ES2573331T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento de hongos en las uñas - Google Patents

Composiciones y métodos para el tratamiento de hongos en las uñas Download PDF

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George A. Polson
Katherine P. Roberts
Khat Kevin Lou
Kevin N. Dinicola
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Abstract

Una composición para el tratamiento tópico de hongos en las uñas, que comprende piritiona de cinc, un solubilizante para la piritiona de cinc, un filmógeno y un disolvente volátil, en la que la piritiona metálica está presente en cantidades de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 2,0 % en peso, el solubilizante está presente en cantidades de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 20 % en peso, el filmógeno está presente en cantidades de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 20 % en peso y el disolvente volátil está presente en cantidades de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 30 % en peso.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para el tratamiento de hongos en las unas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones topicas antimicrobianas de piritiona y metodos que emplean estas composiciones para tratar las infecciones microbianas de las unas.
Antecedentes de la invencion
La infeccion micotica de las unas, referida como hongos en las unas u onicomicosis, es una afeccion comun que afecta aproximadamente del 10 al 14 % de la poblacion norteamericana. A nivel mundial, se informa que el 1 a 2 % de la poblacion padece esta afeccion. Esta enfermedad micotica de las unas se manifiesta en el lecho ungueal y causa danos sustanciales a las unas. Los sintomas de esta enfermedad son division, aumento del grosor, endurecimiento, y aspereza en las placas ungueales, causados por organismos de levadura (Trichophyton mentagrophytes, y Trichophyton rubrum). En general, las infecciones fungicas se tratan mediante la aplicacion topica de agentes antifungicos y/o mediante la administration oral de los farmacos.
Debido a la posibilidad de efectos secundarios que se han asociado con algunos de los regimenes de tratamiento oral, es conveniente tratar esta enfermedad por via topica. Sin embargo, hasta la fecha, los tratamientos topicos de la enfermedad micotica de las unas han planteado problemas. Un inconveniente es que el aumento del grosor en la placa ungueal impide que los agentes antifungicos topicos permeen en la una con fines de alcanzar el sitio de la infeccion. Los sitios diana para el tratamiento de la onicomicosis residen en la placa ungueal, en el lecho ungueal y en la matriz ungueal. La placa ungueal es dura, densa, y representa una barrera formidable para los farmacos que sean capaces de penetrar en una cantidad terapeuticamente requerida. Aunque el material de las unas es similar al estrato corneo de la piel, obtenido a partir de la epidermis, se compone principalmente de queratina dura, que se une altamente a disulfuro, y es aproximadamente 100 veces mas grueso que el estrato corneo. A fin de administrar una cantidad suficiente de farmaco en la placa ungueal, el farmaco activo idealmente ventajoso ha de ser soluble en agua en una medida suficiente para hacer que la placa ungueal sea permeable por el farmaco.
Se conocen determinadas formulaciones para el tratamiento de las unas que contienen diferentes agentes antifungicos solubles en agua. De forma ilustrativa, la patente de Estados Unidos n.° 6.846.837 desvela el uso de un agente antifungico junto con una cantidad eficaz que potencia la permeation en la piel de uno o mas hidroxidos inorganicos. Por los motivos expuestos previamente, un potenciador de la permeacion en la piel puede no ser eficaz en proporcionar la potenciacion de la permeacion en las unas. La patente '837 desvela piritiona sodica y ciclopirox olamina en un listado que incluye a otros agentes antifungicos. La piritiona sodica esta sujeta a la fotodegradacion y presenta una solubilidad en agua que es mayor de lo que cabria desear.
El documento US 2006/165747 desvela un intensificador fungicida que aumenta la eficacia de los fungicidas y comprende una base biocompatible y una sal acida de un fungicida.
El documento US 3636213 desvela una solution de sal de metal pesado con actividad fungicida y bactericida que comprende 2-piridinotiona como agente estabilizante.
El documento WO 2004/057964 desvela una composition antimicrobiana que contiene piritiona, cinc, una amina organica y su uso para controlar la proliferation de organismos.
El documento WO 98/02580 desvela un vehiculo farmaceutico para administrar farmacos por via topica a las unas, que comprende un resina que forma una pelicula hidrofila.
El documento WO 2004/000291 desvela un metodo y una formulation farmaceutica topica para el tratamiento de hongos en las unas capaces de penetrar la una con un pH especifico.
Existe una necesidad en la comunidad para el tratamiento de hongos en las unas de otro compuesto fungicida que presente una mayor estabilidad y caracteristicas de eficacia antifungica. La presente invencion proporciona una respuesta a esa necesidad.
