KR20110014241A - 손발톱 진균 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

손발톱 진균 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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캣 케빈 루
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아치 캐미컬스, 인크.
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Abstract

아연 피리티온, 아연 피리티온을 위한 가용화제, 필름 형성제 및 휘발성 용매를 포함하는 국소 조성물을 사용하여 손발톱의 진균 감염(손발톱진균증)을 치료하기 위한 제형 및 방법이 개시된다. 상기 제형은 바람직하게는 래커 형태이다. 금속 피리티온 착물을 함유하는 조성물은 감염된 손발톱에, 바람직하게는 점적기(dropper), 면봉 등으로 이환된 손발톱 표면에 도포될 수 있는 네일 폴리시 또는 래커로서 국소 도포된다. 이러한 치료는 일일 2회 이상 행해질 수 있으며, 치료 과정은 수 주부터 수 개월까지 지속되거나, 또는 치유가 달성되거나 감염의 상당한 감소가 달성될 때까지 지속된다.

Description

손발톱 진균 치료용 조성물 및 방법{Compositions and methods for nail fungus treatment}
본 발명은 국소 피리티온 항균 조성물(anti-microbial composition) 및 손발톱의 미생물 감염을 치료하기 위한 이들 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
손발톱 진균(nail fungus) 또는 손발톱진균증(onychomycosis)으로 지칭되는 진균 감염은 북아메리카 인구의 약 10 내지 14%에서 발생하는 흔한 질병이다. 전세계적으로, 인구의 1 내지 2%가 이 질병을 앓고 있는 것으로 보고되어 있다. 이 손발톱 진균 질환은 손발톱 바닥 아래에서 나타나며, 손발톱에 상당한 손상을 일으킨다. 이 질환의 증상은 효모 유기체(yeast organism) (트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 및 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum))에 의해 야기되는, 갈라지고, 두꺼워지고, 딱딱해지고 거칠어진 손발톱판이다. 통상적으로, 진균 감염은 항진균제의 국소 도포에 의해 및/또는 약물의 경구 투여에 의해 치료한다.
경구 치료 용법의 일부와 관련된 부작용에 대한 가능성으로 인해, 이 질환은 국소적으로 치료하는 것이 바람직하다. 그러나, 손발톱 진균 질환의 국소 치료는 지금까지 문제가 있어 왔다. 한 가지 문제는 두꺼운 손발톱판이 국소 항진균제가 감염 부위에 도달하기 위한 목적으로 손발톱을 침투하는 것을 방해한다는 것이다. 손발톱진균증의 치료를 위한 표적 부위는 손발톱판, 손발톱 바닥 및 손발톱 기질 내에 위치한다. 손발톱판은 단단하고 치밀하여 약물이 치료학적 필요량으로 침투할 있도록 하는 데 있어서 엄청난 장벽을 나타낸다. 손발톱 재질이 표피로부터 유래된 피부의 각질층과 유사하지만, 고도로 이황화-결합된 경케라틴으로 주로 구성되며, 각질층보다 약 100배 더 두껍다. 손발톱판 내로 충분한 양의 약물을 전달하기 위해서, 활성 약물은 이상적으로 유리하게는 당해 약물이 손발톱판에 침투가능하도록 충분한 정도로 수용성이어야 한다.
다양한 수용성 항진균제를 함유하는 특정 손발톱 치료 제형이 공지되어 있다. 예시적으로, 미국 특허 제6,846,837호는 항진균제를 피부-침투 강화에 유효한 양의 하나 이상의 무기 수산화물과 함께 사용하는 것을 기술한다. 위에 주어진 이유로, 피부 침투 강화제는 손발톱 침투 강화를 제공하는 데 효과적이지 않을 수 있다. 당해 미국 특허 제6,846,837호는 기타 항진균제를 포함하는 목록에 나트륨 피리티온 및 시클로피록스 올아민을 기술한다. 나트륨 피리티온은 광분해되기 쉬우며, 목적하는 것보다 더 큰 수용해도를 갖는다. 손발톱 진균 치료 커뮤니티에 있어서 보다 큰 안정성 및 항진균 효능 특성을 갖는 또 다른 살진균성 화합물에 대한 요구가 있다. 본 발명은 그러한 요구에 대한 한 가지 해결책을 제공한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 손발톱의 진균 감염에 효과적인 국소 피리티온 항균 조성물 및 치료제를 제조하는 것이다.
