BRPI0912224A2 - derivados de ácido ciclopentanocarboxílico fundido substituído por acilamino e seu uso como produtos farmacêuticos. - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE ÁCIDO CICLOPENTANOCARBOXÏLICO FUNDIDO SUBSTITUÍDO POR ACILAMINO E SEU USO C PRODUTOS FARMACÊUTICOS A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I, em que A, Y, Z, R3 a R6, R20 a R22 e R50 têm os significados indicados nas reivindicações, que são compostos ativos farmacêuticos valiosos. Especificamente, eles são inibidores do receptor de gene de diferenciação endotelial 2 (Edg-2, EDG2), que é ativado por ácido lisofosfatídico (LPA) e é também denominado como receptor LPA1, e são úteis para o tratamento de doenças tal como aterosclerose, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca, por exemplo. A invenção também se refere a processos para a preparação dos compostos da fórmula I, seu uso e composições farmacêuticas compreendendo-os.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS

DE ÁCIDO CICLOPENTANOCARBOXÌLICO FUNDIDO SUBSTITUÍDO POR ACILAMINO E SEU USO COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS". A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I, R21 R3 R4 R20 0 Y N \ A Z R22 R5° R~ R6 O em que A, Y, Z, R3 a R6, R2° a S22 e R5Ó têm os significados indi- cados abaixo, que são compostos ativos farmacêuticos valiosos. Especifi- camente, eles são inibidores do receptor de gene de diferenciação endotelial 2 (Edg-2, EDG2), que é ativado por ácido lisofosfatídico (LPA) e é também denominado como receptor LPA1 , e são úteis para o tratamento de doenças 10 tais como aterosclerose, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca, por exemplo. A invenção, além disso, refere-se a processos para a preparação dos compostos da fórmula I, seu uso e composições farmacêuticas compre- endendo-os. LPA é um grupo de derivados de lisofosfolipídeo endógenos in- 15 cluindo 1-oleoil-sn-glicerol 3-fosfato, por exemplo. LPA ativa receptores aco- piados à proteína G (GPCR's) da família de receptor de gene de diferencia- ção endotelial que pertence aos receptores de lisofosfolipídeo. A sinalização de LPA exerce uma variedade de respostas biológicas pleiotrópicas sobre muitos diferentes tipos de célula que interferem com processos tais como 20 proliferação celular, crescimento celular, hipertrofia celular, rediferenciação, retração celular, contração celular, migração celular, sobrevivência celular ou inflamação. A família de receptor Edg, originalmente identificada como uma família de GPCR's órfãos, atualmente compreende oito diferentes membros que foram recentemente denominados de acordo com seu respectivo ligante 25 como receptores de LPA ou receptores de Si P (receptores de esfingosina-l- fosfato). De acordo com a nomenclatura da International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR), receptores de LPA Edg-2, Edg-4 e Edg-7 são agora também denominados como receptores LPA1, LPA2 e LPA3 (cf.

I. lshii e outros, Annu.

Rev.

Biochem. 73 (2004), 321-354). LPA é gerado principalmente no compartimento extracelular por diferentes trilhas predominantemente pelo fator de motilidade de célula de 5 câncer autotaxina que foi recentemente descoberto ser idêntico com lisofos- folipase D.

LPA pode também ser gerado por rotinas alternativas envolvendo

• hidrólise de fosfolipase (PLA, e PLA2) ou outros mecanismos tal como sínte- se de fosfolipídeo de novo.

Embora LPA, em contraste a outros fosfolipí- deos, seja altamente solúvel em água, no plasma ele é transportado por dife- 10 rentes proteínas de ligação tais como albumina e gelsolina que exibem uma alta afinidade a LPA e das quais ele pode ser liberado.

Sob condições pato- fisiológicas, níveis de LPA podem ser elevados para uma quantidade indese- jável e desse modo aumentam a sinalização mediada por LPA e levam a processos detrimentais tal como proliferação celular anormal, por exemplo. 15 0 bloqueio de sinalização de LPA, por exemplo, por inibidores de Edg-2, permite prevenir tais processos.

Por exemplo, liberação aumentada de LPA foi observada duran- te ativação de plaqueta e coagulação sanguínea e em sítios de inflamação (T.

Sano e outro, J.

Biol.

Chem. 277 (2002), 21197-21206). Após infarto do 20 miocárdio agudo (AMI) em humanos, níveis de soro de LPA foram significan- temente aumentados em humanos para cerca de concentrações 6 vezes maiores, e LPA foi considerado estar envolvido nos processos patofisiológi- cos no sistema cardiovascular relacionados a AMI (X.

Chen e outro, Scand.

J.

Clin.

Lab.

Invest. 63 (2003), 497-503). A importância de LPA e seu recep- 25 tor Edg-2 para os processos patofisiológicos após infarto do miocárdio tal como remodelagem cardíaca e para a prevenção de hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca foi confirmada em outras investigações (J.

Chen e ou- tros, J.

Cell.

Biochem. 103 (2008), 1718-1731). LPA foi mostrado ser gerado durante oxidação suave de partículas de lipoproteína de baixa densidade 30 (LDL) e ser acumulado no núcleo de lipídeo de placas ateroscleróticas hu- manas (W.

Siess e outro, Proc.

Natl.

Acad.

Sci. 96 (1999), 6931-6936). Além disso, LPA foi identificado como um componente bioativo importante de mo-

xLDL (lipoproteína de baixa densidade suavemente oxidada) levando à ati- vação de plaqueta, e foi mostrado que os efeitos de LPA, moxLDL ou extra- tos de núcleo de lipídeo de placas ateroscleróticas humanas sobre a ativa- ção de plaqueta podem ser abolidos pelo inibidor de receptor Edg-2/Edg-7 5 de dioctanoilglicerol pirofosfato DGPP(8:0), implicando um papel causador de sinalização de receptor Edg mediado por LPA em agregação de plaqueta e utilidade de tais inibidores de receptor de LPA no tratamento de doenças cardiovasculares (E. Rother e outros, Circulation 108 (2003), 741-747).

o Outras descobertas enfatizam o papel prejudicial de LPA durante 10 iniciação e progressão de doenças cardiovasculares tais como aterosclero- se, remodelagem ventricular esquerda e insuficiência cardíaca. LPA leva a respostas pró-inflamatórias mediadas por NFiLB (fator nuclear kapa B), sen- síveis à toxina pertussis de células endoteliais incluindo super-regulação de quimiocinas como proteína quimioatrativa de monócito 1 (MCP-1) e interleu- 15 cina 8 (1L8) (A. Palmetshofer e outros, Thromb. Haemost. 82 (1999), 1532- 1537) e exposição de moléculas de adesão de célula endotelial como selec- tina E ou molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) (H. Lee e outros, Am. J. Physiol. 287 (2004), C1657-C1666). Evidência direta para o envolvimento de receptores Edg-2 origina-se de estudos recentes que demonstram que 20 LPA induz estresse oxidativo em células de músculo liso vascular e células endotellais que foi atenuado por inibição farmacológica por DGPP(8:0) ou THG1603, um antagonista de receptor Edg-2 específico (U. Kaneyuki e ou- tros, Vascular Pharmacology 46 (2007), 286-292; S. Brault e outros, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292 (2007), R1174-R1183). Em célu- 25 Ias de músculo liso vascular, LPA leva à liberação de Cat sensível à toxina pertussis de depósitos internos, à ativação de proteína quinase ativada por mitógeno de 42 kDa (p42MAPK) e à proliferação celular (S. Seewald e ou- tros, Atherosclerosis 130 (1997), 121-131). Injeção intravascular de LPA foi mostrada induzir formação de neoíntima in vivo (K. Yoshida e outros, Circu- 30 lation 108 (2003),1746-1752). Sobre miócitos cardíacos adultos isolados, LPA leva à hipertrofia celular e à ativação de diferentes quinases conhecidas ser relevantes para uma resposta hipertrófica (Y.-J. Xu e outros, Biochemical ri

Pharmacology 59 (2000), 1163-1171). Estudos sobre miócitos neonatais confirmaram um papel de LPA na indução de hipertrofia e revelaram a rele- vância de uma trilha dependente de quinase rho (R.

Hilal-Dandan e outros, J.

Moi.

Cell.

Cardiol. 36 (2004), 481-493). A relevância de quinase rho enfati- 5 za o envolvimento dos receptores Edg-2 que, em contraste a receptores Edg-7, são acoplados a proteínas G- 12113 . LPA, além disso, atenua a força de contração em preparações ventriculares e atriais miocárdicas humanas e prejudica o encurtamento fracional induzido por isoprenalina de miócitos ventriculares de rato adulto isolados.

Os últimos efeitos foram revertidos a- 10 pós pré-incubação com toxina pertussis indicando a relevância de uma trilha mediada por GPCR e mediada por G ;,o (B.

Cremers e outros, J.

Moi.

Cell.

Cardiol. 35 (2003), 71-80). LPA foi também descoberto levar à geração de matriz acentuada e proliferação de fibroblastos cardíacos (J.

Chen e outros, FEBS Letters 580 (2006), 4737-4745). 15 A importância de influenciar a sinalização de receptor Edg-2 e efeitos mediados por LPA para muitas doenças foi confirmada por métodos farmacológicos usando compostos ferramenta específicos ou camundongos desprovidos de receptor Edg-2 ou por silenciamento experimental dos recep- tores Edg-2. Por exemplo, a relevância de receptores Edg ativados por LPA 20 para doenças renais foi demonstrada por diferentes tipos de inibidores de receptores Edg-2/Edg-7. Em um método, foi mostrado que a resposta prolife- rativa induzida por LPA de células mesangiais pode ser inibida pelo compos- to DGPP(8:0) (Y.

Xing e outro, Am.

J.

Physiol.

Cell Physiol. 287 (2004), F1250-F1257). Em outro método usando o inibidor de receptores Edg-2/Edg- 25 7 VPC12249 foi demonstrado em um modelo in vivo de reperfusão de is- quemia renal de camundongo que LPA exibe um papel dual em renoprote- ção.

Enquanto a sinalização de receptor Edg-4 foi mostrada ser benéfica, a sinalização de receptores Edg-2 e Edg-7 agravou a injúria renal, mais prova- velmente devido à infiltração acentuada de leucócitos no tecido renal, e deve 30 portanto ser bloqueada para tratar ou prevenir insuficiência renal aguda in- duzida por isquemia/reperfusão (M.

D.

Okusa e outros, Am.

J.

Physiol.

Renal Physiol. 285 (2003), F565-F574). O papel crucial de receptores Edg-2 no desenvolvimento de fibrose tubulointersticial foi confirmado em um modelo de obstrução ureteral unilateral (J.

P.

Pradere e outros, J.

Am.

Soc.

Nephrol. 18 (2007), 3110-3118). Neste modelo, injúria renal foi atenuada em camun- dongos desprovidos de receptor Edg-2 ou por tratamento farmacológico com 5 o inibidor de receptores Edg-2/Edg-7 Ki16425. O impacto do sistema de re- ceptor LPA/Edg-2 em fibrose pulmonar e derrame vascular foi recentemente confirmado pela descoberta de que o conteúdo bioativo de LPA foi aumenta- do em fluido broncoalveolar de humanos sofrendo de fibrose pulmonar idio- • pática.

Camundongos desprovidos de receptor Edg-2 foram protegidos de 10 injúria de pulmão induzida por bleomicina e derrame vascular, quando com- parados a filhotes tipo selvagem (A.

M.

Tager e outros, Nat.

Med. 14 (2008), 45-54). O envolvimento direto de receptores Edg-2 foi recentemente demonstrado para a progressão de metástase óssea in vivo.

A progressão 15 foi reduzida sob tratamento farmacológico com o inibidor de receptores Edg- 21Edg-7 Ki16425 bem como após silenciamento especifico dos receptores Edg-2 na mesma ordem de magnitude (A.

Boucharaba e outros, Proc.

Natl.

Acad.

Sci. 103 (2006), 9643-9648). A relevância de receptores Edg-2 foi também mostrada in vitro com respeito à proliferação celular de câncer de • 20 próstata e potencial metastático de células de carcinoma de cólon humano (R.

Guo e outro, Endocrinology 147 (2006), 4883-4892; D.

Shida e outros, Cancer Res. 63 (2003), 1706-1711). A relevância da sinalização de receptor Edg-2 mediada por LPA foi também demonstrada em um modelo in vivo de dor neuropática.

Injeção 25 intratecal de LPA imitou alterações comportamentais, morfológicas e bio- químicas similares àquelas observadas após injúria de nervo periférico.

Fun- ção não redundante de receptores Edg-2 foi demonstrada em camundongos deficientes de receptor Edg-2 que não desenvolveram sinais de dor neuropá- tica após injúria de nervo.

Portanto, a sinalização de receptor Edg-2 é consi- 30 derada como crucial na iniciação de dor neuropática (M. lnoue e outros, Nat.

Med. 10 (2004), 712-718). Desse modo, é evidente que a inibição do recep- tor Edg-2 e os efeitos de LPA por inibidores adequados sejam um método

A atrativo para tratar várias doenças. Certos compostos que exibem atividade inibitória de Edg-2, já fo- ram descritos. Por exemplo, como compostos que são estruturalmente rela- cionados a LPA, os compostos mencionados acima DGPP(8:0) ou 5 VPC12249 podem ser mencionados. Em WO 02/29001 e WO 2005/115150 compostos amino compreendendo um grupo fosfato, grupo fosfonato ou grupo hidróxi são descritos os quais têm atividade como agonistas ou anta- gonistas de receptores de LPA_ Compostos azol antagonísticos de receptor o de LPA que são caracterizados por um grupo carbamato na posição 4 do 10 anel azol, são descritos em EP 1258484. 0 uso de compostos azol, outros heterociclos e outros compostos para modular os receptores Edg-2, Edg-3, Edg-4 e Edg-7 é descrito em WO 031062392. Compostos que têm atividade antagonística de receptor de LPA, especialmente Edg-2, e que compreen- dem uma porção C-alanina transportando um grupo bifenil-2-carbonila sobre 15 o grupo amino, ou um grupo álcool e pelo menos três grupos cíclicos, são descritos em EP 1533294 e EP 1695955, respectivamente. Porém existe ainda uma necessidade para outros inibidores de [dg-2 que exibem um per- fil de propriedade favorável e podem ser usados no tratamento de doenças tais como as doenças mencionadas acima e outras doenças nas quais sina- 20 lização de LPA e receptores Edg-2 desempenham um papel. A presente in- 19 venção satisfaz esta necessidade por fornecimento dos derivados de ácido ciclopentanocarboxílico fundido substituído por acilamino da fórmula I defini- dos abaixo. Certos derivados de ácido ciclopentanocarboxilico fundido subs- 25 tituído por acilamino que estruturalmente diferem-se dos compostos da in- venção, já foram descritos, tal como o composto ácido 2-benzoilamino- indano-2-carboxílico em R. Lohmar e outros, Chem. Ber, 113 (1980), 3706-

3715. Ácidos 2-acilamino-indano-2-carboxílicos que são caracterizados por um substituinte arila ou heteroarila no anel benzeno da porção indano e que 30 controlam a função do receptor GPR34 e desse modo inibem a liberação de histamina, foram descritos em WO 20061088246 (EP 1849465), entre eles os compostos da fórmula I em que o anel ciclopentano fundido representado na fórmula I juntamente com o anel A é um anel indano que transporta um substituinte 4-clorofenila na posição 5, os grupos R3 a R6 e R2° são hidrogê- nio, o grupo R5° é hidróxi ou etóxi e o resíduo cíclico contendo os grupos Y, Z, R21 e R22 é 4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-l-ilmetil)-fenila, cujo resíduo pode 5 também ser designado como 4-(2-metil-benzoimidazol-1-ilmetil)-feniIa. Os compostos da fórmula I em que o anel ciclopentano fundido representado na fórmula I juntamente com o anel A é um anel indano não substituído, os gru- pos R3 a R6 e R2° são hidrogênio, o grupo R5° é hidróxi e o resíduo cíclico contendo os grupos Y, Z, R21 e R22 é 6,2',4'-triclorobifenil-3-ila, 6-cloro- 19 10 [1,1',4',1 "]terfenil-3-ila ou 4-cloro-3-(2-feniletinil)-fenila, foram descritos em WO 20061044975 que refere-se a agentes antitumor. Um objetivo da presente invenção é um composto da fórmula I, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, ou um sal fisiologicamente aceitável 15 do mesmo, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles, R3 4 R20 O R2 A K \

Y Z R22 R50 R5 R6 O em que anel A é um anel cicloalcano de 3 membros a 7 membros, um anel benzeno, ou um anel heterocíclico aromático de 5 membros ou 6 mem- bros monocíclico que compreende 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos 20 ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R°), O e S, em que o anel cicloalcano é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em flúor e (C,-Ca)- alquiia, e o anel benzeno e os anéis heterocíclicos são opcionalmente substi- tuídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da 25 série consistindo em halogênio, R', HO-, R'-O-, R'-C(0)-0-, R'-S(0)2-O-, R'-S(0)m -, H2 N-, R1-NH-, R1-N(R')-, R1-C(0)-NH-, R1-C(0)-N(R71)-, RI- S(0)2-NH-, R'-S(0)2-N(R71)-, R'-C(0)-, HO-C(0)-, R1-O-C(0)-, H2N-C(0)-,

M

R'-NH-C(0)-, R'-N(R')-C(0)-, H2N-S(0)2-, R'-NH-S(0)z-, R'-N(R')-S(0)z-, NC-, 02N-, fenila e Het; Y é escolhido da série consistindo em N(R10), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) e C(R15)=N; 5 Z é escolhido da série consistindo em N e C(R'6); R° é escolhido da série consistindo em hidrogênio e R2; R' Rz R" R30 R33 R35 R ya R 55 R57 e R são, independente- mente de cada outro grupo R', R2, R" R30 R33, R35 R54 , R55 , R57 e R58, es- colhidos da série consistindo em (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C7 )-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C4)-alquil- que são to- dos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R10 ; R3 e R5 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, fenil-(C1-C4)-alquil-, fenila e hi- dróxi; R4 e R6 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio e (Ci-C4)-alquila; R1° é escolhido da série consistindo em hidrogênio e R"; R12 R13 R14 R15 e R16 são independentemente um do outro es- colhidos da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (Ci-C4)-alquila, HO- (C1-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-S(0)m-, H2N-, (Ci-C4)-alquil- NH-, (C1-C4)-alquil-N((C1-C4)-alquil)-, (C1-C4)-alquil-C(0)-, NC- e 02N-; R2° é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)- alquila; um dos grupos R21 e R22 é um grupo da fórmula 11 R24-R23- II e o outro dos grupos R21 e R22 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogênio, R30, HO-, R30-O-, R30-C(0)-0-, R30-S(0)2-0-, R30- S(0)m-, HZN-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(0)-NH-, R30-C(0)-N(R71)-, R30- S(0)2-NH-, R30-S(0)2-N(R71)-, R30-C(0)-, HO-C(0)-, R30-O-C(0)-, H2N-C(0)-, 30 R30-NH-C(0)-, R30-N(R30)-C(0)-, HZN-S(0)z-, R30-NH-S(0)2-, R -N(R30)-

S(0)2-, NC-, 02N- e Het1;

J

R23 é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 1 a 5 membros de cadeia dos quais 0, 1 ou 2 membros de cadeia são membros de cadeia hetero idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N(R25 ), O, S, S(0) e S(0)2 , porém dois membros de cadeia hetero podem 5 estar presentes em posições adjacentes apenas se um deles for escolhido da série consistindo em S(0) e S(0)2 e o outro for escolhido da série consis- tindo em N(R25 ), O e S, e os outros membros de cadeia forem grupos idênti- cos ou diferentes C(R26)(R26), em que dois grupos adjacentes C(R26)(R26) • podem ser conectados a cada outro por uma ligação dupla ou uma ligação 10 tripla; R24 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, R31 , HO-, R31-0-, R31-C(0)-0-, R 3'-S(0)R,-, HZN-, R3'-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(0)-NH-, R31-C(0)-N(R71)-, R31-S(0)2-NH-, R31-S(0)2-N(R71)-, R31-C(0)-, HO-C(0)-, R31-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R31-NH-C(0)-, R31-N(R31)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R31- 15 NH-S(0)2-, R31-N(R31)-S(0)2-, NC- e um anel monocíclico, bicíclico ou tricí- clico, de 3 membros a 10 membros que é saturado ou insaturado e contém 0, 1, 2 ou 3 membros de heteroanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R32 ), O, S, S(0) e S(0)2 , cujo anel é opcionalmen- te substituído em átomos de anel de carbono por um ou mais substituintes 20 idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em halogênio, R33 . HO-, R33-O-, R33-C(0)-0-, R33-S(0)z-0- R33-S(0)m-, H2N.-, R33-NH-, R33- N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2- N(R71)-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33--N(R33)-S(0)2-N(R71)-, R33-C(0)-, 25 HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R33-NH-S(0)2-, R33-N(R33)-S(0)2-, NC-, 02N-, oxo, fenila e Het, contanto que o número total de átomos de C, N, O e S que está presente nos dois grupos R23 e R24 , seja pelo menos 5, R25 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)- 30 alquila; R26, independentemente de cada outro grupo R26, é escolhido da série consistindo em hidrogênio, flúor, (C1 -C4 )-alquila e HO-, ou dois grupos

R26 ligados ao mesmo átomo de carbono juntos são oxo, ou dois dos grupos R26 ou um grupo R25 e um grupo R26, juntamente com os membros de cadeia compreendidos, formam um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros que é saturado e contém 0, 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou dife- 5 rentes escolhidos da série consistindo em N, N(R'), O, S, S(0) e S(0)2, cujo anel é opcionalmente substituído em átomos de anel de carbono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em flúor e (Ci-C4)-alquila; R31 é escolhido da série consistindo em (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)- 10 alquenila e (C2-C6)-alquinila que são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70; R32 e R34 são independentemente um do outro escolhidos da sé- rie consistindo em hidrogênio, R35, R35-S(0)2-, R35-C(0)-, R35-O-C(0)-, fenila e Het; 15 R5° é escolhido da série consistindo em R51-O- e R52-N(R53)-; R51 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e R54; R52 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, R55, NC- e R5fi-S(0)z-; R53 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e R57;

s 20 R56 é escolhido da série consistindo em R55 e fenila; R60, independentemente de cada outro grupo R60, é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)-alquila; R7° é escolhido da série consistindo em HO-, R"-0-, R71- C(0)-0-, R71-S(0)S,-, H2N-, R"-NH-, R71-N(R71)-, R"-C(0)-NH-, R71-C(0)- 25 N(R71)-, R7'-S(0)2-NH-, R71-S(0)2-N(R71)-, HO-C(0)-, R71-O-C(0)-, H2N- C(0)-, R"-NH-C(0)-, R71-N(R17)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R71-NH-S(0)2-, R71- N(R71)-S(0)2-, NC-, oxo, fenila e Het2; R71, independentemente de cada outro grupo R", é escolhido de (Ci-C4)-alquila, (C3-C4)-cicloalquila e (C3-C4)-cicloalquil-(C1-C2)-alquil-; 30 Het, independentemente de cada outro grupo Het, é um anel he- terocíclico de 4 membros a 7 membros monocíclico que compreende 1, 2 ou 3 membros de heteroanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consis-

tindo em N, N(R60), O, S, S(0) e S(0)2, cujo anel é saturado ou insaturado e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou dife- rentes escolhidos da série consistindo em halogênio, (Ci-C4)-alquila e R70; Het1 é um anel heterocíclico de 4 membros a 7 membros mono- 5 cíclico que compreende 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou diferen- tes escolhidos da série consistindo em N, N(R60), O, S, S(0) e S(0)2, cujo

• anel é saturado e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em flúor e (C1-C4)- alquila; 10 Het2 é um anel heterocíclico de 5 membros ou 6 membros mo- nocíclico que compreende 1, 2 ou 3 membros de heteroanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R60), O e S, cujo anel é aromático e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênti- cos ou diferentes escolhidos da série consistindo em halogênio, (C1 -C4)- 15 alquila, (Ci-C4)-alquil-O- e NC-; m, independentemente de cada outro número m, é um número inteiro escolhido da série consistindo em 0, 1 e 2; fenila, independentemente de cada outro grupo fenila, é opcio- nalmente substituída por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes 20 escolhidos da série consistindo em halogênio, (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquil- O- e NC-, a menos que especificado de outra maneira; cicloalquila, independentemente de cada outro grupo cicloalqui- la, e independentemente de quaisquer outros substituintes em cicloalquila, é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes idênticos ou diferen- 25 tes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila; alquila, alquenila e alquinila, independentemente de cada outro grupo alquila, alquenila e alquinila, e independentemente de quaisquer ou- tros substituintes em alquila, alquenila e alquinila, são opcionalmente substi- tuídas por um ou mais substituintes flúor; 30 contanto que o composto da fórmula I não seja ácido 2-[(6,2',4'- triclorobifenil-3-carbonil)amino]indano-2-carboxílico, ácido 2-[6-cloro- [1,1',4',1"]terfenil-3-carbonil)amino]indano-2-carboxílico, ácido 2-(4-cloro-3-

feniletinil-benzoiIamino)-indano-2-carboxílico, ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-[4-(2- metil-1 H-benzoimidazol-1-ilmetil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico ou etil éster de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-1-ilmetil)- benzoilamino]-indano-2-carboxílico. 5 Se elementos estruturais tais como grupos, substituintes ou nú- meros, por exemplo, puderem ocorrer diversas vezes nos compostos da fórmula I, eles são todos independentes um do outro e podem em cada caso ter quaisquer dos significados indicados, e eles podem em cada caso ser idênticos a ou diferentes de qualquer outro tal elemento. Em um grupo dial- 10 quilamino, por exemplo, os grupos alquila podem ser idênticos ou diferentes. Grupos alquila, isto é resíduos de hidrocarboneto saturados, po- dem ser lineares (cadeia linear) ou ramificados. Isto também aplica-se se estes grupos forem substituídos ou forem parte de outro grupo, por exemplo um grupo alquil-O- (grupo alquilóxi, grupo alcóxi) ou um grupo alquila substi- 15 tuído por HO (grupo hidroxialquila). Dependendo da respectiva definição, o número de átomos de carbono em um grupo alquila pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou 1, 2, 3 ou 4, ou 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1. Exemplos de alquila são me- tila, etila, propila incluindo n-propila e isopropila, butila incluindo n-butila, sec- butila, isobutila e terc-butila, pentila incluindo n-pentila, 1-metilbutila, isopenti- 20 la, neopentila e terc-pentila, e hexila incluindo n-hexila, 3,3-dimetilbutila e 40 isoexila. Exemplos de grupos alquil-O- são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopro- póxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi. Exemplos de alquil-S(0)-- são metilsulfanil- (CH3-S-), metanossulfinil- (CH3-S(0)-), metanossulfonila (CH3-S(0)2-), etilsulfanil- (CH3-CH2-S-), etanossulfinil- (CH3-CH2-S(0)-), eta- 25 nossulfonila (CH3-CH2-S(0)2-), 1-metiletilsulfanil- ((CH3)2CH-S-), 1- metiletanossulfinil- ((CH3)2CH-S(0)-), 1-metiletanossulfonila ((CH3)2CH-S (0)2-). Em uma modalidade da invenção, o número m é escolhido de 0 e 2, em que todos os números m são independentes um do outro e podem ser idênticos ou diferentes. Em outra modalidade o número m em quaisquer de 30 suas ocorrências é, independente de seu significado em outras ocorrências,

0. Em outra modalidade o número m em quaisquer de suas ocorrências é, independente de seu significado em outras ocorrências, 2.

Um grupo alquila substituído pode ser substituído em quaisquer posições, contanto que o respectivo composto seja suficientemente estável e seja adequado como um composto ativo farmacêutico.

O pré-requisito de que um grupo específico e um composto da fórmula I sejam suficientemente 5 estáveis e adequados como um composto ativo farmacêutico, aplica-se em geral com respeito às definições de todos os grupos nos compostos da fór- mula I.

Um grupo alquila que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes flúor pode ser não substituído, isto é não transportar substituin- tes flúor, ou substituído, por exemplo, por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 10 substituintes flúor, ou por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes flúor, que podem estar localizados em quaisquer posições.

Por exemplo, em um grupo alquila subs- tituido por fluoro um ou mais grupos metila podem transportar três substituin- tes flúor cada e estar presentes como grupos trifluorometila, elou um ou mais grupos metileno (CH2 ) podem transportar dois substituintes flúor cada e estar presentes como grupos difluorometileno.

As explicações com respeito à substituição de um grupo por flúor também aplicam-se se o grupo adicio- nalmente transportar outros substituintes elou for parte de outro grupo, por exemplo, de um grupo alquil-O-. Exemplos de grupos alquila substituídos por flúor são trifluorometila, 2-fluoroetila, 1-fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 2,2,2- 20 trifluoroetila, pentafluoroetila, 3,3,3-trifluoropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropro- pila, 4,4,4-trifluorobutila e heptafluoroisopropila.

Exemplos de grupos aiquil- O- substituídos por flúor são trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroe- tóxi e 3,3,3-trifluoropropóxi.

Exemplos de grupos alquil-S(0)m - substituídos por flúor são trifluorometilsulfanil- (CF3-S-), trifluorometanossulfinil- 25 (CF3-S(0)-) e trifluorometanossulfonila (CF3-S(0)2-). As explicações acima com respeito a grupos alquila aplicam-se correspondentemente a resíduos de hidrocarboneto insaturados, isto é gru- pos alquenila, que em uma modalidade da invenção contêm uma ligação dupla, e grupos alquinila, que em uma modalidade da invenção contêm uma 30 ligação tripla.

Desse modo, por exemplo, grupos alquenila e grupos alquinila podem igualmente ser lineares ou ramificados, e grupos alquenila e alquinila substituídos podem ser substituídos em quaisquer posições, contanto que o composto resultante seja suficientemente estável e seja adequado como um composto ativo farmacêutico.

Ligações duplas e ligações triplas podem estar presentes em quaisquer posições.

O número de átomos de carbono em um grupo aiquenila ou alquinila pode ser 2, 3, 4, 5 ou 6, por exemplo, 2, 3, 4 ou 5 5. Exemplos de alquenila e alquinila são etenila (vinila), prop-l-enila, prop-2- enila (afila), but-2-enila, 2-metilprop-2-enila, 3-metilbut-2-enila, hex-3-enila,

• hex-4-enila, 4-metilhex-4-enila, prop-1-inila, prop-2-inila (propargila), but-2- inila, but-3-inila, 4-metilpent-2-inila, hex-4-inila e hex-5-inila.

Em uma modali- dade da invenção, um grupo alquenila ou alquinila contém pelo menos três 10 átomos de carbono e é ligado ao restante da molécula por meio de um áto- mo de carbono que não é parte de uma ligação dupla ou ligação tripla.

As explicações acima com respeito a grupos alquila aplicam-se correspondentemente a grupos alcanodiila (grupos alquila divalentes) inclu- indo cadeias de um ou mais grupos C(R26)(R26) cujos últimos grupos como 15 tais e cadeias de tais grupos são grupos alcanodiila no caso de R26 ser esco- lhido de hidrogênio e (Cf -C4)-alquila, ou são grupos alcanodiila substituídos no caso de quaisquer dos grupos R26 terem um significado diferente de hi- drogênio e (C1-C4)-alquila.

Igualmente, a parte alquila de um grupo alquila substituído pode também ser considerada como um grupo alcanodiila.

Desse • 20 modo, grupos alcanodiila podem também ser lineares ou ramificados, as li- gações aos grupos adjacentes podem estar localizadas em quaisquer posi- ções e podem partir do mesmo átomo de carbono ou de diferentes átomos de carbono, e eles podem ser substituídos por substituintes flúor.

Exemplos de grupos alcanodiila são -CH2-,-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 25 -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Exemplos de grupos alcanodiila substituídos por flúor, que podem conter 1 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes flúor, por exemplo, são -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-. Além disso, 30 as explicações acima aplicam-se correspondentemente a resíduos divalen- tes de hidrocarbonetos insaturados, isto é grupos alcanodiila insaturados tais como grupos alquenodiila e grupos alquinodiila, cujos grupos podem ocorrer no grupo R23 no caso de dois grupos adjacentes C(R26)(R26) serem conecta- dos a cada outro por uma ligação dupla ou ligação tripla e cujos grupos em uma modalidade da invenção contêm uma ligação dupla ou uma ligação tri- pla, respectivamente, que podem estar presentes em quaisquer posições, e 5 cujos grupos são opcionalmente substituídos por substituintes flúor.

Exem- pios de tais grupos divalentes insaturados são -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C=C-, -CH2-C=C-, -C=C-CH2-, -C(CH3) 2-C=C-, -C=C-C(CH3) 2-, -CH2-C=C-CH2-. O número de átomos de anel de carbono em um grupo (C3-C7 )- 09 10 cicloalquila pode ser 3, 4, 5, 6 ou 7. Exemplos de cicloalquila são ciclopropi- Ia, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

Grupos cicloalquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes (C1-C4)-alquila, podem ser não substituídos, isto é não transportar substituintes alquila, ou substituídos, por exemplo, por 1, 2, 3 ou 4 substituintes (C1 -C4 )-alquila idên- 15 ticos ou diferentes, por exemplo por grupos metila, cujos substituintes podem estar localizados em quaisquer posições.

Exemplos de tais grupos cicloalqui- la substituídos por alquila são 1-metilciclopropila, 2,2-dimetilciclopropila, 1- metilciclopentila, 2,3-dimetilciclopentila, 1-metilciclo-hexiia, 4-metilciclo- hexila, 4-isopropilciclo-hexila, 4-terc-butilcicio-hexila e 3,3,5,5-tetrametilciclo- • 20 hexila.

Grupos cicloalquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes flúor, podem ser não substituídos, isto é, não transportar substituintes flúor, ou substituídos, por exemplo, por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 substituintes flúor, ou por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes flúor.

Os substituintes flúor podem estar localizados em quaisquer posições do grupo 25 cicloalquila e podem também estar localizados em um substituinte alquila no grupo cicloalquila.

Exemplos de grupos cicloalquila substituídos por flúor são 1 -fluorociclopropila, 2,2-difluorociclopropila, 3,3-difluorociclobutila, 1- fluorociclo-hexila, 4,4-difluorocicio-hexila e 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclo-hexila.

Grupos cicloalquila podem também ser substituídos simultaneamente por 30 flúor e alquila.

Exemplos do grupo (C3-C7 )-cicloalquil-(Ci-C4 )-alquil- são ci- clopropilmetil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, ciclo-hexilmetil-, ciclo- heptilmetil-, 1-ciclopropiletil-, 2-ciclopropiletil-, 1-ciclobu-tiletil-, 2-ciclobutiletil-,

HIM

1-ciclopentiletil-, 2-ciclopentiletil-, 1-ciclo-hexiletil-, 2-ciclo-hexiletil-, 1-ciclo- heptiletil-, 2-ciclo-heptiletil-. As explicações com respeito a grupos cicloalqui- Ia aplicam-se correspondentemente a grupos cicloalquila insaturados tais como grupos cicloalquenila que podem ocorrer no grupo R24 e que em uma 5 modalidade da invenção contêm uma ligação dupla que pode estar presente em quaisquer posições, e grupos cicloalquila divalentes (grupos cicloalcano- diila), cujos últimos grupos podem ocorrer no caso de dois dos grupos R26 juntamente com os membros de cadeia compreendidos formarem um anel.

Igualmente, a parte cicloalquila de um grupo cicloalquila substituído pode 10 também ser considerada como um grupo cicloalcanodiila.

Desse modo, por exemplo, as ligações através das quais um grupo cicloalcanodiila, tal como um anel formado por dois dos grupos R26 juntamente com os membros de cadeia compreendidos, é conectado aos grupos adjacentes, podem estar localizadas em quaisquer posições e podem partir do mesmo átomo de car- 15 bono de anel ou de diferentes átomos de anel de carbono.

Em grupos fenila substituídos, incluindo grupos fenila que repre- sentam o anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, de 3 membros a 10 mem- bros representando R24 , os substituintes podem estar localizados em quais- quer posições.

Em grupos fenila monossubstituídos, o substituinte pode es- 20 tar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4. Em grupos fenila dissubstituídos, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3, po- sição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em grupos fenila trissubstituídos, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, posição 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 25 3,4,5. Se um grupo fenila transporta quatro substituintes, alguns dos quais podem ser átomos de flúor, por exemplo, os substituintes podem estar loca- lizados na posição 2,3,4,5, na posição 2,3,4,6 ou posição 2,3,5,6. Se um grupo fenila polissubstituído ou qualquer outro grupo polissubstituído tal co- mo um grupo heteroarila transporta diferentes substituintes, cada substituinte 30 pode estar localizado em qualquer posição adequada, e a presente invenção compreende todos isõmeros posicionais. 4 número de substituintes em um grupo fenila substituído pode ser 1, 2, 3, 4 ou 5. Em uma modalidade da in-

venção, um grupo fenila substituído, e igualmente outro grupo substituído tal como um grupo heteroarila, transporta 1, 2 ou 3, por exemplo, 1 ou 2 substi- tuintes idênticos ou diferentes.

Em grupos heterocíclicos, incluindo os grupos Het, Het1 e Het2 e 5 anéis heterocíclicos que podem estar presentes em elementos estruturais nos compostos da fórmula I tal como o anel A ou o anel de 3 membros a 10

• membros representando R24 ou um anel formado por um grupo R25 e um grupo R26 juntamente com os membros de cadeia compreendidos, por e- xemplo, os membros de heteroanel especificados na respectiva definição 10 podem estar presentes em qualquer combinação e localizados em quaisquer posições de anel adequadas, contanto que o grupo resultante e o composto da fórmula 1 sejam suficientemente estáveis e adequados como um compos- to ativo farmacêutico.

Em uma modalidade da invenção, dois átomos de oxi- gênio em qualquer anel heterocíclico nos compostos da fórmula I não podem 15 estar presentes em posições de anel adjacentes.

Em outra modalidade dois membros de heteroanel da série consistindo em átomos de O, S e N trans- portando um átomo de hidrogênio ou um substituinte, não podem estar pre- sentes em posições de anel adjacentes.

Exemplos de tal série são os mem- bros de heteroanel O, S e N(R32), ou O, S e N(R34), ou O, S e N(R60). Em • 20 outra modalidade da invenção dois membros de heteroanel da série consis- tindo em S(0) e S(0)2 não podem estar presentes em posições de anel ad- jacentes.

Em um anel heterocíclico aromático, a escolha de membros de heteroanel e suas posições é limitada pelo pré-requisito de que o anel seja aromático, isto é ele compreenda um sistema cíclico de seis elétrons pi des- 25 localizados.

O resíduo de um anel heterocíclico aromático, de 5 membros ou 6 membros, monociclico, que pode ocorrer nos grupos Het, Het2 e o anel de 3 membros a 10 membros representando R24, por exemplo, pode também ser designado como grupo heteroarila de 5 membros ou 6 membros, mono- cíclico.

O átomo de nitrogênio de anel em um tal grupo heteroarila que 30 transporta o grupo R32 ou R60, respectivamente, é o átomo de nitrogênio de anel em um anel de 5 membros tal como pirrol, pirazol, imidazol ou triazol ao qual um átomo ou grupo exocíclico tal como um átomo de hidrogênio é liga-

iIJ do, e pode estar presente uma vez apenas em um anel aromático de 5 membros igualmente nos membros de heteroanel O e S.

Exemplos de anéis dos quais um tal grupo heteroarila pode ser derivado são pirrol, furano, tiofe- no, imidazol, pirazol, triazóis incluindo [1,2,3]triazol e [1,2,4]triazol, oxazol 5 ([1,3]oxazol), isoxazol ([1,2]oxazol), tiazol ([1,3]tiazol), isotiazol ([1,2]tiazol), oxadiazóis incluindo [1,2,4]oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol e [1,2,5]oxadiazol, tia- diazóis incluindo [1,3,4]tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tria- zinas incluindo [1,2,3]triazína, [1,2,4]triazina e [1,3,5]triazina.

Estas explica- • ções com respeito a grupos heteroarila de 5 membros ou 6 membros, mono- 10 cíclicos aplicam-se correspondentemente ao anel heterocíclico aromático, de 5 membros ou 6 membros, monocíclico representando o anel A na fórmula I, em que o átomo de nitrogênio de anel transportando o grupo R° pode igual- mente estar presente uma vez apenas em um anel de 5 membros tal como pirrol, pirazol ou imidazol.

Igualmente, os membros de heteroanel O e S po- 15 dem estar presentes uma vez apenas no anel A.

Em uma modalidade da invenção, um grupo heteroarila de 5 membros ou 6 membros, monocíclico compreende um ou dois membros de heteroanel idênticos ou diferentes, em outra modalidade da invenção um tal grupo heteroarila compreende um membro de heteroanel, que são definidos como indicado, e em outra moda- 20 lidade da invenção uma tal heteroarila é escolhida de tiofenila, tiazolila e piri- dinila.

Um grupo heteroarila de 5 membros ou 6 membros, monocíclico pode ser ligado por meio de qualquer átomo de carbono de anel ou, no caso de 32 ) um anel de 5 membros compreendendo um membro de heteroanel N(R ou N(R60 ), por meio de um átomo de nitrogênio de anel, em que no último 25 caso a ligação por meio da qual o grupo heteroarila é ligado ao restante da molécula, substitui o grupo R32 ou R60. Em uma modalidade da invenção, um grupo heteroarila de 5 membros ou 6 membros, monocíclico é ligado por meio de um átomo de carbono de anel.

Por exemplo, um grupo tiofenila (grupo tienila) pode ser tiofen-2-ila (2-tienila) ou tiofen-3-ila (3-tienila), furani- 30 la pode ser furan-2-ila ou furan-3-ila, piridinila (piridila) pode ser piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila, pirazolila pode ser 1 H-pirazol-3-ila, 1 H-pirazol-4- ila ou 2H-pirazol-3-ila, imidazolila pode ser 1 H-imidazol-l-ila, 1H-imidazol-2-

ila, 1 H-imidazol-4-ila ou 3H-imidazolil-4-ila, tiazolila pode ser tiazol-2-ila, tia- zol-4-ila ou tiazol-5-ila.

Em grupos heteroarila substituídos de 5 membros ou 6 mem- bros, monocíclicos, os substituintes podem estar localizados em quaisquer 5 posições, por exemplo em um grupo tiofen-2-ila ou um grupo furan-2-ila na posição 3 elou na posição 4 elou na posição 5, em um grupo tiofen-3-ila ou um grupo furan-3-ila na posição 2 e/ou na posição 4 elou na posição 5, em

• um grupo piridin-2-ila na posição 3 elou na posição 4 e/ou na posição 5 elou na posição 6, em um grupo piridin-3-ila na posição 2 elou na posição 4 elou 10 na posição 5 elou na posição 6, em um grupo piridin-4-iia na posição 2 elou na posição 3 elou na posição 5 elou na posição 6. Em uma modalidade da invenção, um grupo heteroarila de 5 membros ou 6 membros, monocíclico substituído é substituído por 1, 2 ou 3, por exemplo, 1 ou 2 substituintes i- dênticos ou diferentes.

Geralmente, além de opcionalmente transportando os 15 substituintes indicados na definição do grupo, átomos de nitrogênio de anel adequados em um grupo heteroarila de 5 membros ou 6 membros, monocí- clico bem como em outros grupos heterocíclicos, por exemplo, em um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros represen- tando R24 ou no anel A aromático ou o anel aromático compreendendo os 20 grupos Y e Z que são representados na fórmula I, por exemplo, o átomo de nitrogênio em um grupo piridinila ou um átomo de nitrogênio em um grupo [1,2,5]oxadiazolila, podem também transportar um substituinte óxido -0- e estar presentes como um N-óxido.

As explicações acima com respeito a grupos heterocíclicos aro- 25 máticos de 5 membros ou 6 membros, monocíclicos aplicam-se correspon- dentemente aos grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos descritos abaixo R24 que podem ocorrer no anel de 3 membros a 10 membros representando e que podem também ser designados como um grupo heteroarila bicíclico.

Além de grupos heterocíclicos aromáticos, de 5 membros ou 6 30 membros, monocíclicos, o grupo Het compreende grupos heterocíclicos, parcialmente insaturados, isto é, não aromáticos, de 4 membros a 7 mem- bros, monocíclicos e grupos heterocíclicos, saturados, de 4 membros a 7

ME membros.

Grupos heterocíclicos, saturados, de 4 membros a 7 membros são também compreendidos pelo grupo Het1. Os anéis dos grupos Het e Het' desse modo podem ser 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros, por exemplo„ 5 membros ou 6 membros.

Em uma modalidade da 5 invenção, um grupo Het parcialmente insaturado compreende uma ou duas, em outra modalidade uma, ligações duplas dentro do anel que podem estar presentes em qualquer posição.

Em uma modalidade da invenção, um grupo Het de 4 membros é saturado.

Em uma modalidade da invenção, um grupo • Het é um grupo saturado de 4 membros a 7 membros ou um grupo aromáti- 10 co de 5 membros ou 6 membros, em outra modalidade, um grupo Het é um grupo saturado de 4 membros a 7 membros, e, em outra modalidade, um grupo Het é um grupo aromático de 5 membros ou 6 membros.

Os grupos Het e Het1 podem ser ligados por meio de qualquer átomo de carbono de anel ou átomo de nitrogênio de anel.

Exemplos de grupos Het e Het1 são 15 azetidinila incluindo azetidin-l-ila, oxetanila incluindo oxetan-3-ila, tetra- hidrofuranila incluindo tetra-hidrofuran-2-ila e tetra-hidrofuran-3-ila, tetra- hidrotiofenila incluindo tetra-hidrotiofen-2-ila e tetra-hidrotiofen-3-ila, 1-oxo- tetra-hidrotiofenila incluindo 1 -oxo-tetra-hidrotiofen-2-ila e 1 -oxo-tetra- hidrotiofen-3-ila, 1,1-dioxo-tetra-hidrotiofenila incluindo 1,1-dioxo-tetra- 20 hidrotiofen-2-ila e 1,1-dioxo-tetra-hidrotiofen-3-ila, pirrolidinila incluindo pirro- lidin-1-ila, pirrolidin-2-ila e pirrolidin-3-ila, tetra-hidropiranila incluindo tetra- hidropiran-2-ila, tetra-hidropiran-3-ila e tetra-hidropiran-4-ila, tetra- hidrotiopiranila incluindo tetra-hidrotiopiran-2-ila, tetra-hidrotiopiran-3-ila e tetra-hidrotiopiran-4-ila, piperidi-nila incluindo piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, 25 piperidin-3-ila e piperidin-4-ila, 1,2,3,4-tetra-hidropiridinila incluindo 1,2,3,4- tetra-hidropiridin-l-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila incluindo 1,2,3,6-tetra- hidropiridin-1-ila, oxepanila incluindo oxepan-2-ila, oxepan-3-ila e oxepan-4- ila, azepanila incluindo azepan-1-ila, azepan-2-ila, azepan-3-ila e azepan-4- ila, 1,3-dioxolanila incluindo 1,3-dioxolan-2-ila e 1,3-dioxolan-4-ila, imidazoli- 30 dinila incluindo imidazolidin-1-ila, imidazolidin-2-ila e imidazolidin-4-ila, [1,3]oxazolidinila incluindo [1,3]oxazolidin-2-ila, [1,3]oxazolidin-3-ila, [1,3]oxazolidin-4-ila e [1,3]oxazolidin-5-ila, [1,3]tiazolidinila incluindo

[1,3]tiazolidin-2-ila, [1,3]tiazolidin-3-ila, [1,3]tiazolidin-4-ila e [1,3]tiazolidin-5- ila, [1,3]dioxanila incluindo [1,3]dioxan-2-ila, [1,3]dioxan-4-ila e [1,3]dioxan-5- ila, [1,4]dioxa-nila incluindo [1,4]dioxan-2-ila, piperazinila incluindo piperazin- 1-ila e piperazin-2-iia, morfolinila incluindo morfolin-2-ila, morfolin-3-ila e mor- 5 folin-4-ila, tiomorfolinila incluindo tiomorfolin-2-ila, tiomorfolin-3-ila e tiomorfo- lin-4-ila, 1-oxo-tiomorfolinila incluindo 1-oxo-tiomorfolin-2-ila, 1-oxo-tiomorfo-

• lin-3-ila e 1-oxo-tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila incluindo 1,1-dioxo- tiomorfolin-2-ila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-3-ila e 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila, [1,3] diazepanila, [1,4]diazepanila, [1,4]oxazepanila ou [1,4]tiazepanila.

Além de 10 por grupos oxo nos membros de anel S(0) e S(0)2 e grupos alquila repre- sentando R60 , os grupos Het e Het1 são opcionalmente substituídos em áto- mos de anel de carbono por um ou mais, por exemplo 1, 2, 3, 4 ou 5, ou 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 2 ou 3 substituintes idênticos ou diferentes como indicados, que podem estar localizados em quaisquer posições. 15 0 anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros que é saturado ou insaturado e que contém 0, 1, 2 ou 3 membros de heteroanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R32), O, S, S(0) e S(0)2 , cujo anel pode representar R24 , pode compreen- der 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros de anel.

Em uma modalidade da inven- • 20 ção, um anel bicíclico e tricíclico é fundido ou em ponte.

Um anel insaturado pode ser parcialmente insaturado e conter, por exemplo, uma ou duas liga- ções duplas dentro do anel, ou, no caso de um anel monocíclico ou bicíclico, ser aromático em um ou ambos anéis, e completamente o número de liga- ções duplas dentro de um anel insaturado pode ser um, dois, três, quatro ou 25 cinco.

Em um anel bicíclico, os dois anéis individuais podem independente- mente um do outro ser saturados ou parcialmente insaturados ou aromáti- cos, e em um anel tricíclico os anéis individuais, independentemente um do outro, podem em particular ser saturados ou parcialmente insaturados.

Em uma modalidade da invenção, um anel de 3 membros ou 4 membros é satu- 30 rada.

O anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros pode ser um anel carbocíclico, isto é, conter 0 (zero) membro de heteroanel, ou um anel heterocíclico em que membros de heteroanel podem estar pre-

sentes como indicado acima.

Em um anel heterocíclico bicíclico, um ou am- bos anéis individuais podem conter membros de heteroanel, e em um anel tricíclico um ou mais anéis individuais podem conter membros de heteroanel.

No caso de átomos de nitrogênio estarem presentes como membros de he- 5 teroanel em um anel bicíclico ou tricíclico, eles podem também estar presen- tes em uma posição de fusão ou uma posição de cabeça de ponte.