Objetivos de la invencion
Es objetivo de la presente invencion preparar una composicion y tratamiento topico antimicrobiano eficaz de piritiona para las infecciones micoticas de las unas.
Otro objetivo es preparar una composicion antimicrobiana que contiene complejos solubilizados de piritiona metalica que pueden interactuar con los enlaces disulfuro que forman queratina, atravesando de esta manera el lecho ungueal y la piel circundante con una cantidad terapeuticamente suficiente para eliminar la infeccion fungica.
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Un objetivo mas espedfico de la presente invention es proporcionar una composition topica para los hongos en las unas que comprende un complejo solubilizado de piritiona de cinc, un potenciador de la penetration, y un filmogeno. La composicion topica proporciona un beneficio sostenido contra los hongos en las unas.
Estos y otros objetivos resultaran evidentes al leer la siguiente description detallada de la invencion.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona una formulation y un metodo para el tratamiento de las infecciones micoticas de las unas (onicomicosis) que utilizan una composicion topica que comprende piritiona de cinc, un solubilizante para la piritiona de cinc, un filmogeno, y un disolvente volatil. La formulacion se encuentra preferentemente en forma de laca. El complejo de piritiona de cinc puede estar presente en la composicion en cantidades de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 %, preferentemente 0,01 % a aproximadamente 1 %, mas preferentemente aproximadamente 0,5 %, el solubilizante en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 %, el filmogeno en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 % y el disolvente volatil en cantidades de aproximadamente 1 a 30 %, estando todos los porcentajes en peso de la composicion total. Opcionalmente, la composicion topica puede incluir asimismo un potenciador de la permeation en unas, tal como compuestos que contienen grupos sulfhidrilo (SH), terpenos y agentes queratoliticos, en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 % en peso. Opcionalmente, la composicion contiene metal adicional ademas del proporcionado por el cinc en la piritiona de cinc con el fin de potenciar la actividad antifungica de la piritiona. El metal adicional, en caso de utilizarse, se selecciona entre el grupo que consiste en cobre, plata, cinc y combinaciones de los mismos y se encuentra en cantidades de 1 a aproximadamente 20 %.
Segun el metodo o tratamiento de la invencion, la composicion que contiene el complejo metalico de piritiona se aplica topicamente a la una infectada preferentemente como un esmalte o laca de unas que puede aplicarse con un cuentagotas, hisopo o similares a la superficie de la una afectada. El tratamiento puede realizarse al menos dos veces al dia, con un plan de tratamiento que dura desde varias semanas a varios meses o hasta que se lleva a cabo un tratamiento o se consigue una reduction significativa de la infection.
Descripcion detallada de las realizaciones preferentes
La piritiona de cinc es un aditivo antifungico muy eficaz que es util en el tratamiento contra los organismos de hongos en las unas en comparacion con otros farmacos antifungicos topicos. Sin embargo, la baja solubilidad en agua de la piritiona de cinc limita su capacidad para permear en las unas con el fin de alcanzar el hongo en la una y proporcionar un nivel deseado de biodisponibilidad. La presente invencion aborda esta limitation proporcionando una composicion que contiene un solubilizante para la piritiona de cinc ademas de un potenciador de la permeacion con el fin de mejorar la penetracion en la una de la piritiona de cinc asi como su biodisponibilidad en el sitio de los hongos en las unas situados bajo la una.
Por consiguiente, las composiciones de la presente invencion comprenden activos solubilizados antifungicos de piritiona metalica que inhiben la proliferation de los organismos de levadura (Thrichophyton mentagrophytes, y Trichophyton rubrum) que causan las infecciones en las unas. Los presentes metodos y composiciones utilizan sal solubilizada metalica polivalente de piritiona en un vehiculo que forma peliculas que, una vez aplicados por via topica, pueden penetrar la una para atacar al hongo responsable de la infeccion. Segun la invencion, se ha demostrado que los complejos de piritiona metalica insolubles pueden solubilizarse o complejarse por completo y pueden ser biodisponibles para los hongos en las unas, y estas formulaciones que pueden desarrollarse pueden penetrar en el lecho ungueal y proporcionar alivio a los pacientes afectados. Sin desear quedar ligado a teoria particular alguna, se cree que la presencia de grupos tio en la piritiona de cinc que, una vez solubilizados, se disponen para formar enlaces disulfuro que ayudan a penetrar en la una a traves de una serie de vias de la cascada de disulfuro habida cuenta de los enlaces disulfuro presentes en la queratina de la una. Ademas, el ion cinc que se libera cuando la piritiona de cinc se solubiliza sirve para potenciar la actividad antifungica de la piritiona solubilizada.