또 다른 목적은 케라틴과 상호작용하여 이황화 결합을 형성하고, 이로써 손발톱 바닥 및 주위 피부를 진균 감염을 없애기에 치료학적으로 충분한 양으로 통과할 수 있는 가용화된 금속 피리티온 착물을 함유하는 항균 조성물을 제조하는 것이다.
본 발명의 보다 구체적인 목적은 아연 피리티온의 가용화된 착물, 침투 강화제 및 필름 형성제를 포함하는, 손발톱 진균을 위한 국소 조성물을 제공하는 것이다. 당해 국소 조성물은 손발톱 진균에 대하여 지속된 효과를 제공한다.
이들 및 다른 목적은 하기의 발명의 상세한 설명을 읽을 때 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 아연 피리티온, 아연 피리티온을 위한 가용화제, 필름 형성제 및 휘발성 용매를 포함하는 국소 조성물을 이용하여 손발톱의 진균 감염(손발톱진균증)을 치료하기 위한 제형 및 방법을 제공한다. 제형은 바람직하게는 래커의 형태이다. 아연 피리티온 착물은 약 0.01% 내지 약 2%, 바람직하게는 0.01% 내지 약 1%, 더 바람직하게는 약 0.5%의 양으로, 가용화제는 약 1 내지 약 20%의 양으로, 필름 형성제는 약 1 내지 약 20%의 양으로, 그리고 휘발성 용매는 약 1 내지 30%의 양으로 조성물에 존재할 수 있으며, 모든 백분율은 전체 조성물의 중량을 기준으로 한다. 임의로, 국소 조성물은 또한 손발톱 침투 강화제, 예를 들면, 설프하이드릴(SH) 그룹을 함유하는 화합물, 테르펜 및 각질용해제를 약 1 내지 약 20중량%의 양으로 포함할 수 있다. 임의로, 조성물은 피리티온의 항진균 활성을 강화시키기 위해서 아연 피리티온 내의 아연에 의해 제공되는 것 외에 추가의 금속을 함유한다. 추가의 금속이 사용된다면, 이는 구리, 은, 아연 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 1 내지 약 20%의 양으로 존재한다.
본 발명의 방법 또는 치료에 따르면, 금속 피리티온 착물을 함유하는 조성물은 감염된 손발톱에, 바람직하게는 점적기(dropper), 면봉 등으로 이환된 손발톱 표면에 도포될 수 있는 네일 폴리시 또는 래커로서 국소 도포된다. 치료는 일일 2회 이상 행해질 수 있으며, 치료 과정은 수 주부터 수 개월까지 지속되거나, 또는 치유가 달성되거나 감염의 상당한 감소가 달성될 때까지 지속된다.
아연 피리티온은 다른 국소 항진균 약물과 비교할 때, 손발톱 진균 유기체를 치료하는 데 유용한 매우 효과적인 항진균 첨가제이다. 그러나, 아연 피리티온의 낮은 수용해도는 손발톱 진균에 도달하기 위해서 손발톱을 침투하고 원하는 수준의 생체이용률을 제공하는 이의 능력을 제한한다. 본 발명은 아연 피리티온의 손발톱 침투 및 손발톱 바로 아래에 위치한 손발톱 진균 부위에서의 이의 생체이용률을 개선하기 위해서, 침투 강화제에 더하여 아연 피리티온을 위한 가용화제를 함유하는 조성물을 제공함으로써 이러한 제한사항을 고려한다.
