KR20110007241A - 아실아미노-치환된 융합된 사이클로펜탄카복실산 유도체 및 이들의 약제로서의 용도 - Google Patents

아실아미노-치환된 융합된 사이클로펜탄카복실산 유도체 및 이들의 약제로서의 용도 Download PDF

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조제프 페르네르스토르퍼
디터 카데라이트
하르트무트 스트로벨
베른가르트 체흐티츠키
엘. 찰리 천
알레나 사파로바
알렉산드라 바익설
마르셀 파텍
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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Abstract

본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00287

상기 화학식 I에서,
A, Y, Z, R3 내지 R6, R20 내지 R22 및 R50은 특허청구범위에 언급된 의미를 갖는다. 구체적으로, 이들은 리소포스파티드산(LPA)에 의해서 활성화되며, 또한 LPA1 수용체로 칭하는 내피 분화 유전자 수용체 2(Edg-2, EDG2)의 억제제이며, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 심근경색 및 심부전과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

아실아미노-치환된 융합된 사이클로펜탄카복실산 유도체 및 이들의 약제로서의 용도{Acylamino-substituted fused cyclopentanecarboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals}
본 발명은 유용한 약제학적 활성 화합물인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서 A, Y, Z, R3 내지 R6, R20 내지 R22 및 R50은 이하에 나타낸 의미를 갖는다. 구체적으로, 이들은 리소포스파티드산(LPA)에 의해서 활성화되며, 또한 LPA1 수용체로 칭하는 내피 분화 유전자 수용체 2(Edg-2, EDG2)의 억제제이며, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 심근경색 및 심부전과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
LPA는 예를 들어, 1-올레오일-sn-글리세롤 3-포스페이트를 포함한 내인성 리소포스포리피드 유도체의 그룹이다. LPA는 리소포스포리피드 수용체에 속하는 내피 분화 유전자 수용체 패밀리로부터 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR's)를 활성화시킨다. LPA 시그날링은 세포 증식, 세포 성장, 세포 비대, 재-분화, 세포 퇴축, 세포 수축, 세포 이동, 세포 생존 또는 염증과 같은 과정을 저해하는, 다수의 상이한 세포 타입 상에서의 다양한 다면성 생물학적 반응을 나타낸다. 원래는 오르판(orphan) GPCR's의 패밀리로 확인된 Edg 수용체 패밀리는 현재, 8개의 상이한 구성원을 포함하는데, 이들은 최근에 그들의 각각의 리간드에 따라서 LPA 수용체 또는 S1P 수용체(스핑고신-1-포스페이트 수용체)로 칭하였다. IUPHAR(International Union of Basic and Clinical Pharmacology)의 명명법에 따라, LPA 수용체 Edg-2, Edg-4 및 Edg-7은 현재 LPA1, LPA2 및 LPA3 수용체로 칭한다(참조: I. Ishii et al., Annu. Rev. Biochem. 73(2004), 321-354).
LPA는 주로, 최근에 리소포스포리파제 D와 동일한 것으로 밝혀진 암세포 운동성 인자 오토탁신(autotaxin)에 의한 다양한 경로에 의해서 세포외 구획에서 주로 생성된다. LPA는 또한, 포스포리파제 가수분해(PLA1 및 PLA2)를 수반하는 대체 경로, 또는 새로운 포스포리피드 합성과 같은 다른 기전에 의해서 생성될 수도 있다. 다른 포스포리피드와는 대조적으로, LPA는 물에 매우 가용성이지만, 혈장 내에서 이것은 LPA에 대한 높은 친화성을 나타내며, 이들로부터 LPA가 쉽게 방출될 수 있는 알부민 및 겔솔린과 같은 다양한 결합 단백질에 의해서 운반된다. 병태생리학적 조건 하에서, LPA의 레벨은 바람직하지 않은 양으로 상승할 수 있으며, 따라서 LPA-매개된 시그날링을 증가시키고, 예를 들어, 비정상적인 세포 증식과 같은 유해한 과정을 유도할 수 있다. 예를 들어, Edg-2 억제제에 의한 LPA 시그날링의 차단은 이러한 과정을 방지한다.
예를 들어, LPA의 증가된 유리는 혈소판 활성화 및 혈액 응고 중에, 및 염증의 부위에서 관찰되었다(T. Sano et. al., J. Biol. Chem. 277(2002), 21197-21206). 인간에게서 급성 심근경색(AMI) 후에, LPA 혈청 레벨은 인간에게서 약 6-배 더 높은 농도로 크게 상승하였으며, LPA는 AMI에 관련된 심혈관 시스템에서 병태생리학적 과정에 수반되는 것으로 생각되었다(X. Chen et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 63(2003), 497-503). 심장 리모델링과 같은 심근경색 후의 병태생리학적 과정을 위한, 및 심장 비대 및 심부전의 예방을 위한 LPA 및 그의 수용체 Edg-2의 중요성은 추가의 연구에서 확인되었다(J. Chen et al., J. Cell. Biochem. 103(2008), 1718-1731). LPA는 저밀도 리포프로테인(LDL) 입자의 온화한 산화반응 중에 생성되고, 인간 죽상동맥경화증 플라크의 지질 코어 내에 축적되는 것으로 나타났다(W. Siess et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96(1999), 6931-6936). 더구나, LPA는 혈소판 활성화를 유도하는 moxLDL(온화하게 산화된 저밀도 리포프로테인)의 중요한 생물활성 성분으로 확인되었으며, LPA, moxLDL, 또는 인간 죽상동맥경화증 플라크로부터의 지질 코어 추출물의 혈소판 활성화에 대한 효과는 Edg-2/Edg-7 수용체 억제제 디옥타노일글리세롤 피로포스페이트 DGPP(8:0)에 의해서 소멸될 수 있는 것으로 나타났으며, 이는 혈소판 응집에 있어서의 LPA-매개된 Edg 수용체 시그날링의 원인적 역할 및 심혈관 질환의 치료에 있어서의 이러한 LPA 수용체 억제제의 유용성을 암시한다(E. Rother et al., Circulation 108(2003), 741-747).
추가의 발견은 죽상동맥경화증, 좌심실 리모델링 및 심부전과 같은 심혈관 질환의 시작 및 진행 중의 LPA의 유해한 역할을 뒷받침한다. LPA는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1) 및 인터류킨-8(IL8)과 같은 케모킨의 상향조절(A. Palmetshofer et al., Thromb. Haemost. 82(1999), 1532-1537) 및 E-셀렉틴 또는 세포내 유착분자-1(ICAM-1)과 같은 내피세포 유착분자의 노출(H. Lee et al., Am. J. Physiol. 287(2004), C1657-C1666)을 포함하는 내피세포의 백일해 독소-민감성, NF?B(핵인자 카파 B)-매개된 전염증성 반응을 유도한다. Edg-2 수용체의 연루에 대한 직접적인 증거는 LPA가 특이적 Edg-2 수용체 길항제인 DGPP(8:0) 또는 THG1603에 의한 약물학적 억제에 의해서 약화되는 혈관 평활근 세포 및 내피세포에서의 산화적 스트레스를 유도하는 것을 입증하는 최근의 연구로부터 유래한다(U. Kaneyuki et al., Vascular Pharmacology 46(2007), 286-292; S. Brault et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292(2007), R1174-R1183). 혈관 평활근 세포에서, LPA는 내부 저장소로부터의 백일해 독소-민감성 Ca2 + 방출, 42 kDa 미토겐-활성화된 단백질 키나제(p42MAPK)의 활성화, 및 세포 증식을 유도한다(S. Seewald et al., Atherosclerosis 130(1997), 121-131). LPA의 혈관내 주입은 생체내 신생내막(neointima) 형성을 유도하는 것으로 나타났다(K. Yoshida et al., Circulation 108(2003), 1746-1752). 분리된 성인 심장 근세포 상에서, LPA는 세포 비대, 및 비대성 반응에 관련된 것으로 알려진 다양한 키나제의 활성화를 유도한다(Y.-J. Xu et al., Biochemical Pharmacology 59(2000), 1163-1171). 신생아 근세포에 대한 연구는 비대의 유도에 있어서의 LPA의 역할을 입증하였으며, rho 키나제-의존성 경로의 관련성을 밝혀내었다(R. Hilal-Dandan et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 36(2004), 481-493). rho 키나제의 관련성은 Edg-7 수용체와는 달리 Gα12/13 단백질에 커플링하는 Edg-2 수용체의 연루를 뒷받침한다. LPA는 또한, 인간 심근 심실 및 심방 제제에서 수축력을 약화시키며, 단리된 성숙한 랫트의 심실 근세포의 이소프레날린-유도된 분획 단축률(fractional shortening)을 손상시킨다. 후자의 효과는 백일해 독소와의 전-배양 후에 복귀되었으며, 이는 GPCR-매개 및 Gαi/0-매개된 경로의 관련성을 나타낸다(B. Cremers et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 35(2003), 71-80). LPA는 또한, 증진된 매트릭스 생성 및 심장 섬유아세포의 증식을 유도하는 것으로 밝혀졌다(J. Chen et al., FEBS Letters 580(2006), 4737-4745).
다수의 질병에 대한 LPA-매개된 효과 및 Edg-2 수용체 시그날링에 영향을 미치는 것의 중요성은 특정한 도구 화합물 또는 Edg-2 수용체 녹아웃 마우스를 사용한 약물학적 접근방법에 의해서, 또는 Edg-2 수용체의 실험적 침묵(silencing)에 의해서 입증되었다. 예를 들어, 신장 질환에 대한 LPA-활성화된 Edg 수용체의 관련성은 다양한 종류의 Edg-2/Edg-7 수용체 억제제에 의해서 입증되었다. 한가지 접근방법에서, 메산쥼 세포(mesangial cells)의 LPA-유도된 증식성 반응은 화합물 DGPP(8:0)에 의해서 억제될 수 있는 것으로 나타났다(Y. Xing et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 287(2004), F1250-F1257). Edg-2/Edg-7 수용체 억제제 VPC12249를 사용한 또 다른 접근방법에서는, LPA가 신장보호에서 이중적 역할을 나타낸다는 것을 마우스 신장 허혈 재관류의 생체내 모델에서 입증하였다. Edg-4 수용체 시그날링은 유익한 것으로 나타났지만, Edg-2 및 Edg-7 수용체 시그날링은 십중팔구 신장 조직 내로의 백혈구의 증진된 침윤으로 인하여 신장 손상을 악화시키며, 따라서 허혈/재관류-유도된 급성 신부전을 치료 또는 예방하기 위해서 차단되어야 한다(M. D. Okusa et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 285(2003), F565-F574). 세뇨관 간질성 섬유증(tubulointerstitial fibrosis)의 발생에서의 Edg-2 수용체의 결정적인 역할은 일측성 뇨관 폐색의 모델에서 확인되었다(J. P. Pradere et al., J. Am. Soc. Nephrol. 18(2007), 3110-3118). 이 모델에서, 신장 손상은 Edg-2 수용체 녹아웃(knock-out) 마우스에서, 또는 Edg-2/Edg-7 수용체 억제제 Ki16425에 의한 약물학적 치료에 의해서 약화되었다. 폐섬유증 및 혈관 누출에서 LPA/Edg-2 수용체 시스템의 영향은 LPA의 생물활성 내용물이 특발성 폐섬유증을 앓고 있는 인간의 폐포액에서 증가되었다는 소견에 의해서 최근에 확인되었다. Edg-2 수용체 녹아웃 마우스는 야생형 동배자(littermates)와 비교하여 블레오마이신-유도된 폐 손상 및 혈관 누출로부터 보호되었다(A. M. Tager et al., Nat. Med. 14(2008), 45-54).
Edg-2 수용체의 직접적인 연루는 최근에 생체내 골 전이의 진행에 대해서 입증되었다. 진행은 Edg-2/Edg-7 수용체 억제제 Ki16425에 의한 약물학적 치료 하에서뿐만 아니라 Edg-2 수용체의 특이적 침묵 후에도 동일한 차수의 크기로 감소되었다(A. Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 103(2006), 9643-9648). Edg-2 수용체의 관련성은 또한, 전립선암 세포 증식 및 인간 결장암 세포의 전이 잠재성에 관해 시험관내에서 나타났다(R. Guo et al., Endocrinology 147(2006), 4883-4892; D. Shida et al., Cancer Res. 63(2003), 1706-1711).
LPA-매개된 Edg-2 수용체 시그날링의 관련성은 또한, 신경병성 통증의 시험관내 모델에서 입증되었다. LPA의 초내 주사는 말초신경 손상 후에 관찰된 것과 유사한 행동적, 형태학적 및 생화학적 변화를 모방하였다. Edg-2 수용체의 비-잉여 기능(non-redundant function)은 신경 손상 후에 신경병성 통증의 징후를 나타내지 않는 Edg-2 수용체 결핍성 마우스에서 입증되었다. 따라서, Edg-2 수용체 시그날링은 신경병성 통증의 개시에 있어서 중요한 것으로 간주된다(M. Inoue et al., Nat. Med. 10(2004), 712-718). 따라서, 적합한 억제제에 의한 Edg-2 수용체 및 LPA의 효과의 억제는 다양한 질환을 치료하는 매력적인 접근방법임이 명백하다.
Edg-2 억제 활성을 나타내는 특정의 화합물은 이미 설명되어 있다. 예를 들어, LPA와 구조적으로 관련된 화합물로서 상기-언급된 화합물 DGPP(8:0) 또는 VPC12249가 언급될 수 있다. WO 02/29001 및 WO 2005/115150에는, LPA 수용체의 아고니스트 또는 길항제로서 활성을 갖는 것으로 포스페이트 그룹, 포스포네이트 그룹 또는 하이드록시 그룹을 포함하는 아미노 화합물이 기술되어 있다. 아졸 환의 4-위치의 카바메이트 그룹을 특징으로 하는 LPA 수용체 길항성 아졸 화합물은 EP 1258484에 기술되어 있다. Edg-2, Edg-3, Edg-4 및 Edg-7 수용체를 변조시키기 위한 아졸 화합물, 또한 헤테로사이클 및 다른 화합물의 사용은 WO 03/062392에 기술되어 있다. LPA 수용체, 특히 Edg-2, 길항적 활성을 가지며, 아미노 그룹 상의 비페닐-2-카보닐 그룹을 갖는 β-알라닌 부위, 또는 알콜 그룹 및 적어도 3개의 사이클릭 그룹을 포함하는 화합물은 각각 EP 1533294 및 EP 1695955에 기술되어 있다. 그러나, 바람직한 특성 프로필을 나타내며, 상기 언급한 것, 및 LPA 시그날링 및 Edg-2 수용체가 역할을 하는 다른 질환과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있는 추가의 Edg-2 억제제에 대한 필요성이 여전히 있다. 본 발명은 이하에 정의된 화학식 I의 아실아미노-치환된 융합된 사이클로펜탄카복실산 유도체를 제공함으로써 이러한 필요성을 충족시킨다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 상이한 특정의 아실아미노-치환된 융합된 사이클로펜탄카복실산 유도체는 문헌(R. Lohmar et al., Chem. Ber. 113(1980), 3706-3715)에서의 화합물 2-벤조일아미노-인단-2-카복실산과 같이 이미 기술되었다. 인단 부위의 벤젠 환 상의 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 특징으로 하며, GPR34 수용체의 기능을 제어함으로써 히스타민 방출을 억제하는 2-아실아미노-인단-2-카복실산은 WO 2006/088246(EP 1849465)에 기술되어 있으며, 이들 중에는 환 A와 함께 화학식 I에 도시된 융합된 사이클로펜탄 환이 5-위치에 4-클로로페닐 치환체를 갖는 인단 환이고, 그룹 R3 내지 R6 및 R20이 수소이며, 그룹 R50이 하이드록시 또는 에톡시이고, 그룹 Y, Z, R21 및 R22를 함유하는 사이클릭 잔기가 4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일메틸)-페닐(이 잔기는 또한, 4-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일메틸)-페닐로 명시될 수 있다)인 화학식 I의 화합물이 있다. 환 A와 함께 화학식 I에 도시된 융합된 사이클로펜탄 환이 비치환된 인단 환이고, 그룹 R3 내지 R6 및 R20이 수소이며, 그룹 R50이 하이드록시이고, 그룹 Y, Z, R21 및 R22를 함유하는 사이클릭 잔기가 6,2',4'-트리클로로비페닐-3-일, 6-클로로-[1,1',4',1'']터페닐-3-일 또는 4-클로로-3-(2-페닐에티닐)-페닐인 화학식 I의 화합물은 항종양제와 관련된 WO 2006/044975에 기술되었다.
본 발명의 대상은 그의 어떤 입체이성체 형태 또는 어떤 비율의 입체이성체 형태의 혼합물 중의 어떤 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
환 A는 3-원 내지 7-원 사이클로알칸 환, 벤젠 환, 또는 N, N(R0), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 환이며, 여기에서 사이클로알칸 환은 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되고, 벤젠 환 및 헤테로사이클릭 환은 할로겐, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC-, O2N-, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
Y는 N(R10), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) 및 C(R15)=N으로 구성된 계열로부터 선택되고;
Z는 N 및 C(R16)으로 구성된 계열로부터 선택되며;
R0은 수소 및 R2로 구성된 계열로부터 선택되고;
R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58은 다른 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58과 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐,(C2-C6)-알키닐,(C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 구성된 계열로부터 선택되며, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환되고;
R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 하이드록시로 구성된 계열로부터 선택되며;
R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고;
R10은 수소 및 R11로 구성된 계열로부터 선택되며;
R12, R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, H2N-,(C1-C4)-알킬-NH-, (C1-C4)-알킬-N((C1-C4)-알킬)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-, NC- 및 O2N-으로 구성된 계열로부터 선택되고;
R20은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
그룹 R21 및 R22 중의 하나는 화학식 II의 그룹이고,
화학식 II
Figure pct00003
그룹 R21 및 R22 중의 다른 것은 수소, 할로겐, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- 및 Het1로 구성된 계열로부터 선택되며;
R23은 직접 결합 또는 1 내지 5개의 쇄 구성원(이들 중에서 0, 1 또는 2개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 쇄 구성원이고, 2개의 헤테로 쇄 구성원은 이들 중의 하나가 S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택되고, 다른 것은 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택되는 경우에만 인접한 위치에 존재할 수 있고, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이며, 여기에서 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결될 수 있다)으로 구성된 쇄이며;
R24는 수소, R31, HO-, R31-O-, R31-C(O)-O-, R31-S(O)m-, H2N-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(O)-NH-, R31-C(O)-N(R71)-, R31-S(O)2-NH-, R31-S(O)2-N(R71)-, R31-C(O)-, HO-C(O)-, R31-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R31-NH-C(O)-, R31-N(R31)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R31-NH-S(O)2-, R31-N(R31)-S(O)2-, NC-, 및 포화 또는 불포화되고, N, N(R32), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하며, 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-O-, R33-S(O)2-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R33-NH-S(O)2-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, O2N-, 옥소, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환된 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환으로 구성된 계열로부터 선택되고,
단 2개의 그룹 R23 및 R24에 존재하는 C, N, O 및 S 원자의 총 수는 적어도 5이며;
R25는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고;
R26은 다른 그룹 R26과 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C4)-알킬 및 HO-로 구성된 계열로부터 선택되거나, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 그룹 R26은 함께 옥소이거나, 2개의 그룹 R26 또는 하나의 그룹 R25와 하나의 그룹 R26은 포함된 쇄 구성원과 함께 포화되고, N, N(R34), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하며, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환된 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며;
R31은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환된(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐로 구성된 계열로부터 선택되고;
R32 및 R34는 서로 독립적으로 수소, R35, R35-S(O)2-, R35-C(O)-, R35-O-C(O)-, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택되며;
R50은 R51-O- 및 R52-N(R53)-으로 구성된 계열로부터 선택되고;
R51은 수소 및 R54로 구성된 계열로부터 선택되며;
R52는 수소, R55, NC- 및 R56-S(O)2-로 구성된 계열로부터 선택되고;
R53은 수소 및 R57로 구성된 계열로부터 선택되며;
R56은 R58 및 페닐로 구성된 계열로부터 선택되고;
R60은 다른 그룹 R60과 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
R70은 HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-C(O)-N(R71)-, R71-S(O)2-NH-, R71-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R71-NH-S(O)2-, R71-N(R71)-S(O)2-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터 선택되고;
R71은 다른 그룹 R71과 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-사이클로알킬 및 (C3-C4)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬로부터 선택되며;
Het는 다른 그룹 Het와 서로 독립적으로 N, N(R60), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하고, 포화 또는 불포화되며, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 R70으로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 환이고;
Het1은 N, N(R60), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하며, 포화되고, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 환이며;
Het2는 N, N(R60), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하고, 방향족이며, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이고;
m은 다른 수 m과 서로 독립적으로 0, 1 및 2로 구성된 계열로부터 선택된 정수이며;
페닐은 다른 식으로 명시되지 않는 한, 다른 그룹 페닐과 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
사이클로알킬은 다른 그룹 사이클로알킬과 서로 독립적으로, 및 사이클로알킬 상의 어떤 다른 치환체와도 서로 독립적으로 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
알킬, 알케닐 및 알키닐은 다른 그룹 알킬, 알케닐 및 알키닐과 서로 독립적으로, 및 알킬, 알케닐 및 알키닐 상의 어떤 다른 치환체와도 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
단, 화학식 I의 화합물은 2-[(6,2',4'-트리클로로비페닐-3-카보닐)아미노]인단-2-카복실산, 2-[6-클로로-[1,1',4',1'']터페닐-3-카보닐)아미노]인단-2-카복실산, 2-(4-클로로-3-페닐에티닐-벤조일아미노)-인단-2-카복실산, 5-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일메틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 또는 5-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일메틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르는 아니다.
예를 들어, 그룹, 치환체 또는 수와 같은 구조적 요소가 화학식 I의 화합물 내에 수회 나타날 수 있다면, 이들은 모두 서로 독립적으로, 각각의 경우에 지정된 의미 중의 어떤 것이라도 가질 수 있고, 이들은 각각의 경우에 어떤 다른 이러한 요소와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 디알킬아미노 그룹에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬 그룹, 즉 포화된 탄화수소 잔기는 선형(직쇄)이거나, 분지될 수 있다. 이것은 또한, 이들 그룹이 치환되거나 또 다른 그룹의 일부분인 경우에, 알킬-O- 그룹(알킬옥시 그룹, 알콕시 그룹) 또는 HO-치환된 알킬 그룹(하이드록시알킬 그룹)인 경우에도 적용된다. 각각의 정의에 따라서, 알킬 그룹 내의 탄소 원자의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 또는 1, 2, 3 또는 4, 또는 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 또는 1일 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸을 포함하는 부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 3급-펜틸을 포함하는 펜틸, 및 n-헥실, 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실을 포함하는 헥실이다. 알킬-O- 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시이다. 알킬-S(O)m-의 예는 메틸설파닐-(CH3-S-), 메탄설피닐-(CH3-S(O)-), 메탄설포닐(CH3-S(O)2-), 에틸설파닐-(CH3-CH2-S-), 에탄설피닐-(CH3-CH2-S(O)-), 에탄설포닐(CH3-CH2-S(O)2-), 1-메틸에틸설파닐-((CH3)2CH-S-), 1-메틸에탄설피닐-((CH3)2CH-S(O)-), 1-메틸에탄설포닐((CH3)2CH-S(O)2-)이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 수 m은 0 및 2로부터 선택되며, 여기에서 모든 수 m은 서로 독립적이며, 동일하거나 상이할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 수 m은 그가 존재하는 어디에서라도 존재하는 다른 곳에서의 그의 의미와는 독립적으로 0이다. 또 다른 구체예에서, 수 m은 그가 존재하는 어디에서라도 존재하는 다른 곳에서의 그의 의미와는 독립적으로 2이다.
만일 각각의 화합물이 충분히 안정하고, 약제학적 활성 화합물로서 적합하다면 치환된 알킬 그룹은 어떤 위치에서나 치환될 수 있다. 특정한 그룹 및 화학식 I의 화합물이 약제학적 활성 화합물로 충분히 안정하고 적합하다는 전제조건은 일반적으로 화학식 I의 화합물 내의 모든 그룹의 정의에 관해서 적용된다. 하나 이상의 불소 치환체에 의해서 임의로 치환된 알킬 그룹은 비치환되거나, 즉 불소 치환체를 갖지 않거나, 예를 들어, 어떤 위치에나 존재할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환체에 의해서, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 예를 들어, 플루오로-치환된 알킬 그룹에서 하나 이상의 메틸 그룹은 각각 3개의 불소 치환체를 가질 수 있으며, 트리플루오로메틸 그룹으로 존재할 수 있고/있거나, 하나 이상의 메틸렌 그룹(CH2)은 각각 2개의 불소 치환체를 가질 수 있으며, 디플루오로메틸렌 그룹으로 존재할 수 있다. 불소에 의한 그룹의 치환에 관한 설명은 그룹이 추가로 다른 치환체를 갖고/갖거나 또 다른 그룹, 예를 들어 알킬-O- 그룹의 일부분인 경우에도 적용된다. 플루오로-치환된 알킬 그룹의 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 헵타플루오로이소프로필이다. 플루오로-치환된 알킬-O- 그룹의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다. 플루오로-치환된 알킬-S(O)m- 그룹의 예는 트리플루오로메틸설파닐-(CF3-S-), 트리플루오로메탄-설피닐-(CF3-S(O)-) 및 트리플루오로메탄설포닐(CF3-S(O)2-)이다.
알킬 그룹에 관한 상기의 설명은 불포화된 탄화수소 잔기, 즉 본 발명의 한가지 구체예에서 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐 그룹, 및 본 발명의 한가지 구체예에서 하나의 삼중 결합을 함유하는 알키닐 그룹에도 상응하게 적용된다. 따라서, 예를들어, 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹은 마찬가지로 선형이거나 분지될 수 있으며, 치환된 알케닐 및 알키닐 그룹은 생성된 화합물이 충분히 안정하고, 약제학적 활성 화합물로서 안정하다면 어떤 위치에서라도 치환될 수 있다. 이중 결합 및 삼중 결합은 어떤 위치에라도 존재할 수 있다. 알케닐 또는 알키닐 그룹 내의 탄소 원자의 수는 2, 3, 4, 5 또는 6, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 알케닐 및 알키닐의 예는 에테닐(비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(알릴), 부트-2-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 4-메틸헥스-4-에닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐(프로파길), 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 헥스-4-이닐 및 헥스-5-이닐이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 알케닐 또는 알키닐 그룹은 적어도 3개의 탄소 원자를 함유하며, 이중 결합 또는 삼중 결합의 일부분이 아닌 탄소 원자를 통해서 분자의 나머지에 결합한다.
알킬 그룹에 관한 상기의 설명은 하나 이상의 그룹 C(R26)(R26)의 쇄를 포함하는 알칸디일 그룹(2가 알킬 그룹)에 상응하게 적용되며, 여기에서 후자의 그룹 그 자체 및 이러한 그룹의 쇄는 R26이 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 경우에는 알칸디일 그룹이거나, 그룹 R26 중의 어떤 것이라도 수소 및 (C1-C4)-알킬과 상이한 의미를 갖는 경우에는 치환된 알칸디일 그룹이다. 마찬가지로, 치환된 알킬 그룹의 알킬 부분도 또한 알칸디일 그룹으로 간주될 수 있다. 따라서, 알칸디일 그룹은 또한, 선형이거나 분지될 수 있고, 인접한 그룹에 대한 결합은 어떤 위치에라도 존재할 수 있으며, 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자로부터 시작할 수 있고, 이들은 불소 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 알칸디일 그룹의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-이다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환체를 함유할 수 있는 플루오로-치환된 알칸디일 그룹의 예는 -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2 -CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-이다. 추가로, 상기한 설명은 불포화된 탄화수소의 2가 잔기, 즉 알켄디일 그룹 및 알킨디일 그룹과 같은 불포화된 알칸디일 그룹에 상응하게 적용되며, 이들 그룹은 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)이 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결된 경우에는 그룹 R23에 존재할 수 있고, 본 발명의 한가지 구체예에서 이들 그룹은 각각, 어떤 위치에나 존재할 수 있는 한 개의 이중 결합 또는 한 개의 삼중 결합을 함유하며, 이들 그룹은 불소 치환체에 의해서 임의로 치환된다. 이러한 불포화된 2가 그룹의 예는 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-이다.
(C3-C7)-사이클로알킬 그룹에서 환 탄소 원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7이다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해서 임의로 치환된 사이클로알킬 그룹은 비치환, 즉 알킬 치환체를 갖지 않거나, 예를 들어, 어떤 위치에나 존재할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해서, 예를 들어, 메틸 그룹에 의해서 치환될 수 있다. 이러한 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 1-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4-이소프로필사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 및 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실이다. 하나 이상의 불소 치환체에 의해서 임의로 치환된 사이클로알킬 그룹은 비치환되거나, 즉 불소 치환체를 갖지 않거나, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환체에 의해서, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 불소 치환체는 사이클로알킬 그룹의 어떤 위치에나 존재할 수 있으며, 또한 사이클로알킬 그룹 상의 알킬 치환체에 존재할 수도 있다. 플루오로-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실 및 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실이다. 사이클로알킬 그룹은 또한, 불소 및 알킬에 의해서 동시에 치환될 수도 있다. 그룹(C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-의 예는 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 1-사이클로헵틸에틸-, 2-사이클로헵틸에틸-이다. 사이클로알킬 그룹에 관한 설명은 그룹 R24에 존재할 수 있고, 본 발명의 한가지 구체예에서는 어떤 위치에나 존재할 수 있는 하나의 이중 결합을 함유하는 사이클로알케닐 그룹, 및 2개의 R26 그룹이 포함된 쇄 구성원과 함께 환을 형성하는 경우에 나타날 수 있는 2가 사이클로알킬 그룹(사이클로알칸디일 그룹)과 같은 불포화된 사이클로알킬 그룹에 상응하게 적용된다. 마찬가지로, 치환된 사이클로알킬 그룹의 사이클로알킬 부분도 또한 사이클로알칸디일 그룹으로 간주될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 포함된 쇄 구성원과 함께 2개의 그룹 R26에 의해서 형성된 환과 같은 사이클로알칸디일 그룹이 그를 통해서 인접한 그룹에 연결되는 결합은 어떤 위치에나 존재할 수 있으며, 동일한 환 탄소 원자로부터, 또는 상이한 환 탄소 원자로부터 시작할 수 있다.
R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 나타내는 페닐 그룹을 포함하는 치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 어떤 위치에나 존재할 수 있다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다. 페닐 그룹이 예를 들어, 4개의 치환체(이중의 일부는 불소 원자일 수 있다)를 갖는 경우에, 치환체는 2,3,4,5-위치, 2,3,4,6-위치 또는 2,3,5,6-위치에 존재할 수 있다. 다치환된 페닐 그룹, 또는 헤테로아릴 그룹과 같은 다른 다치환된 그룹이 상이한 치환체를 갖는 경우에, 각각의 치환체는 어떤 적합한 위치에나 존재할 수 있으며, 본 발명은 모든 위치 이성체를 포함한다. 치환된 페닐 그룹에서 치환체의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5개일 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 치환된 페닐 그룹, 및 마찬가지로 헤테로아릴 그룹과 같은 또 다른 치환된 그룹은 1, 2 또는 3개, 예를 들어, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체를 갖는다.
그룹 Het, Het1 및 Het2, 및 환 A 또는 R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환 또는 포함된 쇄 구성원과 함께 그룹 R25 및 그룹 R26에 의해서 형성된 환과 같이 화학식 I의 화합물에 구조적 요소로 존재할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 포함하는 헤테로사이클릭 그룹에서, 각각의 정의에서 명시된 헤테로 환 구성원은 생성된 그룹 및 화학식 I의 화합물이 약제학적 활성 화합물로서 충분히 안정하고 적합하다면, 어떤 조합으로나 존재할 수 있고, 어떤 적합한 환 위치에나 존재할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서 어떤 헤테로사이클릭 환 내에서라도 2개의 산소 원자는 인접한 환 위치에 존재할 수 없다. 또 다른 구체예에서, 수소 원자 또는 치환체를 갖는 O, S 및 N 원자로 구성된 계열로부터의 2개의 헤테로 환 구성원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없다. 이러한 계열의 예는 헤테로 환 구성원 O, S 및 N(R32), 또는 O, S 및 N(R34), 또는 O, S 및 N(R60)이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터의 2개의 헤테로 환 구성원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없다. 방향족 헤테로사이클릭 환에서, 헤테로 환 구성원 및 이들의 위치의 선택은 환이 방향족이라는, 즉 이것이 6개의 비편재된 파이 전자의 사이클릭 시스템을 포함한다는 전제조건에 의해서 제한된다. 예를 들어, 그룹 Het, Het2 및 R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환에서 나타날 수 있는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 환의 잔기는 또한, 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 그룹으로 명시될 수 있다. 각각 그룹 R32 또는 R60을 갖는 이러한 헤테로아릴 그룹에서 환 질소 원자는 수소 원자와 같은 엑소사이클릭(exocyclic) 원자 또는 그룹이 결합된 피롤, 피라졸, 이미다졸 또는 트리아졸과 같은 5-원 환 내의 환 질소 원자이며, 꼭 헤테로 환 구성원 O 및 S와 같이 5-원 방향족 환 내에 단지 한번 존재할 수 있다. 이러한 헤테로아릴 그룹이 유도될 수 있는 환의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, [1,2,3]트리아졸 및 [1,2,4]트리아졸을 포함한 트리아졸, 옥사졸([1,3]옥사졸), 이속사졸([1,2]옥사졸), 티아졸([1,3]티아졸), 이소티아졸([1,2]티아졸), [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸 및 [1,2,5]옥사디아졸을 포함한 옥사디아졸, [1,3,4]티아디아졸을 포함한 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, [1,2,3]트리아진, [1,2,4]트리아진 및 [1,3,5]트리아진을 포함한 트리아진이다. 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 그룹에 관한 이들 설명은 그룹 R0를 갖는 환 질소 원자가 마찬가지로 피롤, 피라졸 또는 이미다졸과 같은 5-원 환 내에 단지 한번 존재할 수 있는 화학식 I에서 환 A를 나타내는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 환에 상응하게 적용된다. 바로 그렇게 함으로써, 헤테로 환 구성원 O 및 S는 환 A 내에 단지 한번 존재할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하며, 본 발명의 또 다른 구체예에서 이러한 헤테로아릴 그룹은 언급된 바와 같이 정의된 하나의 헤테로 환 구성원을 포함하고, 본 발명의 또 다른 구체예에서 이러한 헤테로아릴은 티오페닐, 티아졸릴 및 피리디닐로부터 선택된다. 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 그룹은 어떤 환 탄소 원자를 통해서나, 또는 헤테로 환 구성원 N(R32) 또는 N(R60)을 포함하는 5-원 환의 경우에는, 환 질소 원자를 통해서 결합될 수 있으며, 여기에서 후자의 경우에 헤테로아릴 그룹이 그를 통해서 분자의 나머지에 부착되는 결합은 그룹 R32 또는 R60을 대신한다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 그룹은 환 탄소 원자를 통해서 결합된다. 예를 들어, 티오페닐 그룹(티에닐 그룹)은 티오펜-2-일(2-티에닐) 또는 티오펜-3-일(3-티에닐)일 수 있으며, 푸라닐은 푸란-2-일 또는 푸란-3-일일 수 있고, 피리디닐(피리딜)은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있으며, 피라졸릴은 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 2H-피라졸-3-일일 수 있고, 이미다졸릴은 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일 또는 3H-이미다졸릴-4-일일 수 있으며, 티아졸릴은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일일 수 있다.
치환된 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 그룹에서, 치환체는 어떤 위치에나, 예를 들어, 티오펜-2-일 그룹 또는 푸란-2-일 그룹에서는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에, 티오펜-3-일 그룹 또는 푸란-3-일 그룹에서는 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에, 피리딘-2-일 그룹에서는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에, 피리딘-3-일 그룹에서는 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에, 피리딘-4-일 그룹에서는 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 치환된 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개, 예를 들어, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 치환된다. 일반적으로, 그룹의 정의에서 언급된 치환체를 임의로 갖는 것 이외에, 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 그룹뿐만 아니라 다른 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어, R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환, 또는 화학식 I에 도시된 방향족 환 A 또는 그룹 Y 및 Z를 포함하는 방향족 환 내의 적합한 환 질소 원자, 예를 들어, 피리디닐 그룹 내의 질소 원자 또는 [1,2,5]옥사디아졸릴 그룹 내의 질소 원자는 또한 옥시도 치환체 -O-를 가질 수 있으며, N-옥사이드로 존재할 수 있다.
모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 그룹에 관한 상기 설명은 R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환에서 나타날 수 있으며, 또한 비사이클릭 헤테로아릴 그룹으로 명시될 수도 있는 이하에 거론된 비사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹에 대해서 상응하게 적용된다.
모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 그룹 이외에, 그룹 Het는 모노사이클릭 4-원 내지 7-원의 부분적으로 불포화된, 즉 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹, 및 4-원 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 4-원 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 그룹은 또한, 그룹 Het1에 의해서도 포함된다. 따라서, 그룹 Het 및 Het1의 환은 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원, 예를 들어, 5-원 또는 6-원일 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 부분적으로 불포화된 그룹 Het는 환 내에, 어떤 위치에나 존재할 수 있는 하나 또는 두 개, 또 다른 구체예에서는 하나의 이중 결합을 포함한다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 4-원 그룹 Het는 포화된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 Het는 4-원 내지 7-원 포화 그룹 또는 5-원 또는 6-원 방향족 그룹이며, 또 다른 구체예에서 그룹 Het는 4-원 내지 7-원 포화 그룹이고, 또 다른 구체예에서 그룹 Het는 5-원 또는 6-원 방향족 그룹이다. 그룹 Het 및 Het1은 어떤 환 탄소 원자 또는 환 질소 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 그룹 Het 및 Het1의 예는 아제티딘-1-일을 포함하는 아제티디닐, 옥세탄-3-일을 포함하는 옥세타닐, 테트라하이드로푸란-2-일 및 테트라하이드로푸란-3-일을 포함하는 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일을 포함하는 테트라하이드로티오페닐, 1-옥소-테트라하이드로티오펜-2-일 및 1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-일을 포함하는 1-옥소-테트라하이드로티오페닐, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-2-일 및 1,1-디옥소-테트라하이들티오펜-3-일을 포함하는 1,1-디옥소-테트라하이드로티오페닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일을 포함하는 피롤리디닐, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 및 테트라하이드로피란-4-일을 포함하는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일 및 테트라하이드로티오피란-4-일을 포함하는 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 포함하는 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1-일을 포함하는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일을 포함하는 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일 및 옥세판-4-일을 포함하는 옥세파닐, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일 및 아제판-4-일을 포함하는 아제파닐, 1,3-디옥솔란-2-일 및 1,3-디옥솔란-4-일을 포함하는 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일 및 이미다졸리딘-4-일을 포함하는 이미다졸리디닐, [1,3]옥사졸리딘-2-일, [1,3]옥사졸리딘-3-일, [1,3]옥사졸리딘-4-일 및 [1,3]옥사졸리딘-5-일을 포함하는 [1,3]옥사졸리디닐, [1,3]티아졸리딘-2-일, [1,3]티아졸리딘-3-일, [1,3]티아졸리딘-4-일 및 [1,3]티아졸리딘-5-일을 포함하는 [1,3]티아졸리디닐, [1,3]디옥산-2-일, [1,3]디옥산-4-일 및 [1,3]디옥산-5-일을 포함하는 [1,3]디옥사닐, [1,4]디옥산-2-일을 포함하는 [1,4]디옥사닐, 피페라진-1-일 및 피페라진-2-일을 포함하는 피페라지닐, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 모르폴린-4-일을 포함하는 모르폴리닐, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 티오모르폴린-4-일을 포함하는 티오모르포리닐, 1-옥소-티오모르폴린-2-일, 1-옥소-티오모르폴린-3-일 및 1-옥소-티오모르폴린-4-일을 포함하는 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴린-2-일, 1,1-디옥소-티오모르폴린-3-일 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일을 포함하는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, [1,3]디아제파닐, [1,4]디아제파닐, [1,4]옥사제파닐 또는 [1,4]티아제파닐이다. 환 구성원 S(O) 및 S(O)2 및 R60을 나타내는 알킬 그룹 내의 옥소 그룹에 의한 것 이외에도, 그룹 Het 및 Het1은 환 탄소 원자 상에서, 어떤 위치에나 존재할 수 있는 언급된 바와 같은 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된다.
포화 또는 불포화되고, N, N(R32), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하고, R24를 나타낼 수 있는 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 환 구성원을 포함할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환은 융합되거나 가교결합된다. 불포화된 환은 부분적으로 불포화될 수 있으며, 예를 들어, 환 내에 하나 또는 두 개의 이중 결합을 함유하거나, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환의 경우에는 하나 또는 두 개의 환에서 방향족이고, 불포화된 환 내의 이중결합의 수는 모두 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 비사이클릭 환에서, 2개의 각각의 환은 서로 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 방향족이며, 트리사이클릭 환에서 각각의 환은 서로 독립적으로, 특히 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 3-원 또는 4-원 환은 포화된다. 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환은 카보사이클릭 환일 수 있으며, 즉 0(zero)개의 헤테로 환 구성원을 함유할 수 있거나, 헤테로 환 구성원이 상기 언급한 바와 같이 존재할 수 있는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 비사이클릭 헤테로사이클릭 환에서, 하나 또는 두 개의 각각의 환은 헤테로 환 구성원을 함유할 수 있고, 트리사이클릭 환에서 하나 이상의 각각의 환은 헤테로 환 구성원을 함유할 수 있다. 질소 원자가 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 중의 헤테로 환 구성원으로 존재하는 경우에, 이들은 또한 융합 위치 또는 교두보 위치에 존재할 수 있다. 환이 그를 통해서 그룹 R23에 결합하는 자유 결합은 어떤 적합한 환 탄소 원자 또는 환 질소 원자에서라도 존재할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 자유 결합은 환 탄소 원자에 존재한다. 일반적으로, 환 구성원 S(O) 및 S(O)2 및 환 질소 원자 상의 치환체 R32 내의 옥소 그룹에 의한 것 이외에 3-원 내지 10-원 환은 환 탄소 원자 상에서, 어떤 위치에나 존재할 수 있는 언급한 바와 같은 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환은 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 및 그룹 Het, Het1 및 Het2의 정의에 의해서 포함되는 것으로서 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 그룹 및 모노사이클릭 4-원 내지 7-원의 부분적으로 불포화 및 포화된 그룹을 포함한다. 따라서, 이들 그룹은 모두 상기 3-원 내지 10-원 환의 예이며, 이들 그룹에 관해서 상기 제시된 모든 설명은 상기 3-원 내지 10-원 환의 정의에서 다른 식으로 명시하지 않는 한, 상기 3- 원 내지 10-원 환에 상응하게 적용된다. 따라서, 예를 들어, 상기 3-원 내지 10-원 환을 나타내는 페닐 그룹, 또는 상기 3-원 내지 10-원 환을 나타내는 그룹 Het 또는 Het2를 나타내는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 같은 이들 그룹에서의 치환체는 R24의 정의에서 명시된 바와 같은 것일 수 있다. 상기 3-원 내지 10-원 환에 의해서 포함되는 사이클릭 그룹의 추가의 예로는 (C5-C7)-사이클로알케닐 그룹, 나프탈레닐 그룹 및 수소화된 나프탈레닐 그룹, 인데닐 그룹 및 수소화된 인데닐 그룹, 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 및 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐 및 트리사이클로알킬 그룹 및 그의 헤테로 유사체가 언급될 수 있다.
R24를 나타내는 (C5-C7)-사이클로알케닐 그룹에서 환 탄소 원자의 수는 5, 6 또는 7일 수 있다. 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로펜트-1-에닐, 사이클로펜트-2-에닐 및 사이클로펜트-3-에닐을 포함하는 사이클로펜테닐, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로헥스-2-에닐 및 사이클로헥스-3-에닐을 포함하는 사이클로헥실, 및 사이클로헵트-1-에닐, 사이클로헵트-2-에닐, 사이클로헵트-3-에닐 및 사이클로헵트-4-에닐을 포함하는 사이클로헵틸이다. R24를 나타내는 사이클로알케닐 그룹은 R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환에 관해서 언급한 바와 같이, 예를 들어, 어떤 위치에나 존재할 수 있는 하나 또는 그 이상, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해서, 예를 들어, 메틸 그룹에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 알킬-치환된 사이클로알케닐 그룹의 예는 1-메틸사이클로펜트-2-에닐, 1-메틸사이클로펜트-3-에닐, 2,3-디메틸사이클로헥스-2-에닐 및 3,4-디메틸사이클로헥스-3-에닐이다. 사이클로알케닐 그룹은 또한, 하나 이상의 불소 치환체에 의해서 임의로 치환되며, 즉 이들은 불소에 의해서 비치환되고 어떤 불소 치환체도 갖지 않거나, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 불소 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 또한, 불소 및 알킬에 의해서 동시에 치환될 수도 있다. 불소 원자는 사이클로알케닐 그룹의 어떤 위치에나 존재할 수 있으며, 또한 사이클로알케닐 그룹 상의 알킬 치환체 내에 존재할 수 있다. 플루오로-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 1-플루오로사이클로헥스-2-에닐, 1-플루오로사이클로헥스-3-에닐 및 4,4-디플루오로사이클로헥스-2-에닐이다.
R24를 나타내는 나프탈레닐 그룹(나프틸 그룹)은 나프탈렌-1-일(1-나프틸) 및 나프탈렌-2-일(2-나프틸) 그룹일 수 있으며, 상기 언급한 바와 같이 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2 또는 3개, 예를 들어, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된다. 치환된 나프탈레닐 그룹에서의 치환체는 어떤 위치에나, 예를 들어, 일치환된 나프탈렌-1-일 그룹의 경우에는 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에, 및 일치환된 나프탈렌-2-일 그룹의 경우에는 1-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에 존재할 수 있다. 마찬가지로, 2개 또는 그 이상의 치환체를 갖는 나프탈레닐 그룹에서 치환체는 분자의 나머지가 결합되는 환 내에, 및/또는 다른 환에 존재할 수 있다. R24를 나타내는 수소화된 나프탈레닐 그룹의 예는 1,4-디하이드로나프탈레닐을 포함하는 디하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈레닐을 포함하는 테트라하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로나프탈레닐을 포함하는 옥타하이드로나프탈레닐, 및 데카하이드로-나프탈레닐이다. 수소화된 나프탈레닐 그룹은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족인 환 내의 어떤 환 탄소 원자를 통해서나 분자의 나머지에 결합할 수 있으며, 어떤 위치에나 존재할 수 있는 상기 언급한 바와 같은 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2 또는 3개, 예를 들어, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