A ligação livre por meio da qual o anel é ligado ao grupo R23 , pode estar localizada em qualquer átomo de carbono de anel ou átomo de nitrogênio de anel adequa- do.

Em uma modalidade da invenção, a ligação livre está localizada em um 10 átomo de carbono de anel.

Em geral, além de por grupos oxo nos membros de anel S(0) e S(0)2 e substituintes R32 em átomos de nitrogênio de anel, o anel de 3 membros a 10 membros é opcionalmente substituído em átomos de anel de carbono por um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5, ou 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 2 ou 3 substituintes idênticos ou diferentes como indicado, que 15 podem estar localizados em quaisquer posições.

O anel monociclico, bicíclico ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros compreende grupos (C3-C7)-cicloalquila, grupos fenila, e grupos heterocíclicos aromáticos de 5 membros ou 6 membros, monocíclicos e gru- pos parcialmente insaturados e saturados de 4 membros a 7 membros mo- 20 nocíclicos como são compreendidos pelas definições dos grupos Het, Het1 e Het2. Todos estes grupos desse modo são exemplos do referido anel de 3 membros a 10 membros, e todas as explicações fornecidas acima com res- peito a estes grupos aplicam-se correspondentemente ao referido anel de 3 membros a 10 membros a menos que especificado de outra maneira na de- 25 finição do referido anel de 3 membros a 10 membros.

Desse modo, por e- xemplo, os substituintes nestes grupos, tal como em um grupo fenila que representa o referido anel de 3 membros a 10 membros, ou em um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros monociclico represen- tando o grupo Het ou Het2 que representa o referido anel de 3 membros a 10 R24_ 30 membros, podem em seguida ser como é especificado na definição de Como outros exemplos de grupos cíclicos que são compreendidos pelo refe- rido anel de 3 membros a 10 membros, grupos (CS-C7)-cicioalquenila, grupos naftalenila e grupos naftalenila hidrogenados, grupos indenila e grupos inde- nila hidrogenados, grupos heterocíclicos bicíclicos, e grupos bicicloalquila, bicicloalquenila e tricicloalquila e heteroanálogos dos mesmos podem ser mencionados. 5 Em um grupo (C5-C7)-cicloalquenila representando R24, o núme- ro de átomos de anel de carbono pode ser 5, 6 ou 7. Exemplos de grupos cicloalquenila são ciclopentenila incluindo ciclopent-1-enila, ciclopent-2-enila e ciclopent-3-enila, ciclo-hexila incluindo ciclo-hex-1-enila, ciclo-hex-2-enila e ciclo-hex-3-enila, e ciclo-heptila incluindo ciclo-hept-l -en lia, ciclo-hept-2- 10 enila, ciclo-hept-3-enila e ciclo-hept-4-enila.

Grupos cicloalquenila represen- tando R24 podem ser não substituídos ou substituídos como indicado com respeito ao anel de 3 membros a 10 membros representando R24, por exem- plo, por um ou mais, ou 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 2 ou 3 substituintes (C1-C4)-alquila idênticos ou diferentes, por exemplo, por grupos metila, que podem estar 15 localizados em quaisquer posições.

Exemplos de tais grupos cicloalquenila substituídos por alquila são 1-metilciclopent-2-enila, 1-metilciclopent-3-enila, 2,3-dimetilciclo-hex-2-enila e 3,4-dimetilciclo-hex-3-enila.

Grupos cicloalque-

• nila também são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes flúor, isto é, eles podem ser não substituídos por flúor e não transportar 20 quaisquer substituintes flúor, ou substituídos, por exemplo, por 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, ou por 1, 2, 3, 4 ou 5, ou por 1, 2, 3 ou 4 substituintes flúor.

Grupos cicloalquenila podem também ser substituídos simultaneamente por flúor e alquila.

Os átomos de flúor podem estar localizados em quaisquer posições do grupo cicloalquenila e podem também estar localizados em um substituin- 25 te alquila no grupo cicloalquenila.

Exemplos de grupos cicloalquila substituí- dos por flúor são 1-fluorociclo-hex-2-enila, 1-fluorociclo-hex-3-enila e 4,4- difluorociclo-hex-2-enila.

Grupos naftalenila (grupos naftila) representando R24 podem ser grupos naftalen-1-ila (1-naftila) e naftalen-2-ila (2-naftila), e são opcional- 30 mente substituídos por um ou mais, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou 5, ou por 1, 2 ou 3, por exemplo por 1 ou 2 substituintes idênticos ou diferentes como indicado acima.

Os substituintes em um grupo naftalenila substituído podem estar localizados em quaisquer posições, por exemplo, na posição 2, posi- ção 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8 no caso de um grupo naftalen-1-ila monossubstituído e na posição 1, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8 no caso de um grupo nafta- 5 len-2-ila monossubstituído. Igualmente, em um grupo naftalenila que trans- porta dois ou mais substituintes, os substituintes podem estar localizados no • anel ao qual o restante da molécula é ligado, elou no outro anel. Exemplos de grupos naftalenila hidrogenados representando R24 são di-hidronaftalenila incluindo 1,4-di-hidronaftalenila, tetra-hidronaftalenila incluindo 1,2,3,4-tetra- 10 hidronaftalenila e 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenila, octa-hidronaftalenila incluindo 1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hidronaftalenila, e deca-hidronaftalenila. Grupos naftale- nila hidrogenados podem ser ligados ao restante da molécula por meio de qualquer átomo de carbono de anel em um anel saturado ou parcialmente insaturado ou aromático e são opcionalmente substituídos por um ou mais, 15 por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou 5, ou por 1, 2 ou 3, por exemplo, por 1 ou 2 substituintes idênticos ou diferentes como indicado acima que podem estar localizados em quaisquer posições.

• Grupos indenila representando R24 podem ser 1H-inden-1-ila, 1 H-inden-2-ila, 1 H-inden-3-ila, 1 H-inden-4-ila, 1 H-inden-5-ila, 1 H-inden-6-ila 20 ou 1 H-inden-7-ila, por exemplo, e são opcionalmente substituídos por um ou mais, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou 5, ou por 1, 2 ou 3, por exemplo, por 1 ou 2 substituintes idênticos ou diferentes como indicado acima que podem estar localizados em quaisquer posições. Exemplos de grupos indenila hi- drogenados representando R24 são indanila (2,3-di-hidro-1 H-indenila) e octa- 25 hidro-1 H-indenila, que podem ser ligados ao restante da molécula por meio de qualquer átomo de carbono de anel em um anel saturado ou parcialmente insaturado ou aromático, por exemplo por meio da posição 1, posição 2, po- sição 4 ou posição 5 no caso de um grupo indanila, e são opcionalmente substituídos por um ou mais, por exemplo por 1, 2, 3, 4 ou 5, ou por 1, 2 ou 30 3, por exemplo, por 1 ou 2 substituintes idênticos ou diferentes como indica- do acima que podem estar localizados em quaisquer posições. Em uma modalidade da invenção, grupos heterocíclicos bicícli-

' 25 cos representando R24 são grupos bicíclicos fundidos em que os dois anéis têm uma ligação em comum, e podem ser saturados, parcialmente insatura- dos ou aromáticos como indicado acima com respeito ao anel de 3 membros a 10 membros representando R24 em geral.

Eles podem conter 1, 2, 3, 4 ou 5 5 ligações duplas dentro dos anéis.

Ambos os anéis podem ser saturados, ou um dos anéis pode ser saturado ou parcialmente insaturado e o outro anel parcialmente insaturado ou aromático, ou ambos anéis podem ser aro- máticos, isto é compreendem um sistema cíclico de seis elétrons pi desloca- lizados_ Em uma modalidade da invenção, ambos anéis são aromáticos ou 10 um dos anéis é aromático e o outro anel é parcialmente insaturado e com- preende pelo menos uma ligação dupla devido à condensação ao anel aro- mático.

Em uma modalidade da invenção, um grupo heterocíclico bicíclico compreende 8, 9 ou 10 membros de anel e dois anéis de 5 membros fundi- dos ou dois anéis de 6 membros fundidos ou um anel de 6 membros fundido 15 a um anel de 5 membros ou um anel de 7 membros fundido a um anel de 5 membros, em outra modalidade 9 ou 10 membros de anel e dois anéis de 6 membros fundidos ou um anel de 6 membros fundido a um anel de 5 mem- bros.

Membros de heteroanel podem estar presentes em ambos anéis de um grupo heterocíclico biciclico ou em um dos anéis apenas e o outro anel não 20 contém nenhum membro de heteroanel.

Átomos de nitrogênio de anel po- dem também ser comuns a ambos anéis.

Além de ser um membro de hete- roanel em outros anéis de 3 membros a 10 membros representando R24 tais como anéis saturados, um átomo de nitrogênio de anel transportando um grupo R32 pode ser o átomo de nitrogênio de anel em um anel de 5 membros 25 fundido em um grupo heterocíclico bicíclico aromático, tal como em um pir- rol, pirazol, imidazol ou triazol fundido, ao qual um átomo ou grupo exocíclico é ligado_ Exemplos de anéis dos quais um grupo heterocíclico bicíclico fun- dido pode ser derivado, são indol, isoindol, benzo[b]tiofeno, benzofurano, benzo[ 1,3]dioxol ([1,3]benzodioxol, 1,2-metilenodioxibenzeno), benzo[1,3] 30 oxazol, benzo[ 1,3]tiazol, benzoimidazol, cromano, isocromano, benzo[1,4] dioxano ((1,4]benzodioxano, 1,2-etilenodioxibenzeno), quinolina, isoquino- lina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, pirroloazepinas, imidazo-

azepinas, tienotiofenos, tienopirróis, tienopiridinas, naftiridinas, e os respecti- vos anéis em que uma ou algumas ou todas as ligações duplas são hidroge- nadas, isto é substituídas com ligações simples, tais como 2,3-di-hidro-1H- indol, 2,3-di-hidro-1 H-isoindol, 2,3-di-hidrobenzofurano, 1,2,3,4-tetra- 5 hidroquinolina, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina, decaidroquinolina, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina, decaidroisoquinolina, por exemplo.

Um grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado por meio de qual- quer átomo de carbono de anel ou átomo de nitrogênio de anel.

Em uma modalidade da invenção, um grupo heteroaromático bicíclico é ligado por OP 10 meio de um átomo de carbono de anel.

Por exemplo, um grupo indolila pode ser indol-1-ila, indol-2-ila, indol-3-ila, indol-4-ila, indol-5-ila, indo)-6- ou indol- 7-ila, um grupo benzoimidazolila pode ser 1 H-benzoimidazol-l-ila, 1 H- benzoimidazol-2-ila, 1 H-benzoimidazol-4-ila, 1 H-benzoimidazol-5-ila, 1 H- benzoimidazol-6-ila ou 1 H-benzoimidazol-7-ila, um grupo benzo[1,4] dioxani- 15 la pode ser benzo[ 1,4]dioxan-2-ila, benzo[ 1,4]dioxan-5-ila ou ben- zo[1,4]dioxan-6-ila, um grupo quinolinila (grupo quinolila) pode ser quínolin-2- ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila ou quinolin-8-ila, um grupo isoquinolinila pode ser isoquinolin-l-ila, isoquinolin- 3-ila, isoquinolin-4-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-6-ila, isoquinolin-7-ila ou • 20 isoquinolin-8-ila.

Em um grupo heteroaromático bicíclico substituído, os substituintes podem estar localizados em quaisquer posições desejadas tais como, por exemplo, em um grupo indol-2-ila na posição 1 elou na posição 3 elou na posição 4 elou na posição 5 elou na posição 6 elou na posição 7, em um grupo indol-5-ila na posição 1 e/ou na posição 2 elou na posição 3 25 elou na posição 4 elou na posição 6 e/ou na posição 7, em um grupo 1 H- benzoimidazol-2-ila na posição 1 elou na posição 4 elou na posição 5 elou na posição 6 elou na posição 7. Geralmente, além dos substituintes indica- dos acima, um grupo heterocí-clico bicíclico pode também transportar sobre átomos de nitrogênio de anel adequados em anéis aromáticos, por exemplo, 30 o átomo de nitrogênio em um grupo quinolinila ou grupo isoquinolinila, um substituinte óxido -0- e estar presente como um N-óxido.

Em uma modalidade da invenção, grupos bicicloalquila, biciclo-

alquenila e tricicloalquila representando Rea são grupos bicíclicos e tricíclicos de 6 membros a 10 membros em ponte, em outra modalidade de 7 membros a 10 membros, que podem conter átomos de carbono apenas como mem- bros de anel, isto é eles podem ser derivados de bicicloalcanos, bicicloal- 5 quenos e tricicloalcanos carbocíclicos, ou que podem também conter mem- bros de heteroanel como indicado acima, isto é eles podem ser derivados dos respectivos aza-, oxa- e tia-bicicloalcanos, -bicicloalquenos e -tricicloalcanos heteroanálogos.

Se eles contêm membros de heteroanel, em uma modalidade eles contêm um ou dois membros de heteroanel, em outra 10 modalidade um membro de heteroanel, por exemplo, membros de anel es- colhidos da série consistindo em N, N(R28 ) e O.

Os membros de heteroanel podem estar presentes em quaisquer posições desejadas no sistema bicí- clico ou tricíclico incluindo posições nas pontes e, no caso de átomos de ni- trogênio, posições nas cabeças de ponte.

Bicicloalquenila e seus heteroa- 15 nálogos podem conter uma ou mais ligações duplas dentro dos anéis.

Em uma modalidade da invenção, eles contêm uma ou duas ligações duplas, em outra modalidade uma ligação dupla, dentro do anel.

Bicicloalquila, bicicloal- quenila e tricicloalquila podem ser ligados ao restante da molécula por meio de qualquer átomo de carbono de anel ou átomo de nitrogênio de anel.

A • 20 ligação livre pode estar localizada em qualquer posição estereoquímica, por exemplo, em uma posição exo ou uma posição endo.

Bicicloalquila, biciclo- alquenila e tricicloalquila e seus heteroanálogos são opcionalmente substi- tuídos como indicado acima, por exemplo, por substituintes escolhidos da série consistindo em (C1-C4)-alquila, (C2-05)-alquenila, HO-, HO-CH2- (hidro- 25 ximetil-) e oxo, em quaisquer posições.

Exemplos de grupos bicicloalquila, bicicloalquenila e tricicloalquila e heteroanálogos dos mesmos são norbornila (biciclo[2.2.1]heptila), biciclo[3. 1 .1 ]heptila, biciclo[3.1.1]hept-2-enila, bici- clo[2.2.2]octila, biciclo[2.2.2]oct-2-enila, biciclo[3.2.1 ]octila, 7-azabici- clo[2.2.1]heptila, 1-azabiciclo[2.2.2]octila, biciclo[2.2.2.]oct-2-en-ila, trici- 30 clo[4.4.0.03,$]decila), adamantila (triciclo[3.3.1.13,7]decila), noradamantila (tri- ciclo[3.3.1.03 7]nonila), triciclo[2.2.1.02,6]heptila.

Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.

Em uma modalidade da invenção, halogênio é flúor, cloro ou bromo, em outra modalidade flúor ou cloro.

Um grupo oxo, isto é, um átomo de oxigênio duplamente ligado, quando ligado a um átomo de carbono, substitui dois átomos de hidrogênio 5 em um átomo de carbono do sistema origem.

Desse modo, se um grupo CH2 é substituído por oxo, ele torna-se um grupo carbonila (C(0), C=O). Um gru- po oxo não pode ocorrer como um substituinte em um átomo de carbono em um anel aromático tal como em um grupo fenila.

A presente invenção compreende todas as formas estereoiso- 10 méricas dos compostos da fórmula I, por exemplo, todos enantiômeros e diastereõmeros incluindo isômeros cis/trans.

A invenção igualmente com- preende misturas de duas ou mais formas estereoisoméricas, por exemplo misturas de enantiômeros e/ou diastereõmeros incluindo isômeros cis/trans, em todas as relações.

Centros assimétricos contidos nos compostos da fór- 15 mula I, por exemplo, em grupos alquila não substituídos ou substituídos, po- dem todos independentemente um do outro ter a configuração S ou a confi- guração R.

A invenção refere-se a enantiômeros, ambos antípodos levorro- tatórios e dextrorrotatórios, em forma enantiomericamente pura e forma es- sencialmente enantiomericamente pura e na forma de racematos e na forma 20 de misturas dos dois enantiômeros em todas as relações.

A invenção igual- 0 mente refere-se a diastereômeros na forma de diastereômeros puros e es- sencialmente puros e na forma de misturas de dois ou mais diastereômeros em todas as relações.

A invenção também compreende todos isômeros cis/trans dos compostos da fórmula I em forma pura e forma essencialmente 25 pura e na forma de misturas do isômero cis e do isômero trans em todas as relações.

Isomerismo cis/trans pode ocorrer em anéis substituídos e em liga- ções duplas, por exemplo.

A preparação de estereoisômeros individuais, se desejado, pode ser realizada por resolução de uma mistura de acordo com métodos costumeiros, por exemplo, por cromatografia ou cristalização, ou 30 por uso de compostos de partida estereoquimicamente uniformes na síntese ou por reações estereosseletivas.

Opcionalmente, antes de uma separação de estereoisômeros, uma derivatização pode ser realizada.

A separação de uma mistura de estereoisõmeros pode ser realizada no estágio do composto da fórmula I ou no estágio de um intermediário no decorrer da síntese.

A in- venção também compreende todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I. 5 Sais fisiologicamente aceitáveis, incluindo sais farmaceutica- mente utilizáveis, dos compostos da fórmula I geralmente compreendem um componente de sal não tóxico.

Eles podem conter componentes de sal inor- gânico ou orgânico.

Tais sais podem ser formados, por exemplo, de compos- tos da fórmula I que contêm um grupo acídico, por exemplo, um grupo ácido OD 10 carboxílico (grupo hidroxicarbonila, HO-C(0)-), e bases inorgânicas ou orgâ- nicas não tóxicas.

Bases adequadas são, por exemplo, compostos de metal - de álcali ou compostos de metal alcalinoterroso, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de sódio, ou amônia, compostos de amino orgânico e hidróxidos de amônio quaterná- 15 rio.

Reações de compostos da fórmula I com bases para a preparação dos sais são em geral realizadas de acordo com procedimentos costumeiros em um solvente ou diluente.

Exemplos de sais de grupos acídicos desse modo são sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio ou sais de amônio que po- dem também transportar um ou mais grupos orgânicos no átomo de nitrogê- 20 nio.

Compostos da fórmula 1 que contêm um grupo básico, isto é protonatá- vel, por exemplo, um grupo amino ou um heterociclo básico, podem estar presentes na forma de seus sais de adição de ácido com ácidos fisiologica- mente aceitáveis, por exemplo como sal com cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido benzoico, 25 ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfõnico, que em geral podem ser preparados dos compostos da fórmula I por reação com um ácido em um solvente ou diluente de acordo com procedimentos costumeiros.

Se os com- postos da fórmula I simultaneamente contêm um grupo acídico e básico na molécula, a invenção também inclui sais internos (betaínas, zwitterions) além 30 das formas de sal mencionadas.

A presente invenção também compreende todos os sais dos compostos da fórmula l que, por causa de baixa tolerabili- dade fisiológica, não são diretamente adequados para uso como um produto farmacêutico, porém são adequados como intermediários para reações quí- micas ou para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis, por exem- plo, por meio de permuta de ânion ou permuta de cátion.

A presente inven- ção também compreende todos os solvatos dos compostos da fórmula I e 5 seus sais, incluindo solvatos fisiologicamente aceitáveis, tais como hidratos, isto é, aduzidos com água, e aduzidos com alcoóis como (Ci-C4)-alcanóis, bem como metabólitos ativos de compostos da fórmula I e profármacos dos

• compostos da fórmula I, isto é compostos que in vitro não podem necessari- amente exibir atividade farmacológica porém que in vivo são convertidos em 10 compostos farmacologicamente ativos da fórmula I, por exemplo compostos que são convertidos por hidrólise metabólica em um composto da fórmula I, tais como compostos em que um grupo ácido carboxílico está presente em forma esterificada ou na forma de uma amida.

Como indicado acima, os membros de heteroanel no anel A, cu- 15 jo anel inclui os dois átomos de carbono que também são parte do anel de 5 membros fundido representado na fórmula I transportando os grupos R3 a R6, podem estar presentes em qualquer combinação e podem estar localizados em qualquer posição adequada.

Por exemplo, no caso de um anel piridina ou um tiofeno representando A, o átomo de enxofre ou átomo de nitrogênio • 20 de anel podem estar presentes na posição que é adjacente ao referido anel de 5 membros, ou na posição que não é adjacente ao referido anel de 5 membros.

No caso do anel A ser um anel de 6 membros heterocíclico que compreende dois membros de heteroanel N, por exemplo, ambos membros de heteroanel podem estar presentes nas duas posições adjacentes ao refe- 25 rido anel de 5 membros e o anel de 6 membros ser um anel pirazina, ou um deles pode estar presente na posição adjacente ao referido anel de 5 mem- bros e o outro em uma posição não adjacente e o anel de 6 membros ser um anel pirimidina ou um anel piridazina, ou ambos membros de heteroanel po- dem estar presentes em posições não adjacentes e o anel de 6 membros ser 30 um anel piridazina.

Em uma modalidade da invenção, os membros de hete- roanel em um anel heterocíclico representando A são escolhidos de N e S, em outra modalidade eles são N.

Em uma modalidade da invenção, um anel cicloalcano representando A é de 5 membros, 6 membros ou 7 membros, em outra modalidade 5 membros ou 6 membros, em outra modalidade 6 membros, e o anel cicloalcano desse modo é um anel ciclopentano, ciclo- hexano ou ciclo-heptano que podem todos ser substituídos como indicado. 5 Em uma modalidade da invenção, o anel A é um anel ciclo-hexano, um anel benzeno, um anel piridina, um anel pirazina ou um anel heterocíclico aromá- tico de 5 membros monociclico compreendendo 1 ou 2 membros de hetero- anel idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R'), O e S, por exemplo, 1 membro de heteroanel escolhido da série consistindo em 10 N(R'), O e S, tal como um anel tiofeno, cujos anéis podem todos ser opcio- nalmente substituídos como indicado.

Em outra modalidade, o anel A é um anel benzeno, um anel piridina, um anel pirazina ou um anel heterociclico aromático de 5 membros monocíclico compreendendo 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, 15 N(R'), O e S, por exemplo, 1 membro de heteroanel escolhido da série con- sistindo em N(R'), O e S, tal como um anel tiofeno, cujos anéis podem todos ser opcionalmente substituídos como indicado.

Em outra modalidade, o anel A é um anel benzeno ou um anel heterocíclico aromático de 5 membros mo- nocíclico compreendendo 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou dife- • 20 rentes escolhidos da série consistindo em N, N(R'), O e S, por exemplo, 1 membro de heteroanel escolhido da série consistindo em N(R'), O e S, tal como um anel tiofeno, cujos anéis podem todos ser opcionalmente substituí- dos como indicado.

Em outra modalidade, o anel A é um anel benzeno, um anel pirazina ou um anel tiofeno, em outra modalidade um anel benzeno ou 25 um anel tiofeno, cujos anéis podem todos ser opcionalmente substituídos como indicado.

Em outra modalidade da invenção, o anel A é um anel ben- zeno que é opcionalmente substituído como indicado.

Em outra modalidade da invenção, o anel A é um anel cicloalcano que é opcionalmente substituído como indicado. 30 0 número dos substituintes que pode opcionalmente estar pre- sente no anel A, depende do tamanho e do tipo do anel A e do número de membros de heteroanel.

Em uma modalidade da invenção, o número de substituintes opcionais é 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 1, 2 ou 3, em outra modalidade 1 ou 2, em outra modalidade 1. Por exemplo, no caso de um anel benzeno representando A, cujo anel pode ser não substituído ou substituído, o número de substituintes opcionais pode ser 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 5 2 ou 3, ou 1 ou 2, por exemplo, 1. No caso de um anel piridina, o número de substituintes opcionais pode ser 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, por exemplo, 1, no ca- so de anel pirazina, pode ser 1 ou 2, por exemplo 1, no caso de um anel tio- feno pode ser 1 ou 2, por exemplo 1, no caso de um anel tiazol pode ser 1 • Em uma modalidade da invenção, um anel cicloalcano representando A não 10 é substituído por quaisquer substituintes.

Em outra modalidade da invenção, o anel A não é substituído por quaisquer substituintes e os átomos de anel de carbono desse modo transportam átomos de hidrogênio.

Substituintes no anel A podem estar presentes em qualquer posição adequada.

Em uma mo- dalidade da invenção, em compostos da fórmula I em que o anel A é um a- 15 nel benzeno opcionalmente substituído, os substituintes que estão opcio- nalmente presentes nas posições 5 e 6 do anel indano compreendendo o referido anel benzeno representando A, são escolhidos da série consistindo em halogênio, R', HO-, R'-O-, R'-C(0)-0-, R'-S(0)2-O-, R'-S(0)m-, H2N-, R'-NH-, R'-N(R')-, R'-C(0)-NH-, R'-C(0)-N(R71)-, R1 -S(0)2-NH-, R1-S(0)2- 20 N(R71 )-, R'-C(0)-, HO-C(0)-, R'-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R'-NH -C(0)-, R'- N(R')-C(0)-, H2N-S(0)2-, R'-NH-S(0)2-, R'-N(R')-S(0)2-, NC- e 02N-. Em outra modalidade da invenção, em compostos da fórmula I em que o anel A é um anel benzeno opcionalmente substituído, os substituintes que estão opcionalmente presentes no anel A são escolhidos da série consistindo em 25 halogênio, R1, HO-, R'-0-, R'-C(0)-0-, R'-S(0)2-0--, R'-S(0)m-, H2N-, R'-NH-, R'-N(R')-, R'-C(0)-NH-, R'-C(0)-N(R71)-, R'-S(0)2-NH-, R'-S(0)2- N(R71 )-, R'-C(0)-, HO-C(0)-, R'-O-C(0)-, H 2N-C(0)-, R'-NH-C(0)-, R'- N(R')-C(0)-, H2N-S(0)2-, R'-NH-S(0)2-, R'-N(R')-S(0)2-, NC- e 02N-. Em outra modalidade da invenção, os substituintes em um anel benzeno ou um 30 anel heterocíclico representando A são escolhidos da série consistindo em halogênio, R1, HO-, R'-O-, R'-C(0)-0-, R'-S(0)2-O-, R'-S(0)R,-, H2N-, R'-NH-, R'-N(R')-, R'-C(0)-NH-, R'-C(0)-N(R71 )-, R'-S(0)2-NH-, R'-S(0)2-

N(R71)-, R1-C(0)-, HO-C(0)-, R1-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R'-NH-C(0)-, R'- N(R')-C(0)-, H2N-S(0)2-, R'-NH-S(0)2-, R'-N(R1)-S(0)2-, NC- e 02N-, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R1, HO-, R'-O-, R1- C(0)0, R1-S(0)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R'-C(0)-NH-, R'-C(0)-N(R71)-, 5 R'-S(0)2-NH-, R'-S(0)2-N(R71)-, NC- e 02N-, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R', R'-O-, R'-S(0),-, NC- e 02N-, por exemplo da série consistindo em halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S(0)R,-, NC- e 02N-, em outra modalidade da série consistindo em ha- logênio, R', R'-O-, R'-S(0)S,- e NC-, por exemplo, da série consistindo em 10 halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1 -C4)-alquil-O-, (Ci-C4)-alquil-S(0)m- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R', R'-O- e NC-, por exemplo, da série consistindo em halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquil- O- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R' e R'- O-, por exemplo, da série consistindo em halogênio, (C1-C4)-alquila e (C,- 15 C4)-alquil-O-. Em uma modalidade da invenção, os substituintes em um anel benzeno ou um anel heterocíclico representando A são escolhidos da série consistindo em halogênio e (C1-C4)-alquila_ Em uma modalidade da inven- ção, o número de substituintes nitro (02N-) no anel A não é maior do que dois, em outra modalidade, não maior do que um.

Em uma modalidade da 20 invenção, o número total de grupos nitro em um composto da fórmula I não é • maior do que dois.

No caso do anel A ser um anel benzeno, os compostos da fór- mula 1 podem também ser representados pela fórmula la, R~, R3 R4RUO Y (R )r I R22 la Rsa Z

R5 Rfi O em que Y, Z, R3 a R6, R2° a R22 e R5° são definidos como nos 25 compostos da fórmula I, R7 é definido como os substituintes que estão op- cionalmente presentes em um anel benzeno representando o anel A nos compostos da fórmula I, isto é R7 é escolhido da série consistindo em halo- gênio, R1, HO-, R'-0-, R1-C(0)-0-, R'-S(0)2-0-, R'-S(0)S,-, H2N-, R1-NH-,

R'-N(R')-, R'-C(0)-NH-, R'-C(0)-N(R71)-, R'-S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, R'-C(0)-, HO-C(0)-, R'-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R'-NH-C(0)-, R'-N(R')-C(0)-, H2N-S(0)2-, R'-NH-S(0)2-, R'-N(R')-S(0)z-, NC-, 02N-, fenila e Het, ou de qualquer um da outra série de substituintes indicados aqui, por exemplo da 5 série consistindo em halogênio, (C1-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquil-O-, (C1-C4)- alquil-S(0)S,- e NC-, ou da série consistindo em halogênio e (C4-C4)-alquila, eo número ré0,1,2,3ou4,oué0, 1,2 ou 3, ou é 0, 1ou2,oué0oul_ Em uma modalidade da invenção, o número r nos compostos da fórmula la é 0, isto é, o anel benzeno representado na fórmula Ia não transporta um substituinte R'_ Os substituintes R' podem estar presentes em qualquer um dos quatro átomos de carbono do anel benzeno representados na fórmula la que não são parte do anel de 5 membros fundido transportando os grupos R3 a R6. Todos os outros tais átomos de carbono do anel benzeno que não transportam um substituinte R', transportam átomos de hidrogénio.

Isto é, no caso do número r ser 0, por exemplo, o anel benzeno transporta quatro áto- mos de hidrogênio.

De uma maneira similar, no caso do anel A ser um anel piridina, um anel piridazina, um anel tiofeno, ou um anel ciclo-hexano, por exemplo, os compostos da fórmula I podem ser representados pelas fórmulas lb-1, Ib- 20 2, Ic, Id-1, Id-2 e le,

R3 R4 R20 O Y R21 R 21 R3 R4 Rz0 O Y N N ~\ N i N\ (R7)— ) X Z R2 (R)1 R50 Z Rzz R5o

RRO R5 R6 0 lb-1 I b-2

R3 R4 R20 O R21 R21 ~ ~ \Y R3 R4 R20 O Y S N K\ R 22

R 7)jL)<_ ~ Rio Z R22 (R71r R54

N R5 R6 Ic Id-1 2o O R 21 R21 R3 R4 R R3 R4 R20 I ~YO {R'} N\ i N \ S Z R22 Z R22 ~ R5o (R')~ R5o RS R6 0 RRO EN le em que Y, Z, R3 a R6, R2° a R22 e R5° são definidos como nos compostos da fórmula I, R7 é definido como os substituintes que estão op- cionalmente presentes no anel A nos compostos da fórmula I, isto é no caso dos compostos das fórmulas lb-1, lb-2, Ic, Id-1 e ld-2, R7 é escolhido da sé- rie consistindo em halogênio, R1, HO-, R1-O-, R'-C(0)-0-, R'-S(O)2-0-, R1- S(0)rr,-, H2N-, R'-NH-, R1-N(R1)-, R'-C(0)-NH-, R'-C(0)-N(R71)-, R'-S(0)2- NH-, R'-S(0)2-N(R71)-, R1-C(0)-, HO-C(0)-, R'-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R'-NH- 0 C(0)-, R1-N(R1)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R1-NH-S(0)2-, R1-N(R1)-S(0)2-, NC-, 10 02 N-, fenila e Het, ou de qualquer um da outra série de substituintes indica- dos aqui, por exemplo, da série consistindo em halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1 -C4)-alquil-O-, (Ci-C4)-alquil-S(0),- e NC-, ou da série consistindo em halogênio e (C1-C4)-alquila, e no caso dos compostos da fórmula le, R7 é escolhido da série consistindo em flúor e (C1-C4)-alquila, e o número r é 0, 1, 15 2 ou 3, ou é 0, 1 ou 2, ou é 0 ou 1, no caso dos compostos das fórmulas lb-1 e lb-2, e é ou 0, 1 ou 2, ou é 0 ou 1, no caso dos compostos das fórmulas Ic, Id-1 e ld-2, e é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, ou é 0, 1, 2, 3 ou 4, ou é 0, 1 ou 2, por exemplo, no caso dos compostos da fórmula le. Em uma modalidade da invenção, o número r nos compostos das fórmulas lb-1, Ib-2, Ic, Id-1, Id-2 e ME le é 0, isto é, o anel piridina, anel piridazina, anel tiofeno e anel ciclo-hexano representados nas fórmulas não transportam um substituinte R7. Os substitu- intes R7 podem estar presentes em quaisquer átomos de anel de carbono, em particular átomos de anel de carbono que não são parte do anel de 5 membros fundido transportando os grupos R3 a R6. Nas posições em átomos 5 de anel de carbono em que nenhum substituinte R7 está presente, átomos de hidrogênio estão presentes.

No grupo C(R12)=C(R13) representando o grupo divalente Y, o átomo de carbono transportando o grupo R13 é ligado ao átomo de carbono • de anel transportando o grupo R21 e o átomo de carbono transportando o 10 grupo R12 é ligado ao átomo de carbono de anel transportando o grupo C(0)-N(R20). No grupo N=C(R'4), o átomo de carbono transportando o grupo R14 é ligado ao átomo de carbono de anel transportando o grupo R2' e o á- tomo de nitrogênio é ligado ao átomo de carbono de anel transportando o grupo C(0)-N(R20). No grupo C(R15)=N, o átomo de nitrogênio é ligado ao 15 átomo de carbono de anel transportando o grupo R2' e o átomo de carbono transportando o grupo R15 é ligado ao átomo de carbono de anel transpor- tando o grupo C(0)-N(R20). Em uma modalidade da invenção, Y é escolhido da série consistindo em S, C(R12)=C(R13), N=C(R14) e C(R15)=N, em outra modalidade da série consistindo em S, C(R12)=C(R13) e C(R15)=N.

Em uma 20 modalidade da invenção, Y é escolhido da série consistindo em S e C(R'2)=C(R13), em outra modalidade da série consistindo em C(R'2)=C(R13) e C(R15)=N.

Em outra modalidade da invenção, Y é C(Ri2)=C(R13). Em outra modalidade da invenção, Y é C(R15)=N.

Em uma modalidade da invenção, o grupo trivalente Z é C(R16). 25 Em outra modalidade Z é C(R16) e Y é escolhido da série consistindo em S, C(R12)=C(R13) e C(R15)=N.

Em outra modalidade Z é C(R16) e Y é escolhido da série consistindo em S e C(R12)=C(R13). Em outra modalidade Z é C(R16) e Y é escolhido da série consistindo em C(R15)=N e C(R12)=C(R'3). Nesta última modalidade, o anel aromático nos compostos da fórmula 1 compreen- 30 dendo os membros de anel Y e Z é um anel piridina ou um anel benzeno, respectivamente, e os compostos da fórmula I são compostos da fórmula If ou da fórmula Ig,

R 15 R 12 R13

R3 R4 R20 O — N R3 R4 R20 21 21 A N R A N R R5° Ris R22 R5° R16 R22 Rs R6 R5 R6 O

If IF em que A, R3 a Rs R12, R13 R15 , R16, R2° a R22 e R5° são defini- dos como nos compostos da fórmula I ou têm quaisquer de seus outros sig- nificados indicados.

Em uma modalidade da invenção, o grupo Z é C(R16 ) e o grupo Y é S.

Em outra modalidade da invenção, o grupo Z é C(R'6 ) e o grupo Y é C(R15 )=N.

Em outra modalidade da invenção, o grupo Z é C(R16 ) e o grupo Y é C(R12 )=C(R13 ), isto é, nesta modalidade os compostos da fórmu- la I são compostos da fórmula Ig.

Em outra modalidade da invenção, nos compostos da fórmula Ia o grupo Z é C(R'6 ) e o grupo Y é C(R12 )=C(R'3 ), isto é, compostos desta modalidade são compostos da fórmula Ih, R13 R12 R3 R4 R2° o 21

R 1h fl r \ R$0 R16 R22 R5 R° O

10 em que R3 a Rs, R 12, R13, R16, R2° a R22 e R5° são definidos como nos compostos da fórmula I ou têm quaisquer de seus outros significados indicados.

R7 e r nos compostos da fórmula Ih são definidos como nos com- postos da fórmula Ia e, como nos compostos da fórmula Ia, os substituintes R7 podem estar presentes em qualquer um dos quatro átomos de carbono 15 do anel benzeno fundido representado na fórmula Ih que não são parte do anel de 5 membros fundido transportando os grupos R3 a R6 , e todos os ou- tros tais átomos de carbono do anel benzeno que não transportam um subs- tituinte R7 transportam átomos de hidrogênio.

Todas as explicações sobre grupos e todas as definições e modalidades especificadas acima ou abaixo

'I9 com respeito aos compostos da fórmula I aplicam-se correspondentemente aos compostos de todas as fórmulas que representam subgrupos dos com- postos da fórmula I, incluindo os compostos das fórmulas la a 1h.

Em uma modalidade da invenção, R° é escolhido da série con- 5 sistindo em hidrogênio e (C1-C4)-alquila, em outra modalidade da série con- sistindo em hidrogênio e metila.

Em uma modalidade da invenção, R° é hi- drogênio.

Em outra modalidade da invenção R° é (C1-C4)-alquila, por exem- plo, metila.

Em uma modalidade da invenção, R', R2, R11 , R30 R33 R35 R 10 R55 , R57 e R58 são, independentemente de cada outro grupo R', Rz R11 R30 R33 R35 54 R55 R57 R e R58 , escolhidos da série consistindo em (C1-C6 )- alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)- cicloalquil-(C1-C2)-alquil-, em outra modalidade da série consistindo em (C1 - C4 )-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)- 15 cicloalquil-(C1-C2)-alquil-, em outra modalidade da série consistindo em (C1 - C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C2)-aiquil-, em outra modalidade da série consistindo em (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C2)-alquil-, em outra modalidade da série consistindo em (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicioalquila e (C3-C7)-cicloalquil-CH2-alquil-, em • 20 outra modalidade da série consistindo em (C,-C6)-alquila e (C3-C7)- cicloalquila, em outra modalidade da série consistindo em (C1-C4 )-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, que são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70 , em que nestes grupos além de quaisquer substituintes R7° um ou mais substituintes flúor estão opcio- 25 nalmente presentes e em grupos cicloalquila um ou mais substituintes (C1 - C4)-alquila estão opcionalmente presentes como aplica-se a grupos alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila em geral.

Em uma modalidade da invenção, R1, R2, R11, R33, R35, R30, R54, R55 , R57 e R58 são, independentemente de ca-

da outro grupo R1, R z, R11 R30 R33, R35 R54 R55 R 57 e R58 , escolhidos da 30 série consistindo em (C1 -05)-alquila, em outra modalidade da série consis- tindo em (Ci-C4)-alquila, que são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70. Em uma modalidade da invenção, grupos (C3-C7)-cicloalquila ocorrendo em R', R2, R", R30, R33 R35

R54, R55, R57 e R58 são, independentemente de cada outro grupo R', R2, R", R30 R33 R35 R54, R55 R57 e R58 , (C3-C6)-cicloalquila, em outra modalidade (C3-C4)-cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, em outra modalidade (C5-C6)- 5 cicloalquila, por exemplo ciclo-hexila_ Em uma modalidade da invenção, o , R30 R33, número de substituintes R70 em quaisquer dos grupos R1, R2, R1 R35 R54 R55, R57 e R58 é, independentemente de cada outro grupo R', R2, 30, R33 R35 Rya R55 R R', R 57 e R58, 0, 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 0, 1, 2 ou 3, em outra modalidade 0, 1 ou 2, em outra modalidade 0 ou 1. Em 10 uma modalidade da invenção, quaisquer dos grupos R', R2, R", R30, R33,

R35, R54, R55, R57 e R58 , independentemente de cada outro grupo R', R2, R11 , R3° R33 R35 Rya R55 R57 e R58, não transportam um substituinte R70 , porém meramente são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes flúor e, no caso de grupos cicloalquila, um ou mais substituintes (C1 -C4 )- 15 alquila.

Em outra modalidade da invenção, quaisquer dos grupos R1 , R2 , R", R 30 R33, R35, R54 R55, R57 e R58 , independentemente de cada outro grupo R', R2, R", R30, R33 R35 R54, R55 R57 e R 58, não transportam nem um subs- tituinte R70 nem substituintes flúor nem, no caso de grupos cicloalquila, subs- tituintes (Ci-C4)-alquila. 20 Em uma modalidade da invenção, um grupo fenil-(C1 -C4 )-alquil- representando R3 ou R5 é um grupo benzila em que a porção fenila é opcio- nalmente substituída como indicado com respeito a grupos fenila em geral.

Em uma modalidade da invenção, um dos grupos R3 e R5 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, (CI-C4)-alquila, fenil-(C1-C4)-alquil-, fenila e 25 hidróxi e o outro dos grupos R3 e R5 é escolhido da série consistindo em hi- drogênio, (Ci-C4)-alquila, fenil-(C1-C4)-alquil- e fenila.

Em uma modalidade da invenção, os grupos R3 e R5 são independentemente um do outro esco- Ihidos da série consistindo em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, fenil-(C1-C4)-alquil- e fenila.

Em outra modalidade, R3 e R5 são independentemente um do outro 30 escolhidos da série consistindo em hidrogênio e (C1 -C4 )-alquila, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio e metila.

Em outra modalida- de, R3 e R5 são hidrogênio.

Em uma modalidade da invenção, R4 e R6 são independente- mente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio e metila.

Em outra modalidade, R4 e R6 são hidrogênio.

Em uma modalidade da invenção, R3 e R4 são idênticos e são 5 escolhidos da série consistindo em hidrogênio e metila, em outra modalidade eles são ambos hidrogênio.

Em outra modalidade, R5 e R6 são idênticos e são escolhidos da série consistindo em hidrogênio e metila, e em outra mo- dalidade eles são ambos hidrogênio.

Em outra modalidade R3, R4, R5 e R6 são todos idênticos e são escolhidos da série consistindo em hidrogênio e 10 metila.

Em outra modalidade, R3, R4, R5 e R6 todos são hidrogênio.

Em uma modalidade da invenção, Rf° é escolhido da série con- sistindo em hidrogênio e metila.

Em outra modalidade, R1° é hidrogênio.

Em outra modalidade da invenção, R1° é (Ci-C4)-alquila, por exemplo, metila.

Em uma modalidade da invenção, R12, R13, R14, R15 e R16 são 15 independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidro- gênio, halogênio, (Ci-C4)-alquila, (C,-C4)-alquil-O-, (C,-C4)-alquil-S(0)R,-, H2N-, (C1-C4)-alquil-NH-, (Ci-C4)-alquil-N((Ci-C4)-alquil)-, NC- e 02N-, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (C1-C4)-

• alquila, (C1-C4)-alquil-O-, NC- e 02N-, em outra modalidade da série consis- 20 tindo em hidrogênio, halogênio, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquil-O- e 02N-, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (C1-C4)- alquila, (Ci-C4)-alquil-O- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em outra moda- lidade da série consistindo em hidrogênio, halogênio e (C1-C4)-alquila.

Em 25 uma modalidade da invenção, R12 e R13 são independentemente um do ou- tro escolhidos da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (C1-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquil-O- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em hidro- gênio, halogênio, (C1-C4)-alquila e NC-, em outra modalidade da série con- sistindo em hidrogênio, halogênio e NC-, em outra modalidade da série con- 30 sistindo em hidrogênio e halogênio, em outra modalidade da série consistin- do em hidrogênio, cloro e flúor, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio e flúor.

Em uma modalidade da invenção, R'2 é hidrogênio e R13 é flúor ou R12 é flúor e R13 é hidrogênio.

Em outra modalidade R12 e R13 são hidrogênio.

Em uma modalidade da invenção, R14 e R15 são independente- mente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio, halogê- nio, (C,-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-, em outra modalidade da série consis- 5 tindo em hidrogênio, halogênio e (C1 -C4 )- alquila, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio e halogênio, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, cloro e flúor.

Em outra modalidade da invenção, R14 e R15 são hidrogênio.

Em uma modalidade da invenção, R16 é escolhido • da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)- 10 alquil-O-, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, halogê- nio e (Ci-C4 )-alquila, em outra modalidade da série consistindo em hidrogê- nio e halogênio, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, cloro e flúor.

Em outra modalidade da invenção, R'6 é hidrogênio.

Em uma modalidade da invenção, R20 é escolhido da série con- 15 sistindo em hidrogênio e metila.

Em outra modalidade R2° é hidrogênio.

Em outra modalidade R20 é (Ci-C4 )-alquila, por exemplo metila.

Em uma modalidade da invenção, o grupo R21 é um grupo da fórmula li, isto é da fórmula R24-R23-, que é ligado ao restante da molécula através da porção R23 como é simbolizado com respeito a este grupo e em 20 geral por um hífen terminal representando a ligação livre, e o grupo R22 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogênio, R30 , HO-, R30-0-, R30-C(0)-0-, R30-S(0)2-0-, R30-S(0)m-, H2N-, R30-NH-, R 30-N(R30)-, R30- C(0)-NH-, R30-C(0)-N(R71)-, R30-S(0)2-NH-, R30-S(0)2-N(R71)-, R30-C(0)-, HO-C(0)-, R30-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R30-NH-C(0)-, R30-N(R30)-C(0)-, 25 H2N-S(0)2-, R30-NH-S(0)2-, R30-N(R30)-S(0)2-, NC-, 02N- e Het1. Em outra modalidade, o grupo R22 é um grupo da fórmula II e o grupo R2 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogênio, R30 , HO-, R30-O-, R30-C(0)-O- R30-S(0)2-0-, R30-S(0)m-, HZN-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30 C(0)-NH-, R30- C(0)-N(R11)-, R30-S(0)2-NH-, R30-S(0)2-N(R71)-, R30-C(0)-, HO-C(0)-, R30-O- 30 C(0)-, H2N-C(0)-, R30-NH-C(0)-, R30-N(R30)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R30-NH- S(0)2-, R30-N(R30)-S(0)2-, NC-, 02N- e Het1. Em uma modalidade da invenção, o um dos grupos R21 e R22 que não é um grupo da fórmula II, é escolhido da série consistindo em hidro- gênio, halogênio, Rao Rao-O-, R30-C(0)-0-, R30-S(0)m-, H2N-, R30_NH_ R30_ N(R30)-, R30-C(0)-NH-, R30-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série con- sistindo em hidrogênio, halogênio, (Ci-C4)-alquila, HO-(C1-C4)-alquil-, (C,- 5 C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-S(0)m-, H2N-, (C1-C4)-alquil-NH-, di((Ci-C4)- alquil)N-, (C1-C4)-alquil-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consis- tindo em hidrogênio, halogênio, (C1-C4)-alquila, HO-(C1-C4)-alquil-, (C1-C4)- alquil-O-, (C,-C4)-alquil-S(0)m-, (C1-C4)-alquil-C(0)- e NC-, em outra modali- dade da série consistindo em halogênio, (C1-C4)-alquila, HO-(Ci-C4)-alquil-, 10 (C1-C4)-alquil-O-, (C,-C4)-alquil-S(0)m-, H2N-, (C1-C4)-alquil-NH-, di((C 4 C4) alquil)N-, (C1-C4)-alquil-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consis- tindo em (C1-C4)-alquila, HO-(C1-C4)-alquil-, (Ci-C4)-alquil-O-, (C,-C4)-alquil- S(0)m-, H2N-, (Ci-C4)-alquil-NH-, di((Ci-C4)-alquil)N-, (C1-C4)-alquil-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em (C1-C4)-alquila, HO-(C1- 15 C4)-alquil-, (Ci-C4)-alquil-O-, (C,-C4)-alquil-S(0),m-, (C1-C4)-alquil-NH-, dl((Ci- C4)-alquil)N- e (C1-C4)-alquil-C(0)-. Em uma modalidade da invenção, o um dos grupos R21 e R22 que não é um grupo da fórmula II, é escolhido da série consistindo em (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alquil-O-, (Ci-C4)-alquil-S(0)S,-, (C,- C 4)-alquil-NH- e di((C1-C4)-alquil)N-, em outra modalidade da série consistin- i 20 do em (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquil-O- e (C,-C4)-alquil-S(0)m-, em outra modalidade da série consistindo em (C1-C4)-alquil-O- e (Ci-C4)-alquil-S(0)m-. Em outra modalidade, o um dos grupos R21 e R22 que não é um grupo da fórmula II, é escolhido da série consistindo em (C1-C4)-alquila, HO-(C1-C4)- alquil-, (C1-C4)-alquil-O- e (C1-C4)-alquil-C(0)-, em outra modalidade da série 25 consistindo em (C1-C4)-alquila, HO-(C1-C4)-alquil- e (C1-C4)-alquil-O-, em outra modalidade da série consistindo em (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-. Em outra modalidade, o um dos grupos R21 e R22 que não é um grupo da fórmula II, é (Ci-C4)-alquil-O-, por exemplo, metóxi ou etóxi.

Em uma modalidade da invenção, no caso do grupo R21 ser um 30 grupo da fórmula II, o grupo R22 é escolhido da série consistindo em (C1-C4)- alquila e (C1-C4)-alquil-O-, e em outra modalidade é (C1-C4)-alquil-O-, e no caso do grupo R22 ser um grupo da fórmula II, o grupo R21 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogênio, R30 , HO-, R30-O-, R30-C(0)-0-, R30-S(0)2-O-, R30-S(0)S,-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30 )-, R30-C(0)-NH-, R30- C(0)-N(R")-, R30-S(0)2-NH-, R30-S(0)2-N(R71)-, R30-C(0)-, HO-C(0)-, R30-O- C(0)-, H2N-C(0)-, R30-NH-C(0)-, R30-N(R30)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R30-NH- 5 S(0)2-, R30-N(R30)-S(0)2-, NC-, 02N- e Het', ou é definido como em quais- quer das modalidades ou outras definições de R21 especificadas aqui.