따라서, 본 발명의 조성물은 손발톱 감염을 야기하는 효모 유기체(트리코피톤 멘타그로피테스 및 트리코피톤 루브룸)의 성장을 억제하는 가용화된 금속 피리티온 항진균 활성제를 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물은 필름 형성 비히클 내에서 피리티온의 가용화된 다가 금속 염을 이용하는데, 이 금속 염은 국소 도포될 때, 손발톱을 통하여 침투하여 감염의 원인이 되는 진균을 표적화할 수 있다. 본 발명에 따라 불용성 금속 피리티온 착물은 완전히 가용화되거나 착화될 수 있고 손발톱 진균에 대하여 생체-이용가능하게 만들어질 수 있으며, 손발톱 바닥을 침투하여 이환된 환자에게 경감을 제공할 수 있는 제형이 개발될 수 있음이 입증되었다. 어떠한 특정 이론에 결부시키지 않고, 아연 피리티온 내의 티오 그룹의 존재는 가용화될 때 이황화 결합을 형성하는 데 이용가능하고, 손발톱의 케라틴 내에 존재하는 이황화 결합의 관점에서 일련의 캐스케이딩 이황화 경로를 통하여 손톱을 침투하는 것을 돕는 것으로 여겨진다. 또한, 아연 피리티온이 가용화될 때 방출되는 아연 이온은 가용화된 피리티온의 항진균 활성을 증강시키는 역할을 한다.
네일 코팅, 폴리시, 에나멜 및/또는 바니시로도 알려진 네일 래커는 편리하고 사용자-친화적이기 때문에, 본 발명에 따라 아연 피리티온을 손발톱에 전달하기 위한 비히클로서 유용하다. 아연 피리티온을 함유하는 래커 제형은 바람직하게는 피부에 비자극성이며, 허용가능한 저장 수명을 갖는다.
네일 래커는 손발톱 위에 칠해질 때, 래커의 코팅 형성을 용이하게 하기 위하여 필름 형성제를 함유한다. 또한, 손발톱 침투를 강화시키기 위하여, 네일 래커에 아연 피리티온을 위한 가용화제가, 임의로 손발톱 침투 강화제와 함께 사용된다. 임의로, 피리티온 잔기의 항진균 활성을 증강시키는 데 있어서 아연 피리티온에 의해 기여되는 아연 이온의 효과를 더욱 강화시키기 위하여 원소상 금속 또는 금속 염이 래커에 첨가될 수 있다. 조성물의 효과를 더욱 강화시키기 위하여, 다른 활성 성분이 또한 래커에 첨가될 수 있을 것이다. 예시적인 활성 성분은 알릴아민(테르비나핀을 포함함), 그리세올풀빈, 트리아졸(이트라코나졸 및 플루코나졸을 포함함), 이미다졸 유도체(케토코나졸, 미코나졸, 클로트리마졸 및 엔코나졸을 포함함), 아모롤핀, 비포나졸, 하이드록시피리온, 시클로피록스 올아민, 옥토피록스 염 및 2-하이드록시-6-옥틸 피리딘이다.
이하, 각종 필름 형성제, 가용화제, 증강제 및 손발톱 침투 강화제를 하기에 기재하였다.
가용화제
미국 특허 제4,835,149호는 피리티온의 불용성 금속 염이 하기 화학식을 갖는 아민과의 배합에 의해 통상의 유기 용매 및/또는 물에 가용화될 수 있음을 기술한다:
HxN[(CH2)yX]z
위의 화학식에서, x는 0 내지 약 2이고, y는 약 1 내지 3이고, z는 약 1 내지 3이고, x + z = 3이고, X는 H, OH 또는 COOH 및 특정 아미노 카복실산이다. 알코올의 첨가는 더 적은 지방족 아민 및 아미노카복실산을 사용하여 피리티온 염을 가용화할 수 있게 한다. 위의 조성물은 약 4.0 내지 7.4의 pH에서 유용하다.
테리 거스타인(Terry Gerstein)은 아연 피리티온이 다수의 1차 지방족 아민에서 매우 용해성이라는 것을 기술한다[참조: "Clear Zinc Pyrithione Preparations, J. Soc. Cosmetic. chem. 23, 90-114 (1972)].