R24를 나타내는 인데닐 그룹은 예를 들어, 1H-인덴-1-일, 1H-인덴-2-일, 1H-인덴-3-일, 1H-인덴-4-일, 1H-인덴-5-일, 1H-인덴-6-일 또는 1H-인덴-7-일일 수 있으며, 어떤 위치에나 존재할 수 있는 상기 언급한 바와 같은 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2 또는 3개, 예를 들어, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된다. R24를 나타내는 수소화된 인데닐 그룹의 예는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족인 환 내의 어떤 환 탄소 원자를 통해서나, 예를 들어, 인다닐 그룹의 경우에는 1-위치, 2-위치, 4-위치 또는 5-위치를 통해서 분자의 나머지에 결합될 수 있고, 어떤 위치에나 존재할 수 있는 상기 언급한 바와 같은 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2 또는 3개, 예를 들어, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 인다닐(2,3-디하이드로-1H-인데닐) 및 옥타하이드로-1H-인데닐이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R24를 나타내는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 2개의 환이 공통적인 결합을 갖는 융합된 비사이클릭 그룹이고, 일반적으로 R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환에 관해서 상기 언급한 바와 같이 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있다. 이들은 환 내에 1, 2, 3, 4 또는 5개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 환은 둘 다 포화될 수 있거나, 환 중의 한 개는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있고, 다른 환은 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있거나, 두 개의 환은 모두 방향족일 수 있으며, 즉 6개의 비편재된 파이 전자의 사이클릭 시스템을 포함할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 두 개의 환은 모두 방향족이거나, 환 중의 한 개는 방향족이고, 다른 환은 부분적으로 불포화되고, 방향족 환에 대한 축합으로 인하여 적어도 하나의 이중 결합을 포함한다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 8, 9 또는 10개의 환 구성원 및 두 개의 융합된 5-원 환 또는 두 개의 융합된 6-원 환 또는 5-원 환에 융합된 6-원 환 또는 5-원 환에 융합된 7-원 환을 포함하고, 또 다른 구체예에서는 9 또는 10개의 환 구성원 및 두 개의 융합된 6-원 환 또는 5-원 환에 융합된 6-원 환을 포함한다. 헤테로 환 구성원은 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 두 개의 환 모두에 존재할 수 있거나, 또는 환 중의 단지 하나에 존재하고, 다른 환은 헤테로 환 구성원을 함유하지 않는다. 환 질소 원자는 또한, 두 개의 환에 대해서 공통적일 수 있다. 포화된 환과 같은 R24를 나타내는 다른 3-원 내지 10-원 환 내의 헤테로 환 구성원인 것 이외에, 그룹 R32를 갖는 환 질소 원자는 엑소사이클릭 원자 또는 그룹이 결합된, 융합된 피롤, 피라졸, 이미다졸 또는 트리아졸과 같은 방향족 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹 내의 융합된 5-원 환에서의 환 질소 원자일 수 있다. 융합된 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 유도될 수 있는 환의 예는 인돌, 이소인돌, 벤조[b]티오펜, 벤조푸란, 벤조[1,3]디옥솔([1,3]벤조디옥솔, 1,2-메틸렌디옥시벤젠), 벤조[1,3]옥사졸, 벤조[1,3]티아졸, 벤조이미다졸, 크로만, 이소크로만, 벤조[1,4]디옥산([1,4]벤조디옥산, 1,2-에틸렌디옥시벤젠), 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 피롤로아제핀, 이미다조아제핀, 티에노티오펜, 티에노피롤, 티에노피리딘, 나프타리딘, 및 예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 2,3-디하이드로벤조푸란, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린과 같이 이중 결합 중의 하나 또는 일부 또는 모두가 수소화된, 즉 단일 결합으로 대체된 각각의 환이다. 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 어떤 환 탄소 원자 또는 환 질소 원자를 통해서라도 결합될 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 비사이클릭 헤테로방향족 그룹은 환 탄소 원자를 통해서 결합된다. 예를 들어, 인돌릴 그룹은 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6- 또는 인돌-7-일일 수 있고, 벤조이미다졸릴 그룹은 1H-벤조이미다졸-1-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1H-벤조이미다졸-4-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 1H-벤조이미다졸-6-일 또는 1H-벤조이미다졸-7-일일 수 있으며, 벤조[1,4]-디옥사닐 그룹은 벤조[1,4]디옥산-2-일, 벤조[1,4]디옥산-5-일 또는 벤조[1,4]디옥산-6-일일 수 있고, 퀴놀리닐 그룹(퀴놀릴 그룹)은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 또는 퀴놀린-8-일일 수 있으며, 이소퀴놀리닐 그룹은 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 또는 이소퀴놀린-8-일일 수 있다. 치환된 비사이클릭 헤테로방향족 그룹에서, 치환체는 예를 들어, 인돌-2-일 그룹에서는 1-위치 및/또는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치 및/또는 7-위치, 인돌-5-일 그룹에서는 1-위치 및/또는 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 6-위치 및/또는 7-위치, 1H-벤조이미다졸-2-일 그룹에서는 1-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치 및/또는 7-위치와 같은 어떤 바람직한 위치에라도 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 언급된 치환체 이외에 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 또한, 방향족 환 내의 적합한 환 질소 원자, 예를 들어, 퀴놀리닐 그룹 또는 이소퀴놀리닐 그룹 내의 질소 원자, 옥시도 치환체 -O-를 가질 수 있으며, N-옥사이드로 존재할 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R24를 나타내는 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐 및 트리사이클로알킬 그룹은 가교결합된 6-원 내지 10-원, 또 다른 구체예에서는 7-원 내지 10-원인, 비사이클릭 및 트리사이클릭 그룹이며, 이들은 환 구성원으로서 탄소 원자 만을 함유할 수 있거나, 즉 이들은 카보사이클릭 비사이클로알칸, 비사이클로알켄 및 트리사이클로알칸으로부터 유도될 수 있거나, 또한 상기 언급한 바와 같이 헤테로 환 구성원을 포함할 수 있는데, 즉 이들은 각각의 헤테로유사성(heteroanalogous) 아자-, 옥사- 및 티아-비사이클로알칸, -비사이클로알켄 및 -트리사이클로알칸으로부터 유도될 수 있다. 이들이 헤테로 환 구성원을 함유하는 경우에, 한가지 구체예에서 이들은 하나 또는 두 개의 헤테로 환 구성원, 또 다른 구체예에서는 하나의 헤테로 환 구성원, 예를 들어, N, N(R28) 및 O로 구성된 계열로부터 선택된 환 구성원을 함유한다. 헤테로 환 구성원은 브릿지 내의 위치, 및 질소 원자의 경우에는, 교두보에서의 위치를 포함한 비사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템 내의 어떤 바람직한 위치에라도 존재할 수 있다. 비사이클로-알케닐 및 이들의 헤테로 유사체는 환 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 이들은 환 내에 한 개 또는 두 개의 이중 결합, 또 다른 구체예에서는 한 개의 이중 결합을 함유한다. 비사이클로알킬, 비사이클로-알케닐 및 트리사이클로알킬은 어떤 환 탄소 원자 또는 환 질소 원자를 통해서라도 분자의 나머지에 결합할 수 있다. 자유 결합은 어떤 입체화학적 위치에라도, 예를 들어, 엑소(exo) 위치 또는 엔도(endo) 위치에 존재할 수 있다. 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐 및 트리사이클로알킬 및 이들의 헤테로 유사체는 상기 언급한 바와 같이, 예를 들어,(C1-C4)-알킬, (C2-C5)-알케닐, HO-, HO-CH2-(하이드록시메틸-) 및 옥소로 구성된 계열로부터 선택된 치환체에 의해서 어떤 위치에서라도 임의로 치환된다. 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐 및 트리사이클로알킬 그룹 및 그의 헤테로 유사체는 노르보르닐(비사이클로[2.2.1]헵틸), 비사이클로[3.1.1]헵틸, 비사이클로[3.1.1]헵트-2-에닐, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥트-2-에닐, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 1-아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[2.2.2.]옥트-2-에닐, 트리사이클로[4.4.0.03,8]데실), 아다만틸(트리사이클로[3.3.1.13,7]데실), 노르아다만틸(트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐), 트리사이클로[2.2.1.02,6]헵틸이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이며, 또 다른 구체예에서는 불소 또는 염소이다.
탄소 원자에 결합된 경우의 옥소 그룹, 즉 이중 결합된 산소 원자는 모 시스템의 탄소 원자 상의 두 개의 수소 원자를 대체한다. 따라서, CH2 그룹이 옥소에 의해서 치환된다면, 이것은 카보닐 그룹(C(O), C=O)이 된다. 옥소 그룹은 페닐 그룹에서와 같이 방향족 환 내의 탄소 원자 상의 치환체로 존재할 수 없다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 예를 들어, 모든 에난티오머 및 시스/트랜스 이성체를 포함한 부분입체이성체를 포함한다. 본 발명은 마찬가지로 두 개 또는 그 이상의 입체이성체 형태의 혼합물, 예를 들어, 모든 비율의 에난티오머 및/또는 시스/트랜스 이성체를 포함한 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물 내에, 예를 들어, 비치환 또는 치환된 알킬 그룹 내에 함유된 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 에난티오머적으로 순수한 형태 및 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 형태, 및 라세미체의 형태 및 두 가지 에난티오머의 모든 비율의 혼합물 형태의 좌선성 및 우선성 안티포드(antipode) 둘 다인 에난티오머에 관한 것이다. 본 발명은 마찬가지로, 순수 및 실질적으로 순수한 부분입체이성체 형태, 및 두 가지 또는 그 이상의 부분입체이성체의 모든 비율의 혼합물 형태의 부분입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 순수한 형태 및 실질적으로 순수한 형태, 및 시스 이성체 및 트랜스 이성체의 모든 비율의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성체를 포함한다. 시스/트랜스 이성질현상은 예를 들어, 치환된 환에서 및 이중 결합 상에서 나타날 수 있다. 바람직하다면, 각각의 입체이성체의 제조는 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해서 혼합물을 분할시킴으로써, 또는 합성에서 입체화학적으로 균일한 출발 화합물을 사용함으로써, 또는 입체선택적 반응에 의해서 수행될 수 있다. 임의로, 입체이성체를 분리하기 전에 유도체화를 수행할 수 있다. 입체이성체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 단계에서, 또는 합성의 과정 중에 중간체의 단계에서 수행될 수 있다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 유용한 염을 포함한 생리학적으로 허용되는 염은 일반적으로, 비독성 염 성분을 포함한다. 이들은 무기 또는 유기 염 성분을 함유할 수 있다. 이러한 염은 예를 들어, 산성 그룹, 예를 들어, 카복실산 그룹(하이드록시카보닐 그룹, HO-C(O)-)을 함유하는 화학식 I의 화합물, 및 비독성 무기 또는 유기 염기로부터 형성될 수 있다. 적합한 염기는 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 화합물 또는 알칼리 토금속 화합물, 또는 암모니아, 유기 아미노 화합물 및 4급 암모늄 수산화물이다. 염의 제조를 위한 화학식 I의 화합물과 염기의 반응은 일반적으로, 용매 또는 희석제 중에서 통상적인 절차에 따라 수행된다. 따라서, 산성 그룹의 염의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 질소 원자 상에 하나 이상의 유기 그룹을 또한 가질 수 있는 암모늄 염이다. 염기성, 즉 양자화 가능한 그룹, 예를 들어, 아미노 그룹 또는 염기성 헤테로사이클을 함유하는 화학식 I의 화합물은, 일반적으로 통상적인 절차에 따라 용매 또는 희석제 중에서 산과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있는, 생리학적으로 허용되는 산과의 그들의 산부가염의 형태로, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과의 염으로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 그룹을 동시에 함유한다면, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에도 분자내 염(베타인, 양쪽성 이온)을 포함한다. 본 발명은 또한, 낮은 생리학적 내약성으로 인하여 직접적으로 약제로서 사용하기에 적합하지 않지만, 예를 들어, 음이온 교환 또는 양이온 교환을 이용함으로써 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한, 또는 화학적 반응을 위한 중간체로서 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다. 본 발명은 또한, 수화물, 즉 물의 부가물, 및 (C1-C4)-알칸올과 같은 알콜의 부가물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이들의 염의 모든 용매화물뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물 및 화학식 I의 화합물의 프로드럭, 즉 시험관내에서 반드시 약물학적 활성을 나타낼 수는 없지만 생체내에서 화학식 I의 약물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물, 예를 들어, 카복실산 그룹이 에스테르화된 형태 또는 아미드의 형태로 존재하는 화합물과 같이 대사적 가수분해에 의해서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 그룹 R3 내지 R6를 갖는 화학식 I의 화합물에 도시된 융합된 5-원 환의 일부분이기도 한 2개의 탄소 원자를 포함하는 환 A 내의 헤테로 환 구성원은 어떤 조합으로든 존재할 수 있으며, 어떤 적합한 위치에라도 존재할 수 있다. 예를 들어, A를 나타내는 피리딘 환 또는 티오펜의 경우에, 환 질소 원자 또는 황 원자는 상기 5-원 환에 인접한 위치, 또는 상기 5-원 환에 인접하지 않은 위치에 존재할 수 있다. 환 A가 예를 들어, 2개의 헤테로 환 구성원 N을 포함하는 6-원 헤테로사이클릭 환인 경우에, 두 개의 헤테로 환 구성원은 모두 상기 5-원 환에 인접한 2개의 위치에 존재할 수고, 6-원 환은 피라진 환이거나, 이들 중의 하나는 상기 5-원 환에 인접한 위치에 존재할 수 있고, 다른 하나는 비-인접 위치에 있으며, 6-원 환은 피리미딘 환 또는 피리다진 환이거나, 두 개의 헤테로 환 구성원은 모두 비-인접 위치에 존재할 수 있고, 6-원 환은 피리다진 환이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, A를 나타내는 헤테로사이클릭 환 내의 헤테로 환 구성원은 N 및 S로부터 선택되며, 또 다른 구체예에서 이들은 N이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, A를 나타내는 사이클로알칸 환은 5-원, 6-원 또는 7-원이며, 또 다른 구체예에서는 5-원 또는 6-원이고, 또 다른 구체예에서는 6-원이며, 따라서 사이클로알칸 환은 모두 언급된 바와 같이 치환될 수 있는 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄 환이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 환 A는 사이클로헥산 환, 벤젠 환, 피리딘 환, 피라진 환, 또는 티오펜 환과 같이 N, N(R1), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원, 예를 들어, N(R1), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 1개의 헤테로 환 구성원을 포함하는 모노사이클릭 5-원 방향족 헤테로사이클릭 환이며, 여기에서 이들 환은 모두 언급된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 환 A는 벤젠 환, 피리딘 환, 피라진 환, 또는 티오펜 환과 같이 N, N(R1), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원, 예를 들어, N(R1), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 1개의 헤테로 환 구성원을 포함하는 모노사이클릭 5-원 방향족 헤테로사이클릭 환이며, 여기에서 이들 환은 모두 언급된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 환 A는 벤젠 환, 또는 티오펜 환과 같이 N, N(R1), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원, 예를 들어, N(R1), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 1개의 헤테로 환 구성원을 포함하는 모노사이클릭 5-원 방향족 헤테로사이클릭 환이며, 여기에서 이들 환은 모두 언급된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 환 A는 벤젠 환, 피라진 환 또는 티오펜 환이며, 또 다른 구체예에서는 벤젠 환 또는 티오펜 환이고, 여기에서 이들 환은 모두 언급된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 환 A는 언급된 바와 같이 임의로 치환된 벤젠 환이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 환 A는 언급된 바와 같이 임의로 치환된 사이클로알칸 환이다.
환 A 상에 임의로 존재할 수 있는 치환체의 수는 환 A의 크기 및 종류 및 헤테로 환 구성원의 수에 따라 좌우된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 임의의 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4, 또 다른 구체예에서는 1, 2 또는 3, 또 다른 구체예에서는 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 1이다. 예를 들어, A를 나타내는 비치환되거나 치환될 수 있는 벤젠 환의 경우에, 임의의 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4, 또는 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 예를 들어, 1일 수 있다. 피리딘 환의 경우에, 임의의 치환체의 수는 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 예를 들어, 1일 수 있으며, 피라진 환의 경우에 이것은 1 또는 2, 예를 들어, 1일 수 있고, 티오펜 환의 경우에 이것은 1 또는 2, 예를 들어, 1일 수 있으며, 티아졸 환의 경우에 이것은 1일 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, A를 나타내는 사이클로알칸 환은 어떤 치환체에 의해서도 치환되지 않는다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 환 A는 어떤 치환체에 의해서도 치환되지 않으며, 따라서 환 탄소 원자는 수소 원자를 갖는다. 환 A 상의 치환체는 어떤 적합한 위치에라도 존재할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에 있어서, 환 A가 임의로 치환된 벤젠 환인 화학식 I의 화합물에서 A를 나타내는 상기 벤젠 환을 포함하는 인단 환의 위치 5 및 6에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC- 및 O2N-으로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 환 A가 임의로 치환된 벤젠 환인 화학식 I의 화합물에서 환 A에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC- 및 O2N-으로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, A를 나타내는 벤젠 환 또는 헤테로사이클릭 환 내의 치환체는 할로겐, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC- 및 O2N-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, NC- 및 O2N-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R1, R1-O-, R1-S(O)m-, NC- 및 O2N-로 구성된 계열로부터, 예를 들어, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, NC- 및 O2N-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R1, R1-O-, R1-S(O)m- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 예를 들어, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R1, R1-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 예를 들어, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R1 및 R1-O-로 구성된 계열로부터, 예를 들어, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, A를 나타내는 벤젠 환 또는 헤테로사이클릭 환 내의 치환체는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 환 A 상의 니트로 치환체(O2N-)의 수는 2 이하이며, 또 다른 구체예에서는 1 이하이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 화학식 I의 화합물에서 니트로 그룹의 총 수는 2 이하이다.
환 A가 벤젠 환인 경우에, 화학식 I의 화합물은 또한 하기 화학식 Ia로 표시될 수도 있다:
화학식 Ia
Figure pct00004
여기에서 Y, Z, R3 내지 R6, R20 내지 R22 및 R50은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, R7은 화학식 I의 화합물에서 환 A를 나타내는 벤젠 환에 임의로 존재하는 치환체로 정의되며, 즉 R7은 할로겐, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC-, O2N-, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터, 또는 본 발명에 언급된 치환체의 다른 계열 중의 어떤 것으로부터, 예를 들어, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고, 수 r은 0, 1, 2, 3 또는 4이거나, 0, 1, 2 또는 3이거나, 0, 1 또는 2이거나, 0 또는 1이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물에서 수 r은 0이며, 즉 화학식 Ia에 도시된 벤젠 환은 치환체 R7을 갖지 않는다. 치환체 R7은 그룹 R3 내지 R6을 갖는 융합된 5-원 환의 일부분이 아닌, 화학식 Ia에 도시된 벤젠 환의 4개의 탄소 원자 중의 어떤 것 상에라도 존재할 수 있다. 치환체 R7을 갖지 않는 벤젠 환의 모든 다른 이러한 탄소 원자는 수소 원자를 가지며, 즉 예를 들어, 수 r이 0인 경우에, 벤젠 환은 4개의 수소 원자를 갖는다.
유사한 방식으로, 예를 들어, 환 A가 피리딘 환, 피리다진 환, 티오펜 환, 또는 사이클로헥산 환인 경우에, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib-1, Ib-2, Ic, Id-1, Id-2 및 Ie로 나타낼 수 있다:
화학식 Ib-1
Figure pct00005
화학식 Ib-2
Figure pct00006
화학식 Ic
Figure pct00007
화학식 Id-1
Figure pct00008
화학식 Id-2
Figure pct00009
화학식 Ie
Figure pct00010
여기에서 Y, Z, R3 내지 R6, R20 내지 R22 및 R50은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, R7은 화학식 I의 화합물에서 환 A에 임의로 존재하는 치환체로 정의되며, 즉 화학식 Ib-1, Ib-2, Ic, Id-1 및 Id-2의 화합물의 경우에, R7은 할로겐, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC-, O2N-, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터, 또는 본 발명에 언급된 치환체의 다른 계열 중의 어떤 것으로부터, 예를 들어, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고, 화학식 Ie의 화합물의 경우에 R7은 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며, 수 r은 화학식 Ib-1 및 Ib-2의 화합물의 경우에는 0, 1, 2 또는 3이거나, 0, 1 또는 2이거나, 0 또는 1이고, 화학식 Ic, Id-1 및 Id-2의 화합물의 경우에는 0, 1 또는 2이거나, 0 또는 1이며, 화학식 Ie의 화합물의 경우에는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이거나, 0, 1, 2, 3 또는 4이거나, 또는 예를 들어, 0, 1 또는 2이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 화학식 Ib-1, Ib-2, Ic, Id-1, Id-2 및 Ie의 화합물에서 수 r은 0이며, 즉 화학식에 도시된 피리딘 환, 피리다진 환, 티오펜 환 및 사이클로헥산 환은 치환체 R7을 갖지 않는다. 치환체 R7은 어떤 환 탄소 원자 상에라도, 특히 그룹 R3 내지 R6을 갖는 융합된 5-원 환의 일부분이 아닌 환 탄소 원자 상에 존재할 수 있다. 치환체 R7이 존재하지 않는 환 탄소 원자 상의 위치에는 수소 원자가 존재한다.
2가 그룹 Y를 나타내는 그룹 C(R12)=C(R13)에서, 그룹 R13을 갖는 탄소 원자는 그룹 R21을 갖는 환 탄소 원자에 결합되며, 그룹 R12를 갖는 탄소 원자는 그룹 C(O)-N(R20)을 갖는 환 탄소 원자에 결합된다. 그룹 N=C(R14)에서, 그룹 R14를 갖는 탄소 원자는 그룹 R21을 갖는 환 탄소 원자에 결합되며, 질소 원자는 그룹 C(O)-N(R20)을 갖는 환 탄소 원자에 결합된다. 그룹 C(R15)=N에서, 질소 원자는 그룹 R21을 갖는 환 탄소 원자에 결합되며, 그룹 R15를 갖는 탄소 원자는 그룹 C(O)-N(R20)을 갖는 환 탄소 원자에 결합된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, Y는 S, C(R12)=C(R13), N=C(R14) 및 C(R15)=N로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 S, C(R12)=C(R13) 및 C(R15)=N으로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, Y는 S 및 C(R12)=C(R13)으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 C(R12)=C(R13) 및 C(R15)=N으로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, Y는 C(R12)=C(R13)이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, Y는 C(R15)=N이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 3가 그룹 Z는 C(R16)이다. 또 다른 구체예에서, Z는 C(R16)이고, Y는 S, C(R12)=C(R13) 및 C(R15)=N로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, Z는 C(R16)이고, Y는 S 및 C(R12)=C(R13)으로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, Z는 C(R16)이고, Y는 C(R15)=N 및 C(R12)=C(R13)으로 구성된 계열로부터 선택된다. 이러한 후자의 구체예에서, 환 구성원 Y 및 Z를 포함하는 화학식 I의 화합물 내의 방향족 환은 각각 피리딘 환 또는 벤젠 환이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 If 또는 화학식 Ig의 화합물이다:
화학식 If
Figure pct00011
화학식 Ig
Figure pct00012
여기에서 A, R3 내지 R6, R12, R13, R15, R16, R20 내지 R22 및 R50은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되거나, 이들의 언급된 다른 의미 중의 어떤 것을 갖는다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 Z는 C(R16)이고, 그룹 Y는 S이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 그룹 Z는 C(R16)이고, 그룹 Y는 C(R15)=N이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 그룹 Z는 C(R16)이고, 그룹 Y는 C(R12)=C(R13)이며, 즉 이 구체예에서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ig의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 Z는 C(R16)이고, 그룹 Y는 C(R12)=C(R13)이며, 즉 이 구체예의 화합물은 화학식 Ih의 화합물이다:
화학식 Ih
Figure pct00013
여기에서 R3 내지 R6, R12, R13, R16, R20 내지 R22 및 R50은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되거나, 이들의 언급된 다른 의미 중의 어떤 것을 갖는다. 화학식 Ih의 화합물에서 R7 및 r은 화학식 Ia의 화합물에서와 같이 정의되며, 화학식 Ia의 화합물에서와 같이, 치환체 R7은 그룹 R3 내지 R6을 갖는 융합된 5-원 환의 일부분이 아닌, 화학식 Ih에 도시된 융합된 벤젠 환의 4개의 탄소 원자 중의 어떤 것 상에라도 존재할 수 있고, 치환체 R7을 갖지 않는 벤젠 환의 모든 다른 이러한 탄소 원자는 수소 원자를 갖는다. 화학식 I의 화합물에 관하여 상기 또는 이하에 명시된 그룹에 대한 모든 설명 및 모든 정의 및 구체예는 화학식 Ia 내지 Ih의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 서브그룹을 나타내는 모든 화학식의 화합물에 상응하게 적용된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R0은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R0은 수소이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R0은 (C1-C4)-알킬, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58은 다른 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58과 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CH2-알킬-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성된 계열로부터 선택되며, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환되고, 여기에서 이들 그룹에서는 어떤 치환체 R70 이외에 하나 이상의 불소 치환체가 임의로 존재하고, 사이클로알킬 그룹에서는 일반적으로 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬 그룹에 대해 적용한 바와 같이 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환체가 임의로 존재한다. 본 발명의 한가지 구체예에서 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58은 다른 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58과 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58에서 나타나는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 다른 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58과 서로 독립적으로 (C3-C6)-사이클로알킬, 또 다른 구체예에서는 (C3-C4)-사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 또 다른 구체예에서는 (C5-C6)-사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로헥실이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58 중의 어떤 것에서 치환체 R70의 수는 다른 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58과 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 또 다른 구체예에서는 0, 1, 2 또는 3, 또 다른 구체예에서는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58 중의 어떤 것도 다른 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58과 서로 독립적으로 치환체 R70을 갖지 않지만, 단지 하나 이상의 불소 치환체, 사이클로알킬 그룹의 경우에는 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해서 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58 중의 어떤 것도 다른 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58과 서로 독립적으로 치환체 R70도 불소 치환체도, 사이클로알킬 그룹의 경우에는 (C1-C4)-알킬 치환체도 갖지 않는다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R3 또는 R5를 나타내는 페닐-(C1-C4)-알킬 그룹은 벤질 그룹이며, 여기에서 페닐 부위는 일반적으로 페닐 그룹에 관하여 언급한 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 R3 및 R5 중의 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 하이드록시로 구성된 계열로부터 선택되고, 그룹 R3 및 R5 중의 다른 것은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 페닐로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 페닐로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R3 및 R5는 수소이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R4 및 R6은 수소이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R3 및 R4는 동일하며, 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택되며, 또 다른 구체예에서 이들은 모두 수소이다. 또 다른 구체예에서, R5 및 R6은 동일하며, 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택되고, 또 다른 구체예에서 이들은 모두 수소이다. 또 다른 구체예에서, R3, R4, R5 및 R6은 모두 동일하고, 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R3, R4, R5 및 R6은 모두 수소이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R10은 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R10은 수소이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R10은 (C1-C4)-알킬, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R12, R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-알킬-NH-, (C1-C4)-알킬-N((C1-C4)-알킬)-, NC- 및 O2N-으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, NC- 및 O2N-으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 O2N-으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 할로겐 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 할로겐으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 염소 및 불소로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 불소로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R12는 수소이고, R13은 불소이거나, R12는 불소이고, R13은 수소이다. 또 다른 구체예에서, R12 및 R13은 수소이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 할로겐으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 염소 및 불소로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R14 및 R15는 수소이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R16은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 할로겐으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 염소 및 불소로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R16은 수소이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R20은 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R20은 수소이다. 또 다른 구체예에서, R20은 (C1-C4)-알킬, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 R21은 이 그룹에 관해서 심볼화된 바와 같이 부위 R23을 통해서, 및 일반적으로, 자유 결합을 나타내는 말단 하이픈에 의해서 분자의 나머지에 결합되는 화학식 II의, 즉 화학식 R24-R23-의 그룹이며, 그룹 R22는 수소, 할로겐, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- 및 Het1로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 그룹 R22는 화학식 II의 그룹이고, 그룹 R21은 수소, 할로겐, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- 및 Het1로 구성된 계열로부터 선택된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 화학식 II의 그룹이 아닌 그룹 R21 및 R22 중의 하나는 수소, 할로겐, R30, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-알킬-NH-, 디((C1-C4)-알킬)N-, (C1-C4)-알킬-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, (C1-C4)-알킬-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-알킬-NH-, 디((C1-C4)-알킬)N-, (C1-C4)-알킬-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, H2N-, (C1-C4)-알킬-NH-, 디((C1-C4)-알킬)N-, (C1-C4)-알킬-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, (C1-C4)-알킬-NH-, 디((C1-C4)-알킬)N- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 화학식 II의 그룹이 아닌 그룹 R21 및 R22 중의 하나는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, (C1-C4)-알킬-NH- 및 디((C1-C4)-알킬)N-으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 II의 그룹이 아닌 그룹 R21 및 R22 중의 하나는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-C(O)-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 II의 그룹이 아닌 그룹 R21 및 R22 중의 하나는 (C1-C4)-알킬-O-, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 R21이 화학식 II의 그룹인 경우에, 그룹 R22는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터 선택되며, 또 다른 구체예에서 이것은 (C1-C4)-알킬-O-이고, 그룹 R22가 화학식 II의 그룹인 경우에 그룹 R21은 수소, 할로겐, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- 및 Het1로 구성된 계열로부터 선택되거나, 본 발명에서 명시된 R21의 구체예 또는 다른 정의 중의 어떤 것에서와 같이 정의된다.
R23을 나타내는 쇄 내에서 쇄 구성원의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 2가 그룹 R23은 직접 결합이며, 즉 그룹 R24는 화학식 I에 도시된 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 직접 결합된다. 또 다른 구체예에서, R23은 직접 결합, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이다. 또 다른 구체예에서, R23은 직접 결합, 또는 2, 3 또는 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄, 또 다른 구체예에서는 직접 결합, 또는 2 또는 3개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄, 또 다른 구체예에서는 직접 결합, 또는 3개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이며, 여기에서 이들 구체예에서 쇄 구성원은 상기 또는 이하에서와 같이 정의된다. 또 다른 구체예에서, R23은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄, 또 다른 구체예에서는 1, 2, 3 또는 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄, 또 다른 구체예에서는 2, 3 또는 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄, 또 다른 구체예에서는 2 또는 3개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄, 또 다른 구체예에서는 3개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이며, 여기에서 이들 구체예에서 쇄 구성원은 상기 또는 이하에서와 같이 정의된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내의 쇄 구성원 중의 0 또는 1개는 헤테로 쇄 구성원이며, 또 다른 구체예에서 R23을 나타내는 쇄 내의 쇄 구성원 중의 1개는 헤테로 쇄 구성원이며, 여기에서 이들 구체예에서 헤테로 쇄 구성원은 상기 또는 이하에서와 같이 정의된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서는, R23을 나타내는 쇄 내의 쇄 구성원 중의 어떤 것도 헤테로 쇄 구성원이 아니다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내의 헤테로 쇄 구성원은 N(R25), O, S 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내의 헤테로 쇄 구성원은 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 N(R25) 및 O로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 O 및 S로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 N(R25), O 및 S(O)2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 N(R25) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 O 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내에 존재할 수 있는 헤테로 쇄 구성원은 O(산소)이며, 또 다른 구체예에서 R23을 나타내는 쇄 내에 존재할 수 있는 헤테로 쇄 구성원은 N(R25)이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, O(산소)인 0 또는 1개의 헤테로 쇄 구성원이 R23을 나타내는 쇄 내에 존재하며, 또 다른 구체예에서는 O인 1개의 헤테로 쇄 구성원이 존재한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서는, N(R25)인 0 또는 1개의 헤테로 쇄 구성원이 R23을 나타내는 쇄 내에 존재하며, 또 다른 구체예에서는 N(R25)인 1개의 헤테로 쇄 구성원이 존재한다.
R23을 나타내는 쇄 내의 헤테로 쇄 구성원은 생성된 부위가 일반적으로 R23 및 본 발명의 화합물에 관해서 상기 명시된 전제조건과 부합하는 한은 쇄 내의 어떤 위치에나 존재할 수 있다. R23을 나타내는 쇄 내의 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결되고, 본 발명의 한가지 구체예에서 헤테로 쇄 구성원은 이러한 이중 결합 또는 삼중 결합에 인접한 위치에 존재하지 않는다. 헤테로 쇄 구성원은 쇄의 어떤 하나의 말단에 또는 두 개의 말단 모두에 존재할 수 있으며, 따라서 그룹 R24 및/또는 화학식 I에 도시된 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 직접 결합될 수 있거나, 쇄 내부에 있을 수 있다. 1 또는 2개의 헤테로 쇄 구성원이 R23을 나타내는 쇄 내에 존재하는 경우에, 본 발명의 한가지 구체예에서 말단 쇄 구성원 중의 적어도 하나는 헤테로 쇄 구성원이며, 또 다른 구체예에서 그룹 R24에 결합된 말단 쇄 구성원은 헤테로 쇄 구성원이고, 또 다른 구체예에서 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 결합된 말단 쇄 구성원은 헤테로 쇄 구성원이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내의 쇄 구성원 중의 하나는 헤테로 쇄 구성원이고, 이 헤테로 쇄 구성원은 그룹 R24에 결합된 말단 쇄 구성원이다. 또 다른 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내의 쇄 구성원 중의 하나는 헤테로 쇄 구성원이고, 이 헤테로 쇄 구성원은 화학식 I에 도시된 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 결합된 말단 쇄 구성원이다.
R23을 나타내는 쇄 내의 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)이 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결된 경우에, 이러한 쇄는 화학식 -C(R26)=C(R26)-의 불포화된 2가 그룹 (여기에서 R26은 상기한 바와 같이 정의되며, 본 발명의 한가지 구체예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된다), 또는 화학식 -C≡C-의 불포화된 그룹을 포함한다. 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결되지 않은 쇄 구성원은 단일 결합에 의해서 서로 연결된다. 이중 결합이 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26) 사이에 존재한다면, 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)의 각각에서 그룹 R26 중의 하나는 자유 결합인 것으로 간주될 수 있으며, 이렇게 하여 2개의 자유 결합은 함께 각각의 탄소 원자 사이의 제 2의 결합을 형성한다. 삼중 결합이 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26) 사이에 존재한다면, 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)의 각각에서 그룹 R26은 둘 다 자유 결합인 것으로 간주될 수 있으며, 이렇게 하여 자유 결합의 2개의 쌍은 함께 각각의 탄소 원자 사이의 제 2 및 제 3의 결합을 형성한다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 상기 불포화된 그룹은 R23을 나타내는 쇄 내에 한 번 이하로 존재한다. 상기 불포화된 그룹은 R23을 나타내는 쇄의 어떤 위치에나 존재할 수 있고, 쇄의 어느 한 말단에서 나타나며, 따라서 그룹 R24 및/또는 화학식 I에 도시된 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 직접 결합될 수 있거나, 쇄 내에 나타날 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 상기 불포화된 그룹은 헤테로 쇄 구성원에 인접하지 않는다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R23을 나타내는 쇄는 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합에 의해서 서로 연결될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 삼중 결합에 의해서 서로 연결될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 삼중 결합에 의해서 서로 연결되며 즉 이러한 구체예에서 R23을 나타내는 쇄는 삼중 결합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 그룹 R23은 화학식 -C≡C-의 그룹이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R23은 직접 결합으로부터, 및 화학식 II의 그룹 (이 그룹들은 말단 하이픈에 의해서 표시되는 자유 결합에 의해 화학식 I에 도시된 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 결합되며, 화학식 II의 그룹으로부터 그룹 R23 그 자체는 그룹 R24를 제거함으로써 수득된다)의 이하의 예에 존재하는 하나 이상의 어떤 쇄로부터 선택된다:
Figure pct00014
여기에서, 이들 화학식 II의 그룹에서 R24, R25 및 R26은 상기 또는 이하에서와 같이 정의된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R24는 R31, R31-O-, R31-S(O)m-, H2N-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(O)-NH-, R31-C(O)-N(R71)-, HO-C(O)-, R31-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R31-NH-C(O)-, R31-N(R31)-C(O)-, NC- 및 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 R31, R31-O-, R31-S(O)m-, NC- 및 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 R31, R31-O- 및 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환으로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환으로 구성된 계열로부터 선택되며, 여기에서 이들 모든 구체예에서 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환은 상기 또는 이하에서와 같이 정의되며, 포화 또는 불포화되고, N, N(R32), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하며, 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-O-, R33-S(O)2-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R33-NH-S(O)2-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, O2N-, 옥소, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환되거나, 본 발명에 언급된 그의 다른 의미 중의 어떤 것을 갖는다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R24는 상기 또는 이하에서와 같이 정의되고, 포화 또는 불포화되며, N, N(R32), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하는 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환이며, 여기에서 이 환은 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-O-, R33-S(O)2-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R33-NH-S(O)2-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, O2N-, 옥소, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환되거나, 본 발명에 언급된 그의 다른 의미 중의 어떤 것을 갖는다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환이고, 또 다른 구체예에서 이것은 모노사이클릭 환이며, 이들 환은 모두 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R24를 나타내는 모노사이클릭 환은 3-원 내지 7-원, 또 다른 구체예에서는 3-원 또는 5-원 내지 7-원, 또 다른 구체예에서는 3-원, 5-원 또는 6-원, 또 다른 구체예에서는 5-원 또는 6-원, 또 다른 구체예에서는 6-원이며, 이들 환은 모두 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R24를 나타내는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환은 7-원 내지 10-원이며, 이들 환은 모두 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R24를 나타내는 환은 포화된 환, 또는 환 내에 0, 1, 2 또는 3개, 예를 들어, 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 부분적으로 불포화된, 즉 비방향족 환, 또는 방향족 환을 포함하는 불포화된 환이며, 이들 환은 모두 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 임의로 치환된다. 또 다른 구체예에서, R24를 나타내는 환은 포화된 환, 또는 환 내에 0, 1, 2 또는 3개, 예를 들어, 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 부분적으로 불포화된 환이며, 이들 환은 모두 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R24를 나타내는 환은 방향족 환, 또 다른 구체예에서는 벤젠, 방향족 5-원 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 나프탈렌 및 방향족 9-원 및 10-원 비사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 방향족 환, 또 다른 구체예에서는 벤젠 및 방향족 5-원 및 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 방향족 환, 또 다른 구체예에서는 벤젠 및 티오펜으로부터 선택된 방향족 환이며, 이들 환은 모두 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 임의로 치환된다. 또 다른 구체예에서, R24를 나타내는 환은 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이, 즉 R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환에 관해서 상기 또는 이하에 명시된 치환체에 의해서 임의로 치환된 벤젠 환이다. 잔기의 관점에서, 이 후자의 구체예에서는 R24가 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이, 즉 R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환에 관해서 상기 또는 이하에 명시된 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐 그룹이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환 내에 존재할 수 있는 헤테로 환 구성원의 수는 0, 1 또는 2이고, 본 발명의 또 다른 구체예에서 헤테로 환 구성원의 수는 0 또는 1이며, 본 발명의 또 다른 구체예에서 헤테로 환 구성원의 수는 0(영)이고, 즉 후자의 구체예에서 R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환은 카보사이클릭 환이며, 이들 환은 모두 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환에 존재할 수 있는 헤테로 환 구성원은 N, N(R32), O, S 및 S(O)2로부터 선택되며, 또 다른 구체예에서는 N, N(R32), O 및 S로부터, 또 다른 구체예에서는 N, O 및 S로부터, 또 다른 구체예에서는 N(R32), O 및 S로부터, 또 다른 구체예에서는 N 및 S로부터 선택된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환 내의 환 탄소 원자 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 또 다른 구체예에서 환 탄소 원자 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2, 3 또는 4이며, 또 다른 구체예에서 환 탄소 원자 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구체예에서 환 탄소 원자 상에 임의로 존재하는 치환체의 수는 1 또는 2이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 각각 R24를 나타내는 벤젠 환 또는 페닐 그룹을 포함하는, R24를 나타내는 3-원 내지 10-원 환 내의 환 탄소 원자 상에 임의로 존재하는 치환체는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC- 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33, R33-O-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33, R33-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐, R33 및 R33-O-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 할로겐 및 R33으로 구성된 계열로부터 선택되며, 여기에서 이들 모든 구체예에서 R33 및 R71은 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 정의되고, R33은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R24를 나타내는 환 상의 이들 치환체에서 그룹 R33은 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 및 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 및 (C3-C6)-사이클로알킬-CH2-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬, 사이클로프로필 및 사이클로프로필-CH2-로 구성된 계열로부터, 예를 들어, (C1-C6)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필 및 사이클로프로필-CH2-로 구성된 계열로부터, 예를 들어, (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 어떤 불소 치환체, 및 사이클로알킬 그룹의 경우에는, 어떤 (C1-C4)-알킬 치환체 이외에 이들 그룹 R33에 임의로 존재하는 치환체 R70의 수는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3, 또 다른 구체예에서는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 0이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 이들 그룹 R33 내의 치환체 R70은 서로 독립적으로 HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-C(O)-N(R71)-, R71-S(O)2-NH- 및 R71-S(O)2-N(R71)-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-C(O)-O-, H2N-, R71-C(O)-NH- 및 R71-S(O)2-NH-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-C(O)-O- 및 R71-C(O)-NH-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO- 및 R71-C(O)-NH-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO- 및 R71-O-로 구성된 계열로부터 선택되며, 본 발명의 또 다른 구체예에서 이들 그룹 R33 내의 치환체 R70은 HO-이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 이들 그룹 R33 내에 존재하는 그룹 R71은 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필 및 사이클로프로필-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R24는 벤젠 환 또는 티오펜 환, 예를 들어, 벤젠 환이거나, 각각의 잔기의 관점에서 R24는 페닐 그룹 또는 티오페닐 (티에닐) 그룹, 예를 들어, 페닐 그룹이며, 여기에서 이들은 모두 전술한 바와 같이 임의로 치환된다.