• O número de membros de cadeia em uma cadeia representando R23 pode ser 1, 2, 3, 4 ou 5. Em uma modalidade da invenção, o grupo diva- lente R23 é uma ligação direta, isto é, o grupo R24 é diretamente ligado ao 10 anel compreendendo os grupos Y e Z que é representado na fórmula I. Em outra modalidade R23 é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 1, 2, 3 ou 4 membros de cadeia. Em outra modalidade R23 é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 2, 3 ou 4 membros de cadeia, em outra mo- dalidade a ligação direta ou uma cadeia consistindo em 2 ou 3 membros de 15 cadeia, em outra modalidade a ligação direta ou uma cadeia consistindo em 3 membros de cadeia, em que nestas modalidades os membros de cadeia são definidos como acima ou abaixo. Em outra modalidade, R23 é uma ca- deia consistindo em 1, 2, 3, 4 ou 5 membros de cadeia, em outra modalida- de, uma cadeia consistindo em 1, 2, 3 ou 4 membros de cadeia, em outra • 20 modalidade, uma cadeia consistindo em 2, 3 ou 4 membros de cadeia, em outra modalidade, uma cadeia consistindo em 2 ou 3 membros de cadeia, em outra modalidade, uma cadeia consistindo em 3 membros de cadeia, em que nestas modalidades os membros de cadeia são definidos como acima ou abaixo. Em uma modalidade da invenção, zero ou um dos membros de 25 cadeia em uma cadeia representando R23 é um membro de cadeia hetero, e, em outra modalidade, um dos membros de cadeia em uma cadeia represen- tando R23 é um membro de cadeia hetero, em que nestas modalidades os membros de cadeia hetero são definidos como acima ou abaixo. Em outra modalidade da invenção, nenhum dos membros de cadeia em uma cadeia 30 representando R23 é um membro de cadeia hetero. Em uma modalidade da R23 invenção, os membros de cadeia hetero em uma cadeia representando são escolhidos da série consistindo em N(R25), O, S e S(0)2. Em outra mo-

dalidade da invenção, os membros de cadeia hetero em uma cadeia repre- sentando R23 são escolhidos da série consistindo em N(R25), O e S, em ou- tra modalidade da série consistindo em N(R25) e O, em outra modalidade da série consistindo em O e S, em outra modalidade da série consistindo em 5 N(R25), O e S(0)2, em outra modalidade da série consistindo em N(R25) e S(0)2, em outra modalidade da série consistindo em O e S(0)2. Em outra modalidade da invenção, os membros de cadeia hetero que podem estar presentes em uma cadeia representando R23, são O (oxigênio), e em outra • modalidade os membros de cadeia hetero que podem estar presentes em 10 uma cadeia representando R23, são N(R25). Em outra modalidade da inven- ção, zero ou um membro de cadeia hetero está presente em uma cadeia representando R23 que é O (oxigênio), e em outra modalidade um membro de cadeia hetero está presente que é O.

Em outra modalidade da invenção, zero ou um membro de cadeia hetero está presente em uma cadeia repre- 15 sentando R23 que é N(R25), e em outra modalidade um membro de cadeia hetero está presente que é N(R25). Membros de cadeia hetero em uma cadeia representando R23 podem estar presentes em quaisquer posições da cadeia contanto que a porção resultante cumpra com os pré-requisitos especificados acima com • 20 respeito a R23 e os compostos da invenção em geral.

No caso de dois gru- pos adjacentes C(R26)(R26) em uma cadeia representando R23 estarem co- nectados a cada outro por uma ligação dupla ou ligação tripla, em uma mo- dalidade da invenção membros de cadeia hetero não estão presentes nas posições adjacentes a uma tal ligação dupla ou ligação tripla.

Membros de 25 cadeia hetero podem estar presentes em qualquer uma extremidade ou em ambas extremidades da cadeia, e podem desse modo ser diretamente liga- dos ao grupo R24 elou ao anel compreendendo os grupos Y e Z que é repre- sentado na fórmula I, elou dentro da cadeia.

No caso de um ou dois mem- bros de cadeia hetero estarem presentes em uma cadeia representando R23, 30 em uma modalidade da invenção pelo menos um dos membros de cadeia terminais é um membro de cadeia hetero, e em outra modalidade o membro de cadeia terminal que é ligado ao grupo R24 é um membro de cadeia hete-

CSI ro, e em outra modalidade o membro de cadeia terminal que é ligado ao anel compreendendo os grupos Y e Z é um membro de cadeia hetero.

Em uma modalidade da invenção, um dos membros de cadeia em uma cadeia repre- sentando R23 é um membro de cadeia hetero e este membro de cadeia hete- 5 ro é o membro de cadeia terminal ligado ao grupo R24 _ Em outra modalidade, um dos membros de cadeia em uma cadeia representando R23 é um mem- bro de cadeia hetero e este membro de cadeia hetero é o membro de cadeia terminal ligado ao anel compreendendo os grupos Y e Z que é representado • na fórmula I. 10 Se dois grupos adjacentes C(R26)(R26) dentro de uma cadeia re- presentando R23 são conectados a cada outro por uma ligação dupla ou uma ligação tripla, a cadeia desse modo compreende um grupo divalente insatu- rado da fórmula -C(R26 )=C(R26 )-, em que R26 é definido como acima e em uma modalidade da invenção é escolhido da série consistindo em hidrogênio 15 e (C1 -C 4 )- alquila, ou um grupo insaturado da fórmula -C-C-. Membros de cadeia que não são conectados a cada outro por uma ligação dupla ou liga- ção tripla, são conectados a cada outro por uma ligação simples.

Se uma ligação dupla está presente entre dois grupos adjacentes C(R26)(R26), um dos grupos R26 em cada dos dois grupos adjacentes C(R26)(R26) pode ser 20 considerado como sendo uma ligação livre, as duas ligações livres juntam-se em seguida formando uma segunda ligação entre os respectivos átomos de carbono.

Se uma ligação tripla está presente entre dois grupos adjacentes C(R26)(R26), ambos grupos R26 em cada dos dois grupos adjacentes C(R26)(R26) podem ser considerados como sendo uma ligação livre, os dois 25 pares de ligações livres juntam-se em seguida formando uma segunda e uma terceira ligação entre os respectivos átomos de carbono.

Em uma mo- dalidade da invenção, o referido grupo insaturado está presente não mais do que uma vez em uma cadeia representando R23. O referido grupo insaturado R23 pode estar presente em qualquer posição de uma cadeia representando 30 e ocorrer em qualquer uma extremidade da cadeia, e pode desse modo ser ligado diretamente ao grupo R24 elou ao anel compreendendo os grupos Y e Z que é representado na fórmula I, ou ocorrer dentro da cadeia.

Em uma modalidade da invenção, o referido grupo insaturado não é adjacente a um membro de cadeia hetero.

Em uma modalidade da invenção, uma cadeia representando R23 não contém uma ligação dupla ou ligação tripla.

Em outra modalidade é possível para dois grupos adjacentes C(R26)(R26) serem co- 5 nectados a cada outro por uma ligação dupla.

Em outra modalidade é possí- vel para dois grupos adjacentes C(R26)(R26) serem conectados a cada outro por uma ligação tripla.

Em outra modalidade dois grupos adjacentes C(R26)(R26) são conectados a cada outro por uma ligação tripla, isto é, nesta . modalidade uma cadeia representando R23 compreende uma ligação tripla. 10 Em uma outra modalidade, o grupo R?3 é um grupo da fórmula -C=C-. Em uma modalidade da invenção, R23 é escolhido de uma liga- ção direta e de qualquer uma ou mais das cadeias que estão presentes nos seguintes exemplos de grupos da fórmula li, cujos grupos são ligados ao anel compreendendo os grupos Y e Z que é representado na fórmula I pela 15 ligação livre representada pelo hífen terminal, e de cujos grupos da fórmula II os grupos R23 por si próprios são obtidos removendo-se o grupo R24: R24-C Res R zs C R26 Ris R24_C(R26)(R26)_,

R26) R24-C=C-, R24-C(R26)( _O_, R24-C(R26)(R26)-S-, R24 _C(R26)(R26)-N (R25 )-, R24-S(0)2-0-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)_ C(R26)(R26) _ Re4-C(R26)= C(R26 )-C(R 26)(R26)- R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-O-, 26)(R26)-C 26)(R26) R24-O-C(R (R _ R24-C(R26)(R26) -O-C(R2 6)(R26)_

24_C(R26)(R26) 6)(R26) R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-S-, R -S-C(R2 R26) 26)( R26)_ 24_C(R26)(R26 R24-S-C(R26)( -C(R R )-C(R26)(R26 )-N(R25)-,

em que nestes grupos da fórmula II os grupos R24, R25 e R26 são definidos como acima ou abaixo.

Em uma modalidade da invenção, R24 é escolhido da série con- 20 sistindo em R31, R31-O-, R31-S(0)S,-, H2N-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(O}- NH-, R31-C(0)-N(R71)-, HO-C(0)-, R31-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R31-NH-C(0)-, R31-N(R31)-C(0)-, NC- e um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros, em outra modalidade da série consistindo em R31 ,

R31-O-, R3'S(0)m-, NC- e um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros, em outra modalidade da série consistindo em R31 , R31-O- e um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros, em outra modalidade da série consistindo em (Ci-C6)-alquila, (C1- 5 C6)-alquil-O- e um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros, em que em todas estas modalidades o anel monocíclico, bicí- clico ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros é definido como acima ou abaixo e é saturado ou insaturado e contém 0, 1, 2 ou 3 membros de hete- • roanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R32), 10 0, S, S(0) e S(0)2 e é opcionalmente substituído em átomos de anel de car- bono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da sé- rie consistindo em halogênio, R33, HO-, R33-O-, R33-C(0)-0-, R33-S(0)2-0-,

R33-S(0)R,-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH, R33-C(0)-N(R71)-, R33- S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-S(0)2-NH-, R33-N H-S(0)2-N H-, 15 R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2-N(R7')-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N(R33)- S(0)3-N(R71)-, R33-C(0)-, HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R33-NH-S(0)2-, R 33-N(R33)-S(0)2-, NC-, O2N-, oxo, fenila e Het, ou tem qualquer um de seus outros significados indicados aqui.

Em outra modalidade da invenção, R24 é um anel monocíclico, bicíclico • 20 ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros que é definido como acima ou abaixo e é saturado ou insaturado e contém 0, 1, 2 ou 3 membros de hete- roanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R32 ), O, S, S(0) e S(0)2 , cujo anel é opcionalmente substituído em átomos de a- nel de carbono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhi- 25 dos da série consistindo em halogênio, R33, HO-, R33-O-, R33-C(0)-0-, R33- S(0)2-0-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, 33 33)-, 33 33 R -N(R R -C(0)-NH-, R -C(0)- N(R")-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2- NH-, R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2-N(R71)-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(0)2-N(R71)-, R33-C(0)-, HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33- 30 NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R33-NH-S(0)2-, R33-N(R33)-S(0)2-, NC-, 02N-, oxo, fenila e Het, ou tem qualquer um de seus outros significados indicados aqui.

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Em uma modalidade da invenção, um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, de 3 membros a 10 membros representando R24 é um anel mo- nocíclico ou bicíclico, e em outra modalidade é um anel monocíclico, cujos anéis são todos opcionalmente substituídos como indicado acima ou abaixo. 5 Em uma modalidade da invenção, um anel monocíclico representando R24 é de 3 membros a 7 membros, em outra modalidade 3 membros ou 5 mem- bros a 7 membros, em outra modalidade 3 membros, 5 membros ou 6 mem- bros, em outra modalidade 5 membros ou 6 membros, em outra modalidade 6 membros, cujos anéis são todos opcionalmente substituídos como indica- • 10 do acima ou abaixo.

Em uma modalidade da invenção, um anel bicíclico ou tricíclico representando R24 é de 7 membros a 10 membros, cujos anéis são todos opcionalmente substituídos como indicado acima ou abaixo.

Em uma modalidade da invenção, um anel representando R24 é um anel saturado ou um anel insaturado incluindo um anel parcialmente insaturado, isto é não 15 aromático que contém zero, uma, duas ou três, por exemplo, zero, uma ou duas ligações duplas, dentro do anel, ou um anel aromático, cujos anéis são todos opcionalmente substituídos como indicado acima ou abaixo.

Em outra modalidade, um anel representando R24 é um anel saturado ou um anel par- cialmente insaturado que contém zero, uma, duas ou três, por exemplo, ze- • 20 ro, uma ou duas ligações duplas dentro do anel, cujos anéis são todos op- cionalmente substituídos como indicado acima ou abaixo.

Em outra modali- dade da invenção, um anel representando R24 é um anel aromático, em ou- tra modalidade, um anel aromático escolhido de benzeno, heterociclos mo- nocíclicos de 5 membros e 6 membros aromáticos, naftaleno e heterociclos 25 bicíclicos de 9 membros e 10 membros aromáticos, em outra modalidade um anel aromático escolhido de benzeno e heterociclos monocíclicos de 5 membros e 6 membros aromáticos, em outra modalidade um anel aromático escolhido de benzeno e tiofeno, cujos anéis são todos opcionalmente substi- tuídos como indicado acima ou abaixo.

Em outra modalidade, um anel re- 30 presentando R24 é um anel benzeno que é opcionalmente substituído como indicado acima ou abaixo, isto é pelos substituintes especificados acima ou abaixo com respeito ao anel de 3 membros a 10 membros representando

R24. Em termos de resíduos, nesta última modalidade, R24 é um grupo fenila que é opcionalmente substituído como indicado acima ou abaixo, isto é pe- los substituintes especificados acima ou abaixo com respeito ao anel de 3 membros a 10 membros representando R24. 5 Em uma modalidade da invenção, o número de membros de he- teroanel que pode estar presente em um anel de 3 membros a 10 membros representando R24 é 0, 1 ou 2, em outra modalidade da invenção o número de membros de heteroanel é 0 ou 1, e em outra modalidade da invenção o número de membros de heteroanel é 0 (zero), isto é, nesta última modalida- 10 de um anel de 3 membros a 10 membros representando R24 é um anel car- bocíclico, cujos anéis são todos opcionalmente substituídos como indicado acima ou abaixo.

Em uma modalidade da invenção, os membros de hetero- anel que podem estar presentes em um anel de 3 membros a 10 membros representando R24 são escolhidos de N, N(R32 ), O, S e S(0)2 , em outra mo- 15 dalidade de N, N(R32 ), O e S, em outra modalidade de N, O e S, em outra modalidade de N(R32 ), O e S, em outra modalidade de N e S.

Em uma modalidade da invenção, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes em átomos de anel de carbono em um anel de 3 membros a 10 membros representando R24 é 1, 2, 3, 4, ou 5, em outra 20 modalidade o número de substituintes que estão opcionalmente presentes em átomos de anel de carbono é 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade o núme- ro de substituintes que estão opcionalmente presentes em átomos de anel de carbono é 1, 2 ou 3, em outra modalidade o número de substituintes que estão opcionalmente presentes em átomos de anel de carbono é 1 ou 2. 25 Em uma modalidade da invenção, os substituintes que estão op- cionalmente presentes em átomos de anel de carbono em um anel de 3 membros a 10 membros representando R24 , incluindo um anel benzeno ou um grupo fenila, respectivamente, representando R24 , são escolhidos da sé- rie consistindo em halogênio, R33, HO-, R33-0-, R33-S(0)m-, HZN-, R33-NH-, 30 R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R7 )-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2- N(R71)-, H2N-S(0)2 -NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2-N(R71)-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(0)2-N(R71)-,

HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, NC-, oxo, fenila e Het, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R33, HO-, R33-0-, R33-S(0)R,-, H2N-, R33-NH, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33- C(0)-N(R71 )-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71 )-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-

5 S(0)Z-NH--, R33 -N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2-N(R71 )-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(0)2-N(R71)-, HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em halo- gênio, R33, HO-, R33-O-, R33-S(0),,-, H2N-, R33-NH, R33-N(R33)-, R33-C(0)- NH-, R33-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2 -NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)2- 10 NH-, HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R33, HO-, R33-

0-, R33_S(0)m-, HZN-, R33-NH, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-C(0)-, R33- NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consistin- 15 do em halogênio, R33, HO-, R33-O-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH--, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-S(0)2-NH-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R33, HO-, R33- 0, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)- 20 C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R33 o HO-, R33-O-, R33-S(0)m-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71 )-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R33, HO-, R33-O-, R33-S(0)m_ R33 _C(0)-NH-, R33-S(0)2-NH-, HZN-C(0)-, R33-NH-C(0)-, 25 R33-N(R33)-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em halo- gênio, R33, HO-, R33-O-, R33-C(0)-NH-, R33-S(0)2-NH-, H2N-C(0)-, R33-NH-- C(0)-, R33-N(R33)-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R33 R33-O- R33-C(0)-NH-, R33-S(0)2-NH-, H2N-C(0)-, R33-NH- C(0)-, R33-N(R33)-C(0)- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em 30 halogênio, R33, R33-O- e NC-, em outra modalidade da série consistindo em halogênio, R33 e R33-O-, em outra modalidade da série consistindo em halo- gênio e R33, em que em todas estas modalidades R33 e R" são definidos como indicado acima ou abaixo e R33 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70. Em uma modalidade da in- venção, os grupos R33 nestes substituintes em um anel representando R24 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em (C,- 5 C6 )-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-(Ci-C4)-alquil-, em outra modalidade da série consistindo em (C1-C6 )-alquila, (C3-C6)-cicloalquila e (C3-C6)-cicloalquil-(Ci-C2)-alquil-, em outra modalidade da série consistindo em (Ci-C°)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila e (C3-C6)-cicloalquil-CH2-, em outra • modalidade da série consistindo em (C i -C6 )-alquila, ciclopropila e ciclopropil- 10 CH2-, por exemplo da série consistindo em (C i -C6 )-alquila, em outra modali- dade da série consistindo em (C1-C4)-alquila, ciclopropila e ciclopropil-CH2-, por exemplo da série consistindo em (C i -C4 )-alquila_ Em uma modalidade da invenção, o número de substituintes R70, que estão opcionalmente presentes nestes grupos R33 além de quaisquer substituintes flúor e, no caso de grupos 15 cicloalquila, quaisquer substituintes (C1-C4)-alquila, é independentemente um do outro 0, 1, 2 ou 3, em outra modalidade 0, 1 ou 2, em outra modalida- de 0 ou 1, em outra modalidade 0. Em uma modalidade da invenção, os substituintes R7° nestes grupos R33 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em HO-, R"-0-, R71-C(0)-0-, H2 N-, R71-NH-, 20 R"-N(R")-, R"-C(0)-NH-, R71-C(0)-N(R71)-, R71-S(0)2-NH- e R71-S(0)2 - N(R71)-, em outra modalidade da série consistindo em HO-, R71-C(0)-0-, H2N-, R71-C(0)-NH- e R71-S(0)2-NH-, em outra modalidade da série consis- tindo em HO-, R"-C(0)-O- e R" -C(0)-NH-, em outra modalidade da série consistindo em HO- e R"-C(0)-NH-, em outra modalidade da série consis- 25 tindo em HO- e R71 -O-, e em outra modalidade da invenção substituintes R7° nestes grupos R33 são HO-. Em uma modalidade da invenção, os grupos R" presentes nestes grupos R33 são independentemente um do outro escolhi- dos da série consistindo em (C1-C4)-alquila, ciclopropila e ciclopropil-, em outra modalidade da série consistindo em (C,-C4 )-alquila e ciclopropila, em 30 outra modalidade da série consistindo em (C1 -C4 )-alquila.

Em uma modali- dade da invenção, R24 é um anel benzeno ou um anel tiofeno, por exemplo, um anel benzeno, ou, em termos dos respectivos resíduos, R24 é um grupo fenila ou um grupo tiofenila (tienila), por exemplo um grupo fenila, que são todos opcionalmente substituídos como indicado antes.

Exemplos de resíduos específicos de anéis benzeno e tiofeno, isto é, de grupos fenila e tiofenila específicos, representando R 24 , de qual- 5 quer um ou mais de cujos exemplos o grupo R24 é escolhido em uma moda- lidade da invenção, são fenila, 2-fluoro-fenila, 3-fluoro-fenila, 2-cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 4-cloro-fenila, 3-bromo-fenila, 2,3-dicloro-fenila, 3,4-dicloro- fenila, 2,5-difluoro-fenila, 2,5-dicloro-fenila, 2-cloro-6-fluoro-fenila, 3,4,5- trifluoro--fenila, 3-metil-fenila (m-tolila), 3-etil-fenila, 3-isopropil-fenila, 3- 10 ciclopropil-fenila, 3-terc-butil-5-metil-fenila, 3-trifluorometil-fenila, 3-(2- hidroxietil)-fenila, 3-(2-hidróxi-2-metil-propil)-fenila, 3-(2-acetilaminoetil)- fenila, 2-fluoro-5-metil-fenila, 3-cloro-2-metil-fenila, 5-cloro-2-metil-fenila, 5- cloro-2-fluoro-3-metil-fenila, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenila, 2-fluoro-5- trifluorometil-fenila, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenila, 5-fluoro-3-trifluorometil- 15 fenila, 3-cloro-4-trifluorometil-fenila, 5-cloro-2-trifluorometil-fenila, 5-cloro-3- trifluorometil-feniIa, 3-etóxi-fenila, 2-propóxi-fenila, 3-isopropóxi-fenila, 3- trifluorometóxi-fenila, 3-(2,2,2-trifluoroetóxi)-fenila, 5-cloro-2-metóxi-fenila, 3- cloro-4-metóxi-fenila, 5-fluoro-3-isopropóxi-fenila, 2-fluoro-3-trifluorometóxi- fenila, 4-metóxi-3,5-dimetil-fenila, 3-metóxi-5-trifluorometil-fenila, 3- 20 metilsulfanil-fenila, 3-etilsulfanil-fenila, 3-trifluorometilsulfanil-fenila, 3- etanossulfonil-fenila, 3-acetilamino-fenila, 3-metanossulfonilamino-fenila, 3- dimetilaminossulfonilamino-fenila, 3-ciano-fenifa, 2-tienila, 3-tienila, 4-metil-2- tienila, 5-metil-3-tienila.

Em uma modalidade da invenção, o número total de átomos de 25 C, N, O e S que está presente nos dois grupos R23 e R24 , isto é no grupo R24-R23- substituinte no anel compreendendo os grupos Y e Z que é repre- sentado na fórmula I, é pelo menos 6, em outra modalidade pelo menos 7, em outra modalidade pelo menos 8, em outra modalidade pelo menos 9. Em uma modalidade da invenção, R25 é escolhido da série con- 30 sistindo em hidrogênio e metila, em outra modalidade R25 é hidrogênio.

Em outra modalidade da invenção R25 é (C1-C4)-alquila, por exemplo, metila.

Em uma modalidade da invenção, R26 , independentemente de cada outro grupo R26, é escolhido da série consistindo em hidrogênio, flúor, metila e HO-, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, flúor e (C1-C4)-alquila, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, flúor e metila, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio e 5 flúor, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio e metila, e em outra modalidade R26 é hidrogênio, ou em todas estas modalidades dois grupos R26 ligados ao mesmo átomo de carbono juntos são oxo, ou dois dos grupos Res ou um grupo R25 e um grupo R26, juntamente com os membros • de cadeia compreendidos, formam um anel monocíclico de 3 membros a 7 10 membros que é saturado e contém 0, 1 ou 2 membros de heteroanel idênti- cos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R34), O, S, S(0) e _ S(0)2, cujo anel é opcionalmente substituído em átomos de anel de carbono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série con- sistindo em flúor e (C1-C4)-alquila.

Em outra modalidade da invenção, R26, 15 independentemente de cada outro grupo R26, é escolhido da série consistin- do em hidrogênio, flúor, metila e HO-, em outra modalidade da série consis- tindo em hidrogênio, flúor e (C1-C4)-alquila, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, flúor e metila, em outra modalidade da série con- sistindo em hidrogênio e flúor, em outra modalidade da série consistindo em • 20 hidrogênio e metila, e em outra modalidade R26 é hidrogênio, ou em todas estas modalidades dois dos grupos R26 ou um grupo R~5 e um grupo R26, juntamente com os membros de cadeia compreendidos, formam um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros que é saturado e contém 0, 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consis- 25 tindo em N, N(R34), O, S, S(0) e S(0)2, cujo anel é opcionalmente substituí- do em átomos de anel de carbono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em flúor e (C1-C4)-alquila.

Em ou- tra modalidade da invenção, R26, independentemente de cada outro grupo R26, é escolhido da série consistindo em hidrogênio, flúor, metila e HO-, em 30 outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, flúor e (C1-C4)-alquila, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, flúor e metila, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio e flúor, em outra moda-

lidade da série consistindo em hidrogênio e metila, e, em outra modalidade, todos os grupos R26 são hidrogênio.

Em uma modalidade da invenção, o número de grupos R26 em uma cadeia representando R23 que são HO-, é zero, um ou dois, em outra 5 modalidade zero ou um, em outra modalidade zero, em outra modalidade um.

Em uma modalidade da invenção, um grupo HO- representando R26 não está presente em um átomo de carbono que é adjacente a um membro de cadeia hetero em uma cadeia representando R23. Em outra modalidade um grupo HO- representando R26 não é ligado a um átomo de carbono que é 10 conectado a um grupo adjacente C(R26 )(R26 ) por uma ligação dupla.

Em uma modalidade da invenção, o número de grupos R26 em uma cadeia represen- tando R23 que são (C1-C4)-alquila tal como metila, é zero, um ou dois, em outra modalidade zero ou um, em outra modalidade zero, em outra modali- dade um, em outra modalidade dois.

Em uma modalidade da invenção o número de grupos R26 em uma cadeia representando R23 que são flúor, é zero, um, dois, três ou quatro, em outra modalidade zero, um, dois ou três, em outra modalidade zero, um ou dois, em outra modalidade zero ou um, em outra modalidade zero, em outra modalidade um, em outra modalidade dois.

Em uma modalidade da invenção, o número de substituintes oxo em uma 20 cadeia representando R23 que são formados por dois grupos R26 ligados ao mesmo átomo de carbono, é zero, um ou dois, em outra modalidade zero ou um, em outra modalidade zero, em outra modalidade um.

Em uma modali- dade da invenção, um substituinte oxo em uma cadeia representando R23 não está presente em um átomo de carbono que é adjacente a um membro de cadeia hetero escolhido da série consistindo em S(0) e S(0)2 , em outra modalidade da série consistindo em S, S(0) e S(0)2 , em outra modalidade da série consistindo em O, S, S(0) e S(0)2 . Em uma modalidade da invenção, o número de anéis que são formados por dois dos grupos R26 ou um grupo R25 e um grupo R26 , junta- mente com os membros de cadeia compreendidos, é zero, um ou dois, em outra modalidade zero ou um, em outra modalidade um, em outra modalida- de zero.

Em uma modalidade da invenção um anel formado por dois dos grupos R26 ou um grupo R25 e um grupo R26, juntamente com os membros de cadeia compreendidos, é um anel de 3 membros, 4 membros, 5 membros ou 6 membros, em outra modalidade um anel de 3 membros, 5 membros ou 6 membros, em outra modalidade um anel de 3 membros, em outra modali- 5 dade um anel de 5 membros ou 6 membros.

Em uma modalidade da inven- ção, é possível para dois dos grupos R26, juntamente com os membros de cadeia compreendidos, formarem um anel, porém não para um grupo R25 e um grupo R26. Em uma modalidade da invenção o número de membros de . cadeia que é compreendido por um anel formado por dois dos grupos Res ou 10 um grupo R25 e um grupo R26, é um, dois, três ou quatro, em outra modali- dade é um, dois ou três, em outra modalidade é um ou dois, em outra moda- lidade é um.

No caso de tal anel compreender apenas um membro de cadei- a, os dois dos grupos R26 formando o anel são ligados ao mesmo átomo de carbono na cadeia e o referido um membro de cadeia é o átomo de carbono 15 transportando os dois grupos R26. Exemplos de anéis, que são formados por dois grupos R26 ligados ao mesmo átomo de carbono e o um membro de cadeia compreendido, são anéis cicloalcano tais como ciclopropano, ciclobu- tano, ciclopentano ou cicloexano, e anéis heterocíclicos tais como tetra- hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, oxetano, tetra-hidrofurano, tetra- 20 hidropirano, azetidina, pirrolidina ou piperidina, por exemplo, ciclopropano, que transportam quaisquer membros de cadeia adjacentes de uma cadeia representando R23 elou o grupo R24 elou o anel compreendendo os grupos Y e Z que é representado na fórmula I, no mesmo átomo de carbono de anel, e cujos anéis podem todos ser substituídos como indicado.

No caso de um 25 anel formado por dois dos grupos R26 ou um grupo R25 e um grupo R26, jun- tamente com os membros de cadeia compreendidos, compreender dois membros de cadeia, os dois grupos R26 formando o anel são ligados a dois átomos de carbono adjacentes na cadeia ou o um grupo R26 é ligado a um átomo de carbono que é adjacente ao grupo N(R25), respectivamente.

E- 30 xemplos de anéis, que são formados em tal caso, são igualmente anéis ci- cloalcano tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano ou cicloexano, e anéis heterocíclicos tal como tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, oxetano,

tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, azetidina, pirrolidina ou piperidina, por exemplo, ciclopropano, que transportam quaisquer membros de cadeia adja- centes de uma cadeia representando R23 elou o grupo R24 elou o anel com- preendendo os grupos Y e Z que é representado na fórmula I, em dois áto- 5 mos de anel de carbono adjacentes ou no átomo de nitrogênio de anel e um átomo de carbono de anel adjacente, e cujos anéis podem todos ser substi- tuídos como indicado.

No caso de um anel formado por dois dos grupos R26 ou um grupo R25 e um grupo R26 , juntamente com os membros de cadeia compre- 10 endidos, compreender mais do que um membro de cadeia, além de pelo menos um grupo C(R26 )(R26 ) os membros de cadeia compreendidos podem também ser membros de cadeia hetero incluindo o grupo N(R25 ) que então são membros de heteroanel do anel formado.

Em uma modalidade da inven- ção, o número total de membros de heteroanel em um tal anel é zero, um ou 15 dois, em outra modalidade zero ou um, em outra modalidade zero, em outra modalidade um.

Em uma modalidade da invenção, membros de heteroanel em um tal anel são escolhidos da série consistindo em N, N(R34 ), O e S, em outra modalidade formam a série consistindo em N, N(R34) e O, em outra modalidade da série consistindo em N e N(R34), em outra modalidade da 20 série consistindo em N(R34) e O, em outra modalidade da série consistindo em N(R34 ), e em outra modalidade membros de heteroanel em um tal anel são N, e em ainda outra modalidade membros de heteroanel em um tal anel são O, em que um membro de heteroanel N em um anel formado por dois dos grupos R26 ou um grupo R25 e um grupo R26 , juntamente com os mem- 25 bros de cadeia compreendidos, é o átomo de nitrogênio de um membro de cadeia hetero N(R25). Em uma modalidade da invenção, o número de substituintes que estão opcionalmente presentes em um anel formado por dois dos grupos R26 ou um grupo R25 e um grupo R26 , juntamente com os membros de cadeia 30 compreendidos, é 0, 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 0, 1, 2 ou 3, em outra modalidade 0, 1 ou 2, em outra modalidade 0 ou 1, em outra modalidade 0. Em uma modalidade da invenção, substituintes (Ci-C4)-alquila que estão presentes em um anel formado por dois dos grupos R26 ou um grupo R25 e um grupo R26 , juntamente com os membros de cadeia compreendidos, são metila.

Em uma modalidade da invenção substituintes presentes em um anel formado por dois dos grupos R26 ou um grupo R25 e um grupo R26 , juntamen- 5 te com os membros de cadeia compreendidos, são flúor, em outra modali- dade eles são grupos (C1 -C4 )-alquila idênticos ou diferentes, por exemplo metila.

Exemplos de grupos específicos R23 incluindo grupos específi- • cos R26 contidos neles são fornecidos nos seguintes exemplos de grupos da 10 fórmula II, cujos grupos são ligados ao anel compreendendo os grupos Y e Z que é representado na fórmula I pela ligação livre representada pelo hífen terminal ou a linha terminal na fórmula estrutural, e de cujos grupos da fór- mula II os grupos R23 por si próprios são obtidos removendo-se o grupo R24, em que nestes grupos da fórmula II o grupo R24 é definido como acima ou 15 abaixo: R24-C H2-, R24-C F2-,

R24-CH2-CH2-, R24 A R24 CH R24CH2 R24-C=C-, R24-CH2-O-, R24-CF2-O-, R24-CH2-S-, R24-CH2-NH-, R24-CH2-N(CH3)-, R24-C(0)-NH-, R24-S(0)2-O-, R24-CH2-C H2-C H2-, R24-C H2-CH2-C F2-, R24-CF2-CH2-CH2-, R24-CH(OH)-CH2-CH2-, R24-CH2-CH2-CH(OH)-, R24-CH2-CH2-C(CH3) 2-,

R24-C(CH3) 2 -CH2-CH2-, R24 CH2

R24 A CHz R24 CHz CHz

R24 CH-CH2 — R24-CH=CH-CH2-,

R24-CH=CH-CH(OH)-, Rea-CH2-CH2-O-, R24-C H2-C F2-O-, R24-CH(F)-CH2-O-, R24-C F2-C H2-O-, R24-C F2-C F2-O-, R24-CH(CH3)-CH2-O-, R24-C(CH3)2-CH2-O-,

O

CHO O— R24<>CH—O- 2 R24CHo R24-O-CH2-CH2-, • R24 -O-CF2-CH2-, R24-O-CH2-CF2-, R24-O-CF2-CF2-, R24OVCH- 2 R2 O— CH22 R24-CH2-O-CH2-, R24-CF2-O-CH2-, R24-CH2-O-CF2-, R24 O—CH2 R24CH2O~ R24-CH2-CH2-S-, R24-C H2-S-CH2-, R24-S-C H2-C H2-, R24-C H2-C H2-N H-, R24-CH2-CH2-N(CH3)-, R24-CH2-C(0)-NH-.

Em uma modalidade da invenção, R23 é escolhido de uma liga- ção direta e qualquer uma ou mais das cadeias R23 nos exemplos preceden- tes de grupos da fórmula II e, igualmente, o grupo da fórmula II é escolhido do grupo R24 e qualquer um ou mais dos exemplos precedentes dos grupos 5 da fórmula II. Em uma modalidade da invenção, o número de substituintes R7° que estão opcionalmente presentes no grupo R31, é zero, um, dois ou três, em outra modalidade zero, um ou dois, em outra modalidade zero ou um, em outra modalidade zero. Em uma modalidade da invenção, R31 é escolhido da 10 série consistindo em (C,-C6)-alquila, em outra modalidade da série consis- tindo em (C3-C4)-alquila, que são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70. Em uma modalidade da invenção, R32 e R34 são independente- R35- mente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio, R35,

• C(0)-, R35-O-C(0)-, fenila e Het, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, R35, R35-C(0)-, R35-O-C(0)-, fenila e Het2, em outra modali- dade da série consistindo em hidrogênio, R35, R35-C(0)-, R35-O-C(0)- e feni- la, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, R 35, R35-C(0)- e 5 R35-O-C(0)-, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, R35 e R35-C(0)-, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, R35, fenila e Het, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, R35 , fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, R35 e . fenila, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio e R35, em 10 que nestas modalidades um grupo Het ou Het2 ocorrendo em R32 e R34 em uma modalidade da invenção é escolhido de piridinila e tiofenila.

Em uma modalidade da invenção, os grupos R ocorrendo em R32 e R34 são inde- pendentemente um do outro escolhidos de (Ci-C6)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C4)-alquil-, em outra modalidade de (C,- 15 C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-(Ci-C2)-alquil-, em outra modalidade de (C,-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-CH2-, em outra modalidade de (C1-C6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, em outra mo- dalidade de (C1-C6)-alquila, em outra modalidade de (C1 -C4)-alquila, que são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou • 20 diferentes R7° e em que nestes grupos além de quaisquer substituintes R7° um ou mais substituintes flúor estão opcionalmente presentes e em grupos cicloalquila um ou mais substituintes (C,-C4)-alquila estão opcionalmente presentes como aplica-se a grupos alquila e cicloalquila em geral.

Em uma modalidade da invenção, o número de substituintes R7° 25 que estão opcionalmente presentes em um grupo R35 ocorrendo em R32 e R34 além de quaisquer substituintes flúor e, no caso de um grupo cicloalqui- la, substituintes alquila, é, independentemente de cada outro grupo, 0, 1, 2, 3 ou 4, em outra modalidade 0, 1, 2 ou 3, em outra modalidade 0, 1 ou 2, em outra modalidade 0 ou 1, em outra modalidade 0. Em uma modalidade da 30 invenção, substituintes R7° que estão opcionalmente presentes em um grupo R35 ocorrendo em R32 e R34 são, independentemente de cada outro grupo, escolhidos da série consistindo em HO-, R"-0-, NC-, fenila e Het2, em outra

A. 60

ICJ modalidade da série consistindo em fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em fenila, em que fenila e Het2 são definidos e opcional- mente substituídos como indicado. Em uma modalidade da invenção, R5° é escolhido de R51-O- e 5 R52-NH-, em outra modalidade de R51-O- e H2N-. Em outra modalidade, R5° é R$'-0-. Em uma modalidade da invenção, R51 é hidrogênio. Em outra modalidade da invenção, R51 é R54 Em uma modalidade da invenção, R52 é escolhido da série con- • 10 sistindo em hidrogênio, R55 e R56-S(0)2-, em outra modalidade da série con- sistindo em hidrogênio, (Ci-C4)-alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70, e R56-S(0)2-, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, (C1-C4)-alquila não substitu- ida e R56-S(0)2-, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio, 15 metila não substituída e R56-S(0)2-, em outra modalidade da série consistin- do em hidrogênio e (C1-C4)-alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)-alquila não substituída, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio e metila não substituída. Em 20 outra modalidade da invenção, R52 é hidrogênio. Em uma modalidade da invenção, R53 é escolhido da série con- sistindo em hidrogênio e (C1-C4)-alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70, em outra modalidade da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)-alquila não substituída, em ou- 25 tia modalidade da série consistindo em hidrogênio e metila não substituída. Em outra modalidade da invenção, R53 é hidrogênio. Em uma modalidade da invenção, R54 é escolhido de (C1-C6)- alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C4)-alquil-, em outra mo- dalidade de (C,-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-(Ci-C2)- 30 alquil-, em outra modalidade de (C,-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3- C7)-cicloalquil-CH2-, em outra modalidade de (C1-C6)-alquila e (C3-C7)- cicloalquila, em outra modalidade de (C1-C6)-alquila, em outra modalidade t 61 de (C1-C4)-alquila, em outra modalidade de (C1-C3 )-alquila, que são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou dife- rentes R7° e em que nestes grupos além de quaisquer substituintes R7° um ou mais substituintes flúor estão opcionalmente presentes e em grupos ci- 5 cloalquila um ou mais substituintes (C1-C4)-alquila estão opcionalmente pre- sentes como aplica-se a grupos alquila e cicloalquila em geral_ Em uma mo- dalidade da invenção, o número de substituintes R7° que estão opcionalmen- te presentes em um grupo R54 além de quaisquer substituintes flúor e, no caso de um grupo cicloalquila, quaisquer substituintes alquila, é 0, 1 ou 2, 10 em outra modalidade 0 ou 1, em outra modalidade 1, em outra modalidade

0. Em outra modalidade da invenção, um grupo R54 não é nem substituído por R7° nem por substituintes flúor nem, no caso de um grupo cicloalquila, por substituintes alquila, e Rya nesta modalidade desse modo é escolhido, por exemplo, da série consistindo em C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2- 15 C6)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-(C1-C4)-alquil-, ou da série consistindo em (Ci-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil- CH 2-, ou da série consistindo em (Ci-C6 )-alquila, ou da série consistindo em (C1-C4)-alquila, ou da série consistindo em (C1-C3)-alquila, que são todos não substituídos. Em uma modalidade da invenção, substituintes R7° que 20 estão opcionalmente presentes em um grupo R54 , são independentemente • um do outro escolhidos da série consistindo em HO-, R71-0-, R71-C(0)-O-, HO-C(0)- e R71-O-C(0)-, em outra modalidade da série consistindo em HO-, R71 -0- e R71 -C(0)-0-, em outra modalidade da série consistindo em HO- e R" -C(0)-0-. 25 Em uma modalidade da invenção, R56 é escolhido da série con- sistindo em fenila que é opcionalmente substituída como indicado acima ou abaixo, e (C1 -C4 )-alquila não substituída, em outra modalidade da série con- sistindo em fenila que é opcionalmente substituída como indicado acima ou abaixo, e metila não substituída, em outra modalidade de (C1 -C4 )- alquila não 30 substituída, em outra modalidade de (C1 -C3 )-alquila não substituída. Em ou- tra modalidade, R56 é metila não substituída, em outra modalidade fenila que é opcionalmente substituída como indicado.

k

1• 62

Em uma modalidade da invenção, R6° é escolhido da série con- sistindo em hidrogênio e metila.

Em outra modalidade R6° é hidrogênio.

Em outra modalidade R6° é (C1-C4)-alquila, por exemplo, metila.

Em uma modalidade da invenção, um grupo R7° em quaisquer 5 de suas ocorrências é, independentemente de grupos R7° em outras ocor- rências e a menos que especificado de outra maneira, escolhido da série consistindo em HO-, R"-0-, R"-C(0)-O-, R"-S(0)n,-, H2N-, R71-NH-, R71- N(R71)-, R"-C(0)-NH-, R71-C(0)-N(R71)-, R71-S(0)2-NH-, R71-S(0)2-N(R71)-, HO-C(0)-, R"-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R"-NH-C(0)-, R"-N(R")-C(0)-, NC-, 10 oxo, fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em HO-, R71-O-, R71-C(0)-0-, R71-S(0),m -, H2N-, R"-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(0)-NH-, R71- S(0)2-NH-, HO-C(0)-, R"-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R71-NH-C(0)-, R71-N(R17)- C(0)-, NC-, oxo, fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em HO-, R71-0-, R71-C(0)-0-, R71-S(0)m-, HO-C(0)-, R"-O-C(0)-, H2N-C(0)-, 15 R"-NH-C(0)-, R71-N(R17)-C(0)-, NC-, oxo, fenila e Het2, em outra modalida- de da série consistindo em HO-, R"-0-, R71-C(0)-0-, R"-S(0)m-, H2N-, R"- NH-, R71-N(R71)-, R"-C(0)-NH-, R71-S(0)2-NH-, NC-, oxo, fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em HO-, R"-0-, R71-C(0)-0-, R"- S(0),,-, NC-, oxo, fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em 20 HO-, R"-0-, R"-S(0)m-, NC-, oxo, fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em HO-, R"-0-, R71-C(0)-0-, R"-S(0)m-, NC-, fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em HO-, R"-0-, NC-, fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em HO-, R"-0-, fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em HO-, R71-O- e fenila, em 25 outra modalidade da série consistindo em HO- e R71-O-, em outra modalida- de da série consistindo em HO- e R71-C(0)-0-, em outra modalidade da sé- rie consistindo em fenila e Het2, em outra modalidade da série consistindo em fenila, em outra modalidade da série consistindo em HO-C(0)-, R"-O- C(0)-, H2N-C(0)-, R"-NH-C(0)-, R"-N(R")-C(0)-, em outra modalidade da 30 série consistindo em HO-C(0)-, e R"-O-C(0)-, e em outra modalidade R7° é HO-, em que R71, fenila e Het2 são definidos e opcionalmente substituídos como indicado acima ou abaixo.

Na última modalidade, em que R7° é HO-,

um grupo (C1-C6 )-alquila, por exemplo, que é opcionalmente substituído pelo referido R70 , pode entre outros ser um grupo tal como (C,-C6)-alquila HO- (C1-C6)-alquil-, isto é hidróxi-(Ci-C6)-alquil-, (HO)2(C2-C6)-alquil-, isto é di- hidróxi-(C2-C6)-alquil-, e um grupo (Ci-C4)-alquila que é opcionalmente subs- 5 tituído por R70 , pode entre outros ser um grupo tal como (Ci-C4)-alquila, HO- (C fi-C4)-alquil-, isto é hidróxi-(C1 -C4)-alquil-, (HO)2(C2-C4)-alquil-, isto é di- hidróxi-(C2-C4)-alquil-, em que os grupos alquila são opcionalmente substitu- ídos por um ou mais substituintes flúor.

Em uma modalidade da invenção, um átomo de carbono não transporta mais do que um grupo HO-. Em uma modalidade da invenção, R71 é escolhido de (C1-C4 )- alquila, ciclopropila e ciclopropil-CH2-, em outra modalidade de (C,-C4)- alquila e ciclopropila, em outra modalidade de (Ci-C4)-alquila, em outra mo- dalidade de (Ci-C3)-alquila, a menos que especificado de outra maneira.

Um objetivo da invenção são todos os compostos da fórmula em que qualquer um ou mais elementos estruturais tais como grupos, substi- tuintes e números são definidos como em quaisquer das modalidades espe- cificadas ou definições dos elementos ou têm um ou mais dos significados específicos que são mencionados aqui como exemplos de elementos, em que todas as combinações de uma ou mais modalidades especificadas elou definições elou significados específicos dos elementos são um objetivo da presente invenção.

Também com respeito a todos tais compostos da fórmula I, todas suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisomé- ricas em quaisquer relações, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles, são um objetivo da presente invenção.

Igualmente, também com respeito a todos os compostos especí- ficos descritos aqui, tais como os compostos do exemplo que representam modalidades da invenção em que os vários grupos e números na definição geral dos compostos da fórmula I têm os significados específicos presentes no respectivo composto específico, aplica-se que todas suas formas estere- oisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitá-

S. 64 veis de qualquer um deles são um objetivo da presente invenção.

Um objeti- vo da invenção também são todos os compostos específicos descritos aqui, independente disso se eles são descritos como um composto livre e/ou co- mo um sal específico, tanto na forma do composto livre quanto na forma de 5 todos seus sais fisiologicamente aceitáveis, e se um sal específico é descri- to, adicionalmente na forma deste sal específico, e os solvatos fisiologica- mente aceitáveis de qualquer um deles.

Por exemplo, no caso do composto específico ácido 2-{2-cloro-5-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}- indano-2-carboxílico que é descrito na forma do composto livre, um objetivo • 10 da invenção são ácido 2-{2-cloro-5-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi- benzoilamino}-indano-2-carboxílico e seus sais fisiologicamente aceitáveis e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles.

Desse modo, um objetivo da invenção também é um composto da fórmula I que é escolhido de quaisquer dos compostos específicos da 15 fórmula I que são descritos aqui, ou é qualquer um dos compostos específi- cos da fórmula I que são descritos aqui, independente disso se eles são descritos como um composto livre elou como um sal específico, por exem- pio, um composto da fórmula I que é escolhido de ácido 2-[4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- 20 carboxílico, • ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carbo- xílico, ácido 2-[4-etil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carbo- xílico, 25 ácido 2-[4-etóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carbo- xílico, ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-car- boxilico, ácido 2-{4-metóxi-3-[2-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-etóxi]-benzo- 30 ilamino}-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metóxi-3-(1-m-tolil-ciclopropilmetóxi)-benzoilamino]-in- dano-2-carboxílico,

I

. 65 ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}-inda- no-2-carboxílico, ácido 5-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-5,6-di-hidrdi- hidro-4 H-ciclopenta[c]tiofeno-5-carboxí lico, 5 ácido 5-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-5,6-di-hidrdi- hid ro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-5-carboxí lico, ácido 2-{[5-acetil-4-(2-m-tolil-etóxi)-tiofeno-2-carbonil]-amino}- indano-2-ca rboxí liso,

o ácido 2-[341uoro-4-metóxi-5-(2-m-toliI-etóxi)-benzoiIamino]-inda- 10 no-2-carboxílico, ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolilóxi-etil)-benzoilamino]-indano-2-car- boxilico, ácido 2-[4-metóxi-3-(3-m-tolil-propil)-benzoilamino]-indano-2-car- boxilico, 15 ácido 5-fluoro-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etáxi)-benzoiIamino]-inda- no-2-carboxílico, ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-5,6-dimetil- indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-ciano-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carbo- 20 xílico, • ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etiIamino)-benzoiIamino]-indano-2- carboxílico, ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metil-benzoilamino}-indano- 2-carboxilico, 25 ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etilsulfanil)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico, ácido 2-[3-(2-m-toliI-etóxi)-4-trifluorometil-benzoiIamino]-indano- 2-carboxílico, ácido 2-{3-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-etóxi]-4-trifluorometil-benzo- 30 ilamino}-indano-2-carboxílico, ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etóxi}-4-metáxi-benzoilami- no)-indano-2-carboxílico,

• a ácido 2-{[6-metóxi-5-(2-m-tolil-etóxi)-piridina-3-carbonil]-amino}- indano-2-carboxífico, ácido 2-[(3'-metanossulfonilamino-6-metóxi-bifenil-3-carbonil)- amino]-indano-2-carboxílico, 5 ácido 2-[(3'-dimetilaminossulfonilamino-6-metóxi-bifenil-3-carbo- nil)-amino]-indano-2-carboxí fico, ácido 2-[(6-metóxi-3'-trifluorometóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]- indano-2-carboxílico, ácido 2-[(3'-cianometil-6-metóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano- 10 2-carboxílico, ácido 2-[(3'-isopropil-6-metóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano- 2-carboxï fico, ácido 2-[(3'-cloro-6-metóxi-2'-metil-bifenil-3-carbonil)-amino]- indano-2-carboxílico, 15 ácido 2-{[5-(3-cloro-fenil)-6-metóxi-piridina-3-carbonil]-amino}- indano-2-carboxílico, e ácido 2-[3-(2,2-difluoro-2-fenil-etóxi)-4-metóxi-benzoilamino]- indano-2-carboxílico, ou que é qualquer um destes compostos, ou um sal fisiologica- 20 mente aceitável dos mesmos, ou solvato fisiologicamente aceitável de qual- 0 quer um deles, em que o composto da fórmula I é um objetivo da invenção em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação onde aplicável.

Como um exemplo de compostos da invenção que com respeito 25 a quaisquer elementos estruturais são definidos como em modalidades es- pecificadas da invenção ou definições de tais elementos, compostos da fór- mula I podem ser mencionados em que anel A é um anel ciclo-hexano, um anel benzeno, um anel piridi- na, um anel piridazina ou um anel tiofeno, em que o anel ciclo-hexano é op- 30 cionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em flúor e (C1 -C4 )-alquila, e o anel benzeno, o anel piridina, o anel piridazina e o anel tiofeno são opcionalmente substitu-

• ~ 67 idos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em halogênio, R', HO-, R'-O-, R1-C(0)-O-, R'-S(0)2-0-, R'- S(0)m-, H2N-, R1-NH, R'-N(R')-, R'-C(0)-NH-, R'-C(0)-N(R71)-, R'S(0)2- NH-, R'-S(0)2-N(R71)-, R'-C(0)-, HO-C(0)-, R'-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R'-NH- 5 C(0)-, R'-N(R')-C(0)-, H2N-S(0)2-, R'-NH-S(0)2-, R'-N(R')-S(0)2-, NC- e 02N-; Y é escolhido da série consistindo em S, C(R12)=C(R13), e C(R15)=N; Z é C(R'6); o 10 e todos outros grupos e números são definidos como na defini- ção geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer modalidades especi- ficadas da invenção ou definições de elementos estruturais, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos 15 fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles.