또한, 질소성 염기(nitrogenous base)가 가용화제로서 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 적합한 질소성 염기는 하기의 것 중 어느 하나 또는 조합물을 함유할 수 있다:
1차 아미노(--NH2) 그룹; 1치환된 (2차) 아미노 그룹 --NHR[여기서, R은 하이드로카빌, 일반적으로 알킬 또는 아릴, 예를 들면, 저급 알킬 또는 페닐이고, 하나 이상의 비하이드로카빌 치환체, 예를 들면, 1 내지 3개의 할로, 하이드록실, 티올, 또는 저급 알콕시 그룹(이러한 --NHR 그룹은, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로헥실아미노, n-헥실아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 클로로에틸아미노, 하이드록시에틸아미노 등을 포함한다)으로 치환될 수 있다]; 2치환된 (3차) 아미노 그룹 --NRaRb[여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, R에 대하여 위에 정의된 바와 같다] (적합한 --NRaRb는, 예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸헥실아미노, 메틸사이클로헥실아미노, 에틸사이클로프로필아미노, 에틸클로로에틸아미노, 메틸벤질아미노, 메틸페닐아미노, 메틸톨루일아미노, 메틸-p-클로로페닐아미노, 메틸사이클로헥실아미노 등을 포함한다); 아미드 --(CO)--NRcRd [여기서, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 R일 수 있으며, 여기서 R은 위에 정의된 바와 같다] (예를 들어, Rc 및 Rd 중 하나가 H이고, 나머지 하나가 메틸, 부틸, 벤질 등인 아미드를 포함함); 시아노(--CN); 방향족 질소-함유 헤테로사이클, 통상적으로 5원 또는 6원 모노사이클릭 치환체 또는 바이사이클릭 융합 또는 결합된 5원 또는 6원 환(예를 들면, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 등); 및 비방향족 질소-함유 헤테로사이클, 통상적으로 락탐 및 이미드를 포함한 4원 또는 6원 환, 예를 들면, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피페리디노, n-페닐-프로피오락탐, 부티로락탐, 카프로락탐, 아세트이미드, 프탈이미드, 석신이미드 등. 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민은 분자 구조 NR1R2R3에 의해 포함되는 것으로서 일반적으로 분류될 수 있는데, 여기서 R1, R2 및 R3은 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 하이드록시알케닐, 알콕시알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-치환된 알킬, 모노사이클릭 아릴 및 모노사이클릭 아릴-치환된 알킬로부터 선택되며, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다. 이러한 아민의 예는 제한 없이, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 디부탄올 아민, 트리부탄올 아민, N-도데실에탄올아민, N-(2-메톡시에틸)도데실아민, N-(2,2-디메톡시에틸)도데실아민, N-에틸-N-(도데실)에탄올아민, N-에틸-N-(2-메톡시에틸)도데실아민, N-헤일-N-(2,2-디메톡시에틸)도데실아민, 디메틸도데실아민-N-옥사이드, 모노라우로일 리신, 디팔미토일 리신, 도데실아민, 스테아릴아민, 페닐에틸아민, 트리에틸아민, PEG-2 올레아민, PEG-5 올레아민, 폴리에틸렌이민, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)프로피오네이트, 비스(2-하이드록시에틸)올레일아민 및 이들의 조합물을 포함한다. 예시적인 1차 아민은 2-아미노에탄올, 2-아미노헵탄, 2-아미노-2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, n-아밀아민, 벤질아민, 1,4-부탄디아민, n-부틸아민, 사이클로헥실아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 메틸아민, α-메틸벤질아민, 페네틸아민, 프로필아민 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함한다. 2차 아민의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로헥실아미노, n-헥실아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 클로로에틸아미노, 하이드록시에틸아미노 등과 같은 그룹을 함유하는 화합물을 포함한다. 예시적인 2차 아민은 디에탄올아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민 및 디메틸아민을 포함한다. 예시적인 3차 아민은 디부틸아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, 에틸클로로에틸아미노, 에틸사이클로프로필아미노, 메틸헥실아미노, 메틸사이클로헥실아미노, 메틸프로필아미노, 메틸벤질아미노, 메틸톨루일아미노 등과 같은 그룹을 함유하는 화합물을 포함한다. 예시적인 3차 아민은 N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸글리신, 트리에탄올아민, 트리에틸아민 및 트리메틸아민을 포함한다.