R24를 나타내는 벤젠 및 티오펜 환의 특정한 잔기, 즉 특정한 페닐 및 티오페닐 그룹의 예(본 발명의 한가지 구체예에서 이들 예 중의 어느 하나 또는 그 이상으로부터 R24가 선택된다)는 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-브로모-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 3,4,5-트리플루오로-페닐, 3-메틸-페닐(m-톨릴), 3-에틸-페닐, 3-이소프로필-페닐, 3-사이클로프로필-페닐, 3-3급-부틸-5-메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3-(2-하이드록시에틸)-페닐, 3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-페닐, 3-(2-아세틸아미노에틸)-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 5-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 5-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 3-에톡시-페닐, 2-프로폭시-페닐, 3-이소프로폭시-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 5-플루오로-3-이소프로폭시-페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸-페닐, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-메틸설파닐-페닐, 3-에틸설파닐-페닐, 3-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 3-에탄설포닐-페닐, 3-아세틸아미노-페닐, 3-메탄설포닐아미노-페닐, 3-디메틸아미노-설포닐아미노-페닐, 3-시아노-페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 5-메틸-3-티에닐이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 2개의 그룹 R23 및 R24에, 즉 화학식 I에 도시된 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환 상의 치환체 그룹 R24-R23-에 존재하는 C, N, O 및 S 원자의 총 수는 적어도 6, 또 다른 구체예에서는 적어도 7, 또 다른 구체예에서는 적어도 8, 또 다른 구체예에서는 적어도 9이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R25는 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택되며, 또 다른 구체예에서 R25는 수소이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R25는 (C1-C4)-알킬, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R26은 다른 그룹 R26과 서로 독립적으로 수소, 불소, 메틸 및 HO-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 불소 및 메틸로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 불소로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택되며, 또 다른 구체예에서 R26은 수소이거나, 이들 모든 구체예에서 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 그룹 R26는 함께 옥소이거나, 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26은 포함된 쇄 구성원과 함께 포화되고, N, N(R34), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 여기에서 이 환은 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R26은 다른 그룹 R26과 서로 독립적으로 수소, 불소, 메틸 및 HO-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 불소 및 메틸로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 불소로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택되며, 또 다른 구체예에서 R26은 수소이거나, 이들 모든 구체예에서 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26은 포함된 쇄 구성원과 함께 포화되고, N, N(R34), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하며, 여기에서 이 환은 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R26은 다른 그룹 R26과 서로 독립적으로 수소, 불소, 메틸 및 HO-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 불소 및 메틸로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 불소로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택되고, 또 다른 구체예에서 모든 그룹 R26은 수소이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내의 HO-인 그룹 R26의 수는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 0, 또 다른 구체예에서는 1이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R26을 나타내는 HO- 그룹은 R23을 나타내는 쇄 내의 헤테로 쇄 구성원에 인접하는 탄소 원자 상에 존재하지 않는다. 또 다른 구체예에서, R26을 나타내는 HO- 그룹은 이중 결합에 의해서 인접한 그룹 C(R26)(R26)에 연결된 탄소 원자에 결합하지 않는다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내의 메틸과 같은 (C1-C4)-알킬인 그룹 R26의 수는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 0, 또 다른 구체예에서는 1, 또 다른 구체예에서는 2이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내의 불소인 그룹 R26의 수는 0, 1, 2, 3 또는 4, 또 다른 구체예에서는 0, 1, 2 또는 3, 또 다른 구체예에서는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 0, 또 다른 구체예에서는 1, 또 다른 구체예에서는 2이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내의 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 그룹 R26에 의해서 형성된 옥소 치환체의 수는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 0, 또 다른 구체예에서는 1이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R23을 나타내는 쇄 내의 옥소 치환체는 S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 헤테로 쇄 구성원에 인접한 탄소 원자 상에 존재하지 않는다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 포함된 쇄 구성원과 함께 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26에 의해서 형성된 환의 수는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 1, 또 다른 구체예에서는 0이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 포함된 쇄 구성원과 함께 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26에 의해서 형성된 환은 3-원, 4-원, 5-원 또는 6-원 환, 또 다른 구체예에서는 3-원, 5-원 또는 6-원 환, 또 다른 구체예에서는 3-원 환, 또 다른 구체예에서는 5-원 또는 6-원 환이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 포함된 쇄 구성원과 함께 2개의 그룹 R26은 환을 형성할 수 있지만, 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26의 경우에는 그렇지 않다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26에 의해서 형성된 환에 의해 포함되는 쇄 구성원의 수는 1, 2, 3 또는 4이며, 또 다른 구체예에서 이것은 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구체예에서 이것은 1 또는 2이며, 또 다른 구체예에서 이것은 1이다. 이러한 환이 단지 1개의 쇄 구성원을 포함하는 경우에, 환을 형성하는 2개의 그룹 R26은 쇄 내의 동일한 탄소 원자에 결합하며, 상기 1개의 쇄 구성원은 2개의 그룹 R26을 갖는 탄소 원자이다. 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 그룹 R26 및 1개의 포함된 쇄 구성원에 의해서 형성된 환의 예는 동일한 환 탄소 원자 상에 R23을 나타내는 쇄의 어떤 인접한 쇄 구성원 및/또는 그룹 R24 및/또는 화학식 I에 도시된 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환을 갖는 것으로서, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산과 같은 사이클로알칸 환, 및 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로-티오피란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 헤테로사이클릭 환, 예를 들어, 사이클로프로판이며, 이들 환은 모두 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 포함된 쇄 구성원과 함께 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26에 의해서 형성된 환이 2개의 쇄 구성원을 포함하는 경우에, 환을 형성하는 2개의 그룹 R26은 쇄 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합하거나, 1개의 그룹 R26은 각각 그룹 N(R25)에 인접한 탄소 원자에 결합한다. 이러한 경우에 형성된 환의 예는 마찬가지로, 2개의 인접한 환 탄소 원자 상에, 또는 환 질소 원자 및 인접한 환 탄소 원자 상에 R23을 나타내는 쇄의 어떤 인접한 쇄 구성원 및/또는 그룹 R24 및/또는 화학식 I에 도시된 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환을 갖는 것으로서, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산과 같은 사이클로알칸 환, 및 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로-티오피란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 헤테로사이클릭 환, 예를 들어, 사이클로프로판이며, 이들 환은 모두 언급된 바와 같이 치환될 수 있다.
포함된 쇄 구성원과 함께 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26에 의해서 형성된 환이 하나 이상의 쇄 구성원을 포함하는 경우에, 적어도 하나의 그룹 C(R26)(R26) 이외에 포함된 쇄 구성원은 또한, 다음에는 형성된 환의 헤테로 환 구성원인 그룹 N(R25)를 포함하는 헤테로 쇄 구성원일 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 이러한 환 내의 헤테로 환 구성원의 총 수는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 0, 또 다른 구체예에서는 1이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 이러한 환 내의 헤테로 환 구성원은 N, N(R34), O 및 S로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 N, N(R34) 및 O로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 N 및 N(R34)로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 N(R34) 및 O로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 N(R34)로 구성된 계열로부터 선택되며, 또 다른 구체예에서 이러한 환 내의 헤테로 환 구성원은 N이고, 또 다른 구체예에서 이러한 환 내의 헤테로 환 구성원은 O이며, 여기에서 포함된 쇄 구성원과 함께 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26에 의해서 형성된 환 내의 헤테로 환 구성원 N은 헤테로 쇄 구성원 N(R25)의 질소 원자이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 포함된 쇄 구성원과 함께 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26에 의해서 형성된 환 내에 임의로 존재하는 치환체의 수는 0, 1, 2, 3 또는 4, 또 다른 구체예에서는 0, 1, 2 또는 3, 또 다른 구체예에서는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 0이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 포함된 쇄 구성원과 함께 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26에 의해서 형성된 환 내에 존재하는 (C1-C4)-알킬 치환체는 메틸이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 포함된 쇄 구성원과 함께 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26에 의해서 형성된 환 내에 존재하는 치환체는 불소이며, 또 다른 구체예에서 이들은 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들어, 메틸이다.
그 안에 함유된 특정한 그룹 R26을 포함하는 특정한 그룹 R23의 예는 화학식 II의 그룹의 이하의 예에 제시되며, 이들 그룹은 구조식 내에서 말단 하이픈 또는 말단 선으로 표시된 자유 결합에 의해서 화학식 I에 도시된 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 결합되고, 화학식II의 그룹으로부터 그룹 R23 그 자체는 그룹 R24를 제거함으로써 수득되며, 여기에서 이들 화학식 II의 그룹에서 그룹 R24는 상기 또는 이하에서와 같이 정의된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
본 발명의 한가지 구체예에서, R23은 직접 결합 및 화학식 II의 그룹의 선행하는 예에서의 쇄 R23 중의 어느 하나 또는 그 이상으로부터 선택되고, 마찬가지로 화학식 II의 그룹은 그룹 R24 및 화학식 II의 그룹의 선행하는 예 중의 어느 하나 또는 그 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 R31에 임의로 존재하는 치환체 R70의 수는 0, 1, 2 또는 3, 또 다른 구체예에서는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 0이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R31은 (C1-C6)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R32 및 R34는 서로 독립적으로 수소, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)-, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)-, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)- 및 페닐로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, R35, R35-C(O)- 및 R35-O-C(O)-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, R35 및 R35-C(O)-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, R35, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, R35, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, R35 및 페닐로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 R35로 구성된 계열로부터 선택되며, 여기서 이들 구체예에 있어서, 본 발명의 한가지 구체예에서 R32 및 R34에서 나타나는 그룹 Het 또는 Het2는 피리디닐 및 티오페닐로로부터 선택된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R32 및 R34에서 나타나는 그룹 R35는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CH2-로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬로부터 선택되며, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환되고, 여기에서 이들 그룹에서는 어떤 치환체 R70 이외에 하나 이상의 불소 치환체가 임의로 존재하고, 사이클로알킬 그룹에서는 일반적으로 알킬 및 사이클로알킬 그룹에 대해 적용한 바와 같이 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환체가 임의로 존재한다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 어떤 불소 치환체, 및 사이클로알킬 그룹의 경우에는 알킬 치환체 이외에, R32 및 R34에서 나타나는 그룹 R35에 임의로 존재하는 치환체 R70의 수는 다른 그룹과 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 또 다른 구체예에서는 0, 1, 2 또는 3, 또 다른 구체예에서는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 0이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, R32 및 R34에서 나타나는 그룹 R35에 임의로 존재하는 치환체 R70은 다른 그룹과 서로 독립적으로 HO-, R71-O-, NC-, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 페닐로 구성된 계열로부터 선택되며, 여기에서 페닐 및 Het2는 언급된 바와 같이 정의되고 임의로 치환된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R50은 R51-O- 및 R52-NH-로부터, 또 다른 구체예에서는 R51-O- 및 H2N-으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R50은 R51-O-이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R51은 수소이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R51은 R54이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R52는 수소, R55 및 R56-S(O)2-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬, 및 R56-S(O)2-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 비치환된 (C1-C4)-알킬 및 R56-S(O)2-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 비치환된 메틸 및 R56-S(O)2-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 비치환된 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 비치환된 메틸로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R52는 수소이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R53은 수소, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 비치환된 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 수소 및 비치환된 메틸로 구성된 계열로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R53은 수소이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R54는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CH2-로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C6)-알킬로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C3)-알킬로부터 선택되며, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환되고, 여기에서 이들 그룹에서는 어떤 치환체 R70 이외에 하나 이상의 불소 치환체가 임의로 존재하고, 사이클로알킬 그룹에서는 일반적으로 알킬 및 사이클로알킬 그룹에 대해서 적용한 바와 같이 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환체가 임의로 존재한다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 어떤 불소 치환체, 및 사이클로알킬 그룹의 경우에는 어떤 알킬 치환체 이외에 그룹 R54에 임의로 존재하는 치환체 R70의 수는 0, 1 또는 2, 또 다른 구체예에서는 0 또는 1, 또 다른 구체예에서는 1, 또 다른 구체예에서는 0이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 그룹 R54는 R70에 의해서도, 불소 치환체에 의해서도, 사이클로알킬 그룹의 경우에는 알킬 치환체에 의해서도 치환되지 않으며, 따라서 이 구체예에서 R54는 예를 들어, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 구성된 계열로부터, 또는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CH2-로 구성된 계열로부터, 또는 (C1-C6)-알킬로 구성된 계열로부터, 또는 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또는 (C1-C3)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고, 이들은 모두 비치환된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 R54 내에 임의로 존재하는 치환체 R70은 서로 독립적으로 HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, HO-C(O)- 및 R71-O-C(O)-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-O- 및 R71-C(O)-O-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO- 및 R71-C(O)-O-로 구성된 계열로부터 선택된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R56은 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 임의로 치환된 페닐, 및 비치환된 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 임의로 치환된 페닐, 및 비치환된 메틸로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 비치환된 (C1-C4)-알킬로부터, 또 다른 구체예에서는 비치환된 (C1-C3)-알킬로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R56은 비치환된 메틸, 또 다른 구체예에서는 언급된 바와 같이 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R60은 수소 및 메틸로 구성된 계열로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R60은 수소이다. 또 다른 구체예에서, R60은 (C1-C4)-알킬, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 그룹 R70은 그가 존재하는 어떤 곳에서라도 다른 곳에 존재하는 그룹 R70과 독립적으로, 및 다른 식으로 명시되지 않는 한, HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-C(O)-N(R71)-, R71-S(O)2-NH-, R71-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-S(O)2-NH-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-O-, R71-S(O)m-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, NC-, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-O-, NC-, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-O-, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-, R71-O- 및 페닐로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO- 및 R71-O-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO- 및 R71-C(O)-O-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 페닐로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-로 구성된 계열로부터, 또 다른 구체예에서는 HO-C(O)-, 및 R71-O-C(O)-로 구성된 계열로부터 선택되며, 또 다른 구체예에서 R70은 HO-이고, 여기에서 R71, 페닐 및 Het2는 상기 또는 이하에 언급한 바와 같이 정의되고 임의로 치환된다. R70이 HO-인 후자의 구체예에서, 예를 들어, 상기 R70에 의해서 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬 그룹은 특히 (C1-C6)-알킬, HO-(C1-C6)-알킬-, 즉 하이드록시-(C1-C6)-알킬-, (HO)2(C2-C6)-알킬-, 즉 디하이드록시-(C2-C6)-알킬-과 같은 그룹일 수 있으며, R70에 의해서 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬 그룹은 특히 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, 즉 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, (HO)2(C2-C4)-알킬-, 즉 디하이드록시-(C2-C4)-알킬-과 같은 그룹일 수 있고, 여기에서 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 치환체에 의해서 임의로 치환된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 탄소 원자는 하나를 초과하는 HO- 그룹을 갖지 않는다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R71은 다른 식으로 명시되지 않는 한 (C1-C4)-알킬, 사이클로프로필 및 사이클로프로필-CH2-로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬 및 사이클로프로필로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C4)-알킬로부터, 또 다른 구체예에서는 (C1-C3)-알킬로부터 선택된다.
본 발명의 대상은 화학식 I의 모든 화합물이며, 여기에서 그룹, 치환체 및 수와 같은 어느 하나 이상의 구조적 요소는 명시된 구체예 또는 요소의 정의 중의 어떤 것에서 나와 같이 정의되거나, 요소의 예로서 본 발명에 언급된 특정의 의미 중의 하나 또는 그 이상을 가지며, 여기에서 하나 이상의 명시된 구체예 및/또는 요소의 정의 및/또는 특정한 의미의 모든 조합은 본 발명의 대상이다. 화학식 I의 이러한 모든 화합물에 관한 것으로 또한, 이들의 입체이성체 형태 및 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 모두 본 발명의 대상이다.
마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 일반적 정의 내의 다양한 그룹 및 수가 각각의 특정한 화합물에 존재하는 특정한 의미를 갖는, 본 발명의 구체예를 나타내는 실시예 화합물과 같은 본 발명에 기술된 특정한 모든 화합물에 관한 것으로서 또한, 이들의 입체이성체 형태 및 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 모두 본 발명의 대상이다. 본 발명의 대상은 또한, 이들이 유리 화합물로 및/또는 특정한 염으로 기술된 것과는 무관하게, 유리 화합물의 형태 및 이의 생리학적으로 허용되는 모든 염의 형태, 및 특정한 염이 기술된 경우에는, 추가로 이 특정한 염 형태인 본 발명에 기술된 모든 특정한 화합물, 및 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다. 예를 들어, 유리 화합물의 형태로 기술된 특정한 화합물 2-{2-클로로-5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산의 경우에, 본 발명의 대상은 2-{2-클로로-5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한, 이들이 유리 화합물로 및/또는 특정한 염으로 기술된 것과는 무관하게, 본 발명에 기술된 화학식 I의 특정한 화합물 중의 어떤 것으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이거나, 본 발명에 기술된 화학식 I의 특정한 화합물 중의 어느 하나이며, 예를 들어, 하기 화합물들로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이들 화합물 중의 어느 하나, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이며, 여기에서 화학식 I의 화합물은 그의 입체이성체 형태 중의 어떤 것 또는 적용가능한 모든 비의 입체이성체 형태의 혼합물로서 본 발명의 대상이다:
2-[4-메틸설파닐-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[4-아세틸-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[4-에틸-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[4-에톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-{4-메톡시-3-[2-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-에톡시]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산,
2-[4-메톡시-3-(1-m-톨릴-사이클로프로필메톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-{3-[2-(3-시아노-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산,
5-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]티오펜-5-카복실산,
5-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-5-카복실산,
2-{[5-아세틸-4-(2-m-톨릴-에톡시)-티오펜-2-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산,
2-[3-플루오로-4-메톡시-5-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴옥시-에틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[4-메톡시-3-(3-m-톨릴-프로필)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
5-플루오로-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디메틸-인단-2-카복실산,
2-[4-시아노-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에틸아미노)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조일아미노}-인단-2-카복실산,
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에틸설파닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[3-(2-m-톨릴-에톡시)-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-{3-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-에톡시]-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노}-인단-2-카복실산,
2-(3-{2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-{[6-메톡시-5-(2-m-톨릴-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산,
2-[(3'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
2-[(3'-디메틸아미노설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
2-[(6-메톡시-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
2-[(3'-시아노메틸-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
2-[(3'-이소프로필-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
2-[(3'-클로로-6-메톡시-2'-메틸-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
2-{[5-(3-클로로-페닐)-6-메톡시-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산, 및
2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐-에톡시)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산.
어떤 구조적 요소에 관해서 본 발명의 명시된 구체예 또는 이러한 요소의 정의에서와 같이 정의되는 본 발명의 화합물의 예로서,
환 A는 사이클로헥산 환, 벤젠 환, 피리딘 환, 피리다진 환 또는 티오펜 환이며, 여기에서 사이클로헥산 환은 불소 및 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되고, 벤젠 환, 피리딘 환, 피리다진 환 및 티오펜 환은 할로겐, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC- 및 O2N-로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
Y는 S, C(R12)=C(R13), 및 C(R15)=N으로 구성된 계열로부터 선택되고;
Z는 C(R16)이며;
모든 다른 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의에서 또는 본 발명의 어떤 명시된 구체예 또는 구조적 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 이들의 입체이성체 형태 중의 어떤 것 또는 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물로서 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서는,
환 A는 벤젠 환, 피리딘 환, 피라진 또는 티오펜 환이고, 이들 환은 모두 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
Y는 S, C(R12)=C(R13) 및 C(R15)=N으로 구성된 계열로부터 선택되고;
Z는 C(R16)이며;
R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고;
R4 및 R6은 수소이며;
R12, R13, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되고;
R20은 수소이며;
모든 다른 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의에서 또는 본 발명의 어떤 명시된 구체예 또는 구조적 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 이들의 입체이성체 형태 중의 어떤 것 또는 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물로서 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서는,
R21은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, H2N-,(C1-C4)-알킬-NH-, 디((C1-C4)-알킬)N-, (C1-C4)-알킬-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되고;
R22는 하기 화학식 II의 그룹이며;
Figure pct00017
R23은 직접 결합이거나, 또는 2, 3 또는 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이며, 이들 중의 0 또는 1개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 헤테로 쇄 구성원이고, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이며, 여기에서 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결될 수 있고;
모든 다른 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의에서 또는 본 발명의 어떤 명시된 구체예 또는 구조적 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 이들의 입체이성체 형태 중의 어떤 것 또는 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물로서 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서는,
R24가 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환 또는 7-원 내지 10-원 비사이클릭 환이며, 이들 환은 포화 또는 불포화되고, N, N(R32), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하며, 이들 환은 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고;
R32는 수소, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)- 및 페닐로 구성된 계열로부터 선택되며;
모든 다른 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의에서 또는 본 발명의 어떤 명시된 구체예 또는 구조적 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 이들의 입체이성체 형태 중의 어떤 것 또는 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물로서 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서는,
환 A가 벤젠 환, 피리딘 환, 피라진 또는 티오펜 환이고, 이들 환은 모두 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
Y는 S, C(R12)=C(R13) 및 C(R15)=N으로 구성된 계열로부터 선택되고;
Z는 C(R16)이며;
R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고;
R4 및 R6은 수소이며;
R12, R13, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되고;
R20은 수소이며;
R21은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, H2N-,(C1-C4)-알킬-NH-, 디((C1-C4)-알킬)N-, (C1-C4)-알킬-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되고;
R22는 하기 화학식 II의 그룹이며;
Figure pct00018
R23은 직접 결합이거나, 또는 2, 3 또는 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이며, 이들 중의 0 또는 1개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 헤테로 쇄 구성원이고, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이며, 여기에서 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의헤서 서로 연결될 수 있고;
R24는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환 또는 7-원 내지 10-원 비사이클릭 환이며, 이들 환은 포화 또는 불포화되고, N, N(R32), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하며, 이들 환은 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고;
R32는 수소, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)- 및 페닐로 구성된 계열로부터 선택되며;
모든 다른 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의에서 또는 본 발명의 어떤 명시된 구체예 또는 구조적 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 이들의 입체이성체 형태 중의 어떤 것 또는 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물로서 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서는,
환 A가 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 벤젠이고;
Y는 C(R12)=C(R13)이며;
Z는 C(R16)이고;
R3, R4, R5 및 R6이 수소이며;
R12, R13 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되고;
R20은 수소이며;
R21은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, (C1-C4)-알킬-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되고;
R22는 하기 화학식 II의 그룹이며;
화학식 II
Figure pct00019
R23은 직접 결합이거나, 또는 2, 3 또는 4 개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이며, 이들 중의 0 또는 1 개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 헤테로 쇄 구성원이고, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이며;
R24는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 벤젠 환이고;
단, 2개의 그룹 R23 및 R24 내에 존재하는 C, N, O 및 S 원자의 총 수는 적어도 5이며;
R25는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고;
R26은 다른 그룹 R26과 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C4)-알킬 및 HO-로 구성된 계열로부터 선택되거나, 쇄 내의 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 그룹 R26은 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 사이클로프로판 환을 형성하며;
R33은 다른 그룹 R33과 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-로 구성된 계열로부터 선택되고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환되며;
R50은 R51-O- 및 R52-N(R53)-으로 구성된 계열로부터 선택되고;
R51은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
R52는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고;
R53은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
R70은 HO- 및 R71-O-로 구성된 계열로부터 선택되고;
R71은 (C1-C4)-알킬이며;
m은 다른 수 m과 독립적으로 0 및 2로 구성된 계열로부터 선택된 정수이고;
사이클로알킬은 다른 그룹 사이클로알킬과 서로 독립적으로, 및 사이클로알킬 상의 어떤 다른 치환체와 독립적으로 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
알킬은 다른 그룹 알킬과 서로 독립적으로, 및 알킬 상의 어떤 다른 치환체와 독립적으로 하나 또는 그 이상의 불소 치환체에 의해서 임의로 치환되는,
이들의 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물로서 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명의 또 다른 대상은 이하에 개략적으로 나타낸 것으로서 화합물을 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제조는 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 아미드 결합을 형성시킴으로써 수행될 수 있다.
Figure pct00020
화학식 III 및 IV의 화합물에서 환 A 및 그룹 Y, Z, R3 내지 R6, R20 내지 R22 및 R50은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로 관능 그룹은 보호된 형태로, 또는 후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 IV의 화합물에서 그룹 G는 HO-(하이드록시)(즉, 화학식 IV의 화합물은 따라서 카복실산일 수 있다), 또는 치환반응에서 화학식 III의 화합물 내의 그룹 N(R20)에 의해서 대체될 수 있는 또 다른 그룹, 예를 들어, 임의로 치환된 페녹시와 같은 아릴옥시 그룹 또는 (C1-C4)-알킬-O- 그룹, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시와 같은 (C1-C3)-알킬-O- 그룹과 같은 알킬옥시 그룹, 또는 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 브롬일 수 있고, 따라서 화학식 IV의 화합물은 반응성 카복실산의 아릴 에스테르 또는 알킬 에스테르와 같은 반응성 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르, 또는 산 할라이드, 예를 들어, 산 클로라이드 또는 산 브로마이드일 수 있다. 화학식 III의 화합물 및/또는 화학식 IV의 화합물은 염, 예를 들어, 화학식 III의 화합물의 하이드로할라이드, 예를 들어, 하이드로클로라이드와 같은 산부가염 및/또는 G가 HO-인 화학식 IV의 화합물의 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 염의 형태로 사용될 수 있으며, 화학식 I의 화합물은 이러한 형태로 수득될 수 있다. 마찬가지로, 출발 화합물의 제조를 포함한 화학식 I의 화합물의 제조에서의 모든 다른 반응에서 화합물은 염의 형태로 사용될 수 있고/있거나 생성물은 염의 형태로 수득될 수 있다.
G가 HO-인 화학식 IV의 화합물이 사용되는 경우에, 카복실산 그룹 HO-C(O)-은 일반적으로, 동일계 내에서 통상적인 아미드 커플링 시약을 사용하여 활성화되거나, 동일계 내에서 제조되거나 분리될 수 있는 반응성 카복실산 유도체로 전환된다. 예를 들어, G가 HO-인 화학식 IV의 화합물은 티오닐 클로라이드, 오염화인, 삼브롬화인 또는 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 산 할라이드, 예를 들어, G가 Cl 또는 Br인 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있거나, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트로 처리하여 혼합 무수물을 제공할 수 있다. 사용될 수 있는 통상적인 커플링 시약은 프로판포스폰산 무수물, N,N'-카보닐디이미다졸(CDI)과 같은 N,N'-카보닐디아졸, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 같은 카보디이미드, 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)과 같은 첨가제와 함께 카보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(시아노(에톡시카보닐)-메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)와 같은 우로늄-기본 커플링 시약, 및(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP),(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 브로모트리피롤리디노프소포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP)와 같은 포스포늄-기본 커플링 시약이다.
화학식 III 및 IV의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응 조건은 특정한 경우의 상세한 사항, 예를 들어, 그룹 G의 의미, 또는 사용된 커플링 시약에 따라 좌우되며, 본 기술분야에서의 일반적 지식에 비추어서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, G가 메톡시 또는 에톡시와 같은 알킬-O-인 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 경우에, 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염소화된 탄화수소, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르, 또는 용매의 혼합물 중에서, 상응된 온도에서, 예를 들어, 약 40℃ 내지 약 140℃의 온도에서, 특히 약 50℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 예를 들어, 대략 용매의 비점에서 수행된다. G가 염소 또는 브롬과 같은 할로겐인 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 경우에, 일반적으로 반응은 마찬가지로 불활성 용매, 예를 들어, 전술한 것과 같은 탄화수소 또는 염소화된 탄화수소 또는 에테르, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 물, 또는 물 및 물과 혼화성이거나 비혼화성인 유기 용매의 혼합물을 포함한 용매의 혼합물 중에서, 약 -10℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 특히 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도, 예를 들어, 대략 실온에서 수행한다. 바람직하게는, G가 할로겐인 화학식 IV의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 삼급 아민, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염과 같은 무기 염기의 존재 하에서 수행된다.
G가 HO-인 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 카복실산 그룹은 예를 들어, 카보디이미드 또는 TOTU와 같은 아미드 커플링 시약을 사용하여 활성화시키는 경우에, 반응은 일반적으로 무수 조건 하에, 불활성 비양자성 용매, 예를 들어, THF, 디옥산 또는 DME와 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드 또는 N-메틸피롤리돈(NMP) 중에서, 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 특히 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 삼급 아민과 같은 염기의 존재 하에 수행한다. 화학식 III의 화합물이 화학식 IV의 화합물과의 반응에서 산부가염의 형태로 사용되는 경우에는, 통상적으로 화학식 III의 유리 화합물을 유리시키기 위해서 충분한 양의 염기가 사용된다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 III 및 IV의 화합물 사이에서 아미드 결합을 형성시키는 중에 화학식 III 및 IV의 화합물 내의 관능 그룹은 보호된 형태로 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 특정한 경우의 상세한 사항에 따라, 반응의 원치 않는 과정 또는 부반응을 피하기 위해서 어떤 관능 그룹이라도 보호그룹에 의해서 일시적으로 차단하고, 이것을 후에 제거하거나, 관능 그룹을 후에 원하는 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재하도록 하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 이것은 이하에 개략적으로 기술하는 중간체의 합성 및 출발 화합물 및 빌딩 블록(building blocks)의 합성을 포함한 화학식 I의 화합물의 합성의 과정 중에 있는 모든 반응에 상응하게 적용된다. 각각의 합성 전략은 본 기술분야에서 통상적으로 사용된다. 보호그룹 및 이들의 도입 및 제거에 관한 상세한 내용은 예를 들어, 문헌 [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed.(2007), John Wiley & Sons]에서 발견된다. 언급될 수 있는 보호그룹의 예는 하이드록시 그룹의 벤질 에테르 및 카복실산 그룹의 벤질 에테르의 형태로 존재할 수 있는 벤질 보호그룹(이것으로부터 벤질 그룹은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 촉매적 수소화시킴으로써 제거할 수 있다), 카복실산 그룹의 3급-부틸 에스테르의 형태로 존재할 수 있는 3급-부틸 보호그룹(이것으로부터 3급-부틸 그룹은 트리플루오로-아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있다), 하이드록시 그룹 및 아미노 그룹을 에스테르 및 아미드의 형태로 보호하기 위해서 사용될 수 있으며, 산성 또는 염기성 가수분해에 의해서 분열시킬 수 있는 아실 보호그룹, 및 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 분열시킬 수 있는 아미노 그룹의 3급-부톡시카보닐 유도체의 형태로 존재할 수 있는 알킬옥시카보닐 보호그룹이다. 카복실산 그룹, 예를 들어, R50이 HO-인 경우에 화학식 III의 화합물 내에 존재하는 카복실산 그룹의 원치 않는 반응은 또한, 이들을 화학식 III 및 IV의 화합물의 반응에서 다른 에스테르의 형태로, 예를 들어, 가수분해에 의해서, 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용함으로써 분열시킬 수 있는 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르의 형태로 사용함으로써 피할 수 있다. 언급될 수 있는 전구체 그룹의 예는 예를 들어, 촉매적 수소화에 의해서 또는 나트륨 디티오나이트로 환원시킴으로써 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 니트로 그룹, 및 가수분해에 의해서 카복스아미드 그룹 및 카복실산 그룹으로 전환될 수 있는 시아노 그룹(NC-, N≡C-)이다. 전구체 그룹의 또 다른 예는 그룹 R3 및 R4가 함께 또는 2개의 그룹 R5 및 R6이 함께 나타내고, R3 또는 R5가 하이드록시인 화학식 I의 화합물의 합성 과정에서 초기에 존재할 수 있는 옥소 그룹이다. 이러한 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 접근방법에서, 그룹 R3 및 R4가 함께 옥소이거나 그룹 R5 및 R6가 함께 옥소인 화학식 III의 화합물은 그룹 R20-NH- 대신에 브롬 원자를 함유하는 각각의 화합물로부터, 문헌 [L. Benati et al., J. Org. Chem. 64(1999), 7836-7841]에 기술된 바와 같이 나트륨 아지드와 반응시키고, 이어서 트리부틸 틴 하이드라이드와 반응시키고, 수득된 아미노 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 옥소 그룹을 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드와 같은 콤플렉스 하이드라이드로 환원시키거나, 유기금속 화합물, 예를 들어, 그리나드(Grignard) 화합물과 반응시키고, 마지막으로 모든 보호그룹을 제거함으로써 수득할 수 있다. 어떤 보호그룹 또는 전구체 그룹이라도 화학식 III 및 IV의 화합물에 존재하고, 화학식 III 및 IV의 화합물의 반응의 직접적인 생성물이 아직 원하는 최종 화합물이 아니라면, 보호그룹의 제거 또는 원하는 화합물로의 전환이 또한 일반적으로 동일계 내에서 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌에 기술된 방법에 따라, 또는 그와 유사하게, 예를 들어, 화학식 VI의 아미노아세트산 유도체를 예를 들어, 문헌 [Kotha et al., J. Org. Chem. 65(2000), 1359-1365]에 기술된 바와 유사하게 화학식 V의 화합물로 디-알킬화시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure pct00021
화학식 V의 화합물에서 환 A 및 그룹 R3 내지 R6은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로 관능 그룹은 보호된 형태로, 또는 후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 V의 알킬화 화합물 내의 그룹 L1은 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 브롬, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들어, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시와 같은 이탈그룹이다. 화학식 VI의 화합물 내의 그룹 PG1은 아미노아세트산의 카복실산 그룹의 보호그룹이며,(C1-C4)-알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 3급-부틸, 또는 벤질과 같은 그룹일 수 있다. 화학식 VI의 화합물 내의 그룹 PG2는 아미노아세트산의 아미노 그룹의 2가 보호그룹이며, 예를 들어, 탄소 원자 및 그룹 -N=PG2, 따라서 이소시아노 그룹 -N=C, 또는 2개의 페닐 그룹을 갖는 탄소 원자 및 그룹 -N=PG2, 따라서 벤즈히드릴리덴아미노 그룹 -N=C(페닐)2일 수 있다. 화학식 V의 화합물에 의한 화학식 VI의 화합물의 알킬화 반응은 특정한 경우의 상세한 사항에 따라 염기, 예를 들어, 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재 하에, 고체-액체 상전이 조건 하에서 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트와 같은 상전이 촉매를 첨가하여 DMF 또는 NMP와 같은 아미드 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴과 같은 불활성 용매 중에서 약 -40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행한다. 알킬화에 이어서, 보호그룹 PG2는 예를 들어, 이소시아노 그룹의 경우에는 에탄올 중의 염산으로, 또는 벤즈히드릴리덴아미노 그룹의 경우에는 수성 염산으로 처리함으로써, 임의로 보호그룹 PG1의 동시 분열과 함께 분열시켜 R50이(C1-C4)-알킬-O-, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시, 또는 벤질옥시, 또는 HO-이고, R20이 수소인 화학식 III의 화합물을 제공한다. R20이 수소가 아닌 화학식 III의 화합물은 R20이 수소인 화합물로부터 알킬화 또는 아실화시키고, 이어서 수득된 아미드를 아민으로 환원시킴으로써 수득될 수 있다. 필요한 경우에, R50이 HO-인 화학식 III의 화합물은 예를 들어, R50이 (C1-C4)-알킬-O-인 화합물로부터 산성 또는 염기성 가수분해시킴으로써, 또는 R50이 벤질옥시인 화합물로부터 수소화시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 V의 출발 화합물은 그룹 L1 대신에 하이드록시 그룹을 함유하는 각각의 디하이드록시 화합물로부터 할로겐화제, 예를 들어, 티오닐 클로라이드 또는 삼브롬화인, 또는 메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 설포닐화제로 처리함으로써, 또는 그룹 L1 대신에 수소 원자를 함유하는 각각의 탄화수소로부터 예를 들어, N-브로모석신이미드로 벤질성 브롬화시킴으로써 수득할 수 있다. 상기한 디하이드록시 화합물은 그룹 L1-C(R3)(R4)- 및 L1-C(R5)(R6)- 대신에 카복실산 그룹 HO-C(O), 또는 에스테르화된 카복실산 그룹을 함유는 각각의 디카복실산으로부터, 모든 그룹 R3 내지 R6가 수소인 경우에는 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시키거나, 그룹 R3 내지 R6이 수소가 아닌 경우에는 그리나드 화합물 또는 유기리튬 화합물, 예를 들어, 메틸 리튬과 같은 유기금속 화합물과 반응시키고, 임의로 환원시킴으로써 수득할 수 있다. A가 사이클로알칸 환인 화학식 III의 화합물은, 특히 A가 벤젠 환인 각각의 화합물로부터 수득될 수 있는 A가 사이클로헥산 환인 화학식 III의 화합물의 경우에, 추가로, 예를 들어, 백금 촉매와 같은 전이금속 수소화 촉매의 존재 하에서 수소화시킴으로써 A가 불포화된 환인 각각의 화합물로부터 수득할 수 있다. 또 다른 접근방법에서, 화학식 III의 화합물은 스트레커(Strecker)합성 또는 부케러-버그(Bucherer-Bergs) 합성과 같은 아미노산의 합성을 위한 전통적인 경로에 따라, 각각의 케톤, 즉 2개의 그룹 R20-NH- 및 R50-C(O)-가 옥소 그룹으로 대체된 화학식 III 의 화합물로부터 수득될 수 있다. 상기의 모든 반응은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 표준 반응이다.
화학식 IV의 화합물은 마찬가지로 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌에 기술된 절차에 따라, 또는 그와 유사하게 수득할 수 있다. 통상적으로, 화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 합성 절차에서는, 화학식 IV의 화합물에서 그룹 G가 (C1-C4)-알킬-O-와 같은 그룹이고, 따라서 그룹 G-C(O)-는 (C1-C4)-알킬 에스테르 그룹이거나, 그룹 G-C(O)-가 벤질 에스테르 페닐-CH2-O-C(O)-와 같은 어떤 다른 에스테르 그룹이고, 따라서 그룹 G가 벤질옥시 그룹인 화합물이 제조된다. G가 HO-인 화학식 IV의 화합물은 이러한 화학식 IV의 화합물로부터 알킬 에스테르의 산성 또는 염기성 가수분해에 의해서, 또는 표준 조건 하에서의 벤질 에스테르의 수소화에 의해서 수득할 수 있다. 그 후, G가 HO-인 화학식 IV의 화합물은 이미 상기에서 설명한 바와 같이 G가 할로겐인 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 후자의 화합물은 예를 들어, 페놀과 같은 하이드록시아렌과 반응시킴으로써 G가 아릴옥시인 화합물로 전환시킬 수 있다. 이하에서는, 그룹 R24-R23-에서의, 즉 그룹 R21 및 R22 중의 하나를 나타내는 화학식 II의 그룹에서의 그룹 R23이 다양한 의미를 갖는 화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 다양한 합성 절차를 예시적으로 간략하게 설명한다.
그룹 R23가 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 결합된 말단 쇄 구성원이 헤테로 쇄 구성원인 쇄인 화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 절차에서는, 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 제공한다.
Figure pct00022