Como outros tais compostos do exemplo da fórmula 1 podem ser mencionados, em que anel A é um anel benzeno, um anel piridina, um anel pirazina ou tiofeno cujos anéis são todos opcionalmente substituídos por um ou dois 20 substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em ha- o logênio, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-; Y é escolhido da série consistindo em S, C(R12)=C(R13) e C(R15)=N; Z é C(R'6); 25 R3 e R5 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)-alquila; R4 e R6 são hidrogênio; R12 R13 R15 e R16 são independentemente um do outro escolhi- dos da série consistindo em hidrogênio, halogênio (C1-C4)-alquila, (C1-C4)- 30 alquil-O- e NC-; R2° é hidrogênio; e todos outros grupos e números são definidos como na defini-

• 68 ção geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer modalidades especi- ficadas da invenção ou definições de elementos estruturais, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos 5 fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles.

Como outros tais compostos do exemplo da fórmula I podem ser mencionados, em que R21 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (C1-C4)-alquila, HO-(Ci-C4)-alquil-, (Ci-C4)-alquil-O-, (C,-C4)-alquil-S(0)R,-, 10 HzN-, (C1-C4)-alquil-NH-, di((C,-C4)-alquil)N-, (C1 -C4)-alquil-C(0)- e NC-; R22 é um grupo da fórmula II; R24-R23- II R23 é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 2, 3 ou 4 membros de cadeia dos quais 0 ou 1 membro de cadeia é membro de ca- 15 deia hetero escolhido da série consistindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)2 e os outros membros de cadeia são grupos idênticos ou diferentes C(R26)(R26), em que dois grupos adjacentes C(R26)(R26) podem ser conectados a cada outro por uma ligação dupla ou uma ligação tripla; e todos outros grupos e números são definidos como na defini- 20 ção geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer modalidades especi- ficadas da invenção ou definições de elementos estruturais, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles. 25 Como outros tais compostos do exemplo da fórmula I podem ser mencionados, em que R24 é um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros ou um anel biciclico de 7 membros a 10 membros, cujos anéis são saturados ou insaturados e contêm 0, 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou diferen- 30 tes escolhidos da série consistindo em N, N(R32), O, S, S(0) e S(0)2 , e cujos anéis são opcionalmente substituídos em átomos de anel de carbono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo k em halogênio, R33, HO-, R33-O-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2- N(R71)-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N R33 -S O N R7' , HO-C O -, R33-O- 5 C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, NC-, oxo, fenila e Het; R32 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, R 35 R35- C(0)-, R35-O-C(0)- e fenila; e todos outros grupos e números são definidos como na defini- ção geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer modalidades especi- 10 ficadas da invenção ou definições de elementos estruturais, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles.

Como outros tais compostos do exemplo da fórmula I podem ser 15 mencionados, em que anel A é um anel benzeno, um anel piridina, um anel pirazina ou tiofeno cujos anéis são todos opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em ha- logênio, (C1-C4)-alquila e (C1-C4)-alquil-O-; 20 Y é escolhido da série consistindo em S, C(R12)=C(R13) e 0 C(R15)=N; Z é C(R16); R3 e R5 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)-alquila; 25 R4 e R6 são hidrogênio; R12, R13, R15 e R16 são independentemente um do outro escolhi- dos da série consistindo em hidrogênio, halogênio (C1-C4)-alquila, (C1-C4)- alquil-O- e NC-; R2° é hidrogênio; 30 R21 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (Ci-C4)-alquila, HO-(C1 -C4)-alquil-, (Ci-C4)-alquil-O-, (Ci-C4)-alquil-S(0)m-, H2N-, (C1-C 4)-alquil-NH-, dl((C1-C4)-alquil)N-, (C1-C4)-alquil-C(0)- e NC-;

•• 70

R22 é um grupo da fórmula II; R24-R23- II R23 é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 2, 3 ou 4 membros de cadeia dos quais 0 ou 1 membro de cadeia é membro de ca- 5 deia hetero escolhido da série consistindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)2, e os outros membros de cadeia são grupos idênticos ou diferentes C(R26)(R26), em que dois grupos adjacentes C(R26)(R25) podem ser conectados a cada outro por uma ligação dupla ou uma ligação tripla; R24 é um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros ou um 10 anel bicíclico de 7 membros a 10 membros, cujos anéis são saturados ou insaturados e contêm 0, 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou diferen- tes escolhidos da série consistindo em N, N(R32), O, S, S(0) e S(0)2, cujo anel é opcionalmente substituído em átomos de anel de carbono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em 15 halogênio, R33 , HO-, R33-O-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71 )-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-,

HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, NC-,

oxo, fenila e Het; R32 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, Ras R35-

o 20 C(0)-, R35-O-C(0)- e fenila; e todos os outros grupos e números são definidos como na defi- nição geral dos compostos da fórmula I ou em quaisquer modalidades espe- cificadas da invenção ou definições de elementos estruturais, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisomé- 25 ricas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os sol- vatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles.

Como outros tais compostos do exemplo da fórmula I podem ser mencionados, em que anel A é um anel benzeno que é opcionalmente substituído por 30 um ou dois substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consis- tindo em halogênio, (C1 -C4)-alquila e (Ci-C4)-alquil-O-; Y é C(R12)=C(R'3);

Z é C(R's); R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio; R12, R13 e R16 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquil- 5 O- e NC-; R2° é hidrogênio; R21 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (Ci-C4)-alquila, HO-(Ci-C4)-alquil-, (C,-C4)-alquil-O-, (C1 -C4)-alquil-S(0)S,-, (C1 -C4)-alquil-C(0)- e NC-; 10 R22 é um grupo da fórmula II; R24-R II 23- R23 é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 2, 3 ou 4 membros de cadeia dos quais 0 ou 1 membro de cadeia é membro de ca- deia hetero escolhido da série consistindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)2, e 15 os outros membros de cadeia são grupos idênticos ou diferentes C(R26)(R26); R24 é um anel benzeno que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em halogênio, R33, HO-, R33-O-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-S(0)2-NH-, HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH- 20 C(0)-, R33-N(R33)-C(0)- e NC-; • contanto que o número total de átomos de C, N, O e S que está presente nos dois grupos R23 e R24, seja pelo menos 5; R25 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1 -C4)- alquila; 25 R~6, independentemente de cada outro grupo R26, é escolhido da série consistindo em hidrogênio, flúor, (C1 -C4)-alquila e HO-, ou dois dos grupos R26 que são ligados ao mesmo átomo de carbono na cadeia, junta- mente com o átomo de carbono transportando-os, formam um anel ciclopro- pano; 30 R33 é, independentemente de cada outro grupo R33, escolhido da série consistindo em (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil- (Ci-C2)-alquil-, que são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70; R5° é escolhido da série consistindo em R51-O- e R52-N(R53)-; R51 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)- alquila; 5 R52 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)- alquila; R53 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)- alquila; R7° é escolhido da série consistindo em HO- e R"-O-; 10 R" é (C i -C4 )-alquila; m, independentemente de cada outro número m, é um número inteiro escolhido da série consistindo em 0 e 2; cicloalquila, independentemente de cada outro grupo cicloalqui- Ia, e independentemente de quaisquer outros substituintes em cicloalquila, é 15 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferen- tes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila; alquila, independentemente de cada outro grupo alquila, e inde- pendentemente de quaisquer outros substituintes em alquila, é opcionalmen- te substituído por um ou mais substituintes flúor; 20 em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura 0 de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e seus sais fisiologica- mente aceitáveis, e os solvatos fisiologicamente aceitáveis de qualquer um deles.

Outro objetivo da presente invenção são processos para a pre- 25 paração dos compostos da fórmula I que são esboçados abaixo e pelos quais os compostos são obteníveis.

Por exemplo, a preparação dos compos- tos da fórmula I pode ser realizada reagindo-se um composto da fórmula Ill com um composto da fórmula IV com formação de uma ligação amida.

• - 73 Y R21 R3 R4 R 2° O R3 R4 R2° R21 o __ N—H Y —<~ Z Rzz Rs° Z R22 Rsa R5 R6 O R5 R6 O

IV Ill O anel A e os grupos Y, Z, R3 a R6, R2° a R22 e R5° nos compos- tos das fórmulas Ill e IV são definidos como nos compostos da fórmula I e adicionalmente grupos funcionais podem estar presentes em forma protegi- da ou na forma de um grupo precursor que é posteriormente convertido no 5_ grupo final. O grupo G nos compostos da fórmula IV pode ser HO- (hidróxi), isto é o composto da fórmula IV pode desse modo ser um ácido carboxílico, ou outro grupo que pode ser substituído pelo grupo N(R20) no composto da fórmula I11 em uma reação de substituição, por exemplo, um grupo arilóxi tal como um grupo fenóxi ou alquilóxi opcionalmente substituído tal como um 10 grupo (C1 -C4)-alquil-O-, por exemplo um grupo (C1-C3)-alquil-O- como metóxi ou etóxi, ou halogênio, por exemplo cloro ou bromo, e o composto da fórmu- la IV pode desse modo ser um éster reativo como um aril éster ou alquil és- ter, por exemplo um metil éster ou etil éster, ou um haleto ácido, por exem- plo um cloreto ácido ou brometo ácido, do respectivo ácido carboxílico. O 15 composto da fórmula III elou o composto da fórmula IV podem também ser empregados, e os compostos da fórmula I obtidos, na forma de um sal, por exemplo, um sal de adição de ácido tal como um hidroaleto, por exemplo, um cloridrato, do composto da fórmula III elou um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio, de um composto da fórmula IV em que G é HO-. 20 Igualmente, em todas outras reações na preparação dos compostos da fór- mula I, incluindo a preparação de compostos de partida, os compostos po- dem também ser empregados elou produtos obtidos na forma de um sal. No caso de um composto da fórmula IV ser empregado em que G é HO-, o grupo ácido carboxílico HO-C(0)- é geralmente ativado in situ por 25 meio de um reagente de acoplamento de amida costumeiro ou convertido em um derivado de ácido carboxílico reativo que pode ser preparado in situ ou isolado. Por exemplo, o composto da fórmula IV em que G é HO- pode

-. 74 ser convertido em um haleto ácido, por exemplo, o composto da fórmula IV em que G é Cl ou Br, por tratamento com cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo ou cloreto de oxalila, ou tratado com um cloro- formiato de alquila como cloroformiato de etila ou cloroformiato de isobutila 5 para fornecer um anidrido misto.

Reagentes de acoplamento costumeiros que podem ser empregados, são anidrido propanofosfônico, N,N'- carbonildiazóis como N,N'-carbonildi-imidazol (CDI), carbodi-imidas como 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) ou cioridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC), carbodi- 10 imidas juntamente com aditivos como 1-hidróxi-benzotriazol (HOBT) ou 1- hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAT), reagentes de acoplamento baseados em urõnio como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurõnio (HBTU) ou tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil) meti- 15 lenoamino)--N,N,N',N'-tetrametilurônio (TOTU), e reagentes de acoplamento baseados em fosfônio como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfõnio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP) ou hexafluorofosfato de bromotripirrolidi- nofosfônio (PyBroP). As condições de reação para a preparação dos compostos da • fórmula I de compostos das fórmulas III e IV dependem dos particulares do caso específico, por exemplo, o significado do grupo G ou o reagente de a- coplamento empregado, e são bem conhecidas por uma pessoa versada em vista do conhecimento geral na técnica.

Por exemplo, no caso de um com- posto da fórmula IV em que G é alquil-O-, como metóxi ou etóxi, ser reagido com um composto da fórmula III, geralmente a reação é realizada em um solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorinado como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou dicloroetano, um éter como tetra-hidrofurano (THF), dioxano, dibutil éter, dii- sopropil éter ou dimetoxietano (DME), ou uma mistura de solventes, em temperaturas elevadas, por exemplo em temperaturas de cerca de 40°C a cerca de 140°C, em particular em temperaturas de cerca de 50°C a cerca de

~• 75 120°C, por exemplo em torno da temperatura de ebulição do solvente. No caso de um composto da fórmula IV em que G é halogênio, como cloro ou bromo, ser reagido com um composto da fórmula III, geralmente a reação é igualmente realizada em um solvente inerte, por exemplo, um hidrocarbone- to ou hidrocarboneto clorinado ou éter como os éteres anteriormente men- cionados, um éster como acetato de etila ou acetato de butila, uma nitrila como acetonitrila, ou água, ou uma mistura de solventes incluindo uma mis- tura de água e um solvente orgânico que é miscível ou não miscível com água, em temperaturas de cerca de -10°C a cerca de 100°C, em particular em temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 80°C, por exemplo em torno da temperatura ambiente. Favoravelmente, a reação de um composto da fórmu- la IV em que G é halogênio com um composto da fórmula III é realizada na presença de uma base tal como uma amina terciária, como trietilamina, etil- di-isopropilamina, N-metilmorfolina ou piridina, ou uma base inorgânica tal como um hidróxido de metal alcalino, carbonato ou hidrogenocarbonato, co- mo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou hidro- genocarbonato de sódio. No caso de um composto da fórmula IV, em que G é HO-, ser reagido com um composto da fórmula Ill e o grupo ácido carboxílico ser ati- vado por meio de um reagente de acoplamento de amida tal como, por e- xemplo, uma carbodi-imida ou TOTU, a reação é geralmente realizada sob condições anidrosas em um solvente aprótico inerte, por exemplo um éter como THE, dioxano ou DME, uma amida como N,N-dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP), em temperaturas de cerca de -10°C a cerca de 40°C, em particular em temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 30°C na presença de uma base tal como uma amina terciária, como trietilamina, etil- di-isopropilamina ou N-metilmorfolina. No caso do composto da fórmula III ser empregado na forma de um sal de adição de ácido na reação com o composto da fórmula IV, habitualmente uma quantidade suficiente de uma base é adicionada a fim de liberar o composto livre da fórmula III.

Como indicado acima, durante a formação da ligação amida en- tre os compostos das fórmulas III e IV, grupos funcionais nos compostos das

• 76 fórmulas III e IV podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor.

Dependendo dos particulares do caso específico, pode ser necessário ou recomendável para evitar um curso indesejado da reação ou reações colaterais temporariamente bloquear quaisquer grupos funcio- 5 nais por grupos protetores e removê-los posteriormente, ou deixar grupos funcionais estarem presentes na forma de um grupo precursor que é poste- riormente convertido no grupo final desejado.

Isto aplica-se corresponden- temente a todas as reações no decorrer da síntese dos compostos da fórmu- la I incluindo a síntese de intermediários esboçados abaixo e a síntese de 10 compostos de partida e blocos de construção.

Estratégias sintéticas respec- tivas são comumente usadas na técnica.

Detalhes acerca de grupos proteto- res e sua introdução e remoção são encontrados em P.

G. M.

Wuts e T.

W.

Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons, por exemplo.

Exemplos de grupos protetores, que pa- 15 dem ser mencionados, são grupos protetores benzila que podem ocorrer na forma de benzil éteres de grupos hidróxi e benzil ésteres de grupos ácido carboxílico dos quais o grupo benzila pode ser removido por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio, grupos protetores terc-

• butila que podem ocorrer na forma de terc-butil ésteres de grupos ácido car- 20 boxílico dos quais o grupo terc-butila pode ser removido por tratamento com ácido trifluoroacético, grupos protetores acila que podem ser usados para proteger grupos hidróxi e grupo aminos na forma de ésteres e amidas e que podem ser clivados por hidrólise acídica ou básica, e grupos protetores al- quiloxicarbonila que podem ocorrer na forma de derivados de terc- 25 butoxicarbonila de grupos amino que podem ser clivados por tratamento com ácido trifluoroacético.

Reações indesejadas de grupos ácido carboxilico, por exemplo, o grupo ácido carboxílico presente no composto da fórmula III no caso de R5° ser HO-, podem também ser evitadas empregando-os na reação dos compostos das fórmulas III e IV na forma de outros ésteres, por exemplo 30 na forma de alquil ésteres como o metil ou etil éster que podem ser clivados por hidrólise, por exemplo por meio de um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio.

Exemplos de grupos precursores que podem ser mencionados são grupos nitro que podem ser convertidos em grupos amino por hidrogenação catalítica ou por redução com ditionita de sódio, por exemplo, e grupos ciano (NC-, NEC-) que podem ser convertidos em grupos carboxamida e grupos ácido carboxílico por hidrólise.

Outro e- 5 xemplo de um grupo precursor é um grupo oxo que representa os grupos R3 e R4 juntos ou os dois grupos R5 e R6 juntos, e que pode inicialmente estar presente no decorrer da síntese de compostos da fórmula I em que R3 ou R5 é hidróxi.

Em um método para a síntese de tais compostos da fórmula I, um composto da fórmula III em que os grupos R3 e R4 juntos são oxo ou os gru- 10 pos R5 e R6 juntos são oxo, pode ser obtido do respectivo composto que contém um átomo de bromo em lugar do grupo R20-NH- por reação com azi- da de sódio e subsequentemente com hidreto de estanho de tributila como descrito em L.

Benati e outros, J.

Org.

Chem. 64 (1999), 7836-7841, o com- posto amino obtido reagido com um composto da fórmula IV, o grupo oxo 15 reduzido, por exemplo, com um hidreto complexo tal como boroidreto de só- dio, ou reagido com um composto organometálico, por exemplo um compos- to Grignard, e finalmente quaisquer grupos protetores removidos.

Se quais- quer grupos protetores ou grupos precursores estão presentes nos compos- tos das fórmulas III e IV e o produto direto da reação dos compostos das 20 fórmulas III e IV não é ainda o composto final desejado, a remoção do grupo protetor ou conversão no composto desejado pode em geral também ser realizada in situ.

Os compostos da fórmula III são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos de acordo com, ou analogamente a, procedimentos des- 25 critos na literatura, por exemplo, por dialquilação de um derivado de ácido aminoacético da fórmula VI com um composto da fórmula V analogamente como descrito em Kotha e outros, J.

Org.

Chem. 65 (2000), 1359-1365, por exemplo.

R3 R4 R3 R4 R2°

~1 N=PG2 N—H

EIiii A + __ ~ Rso O-PG' R5 R6 O R5 R6 O

V VI III

O anel A e os grupos R3 a R6 no composto da fórmula V são de- finidos como nos compostos da fórmula I e adicionalmente grupos funcionais podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo pie- cursor que é posteriormente convertido no grupo final.

Os grupos L1 no corn- posto alquilante da fórmula V são grupos de saída tal como halogênio, por exemplo, cloro ou bromo, ou grupos sulfonilóxi, por exemplo metanossulfoni- lóxi ou trifluorometanossulfonilóxi.

O grupo PG1 no composto da fórmula Vi é um grupo protetor do grupo ácido carboxílico de ácido aminoacético e pode ser um grupo tal como (Ci-C4)-alquila, por exemplo metila, etila ou terc- butila, ou benzila_ O grupo PG2 no composto da fórmula V1 é um grupo prote- tor divalente do grupo amino de ácido aminoacético e pode ser um átomo de carbono, e o grupo -N=PG2 desse modo ser o grupo isociano -N=C, ou um átomo de carbono transportando dois grupos fenila, e o grupo -N=PG2 desse modo ser o grupo benz-hidrilidenoamino -N=C(fenila)2, por exemplo.

A rea- ção de alquilação do composto da fórmula VI com o composto da fórmula V é realizada na presença de base, por exemplo, um alcóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de potássio, ou um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio, ou um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potássio com adição de um catalisador de transferência de fase tal como hidrogenossulfato de tetrabutilamônio sob condições de transferência de fa- se sólida-líquida, em um solvente inerte tal como uma amida como DMF ou NMP ou uma nitrila como acetonitrila em temperaturas de cerca de -40°C a cerca de 80°C, dependendo dos particulares do caso específico.

Subse- quente à alquilação, o grupo protetor PG2 é clivado, por exemplo, por trata- mento com ácido clorídrico em etanol no caso de um grupo isociano ou com ácido clorídrico aquoso no caso de um grupo benz-hidrilidenoamino, opcio-

nalmente com clivagem concomitante do grupo protetor PG1 , para fornecer um composto da fórmula III em que R5° é (C1-C4)-alquil-O-, por exemplo me- tóxi, etóxi ou terc-butóxi, ou benzilóxi, ou HO-, e R2° é hidrogênio.

Compos- tos da fórmula 111, em que R2° é diferente de hidrogênio, podem ser obtidos dos compostos em que R2° é hidrogênio por alquilação ou por acilação e subsequente redução da amida obtida para a amina.

Se desejado, compos- tos da fórmula III em que R5Ó é HO- podem ser obtidos por hidrólise acídica ou básica de compostos em que R5° é (C1-C4)-alquil-O- ou por hidrogenação de compostos em que R5Ó é benzilóxi, por exemplo.

Os compostos de partida da fórmula V podem ser obtidos dos respectivos compostos di-hidróxi, que contêm grupos hidróxi em lugar dos grupos Li, por tratamento com um agente de halogenação, por exemplo, cloreto de tionila ou tribrometo de fósforo, ou um agente de sulfonilação tal 5 como cloreto de metanossulfonila ou anidrido trifluorometanossulfônico, ou dos respectivos hidrocarbonetos que contêm átomos de hidrogênio em lugar dos grupos L1, por brominação benzílica, por exemplo com N- bromossuccinimida.

Os referidos compostos di-hidróxi podem ser obtidos dos respectivos ácidos dicarboxílicos, que contêm grupos ácido carboxílico 10 HO-C(0) em lugar dos grupos L'-C(R3)(R4)- e L1-C(R5)(R6)-, ou grupos ácido carboxílico esterificados, por redução, por exemplo com hidreto de alumínio de lítio, no caso de todos os grupos R3 a R6 serem hidrogênio, ou por reação com um composto organometálico tal como um composto Grignard ou um composto organolítio, por exemplo metil lítio, e opcionalmente por redução, 15 no caso de grupos R3 a R6 serem diferentes de hidrogênio.

Compostos da fórmula III em que A é um anel cicloalcano, podem adicionalmente ser obti- dos por hidrogenação na presença de um catalisador de hidrogenação de metal de transição tal como um catalisador de platina, por exemplo, dos res- pectivos compostos em que o anel A é um anel insaturado, em particular no 20 caso de compostos da fórmula III, em que A é um anel ciclo-hexano que po- de ser obtido dos respectivos compostos, em que A é um anel benzeno.

Em outro método, compostos da fórmula III podem ser obtidos das respectivas cetonas, isto é, os compostos da fórmula III em que os dois grupos R20-NH-

e R50-C(0)- são substituídos com um grupo oxo, de acordo com as rotinas clássicas para a síntese de aminoácidos como a síntese de Strecker ou a síntese de Bucherer-Bergs.

Todas as referidas reações são reações-padrão que são bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica. 5 Os compostos da fórmula IV igualmente são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos de acordo com, ou analogamente a, pro- cedimentos descritos na literatura.

Costumeira mente, em procedimentos sin- téticos para a preparação de compostos da fórmula IV, os compostos são preparados em que o grupo G nos compostos da fórmula IV é um grupo co- 10 mo (C,-C4 )-alquil-O- e o grupo G-C(0)- desse modo é um grupo (C )-C4 )- alquil éster, ou o grupo G-C(0)- é qualquer outro grupo éster tal como um benzil éster fenil-CH2-O-C(0)- e o grupo G desse modo é um grupo benziló- xi.

Compostos da fórmula IV em que G é HO-, podem ser obtidos de tais compostos da fórmula IV por hidrólise acídica ou básica de alquil ésteres ou 15 por hidrogenação de benzil ésteres sob condições-padrão.

Compostos da fórmula IV, em que G é HO-, podem em seguida ser convertidos em com- postos da fórmula IV em que G é halogênio como já explicado acima, cujos últimos compostos podem ser convertidos em compostos em que G é arilóxi, por exemplo, por reação com um hidroxiareno tal como fenol.

A seguir, vá-

o 20 rios procedimentos sintéticos para a preparação de compostos da fórmula IV em que o grupo R23 no grupo R24-R23-, isto é no grupo da fórmula II que re- presenta um dos grupos R21 e R22, tem diferentes significados, são exem- plarmente esboçados.

Em um procedimento para a preparação de compostos da fór- 25 mula [V em que o grupo R23 é uma cadeia em que o membro de cadeia ter- minal que é ligado ao anel compreendendo os grupos Y e Z, é um membro de cadeia hetero, um composto da fórmula VII é reagido com um composto da fórmula VIII para fornecer um composto da fórmula IVa.

G1 O Y Rao R24— R2 ---L2 O Y R8° X—R2sa Rea G \ Z Vlll Z VII IVa

-- 81

Nos compostos das fórmulas IVa, VII e VIII, os grupos Y, Z e R24 são definidos como nos compostos da fórmula I.

O grupo R8° é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogênio, R30, HO-, R30-O-, R30-C(0)-0-, R30-S(0)2-O-, R30-S(0)S,-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R3°)-, R30-C(0)-NH- R30- 5 C(0)-N(R71)-, R30-S(0)2-NH-, R30-S(0)2-N(R7 )-, R30-C(0)-, HO-C(0)-, R30-O- C(0)-, H2N-C(0)-, R30-NH-C(0)-, R30-N(R30)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R30-NH- S(0)2-, R30-N(R30)-S(0)2-, NC-, 02N- e Het1 ; isto é, ele tem o significado de um dos grupos R21 e R22 nos compostos da fórmula I que não é um grupo da fórmula II.

Adicionalmente, grupos funcionais nos compostos das fórmulas 10 IVa, VII e VIII podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é posteriormente convertido no grupo final.

O grupo G'- C(0)- é um grupo éster e o grupo G' um grupo tal como (C i -C4 )-alquil-O- ou benzilóxi.

O grupo X é um membro de cadeia hetero como especificado na definição de R23, isto é, um grupo escolhido da série consistindo em N(R25), 15 0, S, S(0) e S(0)2 , em particular da série consistindo em N(R25 ), O e S.

Os grupos R23a e X juntos representam o grupo R23 como especificado acima em que um membro de cadeia terminal que é um membro de cadeia hetero, é ligado ao anel compreendendo os grupos Y e Z.

R23a desse modo é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 1 a 4 membros de cadeia dos 20 quais 0 ou 1 membro de cadeia é um membro de cadeia hetero escolhido da • série consistindo em N(R25 ), O, S, S(0) e S(0)2 , contanto que o membro de cadeia terminal adjacente ao grupo L2 possa apenas ser um membro de ca- dela hetero que leva à formação de composto da fórmula IVa em que um do grupo X e o referido membro de cadeia terminal é escolhido da série consis- 25 tindo em S(0) e S(0)2 e o outro é escolhido da série consistindo em N(R 25 ), O e S, e os outros membros de cadeia são grupos idênticos ou diferentes C(R26)(R26), em que dois grupos adjacentes C(R26)(R26) podem ser conecta- dos a cada outro por uma ligação dupla ou uma ligação tripla.

Como é sim- bolizado pelas ligações conectando os grupos R8° e XH nos compostos da 30 fórmula VII, bem como os grupos RS° e X-R2 3a-R24 nos compostos da fórmula IVa, cujas ligações não são direcionadas a um átomo de carbono de anel específico, cada dos referidos dois grupos pode estar localizado em cada das duas posições da porção C=C no anel compreendendo os grupos Y e Z que é representado nas fórmulas.

Isto é, R8° pode estar localizado no carbo- no de anel que é adjacente ao grupo Y e o outro dos dois grupos no átomo de carbono de anel que é adjacente ao grupo Z, bem como R8° pode estar 5 localizado no carbono de anel que é adjacente ao grupo Z e o outro dos dois grupos no átomo de carbono de anel que é adjacente ao grupo Y.

Isto apli- ca-se a todos os compostos definidos abaixo contendo um grupo R8° e um segundo grupo em que as ligações conectando o grupo ao anel compreen- dendo os grupos Y e Z não são direcionadas a um átomo de anel de caibo- 10 no específico.

O grupo L2 nos compostos da fórmula VIII é um grupo de saí- da que pode ser substituído com o grupo X, tal como halogênio, por exem- plo, cloro ou bromo, um grupo sulfonilóxi, por exemplo metanossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi, ou hidróxi, por exemplo.

A reação de um composto da fórmula VII com um composto da fórmula VIII é uma reação de substituição nucleofílica que pode ser realizada sob condições-padrão para tais reações que são bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica.

Geralmente, a reação é realizada em um solven- te inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou hidrocarboneto clorinado como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio ou diclo- roetano, um éter como THE, dioxano, dibutil éter, di-isopropil éter ou DME, um álcool como metanol, etanol ou isopropanol, uma cetona como acetona ou butan-2-ona, um éster como acetato de etila ou acetato de butila, uma nitrila como acetonitrila, uma amida como DMF ou NMP, um sulfóxido como DMSO ou uma sulfona como sulfolano, ou uma mistura de solventes, em temperaturas de cerca de -10°C a cerca de 120°C, em particular em tempe- raturas de cerca de 0°C a cerca de 100°C, dependendo dos particulares do caso específico.

Em muitos casos é favorável realçar a nucleofilicidade do composto da fórmula VII elou ligar um ácido que é liberado durante a rea- ção, para adicionar uma base, por exemplo, uma amina terciária, tal como trietilamina, etildiisopropilamina ou N-metilmorfolina, ou uma base inorgânica tal como um hidreto de metal alcalino, hidróxido, carbonato ou hidrogenocar- bonato como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,

m carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou hidroge- nocarbonato de sódio, ou um alcóxido ou amida tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, amida de sódio ou di-isopropilamida de lítio. Um composto da fórmula VII pode tam- bém ser tratado com uma base e convertido em um sal em uma etapa sepa- rada. Compostos da fórmula VIII em que o grupo L2 é hidróxi podem favora- velmente ser reagidos com compostos da fórmula VII sob as condições da reação Mitsunobu na presença de um azodicarboxilato como azodicarboxila- to de dietila ou azodicarboxilato de diisopropila e uma fosfina como trifenil- fosfina ou tributilfosfina em um solvente aprótico inerte tal como um éter co- mo THE ou dioxano (conforme O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28). Em outro procedimento, compostos da fórmula IVa podem ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula IX com um composto da fór- mula X. O Y R80 24 R2sa XH R d Y R8° G1 \ L3 G~ \ X_R23a 24

R Z X Z IX IVa Nos compostos das fórmulas IX e X, os grupos Y, Z e R24 são 5 definidos como nos compostos da fórmula I. O grupo R8° é definido como nos compostos das fórmulas IVa e VII, isto é, tem o significado de um dos grupos R21 e R22 nos compostos da fórmula I que não é um grupo da fórmula II. Adicionalmente, grupos funcionais nos compostos das fórmulas IX e X podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo pre- 10 cursor que é posteriormente convertido no grupo final. O grupo G1-C(0)- é um grupo éster e o grupo G1 um grupo tal como (C1-C4)-alquil-O- ou benziló- xi. O grupo X é um membro de cadeia hetero como especificado na definição de R23, isto é um grupo escolhido da série consistindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)2, em particular da série consistindo em N(R25), O e S. No composto 15 da fórmula X, os grupos R23' e X juntos representam o grupo R23 como es- pecificado acima em que um membro de cadeia terminal que é um membro de cadeia hetero, é ligado ao anel compreendendo os grupos Y e Z nos compostos da fórmula IVa obtidos.

R23a desse modo é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 1 a 4 membros de cadeia dos quais 0 ou 1 membro de cadeia é um membro de cadeia hetero escolhido da série consis- tindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)2, contanto que o membro de cadeia ter- 5 minal adjacente ao grupo X possa apenas ser um membro de cadeia hetero se um dentre o grupo X e o referido membro de cadeia terminal for escolhido da série consistindo em S(0) e S(0)2 e o outro for escolhido da série consis- tindo em N(R25), O e S, e os outros membros de cadeia forem grupos idênti- cos ou diferentes C(R26)(R26), em que dois grupos adjacentes C(R26)(R26) 10 podem ser conectados a cada outro por uma ligação dupla ou uma ligação tripla.

O grupo L3 nos compostos das fórmulas IX é um grupo de saída que pode ser substituído com o grupo X, tal como halogênio como flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfonilóxi como metanossulfonilóxi ou trifluo- rometanossulfonilóxi, por exemplo.

A reação de um composto da fórmula IX 15 com um composto da fórmula X formalmente é uma reação de substituição nucleofílica no anel compreendendo os grupos Y e Z que pode em particular ser realizada no caso de compostos das fórmulas IX que são suscetíveis a uma tal reação por causa da presença de substituintes de retirada de elétron ou heteroátomos de anel.

A reação pode ser realizada sob condições-padrão • 20 para tais reações que são bem conhecidas por uma pessoa versada na téc- nica.

As explicações sobre as condições de reação tais como solventes ou bases que são favoravelmente adicionados, que são fornecidas acima com respeito à reação de um composto da fórmula VII com um composto da fór- mula VIII aplicam-se correspondentemente à reação de um composto da 25 fórmula IX com um composto da fórmula X.

As explicações sobre a reação de um composto da fórmula VII com um composto da fórmula VIII também aplicam-se correspondentemente às reações para a preparação de compostos da fórmula I em que um mem- bro de cadeia hetero no grupo R23 não está presente na posição terminal da 30 cadeia que é adjacente ao anel compreendendo os grupos Y e Z, porém é separada do referido anel por um ou mais grupos C(R26)(R26), cujas reações são do mesmo tipo como as reações esboçadas acima.

Como um exemplo,

a preparação de um composto da fórmula lVb de um composto da fórmula XI e um composto da fórmula XII pode ser ilustrada.

O Y R80 R24 R23c L2 Q y 80 G1 ~ R 23b XH G1(\ R 23b 23c 24 Z X R R Z XII Xl lVb Nos compostos das fórmulas IVb, XI e XII os grupos Y, Z e R24 são definidos como nos compostos da fórmula I. O grupo R8° é definido co- • 5 mo nos compostos das fórmulas IVa e VII, isto é tem o significado de um dos grupos R21 e R22 nos compostos da fórmula I que não é um grupo da fórmula II. Adicionalmente, grupos funcionais nos compostos das fórmulas IX e X podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo pre- cursor que é posteriormente convertido no grupo final. Adicionalmente, gru- 10 pos funcionais nos compostos das fórmulas IVb, XI e XII podem estar pre- sentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é poste- riormente convertido no grupo final_ O grupo G'-C(0)- é um grupo éster e o grupo G1 um grupo tal como (Ci-C4)-alquil-O- ou benzilóxi. O grupo X é um membro de cadeia hetero como especificado na definição de R23, isto é um • 15 grupo escolhido da série consistindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)2, em par- ticular da série consistindo em N(R25), O e S. Os grupos R 23ó R23c e X nos compostos das fórmulas IVb juntos representam o grupo R23 como especifi- cado acima em que X é um referido membro de cadeia hetero. No caso de R23 compreender apenas um membro de cadeia hetero, o grupo R23b nos 20 compostos das fórmulas IVb e XI é uma cadeia consistindo em 1 a 4 grupos idênticos ou diferentes C(R26)(R26) e o grupo R23c nos compostos das fórmu- las lVb e XII é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 1 a 3 gru- pos idênticos ou diferentes C(R26)(R26), contanto que o número total de gru- pos C(R26)(R26) não seja maior do que 4, em que dois grupos adjacentes C(R26)(R26) 25 podem ser conectados a cada outro por uma ligação dupla ou uma ligação tripla. No grupo R23c nos compostos das fórmulas IVb e XII um outro membro de cadeia hetero escolhido da série consistindo em N(R25), O,

C(R26)(R26), S, S(0) e S(0)2 pode estar presente em lugar de um dos grupos contanto que tal outro membro de cadeia hetero possa apenas estar presen- te na posição terminal adjacente ao grupo L2 se um dos grupo X e o referido membro de cadeia na posição terminal for escolhido da série consistindo em 5 S(0) e 5(0)2 e o outro for escolhido da série consistindo em N(R25 ), O e S.

O grupo de saída L2 nos compostos da fórmula XII é definido como nos com- postos da fórmula VIII.

Correspondentemente como esboçado acima com respeito à síntese dos compostos da fórmula IVa, que podem ser preparados • reagindo-se um composto da fórmula VII com um composto da fórmula VIII 10 bem como reagindo-se um composto da fórmula IX com um composto da fórmula X, compostos da fórmula lVb podem também ser preparados rea- gindo-se um composto que é definido como o composto da fórmula XI porém contém um grupo L2 em lugar do grupo XH, com um composto que é defini- do como o composto da fórmula XII porém contém um grupo XH em lugar do 15 grupo L2 . Em um procedimento para a preparação de compostos da fór- mula IV em que o grupo R23 é uma cadeia que não compreende qualquer membro de cadeia hetero, um composto carbonila da fórmula XIII é conden- sado com um composto da fórmula XIV para fornecer uma olefina da fórmula • 20 IVc que pode subsequentemente ser hidrogenada para fornecer um compos- to da fórmula IVd, respectivamente, ou reagida com um composto organo- metálico da fórmula XV para fornecer um álcool da fórmula IVe que igual- mente pode subsequentemente ser hidrogenado para fornecer um composto da fórmula IVf.

O y R80 0 y R80 Ra G1~ ( \Ra G1~_L Z z 23d -m Rb R23d R24 IVc Rb IVd L4 24 R23d

XIV

R Rb O y a (>-R8° G1 R XIII .

Z

O R24 R2se L5

XV O Y R8° a O G1( \ R Y R80 Ra

G Z R23e R24 Z HO R- R24 IVe

WI Nos compostos das fórmulas 1Vc a IVf, XIII, XIV e XV, os grupos Y, Z e R24 são definidos como nos compostos da fórmula 1. O grupo R$0 é definido como nos compostos das fórmulas IVa e VII, isto é, tem o significa- do de um dos grupos R21 e R22 nos compostos da fórmula I que não é um 5 grupo da fórmula II. Adicionalmente, grupos funcionais nos compostos das fórmulas IVc a IVf, XIII, XIV e XV podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é posteriormente convertido no gru- po final. O grupo G1 -C(0)- é um grupo éster e o grupo G1 um grupo tal como (C1 -C4)-alquil-O- ou benzilóxi. Os grupos Ra e Rb são independentemente 10 um do outro escolhidos de hidrogênio e (C1 -C4)-alquila. O grupo R23d é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 1 a 3 grupos idênticos ou dife- rentes C(R26)(R26), o grupo R 23e é uma ligação direta ou uma cadeia consis- 26)(R26). tindo em 1 a 4 grupos idênticos ou diferentes C(R O grupo L4 nos compostos da fórmula XIV é grupo que leva em conta a formação de uma 15 ligação dupla entre o átomo de carbono transportando o grupo L4 e o átomo de carbono do grupo aldeído ou grupo cetona transportando o grupo Ra no composto da fórmula XIII em uma reação de condensação.

Exemplos de reações de condensação adequadas são a reação Wittig e a reação Wittig- Homer, e exemplos de grupos L4 adequados desse modo são grupos fosfõ- nio trissubstituídos, tal como o grupo trifenilfosfonio, tendo um ânion, tal co- 5 mo um ânion de haleto, como contraíon, e grupos di((C1-C4)-alquil)fosfonila, tal como o grupo dietiffosfonila.

O grupo L5 nos compostos da fórmula XV é um metal tal como grupo haleto de lítio ou magnésio como MgCI, MgBr ou

- Mgl, e o composto da fórmula XV desse modo um composto organolítio ou um composto Grignard.

A reação Wittig e reação Wittig-Horner e a adição do • 10 composto organometálico da fórmula XV ao composto da fórmula XIII podem ser realizadas sob condições-padrão em um solvente inerte tal como um hi- drocarboneto como benzeno ou tolueno ou um éter como dietil éter, THF, dioxano ou DME.

A reação Wittig e a reação Wittig-Horner são realizadas na presença de uma base tal como um hidreto como hidreto de sódio, uma a- 15 mida como amida de sódio ou di-isopropilamida de lítio, ou um alcóxido co- mo terc-butóxido de potássio.

Dependendo do caso particular, em lugar de

. empregar um sal fosfônio e desprotoná-lo, também iletos de fósforo estáveis podem diretamente ser empregados na reação.

A hidrogenação da ligação dupla nos compostos da fórmula IVc para fornecer os compostos das fórmu- 20 las lVd, ou do grupo hidróxi benzílico nos compostos das fórmulas IVe para fornecer os compostos das fórmulas IVf, pode ser realizada na presença de um catalisador de hidrogenação tal como paládio sobre carvão vegetal.

Dependendo dos particulares do caso específico, várias outras reações podem ser usadas para preparar compostos da fórmula IV.

Como 25 um exemplo da preparação de compostos em que o grupo R23 é uma cadeia compreendendo três grupos C(R26)(R26) e nos membros de cadeia hetero, uma reação tipo aldol de um composto da fórmula Xllla, que é um composto da fórmula XIII em que o grupo Ra é metila, com um aldeído da fórmula XVI pode ser mencionada que leva a um composto da fórmula IVg ou a fórmula 30 lVm que pode ser reduzida para um composto da fórmula IVh, IVk ou [Vn, por exemplo.

O Y R a°

O 1 R80 24a G1 Ii R24a —► G \ \Z Z

OH IVg O lVh

O Rz4a

XVI

H O Y Rao O Y Rso R24a G' \ CH3 G1 Z II Z 0 Xllla

O R24a

XVI

H G1 O O y Rso z4a ~~ Gi O Y R8° R24a (\ R ~~\ Z Z O OH OH OH lVm lVn Nos compostos das fórmulas IVg a IVn e Xllla, os grupos Y e Z são definidos como nos compostos da fórmula I. O grupo R 24a nos compos- tos das fórmulas IVg a lVn e XVI é um grupo R31 ou um anel de 3 membros a 10 membros visto que ele pode representar o grupo R24 nos compostos da 5 fórmula l que é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, em parti- cular um anel aromático tal como um grupo fenila, naftila ou heteroarila op- cionalmente substituído. O grupo R8° é definido como nos compostos das fórmulas IVa e VII, isto é tem o significado de um dos grupos R2' e R22 nos compostos da fórmula I que não é um grupo da fórmula II. Adicionalmente, 10 grupos funcionais nos compostos das fórmulas IVg a lVn, XIIIa e XVI podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é posteriormente convertido no grupo final. O grupo G1-C(0)- é um grupo éster e o grupo G1 um grupo tal como (C1-C4)-alquil-O- ou benzilóxi. A reação de um composto da fórmula Xllla com um composto da fórmula XIV para fornecer um produto de adição de aldol da fórmula IVm ou um produto de condensação da fórmula IVg pode ser transportada sob con- dições padrões para a reação aldol na presença de uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potás- sio, um alcóxido como metóxido de sódio ou etóxido de sódio ou uma amida como diisopropilamida de lítio, em um solvente tal como um álcool como me- tanol ou etanol ou um éter como dietil éter, THE ou dioxano.

Em temperatu- ras menores, por exemplo, em temperaturas de cerca de -80°C a cerca de - . 30°C, o composto da fórmula IVm pode ser obtido, em temperaturas maio- res, por exemplo em temperaturas de cerca de 10°C a cerca de 60°C, ou por tratamento do composto da fórmula IVm com um ácido, o composto da fór- mula IVg pode ser obtido.

A função cetona nos compostos das fórmulas IVg e IVm pode ser reduzida para uma função álcool, por exemplo com um hi- dreto complexo tal como um boroidreto como boroidreto de lítio ou boroidreto de sódio, para fornecer um composto da fórmula IVh ou IVn, respectivamen- te, que pode ser convertido em um composto da fórmula IVk por desidrata- ção na presença de um ácido elou hidrogenação na presença de um catali- sador tal como paládio sobre carvão vegetal, por exemplo.

Como um outro exemplo de reações que podem ser usadas para • preparar compostos da fórmula IV, reações de acoplamento C-C catalisadas por metal de transição podem ser mencionadas pelas quais compostos po- dem ser obtidos em que o grupo R23 é uma ligação direta ou compreende 5 uma cadeia de dois grupos C(R26)(R26), que são conectados a cada outro por uma ligação tripla, isto é um grupo da fórmula -C=C-, na posição adja- cente ao anel compreendendo os grupos Y e Z.

Tais compostos podem ser obtidos de um composto da fórmula IX e um ácido borõnico, por exemplo, um ácido fenilborônico, ácido cicloalquilborõnico ou ácido heteroarilborõnico 10 opcionalmente substituído, ou uma etina, por exemplo, uma feniletina opcio- nalmente substituída.

Como catalisador em tais reações, um composto de paládio tal como cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) ou tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) e um composto de cobre tal como iodeto de co- bre(l) podem ser usados.

Outros detalhes sobre tais reações são encontra-

dos em N.

Miyaura e outros, Chem.

Rev. 95 (1995), 2457-2483; e R.

Chin- chilla e outro, Chem.

Rev. 107 (2007), 874-922, por exemplo.

A ordem em que grupos são introduzidos no decorrer da síntese de um composto da fórmula i pode também ser diferente das ordens esbo- 5 çadas acima.

Por exemplo, em lugar de primeiro preparar um composto da fórmula IVa de um composto da fórmula VII e um composto da fórmula VIII, ou de um composto da fórmula IX e um composto da fórmula X, e em segui- da reagir o composto da fórmula IVa com um composto da fórmula III para • fornecer um composto da fórmula I, um composto da fórmula III pode tam- 10 bém ser reagido com um composto da fórmula VII ou um composto da fór- mula IX e o composto obtido da fórmula XVII ou XVIII reagido com um com- posto da fórmula VIII ou X, respectivamente, para fornecer um composto da fórmula 1k.

R3 R4 R2° 1 N—H A III Rso O y Rao R5 R6 O

O Y G' I I 1 Rao XH G ~ La z vll IX z R3 R4 R20 O Y Rs° R3 R4 R20 O Y 80 N ~\ N~ L3 A Z XH A Z

EIK R5o R5° R5 R6 O XVII RRO XVIII R 24 R 23a bz VIII X R 24 R2sa XH R3 R4 R20 1 O Y Rao N~ II z3a R za Z X— R A R5° RRO 1k Nos compostos das fórmulas Ik, XVII e XVIII, o anel A e os gru- pos Y, Z, R3 a R6, R20, R24 e R5° são definidos como nos compostos da fór- mula I. Os grupos X, R23a e R8° são definidos como nos compostos da fór- 5 mula IVa. Desse modo, RB° tem o significado de um dos grupos R21 e R22 nos compostos da fórmula I que não é um grupo da fórmula II. O grupo X é um membro de cadeia hetero como especificado na definição de R23 , isto é, um grupo escolhido da série consistindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)2, em particular da série consistindo em N(R25), O e S. Os grupos R23a e X juntos 10 representam o grupo R23 como especificado acima em que um membro de cadeia terminal que é um membro de cadeia hetero, é ligado ao anel com- preendendo os grupos Y e Z. R23a desse modo é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 1 a 4 membros de cadeia dos quais 0 ou 1 membro de cadeia é um membro de cadeia hetero escolhido da série consistindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)2, contanto que o membro de cadeia terminal adja- cente ao grupo X possa apenas ser um membro de cadeia hetero se um dentre o grupo X e o referido membro de cadeia terminal for escolhido da 5 série consistindo em S(0) e S(0)2 e o outro for escolhido da série consistin- do em N(R25), O e S, e os outros membros de cadeia forem grupos idênticos ou diferentes C(R26)(R26), em que dois grupos adjacentes C(R26)(R26) podem ser conectados a cada outro por uma ligação dupla ou uma ligação tripla.

Adicionalmente, grupos funcionais nos compostos das fórmulas Ik, XVII e 10 XVIII podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é posteriormente convertido no grupo final.

Como indicado acima e como aplica-se a todos os compostos que contêm um grupo R8° e outro grupo que são conectados ao anel compreendendo os grupos Y e Z por ligações que não são direcionadas a um átomo de carbono de anel es- 15 pecífico, os grupos R80 e X nos compostos da fórmula XVII, os grupos R5° e L3 nos compostos da fórmula XVIII, e os grupos RS° e X-R23a-R24 nos com- postos da fórmula Ik podem estar localizados em cada das duas posições da

• porção C=C no anel compreendendo os grupos Y e Z.

As explicações forne- cidas acima com respeito à reação de um composto da fórmula III com um 20 composto da fórmula IV, a reação de um composto da fórmula VII com um composto da fórmula VIII, e a reação de um composto da fórmula IX com um composto da fórmula X aplicam-se correspondentemente à reação de um composto da fórmula III com um composto da fórmula VII ou um composto da fórmula IX, a reação de um composto da fórmula XVII com um composto 25 da fórmula VIII, e a reação de um composto da fórmula XVIII com um com- posto da fórmula X.

A ordem em que grupos são introduzidos no decorrer da síntese de um composto da fórmula I pode também ser variada com respeito a outras reações.

Por exemplo, um composto da fórmula XVIII pode ser em- pregado em uma reação de acoplamento C-C catalisada por metal de transi- 30 ção como referido acima, ou um composto da fórmula Xllla pode ser reagido com um composto da fórmula 11I e o composto obtido modificado no grupo CH3-C(0)- para fornecer um composto da fórmula I.

Os compostos de partida e blocos de construção para a síntese dos compostos da fórmula I são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos na literatura ou ana- logamente a tais procedimentos.

Exemplarmente a preparação de compos- 5 tos da fórmula VIII em que R24 é um grupo fenila ou naftila opcionalmente substituído, R23a é um grupo CH2CH2 opcionalmente substituído por alquila e L2 é um grupo hidróxi, pode ser mencionada em que o uso pode ser feito do procedimento para o acoplamento de haletos de arila com enolatos de éster descritos por M.

Jorgensen e outros, J.

Am.

Chem.

Soc. 124 (2002), 12557- 10 12565. No referido procedimento um éster de ácido acético opcionalmente substituído por alquila, por exemplo, terc-butil éster de ácido acético ou metil éster de ácido isobutírico, é desprotonado com uma base tal como diciclo- hexilamida de lítio e reagido com um brometo de arila opcionalmente substi- tuído na presença de um composto de paládio tal como bis(dibenzilidenoacetona)paládio ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e tri(terc-butil)fosfina para fornecer um éster de ácido 2-(opcionalmente substi- tuído aril)acético que é opcionalmente substituído por alquila na posição 2 da porção ácido acético.