가소제
가소제 및 비휘발성 아연 피리티온 가용화제가 임의로 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 이들 물질의 예는 제한 없이, 프탈레이트 에스테르(예를 들어, 디부틸 프탈레이트), 시트레이트 에스테르, 트리아세틴, 이소프로필 미리스테이트, N-메틸-2-피롤리돈, 지방산 및 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 폴리-프로필렌 글리콜, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린을 포함한다. 가소제가 사용될 때, 이것은 바람직하게는 전체 조성물의 약 0.001 내지 약 10중량%이다.
증강제
본 발명의 조성물 및 치료제에 사용되는 증강제는 아연, 구리 또는 은 이온을 제공하는 임의의 원소 또는 화합물일 수 있다. 적합한 증강제의 예는 하기를 포함한다: 아세트산아연, 붕산아연, 산화아연, 탄산아연, 염화아연, 황산아연, 수산화아연, 시트르산아연, 플루오르화아연, 요오드화아연, 락트산아연, 올레산아연, 옥살산아연, 인산아연, 프로피온산아연, 살리실산아연, 셀렌산아연, 규산아연, 스테아르산아연, 황화아연, 탄닌산아연, 타르타르산아연, 발레르산아연, 염기성 탄산아연, 수산화탄산아연, 하이드로진사이트, 수산화탄산구리아연, 오리칼사이트, 수산화탄산아연구리, 로사사이트, 아연철을 함유하는 필로규산염(phyllosilicate), 층상 복수산화물, 하이드록실 복염, 구리 염, 예를 들면, 탄산구리, 수산화제2구리, 은 화학종, 예를 들면, 브롬화은, 시트르산은, 질산은, 산화은 및 이들의 혼합물.
필름 형성제
중합체성 필름 형성제는 휘발성 용매 및 다른 물질에 첨가되어, 도포되어 필름을 형성할 수 있는 중합체 용액을 형성할 수 있는 중합체를 지칭한다. 본 발명의 조성물 및 치료제에 사용될 수 있는 중합체성 필름 형성제의 예는 제한 없이, 아크릴 공중합체/아크릴 중합체, 예를 들면, CARBOSET® 또는 AVALURE® (이들 둘 모두는 B F Goodrich의 상표명이다); 메타크릴산 및 이의 에스테르의 중합체, 예를 들면, EUDRAGIT®(이는 Rohm Pharma의 상표명이다): S, L, RS 및 RL 시리즈, 셀룰로스 중합체, 니트로셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트(예를 들면, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트); 나일론, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 포름알데히드 수지 및 이들 중합체들의 중합체 블렌드를 포함한다. 바람직한 중합체성 필름 형성제는 아크릴 공중합체/아크릴 중합체, 메타크릴산 및 이의 에스테르의 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
휘발성 용매
휘발성 용매의 일례는 제한 없이, 물을 포함한다. 다른 적합한 휘발성 용매는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물을 포함한다.
손발톱 침투 강화제
설프하이드릴(SH) 그룹을 갖는 화합물, 즉 머캅탄 화합물은 손발톱 침투를 강화시키는 것으로 알려져 있으며, 이들의 목적을 위해 손발톱을 위한 조성물 및 치료제에 유용할 수 있다. 황-함유 시스테인 유도체가 또한 손발톱진균증과 같은 손발톱 질환을 치료하기 위한 국소 제제에 유용할 수 있다. 미국 특허 제5,696,164호(Sun et al.)는 손발톱판에서 약물 침투성을 증가시키기 위하여 우레아와 조합된 설프하이드릴-함유 시스테인 및 N-아세틸 시스테인의 사용을 기술한다. 미국 특허 제6,123,930호는 손발톱의 치료를 위한 황-함유 아미노산과 사붕산나트륨의 조성물을 제공한다.
테르펜이 또한 효과적인 피부 침투 강화제인 것으로 알려져 있다. 특히, 멘톤이 피부를 가로질러 몇몇 상이한 약물의 침투를 강화시키는 것으로 밝혀졌다. 2개의 SH 그룹을 함유하는 디티오트레이톨은 특히 효과적인 환원제인 것으로 밝혀졌으며, 이것은 사용될 수 있다.