화학식 IVa, VII 및 VIII의 화합물에서, 그룹 Y, Z 및 R24는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다. 그룹 R80은 수소, 할로겐, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- 및 Het1로 구성된 계열로부터 선택되며, 즉 이것은 화학식 II의 그룹이 아닌, 화학식 I의 화합물 내의 그룹 R21 및 R22 중의 하나의 의미를 갖는다. 추가로, 화학식 IVa, VII 및 VIII의 화합물 내의 관능 그룹은 보호된 형태로, 또는 후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 그룹 G1-C(O)-는 에스테르 그룹이고, 그룹 G1은 (C1-C4)-알킬-O- 또는 벤질옥시와 같은 그룹이다. 그룹 X는 R23의 정의에서 명시된 바와 같은 헤테로 쇄 구성원, 즉 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터, 특히 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 그룹이다. 그룹 R23a 및 X는 함께, 상기 명시된 바와 같은 그룹 R23을 나타내며, 여기에서 헤테로 쇄 구성원인 말단 쇄 구성원은 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 결합한다. 따라서, R23a는 직접 결합이거나, 1 내지 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이며, 이들 중의 0 또는 1개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 헤테로 쇄 구성원이고, 단 그룹 L2에 인접한 인접한 말단 쇄 구성원만이 그룹 X 및 상기 말단 쇄 구성원 중의 하나가 S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택되고, 다른 것은 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택되는 화학식IVa의 화합물의 형성을 유도하는 헤테로 쇄 구성원일 수 있으며, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이며, 여기에서 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결될 수 있다. 화학식 VII의 화합물 내의 그룹 R80 및 XH뿐만 아니라, 화학식 IVa의 화합물 내의 그룹 R80 및 X-R23a-R24를 연결하는 결합(이 결합은 특정의 환 탄소 원자에 대해 향하지 않는다)에 의해서 심볼화되는 바와 같이, 상기 2개의 그룹의 각각은 화학식에 도시된 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환 내의 부위 C=C의 2개의 위치 각각에 위치할 수 있다. 즉, R80은 그룹 Y에 인접한 환 탄소 상에 위치할 수 있고, 2개의 그룹 중의 다른 것은 그룹 Z에 인접한 환 탄소 원자 상에 위치할 수 있을 뿐만 아니라, R80은 그룹 Z에 인접한 환 탄소 상에 위치할 수 있고, 2개의 그룹 중의 다른 것은 그룹 Y에 인접한 환 탄소 원자 상에 위치할 수 있다. 이것은 그룹 R80 및 제2 그룹을 함유하는 이하에 정의된 모든 화합물에 적용되며, 여기에서 그룹을 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 연결하는 결합은 특정 환 탄소 원자에 대해서 향하지 않는다. 화학식 VIII의 화합물 내의 그룹 L2는 예를 들어, 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 브롬, 설포닐옥시 그룹, 예를 들어, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐-옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시, 또는 하이드록시와 같이 그룹 X로 대체될 수 있는 이탈 그룹이다.
화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 이러한 반응에 대한 표준 조건 하에서 수행될 수 있는 친핵성 치환반응이다. 일반적으로, 반응은 특정한 경우의 상세한 사항에 따라 불활성 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염소화된 탄화수소, THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, DMF 또는 NMP와 같은 아미드, DMSO와 같은 설폭사이드, 또는 설포란과 같은 설폰, 또는 용매의 혼합물 중에서, 약 -10℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 특히 약 0℃ 내지 약 100℃에서 수행한다. 대부분의 경우에, 화학식 VII의 화합물의 친핵성을 증진시키고/시키거나 반응 중에 유리되는 산을 결합시키기 위해서는 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 삼급 아민, 또는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알콕사이드 또는 아미드와 같은 무기 염기를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 또한, 염기로 처리하고, 별도의 단계에서 염으로 전환시킬 수도 있다. 그룹 L2가 하이드록시인 화학식 VIII의 화합물은 바람직하게는, THF 또는 디옥산 등의 에테르와 같은 불활성 비양자성 용매 중에서, 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀의 존재 하에, 미츠노부(Mitsunobu) 반응의 조건 하에서 화학식 VII의 화합물과 반응시킬 수 있다(참조: O. Mitsunobu, Synthesis(1981), 1-28).
또 다른 절차에서, 화학식 IVa의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure pct00023
화학식 IX 및 X의 화합물에서, 그룹 Y, Z 및 R24는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다. 그룹 R80은 화학식 IVa 및 VII의 화합물에서와 같이 정의되며, 즉 이것은 화학식 II의 그룹이 아닌 것으로 화학식 I의 화합물 내의 그룹 R21 및 R22 중의 하나의 의미를 갖는다. 추가로, 화학식 IX 및 X의 화합물에서 관능 그룹은 보호된 형태로, 또는 후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 그룹 G1-C(O)-는 에스테르 그룹이고, 그룹 G1은 (C1-C4)-알킬-O- 또는 벤질옥시와 같은 그룹이다. 그룹 X는 R23의 정의에 명시된 것과 같은 헤테로 쇄 구성원, 즉 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터, 특히 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 그룹이다. 화학식 X의 화합물에서, 그룹 R23a 및 X는 함께 상기 명시된 바와 같은 그룹 R23을 나타내며, 여기에서 헤테로 쇄 구성원인 말단 쇄 구성원은 수득된 화학식 IVa의 화합물에서 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 결합된다. 따라서, R23a는 직접 결합이거나, 1 내지 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이며, 이들 중의 0 또는 1개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 헤테로 쇄 구성원이고, 단, 그룹 X 및 상기 말단 쇄 구성원 중의 하나가 S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택되고, 다른 것은 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택되는 경우에 그룹 X에 인접한 인접한 말단 쇄 구성원만이 헤테로 쇄 구성원일 수 있고, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이며, 여기에서 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결될 수 있다. 화학식 IX의 화합물 내의 그룹 L3은 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 또는 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시와 같은 설포닐옥시 그룹과 같이, 그룹 X로 대체될 수 있는 이탈 그룹이다. 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물의 반응은 명백하게, 특히 전자-흡인성 치환체 또는 환 헤테로 원자의 존재로 인하여 이러한 반응에 민감한 화학식 IX의 화합물의 경우에 수행될 수 있는, 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에서의 친핵성 치환반응이다. 반응은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있는 이러한 반응을 위한 표준 조건 하에서 수행될 수 있다. 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응에 관하여 상기에 제시된 것으로 바람직하게 첨가되는 용매 또는 염기와 같은 반응 조건에 대한 설명은 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물의 반응에 상응하게 적용된다.
화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응에 대한 설명은 또한, 그룹 R23 내의 헤테로 쇄 구성원이 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 인접하지만 하나 이상의 그룹 C(R26)(R26)에 의해서 상기 환으로부터 떨어져 있는 쇄의 말단 위치에 존재하지 않는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 반응에 상응하게 적용되며, 이 반응은 상기에 개략적으로 설명된 반응과 동일한 타입의 반응이다. 예로서, 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물로부터 화학식 IVb의 화합물의 제조가 예시될 수 있다.
Figure pct00024
화학식 IVb, XI 및 XII의 화합물에서, 그룹 Y, Z 및 R24는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다. 그룹 R80은 화학식 IVa 및 VII의 화합물에서와 같이 정의되며, 즉 이것은 화학식 II의 그룹이 아닌 것으로 화학식 I의 화합물 내의 그룹 R21 및 R22 중의 하나의 의미를 갖는다. 추가로, 화학식 IX 및 X의 화합물에서 관능 그룹은 보호된 형태로, 또는 후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 화학식 IVb, XI 및 XII의 화합물에서 관능 그룹은 보호된 형태로, 또는 후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 그룹 G1-C(O)-는 에스테르 그룹이고, 그룹 G1은 (C1-C4)-알킬-O- 또는 벤질옥시와 같은 그룹이다. 그룹 X는 R23의 정의에 명시된 것과 같은 헤테로 쇄 구성원, 즉 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터, 특히 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 그룹이다. 화학식 IVb의 화합물에서, 그룹 R23b, R23c 및 X는 함께 상기 명시된 바와 같은 그룹 R23을 나타내며, 여기에서 X는 상기의 헤테로 쇄 구성원이다. R23이 단지 하나의 헤테로 쇄 구성원을 포함하는 경우에, 화학식 IVb 및 XI의 화합물에서 그룹 R23b는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)으로 구성된 쇄이며, 화학식 IVb 및 XII의 화합물에서 그룹 R23c는 직접 결합이거나 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)으로 구성된 쇄이고, 단 그룹 C(R26)(R26)의 총 수는 4 이하이며, 여기에서 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결될 수 있다. 화학식 IVb 및 XII의 화합물 내의 그룹 R23c에서는 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 추가의 헤테로 쇄 구성원이 그룹 C(R26)(R26) 중의 하나를 대신하여 존재할 수 있고, 단 말단 위치에서의 상기 쇄 구성원 및 그룹 X 중의 하나가 S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택되고, 다른 것이 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된다면 이러한 추가의 헤테로 쇄 구성원은 단지 그룹 L2에 인접한 말단 위치에만 존재할 수 있다. 화학식 XII의 화합물 내의 이탈 그룹 L2는 화학식 VIII의 화합물에서와 같이 정의된다. 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 반응시킴으로써뿐만 아니라 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있는 화학식 IVa의 화합물의 합성에 관해서 상기에 개략적으로 설명한 바와 상응하게, 화학식 IVb의 화합물은 또한, 화학식 XI의 화합물과 같이 정의되지만 그룹 XH 대신에 그룹 L2를 함유하는 화합물을 화학식 XII의 화합물과 같이 정의되지만 그룹 L2 대신에 그룹 XH를 함유하는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
그룹 R23이 어떤 헤테로 쇄 구성원도 포함하지 않는 쇄인 화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 절차에서는, 화학식 XIII의 카보닐 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 축합시켜 화학식 IVc의 올레핀을 제공하고, 이것을 이어서 수소화시켜 각각 화학식 IVd의 화합물을 제공할 수 있거나, 화학식 XV의 유기금속 화합물과 반응시켜 화학식 IVe의 알콜을 제공하고, 이것을 이어서 마찬가지로 수소화시켜 화학식 IVf의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00025
화학식 IVc 내지 IVf, XIII, XIV 및 XV의 화합물에서, 그룹 Y, Z 및 R24는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다. 그룹 R80은 화학식 IVa 및 VII의 화합물에서와 같이 정의되며, 즉 이것은 화학식 II의 그룹이 아닌 것으로 화학식 I의 화합물 내의 그룹 R21 및 R22 중의 하나의 의미를 갖는다. 추가로, 화학식 IVc 내지 IVf, XIII, XIV 및 XV의 화합물에서 관능 그룹은 보호된 형태로, 또는 후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 그룹 G1-C(O)-는 에스테르 그룹이고, 그룹 G1은 (C1-C4)-알킬-O- 또는 벤질옥시와 같은 그룹이다. 그룹 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. 그룹 R23d는 직접 결합이거나 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)으로 구성된 쇄이며, 그룹 R23e는 직접 결합이거나 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)으로 구성된 쇄이다. 화학식 XIV의 화합물에서 그룹 L4는 축합반응에서 화학식 XIII의 화합물 내의 그룹 L4를 갖는 탄소 원자와 그룹 Ra를 갖는 알데히드 또는 케톤 그룹의 탄소 원자 사이에서 이중 결합의 형성을 허용하는 그룹이다. 적합한 축합반응의 예는 위티히(Wittig) 반응 및 위티히-호너(Wittig-Horner) 반응이며, 따라서 적합한 그룹 L4의 예는 반대이온으로서 할라이드 음이온과 같은 음이온을 갖는 트리페닐포스포니오 그룹과 같은 삼치환된 포스포니오 그룹, 및 디에틸포스포닐 그룹과 같은 디((C1-C4)-알킬)포스포닐 그룹이다. 화학식 XV의 화합물에서 그룹 L5는 MgCl, MgBr 또는 MgI 등의 리튬 또는 마그네슘 할라이드 그룹과 같은 금속이며, 따라서 화학식 XV의 화합물은 유기리튬 화합물 또는 그리나드 화합물이다. 위티히 반응 및 위티히-호너 반응 및 화학식 XIII의 화합물에 대한 화학식 XV의 유기금속 화합물의 첨가는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 디에틸 에테르, THF, 디옥산 또는 DME와 같은 에테르와 같은 불활성 용매 중에서 표준 조건 하에 수행할 수 있다. 위티히 반응 및 위티히-호너 반응은 수소화나트륨과 같은 수소화물, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아미드, 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 알콕사이드와 같은 염기의 존재 하에서 수행한다. 특정한 경우에 따라, 포스포늄 염을 사용하고 이것을 탈양자화시키는 대신에, 또한 안정한 인 일라이드를 직접 반응에서 사용할 수 있다. 화학식 IVd의 화합물을 제공하기 위한 화학식 IVc의 화합물 내의 이중 결합의 수소화, 또는 화학식 IVf의 화합물을 제공하기 위한 화학식 IVe의 화합물 내의 벤질성 하이드록시 그룹의 수소화는 목탄상 팔라듐과 같은 수소화 촉매의 존재 하에서 수행할 수 있다.
특정한 경우의 상세한 사항에 따라서, 다양한 다른 반응이 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위해서 사용될 수 있다. 그룹 R23이 3개의 그룹 C(R26)(R26)을 함유하고, 헤테로 쇄 구성원을 갖지 않는 쇄인 화합물의 제조의 예로서는, Ra가 메틸인 화학식 XIII의 화합물인 화학식 XIIIa의 화합물과 화학식 XVI의 알데히드의 알돌-타입 반응이 언급될 수 있으며, 이 반응은 화학식 IVg 또는 화학식 IVm의 화합물을 제공하고, 이것은 예를 들어, 화학식 IVh, IVk 또는 IVn의 화합물로 환원될 수 있다.
Figure pct00026
화학식 IVg 내지 IVn 및 XIIIa의 화합물에서, 그룹 Y 및 Z는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다. 화학식 IVg 내지 IVn 및 XVI의 화합물에서 그룹 R24a는 그룹 R31 또는 3-원 내지 10-원 환이며, 따라서 이것은 환 탄소 원자를 통해서 결합된 화학식 I의 화합물 내의 그룹 R24, 특히 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 그룹과 같은 방향족 환을 나타낼 수 있다. 그룹 R80은 화학식 IVa 및 VII의 화합물에서와 같이 정의되며, 즉 이것은 화학식 II의 그룹이 아닌 것으로 화학식 I의 화합물 내의 그룹 R21 및 R22 중의 하나의 의미를 갖는다. 추가로, 화학식 IVg 내지 IVn, XIIIa, 및 XVI의 화합물에서 관능 그룹은 보호된 형태로, 또는 후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 그룹 G1-C(O)-는 에스테르 그룹이고, 그룹 G1은 (C1-C4)-알킬-O- 또는 벤질옥시와 같은 그룹이다.
화학식 IVm의 알돌 부가 생성물 또는 화학식 IVg의 축합 생성물을 제공하기 위한 화학식 XIIIa의 화합물과 화학식 XIV의 화합물의 반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드 등의 알콕사이드 또는 리튬 디이소프로필아미드 등의 아미드와 같은 염기의 존재 하에, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜 또는 디에틸 에테르, THF 또는 디옥산 등의 에테르와 같은 용매 중에서 알돌 반응에 대한 표준 조건 하에서 수행할 수 있다. 더 저온에서, 예를 들어, 약 -80℃ 내지 약 -30℃의 온도에서, 화학식 IVm의 화합물이 수득될 수 있으며, 더 고온에서, 예를 들어, 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 또는 화학식 IVm의 화합물을 산으로 처리함으로써 화학식 IVg의 화합물이 수득될 수 있다. 화학식 IVg 및 IVm의 화합물에서 케톤 기능기는 예를 들어, 리튬 보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드 등의 보로하이드라이드와 같은 콤플렉스 하이드라이드에 의해서 알돌 기능기로 환원시켜 각각 화학식 IVh 또는 IVn의 화합물을 제공하고, 이것은 예를 들어, 산의 존재 하에서 탈수시키고/시키거나 목탄상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에서 수소화시킴으로써 화학식 IVk의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 반응의 추가의 예로는 전이금속-촉매화된 C-C 커플링 반응이 언급될 수 있고, 이 반응에 의해서 그룹 R23이 직접 결합이거나 삼중 결합에 의해서 서로 연결되는 2개의 그룹 C(R26)(R26)의 쇄, 즉 화학식 -C≡C-의 그룹을 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 인접한 위치에 포함하는 화합물이 수득될 수 있다. 이러한 화합물은 화학식 IX의 화합물 및 보론산, 예를 들어, 임의로 치환된 페닐보론산, 사이클로알킬보론산 또는 헤테로아릴보론산, 또는 에틴, 예를 들어, 임의로 치환된 페닐에틴으로부터 수득될 수 있다. 이러한 반응에서의 촉매로는, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 화합물 및 요오드화구리(I)와 같은 구리 화합물이 사용될 수 있다. 이러한 반응에 대한 추가의 상세한 사항은 문헌 [예를 들어, N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95(1995), 2457-2483; 및 R. Chinchilla et al., Chem. Rev. 107(2007), 874-922]에서 발견된다.
화학식 I의 화합물의 합성의 과정에서 그룹이 도입되는 순서는 또한, 상기에서 개략적으로 나타낸 것과는 상이할 수도 있다. 예를 들어, 우선 화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물로부터, 또는 화학식 IX의 화합물 및 화학식 X의 화합물로부터 화학식 IVa의 화합물을 제조한 다음에, 화학식 IVa의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 대신에, 화학식 III의 화합물을 또한, 화학식 VII의 화합물 또는 화학식 IX의 화합물과 반응시키고, 수득된 화학식 XVII 또는 XVIII의 화합물을 각각 화학식 VIII 또는 X의 화합물과 반응시켜 화학식 Ik의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00027
화학식 Ik, XVII 및 XVIII의 화합물에서, 환 A 및 그룹 Y, Z, R3 내지 R6, R20, R24 및 R50은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다. 그룹 X, R23a 및 R80은 화학식 IVa의 화합물에서와 같이 정의된다. 따라서, R80은 화학식 II의 그룹이 아닌 것으로 화학식 I의 화합물 내의 그룹 R21 및 R22 중의 하나의 의미를 갖는다. 그룹 X는 R23의 정의에서 명시한 바와 같은 헤테로 쇄 구성원, 즉 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터, 특히 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 그룹이다. 그룹 R23a 및 X는 함께, 상기에서 명시된 바와 같은 그룹 R23을 나타내고, 여기에서 헤테로 쇄 구성원인 말단 쇄 구성원은 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 결합된다. 따라서, R23a는 직접 결합이거나 1 내지 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이며, 이들 중의 0 또는 1개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 헤테로 쇄 구성원이고, 단 그룹 X 및 상기 말단 쇄 구성원 중의 하나가 S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택되고, 다른 것은 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택되는 경우에, 그룹 X에 인접한 말단 쇄 구성원만이 헤테로 쇄 구성원일 수 있고, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이며, 여기에서 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결될 수 있다. 추가로, 화학식 Ik, XVII 및 XVIII의 화합물에서 관능 그룹은 보호된 형태로, 또는 후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 상기 언급한 바와 같고, 그룹 R80 및 특정의 환 탄소 원자에 향하지 않는 결합에 의해서 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환에 연결된 또 다른 그룹을 함유하는 모든 화합물에 대해서 적용되는 바와 같이, 화학식 XVII의 화합물 내의 그룹 R80 및 X, 화학식 XVIII의 화합물 내의 그룹 R80 및 L3, 및 화학식 Ik의 화합물 내의 그룹 R80 및 X-R23a-R24는 그룹 Y 및 Z를 포함하는 환 내의 부위 C=C의 2개의 위치의 각각에 위치할 수 있다. 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응, 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응, 및 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물의 반응에 관하여 상기 제시된 설명은 화학식 III의 화합물과 화학식 VII의 화합물 또는 화학식 IX의 화합물의 반응, 화학식 XVII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응, 및 화학식 XVIII의 화합물과 화학식 X의 화합물의 반응에 상응하게 적용된다. 화학식 I의 화합물의 합성의 과정에서 그룹이 도입되는 순서는 다른 반응에 관해서는 또한 변화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XVIII의 화합물은 상기에 참조한 바와 같은 전이-금속 촉매화된 C-C 커플링 반응에서 사용할 수 있거나, 화학식 XIIIa의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 수득된 화합물을 CH3-C(O)- 그룹에서 변형시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 출발 화합물 및 빌딩 블록은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌에 기술된 절차에 따라, 또는 이러한 절차와 유사하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [M. Jørgensen et al., J. Am. Chem. Soc. 124(2002), 12557-12565]에 기술된 것으로서 에스테르 에놀레이트에 의해 아릴 할라이드를 커플링시키는 절차를 사용하여 이루어질 수 있는 R24가 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이고, R23a가 임의로 알킬-치환된 CH2CH2 그룹이며, L2가 하이드록시 그룹인 화학식 VIII의 화합물의 제조가 언급될 수 있다. 상기의 절차에서는, 임의로 알킬-치환된 아세트산 에스테르, 예를 들어, 아세트산 3급-부틸 에스테르 또는 이소부티르산 메틸 에스테르를 리튬 디사이클로헥실아미드와 같은 염기로 탈양자화시키고, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐과 같은 팔라듐 화합물 및 트리(3급-부틸)포스핀의 존재 하에서 임의로 치환된 아릴 브로마이드와 반응시켜 아세트산 부위의 2-위치에서 임의로 알킬-치환된 2-(임의로 치환된 아릴)아세트산 에스테르를 제공한다. 그 후, 표준 조건 하에서, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 에스테르 기능기를 환원시켜 2-위치에서 임의로 알킬-치환된 2-(임의로 치환된 아릴)에탄올을 생성시킨다.
추가의 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서는, 기능성 그룹의 다양한 변형이 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 합성 시의 중간체 또는 출발 화합물에서 표준 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시 그룹은 에스테르화되어 카복실산 에스테르 또는 설폰산 에스테르를 제공할 수 있거나, 에테르화될 수 있다. 하이드록시 그룹의 에테르화는 바람직하게는, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기의 존재 하에, DMF 또는 NMP 등의 아미드 또는 아세톤 또는 부탄-2-온 등의 케톤과 같은 불활성 용매 중에서 각각의 할로겐 화합물, 예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드를 사용하거나, 또는 상기에 언급한 미츠노부 반응의 조건 하에서 각각의 알콜을 사용하여 알킬화시킴으로써 수행될 수 있다. 하이드록시 그룹은 할로겐화제로 처리함으로써 할라이드로 전환시킬 수 있다. 할로겐 원자는 역시 전이-금속 촉매화된 반응일 수도 있는 치환반응에서 다양한 그룹으로 대체시킬 수 있다. 니트로 그룹은 예를 들어, 촉매적 수소화에 의해서 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있다. 아미노 그룹은 예를 들어, 할로겐 화합물과의 반응에 의해, 또는 카보닐 화합물의 환원적 아미노화에 의해 알킬화시키기 위한, 또는 예를 들어, 산 클로라이드 또는 무수물 또는 설폰산 클로라이드와 같은 활성화된 카복실산 또는 카복실산 유도체와의 반응에 의해 아실화 또는 설포닐화시키기 위한 표준 조건 하에서 변형시킬 수 있다. 카복실산 에스테르 그룹은 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해시켜 카복실산을 제공할 수 있다. 카복실산 그룹은 화학식 IX의 화합물에 관해서 상기에 개략적으로 설명한 바와 같이 활성화시키거나 반응성 유도체로 전환시키고, 알콜 또는 아민 또는 암모니아와 반응시켜 에스테르 또는 아미드를 제공할 수 있다. 일급 아미드는 탈수시켜 니트릴을 제공할 수 있다. 알킬-S- 그룹 내의, 또는 헤테로사이클릭 환 내의 황 원자, 또는 그룹 R23을 나타내는 쇄내에 존재하는 황 원자는 과산화수소와 같은 과산화물 또는 과산으로 산화시켜 설폭사이드 부위 S(O) 또는 설폰 부위 S(O)2를 제공할 수 있다. 카복실산 그룹, 카복실산 에스테르 그룹 및 케톤 그룹은 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 컴플렉스 하이드라이드에 의해서 알콜로 환원시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조 시의 모든 반응은 그 자체가 공지되어 있으며, 표준 문헌 [예를 들어, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; 또는 Organic Reactions, John Wiley & Sons; 또는 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed.(1999), John Wiley & Sons], 및 이들 문헌에 인용된 문헌에 기술된 절차에 따라, 또는 그와 유사하게 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다. 더구나, 용액 화학 기술 이외에도, 화학식 I의 화합물은 또한 고체상 화학에 의해서도 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 대상은 환 A 및 그룹 G, G1, L1, L2, L3, PG1, PG2, X, Y, Z, R3 내지 R6, R20 내지 R23, R23a, R23b, R23c, R24, R24a, R50, R80, Ra 및 Rb가 상기 정의한 바와 같은 화학식 III, IV, IV, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, IVk, IVm, IVn, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII 및 XVIII의 화합물을 포함하는 것으로, 화학식 I의 화합물의 합성에서 나타나는 그들의 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물인 신규한 출발 화합물 및 중간체, 이들의 염 및 이들 중의 어떤 것의 용매화물, 및 이들의 합성 중간체 또는 출발물질로서의 용도이다. 화학식 I의 화합물에 관하여 상기에 제시된 모든 일반적인 설명, 구체예의 명세 및 수 및 그룹의 정의는 상기 중간체 및 출발물질에 상응하게 적용된다. 본 발명의 대상은 특히 본 발명에 기술된 신규한 특정의 출발 화합물 및 중간체이다. 이들이 유리 화합물 및/또는 특정한 염으로 기술된 것인지 여부와는 무관하게, 이들은 유리 화합물의 형태 및 이들의 염의 형태 둘 다로, 및 특정한 염이 기술되어 있다면, 추가로 이 특정한 염의 형태로 본 발명의 대상이다.
화학식 I의 화합물은 이하에 기술된 약물학적 시험 및 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 다른 시험에서 입증될 수 있는 바와 같이 Edg-2 수용체(LPA1 ㅎ수용체)를 억제한다. 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 그의 용매화물은 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 예를 들어, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전 및 보존된 박출계수를 갖는 심부전을 포함하는 심부전, 심근증, 심근경색, 경색 후 또는 심장 수술 후의 심근 리모델링과 같은 심근 리모델링, 혈관 경직을 포함하는 혈관 리모델링, 폐고혈압, 문맥고혈압 및 수축기 고혈압을 포함하는 고혈압, 죽상동맥경화증, 말초동맥 폐색성 질환(PAOD), 재협착, 혈전증 또는 혈관투과성 장애와 같은 심혈관 질환의 치료를 위해서, 심근경색 후 또는 심장 수술 후의 심장보호와 같은 심장보호를 위해서, 신장보호를 위해서, 또는 류마티스성 관절염, 골관절염과 같은 염증 또는 염증성 질환, 신유두괴사 또는 허혈/재관류 후의 신부전을 포함하는 신부전과 같은 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)과 같은 폐 질환, 면역학적 질환, 알레르기 질환, 종양 성장, 전이, 대사성 질환, 특발성 폐섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 신장 신세뇨관 섬유증을 포함하는 신장 섬유증, 간 섬유증, 켈로이드 형성, 교원질증, 경피증, 진행성 전신 경화증 및 신원성 섬유 피부질환을 포함하는 섬유성 피부 상태, 또는 뒤퓌트랑 연축(Dupuytren's contracture), 건선을 포함하는 섬유증의 다른 타입과 같은 섬유성 질환, 신경병성 통증, 당뇨병성 통증 또는 염증성 통증과 같은 통증, 소양증, 망막 허혈/재관류 손상, 황반 변성, 정신의학적 장애, 신경변성 질환, 뇌신경 장애, 말초신경 장애, 갑상선 기능 항진증과 같은 내분비 장애, 반흔 장애 또는 창상 치유 장애의 치료를 위해서 사용될 수 있다. 질환의 치료는 경감, 완화 또는 치유를 목적으로 하여, 유기체의 기존의 병리학적 변화 또는 기능부전 또는 기존의 증상을 치료하고, 이들의 출현의 예방 또는 억제 또는 이들의 출현의 증례에 있어서의 약화를 목적으로 하여, 그에 민감하고, 이러한 예방 또는 방지를 필요로 하는 인간 또는 동물에게서 유기체의 병리학적 변화 또는 기능부전 또는 증상을 예방 또는 방지하는 것 둘 다를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 그들의 병력으로 인하여 심근경색에 민감한 환자에게서는 예방적 또는 방어적인 의약적 치료에 의해서 심근경색의 출현 또는 재-출현을 방지하거나 그의 정도 및 후유증을 감소시킬 수 있거나, 방해된 창상 치유에 민감한 환자에게서는 예방적 또는 방어적인 의약적 치료에 의해서 수술 후의 창상 치유가 바람직하게 영향을 받을 수 있다. 질환의 치료는 급성 증례 및 만성 증례 둘 다에서 나타날 수 있다. 화학식 I의 화합물의 효능은 이하에 기술된 약물학적 시험에서, 및 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 다른 시험에서 입증될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 동물에게서, 특히 포유동물에게서, 구체적으로는 인간에게서 그 자체로, 또 다른 것과의 혼합물로, 또는 약제학적 조성물의 형태로 약제 또는 의약으로 사용될 수 있다. 본 발명의 대상은 또한, 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물뿐만 아니라 활성성분으로서 유효 용량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 무해하거나 안전한 비히클 및/또는 부형제, 및 임의로 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약이다. 본 발명의 대상은 또한, 언급된 질병 중의 어느 하나, 예를 들어, 심부전 또는 폐섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 신장 섬유증, 간섬유증 또는 섬유성 피부 상태와 같은 섬유성 질환의 치료를 포함한 상기 또는 이하에 언급된 질병의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 언급된 질병 중의 어느 하나, 예를 들어, 심부전 또는 폐섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 신장 섬유증, 간섬유증 또는 섬유성 피부 상태와 같은 섬유성 질환의 치료를 포함한 상기 또는 이하에 언급된 질병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도(여기에서, 질병의 치료는 상기 언급한 바와 같이 이들의 치료 및 예방을 포함한다)뿐만 아니라 Edg-2 수용체(LPA1 수용체)의 억제를 위한 의약의 제조를 위한 이들의 용도이다. 본 발명의 대상은 또한, 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 용매화물을 필요한 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 언급된 질병 중의 어느 하나, 예를 들어, 심부전 또는 폐섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 신장 섬유증, 간섬유증 또는 섬유성 피부 상태와 같은 섬유성 질환의 치료를 포함한 상기 또는 이하에 언급된 질병을 치료하는 방법이다. 화학식 I의 화합물 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약은 장내로, 예를 들어, 경구, 설하 또는 직장 투여에 의해서, 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 주사 또는 주입에 의해서, 또는 국소, 경피, 관절내, 비내 또는 안내 투여와 같은 또 다른 타입의 투여에 의해서 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 또한, 다른 약제학적 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기에서 이러한 병용에서 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물은 하나의 동일한 약제학적 조성물로, 또는 별도로, 동시에 또는 순차적 투여를 위한 두 개 또는 그 이상의 약제학적 조성물로 존재할 수 있다. 이러한 다른 약제학적 활성 화합물의 예는 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제, 라미프릴, 안지오텐신 II 수용체 서브타입 1(AT1) 길항제, 이르베사르탄, 항부정맥제, 드로네다론, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체-알파(PPAR-α) 활성화제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체-감마(PPAR-γ) 활성화제, 피오글리타존, 로시글리타존, 프로스타노이드, 엔도텔린 수용체 길항제, 보센탄, 엘라스타제 억제제, 칼슘 길항제, 베타 차단제, 이뇨제, 알도스테론 수용체 길항제, 에플레레논, 레닌 억제제, rho 키나제 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC) 활성화제, sGC 감작제, 포스포디에스테라제(PDE) 억제제, 포스포디에스테라제 타입 5(PDE5) 억제제, NO 공여제, 디기탈리스 약물, 안지오텐신 전환효소/중성 엔도펩티다제(ACE/NEP) 억제제, 스탄틴, 담즙산 재흡수 억제제, 혈소판 유도된 성장인자(PDGF) 수용체 길항제, 바소프레신 길항제, 수분배설촉진제(aquaretics), 나트륨 수소 교환 서브타입 1(NHE1) 억제제, 인자 II/인자 IIa 길항제, 인자 IX/인자 IXa 길항제, 인자 X/인자 Xa 길항제, 인자 XIII/인자 XIIIa 길항제, 항응고제, 항혈전제, 혈소판 억제제, 프로피브리노라이틱스(profibrinolytics), 트롬빈-활성화 섬유소 용해 억제제(TAFI), 플라즈미노겐 활성화제 억제제-1(PAI 1), 쿠마린, 헤파린, 트롬복산 길항제, 세로토닌 길항제, 사이클로옥시게나제 억제제, 아세틸살리실산, 치료학적 항체, 앱식시마브(abciximab)를 포함하는 글리코프로테인 IIb/IIIa(GPIIb/IIIa) 길항제, 키마제(chymase) 억제제, 세포증식 억제제, 탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, 아로마타제 억제제, 에스트로겐 수용체 길항제, 선택적 에스트로겐 수용체 변조물질(SERM), 타이로신 키나제 억제제, 이마티니브(imatinib), 수용체 타이로신 키나제 억제제, RAF 키나제 억제제, p38 미토겐-활성화된 단백질 키나제(p38 MAPK) 억제제, 피르페니돈(pirfenidone), 멀티-키나제 억제제, 및 소라페니브(sorafenib)이다. 본 발명의 대상은 또한, 하나 이상의 본 발명에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물과 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 언급된 다른 약제학적 활성 화합물의 상기한 병용 사용이다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 의약은 통상적으로, 약 0.5 내지 약 90 중량%의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 함유하며, 단위 용량당 화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양은 일반적으로 약 0.2 mg 내지 약 1000 mg, 특히 약 0.2 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 300 mg이다. 약제학적 조성물의 종류 및 특정한 경우의 다른 상세한 사항에 따라서, 그 양은 언급된 것으로부터 벗어날 수 있다. 약제학적 조성물 및 의약의 생산은 그 자체가 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이를 위해서는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 하나 이상의 고체 또는 액체 비히클 및/또는 부형제와 함께, 또한 필요에 따라, 상기 언급된 것과 같은 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물과 함께 혼합시키고, 투약량 및 투여에 적합한 형태로 만든 다음에, 인체용 의약 또는 수의과용 의약으로 사용할 수 있다.
희석제 또는 벌크화제, 및 부형제로 간주될 수 있는 비히클로는, 화학식 I의 화합물과 바람직하지 않은 방식으로 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 물질이 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 및 의약에 함유될 수 있는 부형제 또는 첨가제의 타입의 예로는 윤활제, 보존제, 점증제, 안정화제, 붕해제, 습윤제, 데포 효과를 달성하기 위한 약제, 유화제, 예를 들어, 삼투압에 영향을 미치는 염류, 완충제 물질, 착색제, 방향제 및 방향성 물질이 언급될 수 있다. 비히클 및 부형제의 예는 물, 식물유, 왁스, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 벤질 알콜, 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 알콜, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로즈, 락토즈 또는 옥수수 전분 등의 전분과 같은 탄수화물, 염화나트륨, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 그의 염, 탈크, 라놀린, 석유 젤리, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어, 식염수 또는 물과 알콜의 혼합물과 같은 물과 하나 이상의 유기 용매의 혼합물이다. 경구 및 직장으로 사용하기 위해서는, 예를 들어, 정제, 필름-코팅 정제, 당의정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 오일성, 알콜성 또는 수성 용액을 포함하는 용액, 시럽, 주스 또는 드롭제(drops), 또한 현탁제 또는 에멀전과 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 비경구적으로, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의해 사용하기 위해서는, 용액, 예를 들어, 수용액과 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 국소적 사용을 위해서는, 연고, 크림제, 페이스트, 로숀, 겔, 스프레이, 포움, 에어로졸, 용액 또는 분말과 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 추가의 적합한 약제학적 형태는 예를 들어, 이식제 및 패치제 및 흡입에 적합한 형태이다. 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 또한, 동결건조될 수 있으며, 수득된 동결건조물은 예를 들어, 주사용 조성물의 생산을 위해서 사용된다. 특히 국소적 적용을 위해서는, 리포좀성 조성물이 또한 적합하다. 약제학적 조성물 및 의약은 또한, 하나 이상의 활성 성분 및/또는 예를 들어, 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물의 투약량은 특정한 경우의 상황에 따라 좌우되며, 통상적인 규칙 및 절차에 따라 의사에 의해서 조정된다. 예를 들어, 이것은 투여되는 화학식 I의 화합물 및 그의 효력 및 작용의 지속기간, 각각의 증후군의 성질 및 중증도, 치료할 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응성, 치료가 급성인지 만성인지 또는 예방적인지 여부, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가의 약제학적 활성 화합물이 투여되는지 여부에 따라서 좌우된다. 통상적으로, 체중이 약 75 kg인 성인에게 투여하는 경우에, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg/kg/일, 특히 약 1 mg 내지 약 10 mg/kg/일(각각의 경우에, 체중 kg당 mg으로)이 충분하다. 1일 용량은 단일 용량으로 투여되거나, 다수의 개별 용량으로, 예를 들어, 2, 3 또는 4개의 개별 용량으로 분할될 수 있다. 투여는 또한, 연속적으로, 예를 들어, 연속 주사 또는 주입에 의해서 수행될 수 있다. 특정한 경우의 개별적인 행동에 따라, 언급된 투약량으로부터 위쪽으로 또는 아래쪽으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
인체용 의약 및 수의과용 의약에서의 약제학적 활성 화합물로서 이외에도, 화학식 I의 화합물은 또한, 생화학적 연구를 돕는 것으로서, 또는 과학적 도구로서, 또는 진단적 목적으로, 예를 들어, Edg-2 수용체의 억제를 목적으로 하는 경우에, 생물학적 샘플의 시험관내 진단 시에 사용될 수도 있다. 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 또한, 추가의 약제학적 활성 물질의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수도 있다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
약어
ACN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIC 1,3-디이소프로필카보디이미드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
EDIA N-에틸디이소프로필아민
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
FMOC 플루오렌-9-일메톡시카보닐
HEP 헵탄
HOBT 1-하이드록시-벤조트리아졸
NMM N-메틸-모르폴린
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
일반적으로, 반응은 아르곤 하에서 수행되었다. 염기성 그룹을 함유하는 실시예 화합물을 역상(RP) 칼럼 물질 상에서 정제용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해서 정제하고, 통상적으로 용출제가 물과 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 구배 혼합물인 경우에, 이들은 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 상세한 사항에 따라, 부분적으로 트리플루오로아세트산과 그들의 산부가염의 형태로 수득되었다. 실시예 화합물의 명칭 및 구조식에서, 이렇게 함유된 트리플루오로아세트산은 명시되지 않는다.
제조된 화합물은 일반적으로, 분광학적 데이터 및 크로마토그래피 데이터, 특히 조합된 분석용 HPLC/MS 특성화(LC/MS)에 의해서 수득된 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류시간(Rt; min), 및/또는 핵자기공명(NMR) 스펙트럼에 의해서 특정화되었다. 다른 식으로 명시되지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 298K에서 용매로서 D6-DMSO 중에서 500 MHz로 기록하였다. NMR 특정화 시에는, 프린트 출력물 상에서 측정된 것으로서 피크의 화학적 이동 δ(ppm), 수소 원자(H)의 수 및 다중성(s: 단일선, d: 이중선, dd: 이중 이중선, t: 삼중선, dt: 이중 삼중산, q: 사중선, m: 다중선; br: 브로드)이 제시된다. MS 특정화 시에는, 일반적으로 사용된 이온화 방법에 따라 형성된 분자 이온 [M], 예를 들어, [M+], 또는 이온 [M+1], 예를 들어, [(M+1)+]과 같은 관련된 이온, 즉 [MH+]로 약칭되는 양자화된 분자 이온 [(M+H)+], 또는 이온 [M-1], 예를 들어, [(M-1)-], 즉 탈양자화된 분자 이온 [(M-H)-]의 피크의 질량수(m/z)가 제시된다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기스프레이 이온화(ESI) 또는 대기압 화학적 이온화(APCI)이다. 사용된 LC/MS 방법의 상세한 사항은 다음과 같다.
방법 LC1
칼럼: YMC J'sphere H80, 20x2.1 mm, 4 μm; 30℃; 유속: 1.0 ml/min; 용출제 A: ACN; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 2.4분 이내에 4% A + 96% B로부터 95% A + 5% B까지, 다음에는 0.05분 이내에 4% A + 96% B까지, 다음에는 0.05분 동안 4% A + 96% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC2
칼럼: YMC J'sphere H80, 20x2.1 mm, 4 μm; 30℃; 유속: 1.0 ml/min; 용출제 A: ACN; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 2.4분 이내에 4% A + 96% B로부터 95% A + 5% B까지, 다음에는 0.05분 이내에 4% A + 96% B까지, 다음에는 0.05분 동안 4% A + 96% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC3
칼럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1 mm, 4 μm; 유속: 1.3 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 2.5분 이내에 5% A + 95% B로부터 95% A + 5% B까지, 다음에는 0.5분 동안 95% A + 5% B; 다음에는 0.2분 이내에 5% A + 95% B까지; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC4
칼럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1 mm, 4 μm; 유속: 1.0 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 3.4분 이내에 5% A + 95% B로부터 95% A + 5% B까지, 다음에는 1.0분 동안 95% A + 5% B, 다음에는 0.2분 이내에 5% A + 95% B까지, 다음에는 0.5분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC5
칼럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1 mm, 4 μm; 유속: 1.3 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.08% 포름산; 용출제 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 2.5분 이내에 5% A + 95% B로부터 95% A + 5% B까지, 다음에는 0.5분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC6
칼럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1 mm, 4 μm; 유속: 1.3 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 2.5분 이내에 5% A + 95% B로부터 95% A + 5% B까지, 다음에는 0.5분 이내에 5% A + 95% B까지; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC7
칼럼: Thermo Javelin C18, 40x2.1 mm, 5 μm; 유속: 1.0 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.1% TFA; 용출제 B: 물 + 0.1% TFA; 구배: 7.0분 이내에 2% A + 98% B로부터 80% A + 20% B까지, 다음에는 0.2분 이내에 100% A + 0% B까지, 다음에는 1.0분 동안 100% A + 0% B, 다음에는 0.3분 이내에 2% A + 98% B까지, 다음에는 0.5분 동안 2% A + 98% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC8
칼럼: Thermo Javelin C18, 40x2.1 mm, 5 μm; 유속: 1.0 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.1% TFA; 용출제 B: 물 + 0.1% TFA; 구배: 5.0분 이내에 2% A + 98% B로부터 80% A + 20% B까지, 다음에는 0.2분 이내에 100% A + 0% B까지, 다음에는 1.0분 동안 100% A + 0% B, 다음에는 0.3분 이내에 2% A + 98% B까지, 다음에는 0.5분 동안 2% A + 98% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC9
칼럼: HP Waters Atlantis dC18, 50x2.1 mm, 5 μm; 유속: 0.6 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.1% TFA; 용출제 B: 물 + 0.1% TFA; 구배: 5.0분 이내에 2% A + 98% B로부터 80% A + 20% B까지, 다음에는 0.2분 이내에 100% A + 0% B까지, 다음에는 1.0분 동안 100% A + 0% B, 다음에는 0.3분 이내에 2% A + 98% B까지, 다음에는 0.5분 동안 2% A + 98% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC10
칼럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1 mm, 4 μm; 유속: 1.3 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 0.5분 동안 5% A + 95% B, 다음에는 3.0분 이내에 95% A + 5% B까지, 다음에는 0.5분 이내에 5% A + 95% B까지; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC11
칼럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1 mm, 4 μm; 유속: 1.3 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 2.5분 이내에 5% A + 95% B로부터 95% A + 5% B까지, 다음에는 0.5분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC12
칼럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1 mm, 4 μm; 유속: 1 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 1분 동안 2% A + 98% B, 다음에는 4분 이내에 95% A + 5% B까지, 다음에는 1.25분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC13
칼럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1 mm, 4 μm; 유속: 1.3 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 0.5분 동안 5% A + 95% B, 다음에는 3분 이내에 95% A + 5% B까지, 다음에는 0.5분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC14
칼럼: Waters XBridge C18, 50x4.6 mm, 2.5 μm; 유속: 1.3 ml/min, 50℃; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 0.3분 동안 5% A + 95% B, 다음에는 3.2분 이내에 95% A + 5% B까지, 다음에는 0.5분 동안 95 % A + 5 % B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC15
칼럼: Waters XBridge C18, 50x4.6 mm, 2.5 μm; 유속: 1.3 ml/min, 50℃; 용출제 A: ACN + 0.1% 포름산; 용출제 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 3.5분 이내에 3% A + 97% B로부터 60% A + 40% B까지, 다음에는 0.5분 이내에 98% A + 2% B까지, 다음에는 1분 동안 98% A + 2% B, 다음에는 0.2분 이내에 3% A + 97% B까지, 다음에는 1.3분 동안 3% A + 97% B; MS 이온화 방법: APCI+
방법 LC16
칼럼: Waters XBridge C18, 50x4.6 mm, 2.5 μm; 유속: 1.3 ml/min, 용출제 A: ACN + 0.08% 포름산; 용출제 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 3.5분 이내에 3% A + 97% B로부터 60% A + 40% B까지, 다음에는 0.5분 이내에 98% A + 2% B까지, 다음에는 1분 동안 98% A + 2% B, 다음에는 0.2분 이내에 3% A + 97% B까지, 다음에는 1.3분 동안 3% A + 97% B; MS 이온화 방법: ESI-
방법 LC17
칼럼: Waters XBridge C18, 50x4.6 mm, 2.5 μm; 유속: 1.3 ml/min, 용출제 A: ACN + 0.08% 포름산; 용출제 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 3.5분 이내에 3% A + 97% B로부터 60% A + 40% B까지, 다음에는 0.5분 이내에 98% A + 2% B까지, 다음에는 1분 동안 98% A + 2% B, 다음에는 0.2분 이내에 3% A + 97% B까지, 다음에는 1.3분 동안 3% A + 97% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC18
칼럼: Waters XBridge C18, 50x4.6 mm, 2.5 μm; 유속: 1.7 ml/min, 50℃, 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 0.2분 동안 5% A + 95% B, 다음에는 2.2분 이내에 95% A + 5% B까지, 다음에는 1.1분 동안 95 % A + 5% B, 다음에는 0.1분 이내에 5% A + 95% B까지, 다음에는 0.9분 동안 5% A + 95% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC19
칼럼: Waters XBridge C18, 50x4.6 mm, 2.5 μm; 유속: 1.3 ml/min, 50℃, 용출제 A: ACN + 0.1% 포름산; 용출제 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 3.5분 이내에 3% A + 97% B로부터 60% A + 40% B까지, 다음에는 0.5분 이내에 98% A + 2% B까지, 다음에는 1분 동안 98% A + 2% B, 다음에는 0.2분 이내에 3% A + 97% B까지, 다음에는 1.3분 동안 3% A + 97% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC20
칼럼: Waters XBridge C18, 50x4.6 mm, 2.5 μm; 유속: 1.3 ml/min, 용출제 A: ACN + 0.08% 포름산;용출제 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 18분 이내에 3% A + 97% B로부터 98% A + 2% B까지, 다음에는 1분 동안 98% A + 2% B, 다음에는 0.5분 이내에 3% A + 97% B까지, 다음에는 0.5분 동안 3% A + 97% B; MS 이온화 방법: ESI+
방법 LC21
칼럼: Waters XBridge C18, 50x4.6 mm, 2.5 μm; 유속: 1.3 ml/min, 50℃, 용출제 A: ACN + 0.1% 포름산; 용출제 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 3.5분 이내에 3% A + 97% B로부터 60% A + 40% B까지, 다음에는 0.5분 이내에 98% A + 2% B까지, 다음에는 1분 동안 98% A + 2% B, 다음에는 0.2분 이내에 3% A + 97% B까지, 다음에는 1.3분 동안 3% A + 97% B; MS 이온화 방법: ESI-
방법 LC22
칼럼: YMC J'sphere H80, 33x2.1 mm, 4 μm; 유속: 1 ml/min; 용출제 A: ACN + 0.05% TFA; 용출제 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 3.7분 이내에 5% A + 95% B로부터 95% A + 5% B까지; MS 이온화 방법: ESI+
실시예 1
2-[4-브로모-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00028
단계 1: 4-브로모-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
4-브로모-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르(1.00 g, 4.32 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.36 g, 5.19 mmol)을 THF에 용해시켰다. 2-(3-메틸페닐)-에탄올(2-m-톨릴-에탄올)(0.707 g, 5.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음욕 중에서 냉각시키고, DIAD(1.05 g, 5.19 mmol)를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 얼음욕을 치우고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 1.55 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산
단계 1의 화합물(0.50 g, 1.43 mmol)을 디옥산(5 ml)에 용해시키고, 수산화리튬(7.1 ml의 수성 1 M(즉, 1 mol/리터) 용액)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 반응시켰다. 혼합물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발 건고시켜 0.414 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00029