A redução da função éster sob condições padrões, por exemplo com hidreto de alumínio de lítio, em seguida fornece o 2- 20 (opcionalmente substituído aril)etanol que é opcionalmente substituído por alquila na posição 2. Para obter outros compostos da fórmula I, várias transformações de grupos funcionais podem ser realizadas sob condições-padrão em com- postos da fórmula I ou intermediários ou compostos de partida na síntese 25 dos compostos da fórmula I.

Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser esteri- ficado para fornecer um éster de ácido carboxílico ou um éster de ácido sul- fônico, ou eterificado.

Eterificações de grupos hidróxi podem favoravelmente ser realizadas por alquilação com o respectivo composto de halogênio, por exemplo, um brometo ou iodeto, na presença de uma base tal como um car- 30 bonato de metal de álcali como carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente inerte tal como uma amida como DMF ou NMP ou uma ce- tona como acetona ou butan-2-ona, ou com o respectivo álcool sob as con-

dições da reação Mitsunobu referidas acima.

Um grupo hidróxi pode ser convertido em um haleto por tratamento com um agente de halogenação.

Um átomo de halogênio pode ser substituído com uma variedade de grupos em uma reação de substituição que pode também ser uma reação catalisada 5 por metal de transição.

Um grupo nitro pode ser reduzido para um grupo a- mino, por exemplo, por hidrogenação catalítica.

Um grupo amino pode ser modificado sob condições padrões para alquilação, por exemplo, por reação com um composto de halogênio ou por aminação redutiva de um composto • carbonila, ou para acilação ou sulfonilação, por exemplo por reação com um 10 ácido carboxílico ativado ou um derivado de ácido carboxílico como um cio- reto ácido ou anidrido ou um cloreto ácido sulfônico.

Um grupo éster carbo- xilico pode ser hidrolisado sob condições acídicas ou básicas para fornecer um ácido carboxílico.

Um grupo ácido carboxílico pode ser ativado ou con- vertido em um derivado reativo como esboçado acima com respeito aos 15 compostos da fórmula IX e reagido com um álcool ou uma amina ou amônia para fornecer um éster ou amida.

Uma amida primária pode ser desidratada para fornecer uma nitrila.

Um átomo de enxofre em um grupo alquil-S- ou em um anel heterociclico ou um átomo de enxofre ocorrendo em uma cadeia representando o grupo R23 pode ser oxidado com um peróxido como peró- . 20 xido de hidrogênio ou um perácido para fornecer uma porção sulfóxido S(0) ou uma porção sulfona S(0)2. Um grupo ácido carboxilico, grupo éster de ácido carboxílico e um grupo cetona podem ser reduzidos para um álcool, por exemplo, com um hidreto complexo tal como hidreto de alumínio de lítio, boroidreto de lítio ou boroidreto de sódio.

Todas as reações na preparação 25 dos compostos da fórmula I são conhecidas por si só e podem ser realizadas de uma maneira familiar por uma pessoa versada na técnica de acordo com, ou analogamente, aos procedimentos que são descritos na literatura padrão, por exemplo, em Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Tieme; ou Organic Reactions, John Wiley & Sons; ou R.

C.

Larock, Comprehensive 30 Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2, ed. (1999), John Wiley & Sons, e as referências citadas a esse respeito.

Além disso, além de serem obtidos por técnicas de química de solução, os com-

yM postos da fórmula I podem também ser obtidos por química de fase sólida.

Outro objetivo da presente invenção são os novos compostos de partida e intermediários ocorrendo na síntese dos compostos da fórmula I, incluindo os compostos das fórmulas Ill, IV, IV, IVb, lVc, lVd, IVe, IVf, lVg, 5 IVh, IVk, IVm, lVn, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII e XVI- II, em que o anel A e os grupos G, G', L', L2 , L3 , PG1 , PG2 , X, Y, Z, R3 a R6, R2o a R23, R23a, R23ti R23C R24, R24a, R50 R ao R e Rb são definidos como acima, em quaisquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, e seus sais, e solvatos de • 10 qualquer um deles, e seu uso como intermediários sintéticos ou compostos de partida.

Todas as explicações gerais, especificações de modalidades e definições de números e grupos fornecidas acima com respeito aos compos- tos da fórmula I aplicam-se correspondentemente aos referidos intermediá- rios e compostos de partida.

Um objetivo da invenção é em particular os no-

. 15 vos compostos específicos de partida e intermediários descritos a esse res- peito.

Independentemente do mesmo se eles são descritos como um com- posto livre elou como um sal específico, eles são um objetivo da invenção tanto na forma dos compostos livres quanto na forma de seus sais, e se um sal específico é descrito, adicionalmente na forma deste sal específico. 20 Os compostos da fórmula I inibem o receptor Edg-2 (receptor LPA1 ) como pode ser demonstrado no teste farmacológico descrito abaixo e em outros testes que são conhecidos por uma pessoa versada na técnica.

Os compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solva- tos, portanto, são compostos ativos farmacêuticos valiosos.

Os compostos 25 da fórmula I e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos podem ser usados para o tratamento de doenças cardiovasculares tais como insuficiên- cia cardíaca incluindo insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca diabética e insuficiência cardíaca com fra- ção de ejeção conservada, cardiomiopatia, infarto do miocárdio, remodela- 30 gem miocárdica incluindo remodelagem miocárdica após infarto ou após ci- rurgia cardíaca, remodelagem vascular incluindo espessamento vascular, hipertensão incluindo hipertensão pulmonar, hipertensão portal e hiperten-

são sistólica, aterosclerose, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), res- tenose, trombose ou distúrbios de permeabilidade vascular, para cardiopro- teção tal como cardioproteção após infarto do miocárdio ou após cirurgia cardíaca, para renoproteção, ou para o tratamento de inflamação ou doen- 5 ças inflamatórias tais como artrite reumatoide, osteoartrite, doenças renais tal como necrose papilar renal ou insuficiência renal incluindo insuficiência renal após isquemia/reperfusão, doenças pulmonares tal como doença pul- monar obstrutiva crônica (COPD), asma ou síndrome da angústia respirató- ria aguda (ARDS), doenças imunológicas, doenças alérgicas, crescimento 10 de tumor, metástase, doenças metabólicas, doenças fibróticas tais como fibrose pulmonar incluindo fibrose de pulmão idiopática, fibrose cardíaca, fibrose vascular, fibrose perivascular, fibrose renal incluindo fibrose tubuloin- tersticial renal, fibrose hepática, condições de pele fibrosantes incluindo for- mação de queloide, colagenose, esclerodermia, esclerose sistêmica pro- 15 gressiva e dermopatia fibrosante nefrogênica, ou outros tipos de fibrose in- cluindo contratura de Dupuytren, psoríase, dor tal como dor neuropática, dor diabética ou dor inflamatória, prurido, dano de isquemia/reperfusão retinal, degeneração macular, distúrbios psiquiátricos, doenças neurodegenerativas, distúrbios de nervo cerebral, distúrbios de nervo periférico, distúrbios endó-

r J 20 crinos tais como hipertiroidismo, distúrbios de cicatrização ou distúrbios de cicatrização de ferimento, por exemplo.

O tratamento de doenças deve ser entendido como significando tanto a terapia de alterações patológicas exis- tentes ou mal funcionamentos do organismo ou de sintomas existentes com o objetivo de conforto, alívio ou cura, quanto a profilaxia ou prevenção de 25 alterações patológicas ou mal funcionamentos do organismo ou de sintomas em humanos ou animais que são suscetíveis a estes e estão em necessida- de de uma tal profilaxia ou prevenção, com o objetivo de uma prevenção ou supressão de suas ocorrência ou de uma atenuação no caso de sua ocor- rência.

Por exemplo, em pacientes que por conta de sua história de doença 30 são suscetíveis a infarto do miocárdio, por meio do tratamento medicinal pro- filático ou preventivo a ocorrência ou reocorrência de um infarto do miocárdio pode ser prevenida ou sua extensão e sequelas diminuídas, ou em pacien-

tes que são suscetíveis à cicatrização de ferimento perturbada, por meio do tratamento medicinal profilático ou preventivo a cicatrização de ferimento após cirurgia pode favoravelmente ser influenciada.

O tratamento de doen- ças pode ocorrer tanto em casos agudos quanto em casos crônicos.

A eficá- 5 cia dos compostos da fórmula I pode ser demonstrada nos testes farmacoló- gicos descritos abaixo e em outros testes que são conhecidos por uma pes- soa versada na técnica.

Os compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente aceitá- veis e solvatos podem, portanto, ser usados em animais, em particular em 10 mamíferos e especificamente em seres humanos, como um produto farma- cêutico ou medicamento por sua propriedade, em misturas um com o outro ou na forma de composições farmacêuticas.

Um objetivo da presente inven- ção também são os compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente a- ceitáveis e solvatos para uso como um produto farmacêutico, bem como 15 composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem uma dose eficaz de pelo menos um composto da fórmula I elou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo elou solvato do mesmo como um ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável, isto é um ou mais veículos elou excipi- entes farmaceuticamente inócuos, ou não perigosos, e opcionalmente um ou 20 mais outros compostos ativos farmacêuticos.

Um objetivo da presente inven- ção, além disso são os compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos para uso no tratamento das doenças mencionadas a- cima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer uma das doenças men- cionadas, por exemplo insuficiência cardíaca ou doenças fibróticas tais como 25 fibrose pulmonar, fibrose cardíaca, fibrose vascular, fibrose perivascular, fi- brose renal, fibrose hepática ou condições de pele fibrosantes, o uso dos compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos para a fabricação de um medicamento para o tratamento das doenças men- cionadas acima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer uma das do- 30 enças mencionadas, por exemplo insuficiência cardíaca ou doenças fibróti- cas tais como fibrose pulmonar, fibrose cardíaca, fibrose vascular, fibrose perivascular, fibrose renal, fibrose hepática ou condições de pele fibrosantes,

em que o tratamento de doenças compreende sua terapia e profilaxia como mencionado acima, bem como seu uso para a fabricação de um medicamen- to para a inibição do receptor Edg-2 (receptor LPA,). Um objetivo da inven- ção também são métodos para o tratamento das doenças mencionadas aci- 5 ma ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer uma das doenças mencio- nadas, por exemplo, insuficiência cardíaca ou doenças fibróticas tais como fibrose pulmonar, fibrose cardíaca, fibrose vascular, fibrose perivascular, fi- brose renal, fibrose hepática ou condições de pele fibrosantes, que compre- endem administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I elou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo elou solvato do mesmo a um humano ou um animal que está em necessidade do mesmo.

Os compostos da fórmula I e composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo-os podem ser administrados enteralmente, por exemplo, por administração oral, sublingual ou retal, parenteralmente, por exemplo por injeção ou infusão intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal, ou por outro tipo de administração tal como administração tópica, percutã- nea, transdérmica, intra-articular, intranasal ou intraocular.

Os compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente aceitá- veis e solvatos podem também ser usados em combinação com outros com- postos ativos farmacêuticos, em que em um tal uso de combinação os com- postos da fórmula I elou seus sais fisiologicamente aceitáveis elou solvatos e um ou mais outros compostos ativos farmacêuticos podem estar presentes em uma e a mesma composição farmacêutica ou em duas ou mais composi- ções farmacêuticas para administração separada, simultânea ou sequencial.

Exemplos de tais outros compostos ativos farmacêuticos são inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), ramiprila, antagonistas de recep- tor de angiotensina II subtipo 1 (AT1), irbesartana, antíarrítmicos, dronedaro- na, ativadores de receptor-alfa ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-C), ativadores de receptor-gama ativado por proliferador de peroxis- soma (PPAR-1 ), pioglitazona, rosiglitazona, prostanoides, antagonistas de receptor de endotelina, bossentana, inibidores de elastase, antagonistas de cálcio, beta bloqueadores, diuréticos, antagonistas de receptor de aldostero-

na, eplerenona, inibidores de renina, inibidores de rho quinase, ativadores de guanilato ciclase solúvel (sGC), sensibilizadores de sGC, inibidores de fos- fodiesterase (PDE), inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), doadores de NO, fármacos digitálicos, inibidores de enzima conversora de angiotensi- 5 nafendopeptidase neutra (ACEINEP), estatinas, inibidores de recaptação de ácido biliar, antagonistas de receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), antagonistas de vasopressina, aquaréticos, inibidores de permutador de hidrogênio de sódio subtipo 1 (NHE1), antagonistas de fator li/fator lia, antagonistas de fator IXlfator IXa, antagonistas de fator X/fator 10 Xa, antagonistas de fator XIII/fator Xllla, anticoagulantes, antitrombóticos, inibidores de plaqueta, profibrinolíticos, inibidores de fibrinólise ativável por trombina (TAFI), inibidor de ativador de plasminogênio 1 (PAI 1), cumarinas, heparinas, antagonistas de tromboxano, antagonistas de serotonina, inibido- res de ciclo-oxigenase, ácido acetilsalicílico, anticorpos terapêuticos, anta- 15 gonistas de glicoproteína lIblllia (GPIIb/IIla) incluindo abciximabe, inibidores de quimase, citostáticos, taxanos, paclitaxel, docetaxel, inibidores de aroma- tase, antagonistas de receptor de estrogênio, moduladores de receptor de _ estrogênio seletivos (SERM), inibidores de tirosina quinase, imatinibe, inibi- dores de tirosina quinase receptora, inibidores de RAF quinase, inibidores de 20 proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK), pirfenidona, inibido- is res de multi-quinase, e sorafenib.

Um objetivo da presente invenção também é o referido uso de combinação de qualquer um ou mais dos compostos da fórmula I descritos aqui e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos, com qualquer um ou mais, por exemplo, um ou dois dos outros compostos 25 ativos farmacêuticos mencionados.

As composições farmacêuticas e medicamentos de acordo com a invenção normalmente contêm de cerca de 0,5 a cerca de 90 porcento em peso de compostos da fórmula I elou sais fisiologicamente aceitáveis elou solvatos do mesmo, e uma quantidade de ingrediente ativo da fórmula I elou 30 seu sal fisiologicamente aceitável elou solvato que em geral é de cerca de 0,2 mg a cerca de 1000 mg, em particular de cerca de 0,2 mg a cerca de 500 mg, por exemplo de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, por dose unitária.

Dependendo do tipo da composição farmacêutica e outros particulares do caso específico, a quantidade pode divergir das quantidades indicadas.

A produção das composições farmacêuticas e medicamentos pode ser realiza- da de uma maneira conhecida por Si só.

Para isto, os compostos da fórmula 5 1 e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos são misturados juntamente com um ou mais veículos elou excipientes sólidos ou líquidos, se desejado também em combinação com um ou mais outros compostos ativos farmacêuticos tais como aqueles mencionados acima, e trazidos em uma forma adequada para dosagem e administração, que podem em seguida ser 10 usados em medicina humana ou medicina veterinária. - Como veículos, que podem também ser considerados como di- luentes ou agentes de carga, e substâncias orgânicas e inorgânicas ade- quadas para excipientes podem ser usadas as quais não reagem de uma maneira indesejada com os compostos da fórmula 1. Como exemplos de ti- 15 pos de excipientes, ou aditivos, que podem estar contidos nas composições farmacêuticas e medicamentos, lubrificantes, preservativos, espessantes, estabilizantes, desintegrantes, agentes umectantes, agentes para obter um efeito de depósito, emulsificantes, sais, por exemplo, para influenciar a pres- são osmótica, substâncias tampões, colorantes, aromatizantes e substâncias 20 aromáticas podem ser mencionados.

Exemplos de veículos e excipientes 0 são água, óleos vegetais, ceras, alcoóis tais como etanol, isopropanol, 1,2- propanodiol, alcoóis benzílicos, glicerol, polióis, polietileno glicóis ou polipro- pileno glicóis, triacetato de glicerol, polivinilpirrolidona, gelatina, celulose, carboidratos tal como lactose ou amido como amido de milho, cloreto de só- 25 dio, ácido esteárico e seus sais tais como estearato de magnésio, talco, la- nolina, geleia de petróleo, ou misturas dos mesmos, por exemplo salina ou misturas de água com um ou mais solventes orgânicos tais como misturas de água com alcoóis.

Para uso oral e retal, formas farmacêuticas tais como, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos com película, comprimi- 30 dos revestidos com açúcar, grânulos, cápsulas de gelatina duras e macias, supositórios, soluções, incluindo soluções oleosas, alcoólicas ou aquosas, xaropes, sucos ou gotas, além disso suspensões ou emulsões, podem ser usados.

Para uso parenteral, por exemplo, por injeção ou infusão, formas farmacêuticas tais como soluções, por exemplo soluções aquosas, podem ser usadas.

Para uso tópico, formas farmacêuticas tais como unguentos, cremes, pastas, loções, géis, sprays, espumas, aerossóis, soluções ou pós 5 podem ser usadas.

Outras formas farmacêuticas adequadas são, por exem- plo, implantes e emplastros e formas adaptadas para inalação.

Os compos- tos da fórmula I e seus sais fisiologicamente aceitáveis podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos usados, por exemplo, para a produção de • composições injetáveis.

Em particular para aplicação tópica, também com- 10 posições lipossômicas são adequadas.

As composições farmacêuticas e • medicamentos podem também conter um ou mais outros ingredientes ativos elou, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

Como usual, a dosagem dos compostos da fórmula I depende das circunstâncias do caso específico e é ajustada pelo médico de acordo 15 com as normas e procedimentos costumeiros.

Ela depende, por exemplo, do composto da fórmula I administrado e sua potência e duração de ação, da natureza e severidade da síndrome individual, do sexo, idade, peso e da responsividade individual do humano ou animal a ser tratado, de se o trata- mento é agudo ou crônico ou profilático, ou de se outros compostos ativos • 20 farmacêuticos são administrados além de um composto da fórmula I.

Nor- malmente, no caso de administração a um adulto pesando cerca de 75 kg, uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg por kg por dia, em particu- lar de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por kg por dia (em cada caso em mg por kg de peso corporal), é suficiente.

A dose diária pode ser administrada 25 na forma de uma única dose ou dividida em várias doses individuais, por exemplo, duas, três ou quatro doses individuais.

A administração pode tam- bém ser realizada continuamente, por exemplo, por injeção ou infusão contí- nua.

Dependendo do comportamento individual em um caso específico, po- de ser necessário divergir acima ou abaixo das dosagens indicadas. 30 Além de como um composto ativo farmacêutico em medicina humana e medicina veterinária, os compostos da fórmula I podem também ser empregados como um auxiliar em investigações bioquímicas ou como uma ferramenta científica ou para propósitos diagnósticos, por exemplo, em diagnósticos in vitro de amostras biológicas, se uma inibição do receptor Edg-2 for pretendida.

Os compostos da fórmula I e seus sais podem também ser usados como intermediários para a preparação de outras substâncias 5 ativas farmacêuticas.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção.

Abreviações ACN acetonitrila DCM diclorometano 10 DIAD azodicarboxilato de di-isopropila DIC 1,3-di-isopropilcarbodi-imida DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila EA acetato de etila 15 EDIA N-etildi-isopropilamina EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida FMOC fluoren-9-ilmetoxicarbonila HEP heptano 20 HOBT 1-hidróxi-benzotriazol NMM N-metil-morfolina TEA ácido trifluoroacético THE tetra-hidrofu rapo Em geral, as reações foram realizadas sob argônio.

Quando 25 compostos do exemplo contendo um grupo básico foram purificados por cromatografia líquida de pressão elevada preparativa (HPLC) sobre material de coluna de fase reversa (RP) e, como costumeiro, o eluente foi uma mistu- ra gradiente de água e acetonitrila contendo ácido trifluoroacético, eles foram em parte obtidos na forma de seus sais de adição de ácido com ácido trifluo- 30 roacético, dependendo dos detalhes da preparação tais como condições de evaporação ou liofilização.

Nos nomes dos compostos do exemplo e das fórmulas estruturais tal ácido trifluoroacético contido não é especificado.

Os compostos preparados foram em geral caracterizados por dados espectroscópicos e dados cromatográficos, em particular espectros de massa (MS) e tempos de retenção de HPLC (Tr; em min) que foram obti- dos por caracterização de HPLC/MS analítica combinada (LCIMS), elou es- 5 pectros de ressonância magnética nuclear (RMN). A menos que especifica- do de outra maneira, espectros de 'H-RMN foram registrados em 500 MHz em D6-DMSO como solvente em 298 K.

Na caracterização de RMN, o deslo- camento químico b (em ppm), o número de átomos de hidrogênio (H) e a multiplicidade (s: singleto, d: dupleto, dd: dupleto de dupleto, t: tripleto, dt: 10 dupleto de tripleto, q: quarteto, m: multipleto; br: amplo) dos picos como de- terminado em printouts são fornecidos.

Na caracterização de MS, em geral o número de massa (mlz) do pico do íon molecular [M], por exemplo [M+], ou de um íon relacionado tal como o íon [M+1], por exemplo [(M+1)+], isto é o íon molecular protonado [(M+H)+] abreviado como [MH+], ou o íon tM-1], por 15 exemplo [(M-1)l, isto é o íon molecular desprotonado [(M-H)I, que foi for- mado dependendo do método de ionização usado, é fornecido.

Geralmente, o método de ionização foi ionização por eletrovaporização (ESI) ou ionização química de pressão atmosférica (APCI). Os particulares dos métodos de LCIMS usados são como segue_ 20 Método LC1 Coluna: YMC J'sphere H80, 20 x 2,1 mm, 4 pm; 30°C; fluxo: 1,0 ml/mm; eluente A: ACN; eluente B: água + TFA a 0,05%; gradiente: de 4 % de A + 96 % de B para 95 % de A + 5°10 de B dentro de 2,4 min, em seguida para 4 % de A + 96 % de B dentro de 0,05 min, em seguida 4 % de A + 96 % 25 de B durante 0,05 min; Método de ionização MS: ESI+ Método LC2 Coluna: YMC J'sphere H80, 20 x 2,1 mm, 4 pm; 30°C; fluxo: 1,0 ml/min; eluente A: ACN; eluente B: água + TFA a 0,05%; gradiente: de 4 % de A + 96 % de B para 95 % de A + 5 % de B dentro de 2,4 min, em seguida 30 para 4 % de A + 96 % de B dentro de 0,05 min, em seguida 4 % de A + 96 % de B durante 0,05 min; Método de ionização MS: ESI+ Método LC3

Coluna: YMC J'sphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; fluxo: 1,3 mllmin; eluente A: ACN + TFA a 0,05%; eluente B: água + TFA a 0,05%; gradiente: de 5 % de A + 95 % de B para 95 % de A + 5 % de B dentro de 2,5 min, em seguida 95 % de A + 5 % de B durante 0,5 min; em seguida pa- 5 ra 5 % de A + 95 % de B dentro de 0,2 min; Método de ionização MS: ESI+ Método LC4 Coluna: YMC J'sphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; fluxo: 1,0 mllmin; eluente A: ACN + TFA a 0,05%; eluente B: água + TFA a 0,05%; gradiente: de 5 % de A + 95 % de B para 95 % de A + 5 % de B dentro de 10 3,4 min, em seguida 95 % de A + 5 % de B durante 1,0 min, em seguida pa- ra 5 % de A + 95 % de B dentro de 0,2 min, em seguida 5 % de A + 95 % de B durante 0,5 min; Método de ionização MS: ESI+ Método LC5 Coluna: YMC J'sphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; fluxo: 1,3 15 mI/min; eluente A: ACN + ácido fórmico a 0,08 %; eluente B: água + ácido fórmico a 0,1%; gradiente: de 5 % de A + 95 % de B para 95 % de A + 5 % de B dentro de 2,5 min, em seguida 95 % de A + 5 % de B durante 0,5 min; Método de ionização MS: ESI+ Método LC6 • 20 Coluna: YMC J'sphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; fluxo: 1,3 ml/mm; eluente A: ACN + TFA a 0,05%; eluente B: água + TFA a 0,05%; gradiente: de 5 % de A + 95 % de B para 95 % de A + 5 % de B dentro de 2,5 min, em seguida para 5 % de A + 95 % de B dentro de 0,5 min; Método de ionização MS: ESI+ 25 Método LC7 Coluna: Thermo Javelin C18, 40 x 2,1 mm, 5 pm; fluxo: 1,0 mllmin; eluente A: ACN + TFA a 0,1 %; eluente B: água + TFA a 0,1 %; gra- diente. de 2 % de A + 98 % de B para 80 % de A + 20 % de B dentro de 7,0 min, em seguida para 100 % de A + 0 % de B dentro de 0,2 min, em seguida 30 100 % de A + 0 % de B durante 1,0 min, em seguida para 2 % de A + 98 % de B dentro de 0,3 min, em seguida 2 % de A + 98 % de B durante 0,5 miin; Método de ionização MS: ESI+

Iiilil-I

Método LC8 Coluna: Thermo Javelin C18, 40 x 2,1 mm, 5 pm; fluxo: 1,0 mI/min; eluente A: ACN + TFA a 0,1 %; eluente B: água + TFA a 0,1 %; gra- diente: de 2 % de A + 98 % de B para 80 % de A + 20 % de B dentro de 5,0 5 min, em seguida para 100 % de A + 0 % de B dentro de 0,2 min, em seguida 100% de A + 0% de B durante 1,0 min, em seguida para 2% deA+98% de B dentro de 0,3 min, em seguida 2 % de A + 98 % de B durante 0,5 min; Método de ionização MS: ESI+ . Método LC9 10 Coluna: HP Waters Atlantis dC18, 50 x 2,1 mm, 5 pm, fluxo: 0,6 mllmin; eluente A: ACN + TFA a 0,1 %, eluente B: água + TFA a 0,1 %; gra- diente: de 2 % de A + 98 % de B para 80 % de A + 20 % de B dentro de 5,0 min, em seguida para 100 % de A + 0 % de B dentro de 0,2 min, em seguida 100% de A + 0% de B durante 1,0 min, em seguida para 2% deA+98% 15 de B dentro de 0,3 min, em seguida 2 % de A + 98 % de B durante 0,5 min; Método de ionização MS: ESI+ Método LC10 Coluna: YMC J'sphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; fluxo: 1,3 mI/min; eluente A: ACN + TFA a 0,05%, eluente B: água + TFA a 0,05%; • 20 gradiente: 5 % de A + 95 % de B durante 0,5 min, em seguida para 95 % de A + 5 % de B dentro de 3,0 min, em seguida para 5 % de A + 95 % de B dentro de 0,5 min; Método de ionização MS: ESI+ Método LC11 Coluna: YMC J'sphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; fluxo: 1,3 25 mI/min; eluente A: ACN + TFA a 0,05%; eluente B: água + TFA a 0,05%; gradiente: de 5 % de A + 95 % de B para 95 % de A + 5 % de B dentro de 2,5 min, em seguida 95 % de A + 5 % de B durante 0,5 min; Método de ioni- zação MS: ESI+ Método LC12 30 Coluna: YMC J'sphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; fluxo: 1 mI/min; eluente A: ACN + TFA a 0,05%; eluente B: água + TFA a 0,05%; gradiente: 2 % de A + 98 % de B durante 1 min, em seguida para 95 % de A + 5 % de B

IDA dentro de 4 min, em seguida 95 % de A + 5 % de B durante 1,25 min; Mé- todo de ionização MS: ESI{ Método LC13 Coluna: YMC J'sphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; fluxo: 1,3 5 ml/mm; eluente A: ACN + TFA a 0,05°/x; eluente B: água + TFA a 0,05%; gradiente: 5 % de A + 95 % de B durante 0,5 min, em seguida para 95 % de A+5% deBdentrode3min,emseguida95%deA+5%deBdurante0,5 min; Método de ionização MS: ESI+ • Método LC14 10 Coluna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; fluxo: 1,3 mI/min, 50°C; eluente A: ACN + TFA a 0,05%; eluente B: água + TFA a 0,05%; gradiente: 5 % de A + 95 % de B durante 0,3 min, em seguida para 95%deA+5%deBdentrode3,2min,em seguida 95%deA+5%deB durante 0,5 min; Método de ionização MS: ESI+ 15 Método LC15 Coluna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; fluxo: 1,3 mI/min, 50°C; eluente A: ACN + ácido fórmico a 0,1%; eluente B: água + áci- do fórmico a 0,1%; gradiente: de 3 % de A + 97 % de B para 60 % de A + 40 % de B dentro de 3,5 min, em seguida para 98 % de A + 2 % de B dentro de • 20 0,5 min, em seguida 98 % de A + 2 % de B durante 1 min, em seguida para 3 % de A + 97 % de B dentro de 0,2 min, em seguida 3 % de A + 97 % de B durante 1,3 min; Método de ionização MS: APCI+ Método LC16 Coluna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; fluxo: 1,3 25 mI/min, eluente A: ACN + ácido fórmico a 0,08 %; eluente B: água + ácido fórmico a 0,1%; gradiente: de 3 % de A + 97 % de B para 60 % de A + 40 % de B dentro de 3,5 min, em seguida para 98 % de A + 2 % de B dentro de 0,5 min, em seguida 98 % de A + 2 % de B durante 1 min, em seguida para 3 % de A + 97 % de B dentro de 0,2 min, em seguida 3 % de A + 97 % de B 30 durante 1,3 min; Método de ionização MS: ES Método LC17 Coluna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; fluxo: 1,3

I:

mi/min, eluente A: ACN + ácido fórmico a 0,08 %; eluente B: água + ácido fórmico a 0,1%; gradiente: de 3 % de A + 97 % de B para 60 % de A + 40 % de B dentro de 3,5 min, em seguida para 98 % de A + 2 % de B dentro de 0,5 min, em seguida 98 % de A + 2 % de B durante 1 min, em seguida para 5 3%deA+97%deB dentro de0,2 mm, em seguida 3%deA+97%deB durante 1,3 min; Método de ionização MS: ESI+ Método LC18 Coluna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; fluxo: 1,7 mIlmin, 50°C, eluente A: ACN + TFA a 0,05%; eluente B: água + TFA a 10 0,05%; gradiente: 5 % de A + 95 % de B durante 0,2 min, em seguida para 95 % de A + 5 % de B dentro de 2,2 min, em seguida 95 % de A + 5 % de B durante 1,1 min, em seguida para 5 % de A + 95 % de B dentro de 0,1 min, em seguida 5 % de A + 95 % de B durante 0,9 min; Método de ionização MS: ESI+ 15 Método LC 19 Coluna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; fluxo: 1,3 mi/min, 50°C, eluente A: ACN + ácido fórmico a 0,1%; eluente B: água + áci- do fórmico a 0,1%; gradiente: de 3 % de A + 97 % de B para 60 % de A + 40 % de B dentro de 3,5 min, em seguida para 98 % de A + 2 % de B dentro de 19 20 0,5 min, em seguida 98 % de A + 2 % de B durante 1 min, em seguida para 3%deA+97%deB dentro de0,2 mm, em seguida 3%deA+97%deB durante 1,3 min; Método de ionização MS: ESI+ Método LC20 Coluna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; fluxo: 1,3 25 mI/min, eluente A: ACN + ácido fórmico a 0,08 %; eluente B: água + ácido fórmico a 0,1%; gradiente: de 3 % de A + 97 % de B para 98 % de A + 2 % de B dentro de 18 min, em seguida 98 % de A + 2 % de B durante 1 min, em seguida para 3 % de A + 97 % de B dentro de 0,5 min, em seguida 3 % de A + 97 % de B durante 0,5 min; Método de ionização MS: ESI+ 30 Método LC21 Coluna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; fluxo: 1,3 mI/min, 50°C, eluente A: ACN + ácido fórmico a 0,1%; eluente B: água + áci-

do fórmico a 0,1%; gradiente: de 3 % de A + 97 % de B para 60 % de A + 40 % de B dentro de 3,5 min, em seguida para 98 % de A + 2 % de B dentro de 0,5 min, em seguida 98 % de A + 2 % de B durante 1 min, em seguida para 3 % de A + 97 % de B dentro de 0,2 min, em seguida 3 % de A + 97 % de B 5 durante 1,3 min; Método de ionização MS: ESI- Método LC22 Coluna: YMC J'sphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; fluxo: 1 ml/min; eluente A: ACN + TFA a 0,05%; eluente B: água + TFA a 0,05%; gradiente: • de5%deA+95%deBpara95%deA+5%deBdentrode3,7min;Mé- 10 todo de ionização MS: ESI+ Exemplo 1 - Metil éster de ácido 2-[4-bromo-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico 0

H N \ / Br :rIII:xOCH3

O CH3 O \ / Etapa 1: Metil éster de ácido 4-bromo-3-(2-m-tofil-etáxi)-benzoico 15 Metil éster de ácido 4-bromo-3-hidróxi-benzoico (1,00 g, 4,32 • mmols) e trifenilfosfina (1,36 g, 5,19 mmols) foram dissolvidos em THE. 2-(3- Metilfenil)-etanol (2-m-tolil-etanol) (0,707 g, 5,19 mmols) foi adicionado, a mistura foi resfriada em um banho gelado, e DIAD (1,05 g, 5,19 mmols) foi adicionado lentamente com agitação_ O banho gelado foi removido e a agi- 20 tação continuou durante a noite em temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (gradiente de HEPIEA) para fornecer 1,55 g do composto do título. Etapa 2: Ácido 4-bromo-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoico O composto da etapa 1 (0,50 g, 1,43 mmol) foi dissolvido em 25 dioxano (5 ml), hidróxido de lítio (7,1 ml de uma solução a 1 M aquosa (isto é, 1 mo[ por litro)) foi adicionado, e a mistura foi reagida durante a noite. A mistura foi dividida entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgãnicos foram secados sobre sulfato de sódio, fil- trados e evaporados até a secura em vácuo para fornecer 0,414 g do com- posto do título_ ' H-RMN: Fi = 13,2 (br s, 1H); 7,7 (d, 1l-f); 7,52 (d, 1H); 7,42 (dd, 5 1H); 7,22-7,11 (m, 3H); 7,02 (d, 1H); 4,30 (t, 2H); 3,03 (t, 2H); 2,29 (s, 3H). Etapa 3: Metil éster de ácido 2-[4-bromo-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]- indano-2-carboxilico O composto da etapa 2 (0,410 g, 1,22 mmol) foi dissolvido em . DMF (5 ml), [DIA (0,790 g, 6,12 mmols), HOBT (33 mg, 0,244 mmol), e cio- 10 ridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico (0,246 g, 1,47 mmol) foram adicionados, a mistura foi resfriada em um banho gelado e EDC (352 mg, 1,84 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite. Os voláteis foram evaporados em vácuo, a mistura foi dividida entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de mag- 15 nésio e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (gradiente de HEP/EA) para fornecer 0,56 g do composto do título. LC/MS (Método LC 1): Tr = 1,98 min; mlz = 508,11510,1 IMH+] Exemplo 2 • 20 Ácido 2-[4-bromo-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico

H O Br N CH3 OH O O \ / O composto do exemplo 1 (60 mg, 0,118 mmol) foi dissolvido em dioxano (1,5 ml), hidróxido de lítio (0,59 ml de uma solução a 1 M aquosa) foi adicionado e a mistura foi reagida durante 20 min a 60°C. A mistura foi divi- dida entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase aquosa extraída com EA, e os 25 extratos orgãnicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evapo- rados até a secura em vácuo. O resíduo foi agitado durante a noite com uma mistura de dietil éter e HER, filtrado, e o sólido foi secado em vácuo para fornecer 43 mg do composto do titulo. 1H-RMN: 3 = 12,45 (br s, 1H); 8,87 (s, 1 H); 7,64 (d, 1 H); 7,46 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,25-7,11 (m, 7H), 7,02 (d, 1H); 4,27 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,02 (t, 2H); 2,28 (s, 3H). 5 Exemplo 3 Metil éster de ácido 2-[4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]- indano-2-carboxílico

O

H SCH3 N CH3 OCH3 Q O \ / Etapa 1: Metil éster de ácido 4-nitro-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoico Metil éster de ácido 3-hidróxi-4-nitro-benzoico (1,00 g, 10 5,07 mmols) e 2-(3-metilfenil)-etanol (0,829 g, 6,09 mmols) foram reagidos em analogia à etapa 1 do exemplo 1 para fornecer 1,39 g do composto do título. 1 H-RMN: 5 = 7,96 (d, 1H); 7,75 (s, 1 H); 7,63 (d, 1 H); 7,18 (t, 1 H); 7,11 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 4,41 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 15 2,28 (s, 3H). Etapa 2: Metil éster de ácido 4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoico O composto da etapa 1 (900 mg, 2,85 mmols) foi dissolvido em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (6 ml), e metanotiolato de sódio (0,23 g, 3,29 mmols) foi adicionado. A mistura foi reagida em temperatura ambiente 20 durante 60 h, em seguida dividida entre uma solução de cloreto de sódio saturada e EA, e a fase aquosa extraída com EA. Os extratos orgânicos fo- ram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (gradiente de HEP/EA) para fornecer 600 mg do composto do título. 25 ' H-RMN: ó = 7,56 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,23 (d, 1 H); 7,21-7,12 (m, 3H); 7,02 (d, 1H); 4,25 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).

Etapa 3: Ácido 4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoico O composto da etapa 2 (450 mg, 1,42 mmol) foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2 para fornecer 395 mg do composto do título. 'H-RMN: 5 = 12,8 (br s, 1H); 7,55 (d, 1 H); 7,38 (s, 1H); 7,23-7,10 5 (m, 4H); 7,02 (d, 1H); 4,25 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,29 (s, 3H). Etapa 4: Metil éster de ácido 2-[4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etóxi)- benzoilamino]-indano-2-carboxílico • O composto da etapa 3 (395 mg, 1,31 mmol) foi dissolvido em 10 DCM (5 ml). DMF (29 mg, 0,39 mmol) e cloreto de oxalila (3,9 ml de uma solução a 2 M em DCM) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 60 min, evaporada até a secura em vácuo, dis- solvida em dioxano e evaporada novamente. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 ml) e a solução foi lentamente adicionada com agitação a uma mis- 15 tura resfriada por gelo de cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano- 2-carboxílico (5,42 g, 23,8 mmols), EA e um excesso de solução de hidroge- nocarbonato de sódio aquosa saturada. Após 2 h, a camada orgânica foi - separada, lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. 582 mg do com- • 20 posto do título foram obtidos. 'H-RMN: b = 8,86 (s, 1 H); 7,5 (dd, 1 H); 7,36 (d, 1H); 7,25-7,11 (m, $H); 7,02 (d, 1 H); 4,23 (t, 2H); 3,61 (d, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,37 (d, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,28 (s, 3H). Exemplo 4 25 Ácido 2-[4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

O

H 5C H3 N CH3 OH O O \ / O composto do exemplo 3 (580 mg, 1,22 mmol) foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2 para fornecer 480 mg do composto do título_

'H-RMN: â = 12,4 (br s, 1H); 8,73 (s, 1 H); 7,50 (dd, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 7,24-7,11 (m, 8H); 7,02 (d, 1 H); 4,24 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,28 (s, 3H). Exemplo 5 5 Ácido 2-[4-metanossulfinil-3-(2-m-tolil-etáxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico O O H — II cIIII N \ S— CH3 OH O—\/j CH3

O O composto do exemplo 4 (100 mg, 0,216 mmol) foi dissolvido em ácido acético (7,5 ml), peróxido de hidrogênio (74 mg de uma solução a 30 % em água, 0,65 mmol) foi adicionado, e a mistura foi reagida em tempe- 10 ratura ambiente durante 9 h. A mistura foi dividida entre EA e uma solução de sulfito de sódio aquosa a 1 %, a fase aquosa extraída com EA, e os extra- tos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi agitado com dietil éter, filtrado, e secado em vá- cuo para fornecer 79 mg do composto do título. 15 LCIMS (Método LC1): Jr = 1,48 mm; m/z = 478,2 [MH+] Exemplo 6 Ácido 2-[4-metanossu Ifon il-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoi lam ino]-indano-2- carboxílico

O H I, N S—CH3 CH3 hI OH o O \ / O composto do exemplo 4 (140 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em ácido acético (7,5 ml), peróxido de hidrogênio (103 mg de uma solução a 30 % em água, 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura foi reagida a 70°C durante 8 h. A mistura foi dividida entre EA e solução de sulfito de sódio aquosa a 1

%, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi agitado com dietil éter, filtrado, e secado em vácuo para fornecer 143 mg do composto do titulo. LCIMS (Método LC1): Ti = 1,55 min; mlz = 494,0 [MH+]. Exemplo 7 Metil éster de ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- • carboxílico I / OCH3 O CH3 CH3 5 Ácido 4-acetil-3-hidróxi-benzoico (M. E. Zwaagstra e outros, J. Med. Chem. 40 (1997), 1075-1089) foi reagido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 3 do exemplo 1. A partir do metil éster de 'ácido 2-[4-acetil-3-hidróxi-benzoilamino]-indano-2- carboxílico obtido, o composto do título foi obtido reagindo-se com 2-(3- 10 metilfenil)-etanol em analogia à etapa 1 do exemplo 1. • LCIMS (Método [Cl): Tr = 1,83 min; mlz = 472,2 [MH+]. Exemplo 8 Ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilam1no]-indano-2-carboxílico H° — O íLTX L CH3 CH3 OH O

O A partir do composto do exemplo 7, o composto do título foi obti- 15 do por hidrólise com hidróxido de lítio em analogia ao exemplo 2. LCIMS (Método [Cl): Tr = 1,67 min; mlz = 458,0 [MH+] Exemplo 9 Ácido 2-[4-(1-hidróxi-etil)-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-

carboxílico

H° OH ~ N CH3 OH o o

O composto do exemplo 7 (300 mg, 0,636 mmol) foi dissolvido em 3 ml de etanol, a mistura foi resfriada em um banho gelado e boroidreto de sódio (24,1 mg, 0,636 mmol) foi adicionado.

A mistura reacional foi deixa- 5 da aquecer para a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 4 h.

A mistura foi dividida entre EA e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgâ- nicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a se- cura.

O resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de á- 10 gua/ACN) para fornecer uma mistura de metil éster de ácido 2-[4-(1-hidróxi- etil)-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxilico e etil éster de áci- do 2-[4-(1-hidróxi-etil)-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico.

LC/MS (Método LC1): Tr = 1,70 min; m/z = 474,2 [MH+] (metil éster de ácido 2-[4-(1-hidróxi-etil)-3-(2-m-tolil-etáxi)-benzoilamino]-indano-2- 15 carboxílico) LCIMS (Método LC1). Jr = 1,76 min; mlz = 488,2 [MH+] (etil éster de ácido 2-[4-(1-hidróxi-etii)-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico) A partir da mistura do metil éster e do etil éster, o composto do 20 título foi obtido por hidrólise com hidróxido de lítio em analogia ao exemplo 2. LC/MS (Método LC1): Tr = 1,54 min; mlz = 460,2 [MH+]. Exemplo 10 Ácido 2-[4-etil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico

O

H CH3 CH3 OH O O \ / O composto do exemplo 9 (80 mg, 0,174 mmol) foi dissolvido em metanol e hidrogenado em um reator de hidrogenação H-cube® (ThalesNa- no, Budapest, Hungary) em uma pressão de hidrogênio de 100 bar sobre um cartucho de paládio sobre carvão vegetal a 10 %. A mistura reacional foi e- . 5 vaporada até a secura e o resíduo purificado por RP HPLC preparativa (gra- diente de águaIACN). H-RMN: S = 12,3 (br s, 1H); 8,72 (s, 1H); 7,40-7,33 (m, 2H); 7,25-7,12 (m, 7H); 7,10 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,02 (t, 2H); 2,56-2,51 (m, 2H); 2,27 (s, 3H);1,02 (t, 3H). 10 Exemplo 11 Ácido 2-[4-(1-fluoro-etil)-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxí1ico H° — F ~ N CH3 OH o • A mistura de metil éster de ácido 2-[4-(1-hidróxi-etil)-3-(2-m-tolil- etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico e etil éster de ácido 2-[4-(1-hidróxi- etil)-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxí1ico obtida no Exemplo 15 9 (50 mg) foi dissolvida em DCM, e trifluoreto de dietilaminoenxofre (33 mg, 0,204 mmol) foi adicionado em duas porções (segunda porção após 3,5 h). Após completar a conversão como detectado por HPLC, a mistura foi dividi- da entre EA e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa satura- da e a fase aquosa extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados fo- 20 ram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi agitado com uma mistura de HEP/dietil éter, filtrado, e secado em vácuo. O éster obtido foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2 para fornecer

12 mg do composto do título. 1 H-RMN: S = 12,4 (br s, 1 H); 8,82 (s, 1 H); 7,49 (d, 1 H); 7,41 (s, 1H); 7,37 (d, 1 H); 7,25-7,12 (m, 6H); 7,10 (d, 1H); 7,03 {d, 1H); 5,8315,74 (dq, 1 H); 4,26 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,39 (d, 2H); 3,02 (d, 2H); 2,27 (s, 5 3H);1,4011,35 (dd, 3H).

. iIIÇ Exemplo 12 Ácido 2-[4-etóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico H° — -CH3 0 CH3 OH p O \ / Etapa 1: Etil éster de ácido 4-etóxi-3-hidróxi-benzoico Etil éster de ácido 3,4- di-hidroxibenzoico (3,00 g, 16,0 mmols) 10 foi suspenso em DMF (10 ml), carbonato de potássio (2,21 g, 16,0 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada durante 5 min em temperatura ambiente, e em seguida iodoetano (2,49 g, 16,0 mmols) foi adicionado. A mistura foi agi- tada durante a noite, a adição de carbonato de potássio e de iodoetano foi repetida, e a mistura foi agitada durante a noite novamente. A mistura foi • 15 dividida entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de hi- drogenocarbonato de sódio saturada e uma solução de cloreto de sódio sa- turada, secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (gradiente de 20 HEPIEA). LC/MS (Método LC1): Tr = 1,28 min; mlz = 211,1 [MH+] Etapa 2: Ácido 2-[4-etóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxilico A partir do composto da etapa 1, o composto do título foi obtido 25 reagindo-se com 2-(3-metilfenil)-etanol em analogia à etapa 1 do exemplo 1, hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2, reação do ácido obtido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em ana-

logia à etapa 1 do exemplo 15, e hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2. ' H-RMN: b = 12,4 (br s, 1H); 8,64 (s, 1H); 7,46 (d, 1 H); 7,41 (s, 1H); 7,22-7,10 (m, 7H); 7,02 (d, 1H); 6,99 (d, 1H); 4,16 (t, 2H); 4,04 (q, 2H); 5 3,53 (d, 2H); 3,3-3,4 (2H); 2,98 (t, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,32 (t, 3H). Exemplo 13 Metil éster de ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2- carboxílico o _ Nj/\ OCH3

CH OCH3 O

O Etapa 1: Ácido 4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoico 10 A partir de metil éster de ácido 3-hidróxi-4-metóxi-benzoico, o composto do título foi obtido reagindo-se com 2-(3-metilfenil)-etanol em ana- logia à etapa 1 do exemplo 1 e hidrólise do grupo éster em analogia ao e- xemplo 2. 1 H-RMN: S= 12,65 (br s, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,19 (t, o 1-5 1H); 7,17-7,15 (m, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,06-7,02 (m, 2H); 4,19 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 2,29 (s, 3H) Etapa 2: Metil éster de ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]- indano-2-carboxí f ico O composto da etapa 1 (1,98 g, 6,91 mmols) foi dissolvido em 20 cloreto de tionila (10 ml) e agitado durante 20 min a 60°C. A solução foi eva- porada até a secura em vácuo e o resíduo foi evaporado duas vezes com dioxano em vácuo. O resíduo foi dissolvido em um pouco de DCM e adicio- nado a uma mistura bem agitada de cloridrato de metil éster de ácido 2- amino-indano-2-carboxílico (1,50 g, 6,58 mmols) em EA e um excesso de 25 uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. As camadas foram sepa- radas, a fase aquosa foi extraída com EA, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e e- vaporadas até a secura. Este resíduo foi agitado com dietil éter durante a noite, filtrado e secado em vácuo para fornecer 1,92 g do composto do título. H-RMN: = 8,78 (s, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,43 (d, 1 H); 7,24-7,14 5 (m, 6H); 7,11 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,01 (d, 1H); 4,17 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (d, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,36 (d, 2H); 3,00 (t, 2H); 2,28 (s, 3H). Exemplo 14 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico O _ N \ OCH3 CH3 O \ / O composto do exemplo 13 (1,92 g, 4,18 mmols) foi dissolvido 10 em dioxano (40 ml), hidróxido de lítio (10 ml, solução a 1 M em água) foi adi- cionado e a mistura foi agitada durante 30 min a 60°C. A mistura foi dividida entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase aquosa extraída com EA, e os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sul- fato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi agitado du- • 15 rante a noite em EA, filtrado, e os cristais foram secados em vácuo para for- necer 1,35 g do composto do título. H-RMN- ó = 12,36 (br s, 1H); 8,63 (s, 1H); 7,50 (dd, 1 H); 7,43 (d, 1 H); 7,23-7,13 (m, 6H); 7,11 (d, 1 H); 7,03 (d, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 4,17 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,00 (t, 2H); 2,28 (s, 3H). 20 Exemplo 15 Metil éster de ácido 2-{4-metóxi-3-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-etáxi]- benzoilamino}-indano-2-carboxílico

O

H 4C H3 f N ! / SCiH3 OCH3 O O \ /

Etapa 1: Metil éster de ácido 2-(3-acetóxi-4-metóxi-benzoilamino)-indano-2- carboxilico Ácido 3-acetóxi-4-metóxi-benzoico (5,00 g, 23,8 mmols) foi dis- solvido em DCM (50 ml). DMF (167 mg, 2,38 mmols) e cloreto de oxalila 5 (35,6 ml de uma solução a 2 M em DCM) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 20 min, evaporada até a secura em vácuo, o resíduo redissolvido em DCM e evaporado novamente. O resíduo foi dissolvido em DCM e lentamente adicionado a uma mistura agitada de cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico (5,42 g, 23,8 • 10 mmols), EA e um excesso de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada. Após 90 min a camada orgânica foi separada e lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, ácido clorídrico a 2 M e uma solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de = sódio, filtrada e evaporada até a secura para fornecer 8,95 g do composto do 15 título. 1H-RMN: S 8,88 (s, 1 H); 7,80 (dd, 1 H); 7,62 (d, 1 H); 7,28-7,13 (m, 5H); 3,81 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,58 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 2,27 (s, 3H).