La laca de unas, tambien conocida como revestimiento, barniz, esmalte, y/o pintura, es util como vehiculo para administrar la piritiona de cinc a la una segun la presente invencion ya que es conveniente y facil de usar. La formulacion de laca que contiene la piritiona de cinc es preferentemente no irritante para la piel y tiene un periodo de validez aceptable.
La laca de unas contiene un filmogeno que facilita la formation de un revestimiento de la laca cuando se aplica sobre la una. Ademas, con el fin de potenciar la penetracion en las unas, se utiliza un solubilizante para la piritiona de cinc en la laca de unas, opcionalmente junto con un potenciador de la permeacion en las unas. Opcionalmente, el metal elemental o sal metalica puede anadirse a la laca a fin de potenciar aun mas el efecto de los iones cinc aportados por la piritiona de cinc en la potenciacion de la actividad antifungica del resto de piritiona. Para potenciar mas el efecto de la composicion, otros principios activos tambien podrian anadirse a la laca. Los principios activos a modo de ejemplo son alilaminas (incluyendo terbinafina), griseofulvina, triazoles (incluyendo itraconazol y fluconazol), derivados de imidazol (incluyendo ketoconazol, miconazol, clotrimazol, y enconazol), amorolfina, bifonazol, hidroxipirionas, ciclopirox olamina, sales de octopirox y 2-hidroxi-6-octil piridina.
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A continuacion se describen varios filmogenos, solubilizantes, potenciadores y potenciadores de la penetracion en las unas.
Solubilizantes
La patente de Estados Unidos n.° 4.835.149, desvela que las sales de metales insolubles de piritiona pueden solubilizarse en disolventes organicos comunes y/o en agua por combinacion con una amina que presenta la siguiente formula [00017]
HxN[(CH2)yX]z
en la que x oscila de 0 a aproximadamente 2, y oscila de aproximadamente 1 a 3, z oscila de aproximadamente 1 a 3, x + z = 3, y X es H, OH o COOH y determinados acidos aminocarboxilicos. La adicion de alcohol permite la solubilizacion de las sales de piritiona utilizando menos amina alifatica y acido aminocarboxilico. La composicion previa resulta util en un pH de aproximadamente 4,0 a 7,4.
Terry Gerstein desvela que la piritiona de cinc es altamente soluble en muchas aminas alifaticas primarias. (Vease "Clear Zinc Pyrithione Preparations", J. Soc. Cosmetic. chem. 23, 90-114 (1972)).
Igualmente se ha hallado que las bases nitrogenadas podrian utilizarse como solubilizante. Las bases nitrogenadas apropiadas pueden contener uno cualquiera o una combinacion de los siguientes:
Grupos amino primarios (--NH2); grupos amino monosustituidos (secundarios) --NHR, en el que R es hidrocarbilo, en general alquilo o arilo, p. ej., alquilo inferior o fenilo, y puede sustituirse con uno o mas sustituyentes sin hidrocarbilo, p. ej., 1 a 3 grupos halo, hidroxilo, tiol, o alcoxi inferior (dichos grupos --NHR incluyen, por ejemplo, metilamino, etilamino, isopropilamino, butilamino, ciclopropilamino, ciclohexilamino, n-hexilamino, fenilamino, bencilamino, cloroetilamino, hidroxietilamino, etc.) grupos amino disustituidos (terciarios) --NRa Rb, en el que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se definen previamente para R (--NRa Rb aptos incluyen, para la muestra, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, dibutilamino, metilpropilamino, metilhexilamino, metilciclohexilamino, etilciclopropilamino, etilcloroetilamino, metilbencilamino, metilfenilamino, metilltoluilamino, metil-p-clorofenilamino, metilciclohexilamino, etc.); amidas --(CO)--NRc Rd, en el que Rc y Rd pueden ser iguales o diferentes y son hidrogeno o R, en el que R es como se ha definido previamente (incluyendo, por ejemplo, amidas en las que uno de Rc y Rd es H y el otro es metilo, butilo, bencilo, etc.); ciano (--Cn); heterociclos que contienen nitrogeno aromatico, normalmente sustituyentes monociclicos de cinco o seis miembros, o anillos fusionados o unidos biciclicos de cinco o seis miembros (tales como pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, quinolinilo, indolilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,4- triazolilo, tetrazolilo, etc.); y heterociclos que contienen