살리실산(SA), 우레아(U) 및 구아니딘 하이드로클로라이드(GnHCl)와 같은 각질용해제는 케라틴 내의 3차 구조, 및 경우에 따라서는 2차 결합(예를 들면, 수소 결합)을 파괴하고, 이에 따라 손발톱을 통한 침투를 촉진시킬 수 있는 물질이다. 바람직한 침투 강화제는 우레아 및 우레아 그룹을 함유하는 화합물이다.
[실험]
피리티온 금속 착물, 가용화제, 필름 형성제 및 휘발성 용매를 함유하는 몇몇 수계(water based) 및 무수(waterless) 용액을 제조하고, 손발톱 진균 유기체에 대한 효능 뿐만 아니라 제형의 안정성 둘 모두에 대하여 연구하였다.
이들 제형들은 적어도 4주의 지속기간에 걸쳐 4℃ 및 45℃의 온도에서 저장 후 안정한 것으로 밝혀졌다.
미생물학 효능 시험
하기의 제형을 이들 시험에 사용하였다:
제형 A(10-01/1)는 약 0.5% 아연 피리티온 착물(ZPT)을 함유하였으며, 무수물이었다.
제형 B(10-01/2)는 약 0.75% ZPT를 함유하였으며, 또한 무수물이었다.
제형 C(10-01/10)는 약 1.0% ZPT를 함유하였으며, 또한 무수물이었다.
제형 D(10-2/4)는 약 1.0% ZPT를 함유하였으며, 수용액이었다.
제형 E(10-7/1)는 약 1.0% 나트륨 피리티온 착물(NaPT)을 함유하였으며, 무수물이었다.
각각의 시험 제형(50마이크로리터)을 멸균 ½인치 종이 디스크 상으로 피펫으로 옮기고, 공기 건조시켰다. 트리코피톤 멘타그로피테스 및 트리코피톤 루브룸의 포자 현탁액을 표준 미생물학적 기술을 사용하여 제조하였다. 수득된 현탁액은 밀리리터당 약 10,000,000개의 포자를 함유하였다. 멸균 면봉을 사용하여 포자 현탁액을 감자 덱스트로스 한천 플레이트의 표면 위에 분포시키고, 하나의 샘플 디스크를 각각의 플레이트의 중심에 놓았다. 이들 시험의 평균 결과가 표 1에 나타나 있다.
Figure pct00001
표 1로부터, 피리티온 염(ZPT)의 최대 백분율(1.0%)을 함유하는 제형 D의 경우에 억제 구역이 최대(29.75mm)임을 알 수 있을 것이다. 최소량의 ZPT(0.5%)를 함유하는 제형 A가 최소의 억제 구역(18.5mm)을 나타내었는데, 그럼에도 불구하고 이는 대조군 제형의 억제 구역보다 더 컸다.
추가의 시험으로서, 합성 손발톱 기재, IMS VITRO-NAILS를 사용하여 사람 손발톱을 통한 활성제의 침투를 모사하였다. 이 재료는 사람 손발톱의 습윤 특성, 두께 및 유연성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 제형을 ¾-1 in2의 VITRO-NAILS 상으로 피펫으로 옮기고, 시험 전에 2일 동안 건조시키거나, 습윤 상태에 있는 동안, 접종된 한천 플레이트들 상에 직접 올려놓은 것을 제외하고는, 위에서의 첫 번째 실험과 동일한 방법으로 이 실험을 실시하였다. 시험 결과가 표 2에 나타나 있다.
Figure pct00002
표 2로부터, ZPT 농도의 전 범위에 걸쳐 대조군과 비교할 때, 본 발명의 손톱 치료 제형이 진균 성장을 억제하는 데 있어서 보다 큰 효과를 나타내었음을 알 수 있을 것이다. 억제 구역은 이 경우에 있어서 역시 최대 백분율(1.0%)의 피리티온 염(ZPT)을 함유하는 제형 D에 대하여 최대(26.75mm)였다. 최소량의 ZPT(0.5%)를 함유하는 제형 A는 최소의 억제 구역(16mm)을 나타내었는데, 이는 대조군 제형의 억제 구역의 거의 2배였다. 대조군 제형은 처리되지 않은 인조 손발톱 샘플보다 성장을 억제하는 데 있어 단지 약간 더 우수했다.