. Etapa 2: Metil éster de ácido 2-(3-hidróxi-4-metóxi-benzoilamino)-indano-2- carboxílico 20 0 composto da etapa 1 (3,44 g, 8,97 mmols) foi dissolvido em metanol (50 ml), carbonato de potássio (248 mg, 1,79 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada _durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura foi e- vaporada até a secura, o resíduo dividido entre EA e ácido clorídrico a 1 N e a fase aquosa extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram = 25 secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até a secura para fornecer 2,80 g do composto do titulo. 1H-RMN: 8 9,14 (s, 1 H); 8,71 (s, 1 H); 7,32 (dd, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 7,24-7,20 (m, 2H); 7,19-7,13 (m, 2H); 6,93 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,56 (d, 2H); 3,38 (d, 2H). 30 Etapa 3: Metil éster de ácido 2-{4-metóxi-3-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-etóxi]- benzoilamino}-índano-2-carboxílico O composto da etapa 2 (0,380 g, 1,11 mmol) e trifenilfosfina

(0,461 g, 1,67 mmol) foram dissolvidos em THE 2-(3-Metifsulfanil-fenii)- etanol (0,281 g, 1,67 mmol) e DIAD (0,359 g, 1,67 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram evaporados em vácuo e o resíduo foi purificado por RP HPLC 5 preparativa (gradiente de água/ACN) para fornecer 0,217 g do composto do título. ' H-RMN: S = 8,78 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,28-7,20 (m, 4H); 7,20-7,13 (m, 2H); 7,13-7,08 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 4,18 (t, 2H); 3,79 . (s, 3H); 3,62-3,55 (m, 5H); 3,38 (d, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,45 (s, 3H). 10 Exemplo 16 Ácido 2-{4-metóxi-3-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-etóxi]-benzoilamino}-indano-2- carboxílico

O

H N OH \ / OCH3

SCHJ IiiiiLII O O \ / O composto do exemplo 15 (195 mg, 0,397 mrnol) foi dissolvido em dioxano (2 ml), hidróxido de lítio (1,99 ml de uma solução a 1 M aquosa, • 1,99 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mis- tura foi dividida entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura para fornecer 180 mg do com- posto do título. 1 H-RMN: 3 = 12,37 (bis, 1H); 8,65 (s, 1 H); 7,47 (d, 1 H); 7,41 (s, 1H); 7,29-7,18 (m, 4H); 7,18-7,08 (m, 4H); 7,01 (d, 1H); 4,17 (t, 2H); 3,79 (s, 15 3H); 3,54 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,45 (s, 3H). Exemplo 17 Ácido 2-{3-[2-(3-metanossulfinil-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}-indano- 2-carboxílico

O

H N \ / OCH3 o S-CH3 off o o O composto do exemplo 16 (35 mg, 0,078 mmol) foi dissolvido em ácido acético (2,5 ml), peróxido de hidrogênio (43 mg de uma solução a 30 % em água, 0,38 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempe- • ratura ambiente durante 2 h. A mistura foi dividida entre EA e uma solução 5 de sulfito de sódio aquosa a 1 %, a fase aquosa extraída com EA, e os extra- tos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura para fornecer 36 mg do composto do título. H-RMN: 8 = 12,3 (br s, 1H); 8,62 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,56-7,47 (m, 4H); 7,43 (d, 1H); 7,23-7,19 (m, 2H); 7,17-7,12 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 10 4,24 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 3,38 (d, 2H); 3,14 (t, 2H); 2,72 (s, 3H). Exemplo 18 Ácido 2-{3-[2-(3-metanossulfonil-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoiIamino}-indano- 2-carboxílico

O

H N / OCH3 O O OH O S. CH3 O \ / O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 17 15 exceto que a temperatura de reação foi 70°C. Rendimento: 36 mg. 1 H-RMN: â = 12,35 (br s, 1H); 8,64 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,22-7,19 (m, 2H); 7,18-7,12 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 4,24 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,56 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,19 (s, 3H); 3,18 (t, 2H). 20 Em analogia aos exemplos acima, os compostos do exemplo da fórmula Im listados na tabela 1 foram preparados. Nas fórmulas dos grupos R9° na tabela 1 a linha cruzada com o símbolo ' representa a ligação livre por meio da qual o grupo R9° é ligado ao átomo de oxigênio que é liga- do à posição 3 do grupo benzoíla representado na fórmula Im. Isto é, na fórmula da molécula completa a extremidade terminal da linha cruzada com o referido símbolo termina no átomo de oxigênio ligado à posição 3 do grupo 5 benzoí la. Os compostos podem ser chamados como ácido 2-[3-(R90-óxi)-4- metóxi-benzoilamino]--indano-2-carboxílico, por exemplo, como ácido 2-{3-[2- (3-ciclopropil-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino }-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 21. o _ OCH3 N Im / OH O~R90

O Tabela 1. Compostos de exemplo da fórmula Im R90 Método de m/z Tempo de re- Exemplo LC/MS [MH+] tenção [min] CF3S 19 I LC3 532,09 2,04 H3C 20 LC1 464,20 1,62

F • 21 LC1 472,2 1,68 H3C 22 LC1 460,2 1,70 CH3 23 H3C LC1 460,2 1,65

`pz' 8901 Método de mlz Tempo de re-re- lo Exemplo p LC/MS [MH+] tenção [min] H3C 24 \ LC 1 472,2 1,70 CH3 25 H3C I \ LC1 474,2 1,75 26 JIIII1< I LC2 457,1 1,48

NC 27 / [Cl 476,2 1,35

HO 28 CH30~~0~~ LC3 430,3 1,41 29 LC3 462,35 1,82 H3CO / • 30 LC3 438,36 2,04 31 LC3 419,28 1,15 N / 32 LC4 471,27 2,14

N

H 33 CH3O ' - LC3 386,28 1,41 34 LC3 460,38 1,96

R9° Método de m/z Tempo de re- Exemplo p LCIMS [MH+] tenção [min] CH3 LC3 384,31 1,73 H3C H3C 36 LC3 398,36 1,81 CH3 CH3 37 H3C LC4 398,25 2,29 H3C 38 p LC3 412,31 1,45 39 I LC3 452,30 1,86

CI 40 H3C / LC3 474,39 2,06 H3C CH3 41 I \ LC3 446,34 1,93 H3C / 42 LC3 410,34 1,85

CH 43 LC3 412,33 1,92 H3C 44 LC3 482,36 1,97 1

R90 Método de mlz Tempo de re- Exemplo LC/MS 1MH+] tenção [mite] 45 I LC3 444,33 1,86

O 46 LC3 476,33 1,80 LC3 500,31 1,94 CF3 ~ 48 H3C ND LC4 439,29 1,22 49 H3C N LC3 441,35 1,18 H3 C 50 LC3 422,33 1,87

C H 51 CH30~~N LC3 520,35 1,48 O — 52 — LC3 483,26 1,60 Cl OCH3 53 LC3 515,37 1,81 N—O 54 LC4 533,25 2,37

R9° Método de m/z Tempo de re- Exemplo LC/MS [MH+] tenção [min] Clf/( _ N—O CH3O 55 / LC4 449,26 1,24 —N

O 56 C LC4 456,27 2,09

O CH 57 LC3 438,36 2,06 H3C

H H 58 N LC3 477,26 1,28

H CH3 59 LC3 426,35 2,03 H3C CH30 60 LC3 490,37 1,94 61 LC3 452,38 2,16 62 I LC3 480,31 2,00

CI

Método de m/z Tempo de re- Exemplo R p [MH+] tenção [min] 63 LC3 461,32 1,25 H C I N 3 64 N LC3 439,33 1,16 ~CH3 H3C 65 / \ LC3 446,33 1,91 CH3 66 LC4 529,34 1,49 ~ N 67 H3C Q N J LC3 512,38 1,23 \/ Y o o • 68 N LC3 453,34 1,38 69 N LC3 472,22 1,27 CH3 \ N 70 ! LC3 513,35 1,85

O CH3 71 /~N LC4 436,26 1,42 H3C N~

Método de mlz Tempo de re- Exem lo R90 p [MH+] tenção [min] 72 / LC3 474,30 1,89

S 73 N N LC3 484,33 1,24 .v

S 74 / j LC3 506,28 1,64 H3C N p—N 75 ¡ LC4 468,24 1,32 ~N CH3 76 N LC3 488,23 1,25 H3C 77 H3C LC3 504,23 1,22 CH3

O is

O 78 LC3 454,22 1,49

HO 79 / \N( LC3 485,19 1,64 N~N

N H3C—N' 80 LC3 436,23 1,44 H3C

R90 Método de mlz Tempo de re- Exemplo p [MH+] tenção [min]

H 81 H3~ LC3 476,26 2,19 H3C H 82 LC3 396,20 1,72 H3C 83 N LC3 501,24 1,33 Li

O 84 LC3 442,21 1,49

HO 85 N LC3 453,23 1,19 86 LC3 396,20 1,75

H 87 LC3 434,22 1,89

H

HC 88 p LC3 437,2 1,55 CH3 89 LC3 502,18 1,82 N\, 7S

N r 131 8904 Método de mlz Tempo de re- Exemplo LC/MS [MH+] tenção [min]

N 90 LC3 488,21 1,46 N-4 91 LC3 516,31 1,26 Exemplo 92 (composto de partida) (1-m-Tol il-ciclopropil)-metanol H3C OH m-Tolilacetonitrila (1,00 g, 7,62 mmols) e 1,2-dibromoetano (1,86 g, 9,91 mmols) foram dissolvidos em DMF (5 ml). A mistura foi resfria- 5 da em um banho gelado e terc-butóxido de potássio (855 mg, 19,1 mmols) foi adicionado lentamente com agitação. Após agitar durante 30 min, a mis- tura foi dividida entre EA e água. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre cloreto de sódio, decantada e evaporada até a secura_ Após cromatografia de sílica-gel do resíduo (gradiente de HEP/EA), uma mistura 10 de aproximadamente 1:1 de 1-m-tolil-ciclopropanocarbonitrila e o composto de partida m-tolilacetonitrila foi obtida. A mistura obtida de nitrilas (500 mg) foi dissolvida em etanol (2 ml) e hidróxido de potássio aquoso a 50 % (2 ml). A mistura foi reagida com aquecimento por micro-ondas a 140°C durante 4 h em um frasconete firme- 15 mente fechado. Em seguida a mistura foi dividida entre EA e ácido clorídrico a 2 N, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos combinados secados sobre cloreto de sódio, decantados e evaporados até a secura para fornecer uma mistura de amida de ácido 1-m-tolil-ciclopropanocarboxílico e m-tolil-acetamida. 20 A mistura obtida de amidas (600 mg) foi dissolvida em ácido acético (8,5 ml) e anidrido acético (14,5 ml), a mistura foi resfriada em um banho gelado, nitrito de sódio (1,97 g, 28,5 mmols) foi adicionado, e a mistu- ra foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Água (15 ml) foi adicio- nada e a mistura foi aquecida para 60°C durante 30 min. Após evaporação 5 até a secura em vácuo, o resíduo foi dividido entre EA e ácido clorídrico a 2 N, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos combinados fo- ram secados sobre sulfato de sódio, decantados e evaporados até a secura para produzir uma mistura de aproximadamente 1:1 de ácido 1-m-tolil- • ciclopropanocarboxílico e ácido m-tolil-acético. 10 A mistura obtida de ácidos (430 mg) foi dissolvida em dimetoxie- tano (8 mi), NMM (272 mg, 2,68 mmols) e isobutil cloroformiato (367 mg, 2,68 mmols) foram adicionados com agitação. Após alguns minutos, a mistu- ra foi filtrada e boroidreto de sódio (369 mg, 9,76 mmols) foi adicionado ao filtrado claro. Após cautela adição de água (4 ml; violenta formação de hi- 15 drogênio) a agitação foi continuada durante alguns minutos até a reação cessar, a mistura foi dividida entre EA e ácido clorídrico a 2 N, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e evaporados até a secura. Este resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN) para fornecer • 20 133 mg do composto do título. 'H-RMN: 8 = 7,18-7,06 (m, 3H); 6,98 (d, 1H); 4,59 (t, 1H); 3,51 (d, 2H); 0,83-0,78 (m, 2H); 0,70-0,67 (m, 2H). Exemplo 93 (composto de partida) 2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-etanol H3C OH

F 25 Em analogia ao procedimento descrito em M. Jorgensen e outro, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002), 12557-12565, em um primeiro frasco, diciclo- hexilamina (3,06 g, 16,9 mmols) foi dissolvida em tolueno e resfriada em um banho gelado. n-Butil lítio (6,14 ml, solução a 2,5 M em hexano) foi adiciona- do. Após 5 min, acetato de terc-butila (1,78 g, 15,3 mmols) foi adicionado lentamente. Um segundo frasco foi carregado com tetrafluoroborato de tri- (terc-butil)fosfõnio (83 mg, 0,30 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona) dipalá- dio(0) (146 mg, 0,153 mmol) e cuidadosamente estimulado com argônio. Tolueno (100 ml) foi adicionado, seguido por 3-bromo-4-fluoro-tolueno 5 (2,90 g, 15,3 mmols) e pelos conteúdos do primeiro frasco. Após agitar du- rante a noite, a suspensão formada foi filtrada sobre um pequeno tampão de sílica-gel que foi lavado repetidamente com dietil éter. Os filtrados foram e- vaporados em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel • (gradiente de HEP/EA) para fornecer 2,81 g de terc-butil éster de ácido (2- 10 fluoro-5-metil-fen il)-acético. 'H-RMN: á = 7,12-7,07 (m, 2H); 7,03 (t, 1H); 3,54 (s, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,39 (s, 9H). Um frasco foi carregado com hidreto de alumínio de lítio (0,846 g, 22,3 mmols) e estimulado com argônio. THE (8 ml) foi adicionado, 15 e o terc-butil éster de ácido (2-fluoro-5-metil-fenil)-acético obtido foi lenta- mente adicionado com agitação. A reação ocorreu imediatamente. Após 2 min, dietil éter (30 ml) e EA (2,5 ml) foram adicionados. Em seguida água foi adicionada cautelosamente e lentamente com agitação até um precipitado acizentado formar. A solução foi decantada e o precipitado foi lavado com . 20 EA_ As soluções combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEPIEA) para fornecer 0,55 g do composto do título. 1 H-RMN: b = 7,10 (d, 1H); 7,05-6,96 (m, 2H); 4,70 (t, 1 H); 3,56 (dt, 2H); 2,71 (t, 2H); 2,25 (s, 3H). 25 Exemplo 94 Ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-etóxi]-4-metõxi-benzoiIamino}-indano-2- carboxílico

O

H N \ / OCH3

CN OH p O \ /

Etapa 1: Metil éster de ácido 3-[2-(3-bromo-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoíco 3-Hidróxi-4-metoxibenzoato de metila (500 mg, 2,75 mmols) e trifenilfosfina (1,08 g, 4,12 mmols) foram dissolvidos em THE (13 ml), a solu- ção foi resfriada em um banho gelado e 2-(3-bromofenil)-etanol (662 mg, 5 3,29 mmols) e DIAD (886 mg, 4,12 mmols) foram adicionados sequencial- mente.

A agitação foi continuada durante 3 h em temperatura ambiente.

A mistura reacional foi evaporada até a secura e o resíduo purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN) para fornecer 900 mg do com- • posto do título. 10 1 H-RMN: â = 7,62-7,58 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,08 (d, 1H); 4,22 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,01 (t, 2H). Etapa 2: Metil éster de ácido 3-[2-(3-ciano-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoico Um frasco foi carregado com cianeto de zinco (129 mg, 1,10 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (63 mg, 0,0547 mmol). Sob uma atmosfera de argônio, uma solução do composto da etapa 1 (400 mg, 1,10 mmol) em DMF (1,9 ml) foi adicionada à mistura.

Após agitar a 150°C duran- te 1 h e resfriamento, a mistura foi diluída com metil terc-butil éter e filtrada sobre celita.

O filtrado foi lavado com água, secado sobre sulfato de magné- • sio, filtrado e evaporado até a secura para fornecer 275 mg do composto do título. 1 H-RMN: 8 = 7,85 (s, 1 H); 7,70 (dd, 1 H); 7,58 (dd, 1H); 7,51 (dd, 15 1H); 7,44 (d, 1 H); 7,07 (d, 1 H); 4,26 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,11 (t, 2H). Etapa 3: Ácido 3-[2-(3-ciano-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoico O composto da etapa 2 (274 mg, 0,883 mrnol) foi dissolvido em dioxano (4,5 ml), hidróxido de lítio (4,42 ml de uma solução aquosa a 1 M, 4,42 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 60°C durante 30 min.

A mistura foi dividida entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura.

O resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN) para fornecer 160 mg do com-

posto do título. 'H-RMN: â = 12,65 (br s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,73-7,68 (m, 2H); 7,60-7,50 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 4,25 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,11 (t, 2H). Etapa 4: Metil éster de ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-etóxi]-4-metóxi- 5 benzoilamino}-indano-2-carboxílico A partir do composto da etapa 3 e cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico, o composto do título foi obtido em uma • produção de 79 % em analogia à etapa 1 do exemplo 15. LC/MS (Método LC2): Ti = 1,63 min; mlz = 471,1 [MH+]. 10 Etapa 5: Ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}-indano-2- carboxílico A partir do composto da etapa 4, o composto do título foi obtido em uma produção de 37 % por hidrólise com hidróxido de lítio em analogia à etapa 3 exceto que a reação foi realizada em temperatura ambiente. 15 1 H-RMN: S = 12,35 (br s, 1H); 8,61 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,72- 7,68 (2d, 2H); 7,54-7,49 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,24-7,20 (m, 2H); 7,18-7,13 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 4,22 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,11 (t, 2H). 49 Exemplo 95 20 Ácido 2-{3-[2-(3-carbamoil-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}-indano-2- carboxílico

O

H NH2 OH O O composto do exemplo 94 foi reagido com hidróxido de lítio a 60°C durante 50 min em analogia à etapa 3 do exemplo 94. A mistura obtida do composto do título e ácido 2-{3-[2-(3-carbóxi-fenil)-etóxi]-4-metóxi- benzoilamino}-indano-2-carboxílico (exemplo 96) foi separada por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN).

1H-RMN: 8 = 12,3 (s, 1 H); 8,61 (s, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,72 (d, 1 H); 7,53-7,47 (m, 2H); 7,45 (d, 1 H); 7,37 (t, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,23- 7,19 (m, 2H); 7,17-7,12 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 4,22 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (d, 2H); 3,38 (d, 2H); 3,10 (t, 2H). 5 Exemplo 96 Ácido 2-{3-[2-(3-carbóxi-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoiIamino}-indano-2- carboxílico

O

H N OCH3 O • 1 off OH O O \ / O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo

95. 10 ' H-RMN: 3 = 13,0-12,2 (br, 2H); 8,62 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (dd, 1 H); 7,47-7,42 (m, 2H); 7,22-7,19 (m, 2H); 7,17-7,12 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 4,22 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (d, 2H}; 3,37 (d, 2H); 3,12 (t, 2H). Exemplo 97 • 15 Etil éster de ácido 5-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-5,6-di-hidro- 4H-ciclo-penta[c]tiofeno-5-carboxílico

O

H N OCH3 S CH3 O O O H3c Etil éster de ácido (benzhidrilideno-amino)-acético (0,113 g, 0,414 mmol) foi dissolvido em DMF (3 ml) e resfriado em um banho gelado. Terc-butóxido de potássio (94,8 mg, 0,828 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 10 min. A mistura foi resfriada para -30°C, e 3,4-bis- chlorometil-tiofeno (50 mg, 0,276 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi em seguida colocada em um banho gelado novamente, e a rea-

ção deixada prosseguir durante 20 min. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 2 N, agitada durante 10 min e dividida entre água e dietil éter. A fase aquosa foi neutralizada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e extraída com EA. Os extratos de EA combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada, secados sobre sulfa- to de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi dissolvido em dietil éter, filtrado, evaporado até a secura, acidificado com cloreto de hidro- gênio em metanol e evaporado até a secura. O resíduo foi agitado com uma • mistura de dietil éter/HEP, e o sólido foi filtrado e secado em vácuo para for- necer cloridrato de etil éster de ácido 5-amino-5,6-di-hidro-4H-ciclo- penta[c]tiofeno-5-carboxílico bruto. A parte do composto bruto (27 mg, 0,109 mmol) foi reagida sem outra purificação com ácido 4-metóxi-3-(2-m-tolil- etóxi)-benzoico em analogia à etapa 1 do exemplo 15. Após purificação por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN), 23 mg do composto do título foram obtidos. 1H-RMN: b = 8,78 (s, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,41 (d, 1 H); 7,22-7,14 (m, 2H); 7,11 (d, 1H); 7,08-6,99 (m, 4H); 4,18 (t, 2H); 4,05 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,33 (d, 2H); 3,13 (d, 2H); 3,00 (t, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,09 (t, 3H). Exemplo 98 5 Ácido 5-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-5,6-di-hidro-4H-ciclo- penta[c]tiofeno-5-carboxí lico 0

H OCH3 N S CH3 OH p o ~ ~ O composto do exemplo 97 (21 mg, 0,0438 mmol) foi hidrolisado em analogia à etapa 3 do exemplo 94. Após evaporação até a secura, o re- síduo foi agitado com dietil éter, filtrado e secado em vácuo para fornecer 16 10 mg do composto do título. 'H-RMN: â = 8,69 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,21-7,09 (m 3H); 7,05-6,98 (m, 4H); 4,19 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,30 (d, 2H); 3,11 (d,

2H); 3,00 (t, 2H); 2,29 (s, 3H). Exemplo 99 Ácido 5-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-5,6-di-hidro-4H-ciclo- penta[b]tiofeno-5-carboxílico 0

H S N OCH3 CH3 OH O O \ / 09 5 Iniciando de 2,3-bis-clorometil--tiofeno, o composto do título foi obtido em analogia aos exemplos 97 e 98. LC/MS (Método LC 1): Tr = 1,60 min; mlz = 452,0 [MH}] Exemplo 100 Ácido 2-cloro-5-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-5,6-di-hidro-4H- 10 ciclo-penta[b]tiofeno-5-carboxílico

O

H OCH3 Cl ~ CH3 OH o O \ / Etapa 1: 5-Cloro-2,3-bis-clorometil-tiofeno 2,3-Bis-clorometil-tiofeno (500 mg, 2,76 mmols) foi dissolvido em ácido acético (10 ml). Cloreto de sulfurila (372 mg, 2,76 mmols) foi adiciona- do e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura 15 foi dividida entre EA, água e um excesso de hidrogenocarbonato de sódio sólido e a fase aquosa extraída com EA. Os extratos orgânicos combi- nados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até a secura para fornecer 240 mg do composto do título. ' H-RMN: b = 7,13 (s, 1 H); 5,16 (s, 2H); 4,76 (s, 2H). 20 Etapa 2: Ácido 2-cloro-5-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-5,6-di- hid ro-4H-ciclo-penta[b]tiofeno-5-carboxí fico A partir do composto da etapa 1, o composto do título foi obtido reagindo-se com etil éster de ácido (benzhidrilideno-amino)-acético em ana- logia ao exemplo 97, etapa 1. Reação com ácido 4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)- benzoico em analogia à etapa 3 do exemplo 1, e hidrólise de éster em ana- logia ao exemplo 2. 5 LC/MS (Método LC1): Tr = 1,74 min; miz = 486,01488,0 [MH+] Exemplo 101 Ácido 6-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-6,7-di-hidro-5H-[1]piridina- 6-carboxílico O _ OCH3 N~ H CH3 o OH

O Etapa 1: [til éster de ácido 6-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-6,7- 10 di-hidro-5H-[1 ]piridina-6-carboxílico Metil éster de ácido isociano-acético (112 mg, 1,13 mmol) e 2,3- bis-clorometil-piridina (200 mg, 1,14 mmol) foram dissolvidos em DMF. Terc- butóxido de potássio (0,255 g, 2,27 mmols) foi adicionado e a mistura rea- cional foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura foi dividi- • 15 da entre EA e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa satura- da, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEP/EA) para forne- cer metil éster de ácido 6-isociano-6,7-di-hidro-5H-[1]piridina-6-carboxílico. 20 Este composto foi adicionado a uma solução de cloreto de tionila (147 mg, 1,23 mmol) em etanol (1 ml) e refluxado durante a noite. A mistura foi evapo- rada até a secura, e o resíduo foi agitado com HEP, filtrado e secado em vácuo. O produto obtido foi reagido com ácido 4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)- benzoico em analogia à etapa 1 do exemplo 15 e o composto do título purifi- 25 cado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). LC/MS (Método LC1): Tr = 1,22 min; m/z = 475,2 [MH+]. Etapa 2: Ácido 6-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-6,7-di-hidro-5H-

[1]piridina-6-carboxíiico. O composto da etapa 1 foi hidrolisado com hidróxido de lítio em analogia à etapa 3 do exemplo 94 para fornecer 5 mg do composto do título. LC/MS (Método [Cl): Tr = 1,11 mm; mlz = 447,1 [MH+]. 5 Exemplo 102 Ácido 2-{[5-acetil-4-(2-m-tolil-etáxi)-tiofeno-2-carbonil]-amino}-indano-2- carboxilico o 1 CH3

H O S Il 7_ OH CH3 o O composto do título foi sintetizado reagindo-se metil éster de ácido 5-acetil-4-hidróxi-tiofeno-2-carboxílico com 2-(3-metilfenil)-etanol em 10 analogia à etapa 1 do exemplo 1, subsequente hidrólise de éster em analo- gia ao exemplo 2, reação com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino- indano-2-carboxílico em analogia à etapa 1 do exemplo 15, e hidrólise de éster em analogia ao exemplo 2. LC/MS (Método LC1): Ti = 1,66 min; mlz = 464,0 [MH+] 15 Exemplo 103 Ácido 2-{5-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-2-nitro-benzoiIamino}-indano-2- carboxílico NO2

O

H OCH3 N Cl OH O O \ / Etapa 1: Metil éster de ácido 5-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-2-nitro- benzoico 20 3-hidróxi-4-metoxibenzoato de metila e 2-(3-clorofenil)-etanol foram reagidos em analogia à etapa 1 do exemplo 1. 0 metil éster de ácido 3-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi--benzoico obtido (0,750 g, 2,34 mmols) foi adicionado lentamente ao ácido nítrico 100 % resfriado por gelo (10 ml). O banho gelado foi removido e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura foi cautelosamente transferida para uma mistura agitada de EA, á- gua e um excesso de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com EA. Os 5 extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo sólido foi extraído com dietil éter e a solução etérea foi evaporada. O resíduo foi agitado com HEP, e o sólido foi filtrado e secado em vácuo para fornecer 0,680 g do composto do título. 10 ' H-RMN: 3 = 7,63 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,37-7,27 (m 3H); 4,36 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,10 (t, 2H). Etapa 2: Ácido 2-{5-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-2-nitro-benzoilamino}- indano-2-carboxí lico A partir do composto da etapa 1, o composto do título foi obtido 15 por hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2, reação do ácido ob- tido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 1 do exemplo 15, e hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2. H-RMN: â = 12,5 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 7,59 (s, 1 H); 7,45 (s, 1 H); 20 7,38-7,28 (m, 3H); 7,25-7,20 (m, 2H); 7,18-7,12 (m, 2H); 6,97 (s, 1H); 4,31 (t, L' 2H); 3,87 (s, 3H); 3,56 (d, 2H); 3,3 (d, 2H); 3,10 (t, 2H). Exemplo 104 Ácido 2-{2-bromo-5-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}-indano-2- carboxilico Br

O

H N \ / OCH3 Cl OH o O \ / 25 Etapa 1: Metil éster de ácido 2-bromo-5-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi- benzoico 3-Hidróxi-4-metoxibenzoato de metila e 2-(3-clorofenil)-etanol foram reagidos em analogia à etapa 1 do exemplo 1. 0 metil éster de ácido 3-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoico obtido (300 mg, 0,935 mmol) e acetato de sódio (230 mg, 2,81 mmols) foram dissolvidos em ácido acético (10 ml), bromo (224 mg, 1,40 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 95°C com controle de reação a cada hora. Quando a reação não mais pros- seguiu, mais bromo foi adicionado. Após 5 h a reação foi concluída. Os volá- teis foram evaporados em vácuo, o resíduo foi dividido entre EA e uma solu- ção de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a fase aquosa ex- traída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada, secados sobre sulfato de sódio, filtra- dos e evaporados até a secura. Este resíduo foi purificado por cromatografia de sílica (gradiente de HEP/EA) para fornecer 180 mg do composto do título. 1 H-RMN: = 7,45-7,42 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,36-7,26 (m, 3H); 7,25 (s, 1 H); 4,21 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,04 (t, 2H). Etapa 2: Ácido 2-{2-bromo-5-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}- i n d a n o-2-ca rbox í l ico 5 A partir do composto da etapa 1, o composto do título foi obtido por hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2, reação do ácido ob- tido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 1 do exemplo 15, e hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2. 10 LC/MS (Método [Cl): Jr = 1,64 min; mlz = 544,01546,0 [MH+] Exemplo 105 Ácido 2-{2-cloro-5-12-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}-indano-2- carboxílico Cl

O

H N OCH3 Cl OH O o ~ ~ Etapa 1: Metil éster de ácido 2-cloro-5-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi- 15 benzoico

3-Hidróxi-4-metoxibenzoato de metila e 2-(3-clorofenil)-etanol foram reagidos em analogia à etapa 1 do exemplo 1. 0 metil éster de ácido 3-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoico obtido (300 mg, 0,935 mmol), N- cloro-sucinimida (381 mg, 2,81 mmols), e tetracloreto de zircônio (129 mg, 5 0,57 mmol) foram suspensos em DCM (4 ml) e a mistura foi agitada sob re- fluxo durante 5 h até o material de partida ser consumido. A mistura foi divi- dida entre EA e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa satu- rada, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O 10 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica (gradiente de HEP/EA) para fornecer 118 mg do composto do título. LC/MS (Método LC1): Tr = 1,82 min; mlz = 355,01357,0 [MH+]. Etapa 2: Ácido 2-{2-cloro-5-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}- indano-2-carboxíliso 15 A partir do composto da etapa 1, o composto do título foi obtido por hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2, reação do ácido ob- tido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 1 do exemplo 15, e hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2. 20 LC/MS (Método LC1): Tr = 1,64 min; mlz = 500,11502,1 [MH+]. Exemplo 106 Ácido 2-[3-fluoro-4-metóxi-5-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxí- lico

F o

H \ / OCH3 N

CHI OH O o ~ ~ Etapa 1: Ácido 3-acetóxi-5-amino-4-metóxi-benzoico 25 Ácido 3-acetóxi-4-metóxi-5-nitro-benzoico (4,50 g, 17,6 mmols) (R. T. Borchardt e outro, J. Med. Chem. 25 (1982), 312-323; F. Tiemann e outro, Ber. dt. Chem. Ges. 9 (1876), 937) foi dissolvido em etanol (180 ml) e cloreto de hidrogênio a 0,5 M em metanol (4 ml) e hidrogenado em um reator de hidrogenação H-cube® com 100 bar de hidrogênio a 40°C sobre um car- tucho de paládio sobre carvão vegetal a 10 %. A mistura foi evaporada até a secura para fornecer 4,1 g do composto do título. 5 LC/MS (Método [Cl): Tr = 0,75 min; m/z = 226,0 [MH+] Etapa 2: Ácido 3-fluoro-5-hidróxi-4-metóxi-benzoico O composto da etapa 1 (2,0 g, 8,88 mmols) foi dissolvido em ácido tetrafluorobórico aquoso (48 %, 4,5 ml), nitrito de sódio (612 mg, 8,88 mmols) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 60 min.

Os voláteis foram evaporados, tolueno foi adicio- nado ao resíduo oleoso e a mistura foi aquecida a 100°C durante 4 h.

A mis- tura foi dividida entre EA e ácido clorídrico a 2 N, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre cloreto de sódio, decantados e evaporados até a secura.

O resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN) para fornecer 170 mg do composto do título. 'H-RMN: S = 12,9 (br s, 1H); 10,1 (s, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 7,18 (dd, 1H); 3,85 (s, 3H). Etapa 3: Ácido 3-acetóxi-5-fluoro-4-metóxi-benzoico O composto da etapa 2 (169 mg, 913 mmols) foi suspenso em anidrido acético (1,75 ml) e aquecido a 100°C durante 3 h.

A solução foi res- friada, água (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h.

Sob resfriamento, cristais formaram-se os quais foram filtrados e secados em vácuo para fornecer 120 mg do composto do título. 10 'H-RMN: â = 13 (br s, 1 H); 7,67 (dd, 1H); 7,55 (d, 1 H); 3,92 (s, 3H); 2,32 (s, 3H). Etapa 4: Metil éster de ácido 2-(3-Fluoro-5-hidróxi-4-metóxi-benzoilamino)- indano-2--carboxílico O composto da etapa 3 (120 mg, 0,526 mmol) foi reagido com 15 cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxilico em analogia à etapa 1 do exemplo 15. 0 produto obtido foi dissolvido em metanol (0,77 ml), carbonato de potássio (2 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em tem-

peratura ambiente durante 30 min. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dividido entre EA e uma solução de cloreto de sódio saturada, e a fase a- quosa extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura para fornecer 5 60 mg do composto do título. LC/MS (Método [Cl): Tr = 1,35 min; m/z = 360,0 [MH+] Etapa 5: Ácido 2-[3-fluoro-4-metóxi-5-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano- 2-carboxilico A partir do composto da etapa 4, o composto do título foi obtido 10 reagindo-se com 2-(3-metilfenil)-etanol em analogia à etapa 1 do exemplo 1 e hidrólise em analogia ao exemplo 2. 'H-RMN: s = 12,4 (br s, 1 H); 8,76 (s, 1 H); 7,92-7,84 (m, 2H); 7,25-7,09 (m, 7H); 7,03 (d, 1 H); 4,27 (t, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,60 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,05 (t, 2H); 2,28 (s, 3H). 15 Exemplo 107 Ácido 2-[4-metóxi-3-nitro-5-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carbo- xílico NO2

O

H OCH3 N CH3 OH o o ~ ~ O composto do título foi obtido a partir de ácido 3-acetóxi-4- metóxi-5-nitro-benzoico reagindo-se com cloridrato de metil éster de ácido 2- 20 amino-indano-2-carboxílico, hidrólise do grupo acetóxi em analogia à etapa 4 do exemplo 106, e reação do produto obtido com 2-(3-metilfenil)-etanol e subsequente hidrólise de éster em analogia à etapa 5 do exemplo 106. LCIMS (Método LC1): Ti = 1,77 min; mlz = 491,0 [MH+] Exemplo 108 25 Ácido 2-{[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoil]-metil-amino}-indano-2-carbo- xílico

H3C O N OH \\ / O CH3 CH3 o O \ /

Etapa 1: 1,3-Dimetil-espiro(imidazolidin-5,2'-indano)-2,4-diona Espiro[imidazolidina-4,2'-indano]-2,5-diona (2-indanona hidantoí- na) (200 mg, 0,989 mmol) e terc-butóxido de potássio (255 mg, 2,28 mmols) foram suspensos em DMF (2 ml) e agitados durante 20 min em temperatura 5 ambiente. lodometano (323 mg, 2,28 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite.

A adição de terc-butóxido de potássio, agitação du- rante 20 min, adição de iodometano e agitação durante a noite em tempera- tura ambiente foram repetidas.

Em seguida a mistura reacional foi dividida entre EA e ácido clorídrico a 2 N, a fase aquosa extraída com EA, e os extra- 10 tos orgânicos combinados foram secados sobre cloreto de sódio, decanta- dos e evaporados até a secura.

Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel forneceu uma mistura do produto mono-metilado e di-metilado.

Es- ta mistura foi dissolvida em uma mistura 3:1 de solução de hidróxido de po- tássio a 0,3 N e dioxano e agitada durante a noite em temperatura ambiente. • 15 A mistura foi dividida entre EA e água e a fase aquosa extraída com EA.

Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre cloreto de sódio, de- cantados e evaporados até a secura para fornecer 90 mg do composto do título.

LCIMS (Método LC1): Tr = 1,10 min; mlz = 231,1 [MH+]. 20 Etapa 2: Ácido 2-{[4-metóxi-3-(2-m-toiil-etóxi)-benzoil]-metil-amino}-indano-2- carboxílico O composto da etapa 1 (90 mg, 0,391 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol e solução de hidróxido de sódio a 50 % e agitado em um reator de micro-ondas a 140°C durante cerca de 3 h até a hidrólise 25 ser concluída.

A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo suspenso em uma mistura de água (6 ml) e dioxano (3 ml) e resfriado em um banho gelado.

Um excesso de cloreto de 4-metóxi-3-(2-m-toiil-etáxi)-benzoíla, que foi recentemente preparado por dissolução do ácido benzoico corresponden- te em cloreto de tionila, agitando a mistura a 60°C durante 20 min, evapo- rando até a secura e dissolução do resíduo em dioxano, foi lentamente adi- cionado à mistura com agitação. A mistura reacional foi agitada durante 1 h 5 no banho gelado. Em seguida a mistura foi dividida entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre cloreto de sódio, decantados e evaporados até a secu- ra em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradi- ente de DCM/metanol/hidróxido de amônio). 10 'H-RMN: á = 12,3 (br s, 1H); 7,25-7,08 (m, 7H); 7,05-6,97 (m 4H); 4,15 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,63 (d, 2H); 3,40 (d, 2H); 3,00 (t, 2H); 2,98 (s, 3H); 2,27 (s, 3H). Exemplo 109 Ácido 2-(3-benzenossulfonilóxi-4-metóxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico

O ci:i

H S-O

O • 15 O composto P P da etapa 2 do exemplo P 15(200 m

9. 0 586 mmol)foi dissolvido em ACN (3 ml), carbonato de potássio (243 mg, 1,7 mmol) e clore- to de benzenossulfonila (155 mg, 0,88 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi dividida entre EA e solução de clore- to de sódio saturada, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgâni- 20 cos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados, e eva- porados até a secura. O resíduo foi dissolvido em dioxano (0,8 ml), hidróxido de Titio (0,8 ml de uma solução aquosa a 1 N) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura foi dividida entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos 25 orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN) para fornecer 115 mg do composto do título.

' H-RMN: â = 12,4 (s, 1 H); 8,77 (s, 1 H); 7,87-7,77 (m, 4H); 7,72 (d, 1H); 7,67-7,61 (m, 2H); 7,76-7,71 (m, 2H); 7,21-7,16 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 3,57 (d, 2H); 3,48 (s, 3H); 3,38 (d, 2H). Em analogia ao exemplo 109, os compostos de exemplo da fór- 5 mula In listados na tabela 2 foram preparados. Os compostos podem ser chamados como ácido 2-[3-(R91 -sulfonilóxi)-4-metóxi-benzoiIamino]-indano- 2-carboxílico, por exemplo, como ácido 2-[3-(tolueno-3-sulfonilóxi)-4-metóxi- benzoilamino]-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 111. 0

H N OC H3 O In 0H H0 O---S' o \R91 Tabela 2. Comaostos de exemnio da fórmula In mlz * Tempo de re- Exemplo R91 Método de LC/MS [MH ] tenção [min] 110 4-metil-fenila LC2 482,0 1,54 111 3-metil-fenila LC2 482,0 1,54 112 2-metil-fenila LC2 482,0 1,55 10 Exemplo 113 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolilóxi-acetil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico i• H OCH3 N

CH

OH O O Etapa 1: Metil éster de ácido 3-(2-bromo-acetil)-4-metóxi-benzoico Metil éster de ácido 3-acetil-4-metóxi-benzoico (T. Nagano e ou- tro, J. Am. Chem. Soc. 75 (1953), 6237-6238) (1,25 g) foi dissolvido em uma 15 mistura de ácido acético (7 ml) e ácido hidrobrômico (3 mI), a solução foi res- friada em um banho gelado, e bromo (0,961 g) adicionado. A mistura foi dei- xada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e reagir durante 2 h. Em seguida a mistura foi evaporada até a secura em vácuo, o resíduo foi dividido entre EA e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos orgânicos combina- dos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secu- ra. Sob agitação com uma mistura de EA e HEP, parte do composto do título cristalizou-se e foi filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura e o resíduo 5 purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). Totalmente, 1,18 g do composto do título foi obtido. LC/MS (Método LC2): Tr = 1,40 min; mlz = 287,01289,0 [MH+]. Etapa 2: Metil éster de ácido 4-metóxi-3-(2-m-tolilóxi-acetil)-benzoico O composto da etapa 1 (1,18 g, 4,12 mmols) e carbonato de po- 10 tássio (1,72 g, 12,4 mmols) foram suspensos em DMF (10 ml), m-cresol (450 mg, 4,12 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram evaporados em vácuo, o resíduo foi dividido entre EA e água, e a fase aquosa extraída com EA. Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio, 15 secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resí- duo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN) para fornecer 0,49 g do composto do titulo. H-RMN: 8 = 8,28 (d, 1H); 8,18 (dd, 1 H); 7,37 (d, 1 H); 7,13 (dd, o 1H); 6,74 (d, 1H); 6,72 (s, 1 H); 6,67 (d, 1 H); 5,30 (s, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,85 20 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).

Etapa 3: Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolilóxi-acetil)-benzoilamino]-indano-2- carboxilico A partir do composto da etapa 2, o composto do título foi obtido por hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2, reação do ácido ob- 25 tido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 1 do exemplo 15, e hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2. H-RMN: â = 12,4 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,10 (dd, 1H); 7,29 (d, 1 H); 7,23-7,19 (m, 2H); 7,18-7,10 (m, 3H); 6,73 (d, 1 H); 6,70 (s, 30 1H); 6,65 (d, 1 H); 5,28 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 3,40 (d, 2H); 2,24 (s, 3H). Exemplo 114

Ácido 2-[3-(1 -hid róxi-2-m-toliióxi-etil)-4-metóxi-benzoilamino]-indano-2- carboxilico

O

H N \ / OCH3 CH3

OH

O HO O O composto do exemplo 113 (113 mg, 0,246 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol (2 ml) e etanol (2 ml). Com resfriamento em um 5 banho gelado, boroidreto de sódio (28 mg, 0,738 mmol) foi adicionado à so- lução agitada, e a mistura foi agitada em um banho gelado durante 2 h_ Os voláteis foram evaporados, o resíduo foi dividido entre dietil éter e ácido clo- rídrico diluído, a fase aquosa extraída com dietil éter, os extratos orgânicos combinados filtrados sobre um pequeno tampão de sílica-gel, secados com 10 sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi agitado com uma mistura de EA e HEP e filtrado para fornecer 112 mg do composto do título. LCIMS (Método LC2): Ti = 1,51 min; mlz = 462,1 [MH+]. Exemplo 115 15 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolilóxi-etil)-benzoilaminol-indano-2-carboxílico

O • H OCH3 N

CH

OH O O O composto do exemplo 114 (20 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido em etanol (2 mi), uma solução a 0,5 M de cloreto de hidrogênio em metanol 0,2 ml) foi adicionada e a mistura foi hidrogenada durante a noite na pre- sença de paládio sabre carvão vegetal (10 %) em temperatura ambiente em co uma pressão de hidrogênio de 5 bar (conversão completa do composto de partida). Após filtração sobre um pequeno tampão de sílica-gel e evapora- ção, o resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de á-

gua/ACN). LC/MS (Método LC2): Tr = 1,69 min; m/z = 446,0 [MH+]. Exemplo 116 Ácido 2-[4-metóxi-3-(3-m-tolil-propil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

H N / OCH3 CH3

OH O \ / Etapa 1: Metil éster de ácido 3-(1,3-diidróxi-3-m-tolil-propil)-4-metóxi- benzoico Metil éster de ácido 3-acetil-4-metóxi-benzoico (150 mg, 0,720 mmol) foi dissolvido em THE (3 ml), resfriado para -78°C, e uma solu- ção recentemente preparada de di-isopropilamida de lítio (obtida por adição de n-butil lítio em n-hexano (0,317 ml, solução a 2,5 M) a di-isopropilamina (80,1 mg, 0,792 mmol) em THE (3 ml) a 0°C e agitação durante 10 min) foi lentamente adicionada com agitação. Após 10 min, 3-metilbenzaldeído (86,5 mg, 0,720 mmol) foi adicionado a -78°C. Após 30 min a -78°C, ácido clorídrico a 2 N e EA foram adicionados, o banho de resfriamento foi removi- do, a mistura foi trazida para a temperatura ambiente. As fases foram sepa- radas, a fase aquosa foi extraída três vezes com EA, os extratos orgânicos combinados foram secados sobre cloreto de sódio, decantados e evapora- dos até a secura. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml), boroidreto de sódio (28,7 mg, 0,761 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 30 min. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEP/EA) para fornecer 140 mg do composto do título como uma mistura de diastere- õmeros. LCIMS (Método [Cl): Tr = 1,32 min; m/z = 353,1 [MNa+], 683,2 [2MNa+]. Etapa 2: Metil éster de ácido 4-metóxi-3-(3-m-tolil-propil)-benzoico 10 0 composto da etapa 1 (140 mg, 0,424 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml) e ácido clorídrico a 12 Ni (0,2 ml), paládio sobre carvão vegetal (10 %) foi adicionado, e a mistura foi hidrogenada em uma pressão de hidro- gênio de 6 bar em temperatura ambiente durante a noite. Após filtração e evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradien- 5 te de HEP/EA) para fornecer 80 mg do composto do título. 1 H-RMN: 3 = 7,83 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,16 (dd, 1H); 7,06 (d, 1H), 7,03-6,96 (m, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 2,65-2,53 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 1,82 (m, 2H). Etapa 3: Ácido 2-14-metóxi-3-(3-m-tolil-propil)-benzoilamino]-indano-2- 10 carboxilico A partir do composto da etapa 2, o composto do título foi obtido por hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2, reação do ácido ob- tido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 1 do exemplo 15, e hidrólise do grupo éster em analogia ao 15 exemplo 2. ' H-RMN: ó = 12,3 (br s, 1H); 8,61 (s, 1H); 7,73 (dd, 1 H); 7,66 (d, 1H); 7,25-7,20 (m, 2H); 7,19-7,12 (m, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 3,38 (d, 2H); 2,61-2,52 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,86-1,78 (m, 2H). Exemplo 117 • 20 Ácido 2-(4-metóxi-3-fenilaceti Iamino-benzoiIamino)-indano-2-carboxílico o

H

O OH N O H Etapa 1: Metil éster de ácido 2-(4-metóxi-3-nitro-benzoilamino)-indano-2- carboxilico Ao cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2- carboxílico (0,40 g, 1,77 mmol) e ácido 4-metóxi-3-nitrobenzoico (0,35 g, 25 1,77 mmol) em 4 ml de DMF foram adicionados NMM (0,59 ml, 5,32 mmols), HOBT (0,31 g, 2,31 mmols) e EDC (0,44 g, 2,31 mmols). A mistura foi agita- da a 60°C até a análise de LC/MS ter mostrado a conversão completa. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEP/EA) para fornecer 0,43 g do composto do título.

Etapa 2: Metii éster de ácido 2-(3-amino-4-metóxi-benzoiIamino)-indano-2- carboxílico 5 0 composto da etapa 1 (0,43 g, 1,16 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml), paládio sobre carvão vegetal a 10 % (200 mg) foi adiciona- do, e o frasco estimulado com argõnio_ Um balão carregado com hidrogênio foi conectado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.

O balão foi removido, o frasco estimulado com argõnio, o catalisador 10 filtrado sobre celita, e o filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer 0,38 g do composto do título.

Etapa 3: Metil éster de ácido 2-(4-metóxi-3-fenilaceti Iamino-benzoilamino)- indano-2-carboxílico O composto da etapa 2 (0,042 g, 0,12 mmol) e ácido fenilacético 15 (0,013 g, 0,092 mmol) foram dissolvidos em DCM (3 ml) e DMF (1 ml), NMM (0,031 ml, 0,28 mmol), HOBT (0,016 g, 0,12 mmol) e [DC (0,021 g, 0,12 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante a noite.

Análi- se de LCIMS mostrou a conversão completa.

A mistura foi filtrada, o filtrado submetido a RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN), e as frações 20 contendo o composto do título secadas por congelamento.

Produção: 0,042 g.

Etapa 4: Ácido 2-(4-metóxi-3-fenilacetilamino-benzoilamino)-indano-2- carboxílico O composto da etapa 3 (42 mg, 0,091 mmol) foi dissolvido em 25 metanol (3 ml) e água (1 ml), hidrato de hidróxido de lítio (5,3 mg, 0,12 mmol) foi adicionado, e a mistura foi reagida em temperatura ambiente du- rante a noite.

Análise de LCIMS mostrou a conversão completa.

A mistura foi filtrada, o filtrado submetido a RP HPLC preparativa (gradiente de á- gualACN), e as frações contendo o composto do título secadas por conge- 30 lamento.

Produção: 27 mg.

LCIMS (Método LC5): Tr = 1,95 min; mlz = 445,48 [MH{]. 1H-RMN: 8 = 12,4 (br s, 1H); 9,39 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,31 (s,

1H); 7,62 (d, 1H); 7,38-7,30 (m, 4H); 7,28-7,20 (m, 3H); 7,18-7,12 (m, 2H); 7,08 (d, 1H); 3,87 (s, 3H); 3,72 (s, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,35 (d, 2H). Em analogia ao exemplo 117, os compostos de exemplo da fór- mula Ip listados na tabela 3 foram preparados. Os compostos podem ser 5 chamados como ácido 2-[3-(R92-carbonil-amino)-4-metóxi-benzoilamino)- indano-2-carboxílico, por exemplo como ácido 2-[3-[3-fluoro-benzoilamino)-4- metóxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 120.