nitrogeno no aromatico, generalmente anillos de cuatro a seis miembros, incluyendo lactamas e imidas, p. ej., pirrolidino, morfolino, piperazino, piperidino, N-feil-propiolactama, butirolactama, caprolactama, acetimida, ftalimida, succinimida, etc. Las aminas primarias, aminas secundarias, y aminas terciarias pueden agruparse genericamente segun se incluye en la estructura molecular NR1 R2 R3, en la que R1, R2 y R3 se seleccionan entre H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, hidroxialquenilo, alcoxialquenilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, arilo monociclico, y alquilo sustituido con arilo monociclico, con la condition de que al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de H. Ejemplos de dichas aminas incluyen, dietanolamina, trietanolamina, isopropanolamina, triisopropanolamina, dibutanol amina, tributanol amina, N-dodeciletanolamina, N- (2-metoxietil) dodecilamina, N-(2,2-dimetoxietil)dodecilamina, N-etil-N-(dodecil)etanolamina, N-etil-N-(2- metoxietil)dodecilamina, N-heil-N-(2,2-dimetoxietil)dodecilamina, dimetildodecilamina-N-oxido, monolauroil lisina, dipalmitoil lisina, dodecilamina, estearilamina, fenilteilamina, trietilamina, PEG-2 oleamina, PEG-5 oleamina, polietilenimina, dodecil 2-(N,N-dimetilamino)propionato, bis(2-hidroxiteil)oleilamina, y combinaciones de los mismos. Ejemplos de aminas primarias incluyen 2-aminoetanol, 2-aminoheptano, 2-amino-2-amino-2-metil-1,3 propanodiol, 2- amino-2-metil-1-propanol, n-amilamina, bencilamina, 1,4-butanodiamina, n-butilamina, ciclohexilamina, etilamina, etilendiamina, metilamina, a-metilbencilamina, fenetilamina, propilamina, y tris(hidroximetil)aminometano. Ejemplos de aminas secundarias incluyen compuestos que contienen grupos, tales como metilamino, etilamino, isopropilamino, butilamino, ciclopropilamino, ciclohexilamino, n-hexilamino, fenilamino, bencilamino, cloroetilamino, hidroxietilamino, etcetera. Ejemplos de aminas secundarias incluyen dietanolamina, dietilamina, diisopropilamina, y dimetilamina. Ejemplos de aminas terciarias incluyen compuestos que contienen grupos, tales como dibutilamino, dietilamino, dimetilamino, diisopropilamino, etilcloroetilamino, etilciclopropilamino, metilhexilamino, metilciclohexilamino, metilpropilamino, metilbencilamino, metiltoluilamino, etcetera. Ejemplos de aminas terciarias incluyen N,N-dietilanilina, N,N-dimetilglicina, trietanolamina, trietilamina, y trimetilamina.
Plastificantes
Los plastificantes y solubilizantes de piritiona de cinc no volatiles pueden emplearse opcionalmente en la formulation de la invention. Ejemplos de estas sustancias incluyen, esteres de ftalato (p. ej., ftalato de dibutilo), esteres de citrato, triacetina, miristato de isopropilo, N-metil-2-pirrolidona, acidos grasos y esteres de acidos grasos, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, carbonato de propileno, poli-propilenglicol, metoxipolietilenglicol, polietilenglicol, glicerina. Cuando se emplean plastificantes, oscilan de manera preferente aproximadamente de 0,001 a aproximadamente 10 % en peso de la composicion total.
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Potenciadores
Los potenciadores empleados en la composicion y tratamientos de la invention pueden ser cualquier elemento o compuesto que presente iones cinc, cobre o plata. Ejemplos de potenciadores adecuados incluyen los siguientes: acetato de cinc, borato de cinc, oxido de cinc, carbonato de cinc, cloruro de cinc, sulfato de cinc, hidroxido de cinc, citrato de cinc, fluoruro de cinc, yoduro de cinc, lactato de cinc, oleato de cinc, oxalato de cinc, fosfato de cinc, propionato de cinc, salicilato de cinc, selenato de cinc, silicato de cinc, estearato de cinc, sulfuro de cinc, tanato de cinc, tartrato de cinc, valerato de cinc, carbonato de cinc basico, hidroxicarbonato de cinc, hidrocincita, hidroxicarbonato de cinc y cobre, auricalcita, hidroxicarbonato de cobre y cinc, rosasita, filosilicato que contiene iones cinc, hidroxido doble laminar, sales dobles de hidroxilo, sales de cobre, tales como carbonato de cobre, hidroxido cuprico, especies de plata, tales como bromuro de plata, citrato de plata, nitrato de plata, oxido de plata y mezclas de los mismos.