단계 3: 2-[4-브로모-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 2의 화합물(0.410 g, 1.22 mmol)을 DMF(5 ml)에 용해시키고, EDIA(0.790 g, 6.12 mmol), HOBT(33 mg, 0.244 mmol), 및 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.246 g, 1.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 얼음욕 중에서 냉각시키고, EDC(352 mg, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 혼합물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 0.56 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.98 min; m/z = 508.1/510.1 [MH+]
실시예 2
2-[4-브로모-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00030
실시예 1의 화합물(60 mg, 0.118 mmol)을 디옥산(1.5 ml)에 용해시키고, 수산화리튬(0.59 ml의 수성 1 M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 20분 동안 반응시켰다. 혼합물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발 건고시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 HEP의 혼합물과 함께 밤새 교반하고, 여과하고, 고체를 진공 중에서 건조시켜 43 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00031

실시예 3
2-[4-메틸설파닐-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00032
단계 1: 4-니트로-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
3-하이드록시-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르(1.00 g, 5.07 mmol) 및 2-(3-메틸페닐)-에탄올(0.829 g, 6.09 mmol)를 실시예 1의 단계 1과 유사하게 반응시켜 1.39 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00033

단계 2: 4-메틸설파닐-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
단계 1의 화합물(900 mg, 2.85 mmol)을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(6 ml)에 용해시키고, 나트륨 메탄티올레이트(0.23 g, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 반응시킨 다음에, 포화 염화나트륨 용액과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 600 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00034

단계 3: 4-메틸설파닐-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산
단계 2의 화합물(450 mg, 1.42 mmol)을 실시예 2와 유사하게 가수분해시켜 395 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00035

단계 4: 2-[4-메틸설파닐-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 3의 화합물(395 mg, 1.31 mmol)을 DCM(5 ml)에 용해시켰다. DMF(29 mg, 0.39 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(DCM 중의 2 M 용액 3.9 ml)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하고, 진공 중에서 증발 건고시키고, 디옥산에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 DCM(2 ml)에 용해시키고, 용액을 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.42 g, 23.8 mmol), EA 및 과량의 포화된 탄산수소나트륨 수용액의 빙냉 혼합물에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 2시간 후에, 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 582 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00036

실시예 4
2-[4-메틸설파닐-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00037
실시예 3의 화합물(580 mg, 1.22 mmol)을 실시예 2와 유사하게 가수분해시켜 480 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5
2-[4-메탄설피닐-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00039
실시예 4의 화합물(100 mg, 0.216 mmol)을 아세트산(7.5 ml)에 용해시키고, 과산화수소(물 중의 30% 용액 74 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 9시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 EA와 1% 아황산나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 79 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.48 min; m/z = 478.2 [MH+]
실시예 6
2-[4-메탄설포닐-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00040
실시예 4의 화합물(140 mg, 0.30 mmol)을 아세트산(7.5 ml)에 용해시키고, 과산화수소(물 중의 30% 용액 103 mg, 0.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 EA와 1% 아황산나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 143 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.55 min; m/z = 494.0 [MH+]
실시예 7
2-[4-아세틸-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00041
4-아세틸-3-하이드록시-벤조산(M. E. Zwaagstra et. al., J. Med. Chem. 40(1997), 1075-1089)을 실시예 1의 단계 3과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켰다. 수득된 2-[4-아세틸-3-하이드록시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르로부터, 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-(3-메틸페닐)-에탄올과 반응시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.83 min; m/z = 472.2 [MH+]
실시예 8
2-[4-아세틸-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00042
실시예 7의 화합물로부터, 실시예 2와 유사하게 수산화리튬으로 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.67 min; m/z = 458.0 [MH+]
실시예 9
2-[4-(1-하이드록시-에틸)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00043
실시예 7의 화합물(300 mg, 0.636 mmol)을 3 ml의 에탄올에 용해시키고, 혼합물을 얼음욕 중에서 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(24.1 mg, 0.636 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EA와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 2-[4-(1-하이드록시-에틸)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 및 2-[4-(1-하이드록시-에틸)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르의 혼합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.70 min; m/z = 474.2 [MH+](2-[4-(1-하이드록시-에틸)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르)
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.76 min; m/z = 488.2 [MH+](2-[4-(1-하이드록시-에틸)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르)
메틸 에스테르와 에틸 에스테르의 혼합물로부터, 실시예 2와 유사하게 수산화리튬으로 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.54 min; m/z = 460.2 [MH+]
실시예 10
2-[4-에틸-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00044
실시예 9의 화합물(80 mg, 0.174 mmol)을 메탄올에 용해시키고, H-cube™ 수소화 반응기(ThalesNano, Budapest, Hungary) 내의 10% 목탄상 팔라듐 카트리지 상에서 100 바의 수소 압력 하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 증발 건고시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다.
Figure pct00045

실시예 11
2-[4-(1-플루오로-에틸)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00046
실시예 9에서 수득된 2-[4-(1-하이드록시-에틸)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 및 2-[4-(1-하이드록시-에틸)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르의 혼합물(50 mg)을 DCM에 용해시키고, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(33 mg, 0.204 mmol)를 2 부분으로 나누어 첨가하였다(3.5시간 후에 두 번째 부분). HPLC에 의해서 검출된 바와 같이 완전한 전환이 이루어진 후에, 혼합물을 EA와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 HEP/디에틸 에테르 혼합물과 함께 교반하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켰다. 수득된 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켜 12 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047

실시예 12
2-[4-에톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00048
단계 1: 4-에톡시-3-하이드록시-벤조산 에틸 에스테르
3,4-디하이드록시벤조산 에틸 에스테르(3.00 g, 16.0 mmol)를 DMF(10 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(2.21 g, 16.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, 요오도에탄(2.49 g, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 탄산칼륨 및 요오도에탄의 첨가를 반복하고, 혼합물을 다시 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.28 min; m/z = 211.1 [MH+]
단계 2: 2-[4-에톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 1의 화합물로부터, 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-(3-메틸페닐)-에탄올과 반응시키고, 실시예 2와 유사하게 에스테르 그룹을 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 15의 단계 1과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 실시예 2와 유사하게 에스테르 그룹을 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00049

실시예 13
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00050
단계 1: 4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산
3-하이드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르로부터, 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-(3-메틸페닐)-에탄올과 반응시키고, 실시예 2와 유사하게 에스테르 그룹을 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00051

단계 2: 2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 1의 화합물(1.98 g, 6.91 mmol)을 티오닐 클로라이드(10 ml)에 용해시키고, 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에서 증발 건고시키고, 잔류물을 진공 중에서 디옥산과 함께 2회 증발시켰다. 잔류물을 소량의 DCM에 용해시키고, EA 및 과량의 포화 탄산수소나트륨 수용액 중의 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.50 g, 6.58 mmol)의 잘-교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 이 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 밤새 교반하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 1.92 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00052

실시예 14
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00053
실시예 13의 화합물(1.92 g, 4.18 mmol)을 디옥산(40 ml)에 용해시키고, 수산화리튬(10 ml, 물 중의 1 M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 EA 중에서 밤새 교반하고, 여과하고, 결정을 진공 중에서 건조시켜 1.35 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00054

실시예 15
2-{4-메톡시-3-[2-(3-메틸설파닐-페닐)-에톡시]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00055
단계 1: 2-(3-아세톡시-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아세톡시-4-메톡시-벤조산(5.00 g, 23.8 mmol)을 DCM(50 ml)에 용해시켰다. DMF(167 mg, 2.38 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(DCM 중의 2 M 용액 35.6 ml)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 진공 중에서 증발 건고시키고, 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.42 g, 23.8 mmol), EA 및 과량의 포화 탄산수소나트륨 수용액의 교반 혼합물에 서서히 첨가하였다. 90분 후에, 유기층을 분리시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액, 2 M 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 8.95 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00056

단계 2: 2-(3-하이드록시-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 1의 화합물(3.44 g, 8.97 mmol)을 메탄올(50 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(248 mg, 1.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시키고, 잔류물을 EA와 1 N 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켜 2.80 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057

단계 3: 2-{4-메톡시-3-[2-(3-메틸설파닐-페닐)-에톡시]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 2의 화합물(0.380 g, 1.11 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.461 g, 1.67 mmol)을 THF에 용해시켰다. 2-(3-메틸설파닐-페닐)-에탄올(0.281 g, 1.67 mmol) 및 DIAD(0.359 g, 1.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 0.217 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00058

실시예 16
2-{4-메톡시-3-[2-(3-메틸설파닐-페닐)-에톡시]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00059
실시예 15의 화합물(195 mg, 0.397 mmol)을 디옥산(2 ml)에 용해시키고, 수산화리튬(1.99 ml의 1 M 수용액, 1.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켜 180 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00060

실시예 17
2-{3-[2-(3-메탄설피닐-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00061
실시예 16의 화합물(35 mg, 0.078 mmol)을 아세트산(2.5 ml)에 용해시키고, 과산화수소(물 중의 30% 용액 43 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA와 1% 아황산나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켜 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00062

실시예 18
2-{3-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00063
표제 화합물은 반응 온도를 70℃로 한 것을 제외하고는 실시예 17과 유사하게 합성하였다. 수율: 36 mg.
Figure pct00064

상기 실시예와 유사하게 표 1에 열거된 화학식 Im의 실시예 화합물을 제조하였다. 표 1에서의 그룹 R90의 화학식에서, 심볼
Figure pct00065
과 교차하는 선은 자유 결합을 나타내며, 이것을 통해서 그룹 R90은 화학식 Im에 도시된 벤조일 그룹의 3-위치에 부착된 산소 원자에 결합하는데, 즉 완전한 분자의 화학식에서 상기 심볼이 교차하는 선의 말단 종말점은 벤조일 그룹의 3-위치에 부착된 산소 원자에서 끝난다. 화합물은 2-[3-(R90-옥시)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 실시예 21의 경우에는 2-{3-[2-(3-사이클로프로필-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있다.
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077

실시예 92(출발 화합물)
(1-m-톨릴-사이클로프로필)-메탄올
Figure pct00078
m-톨릴아세토니트릴(1.00 g, 7.62 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(1.86 g, 9.91 mmol)을 DMF(5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음욕 중에서 냉각시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(855 mg, 19.1 mmol)를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 EA와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)한 후에, 1-m-톨릴-사이클로프로판카보니트릴과 출발 화합물인 m-톨릴아세토니트릴의 약 1:1 혼합물을 수득하였다.
수득된 니트릴의 혼합물(500 mg)을 에탄올(2 ml) 및 50% 수성 수산화칼륨(2 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 단단히 밀폐된 바이알 내에서 4시간 동안 140℃에서 마이크로웨이브-가열하여 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 EA와 2 N 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켜 1-m-톨릴-사이클로프로판카복실산 아미드와 m-톨릴-아세트아미드의 혼합물을 수득하였다.
수득된 아미드의 혼합물(600 mg)을 아세트산(8.5 ml) 및 아세트산 무수물(14.5 ml)에 용해시키고, 혼합물을 얼음욕 중에서 냉각시키고, 아질산나트륨(1.97 g, 28.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 진공 중에서 증발 건고시킨 후에, 잔류물을 EA와 2 N 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켜 1-m-톨릴-사이클로프로판카복실산 및 m-톨릴-아세트산의 대략 1:1 혼합물을 수득하였다.
수득된 산의 혼합물(430 mg)을 디메톡시에탄(8 ml)에 용해시키고, NMM(272 mg, 2.68 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(367 mg, 2.68 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 몇 분 후에, 혼합물을 여과하고, 나트륨 보로하이드라이드(369 mg, 9.76 mmol)를 투명한 여액에 첨가하였다. 물(4 ml; 수소의 격렬한 형성)을 조심스럽게 첨가한 후에, 반응이 중지할 때까지 교반을 몇분 동안 계속하고, 혼합물을 EA와 2 N 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켰다. 이 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 133 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00079

실시예 93(출발 화합물)
2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-에탄올
Figure pct00080
문헌 [M. Jørgensen et al., J. Am. Chem. Soc. 124(2002), 12557-12565]에 기술된 절차와 유사하게, 첫 번째 플라스크 내에서는 디사이클로헥실아민(3.06 g, 16.9 mmol)을 톨루엔에 용해시키고, 얼음욕 중에서 냉각시켰다. n-부틸리튬(6.14 ml, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후에, 3급-부틸 아세테이트(1.78 g, 15.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 두 번째 플라스크를 트리-(3급-부틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트(83 mg, 0.30 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(146 mg, 0.153 mmol)으로 충전시키고, 아르곤으로 철저히 플러쉬하였다. 톨루엔(100 ml)을 첨가하고, 이어서 3-브로모-4-플루오로-톨루엔(2.90 g, 15.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 첫 번째 플라스크의 내용물을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 형성된 현탁액을 실리카겔의 작은 플러그 상에서 여과하고, 이것을 디에틸 에테르로 반복해서 세척하였다. 여액을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 2.81 g의(2-플루오로-5-메틸-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00081