O

H N \ / OCH3 / O Ip OH N o H R 92 Tabela 3. Comoostos de exemolo da fórmula lo Exemplo R92 118 3-bromo-benzila Método de LC/MS mlz LC6 [MH 523,04 ] Tempo de reten- ção [mín] 1,75 119 3-cloro-benzila LC6 479,08 1,72 120 3-fluoro-fenila LC6 449,12 1,66 Exemplo 121 10 Ácido 2-[3-(4-fluoro-benziIamino)-4-metóxi-benzoiIamino]-indano-2- carboxílico • H

O OCH3 iiIIiiii7iOH _ N O H

F Etapa 1: Metil éster de ácido 2-[3-(4-fluoro-benzilamino)-4-metóxi- benzoilamino]-indano-2-carboxílico O composto do exemplo 117, etapa 2 (0,042 g, 0,12 mmol) e 4- 15 fluorobenzaldeído (0,0115 g, 0,092 mmol) foram dissolvidos em THE (3 ml) e ácido acético (0,5 ml). Cianoboroidreto de sódio ligado à resina (0,2 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até a análise de LC/MS ter mostrado a conversão completa. A resina foi filtrada, o filtrado foi submetido a RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN), e as frações contendo o composto do título secadas por congelamento para fornecer 33 mg do composto do título. 5 Etapa 2: Ácido 2-[3-(4-fluoro-benziIamino)-4-metóxi-benzoiIamino]-indano-2- carboxílico O composto da etapa 1 (30 mg, 0,053 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml) e água (1 ml). Hidrato de hidróxido de lítio (3,8 mg, 0,09 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até 10 análise de LCIMS ter mostrado a conversão completa. A mistura foi filtrada, o filtrado submetido a RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN), e as frações contendo o composto do título secadas por congelamento para for- necer 19 mg do composto do título. LC/MS (Método LC6): Tr = 1,66 mm; m/z = 435,19 [MH+]. 15 1 H-RMN: b = 12,2 (br s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,38-7,32 (m, 2H); 7,22-7,20 (m, 2H); 7,20-7,14 (m, 3H); 7,14-7,09 (m, 2H); 6,92 (s, 1H); 6,81 (d, 1H); 4,32 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,72 (s, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,32 (d, 2H). Em analogia ao exemplo 121, os compostos de exemplo da fór- mula Ir listados na tabela 4 foram preparados. Os compostos podem ser 20 chamados como ácido 2-[3-(R93-amino)-4-metóxi-benzoilamino]-indano-2- carboxílico, por exemplo, como ácido 2-[3-[2-fenil-etilamino)-4-metóxi- benzoilamino)-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 122. •

H OCH3 N Ir • OH N _ R93 O H Tabela 4. Compostos de exemplo da fórmula Ir m/z + Tempo de reten- Exemplo R93 Método de LCIMS [MH ] ção [min] 122 2-fenil-etila LC6 431,13 1,61 123 3-cloro-benzila LC6 451,07 1,79 124 2-fenil-propila LC6 445,13 1,76

Exemplo 125 Procedimento geral para síntese de fase sólida 0,5 g de resina Polystyrene AM RAM com ligador protegido por FMOC (0,5 mmol/g ou 0,75 mmollg, respectivamente; Rapp Polymere Gm- 5 bH, Tübingen, Alemanha) foram tratados com uma solução a 50 % de pipe- ridina em DMF durante 20 min e lavados extensivamente com DMF.

O res- pectivo ácido 2-amino-indano-2-carboxílico protegido por FMOC (5 equiva- lentes), HOBT (5 equivalentes) e DIC (5 equivalentes) foram dissolvidos em DMF (5 ml) e adicionados à resina.

A mistura foi agitada durante a noite em 10 temperatura ambiente.

A resina foi repetidamente lavada com DMF e o gru- po de proteção FMOC foi removido por tratamento da resina com uma solu- ção a 50 % de piperidina em DMF durante 20 min.

A resina foi repetidamen- te lavada com DMF.

Para acilação do grupo amino, uma solução do respectivo ácido 15 benzoico substituído por hidróxi (5 equivalentes), HOBT (5 equivalentes) e DIC (5 equivalentes) em DMF (5 ml) foi adicionada à resina e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.

A resina foi lavada com DMF e tratada com uma solução a 2 N de dimetilamina em THF durante a noite, ou em alguns casos com uma solução a 50 % de piperidina em DMF 20 durante 2 h, para hidrolisar o éster formado por acilação do grupo hidróxi.

A resina foi lavada extensivamente com DMF, DCM e THF.

Para a reação Mitsunobu sobre o grupo hidróxi, trifenilfosfina (10 equivalentes) e o respectivo álcool (10 equivalentes) foram dissolvidos em 5 nil de THE seco e adicionados à resina.

A suspensão foi resfriada para 0°C e DIAD (10 equivalentes) foi adicionado à mistura resfriada que foi deixada reagir durante a noite em temperatura ambiente.

A resina foi lavada repeti- damente com DCM.

Para clivagem do composto obtido, a resina foi tratada com TFA puro durante 2 h.

TFA foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de águafACN). Na maioria dos casos o áci- do carboxílico foi isolado após a clivagem de TFA.

Em alguns casos a amida de ácido carboxílico foi isolada a qual foi convertida no ácido carboxílico por hidrólise em TFA aquoso a 50 % a 60°C durante a noite, remoção parcial do TFA em vácuo e liofilização da solução aquosa. De acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 125, os compostos da fórmula Is listados na tabela 5 foram sintetizados. Nas fór- mulas dos grupos R35 na tabela 5 a linha cruzada com o símbolo representa a ligação livre por meio da qual o grupo R95 é ligado ao átomo de oxigênio que é ligado à posição 3 do grupo benzoíla representado na fórmu- la Is. Isto é, na fórmula da molécula completa a extremidade terminal da li- nha cruzada com o referido símbolo termina no átomo de oxigênio ligado à posição 3 do grupo benzoíla. Os compostos podem ser chamados como áci- do 2-[3-(R95-óxi)-4-R94-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico, por exemplo, co- mo ácido 2-{4-metóxi-3-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etóxi]-benzoilamino}-indano- 2-carboxílico no caso do exemplo 127.

O H 94

R \ / Is III;IIIII<,7__OH O—R9$

O Tabela 5. Comoostos de exemplo da fórmula Is Tempo de R95 Método de mlz Exemplo R94- retenção p LC/MS [MH+] [min] H3C 126 CH3O- I LC9 432,2 4,32 F3C 127 CH3O- I LC8 500,2 4,39 F3C 504,11 128 CI- I LC8 4,80 506,1 H3C ~ 129 CH3- I LC9 430,2 5,14

Tempo de R95 Método de m/z Exemplo R94- retenção LCIMS [MH ] [min] 130 CH3O- If LC9 432,2 4,51 F ~ 131 CH3O- LC9 450,2 4,58 CI ~ 466,11 132 CH3O- I LC9 4,74 468,1 133 CH3O- CH3OI \ LC9 462,2 4,48 134 CH3O- LC9 446,2 4,65 CH3 135 CH3O- ` LC9 446,2 4,69 H3C 136 CH3 LC9 450,2 4,55 O-)1

F 137 CH3O- CH3O IIIIJ

I LC9 462,2 4,48 138 CH3O- LC9 462,2 4,57 OCH3 139 CH3O- LC9 450,2 4,55

F

Tempo de p -—f - Método de mlz retenção Exemplo R94 R95 LCIMS [MH ] [min] H3C \ 140 CH3O- / LC9 460,2 4,91 CH3 H3C 141 H- ( LC7 416,2 4,50 142 CH3O- CH LC7 446,2 4,56 3 Br 510,11 143 CH30- I LC7 5,28 512,1

CH 144 CH3O- \ LC7 446,2 5,14 I / H3C 145 F- LC7 434,2 4,89 • 146 CH3O- S

S LC7 438,1 4,35 147 CH3O- ¡ LC7 438,1 4,34

N 148 CH3O- j LC7 433,2 2,56 149 CH30- 1 / LC7 466,1 1 ,6 4 4

CI 150 CH30- LC7 424,2 4,72

Tempo de R95 Método de m/z Exemplo R94- retenção p LC/MS [MH+] [min] 151 CH3O- LC7 446,2 4,58

F 484,11 152 CH3O- LC9 4,71 486,1

CI

F 484,11 153 CH3O- CI LC9 4,77 486,1 F3C 154 CH3O- / LC9 518,2 4,86

F

F 155 CH3O- FCC LC9 518,2 8,87 Exemplo 156 • Ácido 5-bromo-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamìno]-indano-2- carboxílico

O OCHa CH3 / OH O O \ / O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- 5 mento geral descrito no Exemplo 125. LC/MS (Método LC7): Ti = 5,06 min; m/z = 524,1/526,1 [MH+] Exemplo 157 Ácido 5-fluoro-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2- carboxílico

O _ F N OCH3

CH off o O ~ ~ O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125_ LC/MS (Método LC7): Tr = 4,74 min; mlz = 464,2 [MH+] Exemplo 158 5 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoifamino]-5,6-dimetil-indano-2- carboxílico O _ H3C N \ OCH3 CH3 H3C OH O O \ / O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125. LCIMS (Método LC7): Tr = 5,03 min, m/z = 474,2 [MH+] 10 Exemplo 159 Ácido 5-metóxi-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico O _ CH3O N OCH3

CH OH o o O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125. 15 LCIMS (Método LC7): Ti = 4,60 min; mlz = 476,2 [MH+] Exemplo 160 Amida de ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tofil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carbo-

xilico

O

H OCH3 N CH3 NH2 O O \ / O composto do exemplo 14 (100 mg, 0,224 mmol) foi adicionado ao cloreto de tionila (0,5 ml) e agitado durante 30 min a 60°C. Os voláteis foram evaporados, dioxano (1 ml) foi adicionado e a mistura foi evaporada até a secura novamente. O cloreto ácido bruto obtido foi dissolvido em DCM e adicionado a uma mistura agitada de EA, uma solução de hidrogenocarbo- nato de sódio saturada e amônia (30 % em água, 0,015 mi). Após agitar em temperatura ambiente durante 90 mïn, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados fo- ram secados sobre sulfato de sódio e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). LCIMS (Método LC1): Tr = 1,55 min; m/z = 445,1 [MH{] Exemplo 161 Ácido 12-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-3-metóxi-benzoilamino}-indano-2- • 5 carboxílico

O N 1 OH OCH3 O CI O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125. LC/MS (Método LC7): Tr = 4,70 min; mlz = 466,11468,1 [MH+] Exemplo 162 10 Ácido 2-{4-[2-(2-cloro-fenil)-etóxi]-3-metóxi-benzoilamino}-indano-2- carboxílico

O H

O / Cl OH OCH3

O O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125. LC/MS (Método LC7): Tr = 4,69 min; mlz = 466,11468,1 [MH+] Exemplo 163 5 Ácido 2-[4-amino-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

O H \ N \ / NHZ

CH OH O O \ / O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125 usando 0,1 g de resina (0,5 mmol/g). Na etapa de acilação, ácido 3-hidróxi-4-nitro-benzoico foi empregado. Na etapa final o grupo nitro foi reduzido com uma solução a 1 M de diidrato de 10 cloreto de estanho(II) em DMF durante a noite em temperatura ambiente. A resina foi lavada extensivamente com DMF, metanol, e DCM, e o produto foi clivado da resina por tratamento com TFA durante 2 h. TFA foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de á- gua/ACN). Produção: 12,4 mg. 15 LC/MS (Método LC9): Tr = 4,33 min; mlz = 431,2 [MH+]. 'H-RMN (300 MHz, D6-DMSO + TFA a 2 %): 8 = 2,29 (s, 3H); 3,06 (t, J = 6,97 Hz, 2H); 3,30-3,43 (m, 2H); 3,54-3,65 (m, 2H); 4,28 (t, J = 7,06 Hz, 2H); 7,04 (d, J = 7,35 Hz, 1H); 7,09-7,26 (m, 8H); 7,43-7,54 (m, 2H); 8,71 (s, 1 H). 20 Exemplo 164 Ácido 2-[4-metilamino-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

CH3 H° OH CH3 o O \ / O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 163 usando 0,12 g de resina (0,5 mmollg)_ Após redução do grupo nitro, o grupo amino foi metilado usando uma solução de formaldeído aquosa a 37 % (10 equivalentes) e cianoboroidreto de sódio (8 equivalentes, solução a 1 M em THF) em uma mistura de DCM e ACN (3:1) contendo 2 % de ácido acético. A mistura foi agitada durante a noite, em seguida a resina foi lavada e o pro- cedimento foi repetido com reagentes frescos. Para clivagem, a resina foi tratada com TFA durante 2 h, TFA foi removido em vácuo e o resíduo foi dis- solvido em TFA aquoso a 50 %. A solução foi aquecida para 50°C durante 48 h, TFA foi parcialmente removido em vácuo e a solução aquosa foi liofili- zada. O resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de á- gua/ACN). Produção: 9,8 mg. LC/MS (Método LC7): Ti = 4,41 min; mlz = 445,2 [MH+]. 'H-RMN (300 MHz, D5-DMSO + TFA a 2 %): b = 2,28 (s, 3H); o 2,75 (s, 3H); 3,04 (t, J = 6,78 Hz, 2H); 3,30-3,41 (m, 2H); 3,52-3,63 (m, 2H); 4,21 (t, J = 6,88 Hz, 2H); 6,61-6,71 (m, 1H); 7,03 (d, J = 7,16 Hz, 1H); 7,10- 5 7,25 (m, 7H); 7,37 (d, J = 1,70 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 8,1911,79 Hz, 1 H); 8,49 (br s, 1 H). Exemplo 165 Ácido 2-[4-dimetiIamino-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico H O CH3

N \ / CH3 CH3 OH p O \ / O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 164 10 usando 0,12 g de resina (0,5 mmollg) e repetindo o procedimento de metila-

cão mais três vezes com reagentes frescos para a conversão completa do composto de metilamino intermediário no composto de dimetilamino. Produ- ção: 6,6 mg. LC/MS (Método LC7): Tr = 3,37 min; m/z = 459,2 [MH+]. 5 1H-RMN (300 MHz, D6-DMSO + TFA a 2 %): â = 2,28 (s, 3H); 3,04 (s, 6H); 3,12 (t, J = 6,50 Hz, 2H); 3,33-3,44 (m, 2H); 3,62 (d, J = 16,77 Hz, 2H); 4,43 (t, J = 6,69 Hz, 2H); 7,04 (d, J = 6,97 Hz, 1H); 7,11-7,27 (m, 7H); 7,55-7,71 (m, 3H); 8,93 (s, 1 H). Exemplo 166 10 Ácido 2-[4-isopropilamino-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carbo- xílico H3c H ° QiiiiQ p 3 O \ / O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 163 usando 0,25 g de resina (0,5 mmol/g). Após redução do grupo nitro, o grupo amino foi alquilado usando 2-metoxipropeno (10 equivalentes) em 2 ml de • 15 uma mistura de DCM e ACN (3:1) contendo 2 % de ácido acético e 1 ml de uma solução a 1 M de cianoboroidreto de sódio em THE. A alquilação foi repetida três vezes com reagentes frescos. Clivagem e preparação foram realizadas em analogia ao exemplo 164. Produção: 13,4 mg. LC/MS (Método LC7): Ti = 4,19 min; m/z = 473,2 [MH+] 20 Exemplo 167 Ácido 2-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-2-hidróxi-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}-indano- 2-carboxilico

O H —

EXN OCH3F -< OH O—j

O HO

I O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125 usando 0,25 g de resina (0,5 mmollg). Ligação da porção de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico à resina foi segui- da por acilação com ácido 3-hidróxi-4-metóxi-benzoico e tratamento com 5 piperidina a 50 % em DMF durante 2 h. Após lavagem extensiva com DMF e DCM a résina foi reagida com 2-bromo-1-(2-fluoro-fenil)-etanona (3 equiva- lentes) na presença de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU; 3 equiva- lentes) em 3 ml de DCM durante a noite em temperatura ambiente. O com- posto foi clivado da resina com TFA puro durante 2 h, e TFA foi evaporado 10 em vácuo. O produto intermediário bruto foi dissolvido em 4 ml de THE, 10 mg de boroidreto de titio foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 3 h. Em seguida a mistura reacional foi saciada com ácido acético, evaporada até a secura, e o resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). Produção: 3,7 mg. 15 LC/MS (Método LC7): Ti = 4,01 min; mlz = 466,2 [MH+] Exemplo 168 Ácido 2-[4-ciano-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico o

H / CH3 OH O \\ \ / O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125 usando 0,3 g de resina (0,75 mmol/g). Ácido 3-hidróxi-4-iodo-benzoico foi usado na etapa de acilação_ Finalmente, a resina com o composto de iodo foi tratada com cianeto de zinco e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) em 5 ml de DMFIEDIA (2:1) em um reator de mi- cro-ondas (90 W) a 150°C durante 10 min. A resina foi decantada com DCM, em seguida extensivamente lavada com DMF e DCM, e o produto foi clivado com TFA puro durante 2 h. TFA foi removido em vácuo, e o resíduo foi dis- solvido em TFA aquoso a 50 % e aquecido a 50°C durante a noite. O TFA foi parcialmente evaporado e a solução aquosa foi liofilizada. O composto foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). Produção: 11,4 mg. LCIMS (Método LC7): Tr = 4,78 min; mlz = 441,2 [MH}]. 'H-RMN (300 MHz, D6-DMSO + TFA a 2 %): S = 2,28 (s, 3H); 3,05 (t, J = 6,69 Hz, 2H); 3,33-3,43 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 2H); 4,36 (t, J = 6,59 Hz, 2H); 7,03 (d, J = 7,16 Hz, 1H); 7,09-7,26 (m, 7H); 7,49-7,58 (m, 2H); 5 7,80 (d, J = 7,91 Hz, 1 H); 9,04 (s, 1 H). Exemplo 169 Ácido 2-[4-metóxi-3-(3-fenil-propi[)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

O

H ~ OH O \ / O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125 usando 0,3 g de resina (0,75 mmol/g). 10 Ácido 3-iodo-4-metóxi-benzoico foi usado como o agente de acilação em vez do ácido benzoico substituído por hidróxi. Finalmente, a resina com o com- posto de iodo foi reagida sob condições Sonogashira com 3-fenil-1-propina (10 equivalentes) dissolvido em 4 ml de DMF juntamente com trietilamina (20 equivalentes), iodeto de cobre(l) (0,1 equivalente) e cloreto de 15 bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,1 equivalente). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h. A resina foi lavada com DMF, DCM e o produto intermediário foi clivado com TFA puro durante 2 h. TFA foi re- movido em vácuo, e resíduo foi dissolvido em água/ACN (3:2) e liofilizado. O produto intermediário isolado foi dissolvido em 6 ml de metanol, 100 mg de 20 paládio sobre carvão vegetal a 10 % foram adicionados, e a mistura foi hi- drogenada em um reator Parr em cerca de 3,5 bar durante 2 h_ Após filtra- ção, metanol foi evaporado e o resíduo foi purificado por RP HPLC prepara- tiva (gradiente de águafACN). Produção: 13,7 mg. LCIMS (Método LC7): Ti = 4,97 min; mlz = 430,2 [MH+1. 25 'H-RMN (300 MHz, D6-DMSO + TFA a 2 %): o = 1,83 (dq, J =

I; 7,91, 7,66 Hz, 2H); 2,59 (q, J = 7,72 Hz, 4H); 3,31-3,45 (m, 2H); 3,52-3,63 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 6,98 (d, J = 8,67 Hz, 1H); 7,08-7,32 (m, 10H); 7,66 (d, J = 2,26 Hz, 1 H); 7,74 (dd, J = 8,4812,26 Hz, 1 H); 8,62 (s, 1 H). Exemplo 170 5 Ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilaminoj-indano-2-carboxílico

CH H o — ~ N f o CH3 OH o o O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125 usando 0,3 g de resina (0,75 mmollg). Ácido 3-hidróxi-4-iodo-benzoico foi usado na etapa de acilação. Finalmente, a resina com o composto de iodo foi reagida com trimetilsililacetileno (10 e- 10 quivalentes) dissolvido em 4 ml de DMF juntamente com trietilamina (20 e- quivalentes), iodeto de cobre(l) (0,1 equivalente) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,1 equivalente) durante a noite em temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF e THF e tratada com uma solução a 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF durante 30 min. Após lavagem • 15 extensiva com DCM, ácido acético a 10 % em DCM e DCM, o composto foi clivado da resina com TFA puro durante 2 h. A amida de ácido carboxílico foi convertida no ácido carboxílico como descrito no procedimento geral no E- xemplo 125 e o composto do título purificado por RP HPLC preparativa (gra- diente de água/ACN). Produção: 5,8 mg. 20 LC/MS (Método LC7): Ti = 4,77 min; mlz = 458,2 [MH+] Exemplo 171 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etilamino)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

O

H N \ OCH3 CH3 OH N o H íG7 O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Exemplo 125 usando 0,5 g de resina (0,75 mmol/g). Ácido 4-metóxi-3-nitro-benzoico em vez do ácido benzoico substituído por hidróxi foi usado na etapa de acilação, e o grupo nitro foi subsequentemente reduzido com uma solução a 1 M de diidrato de cloreto de estanho(II) em DMF durante a noite. A resina foi lavada com DMF, DCM e reagida com cio- reto de 2,4-dinitro-benzenossulfonila (5 equivalentes) e 2,6-lutidina (10 equi- valentes) dissolvida em 5 ml de DCM durante 5 h. Após lavagem com DCM e THF, uma solução de trifenilfosfina (10 equivalentes) e 2-(3-metilfenil)- etanol (10 equivalentes) em THF foi adicionada à resina e a suspensão foi resfriada para 0°C. DIAD foi adicionado à mistura resfriada e a mistura rea- cional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A resina foi la- vada com DCM e tratada com ácido mercaptoacético (5 equivalentes) e trie- tilamina (10 equivalentes) em DCM durante 10 min. A etapa foi repetida com uma solução fresca. A resina foi lavada com DMF e DCM. O composto foi clivado da resina com TFA puro durante 2 h, a amida de ácido carboxílico foi convertida no ácido carboxilico como descrito no procedimento geral no E- xemplo 125 e o composto do título purificado por RP HPLC preparativa (gra- diente de águaIACN). Produção: 36,4 mg. LC/MS (Método LC7): Tr = 3,80 min; mIz = 445,2 [MH+]. 1H-RMN (300 MHz, D6-DMSO + TFA a 2 %): 8 = 2,27 (s, 3H); 2,83-2,92 (m, 2H); 3,33-3,48 (m, 4H); 3,53-3,64 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 6,99- 7,25 (m, 10H); 7,56 (s, 1 H); 7,63 (s, 1H); 8,72 (s, 1 H). 5 Exemplo 172 Ácido 2-{4-metóxi-3-[metia-(2-m-tolil-etil)-amino]-benzoiIamino}-indano-2- carboxílico

O

H N OCH3 CH3 O H3C Primeiro, a síntese foi realizada como descrito no Exemplo 171 usando 0,25 g de resina (0,75 mmollg). Subsequentemente, para a N- metilação, a resina foi tratada com uma solução aquosa a 37 % de formalde- ído (10 equivalentes) em DCM/ACN (3:1) contendo 2 % de ácido acético e 1,5 ml de uma solução de cianoboroidreto de sódio a 1 M em THE durante a 5 noite. A reação de metilação foi repetida três vezes com reagentes frescos. A clivagem, isolamento e purificação do composto foram realizados como descrito no Exemplo 171. Produção: 21,4 mg. LC/MS (Método LC7): Tr = 3,19 min; m/z = 459,2 [MH+].

P 'H-RMN (300 MHz, D6-DMSO + TFA a 2 %): S = 2,22 (s, 3H); 10 2,72 (t, J = 7,82 Hz, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,34-3,45 (m, 2H); 3,63 (d, J = 16,95 Hz, 2H); 3,78 (t, J = 8,67 Hz, 2H); 3,99 (s, 3H); 6,89-6,96 (m, 2H); 7,00 (d, J = 7,91 Hz, 1H); 7,10-7,29 (m, 6H); 7,33 (d, J = 8,85 Hz, 1H); 8,04 (dd, J = 8,6711,70 Hz, 1 H); 8,16 (s, 1 H); 8,84 (s, 1 H). Exemplo 173 15 Ácido 2-[4-ciano-3-(2-m-toiil-etiIamino)-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico

O

H N \ CN CH3 OH N O H • 0,1 g de resina PL Wang (Polymer Laboratories, Amherst, MA, Estados Unidos; 1,7 mmollg) foi acilado com ácido 2-amino-indano-2- carboxílico protegido por FMOC (3 equivalentes) na presença de DIC (3 e- quivalentes), HOBT (3 equivalentes) e 1-metilimidazol em DMF durante a 20 noite. O grupo de proteção FMOC foi removido por tratamento com piperidi- na a 50 % em DMF, e o aminoácido obtido foi acilado com ácido 4-ciano-3- fluorobenzoico (3 equivalentes) na presença de DIC (3 equivalentes) e HOBT (3 equivalentes) em DMF. A resina foi tratada com uma solução a 1 M de 2-(3-metil-fenil)-etilamina em DMF durante a noite em temperatura ambi- 25 ente. A reação foi repetida com solução de amina fresca. A resina foi lavada com DMF e DCM e o composto foi clivado da resina com TFA puro durante 1,5 h. TFA foi removido em vácuo e o composto foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). Produção: 9,7 mg. LC/MS (Método LC7): Tr = 4,66 min; m/z = 440,2 [MH}]. 'H-RMN (300 MHz, D6-DMSO + TFA a 2 %): 8 = 2,27 (s, 3H); 2,83 (t, J = 7,44 Hz, 2H); 3,33-3,47 (m, 4H); 3,54-3,65 (m, 2H); 6,98-7,11 (m, 5 4H); 7,11-7,26 (m, 7H); 7,54 (d, J = 8,10 Hz, 1H); 8,95 (s, 1H). Exemplo 174 Ácido 2-[4-ciano-3-[3-fenil-pirrolidin-l-il)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

O H CN N OH N

O 4 A síntese foi realizada como descrito no Exemplo 174 usando 0,15 g de resina PL Wang (1,7 mmollg). Em vez de ser reagida com 2-(3- metil-fenil)-etilamina, na última etapa a resina foi reagida com 3-fenil- pirrolidina (8 equivalentes) em dimetilacetamida a 90°C durante a noite. O composto foi clivado, isolado e purificado como descrito no Exemplo 173. Produção: 11,3 mg. LC/MS (Método LC7): Tr = 4,82 min; mlz = 452,2 [MH+]. 10 Exemplo 175 Ácido 2-{4-ciano-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-benzoilamino}-indano-2- carboxílico

O _ H

W OH N O H A síntese foi realizada como descrito no Exemplo 173 usando 0,1 g de resina PL Wang (1,7 mmollg). Em vez de ser reagida com 2-(3- metil-fenil)-etilamina, na última etapa a resina foi reagida com 2-(2- fluorofenil)-etilamina (10 equivalentes) em dimetilacetamida em um reator de micro-ondas a 150°C durante 1 h. O composto foi clivado, isolado e purifica- do como descrito no Exemplo 173. Produção: 1,7 mg. LCIMS (Método LC7): Tr = 4,51 min; m/z = 444,2 [MH+]. Exemplo 176 Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etóxi]-4-metil-benzoiIamino}-indano-2-carboxílico

O

H ç LL_KcIII CH3 I CI OH O O \ / A síntese foi realizada em 0,15 g de resina PL Wang (1,7 mmollg). A ligação de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico e a acilação com ácido 3-hidróxi-4-metilbenzoico foram realizadas como descrito no Exemplo 173_ Após a etapa de acilação, a resina foi lavada com THE e uma solução de trifenilfosfina (10 equivalentes) e 2-(3-clorofenil)-etanol (10 equivalentes) em THE foi adicionado à resina. A suspensão foi resfriada para 0°C, DIAD (10 equivalentes) foi adicionado à mistura resfriada, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A resina foi lavada com • DCM. O composto foi clivado, isolado e purificado como descrito no Exemplo

173. Produção: 2,3 mg. 5 LCIMS (Método LC7): Tr = 5,11 min; m/z = 450,2 [MH+]. Exemplo 177 Ácido 2-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-etóxi]-4-metil-benzoilamino}-indano-2-carboxílico

O

H N CH3

F ~ OH O o O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo

176. Produção: 3,8 mg. 10 LC/MS (Método LC7): Tr = 4,87 min; m/z = 434,2 [MH+]

Exemplo 178 Ácido 2-[4-etóxi-3-(2-m-tolil-etiIam1no)-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico H° /-CH3 iiiI7I \ / CH3 OH — N O H A síntese foi realizada em 0,15 g de resina PL Wang (1,7 mmollg). A ligação de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico e a etapa de acila- 5 ção usando ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico foram realizadas como descrito no Exemplo 173. Após a etapa de acilação, a resina foi agitada com etanol (5 equivalentes) na presença de bis(trimetilsilil)amida de sódio (5 equivalen- tes) em 3 ml de dimetilacetamida. A resina foi lavada com DMF, ácido acéti- co a 10 %IDMF, DMF e finalmente com DCM. A redução do grupo nitro com 10 cloreto de estanho(II), sulfonilação com cloreto de 2,4-dinitro- benzenossulfonila, alquitação com 2-(3-metilfenil)-etanol e remoção do grupo sulfonila foram realizadas como descrito no Exemplo 171 e o composto puri- ficado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). Produção: 2,4 mg. 49 15 LC/MS (Método LC7): Tr = 3,73 min; m/z = 459,2 [MH*]. Exemplo 179 Ácido 2-[4-hidróxi-3-(2-m-tolil-etilamino)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

O H OH CH

N OH N O H 10 mg do composto do exemplo 171 foram dissolvidos em DCM e tratados com 200 pl de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em DCM 20 durante 5 h. Uma solução a 2 M de carbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi evaporada em vácuo. O produto foi purificado por RP HPLC pre- parativa (gradiente de água/ACN).

LC/MS (Método LC7): Ti = 3,34; mlz = 431,2 [MH+]. t H-RMN (300 MHz, D6-DMSO + TEA a 2 %): 8 = 2,21 (s, 3H); 2,81-2,92 (m, 2H); 3,24-3,37 (m, 2H); 3,37-3,48 (m, 2H); 3,48-3,60 (m, 2H); 6,88-7,04 (m, 5H); 7,04-7,21 (m, 6H); 7,66-7,79 (m, 2H); 8,66 (s, 1H). 5 Exemplo 180 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etilsulfanil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

O

H N \ OCH3 CH3 OH S — O \ / Etapa 1: Ácido 3-(5-carbóxi-2-metóxi-fenildisulfanil)-4-metóxi-benzoico 45 g (179,5 mmols) de ácido 3-clorossulfonil-4-metóxi-benzoico foram suspensos em 200 ml de ácido acético e aquecidos para 40°C. Em 10 seguida uma solução de 85,1 g (448,8 mmols) de cloreto de estanho(II) em 100 ml de ácido clorídrico foi adicionada dentro de 15 min e a mistura foi agi- tada durante 2 h sob refluxo. A solução quente foi adicionada gota a gota a 2000 ml de gelolágua. O precipitado formado foi coletado por sucção, lavado com água e secado. 32,8 g do composto do título foram obtidos.

Ia 15 Etapa 2: Ácido 4-metóxi-3-(2-m-tolil-etilsulfanil)-benzoico 732,8 mg (2 mmols) do composto da etapa 1 foram dissolvidos em 30 ml de metanol absoluto e 151,3 mg (4 mmol) de boroidreto de sódio foram adicionados lentamente em porções. Após agitar durante a noite, uma solução de 796,4 mg (4 mmols) de 1-(2-bromo-etil)-3-metil-benzeno em 10 20 ml de DCM foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite. Em segui- da 202,4 mg (4 mmols) de trietilamina foram adicionados e a agitação foi continuada durante 2 h em temperatura ambiente e durante 2 h a 40°C. A- pós resfriamento, a mistura foi extraída com uma solução de hidrogenocar- bonato de sódio e a fase orgânica foi secada e evaporada. O resíduo foi u- 25 sado na etapa subsequente sem outra purificação. Etapa 3: Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etilsulfanif)-benzoiIamino]-indano-2- carboxilico

700 mg do composto bruto da etapa 2 foram dissolvidos em 5 ml de DMF e 598 mg (4,63 mmols) de EDIA e 968 mg (2,55 mmols) de hexaflu- orofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-i1)-N,N,N',N'-tetrametilurõnio foram adi- cionados. Em seguida uma solução de 527 mg (2,32 mmols) de cloridrato de 5 metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em 5 ml de DMF foi adi- cionada. Após agitar durante a noite, EA e uma solução aquosa de cloreto de lítio (4 %) foram adicionados, a fase orgânica foi separada, lavada uma vez com uma solução de cloreto de lítio e duas vezes com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, secada e evaporada. O resíduo sólido foi dis-

IR 10 solvido em 10 ml de uma mistura 9:1 de THE e água, e 131 mg (5,47 mmols) de hidróxido de litio foram adicionados. Após agitar durante a noite, a mistu- ra foi evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por RP HPLC prepa- rativa (gradiente de água/ACN) para fornecer 222 mg do composto do título. LCIMS (Método LC3): Tr = 1,97 min; mlz = 462,23 [MH+]. 15 1 H-RMN: 3 = 12,45 (br s, 1H); 8,87 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,20-7,26 (m, 2H); 7,13-7,20 (m, 3H); 7,09 (s, 1H); 6,98-7,08 (m, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,60 (d, 2H); 3,18 (d, 2H); 2,82 (t, 2H); 2,29 (s, 3H). Exemplo 181 Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etilsulfanil]-4-metóxi-benzoilamino}-indano-2- Ao 20 carboxílico

O

H N OCH3 Cl OH S O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 180 u- sando-se 1-(2-bromo-etil)-3-cloro-benzeno em vez de 1 -(2-bromo-eti l)-3- metil-benzeno na Etapa 2. LCIMS (Método LC3): Ti = 1,97 min, mlz = 482,19 [MH+] 25 Exemplo 182 Ácido 2-(3-benzilsulfanil-4-metóxi-benzoiIamino)-indano-2-carboxílico

O

H N \ // OCH3 IIIIIIx_ OH S

O O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 180 u- sando-se brometo de benzila em vez de 1-(2-bromo-etil)-3-metil-benzeno na Etapa 2. LCIMS (Método LC3): Ti = 1,80 min; mlz = 434,26 [MH+] 5 Exemplo 183 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etanossulfonil)-benzoiIamino]-indano-2-carbo- xílico

O

H OCH3 N CH3 O O/ ~Ó . 55 mg (119,2 mmols) do composto do exemplo 180 foram dis- solvidos em 5 ml de DCM e tratados com uma solução de 88,2 mg (357,6 10 mmols) de ácido 3-cloroperbenzoico em 5 ml de DCM. Após agitar em tem- peratura ambiente durante a noite, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN) para fornecer 28 mg do composto do título. LCIMS (Método LC3): Tr = 1,68 min; mlz = 494,25 [MH{]. 15 1 H-RMN: 3 = 12,45 (br s, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 7,21- 7,28 (m, 3H); 7,13-7,20 (m, 2H); 7,08 (t, 1 H); 6,90-6,95 (m, 2H); 6,88 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,42 (d, 2H); 2,82 (t, 2H); 2,18 (s, 3H). Exemplo 184 Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etanossulfonil]-4-metóxi-benzoilamino}-indano-2- 20 carboxilico ooç

O H H DC H3

CI OH _ O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 183, iniciando do composto do exemplo 181. LC/MS (Método LC3): Tr = 1,69 min; m/z = 514,20 [MH+]. Exemplo 185 5 Ácido 2-[3-(2-m-tolil-etóxi)-4-trifluorometil-benzoilamino]-indano-2-carboxílico o

H N CF3 CH3 OH o O \ / Etapa 1: Ácido 3-acetóxi-4-trifluorometil-benzoico 3,5 g (17 mmols) de ácido 3-hidróxi-4-trifluorometil-benzoico (preparado como descrito no WO 20061128184) foram dissolvidos em 35 ml de anidrido de ácido acético e aquecidos ao refluxo durante 3 h. 60 ml de • 10 água foram adicionados e o aquecimento ao refluxo foi continuado durante 10 min. Após resfriamento e agitação durante a noite, o precipitado formado foi coletado por sucção e secado para fornecer 3,0 g do composto do título. Etapa 2: Metil éster de ácido 2-(3-acetóxi-4-trifluorometil-benzoilamino)- indano-2-carboxí lico A uma solução de 2,7 g (10,9 mmols) do composto da etapa 1 em 16,3 ml de uma solução a 2 M de cloreto de oxalila em DCM (32,6 mmols), 80 mg de DMF foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, 20 ml de DCM fo- ram adicionados e a mistura foi evaporada novamente. O resíduo foi dissol- vido em 20 ml de DCM e a solução adicionada dentro de 5 min a 0°C a uma solução de 2,48 g (10,9 mmols) de cloridrato de metil éster de ácido 2- amino-indano-2-carboxílico em 50 ml de DCM e 30 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada.

Após agitar durante a noite, as fases foram separadas, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, evapo- rada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEP/EA). 1,1 g do composto do título foi obtido.

Etapa 3: Metil éster de ácido 2-[3-(2-m-tolil-etóxi)-4-trifluorometil- benzoilamino]-indano-2-carboxílico 200 mg (0,48 mmol) do composto da etapa 2 foram dissolvidos em 5 ml de metanol, 13,1 mg (0,1 mmol) de carbonato de potássio foram 5 adicionados e a mistura foi agitada durante 30 min.

A mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N e extraída três vezes com porções de 20 ml de EA.

As fases orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas.

O resíduo foi dissolvido em 5 ml de THF, 96,9 mg (0,71 mmol) de 2-(3-metilfenil)-etanol e 186,7 mg (0,71 mmol) de trifenilfosfina foram adicionados, a mistura foi 10 resfriada em um banho gelado, e 191,9 mg (0,95 mmol) de DIAD foram adi- cionados.

Após agitar durante a noite, a mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). 104 mg do composto do título foram obtidos.

Etapa 4: Ácido 2-[3-(2-m-tolil-etóxi)-4-trifluorometil-benzoilamino]-indano-2- 15 carboxílico O composto do título foi obtido a partir do composto da etapa 3 por hidrólise com hidróxido de lítio em analogia ao exemplo 180, etapa 3. LCIMS (Método LC3): Ti = 2,15 min; mlz = 484,19 [MH+1. H-RMN: 6 = 12,50 (br s, 1 H); 9,00 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,59 (s, 20 1H); 7,55 (d, 1 H); 7,20-7,26 (m, 2H); 7,13-7,20 (m, 4H); 7,11 (d, 1 H); 7,03 (d, 1 H); 4,35 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,39 (d, 2H); 3,02 (t, 2H); 2,29 (s, 3H). Em analogia ao exemplo 185, os compostos de exemplo da fór- mula It listados na tabela 6 foram preparados usando-se o respectivo 2-(fenil substituïdo)-etanol em vez de 2-(3-metilfenil)-etanol na Etapa 3. Os compos- 25 tos podem ser chamados como ácido 2-{3-[2-(R96)-etóxi]-4-trifluorometil- benzoilamino}-indano-2-carboxílico, por exemplo, como ácido 2-{3-[2-(3- cloro-fenil)-etóxi]-4-trifluorometil-benzoiIamino}-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 186.

O

H N C F3 It a off O o ~Rs6 Tabela 6. Compostos de exemplo da fórmula It Método mlz Tempo de re- Exemplo R96 de [C/MS [MH+] tenção [min] 186 3-cloro-fenila LC3 504,24 2,15 187 2-cloro-6-fluoro-fenila LC3 522,04 2,10 188 2,5-difluoro-fenila LC3 506,07 2,03 189 5-cloro-2-fluoro-fenila LC3 522,06 2,12 190 3-metil-pirazin-2-ila LC3 486,23 1,67 191 2-fluoro-5-trifluorometil-fenila LC3 556,26 2,14 192 2-fluoro-5-metil-fenila LC4 502,17 2,67 Exemplo 193 Ácido 2-{3-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoiIamino}-indano-2- carboxílico 0

H DC H3 N \ Cl OH o (: :[ O \ /

F 5 Etapa 1: 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-etanol Uma solução de 5 g (26,51 mmols) de ácido 5-cloro-2-fluoro- fenilacético em 60 ml de THE foi adicionada por gotejamento a uma suspen- são de 2,012 g (53,02 mmols) de hidreto de alumínio de lítio em 26,5 ml de THF. 30 ml de THE foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 h. Após resfriar para 0°C, uma solução de 929,7 mg (16,57 mmols) de hidróxido de potássio em 4 ml de água foi cautelosamente adicionada e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O precipitado formado foi filtrado com sucção e lavado com THF. Os filtrados combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/metanol 98:2)

:1 para fornecer 3,8 g do composto do título. Etapa 2: Ácido 2-{3-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}- indano-2-carboxilico O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 185 u- sando-se 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-etanol em vez de 2-(3-metilfenil)-etanol na 5 Etapa 3. LC/MS (Método LC4): Tr = 2,35 min; m/z = 484,13 [MH+]. 1 H-RMN: 8 = 12,45 (br s, 1 H); 8,61 (s, 1H); 7,55 (m, 1 H) 7,50 (d, IR 1H); 7,45 (s, 1H); 7,30-7,37 (m, 1H); 7,18-7,26 (m, 3H); 7,11-7,19 (m, 2H); 7,00 (d, 1 H); 4,21 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (d, 2H); 3,35 (d, 2H); 3,06 (t, 2H). 10 Exemplo 194 Ácido 2-[4-metóxi-3-(4-trifluorometil-feniletinil)-benzoiIamino]-indano--2- carboxílico

O

H JL OCH3 N

OH O ~\ a CF3 Etapa 1: Metil éster de ácido 2-(3-bromo-4-metáxi-benzoilamino)-indano-2- carboxílico Ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico (22,8 g, 98,8 mmols) foi dissol- vido em cloreto de tionila (42 ml) e agitado a 60°C durante 30 min. Os volá- teis foram evaporados em vácuo e o resíduo foi extraído com dioxano_ O cloreto ácido obtido foi dissolvido em DCM (50 ml). Cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico (15,0 g, 65,9 mmols) foi suspenso em DCM (100 ml), EDIA (10,2 g, 79,1 mmols) foi adicionado, a mistura foi resfri- ada em um banho gelado, e a solução do cloreto ácido foi lentamente adi- cionada_ A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica- gel (gradiente de DCM/metanol) e subsequente cristalização de EA para for-

necer 21,8 g do composto do título_ LC/MS (Método LC3): Ti = 1,495 min; mlz = 404,0/406,0 [MH+]. Etapa 2: Metil éster de ácido 2-[4-metóxi-3-(4-trifluorometil-feniletinil)- benzoilamino]-indano-2-carboxí fico 300 mg (0,74 mmol) do composto da etapa 1 e 90,1 mg (0,89 mmol) de trietilamina foram dissolvidos em 10 ml de tolueno seco. 171,5 mg (148 pmols) de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e 14,1 mg (74 pmols) de io- deto de cobre(l) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 30 min.

Subsequentemente, 126,2 mg (0,74 mmol) de 1-etinil--4-trifluorometil- benzeno foram adicionados e a mistura foi aquecida para 100°C durante 10 h.

A mistura foi filtrada, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN) para fornecer 40 mg do composto do título.

Etapa 3: Ácido 2-[4-metóxi-3-(4-trifluorometil-feniletinil)-benzoilamino]- 5 indano-2-carboxílico A partir do composto da etapa 2, o composto do título foi obtido por hidrólise com hidróxido de lítio em analogia ao exemplo 180, etapa 3, e purificação por cromatografia de sílica-gel (DCM/metanol 98:2). Produção: 32 mg. 10 LCIMS (Método LC4): Tr = 2,57 min; mlz = 480,17 [MH+]. 1H-RMN: â = 12,45 (br s, 1 H); 8,80 (s, 1 H); 8,09 (s, 1 H); 7,94 (d, 1 H); 7,80 (d, 2H); 7,74 (d, 2H); 7,60-7,65 (m, 1 H); 7,13-7,25 (m, 4H); 3,91 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 3,40 (d, 2H). _ Exemplo 195 Ácido 2-[3-(4-terc-butil-feniletinil)-4-metóxi-benzoilamino]-indano-2-carbo- xílico

O

H OCH3

OH O ~\ H3C 7 -- CH3 CH3 0 composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 194 u- sando-se 1-terc-butil-4-etinil-benzeno em vez de 1-etinil-4-trifluorometil- benzeno. LC/MS (Método LC4): Ti = 2,79 min; m/z = 486,24 [MH+] 5 Exemplo 196 Ácido 2-[(3'-isopropil-6-metóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico

O

H / OH CH3 o / \ CH3 250 mg (0,62 mmol) do composto do exemplo 194, etapa 1, e 152,1 mg (0,93 mmol) de ácido 3-isopropilfenilborônico foram dissolvidos em 5 ml de DMF e 5 ml de tolueno sob uma atmosfera de argônio. 187,9 mg (1,24 mmol) de fluoreto de césio e 35,73 mg (0,05 mmol) de tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) foram adicionados, e a mistura foi agitada duran- te a noite a 100°C. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. O metil éster de ácido 2-[(3'-isopropil-6-metóxi-bifenil-3-carbonil)- amino]-indano-2-carboxílico obtido foi dissolvido em 10 ml de uma mistura de THE e água (9:1), 42,2 mg (1,80 mmol) de hidróxido de lítio foram adicio- nados e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). 71 mg do composto do título foram obtidos.

MI LCIMS (Método LC4): Ti = 2,50 min; mlz = 430,30 [MH+]. 1 H-RMN: 3 = 12,5 (br s, 1H); 8,72 (s, 1 H); 7,89 (d, 1 H); 7,80 (s, 1H); 7,13-7,37 (m, 9H); 3,81 (s, 3H); 3,60 (d, 2H); 2,92 (m, 1H); 1,24 (d, 6H). Em analogia ao exemplo 196, os compostos de exemplo da fór- 5 mula lu listados na tabela 7 foram preparados usando-se o respectivo ácido fenilborõnico substituído em vez de ácido 3-isopropilfenilborõnico. No caso dos exemplos 198 e 199, o metil éster de ácido 2-[(bifenil-3-carbonila substi- tuída)-amino]-indano-2-carboxílico intermediário foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN) antes da hidrólise. Os compostos po-

IR 10 dem ser chamados como ácido 2-[(bifenil-3-carbonila substituída)-amino]- indano-2-carboxílico, por exemplo, como ácido 2-[(3'-cianometil-6-metóxi- bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 199 em que o grupo R97 é 3-cianometil-fenila e, em vista das normas de nomenclatu- ra, o grupo 3-(R97)-4-metóxi-fenil-C(0) representado na fórmula lu desse 15 modo é denominado 3'-cianometil-6-metóxi-bifenil-3-carbonila.

O

H N \ OCH3 111I 111137o OH R97 lu Tabela 7. Compostos de exemplo da fórmula lu Método de mlz Tempo de re- Exemplo R97 LCIMS [MH+] tenção [min] 197 4-isobutil-fenila LC4 444,32 2,70 198 3-cloro-fenila LC4 422,22 2,32 199 3-cianometil-fenila LC4 427,27 1,99 200 3-trifluorometil-fenila LC4 456,24 2,38 201 4-terc-butil-fenila LC4 444,32 2,63 202 3-etil-fenila LC3 416,32 1,95 203 3-dimetilaminossulfonil- LC10 510,22 2,30 amino-fenila Exemplo 204 Ácido 2-{3-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}-indano-2- carboxilico

O

H N OCH3

F ~ OH p O \ /

F Etapa 1: Metil éster de ácido 2-{3-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etóxi]-4-metóxi- benzoilamino}-indano-2-carboxilico 300,1 mg (0,88 mmol) de metil éster de ácido 2-(3-hidróxi-4- metáxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico, 208,6 mg (1,32 mmol) de 2-(2,5- 5 difluoro-fenil)-etanol e 346 mg (1,32 mmol) de trifenilfosfina foram dissolvidos em 10 ml de THE. A mistura foi resfriada em um banho gelado, e 355,5 mg (1,76 mmol) de DIAD foram adicionados. Após agitar durante a noite, a mis- tura foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por RP HPLC pre- parativa (gradiente de águaIACN). 340 mg do composto do título foram obti- dos. Etapa 2: Ácido 2-{3-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}- indano-2-carboxí fico A partir do composto da etapa 1, o composto do título foi obtido por hidrólise com hidróxido de lítio em analogia ao exemplo 180, etapa 3, e 15 purificação por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). Produção: 260 mg_ LC/MS (Método LC3): Tr = 1,81 min; m/z = 468,11 [MH+]. 1H-RMN: S = 12,5 (br s, 1 H); 8,63 (s, 1 H); 7,51 (d, 1 H); 7,44 (s, 1H); 7,30-7,10 (m, 6H); 7,00 (d, 1H); 4,22 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,59 (d, 2H); 20 3,38 (d, 2H); 3,08 (t, 2H)_ Exemplo 205 Ácido 2-{3-[2-(5-etil-piridín-2-il)-etóxi]-4-metóxi-benzoiIamino}-indano-2- carboxílico

O

H OCH3 OH p o CH3

N O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 204 u- sando-se 2-(5-etil-piridin-2-il)-etanol em vez de 2-(2,5-difluoro-fenil)-etanol na Etapa 1. LC/MS (Método LC3): Tr = 1,22 min; mlz = 461,34 [MH+]. 5 Exemplo 206 Ácido 2-{4-metóxi-3-[2-(4-metil-tiazol-5-il)etóxi]-benzoiIamino}-indano-2- carboxílico

H o OCH3 CH3 ÍIIIIIIIIxN OH o 0 \ J

S O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 204 u- sando 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etanol em vez de 2-(2,5-difluoro-fenil)-etanol na • 10 Etapa 1. LC/MS (Método LC4): Jr = 2,70 min; mIz = 453,11 [MH+]. Exemplo 207 Ácido 6-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-6,7-di-hidro-5H-ciclopen- tapirazina-6-carboxílico OCH3 N pH p CH3 O \ / 15 0 composto do título foi obtido de 2,3-bis-clorometil-pirazina (K. Yoshiizumi e outro, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 433-450) em analogia aos exemplos 97 e 98, usando N-metilpirrolidona em vez de DMF como sol-

vente na etapa de ciclização inicial. O éster de aminoácido intermediário não foi purificado, porém usado como material bruto. LC/MS (Método LC1): Ti = 1,32 min; m/z = 448,0 [MH+] Exemplo 208 5 Ácido 2-{[6-metóxi-5-(2-m-tolil-etóxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2- carboxílico H° —N N OCH3 CH3

O Metil éster de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico foi preparado de acordo com o procedimento descrito no WO 20051021544 e transformado em metil éster de ácido 5-hidróxi-6-metóxi-nicotínico de acordo com o proce- 10 dimento descrito no WO 95104045, que foi em seguida transformado no composto do título por eterificação com 2-m-tolil-etanol em analogia à etapa 1 do exemplo 1, hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2, reação do ácido obtido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-car- boxílico em analogia à etapa 1 do exemplo 15, e hidrólise do grupo éster em 15 analogia ao exemplo 2. 1H-RMN: 8 = 12,5 (s, 1 H); 8,75 (s, 1H); 8,21 (d, 1 H); 7,63 (d, 1H); 7,75-7,13 (m, 6H); 7,11 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 4,21 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,61 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,28 (s, 3H). Exemplo 209 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-1-metil-indano-2-carboxí- lico

CH O HN OCH3 CH3

LLJ OH O o ~ ~ Etapa 1: 1 -(1 -Cloro-etil)-2-clorometil-benzeno

1-(2-Hidroximetil-fenil)-etanol (preparado de acordo com o proce- dimento descrito em P.