Filmogenos
Un filmogeno polimerico se refiere a un polimero que puede anadirse a un disolvente volatil y otras sustancias para formar una solution polimerica que puede aplicarse para formar una pelicula. Ejemplos de filmogenos polimericos que pueden utilizarse en las composiciones y tratamientos de la invencion incluyen, entre otros, copolimeros acrilicos/polimeros acrilicos, tales como CARBOSET® o AVALURE® (los dos son marcas registradas de B F Goodrich); polimeros de acido metacrilico y sus esteres, tales como EUDRAGIT® (que es una marca registrada de Rohm Pharma): series S, L, RS y RL, polimeros de celulosa, nitrocelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetatos de celulosa (tales como triacetato de celulosa, acetato butirato de celulosa); nailon, ftalato de acetato de polivinilo, resina de formaldehido, y mezclas polimeras de los polimeros previamente mencionados. Los filmogenos polimericos preferentes se seleccionan entre el grupo que consiste en copolimeros acrilicos/polimeros acrilicos, polimeros de acido metacrilico y sus esteres.
Disolventes volatiles
Un ejemplo de un disolvente volatil incluye, entre otros, agua. Otros disolventes volatiles adecuados incluyen alcohol etilico, alcohol isopropilico, acetato de etilo, acetato de butilo, acetona y mezclas de los mismos.
Potenciadores de la permeacion en las unas
Se sabe que los compuestos que poseen grupos sulfhidrilo (SH), es decir, compuestos de mercaptano, potencian la penetration en las unas y pueden resultar utiles para su fin en la composicion y tratamientos para las unas. Los derivados de cisteina que contienen azufre tambien pueden resultar utiles en las preparaciones topicas para el tratamiento de enfermedades de las unas, tales como onicomicosis. La patente de Estados Unidos n.° 5.696.164 de Sun et al. desvela el empleo de cisteina que contiene sulfhidrilo y N-acetilcisteina en combination con urea para aumentar la permeabilidad del farmaco en una placa ungueal. La patente de Estados Unidos n.° 6.123.930 proporciona una composicion de aminoacidos que porta azufre junto con tetraborato de sodio para el tratamiento de las unas.
Los terpenos se conocen tambien por ser potenciadores eficaces de la penetracion en la piel. Se ha descubierto que la mentona, en particular, potencia la penetracion de varios farmacos diferentes en la piel. Se ha hallado que ditiotreitol, que contiene dos grupos SH, puede utilizarse y es un agente reductor particularmente eficaz.
Los agentes queratoliticos, tales como acido salicilico (AS), urea (U) e hidrocloruro de guanidina (GnHCI) son sustancias que puedan alterar la estructura terciaria, y posiblemente los enlaces secundarios (tales como enlaces de hidrogeno) en la queratina, favoreciendo por consecuencia la penetracion en las unas. Los potenciadores de la penetracion preferentes son urea y compuestos que contienen grupos urea.
Parte experimental
Varias soluciones con base de agua y sin agua que contienen el complejo metalico de piritiona, un solubilizante, un filmogeno y un disolvente volatil se han fabricado y estudiado para tanto la eficacia contra los organismos de hongos en las unas asi como para la estabilidad de las formulaciones.
Se ha hallado que estas formulaciones son estables despues del almacenamiento a temperaturas de 4 °C y 45 °C durante un periodo de al menos cuatro semanas de duration.
Ensayo de eficacia en microbiologia
Se utilizaron las siguientes formulaciones en los ensayos:
La formulation A (10-01/1) contenia aproximadamente un complejo de piritiona de cinc (ZPT) al 0,5 % y era anhidro.
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La formulacion B (10-01/2) contema aproximadamente ZPT al 0,75 % y tambien era anhidro.
La formulacion C (10-01/10) contema aproximadamente ZPT al 1,0 % y tambien era anhidro.
La formulacion D (10-2/4) contema aproximadamente ZPT al 1,0 % y era una solucion acuosa.
La formulacion E (10-7/1) contema aproximadamente un complejo de piritiona sodica (NaPT) al 1,0 % y era anhidro.
