 안정성 시험에 사용되는 분석 방법

하기 표 1 에 기재된 각종 케토티펜 패치 제제를 제조했다. 각각의 제제에 대해, 2 cm×2 cm 크기의 케토티펜 패치를 절단하였다. 상기 패치를 이형가능 라이너를 제거한 후 50 mL 메스플라스크에 넣었다. 5 mL 의 테트라히드로푸란 (THF) 을 첨가하여 30 분간 초음파 처리함으로써, 폴리아크릴레이트 접착제를 용해했다. 그 후, 메탄올을 추가해 상기 부피로 희석하였다. 얻어진 용액은 석출된 접착제에 의해 뿌옇게 되었다. 상기 용액의 일부를 0.45 μm PTFE 필터를 통해 여과한 후, HPLC 바이알에 충전했다. 여액 중의 케토티펜 농도를 HPLC 를 이용해 측정했다. 이동상은 트리에틸아민:메탄올:아세토니트릴 (30:15:55, 체적비) 로 pH 8.0 으로 조정한 0.01 M 인산염 완충액 (KH₂PO₄) 으로 이루어졌다. 상기 이동상을 10 ml/분의 유속으로 40℃ 에 있어서 C-18 칼럼 (4.6 mm I.D.×15 cm, 5 μm) 을 통해 보내고, 검출 파장은 300 nm 였다.

II . 래트 생체외 투과 시험

1.77 cm² 의 확산 표면적을 갖는 Franz 형 수직 확산 셀을 사용하여 각종 케토티펜 패치 제제의 투과성을 검토했다. 구체적으로는, 실시예 제제 1 과 2 를 비교하고 (도 1 참조), 또한 실시예 제제 1 과 비교예 제제 3 을 비교했다 (도 2 참조). 피부 샘플은 4 내지 6 주령의 웅성 Wister 래트로부터 얻었다. 이발 기계를 이용해 피부를 손상시키지 않고 털을 면도한 후, 도살한 각 래트의 등 부위로부터 피부 조각을 절제했다. 절제한 래트 피부는 그 상태로 사용했다. 이들을 진피 측이 리셉터 배지와 직접 접촉하도록 하여 셀의 도너 컴파트먼트와 리셉터 컴파트먼트의 사이에 두었다. 20% 에탄올 함유의 인산염 완충액 (pH 7.4) 약 10 mL 를 리셉터 컴파트먼트에 두었다. 리셉터 컴파트먼트의 외측을 항온수조에 연결된 워터 재킷에 의해 37℃ 로 유지했다. 배지를 600 rpm 으로 실험 전반에 걸쳐 교반했다. 도너 컴파트먼트에는 11 mg 의 샘플, 즉 상기에서 보고되고 도 1 에 도시한 실시예 제제 1 및 2 의 테이프 제제; 또는 상기에서 보고되고 도 2 에 도시한 실시예 제제 1 및 비교예 제제 3 의 테이프 제제가 포함되어 있었다. 소정의 시간 간격으로, 일부량 (0.3 mL) 을 제거한 후, 동량의 새로운 완충액을 제거된 것을 대신하도록 리셉터 컴파트먼트에 첨가하였다. 약물 농도는 HPLC 를 이용해 분석했다. 결과를 도 1 및 2에 나타낸다. 이들 도에 나타난 결과에 의하면 실시예 제제 1 및 2 가 양호한 투과 프로파일을 나타내는 것에 비해 비교예 제제 3 은 나타내지 않았다.

본 명세서에서 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은, 각각의 간행물 또는 특허 출원이 참조로 도입되도록 구체적 및 개별적으로 지시되었던 것과 같이, 본원에 참조로 도입될 수 있다. 어떠한 간행물의 인용도, 출원일 이전의 그의 개시에 의한 것이며, 본 발명이 선행 발명의 관점으로부터 그러한 간행물에 앞서는 자격이 없다고 승인하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

상기 발명은 명확한 이해를 목적으로 설명과 예시에 의해 어느 정도 상세히 설명하였지만, 본 발명에 대한 특정의 변경 및 개변이 첨부된 특허청구범위의 정신과 범위로부터 벗어나지 않는 한 가능하다는 것은 당업자에게 있어 본 발명의 시사의 관점에서 쉽게 분명해진다.