플라스크를 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.846 g, 22.3 mmol)로 충전시키고, 아르곤으로 플러쉬하였다. THF(8 ml)를 첨가하고, 수득된(2-플루오로-5-메틸-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 반응은 즉시 일어났다. 2분 후에, 디에틸 에테르(30 ml) 및 EA(2.5 ml)를 첨가하였다. 그 후, 회색을 띈 침전이 형성될 때까지 물을 서서히 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 경사시키고, 침전을 EA로 세척하였다. 용액을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 0.55 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00082

실시예 94
2-{3-[2-(3-시아노-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00083
단계 1: 3-[2-(3-브로모-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트(500 mg, 2.75 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.08 g, 4.12 mmol)을 THF(13 ml)에 용해시키고, 용액을 얼음욕 중에서 냉각시키고, 2-(3-브로모페닐)-에탄올(662 mg, 3.29 mmol) 및 DIAD(886 mg, 4.12 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 교반을 실온에서 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 증발 건고시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 900 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00084

단계 2: 3-[2-(3-시아노-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
플라스크를 시안화아연(129 mg, 1.10 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(63 mg, 0.0547 mmol)으로 충전시켰다. 아르곤의 대기 하에서, DMF(1.9 ml) 중의 단계 1의 화합물(400 mg, 1.10 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 150℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후에, 혼합물을 메틸 3급-부틸 에테르로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켜 275 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00085

단계 3: 3-[2-(3-시아노-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산
단계 2의 화합물(274 mg, 0.883 mmol)을 디옥산(4.5 ml)에 용해시키고, 수산화리튬(4.42 ml의 1 M 수용액, 4.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 160 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00086

단계 4: 2-{3-[2-(3-시아노-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 3의 화합물 및 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로-클로라이드로부터 실시예 15의 단계 1과 유사하게 표제 화합물을 79%의 수율로 수득하였다.
LC/MS(방법 LC2): Rt = 1.63 min; m/z = 471.1 [MH+]
단계 5: 2-{3-[2-(3-시아노-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
단계 4의 화합물로부터, 반응을 실온에서 수행하는 것을 제외하고는 단계 3에서와 유사하게 수산화리튬으로 가수분해시킴으로써 37%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00087

실시예 95
2-{3-[2-(3-카바모일-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00088
실시예 94의 화합물을 실시예 94의 단계 3과 유사하게 60℃에서 50분 동안 수산화리튬과 반응시켰다. 표제 화합물과 2-{3-[2-(3-카복시-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산(실시예 96)의 수득된 혼합물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 분리시켰다.
Figure pct00089

실시예 96
2-{3-[2-(3-카복시-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00090
표제 화합물은 실시예 95에 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00091

실시예 97
5-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00092
(벤즈히드릴리덴-아미노)-아세트산 에틸 에스테르(0.113 g, 0.414 mmol)를 DMF(3 ml)에 용해시키고, 얼음욕 중에서 냉각시켰다. 칼륨 3급-부톡사이드(94.8 mg, 0.828 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 3,4-비스-클로로메틸-티오펜(50 mg, 0.276 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 다시 얼음욕 내에 놓고, 반응을 20분 동안 진행시켰다. 혼합물을 2 N 염산으로 산성화시키고, 10분 동안 교반하고, 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 수성상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, EA로 추출하였다. EA 추출물을 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하고, 증발 건고시키고, 메탄올 중의 염화수소로 산성화시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/HEP 혼합물과 함께 교반하고, 고체를 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 조 5-아미노-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득하였다. 조 화합물의 일부분(27 mg, 0.109 mmol)을 더 정제하지 않고 실시예 15의 단계 1과 유사하게 4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산과 반응시켰다. 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제한 후에, 23 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00093

실시예 98
5-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]티오펜-5-카복실산
Figure pct00094
실시예 97의 화합물(21 mg, 0.0438 mmol)을 실시예 94의 단계 3과 유사하게 가수분해시켰다. 증발 건고시킨 후에, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 16 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00095

실시예 99
5-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-5-카복실산
Figure pct00096
2,3-비스-클로로메틸-티오펜으로부터 출발하여 실시예 97 및 98과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.60 min; m/z = 452.0 [MH+]
실시예 100
2-클로로-5-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-5-카복실산
Figure pct00097

단계 1: 5-클로로-2,3-비스-클로로메틸-티오펜
2,3-비스-클로로메틸-티오펜(500 mg, 2.76 mmol)을 아세트산(10 ml)에 용해시켰다. 설푸릴 클로라이드(372 mg, 2.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA, 물 및 과량의 고체 탄산수소나트륨 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켜 240 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00098

단계 2: 2-클로로-5-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-5-카복실산
단계 1의 화합물로부터, 실시예 97의 단계 1과 유사하게(벤즈히드릴리덴-아미노)-아세트산 에틸 에스테르와 반응시키고, 실시예 1의 단계 3과 유사하게 4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산과 반응시키고, 실시예 2와 유사하게 에스테르 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.74 min; m/z = 486.0/488.0 [MH+]
실시예 101
6-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-6-카복실산
Figure pct00099
단계 1: 6-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-6-카복실산 에틸 에스테르
이소시아노-아세트산 메틸 에스테르(112 mg, 1.13 mmol) 및 2,3-비스-클로로메틸-피리딘(200 mg, 1.14 mmol)을 DMF에 용해시켰다. 칼륨 3급-부톡사이드(0.255 g, 2.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 6-이소시아노-6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-6-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 이 화합물을 에탄올(1 ml) 중의 티오닐 클로라이드(147 mg, 1.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 혼합물을 증발 건고시키고, 잔류물을 HEP와 함께 교반하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켰다. 수득된 생성물을 실시예 15의 단계 1과 유사하게 4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산과 반응시키고, 표제 화합물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.22 min; m/z = 475.2 [MH+]
단계 2: 6-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-6,7-디하이드로-5H-[1]피린딘-6-카복실산
단계 1의 화합물을 실시예 94의 단계 3과 유사하게 수산화리튬으로 가수분해시켜 5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.11 min; m/z = 447.1 [MH+]
실시예 102
2-{[5-아세틸-4-(2-m-톨릴-에톡시)-티오펜-2-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00100
표제 화합물은, 5-아세틸-4-하이드록시-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-(3-메틸페닐)-에탄올과 반응시키고, 이어서 실시예 2와 유사하게 에스테르 가수분해시키고, 실시예 15의 단계 1과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 실시예 2와 유사하게 에스테르 가수분해시킴으로써 합성되었다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.66 min; m/z = 464.0 [MH+]
실시예 103
2-{5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-2-니트로-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00101
단계 1: 5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 및 2-(3-클로로페닐)-에탄올을 실시예 1의 단계 1과 유사하게 반응시켰다. 수득된 3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(0.750 g, 2.34 mmol)를 빙냉 100 % 질산(10 ml)에 서서히 첨가하였다. 얼음욕을 치우고, 교반은 밤새 계속하였다. 혼합물을 EA, 물 및 과량의 탄산수소나트륨의 교반 혼합물에 조심스럽게 옮기고, EA로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하고, 에테르성 용액을 증발시켰다. 잔류물을 HEP와 함께 교반하고, 고체를 여과하고 진공 중에서 건조시켜 0.680 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00102

단계 2: 2-{5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-2-니트로-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
표제 화합물은, 단계 1의 화합물로부터 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 15의 단계 1과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 수득되었다.
Figure pct00103

실시예 104
2-{2-브로모-5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00104

단계 1: 2-브로모-5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 및 2-(3-클로로페닐)-에탄올을 실시예 1의 단계 1과 유사하게 반응시켰다. 수득된 3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(300 mg, 0.935 mmol) 및 나트륨 아세테이트(230 mg, 2.81 mmol)를 아세트산(10 ml)에 용해시키고, 브롬(224 mg, 1.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 매시간 반응을 제어하면서 95℃에서 교반하였다. 반응이 더 이상 진행하지 않으면, 추가의 브롬을 첨가하였다. 5시간 후에, 반응을 완료시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 EA와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건고시켰다. 이 잔류물을 실리카 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 180 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00105

단계 2: 2-{2-브로모-5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
표제 화합물은, 단계 1의 화합물로부터 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 15의 단계 1과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 수득되었다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.64 min; m/z = 544.0/546.0 [MH+]
실시예 105
2-{2-클로로-5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00106
단계 1: 2-클로로-5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 및 2-(3-클로로페닐)-에탄올을 실시예 1의 단계 1과 유사하게 반응시켰다. 수득된 3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(300 mg, 0.935 mmol), N-클로로-석신이미드(381 mg, 2.81 mmol), 및 사염화지르코늄(129 mg, 0.57 mmol)을 DCM(4 ml)에 현탁시키고, 혼합물을 출발물질이 다 소모될 때까지 5시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 혼합물을 EA와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 118 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.82 min; m/z = 355.0/357.0 [MH+]
단계 2: 2-{2-클로로-5-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
표제 화합물은, 단계 1의 화합물로부터 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 15의 단계 1과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 수득되었다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.64 min; m/z = 500.1/502.1 [MH+]
실시예 106
2-[3-플루오로-4-메톡시-5-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00107
단계 1: 3-아세톡시-5-아미노-4-메톡시-벤조산
3-아세톡시-4-메톡시-5-니트로-벤조산(4.50 g, 17.6 mmol)(R. T. Borchardt et al., J. Med. Chem. 25(1982), 312-323; F. Tiemann et al., Ber. dt. Chem. Ges. 9(1876), 937)을 에탄올(180 ml), 및 메탄올 중의 0.5 M 염화수소(4 ml)에 용해시키고, 10% 목탄상 팔라듐 카트리지 상에서, 100 바의 수소 하에 40℃에서 H-Cube™ 수소화 반응기 내에서 수소화시켰다. 혼합물을 증발 건고시켜 4.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 0.75 min; m/z = 226.0 [MH+]
단계 2: 3-플루오로-5-하이드록시-4-메톡시-벤조산
단계 1의 화합물(2.0 g, 8.88 mmol)을 수성 테트라플루오로붕산(48 %, 4.5 ml)에 용해시키고, 아질산나트륨(612 mg, 8.88 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 톨루엔을 오일상 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EA와 2 N 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 170 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00108

단계 3: 3-아세톡시-5-플루오로-4-메톡시-벤조산
단계 2의 화합물(169 mg, 913 mmol)을 아세트산 무수물(1.75 ml)에 현탁시키고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킴으로써 결정을 형성시키고, 이것을 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 120 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00109

단계 4: 2-(3-플루오로-5-하이드록시-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 3의 화합물(120 mg, 0.526 mmol)을 실시예 15의 단계 1과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켰다. 수득된 생성물을 메탄올(0.77 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EA와 포화 염화나트륨 용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켜 60 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.35 min; m/z = 360.0 [MH+]
단계 5: 2-[3-플루오로-4-메톡시-5-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
표제 화합물은, 단계 4의 화합물로부터 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-(3-메틸페닐)-에탄올과 반응시키고, 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 수득되었다.
Figure pct00110

실시예 107
2-[4-메톡시-3-니트로-5-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00111
표제 화합물은 3-아세톡시-4-메톡시-5-니트로-벤조산으로부터 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 아세톡시 그룹을 실시예 106의 단계 4와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 생성물을 2-(3-메틸페닐)-에탄올과 반응시키고, 이어서 실시예 106의 단계 5와 유사하게 에스테르 가수분해시킴으로써 수득되었다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.77 min; m/z = 491.0 [MH+]
실시예 108
2-{[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일]-메틸-아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00112
단계 1: 1,3-디메틸-스피로(이미다졸리딘-5,2'-인단)-2,4-디온
스피로[이미다졸리딘-4,2'-인단]-2,5-디온(2-인다논 히단토인)(200 mg, 0.989 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(255 mg, 2.28 mmol)를 DMF(2 ml)에 현탁시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 요오도메탄(323 mg, 2.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 칼륨 3급-부톡사이드의 첨가, 20분 동안 교반, 요오도메탄의 첨가, 및 실온에서 밤새 교반을 반복하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EA와 2 N 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 모노-메틸화 및 디-메틸화 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 0.3 N 수산화칼륨 용액과 디옥산의 3:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA와 물 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켜 90 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.10 min; m/z = 231.1 [MH+]
단계 2: 2-{[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일]-메틸-아미노}-인단-2-카복실산
단계 1의 화합물(90 mg, 0.391 mmol)을 메탄올 및 50% 수산화나트륨 용액의 혼합물에 용해시키고, 가수분해가 완료될 때까지 약 3시간 동안 140℃의 마이크로웨이브 반응기 내에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시키고, 잔류물을 물(6 ml) 및 디옥산(3 ml)의 혼합물에 현탁시키고, 얼음욕 중에서 냉각시켰다. 상응하는 벤조산을 티오닐 클로라이드에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반하고, 증발 건고시키고, 잔류물을 디옥산에 용해시킴으로써 신선하게 제조된 과량의 4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일 클로라이드를 교반하면서 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕 중에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 진공 중에서 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/메탄올/수산화암모늄 구배)에 의해서 정제하였다.
Figure pct00113

실시예 109
2-(3-벤젠설포닐옥시-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00114
실시예 15의 단계 2의 화합물(200 mg, 0.586 mmol)을 ACN(3 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(243 mg, 1.7 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드(155 mg, 0.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA와 포화 염화나트륨 용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 디옥산(0.8 ml)에 용해시키고, 수산화리튬(0.8 ml의 1 N 수용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 115 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115

실시예 109와 유사하게, 표 2에 열거된 화학식의 실시예 화합물들이 제조되었다. 화합물은 2-[3-(R91-설포닐옥시)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산, 예를 들어, 실시예 111의 경우에는 2-[3-(톨루엔-3-설포닐옥시)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로 명명될 수 있다.
Figure pct00116
Figure pct00117
실시예 113
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴옥시-아세틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00118
단계 1: 3-(2-브로모-아세틸)-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
3-아세틸-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(T. Nagano et al., J. Am. Chem. Soc. 75(1953), 6237-6238)(1.25 g)를 아세트산(7 ml) 및 브롬화수소산(3 ml)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 얼음욕 중에서 냉각시키고, 브롬(0.961 g)을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 진공 중에서 증발 건고시키고, 잔류물을 EA와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. EA 및 HEP의 혼합물과 함께 교반함으로써 표제 화합물의 일부분을 결정화시키고, 여과하였다. 여액을 증발 건고시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 전체적으로 1.18 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC2): Rt = 1.40 min; m/z = 287.0/289.0 [MH+]
단계 2: 4-메톡시-3-(2-m-톨릴옥시-아세틸)-벤조산 메틸 에스테르
단계 1의 화합물(1.18 g, 4.12 mmol) 및 탄산칼륨(1.72 g, 12.4 mmol)을 DMF(10 ml)에 현탁시키고, m-크레졸(450 mg, 4.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 EA와 물 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 0.49 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00119

단계 3: 2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴옥시-아세틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
표제 화합물은, 단계 2의 화합물로부터 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 15의 단계 1과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 수득되었다.
Figure pct00120

실시예 114
2-[3-(1-하이드록시-2-m-톨릴옥시-에틸)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00121
실시예 113의 화합물(113 mg, 0.246 mmol)을 메탄올(2 ml) 및 에탄올(2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 얼음욕 중에서 냉각시키면서 나트륨 보로하이드라이드(28 mg, 0.738 mmol)를 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 얼음욕 중에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 묽은 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 실리카겔의 작은 플러그 상에서 여과하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 EA 및 HEP의 혼합물과 함께 교반하고, 여과하여 112 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC2): Rt = 1.51 min; m/z = 462.1 [MH+]
실시예 115
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴옥시-에틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00122
실시예 114의 화합물(20 mg, 0.043 mmol)을 에탄올(2 ml)에 용해시키고, 메탄올 중의 염화수소의 0.5 M 용액(0.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5 바의 수소 압력 하 및 실온에서 목탄상 팔라듐(10 %)의 존재 하에 밤새 수소화시켰다(출발 화합물의 완전한 전환). 실리카겔의 작은 플러그 상에서의 여과 및 증발 후에, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다.
LC/MS(방법 LC2): Rt = 1.69 min; m/z = 446.0 [MH+]
실시예 116
2-[4-메톡시-3-(3-m-톨릴-프로필)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00123
단계 1: 3-(1,3-디하이드록시-3-m-톨릴-프로필)-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
3-아세틸-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(150 mg, 0.720 mmol)를 THF(3 ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드의 신선하게 제조된 용액(n-헥산 중의 n-부틸리튬(0.317 ml, 2.5 M 용액)을 0℃에서 THF(3 ml) 중의 디이소프로필아민(80.1 mg, 0.792 mmol)에 첨가하고, 10분 동안 교반함으로써 수득됨)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 10분 후에, 3-메틸벤즈알데히드(86.5 mg, 0.720 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 30분 후에, 2 N 염산 및 EA를 첨가하고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온이 되게 하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 EA로 3 회 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(28.7 mg, 0.761 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 부분입체이성체의 혼합물로서 140 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.32 min; m/z = 353.1 [MNa+], 683.2 [2MNa+]
단계 2: 4-메톡시-3-(3-m-톨릴-프로필)-벤조산 메틸 에스테르
단계 1의 화합물(140 mg, 0.424 mmol)을 에탄올(10 ml) 및 12 N 염산(0.2 ml)에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(10 %)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 6 바의 수소 압력 하에 수소화시켰다. 여과 및 증발시킨 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 80 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00124

단계 3: 2-[4-메톡시-3-(3-m-톨릴-프로필)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
표제 화합물은, 단계 2의 화합물로부터 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 15의 단계 1과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 수득되었다.
Figure pct00125

실시예 117
2-(4-메톡시-3-페닐아세틸아미노-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00126
단계 1: 2-(4-메톡시-3-니트로-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
4 ml의 DMF 중의 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.40 g, 1.77 mmol) 및 4-메톡시-3-니트로벤조산(0.35 g, 1.77 mmol)에 NMM(0.59 ml, 5.32 mmol), HOBT(0.31 g, 2.31 mmol) 및 EDC(0.44 g, 2.31 mmol)를 첨가하였다. LC/MS 분석이 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 0.43 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아미노-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 1의 화합물(0.43 g, 1.16 mmol)을 메탄올(30 ml)에 용해시키고, 10 % 목탄상 팔라듐(200 mg)을 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 플러쉬하였다. 수소로 충진된 풍선을 연결하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 풍선을 제거하고, 플라스크를 아르곤으로 플러쉬하고, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 0.38 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-(4-메톡시-3-페닐아세틸아미노-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 2의 화합물(0.042 g, 0.12 mmol) 및 페닐아세트산(0.013 g, 0.092 mmol)을 DCM(3 ml) 및 DMF(1 ml)에 용해시키고, NMM(0.031 ml, 0.28 mmol), HOBT(0.016 g, 0.12 mmol) 및 EDC(0.021 g, 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 적용하고, 표제 화합물을 함유하는 분획을 동결-건조시켰다. 수율: 0.042 g.
단계 4: 2-(4-메톡시-3-페닐아세틸아미노-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
단계 3의 화합물(42 mg, 0.091 mmol)을 메탄올(3 ml) 및 물(1 ml)에 용해시키고, 수산화리튬 수화물(5.3 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. LC/MS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 적용하고, 표제 화합물을 함유하는 분획을 동결-건조시켰다. 수율: 27 mg.
LC/MS(방법 LC5): Rt = 1.95 min; m/z = 445.48 [MH+]
Figure pct00127

실시예 117과 유사하게, 표 3에 열거된 화학식 Ip의 실시예 화합물을 제조하였다. 화합물은 2-[3-(R92-카보닐-아미노)-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 실시예 120의 경우에는 2-[3-[3-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있다.
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 121
2-[3-(4-플루오로-벤질아미노)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00130

단계 1: 2-[3-(4-플루오로-벤질아미노)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
실시예 117, 단계 2의 화합물(0.042 g, 0.12 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드(0.0115 g, 0.092 mmol)를 THF(3 ml) 및 아세트산(0.5 ml)에 용해시켰다. 수지-결합된 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.2 mmol)를 첨가하고, LC/MS 분석이 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고, 여액을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 적용하고, 표제 화합물을 함유하는 분획을 동결-건조시켜 33 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(4-플루오로-벤질아미노)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 1의 화합물(30 mg, 0.053 mmol)을 메탄올(3 ml) 및 물(1 ml)에 용해시켰다. 수산화리튬 수화물(3.8 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, LC/MS 분석이 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 적용하고, 표제 화합물을 함유하는 분획을 동결-건조시켜 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC6): Rt = 1.66 min; m/z = 435.19 [MH+]
Figure pct00131

실시예 121과 유사하게 표 4에 열거된 화학식 Ir의 실시예 화합물을 제조하였다. 화합물은 2-[3-(R93-아미노)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 실시예 122의 경우에는 2-[3-(2-페닐-에틸아미노)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있다.
Figure pct00132
Figure pct00133
실시예 125
고체상 합성을 위한 일반적 절차
FMOC-보호된 링커를 갖는 0.5 g의 폴리스티렌 AM RAM 수지(각각 0.5 mmol/g 또는 0.75 mmol/g; Rapp Polymere GmbH, Tubingen, Germany)를 DMF 중의 피페리딘의 50% 용액으로 20분 동안 처리하고, DMF로 광범하게 세척하였다. 각각의 FMOC-보호된 2-아미노-인단-2-카복실산(5 당량), HOBT(5 당량) 및 DIC(5 당량)를 DMF(5 ml)에 용해시키고, 수지에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 DMF로 반복해서 세척하고, FMOC 보호그룹은 수지를 DMF 중의 피페리딘의 50% 용액으로 20분 동안 처리함으로써 제거하였다. 수지를 DMF로 반복해서 세척하였다.
아미노 그룹의 아실화를 위해서, DMF(5 ml) 중의 각각의 하이드록시-치환된 벤조산(5 당량), HOBT(5 당량) 및 DIC(5 당량)의 용액을 수지에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 DMF로 세척하고, 하이드록시 그룹의 아실화에 의해서 형성된 에스테르를 가수분해시키기 위해서 밤새 THF 중의 디메틸아민의 2 N 용액으로, 또는 일부의 경우에는 2시간 동안 DMF 중의 50% 용액으로 처리하였다. 수지를 DMF, DCM 및 THF로 광범하게 세척하였다.
하이드록시 그룹에 대한 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 위해서, 트리페닐포스핀(10 당량) 및 각각의 알콜(10 당량)을 5 ml의 무수 THF에 용해시키고, 수지에 첨가하였다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, DIAD(10 당량)를 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 밤새 반응하도록 하였다. 수지를 DCM으로 반복해서 세척하였다.
수득된 화합물의 분열을 위해서, 수지를 순수한 TFA로 2시간 동안 처리하였다. TFA를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 대부분의 경우에, 카복실산은 TFA 분열시킨 후에 분리시켰다. 일부의 경우에, 카복실산 아미드는 분리하여 60℃에서 밤새 50% 수성 TFA 중에서 가수분해시키고, 진공 중에서 TFA를 부분적으로 제거하고, 수용액을 동결건조시킴으로써 카복실산으로 전환시켰다.
실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라서 표 5에 열거된 화학식 Is의 화합물을 합성하였다. 표 5에서의 그룹 R95의 화학식에서, 심볼
Figure pct00134
과 교차하는 선은 자유 결합을 나타내며, 이것을 통해서 그룹 R95는 화학식 Is에 도시된 벤조일 그룹의 3-위치에 부착된 산소 원자에 결합하는데, 즉 완전한 분자의 화학식에서 상기 심볼이 교차하는 선의 말단 종말점은 벤조일 그룹의 3-위치에 부착된 산소 원자에서 끝난다. 화합물은 2-[3-(R95-옥시)-4-R94-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 실시예 127의 경우에는 2-{4-메톡시-3-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있다.
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139

실시예 156
5-브로모-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00140
표제 화합물은 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라서 제조되었다.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 5.06 min; m/z = 524.1/526.1 [MH+]
실시예 157
5-플루오로-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00141
표제 화합물은 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라서 제조되었다.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.74 min; m/z = 464.2 [MH+]
실시예 158
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디메틸-인단-2-카복실산
Figure pct00142
표제 화합물은 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라서 제조되었다.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 5.03 min; m/z = 474.2 [MH+]
실시예 159
5-메톡시-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00143
표제 화합물은 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라서 제조되었다.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.60 min; m/z = 476.2 [MH+]
실시예 160
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 아미드
Figure pct00144
실시예 14의 화합물(100 mg, 0.224 mmol)을 티오닐 클로라이드(0.5 ml)에 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 디옥산(1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 다시 증발 건고시켰다. 수득된 조 산 클로라이드를 DCM에 용해시키고, EA, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 암모니아(물 중의 30%, 0.015 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후에, 층을 분리시키고, 수층을 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.55 min; m/z = 445.1 [MH+]
실시예 161
2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00145
표제 화합물은 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라서 제조되었다.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.70 min; m/z = 466.1/468.1 [MH+]
실시예 162
2-{4-[2-(2-클로로-페닐)-에톡시]-3-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00146
표제 화합물은 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라서 제조되었다.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.69 min; m/z = 466.1/468.1 [MH+]
실시예 163
2-[4-아미노-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00147
표제 화합물은 0.1 g의 수지(0.5 mmol/g)를 사용하여 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라서 제조하였다. 아실화 단계에서는, 3-하이드록시-4-니트로-벤조산을 사용하였다. 최종 단계에서는 니트로 그룹을 실온에서 DMA 중의 염화주석(II) 2수화물의 1 M 용액으로 밤새 환원시켰다. 수지를 DMF, 메탄올, 및 DCM으로 광범하게 세척하고, 생성물을 TFA로 2시간 동안 처리함으로써 수지로부터 분열시켰다. TFA를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 수율: 12.4 mg.
LC/MS(방법 LC9): Rt = 4.33 min; m/z = 431.2 [MH+]
Figure pct00148

실시예 164
2-[4-메틸아미노-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00149
표제 화합물은 0.12 g의 수지(0.5 mmol/g)를 사용하여 실시예 163과 유사하게 제조하였다. 니트로 그룹을 환원시킨 후에, 아미노 그룹을 2% 아세트산을 함유하는 DCM 및 ACN(3:1)의 혼합물 중의 37% 포름알데히드 수용액(10 당량) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(8 당량, THF 중의 1 M 용액)를 사용하여 메틸화시켰다. 혼합물을 밤새 진탕한 다음에, 수지를 세척하고, 절차를 신선한 시약을 사용하여 반복하였다. 분열을 위해서, 수지를 TFA로 2시간 동안 처리하고, TFA를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 50% 수성 TFA에 용해시켰다. 용액을 48시간 동안 50℃로 가열하고, TFA를 진공 중에서 부분적으로 제거하고, 수용액을 동결건조시켰다. 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 수율: 9.8 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.41 min; m/z = 445.2 [MH+]
Figure pct00150

실시예 165
2-[4-디메틸아미노-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00151
표제 화합물은, 0.12 g의 수지(0.5 mmol/g)를 사용하고, 중간체 메틸아미노 화합물의 디메틸아미노 화합물로의 완전한 전환을 위해서 신선한 시약을 사용하여 메틸화 절차를 3 회 이상 반복하여 실시예 164와 유사하게 제조되었다. 수율: 6.6 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 3.37 min; m/z = 459.2 [MH+]
Figure pct00152

실시예 166
2-[4-이소프로필아미노-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00153
표제 화합물은 0.25 g의 수지(0.5 mmol/g)를 사용하여 실시예 163과 유사하게 제조하였다. 니트로 그룹의 환원 후에, 아미노 그룹을 2%의 아세트산을 함유하는 DCM 및 ACN(3:1)의 혼합물 2 ml 및 THF 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 1 M 용액 1 ml 중에서 2-메톡시프로펜(10 당량)을 사용하여 알킬화시켰다. 알킬화는 신선한 시약을 사용하여 3 회 반복하였다. 분열 및 후처리는 실시예 164와 유사하게 수행하였다. 수율: 13.4 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.19 min; m/z = 473.2 [MH+]
실시예 167
2-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00154
표제 화합물은 0.25 g의 수지(0.5 mmol/g)를 사용하여 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 수지에 대한 2-아미노-인단-2-카복실산 부위의 부착에 이어서 3-하이드록시-4-메톡시-벤조산에 의해 아실화시키고, DMF 중의 50% 피페리딘으로 2시간 동안 처리하였다. DMF 및 DCM으로 광범하게 세척한 후에, 수지를 3 ml의 DCM 중의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU; 3 당량)의 존재 하에 2-브로모-1-(2-플루오로-페닐)-에타논(3 당량)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 화합물을 순수한 TFA에 의해서 2시간 동안 수지로부터 분열시키고, TFA를 진공 중에서 증발시켰다. 조 중간체 생성물을 4 ml의 THF에 용해시키고, 10 mg의 리튬 보로하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 진탕하였다. 그 후, 반응 혼합물을 아세트산으로 켄칭하고, 증발 건고시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 수율: 3.7 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.01 min; m/z = 466.2 [MH+]
실시예 168
2-[4-시아노-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00155
표제 화합물은 0.3 g의 수지(0.75 mmol/g)를 사용하여 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라서 제조하였다. 3-하이드록시-4-요오도-벤조산을 아실화 단계에서 사용하였다. 마지막으로, 요오도 화합물을 갖는 수지를 150℃의 마이크로웨이브 반응기(90 W) 내에서 10분 동안, 5 ml의 DMF/EDIA(2:1) 중의 시안화아연 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 처리하였다. 수지를 DCM과 함께 경사시킨 다음에, DMF 및 DCM으로 광범하게 세척하고, 생성물을 순수한 TFA로 2시간 동안 분열시켰다. TFA를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 50% 수성 TFA에 용해시키고, 50℃에서 밤새 가열하였다. TFA를 부분적으로 증발시키고, 수용액을 동결건조시켰다. 화합물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 수율: 11.4 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.78 min; m/z = 441.2 [MH+]
Figure pct00156

실시예 169
2-[4-메톡시-3-(3-페닐-프로필)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00157
표제 화합물은 0.3 g의 수지(0.75 mmol/g)를 사용하여 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 3-요오도-4-메톡시-벤조산을 하이드록시-치환된 벤조산 대신에 아실화제로서 사용하였다. 마지막으로, 요오도 화합물을 갖는 수지를 소노가시라(Sonogashira) 조건 하에서 트리에틸아민(20 당량), 요오드화구리(I)(0.1 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.1 당량)과 함께 4 ml의 DMF에 용해된 3-페닐-1-프로핀(10 당량)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 진탕하였다. 수지를 DMF, DCM으로 세척하고, 중간체 생성물을 순수한 TFA로 2시간 동안 분열시켰다. TFA를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물/ACN(3:2)에 용해시키고, 동결건조시켰다. 분리된 중간체 생성물을 6 ml의 메탄올에 용해시키고, 100 mg의 10% 목탄상 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 약 3.5 바의 파르(Parr) 반응기 내에서 수소화시켰다. 여과한 후에, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 수율: 13.7 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.97 min; m/z = 430.2 [MH+]
Figure pct00158

실시예 170
2-[4-아세틸-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00159
표제 화합물은 0.3 g의 수지(0.75 mmol/g)를 사용하여 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 3-하이드록시-4-요오도-벤조산을 아실화 단계에서 사용하였다. 마지막으로, 요오도 화합물을 갖는 수지를 실온에서 밤새 트리에틸아민(20 당량), 요오드화구리(I)(0.1 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.1 당량)과 함께 4 ml의 DMF에 용해된 트리메틸실릴아세틸렌(10 당량)과 반응시켰다. 수지를 DMF 및 THF로 세척하고, THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액으로 30분 동안 처리하였다. DCM, DCM 중의 10% 아세트산 및 DCM으로 광범하게 세척한 후에, 화합물을 순수한 TFA에 의해 2시간 동안 수지로부터 분열시켰다. 카복실산 아미드를 실시예 125에서 일반적 절차로 기술된 바와 같이 카복실산으로 전환시키고, 표제 화합물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 수율: 5.8 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.77 min; m/z = 458.2 [MH+]
실시예 171
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에틸아미노)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00160
표제 화합물은 0.5 g의 수지(0.75 mmol/g)를 사용하여 실시예 125에 기술된 일반적 절차에 따라서 제조하였다. 하이드록시-치환된 벤조산 대신에4-메톡시-3-니트로-벤조산을 아실화 단계에서 사용하였으며, 이어서 니트로 그룹은 DMF 중의 염화주석(II) 2수화물의 1 M 용액으로 밤새 환원시켰다. 수지를 DMF, DCM으로 세척하고, 5 ml의 DCM에 용해된 2,4-디니트로-벤젠설포닐 클로라이드(5 당량) 및 2,6-루티딘(10 당량)과 5시간 동안 반응시켰다. DCM 및 THF로 세척한 후에, THF 중의 트리페닐포스핀(10 당량) 및 2-(3-메틸페닐)-에탄올(10 당량)의 용액을 수지에 첨가하고, 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. DIAD를 냉각된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 DCM으로 세척하고, DCM 중의 머캅토아세트산(5 당량) 및 트리에틸아민(10 당량)으로 10분 동안 처리하였다. 단계를 신선한 용액으로 반복하였다. 수지를 DMF 및 DCM으로 세척하였다. 화합물을 순수한 TFA에 의해서 2시간 동안 수지로부터 분열시키고, 카복실산 아미드를 실시예 125에서 일반적 절차로 기술된 바와 같이 카복실산으로 전환시키고, 표제 화합물은 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 수율: 36.4 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 3.80 min; m/z = 445.2 [MH+]
Figure pct00161

실시예 172
2-{4-메톡시-3-[메틸-(2-m-톨릴-에틸)-아미노]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00162
일차로, 합성은 0.25 g의 수지(0.75 mmol/g)를 사용하여 실시예 171에 기술된 바와 같이 수행하였다. 이어서, N-메틸화를 위해서 수지를 2% 아세트산을 함유하는 DCM/ACN(3:1) 중의 포름알데히드(10 당량)의 37% 수용액 및 THF 중의 1 M 나트륨 시아노보로하이드 용액 1.5 ml로 밤새 처리하였다. 메틸화 반응을 신선한 시약을 사용하여 3 회 반복하였다. 화합물의 분열, 분리 및 정제는 실시예 171에 기술된 바와 같이 수행하였다. 수율: 21.4 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 3.19 min; m/z = 459.2 [MH+]
Figure pct00163

실시예 173
2-[4-시아노-3-(2-m-톨릴-에틸아미노)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00164
0.1 g의 PL 왕(Wang) 수지(Polymer Laboratories, Amherst, MA, USA; 1.7 mmol/g)를 DMF 중에서 DIC(3 당량), HOBT(3 당량) 및 1-메틸이미다졸의 존재 하에 FMOC-보호된 2-아미노-인단-2-카복실산(3 당량)으로 밤새 아실화시켰다. FMOC 보호그룹을 DMF 중에서 50% 피페리딘으로 처리하여 제거하고, 수득된 아미노산을 DMF 중에서 DIC(3 당량) 및 HOBT(3 당량)의 존재 하에 4-시아노-3-플루오로벤조산(3 당량)으로 아실화시켰다. 수지를 실온에서 DMF 중의 2-(3-메틸-페닐)-에틸아민의 1 M 용액으로 밤새 처리하였다. 반응은 신선한 아민 용액을 사용하여 반복하였다. 수지를 DMF 및 DCM으로 세척하고, 화합물을 순수한 TFA에 의해서 1.5시간 동안 수지로부터 분열시켰다. TFA를 진공 중에서 제거하고, 화합물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 수율: 9.7 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.66 min; m/z = 440.2 [MH+]
Figure pct00165

실시예 174
2-[4-시아노-3-[3-페닐-피롤리딘-1-일)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00166
합성은 0.15 g의 PL 왕 수지(1.7 mmol/g)를 사용하여 실시예 174에 기술된 바와 같이 수행하였다. 2-(3-메틸-페닐)-에틸아민 대신에, 최종 단계에서 수지를 90℃에서 디메틸아세트아미드 중의 3-페닐-피롤리딘(8 당량)과 밤새 반응시켰다. 화합물은 실시예 173에 기술된 바와 같이 분열시키고, 분리시키고, 정제하였다.
수율: 11.3 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.82 min; m/z = 452.2 [MH+]
실시예 175
2-{4-시아노-3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00167
합성은 0.1 g의 PL 왕 수지(1.7 mmol/g)를 사용하여 실시예 173에 기술된 바와 같이 수행하였다. 2-(3-메틸-페닐)-에틸아민 대신에, 최종 단계에서 수지를 150℃의 마이크로웨이브 반응기 내에서 디메틸아세트아미드 중의 2-(2-플루오로페닐)-에틸아민(10 당량)과 1시간 동안 반응시켰다. 화합물은 실시예 173에 기술된 바와 같이 분열시키고, 분리시키고, 정제하였다.
수율: 1.7 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.51 min; m/z = 444.2 [MH+]
실시예 176
2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00168
합성은 0.15 g의 PL 왕 수지(1.7 mmol/g) 상에서 수행하였다. 2-아미노-인단-2-카복실산의 부착 및 3-하이드록시-4-메틸벤조산에 의한 아실화를 실시예 173에 기술된 바와 같이 수행하였다. 아실화 단계 후에, 수지를 THF로 세척하고, THF 중의 트리페닐포스핀(10 당량) 및 2-(3-클로로페닐)-에탄올(10 당량)의 용액을 수지에 첨가하였다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, DIAD(10 당량)를 냉각된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 DCM으로 세척하였다. 화합물은 실시예 173에 기술된 바와 같이 분열시키고, 분리시키고, 정제하였다. 수율: 2.3 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 5.11 min; m/z = 450.2 [MH+]
실시예 177
2-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00169
표제 화합물은 실시예 176에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율: 3.8 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 4.87 min; m/z = 434.2 [MH+]
실시예 178
2-[4-에톡시-3-(2-m-톨릴-에틸아미노)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00170
합성은 0.15 g의 PL 왕 수지(1.7 mmol/g) 상에서 수행하였다. 2-아미노-인단-2-카복실산의 부착 및 4-플루오로-3-니트로-벤조산을 사용한 아실화는 실시예 173에 기술된 바와 같이 수행되었다. 아실화 단계 후에, 수지를 3 ml의 디메틸아세트아미드 중에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(5 당량)의 존재 하에 에탄올(5 당량)과 함께 진탕하였다. 수지를 DMF, 10% 아세트산/DMF, DMF, 및 마지막으로, DCM으로 세척하였다. 염화주석(II)에 의한 니트로 그룹의 환원, 2,4-디니트로-벤젠설포닐 클로라이드에 의한 설포닐화, 2-(3-메틸페닐)-에탄올에 의한 알킬화, 및 설포닐 그룹의 제거는 실시예 171에 기술된 바와 같이 수행하였으며, 화합물은 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 수율: 2.4 mg.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 3.73 min; m/z = 459.2 [MH+]
실시예 179
2-[4-하이드록시-3-(2-m-톨릴-에틸아미노)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00171
10 mg의 실시예 171의 화합물을 DCM에 용해시키고, DCM 중의 삼브롬화붕소의 1 M 용액 200 μl로 5시간 동안 처리하였다. 탄산나트륨의 2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 생성물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다.
LC/MS(방법 LC7): Rt = 3.34; m/z = 431.2 [MH+]
Figure pct00172