Cada formulacion de ensayo (50 microlitros) se pipeteo en discos de papel esteriles de ^ pulgada y se dejo secar al aire. Las suspensiones de las esporas de Trichophyton mentagrophytes y Trichophyton rubrum, se fabricaron utilizando tecnicas microbiologicas convencionales. Las suspensiones resultantes contenian aproximadamente 10.000.000 de esporas por mililitro. Los hisopos esteriles se emplearon para distribuir las suspensiones de las esporas sobre la superficie de las placas de agar de patata y dextrosa y un disco de muestra se coloco en el centro de cada placa. Los resultados medios de estos ensayos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Formulaciones aplicadas a los discos de papel - zona de inhibicion (mm)
Formulacion topica
T. mentaaroohvtes T. rubrum
Formulacion A-(10-01/1) (ZPT al 0,5 %)
19,75 >33,5
Formulacion B-(10-01/2) (ZPT al 0,75 %)
25,0 30,5
Formulacion C-(10-01/10) (ZPT al 1,0 %)
28,75 >36
Formulacion D-(10-2/4) (ZPT al 1,0 %)
29,62 >36
Formulacion E-(10-7/1) (NaPT al 1,0 %)
27,50 >36
Ejemplo comparativo utilizando ciclopirox
16,0 19,0
Control - sin piritiona - base acuosa
ausencia de zona ausencia de zona
En la Tabla 1 se observara que la zona de inhibicion era mayor (29,75 mm) en el caso de la Formulacion D que contiene el mayor porcentaje (1,0 %) de sal de piritiona (ZPT). La formulacion A que contiene la menor cantidad de ZPT (0,5 %) mostro la zona de inhibicion mas pequena (18,5 mm), que sin embargo era mayor que la de la formulacion de control.
Como ensayo adicional, se utilizo un sustrato de una sintetica, IMS VITRO-NAILS, para simular la permeacion del activo a traves de una una humana. Se describe que este material presenta las propiedades de humectacion, grosor y flexibilidad de las unas humanas. Este experimento se llevo a cabo de la misma manera que el primer experimento previo, excepto que las formulaciones se pipetearon en 1 % pulgada cuadrada de VITRO-NAILS y o bien se dejaron secar durante 2 dias antes del ensayo o se colocaron directamente en las placas de agar inoculadas mientras estaban humedas. Los resultados de los ensayos se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Formulaciones aplicadas a la una superficial - zona de inhibicion de T. mentagrophytes (mm)
Formulacion
Ensayada en seco Ensayada en humedo
Formulacion A-(10-01/1) (ZPT al 0,5 %)
16 29
Formulacion B-(10-01/2) (ZPT al 0,75 %)
14,5 22,5
Formulacion C-(10-01/10) (ZPT al 1,0 %)
26,75 22,5
Formulacion D-(10-2/4) (ZPT al 1,0 %)
25 29,25
Formulacion E-(10-7/1) (NaPT)
15 20,5
Ejemplo comparativo utilizando ciclopirox
8,75 9
Sin tratamiento
5,5 No realizado
En la Tabla 2 se observara que la formulacion de tratamiento para las unas de la invencion mostro el mayor efecto en la inhibicion de la proliferacion de hongos en comparacion con el control en el intervalo completo de concentraciones de ZPT. La zona de inhibicion era la mayor (26,75 mm) en este caso para la Formulacion D que contiene de nuevo el mayor porcentaje (1,0 %) de sal de piritiona (ZPT). La Formulacion A que contiene la menor
cantidad de ZPT (0,5 %) mostro la zona de inhibicion mas pequena (16 mm) que era casi el doble de la de la formulacion de control. La formulacion de control apenas era ligeramente mejor en la inhibicion de la proliferacion que la muestra de una una artificial sin tratar.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion para el tratamiento topico de hongos en las unas, que comprende piritiona de cinc, un solubilizante para la piritiona de cinc, un filmogeno y un disolvente volatil, en la que la piritiona metalica esta presente en cantidades de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 2,0 % en peso, el solubilizante esta presente en cantidades de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 20 % en peso, el filmogeno esta presente en cantidades de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 20 % en peso y el disolvente volatil esta presente en cantidades de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 30 % en peso.
  2. 2. Una composicion segun la reivindicacion 1, que incluye ademas un potenciador seleccionado entre una fuente de cinc, una fuente de cobre, una fuente de plata y combinaciones de los mismos, con el fin de potenciar la eficacia de la piritiona presente en la composicion, estando el potenciador presente en cantidades de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 20 % en peso.