Claims

보존 안정한 케토티펜 유리 염기의 경피 약물 전달 시스템으로서,
지지체층; 및
2-에틸헥실 아크릴레이트와 아세트산비닐, 부틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드 및 메틸 메타크릴레이트로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 모노머와의 공중합체를 포함하는 아크릴계 감압성 접착제 중에 케토티펜 유리 염기를 포함하는, 상기 지지체층 위에 형성된 플라스터층
을 포함하는 경피 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 시스템 중의 케토티펜 유리 염기의 양의 초기량에 대한 상기 시스템 중의 케토티펜 유리 염기의 양의 비가 60℃ 에서 1 개월 이상 보존 후에 있어서 93% 보다 크고, 케토티펜 유리 염기의 투과량이 12 시간 후에 있어서 1μg/cm² 이상인 경피 약물 전달 시스템.
제 2 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 2-에틸헥실 아크릴레이트와 아세트산비닐과의 랜덤 공중합체를 포함하는 경피 약물 전달 시스템.
제 3 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 DuroTak^® 87-4098 감압성 접착제와 실질적으로 동일한 조성을 갖는 경피 약물 전달 시스템.
제 4 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 DuroTak^® 87-4098 감압성 접착제인 경피 약물 전달 시스템.
제 2 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드 및 메틸 메타크릴레이트의 랜덤 공중합체를 포함하는 경피 약물 전달 시스템.
제 6 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 DuroTak^® 87-900A 감압성 접착제와 실질적으로 동일한 조성을 갖는 경피 약물 전달 시스템.
제 7 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 DuroTak^® 87-900A 감압성 접착제인 경피 약물 전달 시스템.
제 2 항에 있어서, 상기 플라스터층이 유연제를 추가로 포함하는 경피 약물 전달 시스템.
제 6 항에 있어서, 상기 유연제가 유동 파라핀인 경피 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 플라스터층이
91% (w/w) 의 양의 DuroTak^® 87-4098 감압성 접착제;
5% (w/w) 의 양의 유동 파라핀; 및
4% (w/w) 의 양의 케토티펜 유리 염기
를 포함하는 경피 약물 전달 시스템.
제 1 항에 있어서, 상기 플라스터층이
96% (w/w) 의 양의 DuroTak^® 87-900A 감압성 접착제; 및
4% (w/w) 의 양의 케토티펜 유리 염기
를 포함하는 경피 약물 전달 시스템.
경피 약물 전달 시스템을 피부 표면에 붙이는 것을 포함하는, 케토티펜을 환자에게 투여하기 위한 방법으로서, 상기 경피 약물 전달 시스템이
지지체층; 및
2-에틸헥실 아크릴레이트와 아세트산비닐, 부틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드 및 메틸 메타크릴레이트로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 모노머와의 공중합체를 포함하는 아크릴계 감압성 접착제 중에 케토티펜 유리 염기를 포함하는, 상기 지지체층 위에 형성된 플라스터층
을 포함하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 시스템 중의 케토티펜 유리 염기의 초기량에 대한 상기 시스템 중의 케토티펜 유리 염기의 양의 비가 60℃ 에서 1 개월 이상 보존 후에 있어서 93% 보다 크고, 케토티펜 유리 염기의 투과량이 12 시간 후에 있어서 1μg/cm² 이상인 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 2-에틸헥실 아크릴레이트와 아세트산비닐과의 랜덤 공중합체를 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 DuroTak^® 87-4098 감압성 접착제와 실질적으로 동일한 조성을 갖는 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 DuroTak^® 87-4098 감압성 접착제인 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드 및 메틸 메타크릴레이트의 랜덤 공중합체를 포함하는 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 DuroTak^® 87-900A 감압성 접착제와 실질적으로 동일한 조성을 갖는 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 아크릴계 감압성 접착제가 DuroTak^® 87-900A 감압성 접착제인 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 플라스터층이 유연제를 추가로 포함하는 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 유연제가 유동 파라핀인 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 플라스터층이
91% (w/w) 의 양의 DuroTak^® 87-4098 감압성 접착제;
5% (w/w) 의 양의 유동 파라핀; 및
4% (w/w) 의 양의 케토티펜 유리 염기
를 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 플라스터층이
96% (w/w) 의 양의 DuroTak^® 87-900A 감압성 접착제; 및
4% (w/w) 의 양의 케토티펜 유리 염기
를 포함하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 피부 표면이 눈꺼풀인 방법.
경피 약물 전달 시스템을 포함하는 키트로서,
지지체층; 및
2-에틸헥실 아크릴레이트와 아세트산비닐, 부틸 아크릴레이트, t-옥틸 아크릴아미드 및 메틸 메타크릴레이트로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 모노머와의 공중합체를 포함하는 아크릴계 감압성 접착제 중에 케토티펜 유리 염기를 포함하는, 상기 지지체층 위에 형성된 플라스터층
을 포함하는 키트.