Claims (15)

  1. 아연 피리티온, 상기 아연 피리티온을 위한 가용화제, 필름 형성제 및 휘발성 용매를 포함하는 손발톱 진균의 국소 치료용 조성물로서,
    여기서, 상기 금속 피리티온은 약 0.01 내지 약 2.0중량%의 양으로 존재하고, 상기 가용화제는 약 1.0 내지 약 20중량%의 양으로 존재하고, 상기 필름 형성제는 약 1.0 내지 약 20중량%의 양으로 존재하고, 상기 휘발성 용매는 약 1.0 내지 약 30중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 상기 피리티온의 효능을 강화시키기 위해서 아연 공급원, 구리 공급원, 은 공급원 및 이들의 조합물로부터 선택되는 증강제를 추가로 포함하며, 상기 증강제는 약 1.0 내지 약 20중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아연 공급원이 아세트산아연, 붕산아연, 산화아연, 탄산아연, 염화아연, 황산아연, 수산화아연, 시트르산아연, 플루오르화아연, 요오드화아연, 락트산아연, 올레산아연, 옥살산아연, 인산아연, 프로피온산아연, 살리실산아연, 셀렌산아연, 규산아연, 스테아르산아연, 황화아연, 탄닌산아연, 타르타르산아연, 발레르산아연, 염기성 탄산아연, 수산화탄산아연, 하이드로진사이트, 수산화탄산구리아연, 오리칼사이트, 수산화탄산아연구리, 로사사이트, 아연철을 함유하는 필로규산염(phyllosilicate), 층상 복수산화물, 하이드록실 복염 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 손발톱 침투 강화제를 상기 조성물의 약 1.0 내지 약 20중량%의 양으로 추가로 포함하는, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 침투 강화제가 우레아 또는 우레아 그룹-함유 화합물인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 가용화제가 하기 화학식을 갖는 아민과 배합된 유기 용매 또는 물인, 조성물:
    HxN[(CH2)yX]z
    위의 화학식에서,
    x는 0 내지 약 2이고, y는 약 1 내지 3이고, z는 약 1 내지 3이고, x + z = 3이고, x는 H, OH 또는 COOH 및 아미노 카복실산이다.
  7. 제5항에 있어서, 알코올을 추가로 포함하는, 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 pH가 약 4.0 내지 약 7.4인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 가용화제가 1차 아미노 그룹, 2차 아미노 그룹, 방향족 질소-함유 헤테로사이클, 비방향족 질소 함유 헤테로사이클 및 아민으로부터 선택되는 질소성 염기인, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 가용화제가 n-도데실아민, 1,2-아미노프로판, 에탄올아민, 디글리콜 아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 혼합 이소프로판올아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(AMP로도 불림), 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올(AEPD로도 불림), 2-2-아미노에톡시)에탄올(디글리콜 아민으로도 불림), n-메틸디에탄올아민, n,n-디메틸에탄올아민, n,n-디에틸에탄올아민, n,n-디부틸아미노에탄올, n,n-디메틸아미노-2-프로판올 및 이들의 조합물로부터 선택되는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 질소성 염기가 폴리에틸렌이민인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 필름 형성제가 아크릴 공중합체, 아크릴 중합체, 메타크릴산 및 이의 에스테르의 중합체, 셀룰로스 중합체, 니트로셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 나일론, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 포름알데히드 수지 및 상기 중합체들의 중합체 블렌드의 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 휘발성 용매가 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 알릴아민, 그리세올풀빈, 트리아졸, 이미다졸 유도체, 아모롤핀, 비포나졸, 하이드록시피리온, 시클로피록스 올아민, 옥토피록스 염 및 2-하이드록시-6-옥틸 피리딘 및 이들의 혼합물의 그룹으로부터 선택되는 활성 성분을 추가로 포함하는, 조성물.
  15. 손발톱을 제1항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 감염에 대하여 사람 손발톱을 치료하는 방법.
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