  3. 3. Una composicion segun la reivindicacion 2, en la que la fuente de cinc se selecciona entre el grupo que consiste en acetato de cinc, borato de cinc, oxido de cinc, carbonato de cinc, cloruro de cinc, sulfato de cinc, hidroxido de cinc, citrato de cinc, fluoruro de cinc, yoduro de cinc, lactato de cinc, oleato de cinc, oxalato de cinc, fosfato de cinc, propionato de cinc, salicilato de cinc, selenato de cinc, silicato de cinc, estearato de cinc, sulfuro de cinc, tanato de cinc, tartrato de cinc, valerato de cinc, carbonato de cinc basico, hidroxicarbonato de cinc, hidrocincita, hidroxicarbonato de cinc y cobre, auricalcita, hidroxicarbonato de cobre y cinc, rosasita, filosilicato que contiene iones cinc, hidroxido doble laminar, sales dobles de hidroxilo y combinaciones de los mismos.
  4. 4. Una composicion segun la reivindicacion 1, que incluye ademas un potenciador de la permeacion en unas en cantidades de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 20 % en peso de la composicion.
  5. 5. Una composicion segun la reivindicacion 4, en la que el potenciador de la permeacion es urea o un compuesto que contiene un grupo urea.
  6. 6. Una composicion segun la reivindicacion 1, en la que el solubilizante es un disolvente organico o agua en combinacion con una amina de formula
    HxN[(CH2)yX]z
    en la que x oscila de 0 a aproximadamente 2, y oscila de aproximadamente 1 a 3, z oscila de aproximadamente 1 a 3, x + z = 3, y en la que X es H, OH o COOH y un acido aminocarboxilico.
  7. 7. Una composicion segun la reivindicacion 5, que incluye ademas un alcohol.
  8. 8. Una composicion segun la reivindicacion 6, en la que el pH oscila de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7,4.
  9. 9. Una composicion segun la reivindicacion 1, en la que el solubilizante es una base nitrogenada seleccionada entre grupos amino primarios, grupos amino secundarios, heterociclos que contienen nitrogeno aromatico, heterociclos que contienen nitrogeno no aromatico, y aminas.
  10. 10. Una composicion segun la reivindicacion 1, en la que el solubilizante se selecciona entre n-dodecilamina, 1,2- aminopropano, etanolamina, diglicol amina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, isopropanolaminas mezcladas, 2-amino-2-metil-1-propanol (tambien llamado AMP), 2-amino-2-etil-1,3-propanodiol (tambien llamado AEPD), 2-(2-aminoetoxi)etanol (tambien llamado diglicol amina), N-metildietanolamina, N,N- dimetiletanolamina, N,N-dietiletanolamina, N,N-dibutilaminoetanol, N,N-dimetilamino-2-propanol y combinaciones de los mismos.
  11. 11. Una composicion segun la reivindicacion 1, en la que la base nitrogenada es polietilenimina.
  12. 12. Una composicion segun la reivindicacion 1, en la que el filmogeno se selecciona entre el grupo de copolimeros acrilicos, polimeros acrilicos, polimeros de acido metacrilico y sus esteres, polimeros de celulosa, nitrocelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, nailon, ftalato de acetato de polivinilo, resina de formaldehido y mezclas polimeras de los polimeros anteriormente mencionados.
  13. 13. Una composicion segun la reivindicacion 1, en la que el disolvente volatil se selecciona entre un grupo que consiste en alcohol etilico, alcohol isopropilico, acetato de etilo, acetato de butilo, acetona y mezclas de los mismos.
  14. 14. Una composicion segun la reivindicacion 1, que incluye ademas un principio activo seleccionado entre el grupo de alilaminas, griseofulvina, triazoles, derivados de imidazol, amorolfina, bifonazol, hidroxipiridonas, ciclopirox olamina, sales de octopirox, 2-hidroxi-6-octilpiridina y mezclas de los mismos.