실시예 180
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에틸설파닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00173
단계 1: 3-(5-카복시-2-메톡시-페닐디설파닐)-4-메톡시-벤조산
45 g(179.5 mmol)의 3-클로로설포닐-4-메톡시-벤조산을 200 ml의 아세트산 중에 현탁시키고, 40℃로 가온하였다. 그 후, 100 ml의 염산 중의 85.1 g(448.8 mmol)의 염화주석(II)의 용액을 15 분에 걸쳐서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 교반하였다. 뜨거운 용액을 2000 ml의 얼음/물에 적가하였다. 형성된 침전을 흡인하여 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 32.8 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에틸설파닐)-벤조산
732.8 mg(2 mmol)의 단계 1의 화합물을 30 ml의 무수 메탄올에 용해시키고, 151.3 mg(4 mmol)의 나트륨 보로하이드라이드를 조금씩 서서히 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 10 ml의 DCM 중의 796.4 mg(4 mmol)의 1-(2-브로모-에틸)-3-메틸-벤젠의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 202.4 mg(4 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 실온에서 2시간, 및 40℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 추출하고, 유기상을 건조 및 증발시켰다. 잔류물은 더 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
단계 3: 2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에틸설파닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
700 mg의 단계 2의 조 화합물을 5 ml의 DMF에 용해시키고, 598 mg(4.63 mmol)의 EDIA 및 968 mg(2.55 mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 그 후, 5 ml의 DMF 중의 527 mg(2.32 mmol)의 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 용액을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, EA 및 염화리튬의 수용액(4 %)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 염화리튬의 용액으로 한번 및 탄산수소나트륨의 용액으로 2번 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 고체 잔류물을 THF 및 물의 9:1 혼합물 10 ml에 용해시키고, 131 mg(5.47 mmol)의 수산화리튬을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 증발 건고시켰다. 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 222 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC3): Rt = 1.97 min; m/z = 462.23 [MH+]
Figure pct00174

실시예 181
2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-에틸설파닐]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2카복실산
Figure pct00175
표제 화합물은 단계 2에서 1-(2-브로모-에틸)-3-메틸-벤젠 대신에 1-(2-브로모-에틸)-3-클로로-벤젠을 사용함으로써 실시예 180과 유사하게 수득하였다.
LC/MS(방법 LC3): Rt = 1.97 min; m/z = 482.19 [MH+]
실시예 182
2-(3-벤질설파닐-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00176
표제 화합물은 단계 2에서 1-(2-브로모-에틸)-3-메틸-벤젠 대신에 벤질 브로마이드를 사용함으로써 실시예 180과 유사하게 수득하였다.
LC/MS(방법 LC3): Rt = 1.80 min; m/z = 434.26 [MH+]
실시예 183
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에탄설포닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00177
55 mg(119.2 mmol)의 실시예 180의 화합물을 5 ml의 DCM에 용해시키고, 5 ml의 DCM 중의 88.2 mg(357.6 mmol)의 3-클로로퍼벤조산의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 28 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC3): Rt = 1.68 min; m/z = 494.25 [MH+]
Figure pct00178

실시예 184
2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-에탄설포닐]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00179
표제 화합물은 실시예 181의 화합물로부터 출발하여 실시예 183과 유사하게 수득하였다.
LC/MS(방법 LC3): Rt = 1.69 min; m/z = 514.20 [MH+]
실시예 185
2-[3-(2-m-톨릴-에톡시)-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00180
단계 1: 3-아세톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산
3.5 g(17 mmol)의 3-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산(WO 2006/128184에 기술된 바와 같이 제조)을 35 ml의 아세트산 무수물에 용해시키고, 3시간 동안 환류 가열하였다. 60 ml의 물을 첨가하고, 환류 가열을 10분 동안 계속하였다. 냉각시키고 밤새 교반한 후에, 형성된 침전을 흡인하여 수거하고, 건조시켜 3.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-아세톡시-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
DCM(32.6 mmol) 중의 옥살릴 클로라이드의 2 M 용액 16.3 ml 중의 2.7 g(10.9 mmol)의 단계 1의 화합물의 용액에 80 mg의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 20 ml의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 다시 증발시켰다. 잔류물을 20 ml의 DCM에 용해시키고, 용액을 50 ml의 DCM 및 30 ml의 포화 탄산수소나트륨 용액 중의 2.48 g(10.9 mmol)의 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 용액에 0℃에서 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하였다. 1.1 g의 표제 화합물이 수득되었다.
단계 3: 2-[3-(2-m-톨릴-에톡시)-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
200 mg(0.48 mmol)의 단계 2의 화합물을 5 ml의 메탄올에 용해시키고, 13.1 mg(0.1 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 20 ml씩의 EA로 3 회 추출하였다. 유기상을 합하여 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 5 ml의 THF에 용해시키고, 96.9 mg(0.71 mmol)의 2-(3-메틸페닐)-에탄올 및 186.7 mg(0.71 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하고, 혼합물을 얼음욕 중에서 냉각시키고, 191.9 mg(0.95 mmol)의 DIAD를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 증발 건고시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 104 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 2-[3-(2-m-톨릴-에톡시)-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
표제 화합물은 실시예 180, 단계 3과 유사하게 수산화리튬으로 가수분해시킴으로써 단계 3의 화합물로부터 수득되었다.
LC/MS(방법 LC3): Rt = 2.15 min; m/z = 484.19 [MH+]
Figure pct00181

실시예 185와 유사하게, 표 6에 열거된 화학식 It의 실시예 화합물은 단계 3에서 2-(3-메틸페닐)-에탄올 대신에 각각의 2-(치환된 페닐)-에탄올을 사용함으로써 제조하였다. 화합물은 2-{3-[2-(R96)-에톡시]-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노}-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 실시예 186의 경우에는 2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노}-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있다.
Figure pct00182
Figure pct00183
실시예 193
2-{3-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00184
단계 1: 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-에탄올
60 ml의 THF 중의 5 g(26.51 mmol)의 5-클로로-2-플루오로-페닐아세트산의 용액을 26.5 ml의 THF 중의 2.012 g(53.02 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 적가하였다. 30 ml의 THF를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 4 ml의 물 중의 929.7 mg(16.57 mmol)의 수산화칼륨의 용액을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전을 흡인해서 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/메탄올 98:2)에 의해서 정제하여 3.8 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-{3-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
표제 화합물은 단계 3에서 2-(3-메틸페닐)-에탄올 대신에 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-에탄올을 사용함으로써 실시예 185와 유사하게 수득하였다.
LC/MS(방법 LC4): Rt = 2.35 min; m/z = 484.13 [MH+]
Figure pct00185

실시예 194
2-[4-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00186
단계 1: 2-(3-브로모-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
3-브로모-4-메톡시벤조산(22.8 g, 98.8 mmol)을 티오닐 클로라이드(42 ml)에 용해시키고, 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 디옥산에 의해서 스트리핑(stripped)하였다. 수득된 산 클로라이드를 DCM(50 ml)에 용해시켰다. 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(15.0 g, 65.9 mmol)를 DCM(100 ml)에 현탁시키고, EDIA(10.2 g, 79.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 얼음욕 중에서 냉각시키고, 산 클로라이드의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/메탄올 구배)에 의해서 정제하고, 이어서 EA로부터 결정화시켜 21.8 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC3): Rt = 1.495 min; m/z = 404.0/406.0 [MH+]
단계 2: 2-[4-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
300 mg(0.74 mmol)의 단계 1의 화합물 및 90.1 mg(0.89 mmol)의 트리에틸아민을 10 ml의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 171.5 mg(148 μmol)의 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) 및 14.1 mg(74 μmol)의 요오드화구리(I)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 126.2 mg(0.74 mmol)의 1-에티닐-4-트리플루오로메틸-벤젠을 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-[4-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 2의 화합물로부터, 표제 화합물은 실시예 180, 단계 3과 유사하게 수산화리튬으로 가수분해시키고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM/메탄올 98:2)에 의해서 정제함으로써 수득하였다. 수율: 32 mg.
LC/MS(방법 LC4): Rt = 2.57 min; m/z = 480.17 [MH+]
Figure pct00187

실시예 195
2-[3-(4-3급-부틸-페닐에티닐)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00188
표제 화합물은 1-에티닐-4-트리플루오로메틸-벤젠 대신에 1-3급-부틸-4-에티닐-벤젠을 사용하여 실시예 194와 유사하게 수득하였다.
LC/MS(방법 LC4): Rt = 2.79 min; m/z = 486.24 [MH+]
실시예 196
2-[(3'-이소프로필-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00189
250 mg(0.62 mmol)의 실시예 194, 단계 1의 화합물, 및 152.1 mg(0.93 mmol)의 3-이소프로필페닐보론산을 아르곤 대기 하에서 5 ml의 DMF 및 5 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 187.9 mg(1.24 mmol)의 불화세슘 및 35.73 mg(0.05 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 2-[(3'-이소프로필-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르를 THF 및 물(9:1)의 혼합물 10 ml에 용해시키고, 42.2 mg(1.80 mmol)의 수산화리튬을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 71 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC4): Rt = 2.50 min; m/z = 430.30 [MH+]
Figure pct00190

실시예 196과 유사하게, 표 7에 열거된 화학식 Iu의 실시예 화합물은 3-이소프로필페닐보론산 대신에 각각의 치환된 페닐보론산을 사용함으로써 제조되었다. 실시예 198 및 199의 경우에는, 중간체 2-[(치환된 비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르를 가수분해시키기 전에 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 화합물은 2-[(치환된 비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 그룹 R97이 3-시아노메틸-페닐인 실시예 199의 경우에는 2-[(3'-시아노메틸-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있으며, 따라서 명명법의 규칙에 비추어 화학식 Iu에 도시된 그룹 3-(R97)-4-메톡시-페닐-C(O)는 3'-시아노메틸-6-메톡시-비페닐-3-카보닐이라 칭한다.
Figure pct00191
Figure pct00192
실시예 204
2-{3-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00193
단계 1: 2-{3-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
300.1 mg(0.88 mmol)의 2-(3-하이드록시-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르, 208.6 mg(1.32 mmol)의 2-(2,5-디플루오로-페닐)-에탄올 및 346 mg(1.32 mmol)의 트리페닐포스핀을 10 ml의 THF에 용해시켰다. 혼합물을 얼음욕 중에서 냉각시키고, 355.5 mg(1.76 mmol)의 DIAD를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 증발 건고시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 340 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-{3-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
표제 화합물은 단계 1의 화합물로부터 실시예 180, 단계 3과 유사하게 수산화리튬으로 가수분해시키고, 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제함으로써 수득되었다. 수율: 260 mg.
LC/MS(방법 LC3): Rt = 1.81 min; m/z = 468.11 [MH+]
Figure pct00194

실시예 205
2-{3-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00195
표제 화합물은 단계 1에서 2-(2,5-디플루오로-페닐)-에탄올 대신에 2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에탄올을 사용함으로써 실시예 204와 유사하게 수득되었다.
LC/MS(방법 LC3): Rt = 1.22 min; m/z = 461.34 [MH+]
실시예 206
2-{4-메톡시-3-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00196
표제 화합물은 단계 1에서 2-(2,5-디플루오로-페닐)-에탄올 대신에 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에탄올을 사용하여 실시예 204와 유사하게 수득되었다.
LC/MS(방법 LC4): Rt = 2.70 min; m/z = 453.11 [MH+]
실시예 207
6-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피라진-6-카복실산
Figure pct00197
표제 화합물은 초기 폐환단계에서 용매로서 DMF 대신에 N-메틸피롤리돈을 사용하여 실시예 97 및 98과 유사하게 2,3-비스-클로로메틸-피라진(K. Yoshiizumi et al., Bioorg. Med. Chem. 11(2003), 433-450)으로부터 수득되었다. 중간체 아미노산 에스테르는 정제하지 않았으며, 원료 물질로 사용되었다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.32 min; m/z = 448.0 [MH+]
실시예 208
2-{[6-메톡시-5-(2-m-톨릴-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00198
6-클로로-5-니트로-니코틴산 메틸 에스테르를 WO 2005/021544에 기술된 절차에 따라 제조하고, WO 95/04045에 기술된 절차에 따라 5-하이드록시-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르로 전환시킨 다음에, 이것은 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-m-톨릴-에탄올로 에테르화시키고, 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 15의 단계 1과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure pct00199

실시예 209
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-1-메틸-인단-2-카복실산
Figure pct00200
단계 1: 1-(1-클로로-에틸)-2-클로로메틸-벤젠
1-(2-하이드록시메틸-페닐)-에탄올(문헌 [P. Canonne et al., Tetrahedron 44(1988), 2903-2912]에 기술된 절차에 따라 제조)(0.376 g, 2.47 mmol)을 DCM에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드(2.94 g, 24 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 반응하도록 하였다. 혼합물을 EA와 과량의 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발 건고시켰다. 잔류물을 HEP를 사용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.228 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00201

단계 2: 2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-1-메틸-인단-2-카복실산
표제 화합물은 초기 폐환단계에서 용매로서 DMF 대신에 N-메틸피롤리돈을 사용하여 실시예 97 및 98과 유사하게 단계 1의 화합물로부터 수득되었다. 중간체 아미노산 에스테르는 정제하지 않았으며, 원료 물질로 사용되었다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.66 min; m/z = 460.2 [MH+]
실시예 210
2-(3-{2-[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00202
단계 1: 2-(3-메톡시카보닐메틸-페닐)-말론산 디메틸 에스테르
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.104 g, 0.113 mmol), 트리-(3급-부틸)-포스포늄 테트라플루오로보레이트(65.8 mg, 0.227 mmol) 및 수소화나트륨(295 mg, 광유 중의 60% 분산액)을 아르곤 대기 하에서 플라스크 내에 충전하였다. (3-브로모페닐)아세트산 메틸 에스테르(1.30 g, 5.67 mmol)를 THF(10 ml)에 용해시키고, 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 디메틸 말로네이트(0.995 g, 7.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카겔의 작은 플러그 상에서 여과하고, 증발 건고시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 0.704 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.28 min; m/z = 281.1 [MH+]
단계 2: 2-(3-메톡시카보닐메틸-페닐)-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르
단계 1의 화합물(0.353 g, 1.26 mmol)을 DMF(1.5 ml)에 용해시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(151 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에, 요오도메탄(0.542 g, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EA와 2 N 염산 사이에 분배시켰다. 추출물을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 0.128 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.36 min; m/z = 295.0 [MH+]
단계 3: 2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로판-1,3-디올
단계 2의 화합물(0.128 g, 0.435 mmol)을 2 ml의 THF에 용해시키고, THF 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(174 mg, 4.35 mmol)의 빙냉 현탁액에 조심스럽게 첨가하였다. 몇 분 후에, 디에틸 에테르(12 ml)를 첨가하고, 그 후에 200 μl의 EA를 첨가하였다. 이어서, 알루미나 염이 플라스크의 바닥에서 연한 회색 매스를 형성할 때까지 물을 서서히 조심스럽게 첨가하였다. 상등액을 경사시키고, 잔류물을 EA로 세척하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 0.69 min; m/z = 228.1 [MNH4 +]
단계 4: 2-(3-{2-[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
단계 3의 화합물을 실시예 94의 단계 1과 유사하게 메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트와 반응시켰다. 수득된 중간체로부터 실시예 15의 단계 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.28 min; m/z = 520.1 [MH+]
실시예 211
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-옥타하이드로-인덴-2-카복실산
Figure pct00203
아세틸 클로라이드(22 mg, 0.282 mmol)를 조심스럽게 에탄올(2 ml)에 용해시켰다. 2-아미노-인단-2-카복실산(50 mg, 0.282 mmol) 및 이산화백금(25 mg)을 첨가하고, 혼합물을 5 바의 수소 압력 하에 실온에서 5시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트의 작은 플러그 상에서 여과하고, 증발 건고시켰다. 2-아미노-옥타하이드로-인덴-2-카복실산 메틸 에스테르로의 전환을 위해서, 잔류물을 메탄올(2 ml)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(0.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시켜 99 mg의 원료 물질을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 수득된 중간체로부터 실시예 15의 단계 1과 유사하게 수행하고, 실시예 2와 유사하게 에스테르 그룹을 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00204

실시예 212
2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00205
단계 1: 2-(3-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-에탄올
1.00 g(4.26 mmol)의(3-클로로-페닐)-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르(WO 2006/122788에 기술된 절차에 따라 제조)를 100 ml의 메탄올에 용해시키고, 얼음욕 중에서 120 mg(0.75 mmol)의 나트륨 보로하이드라이드로 처리하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/메탄올 98:2)에 의해서 정제하여 700 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 트리플루오로메탄설폰산 2-(3-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-에틸 에스테르
700 mg(3.64 mmol)의 단계 1의 화합물을 10 ml의 DCM에 용해시키고, 0℃에서 78 μl(4.36 mmol)의 EDIA 및 1.23 g(4.36 mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하였다. 반응의 완료(박층 크로마토그래피(DCM/메탄올 98:2)에 의해서 모니터링됨) 후에, 혼합물을 물에 붓고, 상을 분리시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 한번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM)에 의해서 정제하여 450 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
6 ml의 아세톤 및 1.7 ml의 DMF 중의 230 mg(0.67 mmol)의 2-(3-하이드록시-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 및 227 mg(1.62 mmol)의 탄산칼륨의 혼합물에 437 mg(1.65 mmol)의 단계 2의 화합물의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음에, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-2,2-디플루오로-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
20 mg의 단계 3의 화합물을 THF 및 물(9:1)의 혼합물 5 ml에 용해시키고, 1.9 mg(77.5 μmol)의 수산화리튬을 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 혼합물을 1 M 염산으로 산성화시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/메탄올 95:5) 및 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.64 min; m/z = 502.10 [MH+]
Figure pct00206

실시예 213
2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐-에톡시)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00207
표제 화합물은 2,2-디플루오로-2-페닐-에탄올로부터 출발하여 실시예 212와 유사하게 수득하였다.
LC/MS(방법 LC1): Rt = 1.53 min; m/z = 468.15 [MH+]
Figure pct00208

실시예 214
4,7-디플루오로-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00209
단계 1:(3,6-디플루오로-2-하이드록시메틸-페닐)-메탄올
리튬 알루미늄 하이드라이드(792 mg, 19.8 mmol)를 THF(6 ml)에 현탁시키고, 얼음욕 중에서 냉각시켰다. THF(6 ml) 중의 4,7-디플루오로-이소벤조푸란-1,3-디온(730 mg, 3.97 mmol)의 용액을 5분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응의 완료(5분) 후에, 디에틸 에테르(30 ml)를 첨가하였다. 이어서, 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 분해시키기 위해서 2 ml의 EA를 첨가한 후에, 알루미나 염이 침전할 때까지 물을 서서히 첨가하였다. 상등액을 경사시키고, 침전을 EA로 2 회 세척하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켜 360 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00210

단계 2: 2,3-비스-클로로메틸-1,4-디플루오로-벤젠
단계 1의 화합물(360 mg, 2.07 mmol)을 바이알 내에서 아세틸 클로라이드(2.3 ml)에 용해시켰다. 10분 후에, 염화아연(843 mg, 6.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 디에틸 에테르와 포화 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배시키고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켜 200 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00211

단계 3: 4,7-디플루오로-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 2의 화합물을 실시예 97 및 98과 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다.
LC/MS(방법 LC13): Rt = 2.60 min; m/z = 482.2 [MH+]
실시예 215
4-플루오로-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00212
표제 화합물은 (3-플루오로-2-하이드록시메틸-페닐)-메탄올로부터 출발하여 실시예 214와 유사하게 제조하였다.
LC/MS(방법 LC11): Rt = 1.91 min; m/z = 464.2 [MH+]
실시예 216
2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-4-메틸-인단-2-카복실산
Figure pct00213
표제 화합물은 4-메틸-이소벤조푸란-1,3-디온으로부터 출발하여 실시예 214와 유사하게 제조하였다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.74 min; m/z = 460.2 [MH+]
실시예 217
4-클로로-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00214
표제 화합물은 4-클로로-이소벤조푸란-1,3-디온으로부터 출발하여 실시예 214와 유사하게 제조하였다.
LC/MS(방법 LC13): Rt = 2.67 min; m/z = 480.2 [MH+]
실시예 218
5-시아노-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00215
단계 1: 5-브로모-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르
5-브로모-3H-이소벤조푸란-1-온으로부터 출발하여 중간체 4-브로모-1,2-비스-클로로메틸-벤젠을 실시예 214의 단계 1 및 2와 유사하게 제조하였다. 이 중간체를 실시예 97과 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다.
LC/MS(방법 LC13): Rt = 3.03 min; m/z = 552.2 [MH+]
단계 2: 5-시아노-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르
단계 1의 화합물(50 mg, 0.091 mmol)을 150℃에서 DMF(0.16 ml) 중의 시안화아연(10.6 mg, 0.091 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.2 mg, 0.004 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 3급-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3: 5-시아노-2-[4-메틸-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 2의 화합물을 실시예 94의 단계 3과 유사하게 가수분해시킴으로써 표제 화합물로 변형시켰다.
LC/MS(방법 LC13): Rt = 2.54 min; m/z = 471.3 [MH+]
실시예 219
5-카바모일-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00216
실시예 218의 단계 2의 화합물을 실시예 98과 유사하게 가수분해시킴으로써(가수분해 시간 3시간) 표제 화합물로 변형시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.68 min; m/z = 489.3 [MH+]
실시예 220
1-하이드록시-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00217
단계 1: 2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-1-옥소-인단-2-카복실산 에틸 에스테르
2-아미노-1-옥소-인단-2-카복실산 에틸 에스테르(L. Benati et al., J. Org. Chem. 64(1999), 7836-7841)(460 mg, 2.10 mmol)를 실시예 13의 단계 2와 유사하게 4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산과 반응시켜 0.331 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 4.09 min; m/z = 488.2 [MH+]
단계 2: 1-하이드록시-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르
단계 1의 화합물(0.439 g, 0.900 mmol)을 THF(4 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(35 mg, 0.90 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄올을 적가하였다. 30분 후에, 혼합물을 디에틸 에테르와 2 N 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 입체이성체의 혼합물로 수득하였다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.77 min; m/z = 490.3 [MH+]
단계 3: 1-하이드록시-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 2의 화합물을 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다. RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 순수한 형태(라세메이트로서)의 표제 화합물의 부분입체이성체 중의 하나(부분입체이성체 A) 및 부분입체이성체 A와 다른 부분입체이성체의 혼합물(부분입체이성체들의 상대적 입체화학은 미지이다)을 제공하였다.
부분입체이성체 A:
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.43 min; m/z = 462.2 [MH+]
Figure pct00218

실시예 221
2-{[5-(3-이소프로필-페닐)-6-메톡시-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00219
단계 1: 5-(3-이소프로필-페닐)-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르
아르곤의 대기 하에서, 플라스크 내의 5-브로모-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르(W. J. Thompson and J. Gaudino, J. Org. Chem. 49(1984), 5237-5243)(100 mg, 0.406 mmol), 3-이소프로필페닐보론산(73 mg, 0.447 mmol), 트리-(3급-부틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트(7 mg, 0.024 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11 mg, 0.012 mmol) 및 불화칼륨(78 mg, 1.34 mmol)의 혼합물을 디옥산(1.5 ml)에 현탁시키고, 3시간 동안 45℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이것을 실리카겔의 작은 플러그 상에서 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배) 및 후속 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 63 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC13): Rt = 2.95 min; m/z = 286.1 [MH+]
단계 2: 5-(3-이소프로필-페닐)-6-메톡시-니코틴산
단계 1의 화합물(60 mg, 0.63 mmol)을 실시예 94의 단계 3과 유사하게 가수분해시켜 57 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC13): Rt = 2.48 min; m/z = 272.1 [MH+]
단계 3: 2-{[5-(3-이소프로필-페닐)-6-메톡시-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산
단계 2의 화합물을 실시예 13의 단계 2와 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 수득된 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.52 min; m/z = 431.2 [MH+]
실시예 222
2-{[6-메톡시-5-(3-메틸설파닐-페닐)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00220
단계 1: 2-[(5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
5-브로모-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르(W. J. Thompson and J. Gaudino, J. Org. Chem. 49(1984), 5237-5243)(2.00 g, 8.13 mmol)를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다. 수득된 산을 실시예 13의 단계 2와 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.28 min; m/z = 405.0 [MH+]
단계 2: 2-{[6-메톡시-5-(3-메틸설파닐-페닐)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산
단계 1의 화합물을 실시예 221의 단계 1과 유사하게 3-메틸설파닐-페닐보론산과 반응시켰다. 중간체 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.30 min; m/z = 435.1 [MH+]
실시예 221 및 실시예 222와 유사하게, 각각의 표 8에 열거된 화학식 Iv의 실시예 화합물을 각각의 치환된 페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 실시예 221과 유사하게 제조 시의 초기 팔라듐 커플링 반응이 만족스럽게 진행하지 않았다면, 이것은 한번 더 반복하였다. 화합물은 2-{[5-(치환된 페닐)-6-메톡시-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 실시예 224의 경우에는 2-{[6-메톡시-5-(3-메틸-페닐)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있다.
Figure pct00221
Figure pct00222
실시예 237
2-{[5-(3-에탄설포닐-페닐)-6-메톡시-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00223
실시예 233의 화합물(50 mg, 0.11 mmol)을 아세트산(3.8 ml)에 용해시켰다. 과산화수소(물 중의 30% 용액, 0.034 ml, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 EA와 아황산나트륨의 수용액(약 1% 농도) 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 생성물 분획을 증발시킨 후에, 잔류물을 디에틸 에테르/HEP의 혼합물과 함께 교반하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.88 min; m/z = 481.2 [MH+]
실시예 238
2-(4-메톡시-3-o-톨릴옥시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00224
단계 1: 4-메톡시-3-o-톨릴옥시-벤조산
탄산칼륨(1.20 g, 8.66 mmol), o-크레졸(468 mg, 4.33 mmol), 구리 분말(28 mg, 0.43 mmol) 및 3-브로모-4-메톡시벤조산(1.00 g, 4.33 mmol)을 DMF(5 ml)에 현탁시키고, 밤새 165℃로 가열하였다. 탄산칼륨(1.20 g, 8.66 mmol) 및 o-크레졸(468 mg, 4.33 mmol)을 다시 한번 첨가하고, 가열은 추가로 2시간 동안 계속하였다. 조 혼합물을 EA와 2 N 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 600 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.00 min; m/z = 300.1 [(M+CH3CN+H)+]
단계 2: 2-(4-메톡시-3-o-톨릴옥시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
단계 1의 화합물을 실시예 13의 단계 2와 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켰다. 수득된 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.57 min; m/z = 418.1 [MH+]
실시예 239
2-(4-메톡시-3-m-톨릴옥시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00225
표제 화합물은 o-크레졸 대신에 m-크레졸을 사용하여 실시예 238과 유사하게 제조하였다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.54 min; m/z = 418.1 [MH+]
실시예 240
2-[4-메톡시-3-(2-메틸-벤조일)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00226
단계 1: 4-메톡시-3-(2-메틸-벤조일)-벤조산 메틸 에스테르
4-메톡시벤조산 메틸 에스테르(5.00 g, 30.1 mmol) 및 2-메틸벤조일 클로라이드(4.88 g, 31.6 mmol)를 클로로벤젠(10 ml)에 용해시키고, 염화주석(IV)(9.41 g, 36.1 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 140℃로 가열하였다. 산 클로라이드 및 사염화주석의 첨가를 2 회 반복하고, 이어서 혼합물을 매회 3시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 300 ml의 얼음/물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서, 및 이어서 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 200 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00227

단계 2: 2-[4-메톡시-3-(2-메틸-벤조일)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 1의 화합물을 실시예 2와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 산을 실시예 13의 단계 2와 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켰다. 수득된 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.16 min; m/z = 430.1 [MH+]
실시예 241
2-[3-(하이드록시-o-톨릴-메틸)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00228
실시예 240의 화합물(70 mg, 0.163 mmol)을 메탄올(1.5 ml) 및 에탄올(1.5 ml)의 혼합물에 용해시키고, 얼음욕 중에서 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(18.9 mg, 0.49 mmol)를 2 배취로 첨가하고, 혼합물을 완료할 때까지(3시간) 얼음 냉각시키면서 반응시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 1 N 염산 사이에 분배시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 합하여 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 13 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.22 min; m/z = 432.2 [MH+]
실시예 242
2-[4-메톡시-3-(2-메틸-벤질)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00229
실시예 241의 화합물(32 mg, 0.074 mmol)을 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(10 %)(10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 5 바의 수소 압력 하에 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응을 완결시킨 후에, 혼합물을 실리카겔 상에서 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.45 min; m/z = 416.3 [MH+]
실시예 243
2-[4-메톡시-3-벤질-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00230
표제 화합물은 실시예 240, 241 및 242와 유사하게 제조하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.33 min; m/z = 402.2 [MH+]
실시예 244
2-[4-메톡시-3-(3-메틸-벤질)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00231
표제 화합물은 실시예 240, 241 및 242와 유사하게 제조하였다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.74 min; m/z = 416.1 [MH+]
실시예 245
2-[4-메톡시-3-(4-메틸-벤질)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00232
표제 화합물은 실시예 240, 241 및 242와 유사하게 제조하였다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.68 min; m/z = 416.2 [MH+]
실시예 246
2-(3-{2-[3-(2-아미노-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00233
단계 1: 2-(3-{2-[3-(2-아지도-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
300 mg(0.613 mmol)의 2-(3-{2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르(실시예 27의 메틸 에스테르 중간체) 및 트리페닐포스핀(0.241 g, 0.920 mmol)을 THF(5 ml)에 용해시키고, 얼음욕 중에서 냉각시켰다. 디페닐포스포릴 아지드(0.258 g, 0.920 mmol) 및 DIAD(0.198 g, 0.920 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시키고, 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 0.188 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.68 min; m/z = 515.3 [MH+]
단계 2: 2-(3-{2-[3-(2-아미노-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 1 의 화합물(0.185 g, 0.360 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.149 g, 0.539 mmol)을 3 ml의 THF 및 3 ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시키고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM/메탄올/28% 암모니아 구배, 70:30:0 내지 0:100:0 내지 0:90:10)에 의해서 정제하여 0.17 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 2.68 min; m/z = 489.2 [MH+]
단계 3: 2-(3-{2-[3-(2-아미노-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
단계 2의 화합물(85 mg, 0.174 mmol)을 실시예 2와 유사하게 가수분해시켜 31 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 2.68 min; m/z = 475.2 [MH+]
실시예 247
2-(3-{2-[3-(2-아세틸아미노-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00234
실시예 246의 단계 2의 화합물(85 mg, 0.174 mmol)을 아세트산 무수물에 용해시키고, 환류 하에서 30분 동안 교반하였다. 물을 과량으로 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 EA로 추출하고, 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물의 메틸 에스테르를 수득하였다. 이 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켜 17 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC16): Rt = 3.95 min; m/z = 1031.2 [(2M-H)-]
실시예 248
2-{3-[2-(3-카바모일메틸-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00235
단계 1:(3-메톡시카보닐메틸-페닐)-아세트산
(3-카복시메틸-페닐)-아세트산(7.4 g, 38.1 mmol)을 메탄올(20 ml)에 현탁시켰다. 티오닐 클로라이드(4.5 g, 38 mmol)를 약 -30℃에서 첨가하고(활발한 반응), 이어서 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 증발 건고시켜 디에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 고체 수산화리튬(0.948 g, 1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시킨 후에, 잔류물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 디에스테르, 모노에스테르 및 디카복실산의 조 혼합물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 3.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC16): Rt = 3.18 min; m/z = 415.3 [(2M-H)-]
단계 2:(3-카바모일메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
단계 1의 화합물(0.4 g, 1.92 mmol)을 티오닐 클로라이드(2.7 ml)에 용해시키고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, EA 및 28% 수성 암모니아의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 물과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 0.278 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC16): Rt = 2.56 min; m/z = 252.0 [(M+HCOOH-H)-]
단계 3: 2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-아세트아미드
단계 2의 화합물(0.151 g, 0.729 mmol)을 0.5 ml의 THF에 용해시키고, -78℃에서 THF(1.5 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(58 mg, 1.46 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 2분 후에, 디에틸 에테르(6 ml)를 첨가하고, 이어서 EA(0.2 ml)를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에, 알루미나 염이 농조한 슬러리를 형성할 때까지 물을 서서히 첨가하고, 이로부터 상등액을 쉽게 경사시킬 수 있었다. 슬러리를 EA에 의해서 반복적으로 세척하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건고시켜 0.101 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC15): Rt = 2.40 min; m/z = 180.2 [MH+]
단계 4: 2-{3-[2-(3-카바모일메틸-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
단계 3의 화합물을 실시예 15의 단계 3과 유사하게 처리하고, 이어서 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 표제 화합물로 변형시켰다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 2.93 min; m/z = 489.3 [MH+]
실시예 249
2-(3-{2-[3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00236
단계 1: [3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-아세트산
(3-메톡시카보닐메틸-페닐)-아세트산(500 mg, 2.40 mmol)을 THF(3.5 ml)에 용해시키고, 메틸마그네슘 클로라이드(2.8 ml, THF 중의 3 M 용액)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응을 완결시켰다. 물을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 EA와 2 N 염산 사이에 분배시켰다. 수성상을 EA로 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 0.34 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC16): Rt = 2.92 min; m/z = 415.2 [(2M-H]-]
단계 2: 1-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로판-2-올
단계 1의 화합물(0.132 g, 0.634 mmol)을 THF(0.5 ml)에 용해시키고, THF(1 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(122 mg, 3.1 mmol)의 환류 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르(6 ml)를 첨가하고, 이어서 EA(0.4 ml)를 첨가하였다. 이어서, 알루미나 염이 농조한 슬러리를 형성할 때까지 물을 서서히 첨가하고, 이로부터 상등액을 쉽게 경사시킬 수 있었다. 슬러리를 EA에 의해서 반복해서 세척하고, 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 49 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00237