  15. 15. Una composicion segun la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de unas humanas contra una infeccion fungica.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2517560A1 (en) * 2011-04-26 2012-10-31 Nederlandse Organisatie voor toegepast -natuurwetenschappelijk onderzoek TNO Sustained release system of a biocide
US20130109664A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 James Robert Schwartz Personal Care Compositions Comprising a Pyrithione and an Iron Chelator
CA2775393C (en) * 2012-05-02 2014-04-29 Samy Saad Topical non-aqueous pharmaceutical formulations
CN102864085B (zh) * 2012-09-19 2014-08-27 中国人民解放军第二军医大学 一种小红酵母及其分离培养方法与应用
US10721934B2 (en) 2013-11-19 2020-07-28 Arch Chemicals, Inc. Enhanced preservative
AT516544B1 (de) 2014-12-02 2017-05-15 Universität Innsbruck Stoffgemisch und Zubereitung
US20240100004A9 (en) * 2015-08-05 2024-03-28 Cmpd Licensing, Llc Topical compositions and methods of formulating same
WO2017031075A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Arno Therapeutics, Inc. Methods and compositions for enhanced transungual delivery of ar-12
CN113905715A (zh) 2019-06-28 2022-01-07 宝洁公司 光增强处理方法
AT524378A1 (de) 2020-11-06 2022-05-15 Univ Innsbruck Zubereitung

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2809971A (en) * 1955-11-22 1957-10-15 Olin Mathieson Heavy-metal derivatives of 1-hydroxy-2-pyridinethiones and method of preparing same
US2786847A (en) * 1956-07-23 1957-03-26 Reilly Tar & Chem Corp 2-mercapto, alkanol pyridine-nu-oxides
GB1202716A (en) * 1967-02-20 1970-08-19 Revlon Solubilized metal salts of pyridinethione
US3590035A (en) * 1967-12-21 1971-06-29 Procter & Gamble Process for preparing pyridine n-oxide carbanion salts
US3773770A (en) * 1968-09-30 1973-11-20 Procter & Gamble Process for preparing pyridine n-oxide carbanion salts and derivatives thereof
US3589999A (en) * 1968-10-25 1971-06-29 Ionics Deionization process
JPS57209211A (en) * 1981-06-18 1982-12-22 Shiseido Co Ltd Antimicrobial composition
US4443222A (en) * 1983-08-30 1984-04-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Zinc pyrithione process to impart antimicrobial properties to textiles
JPS60139613A (ja) * 1983-12-27 1985-07-24 Kao Corp 抗菌剤分散液および抗菌性毛髪処理剤組成物
AU599064B2 (en) * 1985-11-04 1990-07-12 Dermatological Products Of Texas Film-forming, pharmaceutical vehicles for application of medicaments to nails, pharmaceutical compositions based on those vehicles, and methods of using same
DE3544983A1 (de) * 1985-12-19 1987-06-25 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack
US4835149A (en) * 1986-11-13 1989-05-30 Basf Corporation Solubilization of salts of pyridine-2-thiol-1-oxide
DE3720147A1 (de) * 1987-06-16 1988-12-29 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack sowie verfahren zu dessen herstellung
CA2008775C (en) * 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
FR2681782B1 (fr) * 1991-09-26 1993-12-17 Oreal Composition pour le traitement des ongles contenant un aminoacide soufre.
DE4212105A1 (de) * 1992-04-10 1993-10-14 Roehm Pharma Gmbh Nagellack zur Behandlung von Onychomykosen
US5696164A (en) * 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
US7094422B2 (en) * 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
US5902724A (en) 1996-07-12 1999-05-11 Tm Technologies, Inc. Signal amplification method
US6231875B1 (en) * 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
US7026308B1 (en) * 1999-06-25 2006-04-11 The Procter & Gamble Company Topical anti-microbial compositions
AU6054800A (en) * 1999-06-25 2001-01-31 Arch Chemicals, Inc. Pyrithione biocides enhanced by silver, copper, or zinc ions
US6821508B2 (en) * 2001-06-27 2004-11-23 Rutgers, The State University Composition and method for topical nail treatment
CN1646124B (zh) * 2002-04-22 2010-05-26 宝洁公司 具有锌离子载体性能的物质的使用
US6846837B2 (en) * 2002-06-21 2005-01-25 Howard I. Maibach Topical administration of basic antifungal compositions to treat fungal infections of the nails
EP1583420A4 (en) * 2002-12-19 2006-04-26 Arch Chem Inc PYRITHION BIOZIDE REINFORCED WITH ZINC METALLIONS AND ORGANIC AMINES
US20040213751A1 (en) * 2003-03-18 2004-10-28 Schwartz James Robert Augmentation of pyrithione activity or a polyvalent metal salt of pyrithione activity by zinc-containing layered material
US20060165747A1 (en) * 2005-01-24 2006-07-27 David Rolf Antifungal composition, method and kit for topically treating onychomycosis
US20070243222A1 (en) * 2006-02-03 2007-10-18 Carl Lawyer Fungicidal formulation and method of use

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