단계 3: 2-(3-{2-[3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
단계 2의 화합물을 실시예 15의 단계 3과 유사하게 처리하고, 이어서 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 표제 화합물로 변형시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.05 min; m/z = 504.2 [MH+]
실시예 250
2-[4-메톡시-3-(3-페닐-옥세탄-3-일메톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00238
실시예 15의 단계 2의 화합물 및(3-페닐-옥세탄-3-일)-메탄올(S. Kanoh et al., Tetrahedron 58(2002), 7065-7074)을 실시예 15의 단계 3과 유사하게 반응시키고, 수득된 메틸 에스테르를 실시예 16과 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.10 min; m/z = 474.4 [MH+]
실시예 251
2-{3-[2-(3-하이드록시-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00239
단계 1: 아세트산 3-(2-하이드록시-에틸)-페닐 에스테르
2-(3-하이드록시페닐)에탄올(400 mg, 2.90 mmol)을 4 ml의 디옥산 및 4 ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 탄산수소나트륨(2.43 g, 29 mmol)을 첨가하고, 이어서 빙냉하면서 아세트산 무수물(2.96 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 2 N 염산과 EA 사이에 분배시켰다. 수성상을 EA로 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 2-{3-[2-(3-하이드록시-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
단계 1의 화합물 및 실시예 15의 단계 2의 화합물을 실시예 15의 단계 3과 유사하게 반응시키고, 수득된 에스테르를 실시예 16과 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.17 min; m/z = 448.2 [MH+]
실시예 252
2-[3-메톡시-4-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00240
단계 1: 3-아세톡시-4-하이드록시-벤조산 에틸 에스테르
3,4-디하이드록시-벤조산 에틸 에스테르(550 mg, 3.02 mmol)를 DMF(5 ml)에 용해시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(210 mg, 2.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 아세트산 무수물(339 mg, 3.32 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 EA와 2 N 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기상을 합하여 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다.
LC/MS(방법 LC15): Rt = 3.97 min; m/z = 225.2 [MH+]
단계 2: 3-아세톡시-4-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르
단계 1의 화합물(350 mg, 1.56 mmol)을 실시예 15의 단계 3과 유사하게 2-m-톨릴-에탄올과 반응시켜 450 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.86 min; m/z = 343.2 [MH+]
단계 3: 3-메톡시-4-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
단계 2의 화합물(150 mg, 0.438 mmol)을 메탄올(3 ml)에 용해시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(73 mg, 0.657 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 밤새 교반하였다. 그 후, 탄산칼륨(60 mg, 0.44 mmol) 및 요오도메탄(124 mg, 0.876 mmol)을 반응이 완결될 때까지 환류 하에 교반하면서, 1시간 간격으로 반복해서 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 EA와 2 N 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기상을 합하여 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC15): Rt = 5.27 min; m/z = 301.2 [MH+]
단계 4: 2-[3-메톡시-4-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 3의 화합물을 실시예 2와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 15의 단계 1과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르와 반응시키고, 수득된 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.41 min; m/z = 446.1 [MH+]
실시예 253
2-[4-벤질옥시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00241
단계 1: 3-아세톡시-4-벤질옥시-벤조산 에틸 에스테르
실시예 252의 단계 1의 화합물(20 g, 89.2 mmol)을 DMF(100 ml)에 용해시키고, 얼음욕 중에서 냉각시켰다. 탄산칼륨(18.4 g, 134 mmol) 및, 그 직후에, 벤질 브로마이드(15.2 g, 89.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 2 N 염산 및 디에틸 에테르 내로 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로 반복해서 세척하였다. 에테르상을 합하여 물로 세척하고, 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 21 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.68 min; m/z = 315.1 [MH+]
단계 2: 4-벤질옥시-3-하이드록시-벤조산 에틸 에스테르
단계 1의 화합물(10 g, 31.8 mmol)을 메탄올에 용해시키고, 탄산칼륨(88 mg, 0.636 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 교반하였다. 증발 건고시킨 후에, 잔류물은 더 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.32 min; m/z = 273.1 [MH+]
단계 3: 2-[4-벤질옥시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 2의 화합물을 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-m-톨릴-에탄올과 반응시키고, 수득된 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다. 수득된 카복실산을 실시예 13의 단계 2와 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르와 반응시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 4.05 min; m/z = 536.3 [MH+]
단계 4: 2-[4-벤질옥시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 3의 화합물을 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.79 min; m/z = 522.2 [MH+]
실시예 254
2-[4-하이드록시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00242
단계 1: 2-[4-하이드록시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
실시예 253의 단계 3의 화합물(800 mg, 1.49 mmol)을 EA(15 ml)에 용해시키고, 5 바의 수소 압력 및 실온에서 목탄(200 mg) 상 팔라듐(10%)의 존재 하에 6시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에서 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 300 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.47 min; m/z = 446.2 [MH+]
단계 2: 2-[4-하이드록시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 1의 화합물을 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.22 min; m/z = 432.2 [MH+]
실시예 255
2-[4-이소프로폭시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00243
실시예 254의 단계 1의 화합물을 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-프로판올과 반응시키고, 수득된 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.71 min; m/z = 474.2 [MH+]
실시예 255와 유사하게, 표 9에 열거된 화학식 Iw의 이하의 실시예 화합물들은 2-프로판올 대신에 각각의 알콜을 사용함으로써 제조하였다. 표 9에서 그룹 R99의 화학식에서, 심볼
Figure pct00244
과 교차하는 선은 자유 결합을 나타내며, 이것을 통해서 그룹 R99는 화학식 Iw에 도시된 벤조일 그룹의 4-위치에 부착된 산소 원자에 결합하며, 즉 완전한 분자의 화학식에서 상기 심볼과 교차하는 선의 말단 종말점은 벤조일 그룹의 4-위치에 부착된 산소 원자에서 끝난다. 화합물은 2-[4-(R99-옥시)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 실시예 266의 경우에는 2-[4-사이클로프로필메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있다.
Figure pct00245
Figure pct00246
실시예 270
2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00247
단계 1: 2-[4-(2-아세톡시-에톡시)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
실시예 254의 단계 1의 화합물(70 mg, 0.157 mmol)을 DMF(1 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(108 mg, 0.786 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-브로모에틸 아세테이트(39 mg, 0.235 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, EA와 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 EA로 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다.
LC/MS(방법 LC18): Rt = 2.59 min; m/z = 532.2 [MH+]
단계 2: 2-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 1의 화합물을 6 당량의 수산화리튬을 사용하여 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC18): Rt = 2.21 min; m/z = 476.2 [MH+]
실시예 271
2-[4-카복시메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00248
표제 화합물은 실시예 254의 단계 1의 화합물 및 2-브로모-아세트아미드로부터 실시예 270과 유사하게 제조하였다. 최종 가수분해 단계에서 6 당량의 수산화리튬을 사용하여 에스테르 부위 및 아세트아미드 부위의 가수분해를 야기하였다.
LC/MS(방법 LC18): Rt = 2.23 min; m/z = 490.1 [MH+]
실시예 272
2-[4-사이클로프로폭시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00249
단계 1: 2-[4-(1-페닐설파닐-사이클로프로폭시)-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
톨루엔(1 ml) 중의 실시예 254의 단계 1의 화합물(50 mg, 0.116 mmol),(1-요오도-사이클로프로필-설파닐)-벤젠(G. J. Hollingworth et al., Tetrahedron Lett. 40(1999), 2633-2636)(64 mg, 0.232 mmol) 및 탄산은 (64 mg, 0.232 mmol)을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건고시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 44 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 4.23 min; m/z = 594.2 [MH+]
단계 2: 2-[4-사이클로프로폭시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
3-클로로퍼벤조산(43 mg, 0.177 mmol)을 DCM(2 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(2 ml)중의 단계 1의 화합물(35 mg, 0.059 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음에 EA와 탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 수성상을 EA로 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물(44 mg)을 0.5 ml의 THF 및 1 ml의 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 인산수소이나트륨(40 mg, 0.28 mmol) 및 나트륨 수은 아말감(5% 나트륨)(250 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 5℃에서 6일 동안 저장하였다. 그 후, 혼합물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/메탄올/28% 암모니아 구배, 90:10:1 내지 85:15:1.5)에 의해서 정제하였다. 생성물 분획을 증발 건고시키고, 잔류물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시켰다. 수성상을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 상에서 건조시키고, 경사시키고, 증발 건고시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.60 min; m/z = 472.2 [MH+]
실시예 273
2-{[5-에틸-4-(2-m-톨릴-에톡시)-티아졸-2-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00250
5-에틸-4-하이드록시-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르(F. A. J. Kerdesky et al., J. Med. Chem. 34(1991), 2158-2165)(100 mg, 0.497 mmol)를 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-m-톨릴-에탄올과 반응시키고, 이어서 에스테르 부위를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다. 수득된 카복실산을 실시예 13의 단계 2와 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 수득된 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 4.17 min; m/z = 451.2 [MH+]
실시예 274
2-({5-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-에톡시]-6-메톡시-피리딘-3-카보닐}-아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00251
표제 화합물은 2-m-톨릴-에탄올 대신에 2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-에탄올을 사용하여 실시예 208과 유사하게 제조하였다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.64 min; m/z = 465.2 [MH+]
실시예 275
2-[(5-{2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-에톡시}-6-메톡시-피리딘-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00252
6-클로로-5-니트로-니코틴산 메틸 에스테르를 WO 2005/021544에 기술된 절차에 따라 제조하고, WO 95/04045에 기술된 절차에 따라 5-하이드록시-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르로 변형시켰다. 후자의 화합물은, 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-에탄올로 에테르화시키고, 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 1의 단계 3과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 에스테르 그룹을 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 표제 화합물로 변형시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 2.90 min; m/z = 477.2 [MH+]
실시예 276
2-(3-플루오로-5-{2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
Figure pct00253
단계 1: 아세트산 2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-에틸 에스테르
2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-에탄올(2.49 g, 15.0 mmol)을 ACN(5 ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물(3.06 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 교반한 다음에, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)하여 1.30 g의 표제 화합물(모노-아실화된 생성물)을 수득하였다.
Figure pct00254

단계 2: 2-플루오로-3-하이드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 및 3-플루오로-5-하이드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르
ACN 중의3-아세톡시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(WO 2005/009389)(3.58 g, 16.0 mmol) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1.4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectfluor®)(14.1 g, 39.9 mmol)를 마이크로웨이브 반응기 내에서 7분 동안 배취식으로(7 배취) 170℃로 가열하였다. 배취를 합하여 2 N 염산과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(HEP/EA 구배)에 의해서 정제하여 0.7 g의 아세틸 그룹이 있고 없는 이성체 불소화 화합물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(80 mg)을 첨가한 후에, 3시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 증발 건고시킨 후에, 잔류물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하고, 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 분리하여 0.14 g의 2-플루오로-3-하이드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 및 0.27 g의 3-플루오로-5-하이드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
2-플루오로-3-하이드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르:
Figure pct00255

3-플루오로-5-하이드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르:
Figure pct00256

단계 3: 2-(3-플루오로-5-{2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산
표제 화합물은 3-플루오로-5-하이드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터, 실시예 1의 단계 1과 유사하게 단계 1의 화합물에 의해서 에테르화시키고, 수득된 화합물의 두 개의 에스테르 부위 모두를 실시예 2와 유사하게 6 당량의 수산화리튬으로 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 1의 단계 3과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 메틸 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시킴으로써 제조하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.11 min; m/z = 494.2 [MH+]
실시예 277
2-[2-플루오로-4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00257
2-플루오로-3-하이드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 실시예 1의 단계 1과 유사하게 2-m-톨릴-에탄올로 에테르화시키고, 수득된 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시키고, 수득된 카복실산을 실시예 1의 단계 3과 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 메틸 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.92 min; m/z = 464.2 [MH+]
실시예 278
2-{4-메톡시-3-[2-(3-메틸-사이클로헥실)-에톡시]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00258
단계 1: 4-메톡시-3-[2-(3-메틸-사이클로헥실)-에톡시]-벤조산
실시예 13의 단계 1의 화합물(100 mg)을 에탄올(5 ml)에 용해시켰다. 산화백금(IV)(12 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1 바의 수소 압력 하에 실온에서 1시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발 건고시켜 99 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC12): Rt = 3.87 min; m/z = 334.2 [(M+CH3CN+H)+]
단계 2: 2-{4-메톡시-3-[2-(3-메틸-사이클로헥실)-에톡시]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
단계 1의 화합물을 실시예 3의 단계 4와 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 수득된 에스테르를 실시예 2와 유사하게 가수분해시켰다.
LC/MS(방법 LC18): Rt = 2.72 min; m/z = 452.2 [MH+]
실시예 279
2-[4-메톡시-3-(3-메틸-벤질옥시메틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00259
단계 1: 2-(3-포르밀-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
3-포르밀-4-메톡시-벤조산(F. D. Chattaway and F. Calvet, J. Chem. Soc.(1928), 2913-2918)(1.017 g, 5.65 mmol)을 실시예 3의 단계 4와 유사하게 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켰다. 수득된 생성물(1.895 g)을 아세트산(20 ml)에 용해시키고, 나트륨 아세테이트(0.57 g, 6.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 1.52 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.00 min; m/z = 354.1 [MH+]
단계 2: 2-(3-하이드록시메틸-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 1의 화합물(0.500 g, 1.42 mmol)을 THF(5 ml)에 용해시키고, 얼음욕 중에서 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(0.164 g, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 메탄올(2 ml)을 적가하였다. 1시간 후에, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 포화 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배시키고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 2.74 min; m/z = 356.1 [MH+]
단계 3: 2-[4-메톡시-3-(3-메틸-벤질옥시메틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산
단계 2의 화합물(50 mg, 0.14 mmol)을 DMF(3 ml)에 용해시키고 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 6.2 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-브로모메틸-3-메틸-벤젠(27 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 수산화리튬(물 중의 1 M 용액, 0.42 ml) 및 디옥산(1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 잔류물을 2 N 염산과 EA 사이에 분배시키고, 수성상을 EA로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔류물을 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.44 min; m/z = 446.2 [MH+]
실시예 196과 유사하게, 표 10에 열거된 화학식 Iu의 실시예 화합물은 3-이소프로필-페닐보론산 대신에 각각의 치환된 페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 실시예 282, 283 및 284의 경우에는, 중간체 2-[3-(R97)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르를 가수분해시키기 전에 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 화합물은 2-[3-(R97)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 실시예 282의 경우에는 2-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있다.
Figure pct00260
Figure pct00261
실시예 285
2-(3-아릴-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산의 제조를 위한 일반적 절차
0.3 mmol의 각각의 보론산을 마이크로웨이브 반응 바이알 내에서 평량하였다. 2 ml의 1,2-디메톡시에탄 중의 0.2 mmol의 2-(3-브로모-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 및 1 ml의 메탄올 중의 0.4 mmol의 불화세슘을 첨가하고, 이어서 0.5 ml의 메탄올 중의 0.01 mmol의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡(crimp cap)으로 밀폐시키고, 5분 동안 130℃의 마이크로웨이브 반응기 내에서 조사하였다. 냉각된 용액을 0.25 ml의 4 N 수성 수산화나트륨으로 처리하고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 추가로 5분 동안 130℃에서 조사하였다. 냉각된 용액을 0.25 ml의 4 N 수성 염산으로 중화시키고, 증발시켰다. 잔류물을 2 ml의 DMF에 용해시키고, 여과하고, 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 적용하였다.
실시예 285에 기술된 일반적 절차에 따라서 표 11에 열거된 화학식 Iu의 화합물을 제조하였다. 이들은 2-[3-(R97)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 그룹 R97이 3-에탄설포닐-페닐인 실시예 312의 경우에는 2-[(3'-에탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있으며, 따라서, 명명법의 규칙에 비추어 화학식 Iu에 도시된 그룹 3-(R97)-4-메톡시-페닐-C(O)는 3'-에탄설포닐-6-메톡시-비페닐-3-카보닐로 명명한다.
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265

표 1에 열거된 실시예와 유사하게, 표 12에 열거된 화학식 Im의 실시예 화합물을 제조하였다. 표 12에서의 그룹 R90의 화학식에서, 심볼
Figure pct00266
과 교차하는 선은 자유 결합을 나타내며, 이것을 통해서 그룹 R90은 화학식 Im에 도시된 벤조일 그룹의 3-위치에 부착된 산소 원자에 결합하는데, 즉 완전한 분자의 화학식에서 상기 심볼이 교차하는 선의 말단 종말점은 벤조일 그룹의 3-위치에 부착된 산소 원자에서 끝난다. 화합물은 2-[3-(R90-옥시)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 실시예 355의 경우에는 2-{3-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있다.
Figure pct00267
Figure pct00268
실시예 356(출발 화합물)
2-(2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐)-에탄올
3.00 g(12.6 mmol)의 2-(2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트산을 50 ml의 무수 THF에 용해시키고, 0℃에서 11 ml의 THF 중의 956 mg(25.2 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 150 ml의 THF를 첨가하고, 이어서 3 ml의 EA를 첨가하였다. 15 ml의 물을 적가하고, 상등액을 생성된 슬러리로부터 경사시켰다. 슬러리를 20 ml의 EA로 3 회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류하는 오일(2.5g)은 다음 단계를 위해서 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 356과 유사하게, 출발 화합물인 2-(벤조[d]이속사졸-3-일)-에탄올 및 2-(4-메틸-푸라잔-3-일)-에탄올은 각각 2-(벤조[d]이속사졸-3-일)-아세트산 및 2-(4-메틸-푸라잔-3-일)-아세트산으로부터 제조하였다.
실시예 357
2-[(3'-에탄설포닐-5-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산
Figure pct00269
단계 1: 3-브로모-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르
30분 동안에, 5.64 g(35.27 mmol)의 브롬을 0℃에서 30 ml의 DCM 및 30 ml의 아세트산 중의 5.00 g(29.39 mmol)의 3-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 200 ml의 메틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 용액을 50 ml의 물 중의 7.56 g(60 mmol)의 아황산나트륨의 용액, 포화 염화나트륨 용액, 및 물로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 백색 고체(7.2 g)는 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-브로모-5-플루오로-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
6 g(24.09 mmol)의 단계 1에서 수득된 생성물을 60 ml의 아세톤에 용해시키고, 10.13 g(2.270 mmol)의 탄산칼륨 및 6.84 g(48.18 mmol)의 요오도메탄을 첨가하고, 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 그 후, 여과하고 증발시켰다. 수득된 생성물(5.8 g)은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 3-브로모-5-플루오로-4-메톡시-벤조산
5.8 g의 단계 2에서 수득된 생성물을 THF 및 물(9:1)의 혼합물 100 ml에 용해시키고, 1.06 g(44.1 mmol)의 수산화리튬을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 2.9 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 2-(3-브로모-5-플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 메틸 에스테르
2.4 g(9.64 mmol)의 단계 3의 화합물을 40 ml의 DMF에 용해시키고, 2.49 g(19.27 mmol)의 EDIA 및 4.03 g(10.60 mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 그 후, 10 ml의 DMF 중의 2.19 g(9.64 mmol)의 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 용액을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 증발 건고시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 3.6 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 2-[(3'-에탄설포닐-5-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산
300 mg(0.71 mmol)의 단계 4의 화합물 및 175 mg(1.07 mmol)의 3-에탄설포닐페닐-보론산을 아르곤 대기 하에서 4 ml의 DMF 및 4 ml의 1,2-디메톡시에탄에 용해시켰다. 216 mg(1.42 mmol)의 불화세슘 및 41.08 mg(0.04 mmol)의 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 15분 동안 130℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하여 표제 화합물의 메틸 에스테르를 수득하였다. 135.1 mg(0.26 mmol)의 메틸 에스테르를 THF 및 물(9:1)의 혼합물 5 ml에 용해시키고, 12.65 mg(0.53 mmol)의 수산화리튬을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 RP HPLC(물/ACN 구배)에 의해서 정제하였다. 123 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC14): Rt = 3.07 min; m/z = 498.19 [MH+]
Figure pct00270

실시예 357과 유사하게, 표 13에 열거된 화학식 Ix의 실시예 화합물은 3-에탄설포닐-페닐보론산 대신에 각각의 치환된 페닐보론산을 사용함으로써 제조하였다. 이들은 2-[3-(R100)-5-플루오로-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로, 예를 들어, 그룹 R100이 3-이소프로필-페닐인 실시예 360의 경우에는 2-[(5-플루오로-3'-이소프로필-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산으로 명명할 수 있으며, 따라서 명명법의 규칙에 비추어 화학식 Ix에 도시된 그룹 3-(R100)-5-플루오로-4-메톡시-페닐-C(O)는 5-플루오로-3'-이소프로필-6-메톡시-비페닐-3-카보닐로 명명한다.
Figure pct00271
Figure pct00272
실시예 362
2-{3-[2-(2,5-디클로로-페닐)-에톡시]-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노}-인단-2-카복실산
Figure pct00273
표제 화합물은 단계 3에서 2-(3-메틸-페닐)-에탄올 대신에 2,5-디클로로-페닐-에탄올을 사용함으로써 실시예 185와 유사하게 합성하였다.
LC/MS(방법 LC13): Rt = 538.01 min; m/z = 3.06 min [MH+]
약물학적 시험
A) 형광 영상화 플레이트 판독기(fluorescence imaging plate reader; FLIPR) 측정에 의한 Edg-2 수용체 억제의 결정
본 발명의 화합물에 의한 Edg-2 수용체(LPA1 수용체)의 억제는 인간 Edg-2 수용체가 안정적으로 과발현된 차이니즈 햄스터(Chinese hamster) 난소(CHO) 세포를 사용함으로써 세포-기본 칼슘 형광시험에서 LPA-매개된 칼슘 유리에 대한 억제효과에 의해서 정량화되었다(Flp-In 시스템, Invitrogen). G-단백질 커플링을 수행하고, 시그날링을 Ca2 + 유리쪽으로 지시하기 위해서, 과발현된 수용체는 추가로 변형된 G-단백질의 C-말단 서열(Gα i4qi4)을 가졌다(WO 02/04665). 세포내 칼슘의 변화는 형광 영상화 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Dynamics) 내에서 칼슘-민감성 염료 fluo-4(Invitrogen)를 사용한 형광 측정에 의해서 결정되었다.
인간 Edg-2 수용체를 안정적으로 과발현하는 CHO 세포를 실험하기 약 18 내지 24시간 전에 흑색 투명-바닥 폴리-D-리신-코팅된 96 웰 플레이트(Becton Dickinson, Biocoat cellware) 내에 접종하였다(40.000/웰). 세포를 1%(vol/vol) 페니실린/스트렙토마이신(PAN, #P06-07100), 10%(vol/vol) 태자 송아지 혈청(FCS, PAA, #A15-151) 및 하이그로마이신 B(Invitrogen, #10687-010) 300 mg/l(최종 농도)가 보충된 F-12 글루타맥스 배지(Gibco, #31765)를 기초로 하는 세포 배양 배지 내에서 37℃, 5% 이산화탄소 및 95% 습도 하의 배양기 내에서 성장시켰다.
FLIPR 실험을 하기 전에, 세포를 2 μM의 fluo-4 AM(모든 데이터는 최종 농도에 대한 것이다), 플루로닉(Pluronic®) F-127 0.05 %(vol/vol)(Invitrogen, #P-3000MP), HEPES 20 mM(Gibco, #15630), 프로베네시드 2.5 mM(Sigma, #P-8761) 및 소 혈청 알부민 0.05 %(BSA, Sigma, #A-6003)가 보충되고, 수산화나트륨에 의해서 pH 7.5로 조정된 HBBS(Hanks' Balanced Salt Solution, Invitrogen, #14065049)로 구성된 염료-부하 완충액 중에서 37℃, 5% 이산화탄소 및 95% 습도 하의 배양기 내에서 60분 동안 fluo-4 아세톡시메틸 에스테르(fluo-4 AM, Invitrogen, #F14202)로 부하시켰다. 세포 부하 중에, fluo-4 AM은 세포내 에스테라제에 의해서 분열되어 세포 내에서 염료 fluo-4의 포획을 야기한다. 부하는 세포를 fluo-4 AM 및 BSA가 없는 앞에서 명시된 완충액을 사용하여 세포 세척기(Tecan Power washer)에서 3 회 세척함으로써 종결시켰다. 이 후자의 완충액은 또한, 후속 세포 형광 측정에서 완충액으로 사용되었다.
염료-부하 및 세척된 세포를 약 5분 동안 DMSO(DMSO의 최대 최종 농도 0.3 % vol/vol) 중의 용액으로 첨가된 다양한 농도의 시험 화합물과, 또는 단지 각각의 농도의 DMSO(양성 대조군)과 전-배양하였다. 이어서, LPA(18:1, 1-올레오일-sn-글리세롤 3-포스페이트; 100 nM 최종 농도)를 첨가하여 내부 저장소로부터 세포내 칼슘의 유리를 유도하여 fluo-4 형광 시그날의 일시적인 큰 증가를 야기하며, 이것은 약 3분에 걸쳐서 모니터링하였다. 시험 화합물에 의해서 야기된 억제율은 단지 DMSO와 함께 전-배양된 세포에 대한 LPA 첨가 후의 최대 형광 반응과 비교한 것으로서, 화합물과 함께 전-배양된 세포에 대한 LPA 첨가 후의 최대 형광 반응으로부터 결정되었다. 모든 형광값은 단지 DMSO와 함께 전-배양되고 LPA에 의해서 처리되지 않은 세포(기준선 대조군)에 의해서 수득된 기준선 형광값에 대해서 보정하였다. 모든 측정은 3중으로 수행하였다. 억제율로부터 억제 농도 IC50이 결정되었다.
다양한 실시예 화합물의 억제 농도 IC50은 표 14에 제시되며, 여기에서 "a"는 0.1 μM 미만의 IC50을 나타내며, "b"는 0.1 μM 내지 1 μM 사이의 IC50 을 나타내고, "c"는 1 μM 내지 30 μM 사이의 IC50을 나타낸다.
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
B) 생체내 항비대성(antihypertrophic) 및 신장보호성(renoprotective) 활성
본 발명의 화합물의 생체내 약물학적 활성은, 예를 들어, 일측성 신절제술을 한 DOCA-염 민감성 랫트의 모델에서 조사될 수 있다. 간략하면, 이 모델에서 좌측 신장의 일측성 신절제술(UNX)은 체중이 150 g 내지 200 g인 스프라그 도울리(Sprague Dawley) 랫트에 대해서 수행된다. 수술 후뿐만 아니라, 후속 주간 각각의 시작에서 30 mg/kg(체중)의 DOCA(데스옥시코르티코스테론 아세테이트)를 피하 주사에 의해서 랫트에게 투여한다. DOCA로 처리한 신절제된 랫트에게 1%의 염화나트륨을 함유하는 음료수를 공급하였다(UNX/DOCA 랫트). UNX/DOCA 랫트는 고혈압, 내피 기능부전, 심근 비대 및 섬유증뿐만 아니라 신장 기능부전을 발현한다. 무작위화된 UNX/DOCA 랫트로 구성된 시험 그룹(UNX/DOCA 시험) 및 위약 그룹(UNX/DOCA 위약)에서, 랫트는 시험 화합물의 1일 용량으로(예를 들어, 비히클에 용해된 10 mg/kg(체중)), 또는 비히클 단독으로 가바즈(gavvage)에 의해서 각각 6 a.m. 및 6 p.m.에 2 부분으로 투여함으로써 경구적으로 처리한다. UNX 및 DOCA 투여를 하지 않은 동물로 구성된 대조 그룹(대조군)에서, 동물들은 표준 음료수를 투여하고, 비히클만으로 처리한다. 처리의 5주 후에, 수축기 혈압(SBP) 및 심박수(HR)는 꼬리 커프 방법(tail cuff method)에 의해서 비-침습적으로 측정된다. 알부민뇨 및 크레아틴의 결정을 위해서, 24시간 뇨를 대사 케이지(metabolic cages)에 수거한다. 내피 기능은 이전에 기술된 바와 같이(W. Linz et al., JRAAS(Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7(2006), 155-161), 흉대동맥의 절제된 링(rings)에서 평가된다. 심근 비대 및 섬유증의 척도로서 심장 중량, 좌심실 중량 및 하이드록시프롤린과 프롤린의 관계를 절제된 심장에서 결정한다.

Claims (13)

  1. 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
    화학식 I
    Figure pct00281

    상기 화학식 I에서,
    환 A는 3-원 내지 7-원 사이클로알칸 환, 벤젠 환, 또는 N, N(R0), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 환이며, 여기에서 사이클로알칸 환은 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되고, 벤젠 환 및 헤테로사이클릭 환은 할로겐, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC-, O2N-, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    Y는 N(R10), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) 및 C(R15)=N으로 구성된 계열로부터 선택되고;
    Z는 N 및 C(R16)으로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R0는 수소 및 R2로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58은 다른 그룹 R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 및 R58과 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환되고;
    R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬-, 페닐 및 하이드록시로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R10은 수소 및 R11로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R12, R13, R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, H2N-,(C1-C4)-알킬-NH-, (C1-C4)-알킬-N((C1-C4)-알킬)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-, NC- 및 O2N-으로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R20은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
    그룹 R21 및 R22 중의 하나는 하기 화학식 II의 그룹이고
    화학식 II
    Figure pct00282

    그룹 R21 및 R22 중의 다른 것은 수소, 할로겐, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- 및 Het1로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R23은 직접 결합이거나, 1 내지 5개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이고, 여기에서 0, 1 또는 2개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 쇄 구성원이지만, 2개의 헤테로 쇄 구성원은 이들 중의 하나가 S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택되고, 다른 것은 N(R25), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 경우에만 인접한 위치에 존재할 수 있고, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이며, 여기에서 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결될 수 있고;
    R24는 수소, R31, HO-, R31-O-, R31-C(O)-O-, R31-S(O)m-, H2N-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(O)-NH-, R31-C(O)-N(R71)-, R31-S(O)2-NH-, R31-S(O)2-N(R71)-, R31-C(O)-, HO-C(O)-, R31-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R31-NH-C(O)-, R31-N(R31)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R31-NH-S(O)2-, R31-N(R31)-S(O)2-, NC-, 및 포화 또는 불포화되고, N, N(R32), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하며, 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-O-, R33-S(O)2-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R33-NH-S(O)2-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, O2N-, 옥소, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환된 3-원 내지 10-원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환으로 구성된 계열로부터 선택되며;
    단, 2개의 그룹 R23 및 R24 내에 존재하는 C, N, O 및 S 원자의 총 수는 적어도 5이고;
    R25는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R26은 다른 그룹 R26과 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C4)-알킬 및 HO-로 구성된 계열로부터 선택되거나, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 그룹 R26은 함께 옥소이거나, 또는 2개의 그룹 R26 또는 1개의 그룹 R25 및 1개의 그룹 R26은 상기 포함된 쇄 구성원과 함께, 포화되고, N, N(R34), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하며, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환된 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환을 형성하고;
    R31은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐로 구성된 계열로부터 선택되며, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환되고;
    R32 및 R34는 서로 독립적으로 수소, R35, R35-S(O)2-, R35-C(O)-, R35-O-C(O)-, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R50은 R51-O- 및 R52-N(R53)-으로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R51은 수소 및 R54로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R52는 수소, R55, NC- 및 R56-S(O)2-로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R53은 수소 및 R57로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R56은 R58 및 페닐로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R60은 다른 그룹 R60과 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R70은 HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-C(O)-N(R71)-, R71-S(O)2-NH-, R71-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R71-NH-S(O)2-, R71-N(R71)-S(O)2-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het2로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R71은 다른 그룹 R71과 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-사이클로알킬 및 (C3-C4)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-로부터 선택되며;
    Het는 다른 그룹 Het와 서로 독립적으로 N, N(R60), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하고, 포화 또는 불포화되며, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 R70으로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 환이고;
    Het1은 N, N(R60), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하며, 포화되고, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 환이며;
    Het2는 N, N(R60), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하고, 방향족이며, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이고;
    m은 다른 수 m과 서로 독립적으로 0, 1 및 2로 구성된 계열로부터 선택된 정수이며;
    페닐은 다른 식으로 명시되지 않는 한, 다른 그룹 페닐과 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    사이클로알킬은 다른 그룹 사이클로알킬과 서로 독립적으로, 및 사이클로알킬 상의 어떤 다른 치환체와도 서로 독립적으로 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    알킬, 알케닐 및 알키닐은 다른 그룹 알킬, 알케닐 및 알키닐과 서로 독립적으로, 및 알킬, 알케닐 및 알키닐 상의 어떤 다른 치환체와도 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    단, 화학식 I의 화합물은 2-[(6,2',4'-트리클로로비페닐-3-카보닐)아미노]인단-2-카복실산, 2-[6-클로로-[1,1',4',1'']터페닐-3-카보닐)아미노]인단-2-카복실산, 2-(4-클로로-3-페닐에티닐-벤조일아미노)-인단-2-카복실산, 5-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일메틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 또는 5-(4-클로로-페닐)-2-[4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일메틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R3 및 R5가 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 페닐로 구성된 계열로부터 선택되는, 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    환 A가 사이클로헥산 환, 벤젠 환, 피리딘 환, 피리다진 환 또는 티오펜 환이며, 여기에서 상기 사이클로헥산 환은 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되고, 상기 벤젠 환, 상기 피리딘 환, 상기 피리다진 환 및 상기 티오펜 환은 할로겐, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC- 및 O2N-로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    Y는 S, C(R12)=C(R13), 및 C(R15)=N으로 구성된 계열로부터 선택되고;
    Z는 C(R16)인, 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    환 A가 벤젠 환, 피리딘 환, 피라진 또는 티오펜 환이며, 이들 환은 모두 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    Y는 S, C(R12)=C(R13) 및 C(R15)=N으로 구성된 계열로부터 선택되며;
    Z는 C(R16)이고;
    R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R4 및 R6은 수소이고;
    R12, R13, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R20은 수소인, 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R21은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, H2N-,(C1-C4)-알킬-NH-, 디((C1-C4)-알킬)N-, (C1-C4)-알킬-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R22는 하기 화학식 II의 그룹이며;
    Figure pct00283

    R23은 직접 결합이거나, 2, 3 또는 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이고, 이들 중의 0 또는 1개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 헤테로 쇄 구성원이며, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이고, 여기에서 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결될 수 있는, 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R24는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환 또는 7-원 내지 10-원 비사이클릭 환이며, 이들 환은 포화 또는 불포화되고, N, N(R32), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하며, 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고;
    R32는 수소, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)- 및 페닐로 구성된 계열로부터 선택되는, 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    환 A가 벤젠 환, 피리딘 환, 피라진 또는 티오펜 환이며, 이들 환은 모두 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    Y는 S, C(R12)=C(R13) 및 C(R15)=N으로 구성된 계열로부터 선택되며;
    Z는 C(R16)이고;
    R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R4 및 R6은 수소이고;
    R12, R13, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R20은 수소이고;
    R21은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, H2N-,(C1-C4)-알킬-NH-, 디((C1-C4)-알킬)N-, (C1-C4)-알킬-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R22는 하기 화학식 II의 그룹이고;
    Figure pct00284

    R23은 직접 결합이거나, 2, 3 또는 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이며, 이들 중의 0 또는 1개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 헤테로 쇄 구성원이고, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이며, 여기에서 2개의 인접한 그룹 C(R26)(R26)은 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해서 서로 연결된 수 있고;
    R24는 3-원 내지 7-원 모노사이클릭 환 또는 7-원 내지 10-원 비사이클릭 환이며, 이들 환은 포화 또는 불포화되고, N, N(R32), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 함유하며, 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, NC-, 옥소, 페닐 및 Het로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 환 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고;
    R32는 수소, R35, R35-C(O)-, R35-O-C(O)- 및 페닐로 구성된 계열로부터 선택되는, 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    환 A는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 계열로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 벤젠 환이고;
    Y는 C(R12)=C(R13)이며;
    Z는 C(R16)이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 수소이며;
    R12, R13 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R20은 수소이며;
    R21은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, (C1-C4)-알킬-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R22는 하기 화학식 II의 그룹이며;
    Figure pct00285

    R23은 직접 결합이거나 2, 3 또는 4개의 쇄 구성원으로 구성된 쇄이며, 이들 중의 0 또는 1개의 쇄 구성원은 N(R25), O, S, S(O) 및 S(O)2로 구성된 계열로부터 선택된 헤테로 쇄 구성원이고, 다른 쇄 구성원은 동일하거나 상이한 그룹 C(R26)(R26)이며;
    R24는 할로겐, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- 및 NC-로 구성된 계열로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 벤젠 환이고;
    단, 2개의 그룹 R23 및 R24 내에 존재하는 C, N, O 및 S 원자의 총 수는 적어도 5이며;
    R25는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R26은 다른 그룹 R26과 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C4)-알킬 및 HO-로 구성된 계열로부터 선택되거나, 쇄 내의 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 그룹 R26은 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 사이클로프로판 환을 형성하며;
    R33은 다른 그룹 R33과 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬-로 구성된 계열로부터 선택되고, 이들은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R70에 의해서 임의로 치환되며;
    R50은 R51-O- 및 R52-N(R53)-으로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R51은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R52는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R53은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 계열로부터 선택되며;
    R70은 HO- 및 R71-O-로 구성된 계열로부터 선택되고;
    R71은 (C1-C4)-알킬이며;
    m은 다른 수 m과 서로 독립적으로 0 및 2로 구성된 계열로부터 선택된 정수이고;
    사이클로알킬은 다른 그룹 사이클로알킬과 서로 독립적으로, 및 사이클로알킬 상의 어떤 다른 치환체와도 독립적으로 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    알킬은 다른 그룹 알킬과 서로 독립적으로, 및 알킬 상의 어떤 다른 치환체와도 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해서 임의로 치환되는, 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    2-[4-메틸설파닐-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[4-아세틸-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[4-에틸-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[4-에톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-{4-메톡시-3-[2-(3-트리플루오로메틸설파닐-페닐)-에톡시]-벤조일아미노}-인단-2-카복실산,
    2-[4-메톡시-3-(1-m-톨릴-사이클로프로필메톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-{3-[2-(3-시아노-페닐)-에톡시]-4-메톡시-벤조일아미노}-인단-2-카복실산,
    5-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]티오펜-5-카복실산,
    5-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-5-카복실산,
    2-{[5-아세틸-4-(2-m-톨릴-에톡시)-티오펜-2-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산,
    2-[3-플루오로-4-메톡시-5-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴옥시-에틸)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[4-메톡시-3-(3-m-톨릴-프로필)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    5-플루오로-2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-5,6-디메틸-인단-2-카복실산,
    2-[4-시아노-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에틸아미노)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-벤조일아미노}-인단-2-카복실산,
    2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에틸설파닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[3-(2-m-톨릴-에톡시)-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-{3-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-에톡시]-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노}-인단-2-카복실산,
    2-(3-{2-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-에톡시}-4-메톡시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-{[6-메톡시-5-(2-m-톨릴-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산,
    2-[(3'-메탄설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[(3'-디메틸아미노설포닐아미노-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[(6-메톡시-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[(3'-시아노메틸-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[(3'-이소프로필-6-메톡시-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[(3'-클로로-6-메톡시-2'-메틸-비페닐-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
    2-{[5-(3-클로로-페닐)-6-메톡시-피리딘-3-카보닐]-아미노}-인단-2-카복실산, 및
    2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐-에톡시)-4-메톡시-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로부터 선택된, 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태의 혼합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  10. 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure pct00286

    상기 반응식에서, 화학식 III 및 IV의 화합물에서 환 A 및 그룹 Y, Z, R3 내지 R6, R20 내지 R22 및 R50은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로 관능 그룹은 보호된 형태로 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있고, 화학식 IV의 화합물에서 그룹 G는 HO-,(C1-C4)-알킬-O- 또는 할로겐이다.
  11. 약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 심혈관 질환, 심부전, 심근증, 심근경색, 심근 리모델링, 혈관 리모델링, 고혈압, 죽상동맥경화증, 말초동맥 폐색성 질환, 재협착, 혈전증 또는 혈관투과성 장애, 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 골관절염, 신장 질환, 신유두괴사, 신부전, 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 급성 호흡곤란 증후군, 면역학적 질환, 알레르기 질환, 종양 성장, 전이, 대사성 질환, 섬유성 질환, 폐섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 섬유성 피부 상태, 건선, 통증, 소양증, 망막 허혈/재관류 손상, 황반 변성, 정신의학적 장애, 신경변성 질환, 뇌신경 장애, 말초신경 장애, 내분비 장애, 갑상선 기능 항진증, 반흔 장애 또는 창상 치유 장애의 치료를 위한, 또는 심장보호 또는 신장보호를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중의 어느 하나의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도.
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