Canonne e outro, Tetrahedron 44 (1988), 2903-2912) (0,376 g, 2,47 mmols) foi dissolvido em DCM.

Cloreto de tionila (2,94 g, 24 mmols) foi adicionado e deixado reagir durante 1 h.

A mistura foi dividida 5 entre EA e um excesso de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa.

Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura em vácuo.

O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com HEP para produzir 0,228 g do composto do título. 10 'H-RMN: â = 7,68 (dd, 1 H); 7,46-7,41 (m, 2H); 7,35 (dd, 1H); 5,66 (q, 1 H); 4,95 (d, 1 H); 4,90 (d, 1H); 1,82 (d, 3H). Etapa 2: Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-1-metil-indano-2- carboxílico O composto do título foi obtido a partir do composto da etapa 1 15 em analogia aos exemplos 97 e 98, usando N-metilpirrolidona em vez de DMF como solvente na etapa de ciclização inicial.

O éster de aminoácido intermediário não foi purificado, porém usado como material bruto.

LC/MS (Método LC1): Tr = 1,66 min; mlz = 460,2 [MH+]. Exemplo 210 20 Ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-fenil]-etóxi}-4-metóxi- benzoilamino)-indano-2-carboxílico H O OH N \ , OCH3 OH

OH O — CH3 O \ /

Etapa 1: Dimetil éster de ácido 2-(3-metoxicarbonilmetil-fenil)-malônico Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,104 g, 0,113 mmol), tetrafluoroborato de tri-(terc-butil)fosfônio (65,8 mg, 0,227 mmol) e hidreto de 25 sódio (295 mg, dispersão a 60 % em óleo mineral) foram carregados em um frasco sob uma atmosfera de argônio.

Metil éster de ácido (3-bromofe- nil)acético (1,30 g, 5,67 mmols) foi dissolvido em THE (10 ml) e adicionado à mistura.

Subsequentemente, malonato de dimetila (0,995 g, 7,37 mmols) foi adicionado e a mistura agitada sob refluxo durante a noite.

A mistura foi fil- trada sobre um pequeno tampão de silica-gel, evaporada até a secura e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEP/EA) pa- 5 ra produzir 0,704 g do composto do título.

LCIMS (Método LC 1): Tr = 1,28 min; m/z = 281,1 [MH+]. Etapa 2: Dimetil éster de ácido 2-(3-metoxicarbonil metil-fenil)-2-metil-malõ- nico 10 O composto da etapa 1 (0,353 g, 1,26 mmol) foi dissolvido em 10 DMF (1,5 ml), terc-butóxido de potássio (151 mg, 1,32 mmol) foi adicionado, a mistura agitada em temperatura ambiente durante 10 min, e em seguida iodometano (0,542 g, 3,78 mmols) foi adicionado.

A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h e dividida entre EA e ácido clorídrico a 2 N.

Os extratos combinados foram lavados com uma solução aquosa satu- 15 rada de cloreto de sódio, secados sobre sulfato de sódio e evaporados até a secura.

O resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de á- gua/ACN) para produzir 0,128 g do composto do título.

LCIMS (Método LC1): Jr = 1,36 min; m/z = 295,0 [MH+]. Etapa 3: 2-[3-(2-Hidróxi-etil)-fenil]-2-metil-propano-1,3-diol 20 0 composto da etapa 2 (0,128 g, 0,435 mmol) foi dissolvido em 2 ml de THF e cautelosamente adicionado a uma suspensão gelada de hi- dreto de alumínio de lítio (174 mg, 4,35 mmols) em THF.

Após alguns minu- tos, dietil éter (12 ml) foi adicionado e depois disso 200 pI de EA.

Subse- quentemente, água foi adicionada lentamente e cautelosamente até os sais 25 de alumina formarem uma massa cinza-clara na base do frasco.

O sobrena- dante foi decantado e o resíduo lavado com EA.

Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e evaporados até a secura.

O resíduo foi usado na próxima etapa sem outra purificação. ] LCIMS (Método [Cl): Tr = 0,69 min; m/z = 228,1 [MNH 4 30 Etapa 4: Ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidróxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-fenil]-etóxi}-4- metóxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico O composto da etapa 3 foi reagido com 3-hidróxi-4-metoxibenzo-

r 189 ato de metila em analogia à etapa 1 do exemplo 94. A partir do intermediário obtido o composto do título foi preparado em analogia à etapa 1 do exemplo

15. LCIMS (Método LC1): Tr = 1,28 min; mlz = 520,1 [MH+] 5 Exemplo 211 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilaminoj-octa-hidro-indeno-2-car- boxílico

O

H N \ OCH3 CH3 OH p O \ / Cloreto de acetila (22 mg, 0,282 mmol) foi cautelosamente dis- solvido em etanol (2 ml). Ácido 2-amino-indano-2-carboxílico (50 mg, 0,282 10 mmol) e dióxido de platina (25 mg) foram adicionados, e a mistura foi hidro- genada em temperatura ambiente em uma pressão de hidrogênio de 5 bar durante 5 h. A solução foi filtrada sobre um pequeno tampão de celita e eva- porada até a secura. Para conversão em metil éster de ácido 2-amino-octa- hidroindeno-2-carboxílico, o resíduo foi suspenso em metanol (2 ml), cloreto a 15 de tionila (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até a secura para produzir 99 mg de material bruto que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. A partir do intermediário obtido, o composto do título foi preparado em ana- logia à etapa 1 do exemplo 15 e hidrólise do grupo éster em analogia ao e- 20 xemplo 2. ' H-RMN: ó = 12,0 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,22-7,16 (m, 2H); 7,11 (d, 1 H); 7,04 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 4,18 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,20-2,00 (m, 6H); 1,53-1,40 (m, 6H); 1,32-1,20 (m, 2H). 25 Exemplo 212 Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-2,2-difluoro-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}-in- dano-2-ca rboxí lico

I 190 o

H CI OH O O \ /

FF Etapa 1: 2-(3-Cloro-fenil)-2,2-difluoro-etanol 1,00 g de etil éster de ácido (4,26 mmols) (3-cloro-fenil)-difluoro- acético (preparado de acordo com o procedimento descrito no WO 20061122788) foi dissolvido em 100 ml de metanol e tratado em um banho 5 gelado com 120 mg (0,75 mmol) de boroidreto de sódio. Após agitar durante a noite a mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/metanol 98:2) para fornecer 700 mg do composto do tí- tulo. Etapa 2: 2-(3-cloro-fenil)-2,2-difluoro-etil éster de ácido trifluorometanossul- 10 fônico 700 mg (3,64 mmols) do composto da etapa 1 foram dissolvidos em 10 ml de DCM e tratados a 0°C com 78 pI (4,36 mmol) de EDIA e 1,23 g (4,36 mmols) de anidrido de ácido trifluorometanossulfônico. Após conclusão da reação (monitorada por cromatografia de camada fina (DCM/metanol 15 98:2), a mistura foi vertida em água e as fases foram separadas. A fase or- gânica foi lavada uma vez com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de sódio e evaporada até a secura. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de sílica-gel (DCM) para fornecer 450 mg do com- posto do título. 20 Etapa 3: Metil éster de ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-2,2-difluoro-etóxil-4-me- tóxi-benzoiIamino}-indano-2-carboxí1ico A uma mistura de 230 mg (0,67 mmol) de metil éster de ácido 2-(3- hidróxi-4-metóxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico e 227 mg (1,62 mmol) de carbonato de potássio em 6 ml de acetona e 1,7 ml de DMF foi adido- 25 nada lentamente uma solução de 437 mg (1,65 mmol) do composto da etapa

2. A mistura reacional foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente e em seguida evaporada. O resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa

T 191 ti • (gradiente de água/ACN) para fornecer 20 mg do composto do título. Etapa 4: Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-2,2-difluoro-etóxi]-4-metáxi-benzoila- mino}-indano-2-carboxí f ico 20 mg do composto da etapa 3 foram dissolvidos em 5 mi de uma 5 mistura de THE e água (9:1), e 1,9 mg (77,5 pmols) de hidróxido de lítio foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 3 d, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 1 M e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/metanol 95:5) e RP HPLC (gradiente de água/ACN) para fornecer 8 mg do composto do título. LC/MS (Método No 10 [Cl): Tr = 1,64 min; mlz = 502,10 [MH+] ' H-RMN: 3 = 12,45 (br s, 1H); 8,62 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,50- 7,65 (m, 4H); 7,48 (s, 1 H); 7,23 (m, 2H) 7,17 (m, 2H); 7,04 (d, 1 H); 4,65 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (d, 2H); 3,38 (d, 2H). Exemplo 213 15 Ácido 2-[3-(2,2-difluoro-2-fenil-etóxi)-4-metáxi-benzoiIamino]-indano-2-carbo- xiiico

O

H Z1 N OC H3 OH O _

F F O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 212, iniciando de 2,2-difluoro-2-fenil-etanol. _ LC/MS (Método [Cl): Ti = 1,53 min; mlz = 468,15 [MH+]. 20 ' H-RMN: â = 12,45 (br s, 1H); 8,62 (s, 1H); 7,64 (d, 2H); 7,46- 7,59 (m, 5H); 7,22 (m, 2H) 7,17 (m, 2H); 7,04 (d, 1H); 4,60 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (d, 2H); 3,38 (d, 2H). Exemplo 214 Ácido 4,7-difluoro-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2- 25 carboxilico

Y F o Hjj CH3 OH p

O .

F Etapa 1: (3,6-Difluoro-2-hidroximetil-fenil)-metanol Hidreto de alumínio de lítio (792 mg, 19,8 mmols) foi suspenso em THE (6 ml) e resfriado em um banho gelado. Uma solução de 4,7- difluoro-isobenzofuran-1,3-diona (730 mg, 3,97 mmols) em THE (6 ml) foi 5 adicionada durante 5 min. Após conclusão da reação (5 min), dietil éter (30 ml) foi adicionado_ Subsequentemente, 2 ml de EA foram adicionados a fim de decompor o excesso de hidreto de alumínio de lítio, e depois disso água foi lentamente adicionada até os sais de alumina precipitarem. O sobrena- dante foi decantado e o precipitado lavado duas vezes com EA. Os extratos 10 combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura para produzir 360 mg do composto do título. 'H-RMN: 5 = 7,16 (t, 2H); 5,13 (t, 2H); 4,60 (d, 4H). Etapa 2: 2, 3-Bis-clorometil-1,4-d ifluoro-benzeno O composto da etapa 1 (360 mg, 2,07 mmols) foi dissolvido em 15 cloreto de acetila (2,3 ml) em um frasconete. Após 10 min, cloreto de zinco (843 mg, 6,21 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 130°C em um reator de micro-ondas durante 30 min. Após resfriamento, a mistura foi dividida entre dietil éter e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e a fase aquosa extraída com dietil éter. As fases orgânicas combinadas fo- 20 ram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir 200 mg do composto do título. 'H-RMN: 8 = 7,40 (t, 2H); 4,90 (s, 4H). Etapa 3: Ácido 4,7-difluoro-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]- i n d a n o-2-ca rbox í l ico 25 0 composto da etapa 2 foi transformado no composto do título em analogia aos exemplos 97 e 98. LC/MS (Método LC13): Tr = 2,60 min; mlz = 482,2 [MH+]

v 193 Exemplo 215 Ácido 4-fluoro-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2- carboxílico F 0

H N \ OCH3 CH3 OH O O \ / O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 214, 5 iniciando de (3-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-metanol. LCIMS (Método [C11): Tr = 1,91 min; m/z = 464,2 [MH+]. Exemplo 216 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etáxi)-benzoiIamino]-4-metil-indano-2- carboxílico CH3 O • H N OCH3 CH3 OH O o ~ ~ 10 0 composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 214, iniciando de 4-metil-isobenzofuran-l,3-diona. LCIMS (Método LC12): Tr = 3,74 min; m/z = 460,2 [MH+]. Exemplo 217 Ácido 4-cloro-2-[4-metáxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- 15 carboxílico CI O f OCH3 N I CH3 off O o ~ ~ O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 214, iniciando de 4-cloro-isobenzofuran-1,3-diona.

LC/MS (Método LC13): Tr = 2,67 min; m/z = 480,2 [MH+]. Exemplo 218 Ácido 5-ciano-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico O _ NC / N OCH3 CH3 OH p O \ /

5 Etapa 1: Etil éster de ácido 5-bromo-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)- benzoilamino]-indano-2-carboxílico Iniciando de 5-bromo-3H-isobenzofuran-l-ona, o intermediário 4- bromo-1,2-bis-clorometil-benzeno foi preparado em analogia às etapas 1 e 2 do exemplo 214. Este intermediário foi transformado no composto do título 10 em analogia ao exemplo 97. LC/MS (Método LC13): Ti = 3,03 min; m/z = 552,2 [MH']. Etapa 2: Etil éster de ácido 5-ciano-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)- benzoilam ino]-indano-2-carboxí f ico O composto da etapa 1 (50 mg, 0,091 mmol) foi adicionado a uma mistura de cianeto de zinco (10,6 mg, 0,091 mmol) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (5,2 mg, 0,004 mmol) em DMF (0,16 ml) a 150°C e agitado durante 2 h.

Após resfriamento, terc-butil metil éter foi adicionado e a mistura foi filtrada sobre celite.

O filtrado foi lavado com água, a fase orgâ- nica secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura para produzir o composto do título que foi usado sem outra purificação.

Etapa 3: Ácido 5-ciano-2-[4-metil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico O composto da etapa 2 foi transformado no composto do título por hidrólise em analogia à etapa 3 do exemplo 94. LC/MS (Método LC13): Tr = 2,54 min; m/z = 471,3 [MH']. Exemplo 219 Ácido 5-carbamoil-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-

carboxilico

O \ ?—OCH3 H2N CH3 OH O O composto da etapa 2 do exemplo 218 foi transformado no composto do título por hidrólise em analogia ao exemplo 98 (tempo de hidró- lise de 3 h). 5 LCIMS (Método LC14): Tr = 3,68 min, mlz = 489,3 [MH+] Exemplo 220 Ácido 1-hidróxi-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carbo-

H xílico

OH O IJIIj:: N \ / OCH3 OH O Cl-I3 Etapa 1: Etil éster de ácido 2-[4-metáxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-1- a 10 oxo-indano-2-carboxílico Etil éster de ácido 2-amino-1-oxo-indano-2-carboxílico (L. Benati e outro, J. Org. Chem. 64 (1999), 7836-7841) (460 mg, 2,10 mmols) foi rea- gido com ácido 4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoico em analogia à etapa 2 do exemplo 13 para produzir 0,331 g do composto do titulo. 15 LC/MS (Método LC12): Ti = 4,09 min; m/z = 488,2 [MH+] Etapa 2: Etil éster de ácido 1-hidróxi-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)- benzoilamino]-indano-2-carboxil ico O composto da etapa 1 (0,439 g, 0,900 mmol) foi dissolvido em THE (4 ml). A mistura foi resfriada para -30°C e boroidreto de sódio (35 mg, 20 0,90 mmol) foi adicionado seguido por adição gota a gota de metanol. Após 30 min, a mistura foi dividida entre dietil éter e ácido clorídrico a 2 N, a fase aquosa foi extraída com dietil éter, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEPIEA) para produzir o composto do título como uma mistura de estereoisômeros. LC/MS (Método LC12): Tr = 3,77 min; m/z = 490,3 [MH+]. 5 Etapa 3: Ácido 1-hidróxi-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano- 2-carboxílico O composto da etapa 2 foi hidrolisado em analogia ao exemplo

2. Purificação por RP HPLC (gradiente de água/ACN) forneceu um dos dias- tereômeros (diastereômero A) do composto do título na forma pura (como o 10 racemato) e uma mistura do outro diastereômero com diastereômero A (es- tereoquímica relativa dos diastereômeros desconhecida). Diastereômero A: LC/MS (Método LC12): Tr = 3,43 min; m/z = 462,2 [MH+]. 'H-RMN: â = 12,1 (br s, 1H); 8,43 (s, 1H); 7,48 (dd, 1 H); 7,41 (d, 15 1H); 7,32 (dd, 1H), 7,28-7,13 (m, 5H); 7,10 (d, 1 H); 7,02(d, 1H); 7,00 (d, 1 H); 5,70 (br s, 1H); 5,40 (s, 1 H); 4,16 (t, 2H); 3,90 (d, 1H); 3,09 (d, 1H); 3,00 (t, 2H); 2,28 (s, 3H). Exemplo 221 Ácido 2-{[5-(3-isopropil-fenil)-6-metóxi-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2- . 20 carboxílico N \ OCH3 o ~ ~ CH3 Etapa 1: Metil éster de ácido 5-(3-isopropil-fenil)-6-metóxi-nicotínico Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de metil éster de ácido 5-bromo-6-metóxi-nicotínico (W. J. Thompson e J. Gaudino, J. Org. Chem. 49 (1984), 5237-5243) (100 mg, 0,406 mmol), ácido 3- 25 isopropilfenilborônico (73 mg, 0,447 mmol), tetrafluoroborato de tri-(terc- butil)fosfônio (7 mg, 0,024 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (11 mg, 0,012 mmol) e fluoreto de potássio (78 mg, 1,34 mmol) em um frasco foi

• suspensa em dioxano (1,5 ml) e aquecida para 45°C durante 3 h. Após res- friamento, ela foi filtrada sobre um pequeno tampão de sílica-gel e evapora- da até a secura. Purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel (gra- diente de HEPIEA) e subsequente RP HPLC (gradiente de água/ACN) pro- 5 duziu 63 mg do composto do título. LCIMS (Método [C 13): Ti = 2,95 min; m/z = 286,1 [MH+]. Etapa 2: Ácido 5-(3-isopropil-fenil)-6-metóxi-nicotínico O composto da etapa 1 (60 mg, 0,63 mmol) foi hidrolisado em analogia à etapa 3 do exemplo 94 para produzir 57 mg do composto do títu- 10 lo. LCIMS (Método LC13): Tr = 2,48 min; m/z = 272,1 [MH+]. Etapa 3: Ácido 2-{[5-(3-isopropil-fenil)-6-metóxi-piridina-3-carbonil]-amino}- indano-2-carboxí lico O composto da etapa 2 foi reagido com cloridrato de metil éster 15 de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 2 do exemplo 13, e o éster obtido hidrolisado em analogia ao exemplo 2. LCIMS (Método LC14): Ti = 3,52 min; m/z = 431,2 [MH+]. Exemplo 222 Ácido 2-{[6-metóxi-5-(3-metilsulfanil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-indano- 20 2-carboxílico

HO jLÇoCH3 a OH O SCH3 Etapa 1: Metil éster de ácido 2-[(5-bromo-6-metóxi-piridina-3-carbonil)- amino]-indano-2-carboxílico Metil éster de ácido 5-bromo-6-metóxi-nicotinico (W. J. Thomp- son e J. Gaudino, J. Org. Chem. 49 (1984), 5237-5243) (2,00 g, 8,13 mmols) 25 foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2. 0 ácido obtido foi reagido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 2 do exemplo 13.

LC/MS (Método LC14): Tr = 3,28 min; mlz = 405,0 [MH4 ]. Etapa 2: Ácido 2-{j6-metóxi-5-(3-metilsulfanil-fenil)-piridina-3-carbonil]- amino}-indano-2-carboxílico O composto da etapa 1 foi reagido com ácido 3-metilsulfanil- 5 fenilborõnico em analogia à etapa 1 do exemplo 221. 0 éster intermediário foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2. LC/MS (Método LC14): Tr = 3,30 min, mlz = 435,1 [MH{]. Em analogia ao exemplo 221 e exemplo 222, respectivamente, os compostos de exemplo da fórmula lv listados na tabela 8 foram prepara- dos usando-se o respectivo ácido fenilborõnico substituído. Se a reação de acoplamento de paládio inicial na preparação analogamente ao exemplo 221 não prosseguiu satisfatoriamente, ela foi repetida mais uma vez. Os compos- tos podem ser chamados como ácido 2-{[5-(fenila substituída)-6-metóxi- piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico, por exemplo, como ácido 2- 15 {[6-metáxi-5-(3-metil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 224_ H° —N N / OCH3

IV O OH R98 p

Tabela 8. Compostos de exemplo da fórmula Iv

Exemplo R98 Preparação Método de LC/MS MMH~] Tempo de retenção [min]

223 3-cloro-fenila (a) LC14 423,1 3,00 224 3-metil-fenila (a) LC12 403,1 3,57 225 2-cloro-fenila (a) LC12 423,0 3,49 226 4-cloro-fenila (a) LC17 423,3 4,79 227 2-cloro-3-trifluorometil-fenila (a) LC14 457,1 3,43 228 2,3-dicloro-fenila (a) LC12 457,1 3,65 229 3,4,5-trifluoro-fenila (b) LC12 443,2 3,68 230 2-fluoro-3-trifluorometil-fenila (b) LC14 475,1 3,46 231 3-dimetilaminossulfonilamino- (b) LC14 511,2 2,94 fenila 232 3-cloro-4-trifluorometil-fenila (b) LC16 978,9 (c) 4,99 233 3-etilsulfanil-fenila (b) LC12 449,2 3,70 234 3-trifluorometóxi-fenila (b) LC17 473,2 4,89 235 3-cloro-5-trifluorometil-fenila (b) LC14 491,2 3,71 236 3-ciano-fenila (b) LC12 414,2 3,30 (a) preparação em analogia ao exemplo 221 (b) preparação em analogia ao exemplo 222 (c) [(2M-H)1 em vez de [MH+]

V 200 Exemplo 237 Ácido 2-{[5-(3-etanossulfonil-fenil)-6-metóxi-piridina-3-carbonil]-amino}- indano-2-carboxílico 0 O composto do exemplo 233 (50 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido 5 em ácido acético (3,8 ml). Peróxido de hidrogênio (solução a 30 % em água, 0,034 ml, 0,33 mmol) foi adicionado e a mistura foi reagida em temperatura ambiente durante 72 h. A mistura foi dividida entre EA e uma solução aquo- sa de sulfito de sódio (cerca de 1 % de itensidade). A fase orgânica foi seca- da sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo 10 foi purificado por RP HPLC (gradiente de água/ACN). Após a evaporação da fração de produto, o resíduo foi agitado com uma mistura de dietil éter/HEP, filtrado e secado em vácuo. LC/MS (Método LC14): Ti = 3,88 min; m/z 481,2 [MH+]. Exemplo 238 15 Ácido 2-(4-metóxi-3-o-tolilóxi-benzoiIamino)-indano-2-carboxílico

O H jLÇI OCH3

N OH O CH3 Etapa 1: Ácido 4-metóxi-3-o-tolilóxi-benzoico Carbonato de potássio (1,20 g, 8,66 mmols), o-cresol (468 mg, 4,33 mmols), pó de cobre (28 mg, 0,43 mmol) e ácido 3-bromo-4- metoxibenzoico (1,00 g, 4,33 mmols) foram suspensos em DMF (5 m[) e a- quecidos para 165°C durante a noite. Carbonato de potássio (1,20 g, 8,66 mmol) e o-cresol (468 mg, 4,33 mmols) foram adicionados novamente uma vez e o aquecimento foi continuado durante mais 2 h. A mistura bruta foi di-

vidida entre EA e ácido clorídrico a 2 N, a fase aquosa extraída com EA, e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, fil- tradas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica-gel (gradiente de HEP/EA) para produzir 600 mg do composto do título. LCIMS (Método LC14): Tr = 3,00 min; m/z = 300,1 [(M+CH3CN+H)+]. Etapa 2: Ácido 2-(4-metóxi-3-o-tolilóxi-benzoiIamino)-indano-2-carboxílico O composto da etapa 1 foi reagido com cloridrato de metil éster 5 de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 2 do exemplo

13. 0 éster obtido foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2. LCIMS (Método LC12): Ti = 3,57 min; mlz = 418,1 [MH+]. Exemplo 239 Ácido 2-(4-metóxi-3-m-toliláxi-benzoiIamino)-indano-2-carboxílico o

H DC H3 OH O

O CH3 . 10 O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 238 usando m-cresol em vez de o-cresol. LCIMS (Método LC12): Tr = 3,54 min; mlz = 418,1 [MH+]. Exemplo 240 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-metil-benzoil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

O CH3 15 Etapa 1: Metil éster de ácido 4-metóxi-3-(2-metil-benzoil)-benzoico Metil éster de ácido 4-metoxibenzoico (5,00 g, 30,1 mmols) e cloreto de 2-metilbenzoíla (4,88 g, 31,6 mmols) foram dissolvidos em cloro-

o 202 benzeno (10 ml), cloreto de estanho (IV) (9,41 g, 36,1 mmols) foi adicionado cautelosamente, e a mistura foi aquecida para 140°C durante 3 h. A adição do cloreto ácido e tetracloreto de estanho foi repetida duas vezes, e a mistu- ra subsequentemente aquecida para 140°C durante 3 h cada vez. A mistura 5 foi vertida em 300 ml de gelo/água e extraída com DCM. Os extratos combi- nados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEPIEA) e subsequentemente por RP HPLC (gradiente de água/ACN) para produzir 200 mg do composto do título. 10 1 H-RMN: ó = 8,12 (dd, 1 H); 7,91 (d, 1 H); 7,71 (d, 1 H); 7,50-7,41 (m, 1H); 7,31-7,22 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 2,42 (s, 3H). Etapa 2: Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-metil-benzoil)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico 15 O composto da etapa 1 foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2 e o ácido obtido reagido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino- indano-2-carboxílico em analogia à etapa 2 do exemplo 13. 0 éster obtido foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2. LC/M5 (Método LC 14): Ti = 3,16 min; mlz = 430,1 IMH+]. 20 Exemplo 241 Ácido 2-[3-(hidróxi-o-tolil-metil)-4-metóxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

O CH3 O composto do exemplo 240 (70 mg, 0,163 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol (1,5 ml) e etanol (1,5 ml) e resfriado em um ba- nho gelado. Boroidreto de sódio (18,9 mg, 0,49 mmol) foi adicionado em du- 25 as bateladas e a mistura reagida com resfriamento por gelo até a conclusão (3 h). Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dividido entre dietil éter e ácido clorídrico a 1 N. A fase aquosa foi extraída com dietil éter, e as fases

411C] orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas. O resíduo foi purificado por RP HPLC (gradiente de água/ACN) para produzir 13 mg do composto do título. LC/MS (Método LC12): Tr = 3,22 min; mlz = 432,2 [MH+] 5 Exemplo 242 Ácido 2-[4-metóxi-3-(2-metil-benzil)-benzoi Iam ino]-indano-2-carboxí lico CH3 O composto do exemplo 241 (32 mg, 0,074 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml), paládio (10 %) sobre carvão vegetal (10 mg) foi adiciona- do, e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 1 h a uma pressão de hidrogênio de 0,5MPa(5 bar). Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada sobre sílica-gel e evaporada até a secura. O resíduo foi triturado com dietil éter, filtrado e secado em vácuo para produzir 25 mg do composto do título. LCIMS (Método LC14): Ti = 3,45 min; m/z = 416,3 [MH+]. 15 Exemplo 243 Ácido 2-[4-metóxi-3-benzil-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

H OCH3 N

OH

O O composto do título foi preparado em analogia aos exemplos 240, 241 e 242. LCIMS (Método LC14): Ti = 3,33 min; mlz = 402,2 [MH+] 20 Exemplo 244 Ácido 2-[4-metóxi-3-(3-metil-benzil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

CH3 O composto do título foi preparado em analogia aos exemplos 240, 241 e 242. LCIMS (Método LC12): Ti = 3,74 min, mlz = 416,1 [MH+]. Exemplo 245 5 Ácido 2-[4-metóxi-3-(4-metil-benzil)-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico CH3 O composto do título foi preparado em analogia aos exemplos 240, 241 e 242. LCIMS (Método LC12): Tr = 3,68 min; m/z = 416,2 [MH+]. Exemplo 246 10 Ácido 2-(3-{2-[3-(2-amino-etil)-fenil]-etóxi}-4-metóxi-benzoilamino)-indano-2- carboxílico

H O

I iiiciiç_t OCH3 NH2

O O \ / Etapa 1: Metil éster de ácido 2-(3-{2-[3-(2-azido-etil)-fenil]-etóxi}-4-metáxi- benzoilamino)-indano-2-carboxílico 300 mg (0,613 mmol) de metil éster de ácido 2-(3-{2-[3-(2- 15 hidróxi-etil)-fenil]-etóxi}-4-metóxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico (inter- mediário metil éster do exemplo 27) e trifenilfosfina (0,241 g, 0,920 mmol) foram dissolvidos em THE (5 ml) e resfriados em um banho gelado. Azida de difenilfosforila (0,258 g, 0,920 mmol) e DIAD (0,198 g, 0,920 mmol) foram adicionados sequencialmente, o banho gelado foi removido e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente.

A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEP/EA) para produzir 0,188 g do composto do título. 5 LC/MS (Método LC14): Tr = 3,68 min; m/z = 515,3 [MH+]. Etapa 2: Metil éster de ácido 2-(3-{2-[3-(2-amino-etii)-fenil]-etóxi}-4-metóxi- benzoilamino)-indano-2-carboxílico O composto da etapa 1 (0,185 g, 0,360 mmol) e trifenilfosfina (0,149 g, 0,539 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 3 ml de THE e 3 10 ml de água, e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambien- te.

A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia de sílica-gel (gradiente de DCM/metanol/ amônia a 28 %, 70:30:0 a 0:100:0 a 0:90:10) para produzir 0,179 do composto do título.

LCIMS (Método LC14): Tr = 2,68 min; m/z = 489,2 [MH+]. 15 Etapa 3: Ácido 2-(3-{2-[3-(2-amino-etil)-fenil]-etóxi}-4-metóxi-benzoilamino)- indano-2-carboxílico O composto da etapa 2 (85 mg, 0,174 mmol) foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2 para produzir 31 mg do composto do título.

LCIMS (Método LC12): Tr = 2,68 min; mlz = 475,2 [MH+]. 20 Exemplo 247 Ácido 2-(3-{2-[3-(2-acetiIamino-etil)-fenil]-etóxi}-4-metóxi-benzoilamino)- indano-2-carboxílico O _ O N \ / OCH3 H --~ CH3 OH O O \ /

O composto da etapa 2 do exemplo 246 (85 mg, 0,174 mmol) foi dissolvido em anidrido acético e agitado sob refluxo durante 30 min.

Água foi 25 adicionada em excesso e a mistura foi refluxada durante 10 min.

Após resfri- amento, a mistura foi extraída com EA, os extratos combinados foram seca- dos sobre sulfato de sódio e evaporados até a secura.

O resíduo foi purifica-

P1.

do por RP HPLC (gradiente de água/ACN) para produzir o metil éster do composto do título. Hidrólise deste éster em analogia ao exemplo 2 produziu 17 mg do composto do título. LC/MS (Método LC16): Tr = 3,95 min; m/z = 1031,2 [(2M-H)1. 5 Exemplo 248 Ácido 2-{3-[2-(3-carbamoilmetil-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoílamino}-indano-2- carboxílico

H O c OCH3 NH2 cIçlL Etapa 1: Ácido (3-metoxicarbonilmetil-fenil)-acético Ácido (3-carboximetil-fenil)-acético (7,4 g, 38,1 mmols) foi sus- penso em metanol (20 ml)_ Cloreto de tionila (4,5 g, 38 mmols) foi adicionado em cerca de -30°C (reação vigorosa), e a mistura subsequentemente agitada em temperatura ambiente durante 90 min. Após a conclusão da reação, a mistura foi evaporada até a secura para produzir o diéster como um óleo amarelo. Este material foi dissolvido em metanol (20 ml), hidróxido de lítio . sólido (0,948 g, 1 equivalente) foi adicionado e a mistura agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 h. Após evaporação do metanol, o resíduo foi di- vidido entre ácido clorídrico a 2 N e EA e a fase aquosa extraída com EA. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evapo- radas até a secura. A mistura bruta de diéster, monoéster e ácido dicarboxií- lico foi purificada por RP HPLC (gradiente de água/ACN) para produzir 3,1 g do composto do título. LCIMS (Método LC16): Tr = 3,18 min; m/z = 415,3 [(2M-H)1 10 Etapa 2: Metil éster de ácido (3-carbamoilmetil-fenil)-acético O composto da etapa 1 (0,4 g, 1,92 mmol) foi dissolvido em cio- reto de tionila (2,7 ml) e agitado a 60°C durante 1 h. Os voláteis foram eva- porados, e o resíduo foi dissolvido em DCM e adicionado a uma mistura agi- tada de EA e amônia aquosa a 28 %. Após a conclusão da reação, a mistura foi dividida entre água e EA e a fase aquosa extraída com EA. As fases or- gânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura para produzir 0,278 g do composto do título. LC/MS (Método LC16): Tr = 2,56 min; m/z = 252,0 [(M+HCOOH- H)l. Etapa 3: 2-[3-(2-Hidróxi-etil)-fenil]-acetamida O composto da etapa 2 (0,151 g, 0,729 mmol) foi dissolvido em 0,5 ml de THF e adicionado a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (58 mg, 1,46 mmol) em THF (1,5 ml) a -78°C. Após 2 min, dietil éter (6 ml) foi adicion,-do, seguido por EA (0,2 ml). Após aquecer para a temperatura am- biente, água foi adicionada lentamente até os sais de alumina formarem uma suspensão espessa da qual o sobrenadante pode ser decantado facilmente. A suspensão foi lavada repetidamente com EA. Os extratos combinados fo- ram secados com sulfato de sódio e evaporados até a secura para produzir 0,101 g do composto do título. LCIMS (Método LC15): Tr = 2,40 min; m/z = 180,2 [MH+] 5 Etapa 4: Ácido 2-{3-[2-(3-carbamoilmetil-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}- indano-2-carboxílico O composto da etapa 3 foi transformado no composto do título em analogia à etapa 3 do exemplo 15, seguido por hidrólise em analogia ao exemplo 2. 10 LCIMS (Método LC12): Jr = 2,93 min; m/z = 489,3 [MH+] Exemplo 249 Ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidróxi-2-metil-propil)-fenil]-etóxi}-4-metóxi-benzoilamino)- indano-2-carboxífico

O H — N \ / OCH3 CH3

CH OH

O Etapa 1: Ácido [3-(2-hidróxi-2-metil-propil)-fenil]-acético 15 Ácido (3-metoxicarbonil metil-fenil)-acético (500 mg, 2,40 mmols)

r,: foi dissolvido em THE (3,5 ml) e cloreto de metilmagnésio (2,8 ml, solução a 3 M em THF) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente. Após agi- tar durante 30 min a reação foi concluída. Água foi adicionada cautelosa- mente e a mistura foi dividida entre EA e ácido clorídrico a 2 N. A fase aquo- 5 sa foi extraída com EA e as fases orgânicas combinadas foram secadas so- bre sulfato de sódio e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por RP HPLC (gradiente de água/ACN) para produzir 0,34 g do composto do título.

o LCIMS (Método LC16): Tr = 2,92 min; mlz = 415,2 [(2M-H]l 10 Etapa 2: 1-[3-(2-Hidróxi-etil)-fenil]-2-metil-propan-2-ol O composto da etapa 1 (0,132 g, 0,634 mmol) foi dissolvido em THF (0,5 ml) e adicionado a uma suspensão em refluxo de hidreto de alumí- nio de lítio (122 mg, 3,1 mmols) em THE (1 ml). A mistura foi agitada durante 1 h sob refluxo e resfriada para a temperatura ambiente. Dietil éter (6 ml) foi 15 adicionado, seguido por EA (0,4 ml). Subsequentemente, água foi adiciona- da lentamente até os sais de alumina formarem uma suspensão espessa da qual o sobrenadante pode ser decantado facilmente. A suspensão foi repeti- damente lavada com EA, os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por RP HPLC . 20 (gradiente de águafACN) para produzir 49 mg do composto do título. 'H-RMN: â = 7,15 (t, 1 H); 7,06-7,00 (m, 3H); 4,59 (t, 1 H); 4,23 (s, 1 H); 3,58 (dt, 2H); 2,69 (t, 2H); 2,60 (s, 2H); 1,04 (s, 6H). Etapa 3: Ácido 2-(3-{2-j3-(2-hidróxi-2-metil-propil)-fenil]-etóxi}-4-metóxi- benzoilamino)-indano-2-carboxí liso 25 0 composto da etapa 2 foi transformado no composto do título em analogia à etapa 3 do exemplo 15, seguido por hidrólise em analogia ao exemplo 2. LCIMS (Método LC14): Tr = 3,05 min; mlz = 504,2 [MH+] Exemplo 250 30 Ácido 2-[4-metóxi-3-(3-fenil-oxetan-3-ilmetóxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico

H OCH3 N OH O o

O O composto da etapa 2 do exemplo 15 e (3-fenil-oxetan-3-il)- metanol (S. Kanoh e outro, Tetrahedron 58 (2002), 7065-7074) foram reagi- dos em analogia à etapa 3 do exemplo 15, e o metil éster obtido foi hidroli- sado em analogia ao exemplo 16. 5 LC/MS (Método LC14): Ti = 3,10 min; mlz = 474,4 [MH+]. Exemplo 251 Ácido 2-{3-[2-(3-hidróxi-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoilamino}-indano-2- carboxílico

O

H N / OCH3 4 OH OH o O \ ~ Etapa 1: 3-(2-Hidróxi-etil)-fenil éster de ácido acético 10 2-(3-Hidroxifenil)etanol (400 mg, 2,90 mmols) foi dissolvido em uma mistura de 4 ml de dioxano e 4 ml de água, e hidrogenocarbonato de sódio (2,43 g, 29 mmols) foi adicionado seguido por anidrido acético (2,96 g, 29 mmol) com resfriamento por gelo. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida dividida entre ácido clorídrico a 2 N 15 e EA. A fase aquosa foi extraída com EA, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura para pro- duzir o composto do título bruto que foi usado sem outra purificação. Etapa 2: Ácido 2-{3-[2-(3-hidróxi-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoiIamino}-indano- 2-carboxílico 20 0 composto da etapa 1 e o composto da etapa 2 do exemplo 15 foram reagidos em analogia à etapa 3 do exemplo 15 e o éster obtido hidro- lisado em analogia ao exemplo 16.

LC/MS (Método LC12): Tr = 3,17 min; mlz = 448,2 [MH+] Exemplo 252 Ácido 2-[3-metóxi-4-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico H °

I cT \N \ / x

O OH OCH3 O CH3 Etapa 1: Etil éster de ácido 3-acetóxi-4-hidróxi-benzoico 5 Etil éster de ácido 3,4-diidróxi-benzoico (550 mg, 3,02 mmols) foi dissolvido em DMF (5 ml), terc-butóxido de potássio (210 mg, 2,87 mmols) foi adicionado e a mistura agitada durante 10 min. Anidrido acético (339 mg, 3,32 mmols) foi adicionado e a agitação continuada durante 10 min. A mistu- ra foi dividida entre EA e ácido clorídrico a 2 N, e a fase aquosa extraída 10 com EA. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre cloreto de sódio, decantadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por RP HPLC (gradiente de águafACN). LC/MS (Método LC15): Ti = 3,97 min; mlz = 225,2 [MH']. Etapa 2: Etil éster de ácido 3-acetóxi-4-(2-m-tolil-etóxi)-benzoico 15 0 composto da etapa 1 (350 mg, 1,56 mmol) foi reagido com 2- m-tolil-etanol em analogia à etapa 3 do exemplo 15 para produzir 450 mg do composto do título. LC/MS (Método [C 14): Tr = 3,86 min; mlz = 343,2 [MH+1. Etapa 3: Metil éster de ácido 3-metóxi-4-(2-m-tolil-etóxi)-benzoico 20 0 composto da etapa 2 (150 mg, 0,438 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml), terc-butóxido de potássio (73 mg, 0,657 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite sob refluxo. Carbonato de potássio (60 mg, 0,44 mmol) e iodometano (124 mg, 0,876 mmol) foram em seguida adicionados repetidamente, em intervalos de 1 h, com agitação sob refluxo 25 até a conclusão da reação. Os voláteis foram evaporados em vácuo, o resí- duo foi dividido entre EA e ácido clorídrico a 2 N, e a fase aquosa foi extraída com EA. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre cloreto de sódio, decantadas e evaporadas até a secura para produzir o composto do título. LC/MS (Método LC15): Tr = 5,27 min; mlz = 301,2 [MHO ] Etapa 4: Ácido 2-[3-metóxi-4-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2- 5 carboxíiico O composto da etapa 3 foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2, o ácido carboxílíco obtido reagido com metil éster de ácido 2-amino- indano-2-carboxílico em analogia à etapa 1 do exemplo 15, e o éster obtido hidrolisado em analogia ao exemplo 2. LC/MS (Método LC14): Tr = 3,41 min; mIz = 446,1 [MH+] Exemplo 253 Ácido 2-[4-benzilóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico O \ /

N CC'-'3

OH O O \ / Etapa 1: Etil éster de ácido 3-acetóxi-4-benzilóxi-benzoico O composto da etapa 1 do exemplo 252 (20 g, 89,2 mmols) foi dissolvido em DMF (100 ml) e resfriado em um banho gelado. Carbonato de potássio (18,4 g, 134 mmols) e, imediatamente depois disso, brometo de benzila (15,2 g, 89,2 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada duran- te 30 min em temperatura ambiente, filtrada em uma mistura de ácido clorí- drico a 2 N e dietil éter. O sólido foi lavado repetidamente com dietil éter. As fases etéreas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre cloreto de sódio, decantadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEP/EA) para produzir 21 g do composto do título. LCIMS (Método LC14): Ti = 3,68 min; m/z = 315,1 [MH+] Etapa 2: Etil éster de ácido 4-benzilóxi-3-hidróxi-benzoico O composto da etapa 1 (10 g, 31,8 mmols) foi dissolvido em me- tanol, carbonato de potássio (88 mg, 0,636 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 h sob refluxo. Após evaporação até a secura, o resíduo foi usado sem outra purificação na etapa subsequente. LC/MS (Método LC14): Jr = 3,32 min; m/z = 273,1 [MH+] Etapa 3: Metil éster de ácido 2-[4-benzilóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]- 5 indano-2-carboxílico O composto da etapa 2 foi reagido com 2-m-tolil-etanol em ana- logia à etapa 1 do exemplo 1, e o éster obtido foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2. 0 ácido carboxílico obtido foi reagido com metil éster de ácido 2- amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 2 do exemplo 13. 10 LCIMS (Método LC14): Jr = 4,05 min; m/z = 536,3 [MH+]. Etapa 4: Ácido 2-[4-benzilóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilam1no]-indano-2- carboxílico O composto da etapa 3 foi hidrolisado em analogia ao exemplo

2. 15 LC/MS (Método LC14): Tr = 3,79 min; m/z = 522,2 [MH+]. Exemplo 254 Ácido 2-[4-hidróxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico

O H

OH N Ì CH3 OH O O ~ ~ Etapa 1: Metil éster de ácido 2-[4-hidróxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]- indano-2-carboxílico 20 0 composto da etapa 3 do exemplo 253 (800 mg, 1,49 mmol) foi dissolvido em EA (15 ml) e hidrogenado na presença de paládio (10 %) so- bre carvão vegetal (200 mg) em uma pressão de hidrogênio de 5 bar e tem- peratura ambiente durante 6 h. A mistura foi filtrada sobre sílica-gel e evapo- rada até a secura. O resíduo foi purificado por RP HPLC (gradiente de á- 25 gua/ACN) para produzir 300 mg do composto do título. LCIMS (Método LC14): Jr = 3,47 min; m/z = 446,2 [MH+]. Etapa 2: Ácido 2-[4-hidróxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-

carboxilico O composto da etapa 1 foi hidrolisado em analogia ao exemplo

2. LC/MS (Método LC14): Ti = 3,22 min; m/z = 432,2 [MH+] 5 Exemplo 255 Ácido 2-[4-isopropóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico H3C H ° )—CH3 off o o ~ ~ O composto da etapa 1 do exemplo 254 foi reagido com 2- propanol em analogia à etapa 1 do exemplo 1 e o éster obtido hidrolisado em analogia ao exemplo 2. 10 LC/MS (Método LC14): Tr = 3,71 min; m/z = 474,2 [MH+] Em analogia ao exemplo 255, os seguintes compostos de exem- pio da fórmula Iw listados na tabela 9 foram preparados usando-se o respec- tivo álcool em vez de 2-propanol. Nas fórmulas dos grupos R99 na tabela 9 a linha cruzada com o símbolo representa a ligação livre por meio da 15 qual o grupo R99 é ligado ao átomo de oxigênio que é ligado à posição 4 do grupo benzoíla representado na fórmula Iw. Isto é, na fórmula da molécula completa a extremidade terminal da linha cruzada com o referido símbolo termina no átomo de oxigênio ligado à posição 4 do grupo benzoíla. Os compostos podem ser chamados como ácido 2-[4-(R99-óxi)-3-(2-m-tolil- 20 etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, por exemplo, como ácido 2-[4- ciclopropilmetóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 266 O R99 H IIIIJIiIIÇo

O \ / CH3 Iw OH o ~ ~

Tabela 9. Compostos de exemplo da fórmula Iw Tempo de Exemplo R99-- Método de LC/MS [MH+] retenção [mini 256 CH3O ' K LC21 488,3 (a) 4,67 257 LC21 526,4 (a) 5,15 258 LC21 514,3 (a) 4,69 CH3 259 H C ^ ~ / LC21 530,3 (a) 4,88 3 \X CH3 260 F3C 3Ç LC21 526,2 (a) 4,82

CH 261 H3C LC2 516,2 4,42 CH3 262 LC2 500,2 4,29 263 H C LC12 502,2 4,35 3 264 LI1Ç LC12 530,2 3,95

O H3C~ 265 N LC12 503,2 2,87 CH3 266 LC12 486,2 3,93 267 CH3S" LC12 506,2 3,97

Tempo de Exemplo R99 Método de LC/MS [MH+] retenção [min]

268 F' LC20 478,2 11,26

269 H2C~1 LC12 472,2 3,93

(a) [(M-H)l em vez de [MH{] Exemplo 270 Ácido 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico

H O \ N \O OH CH3 OH O O \ /

5 Etapa 1: Ácido 2-[4-(2-acetóxi-etóxi)-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano- 2-carboxílico O composto da etapa 1 do exemplo 254 (70 mg, 0,157 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml). Carbonato de potássio (108 mg, 0,786 mmol) foi adicionado e subsequentemente acetato de 2-bromoetila (39 mg, 0,235 10 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e em se- guida dividida entre EA e água.

A fase aquosa foi extraída com EA, e as fa- ses orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evapora- das até a secura.

O resíduo foi purificado por RP HPLC (gradiente de á- gua/ACN). 15 LCIMS (Método LC18): Tr = 2,59 min; mlz = 532,2 [MH+]. Etapa 2: Ácido 2-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano- 2-carboxílice O composto da etapa 1 foi hidrolisado em analogia ao exemplo 2 usando 6 equivalentes de hidróxido de lítio. 20 LCIMS (Método LC18): Tr = 2,21 min; mlz = 476,2 [MH+]. Exemplo 271 Ácido 2-[4-carboximetóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-

carboxílico

O liii ~ O OH / CH3 OH O

O O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 270 a partir do composto da etapa 1 do exemplo 254 e 2-bromo-acetamida. Na etapa de hidrólise final, 6 equivalentes de hidróxido de lítio foram usados, 5 resultante na hidrólise da porção éster e da porção acetamida. LCIMS (Método LC18): Ti = 2,23 min; mlz = 490,1 [MH+] Exemplo 272 Ácido 2-[4-ciciopropóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico _ H ° Ir'iÇ

O

CH OH o 3 O \ / Etapa 1: Ácido 2-[4-(1-fenilsulfanil-ciclopropóxi)-3-(2-m-tolil-etóxi)- benzoilamino]-indano-2-carboxilico O composto da etapa 1 do exemplo 254 (50 mg, 0,116 mmol), (1-iodo-ciclopropilsulfanil)-benzeno (G. J. Hollingworth e outro, Tetrahedron Lett. 40 (1999), 2633-2636) (64 mg, 0,232 mmol) e carbonato de prata (64 mg, 0,232 mmol) em tolueno (1 ml) foram agitados durante a noite a 50°C. A mistura foi filtrada, o filtrado evaporado até a secura e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEP/EA) para produzir 44 mg do composto do título. LCIMS (Método LC14): Tr = 4,23 min; mlz = 594,2 [MH+] Etapa 2: Ácido 2-[4-ciclopropóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxilico Ácido 3-cloroperbenzoico (43 mg, 0,177 mmol) foi adicionado ao composto da etapa 1 (35 mg, 0,059 mmol) em DCM (2 mi) e solução de hi- drogenocarbonato de sódio aquosa saturada (2 ml). A mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente e em seguida dividida entre EA e uma solução de carbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com EA e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evapo- radas até a secura. O resíduo (44 mg) foi dissolvido em uma mistura de 0,5 ml de THE e 1 ml de metanol. Hidrogenofosfato de dissódio (40 mg, 0,28 mmol) e amálgama de mercúrio de sódio (sódio a 5 %) (250 mg) foram adi- cionados e a mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente e armazenada durante 6 dias a 5°C. Em seguida a mistura foi dividida entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos • orgânicos combinados foram secados sobre cloreto de sódio, decantados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de síli- ca-gel (gradiente de DCM/metanol/amônia a 28 %, 90:10:1 a 85:15:1,5). As frações de produto foram evaporadas até a secura e o resíduo dividido entre ácido clorídrico a 2 N e EA. A fase aquosa foi extraída com EA, e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre cloreto de sódio, decantados e evaporados até a secura. LC/MS (Método LC14): Tr = 3,60 mm; mlz = 472,2 [MH+]. Exemplo 273 Ácido 2-{[5-etil-4-(2-m-tolil-etóxi)-tiazol-2-carbonil]-amino}-indano-2- carboxílico H O S CH3

N OH CH3

O 5 Etil éster de ácido 5-etil-4-hidróxi-tiazol-2-carboxílico (F. A. J. Kerdesky e outro, J. Med. Chem. 34 (1991), 2158-2165) (100 mg, 0,497 mrnol) foi reagido com 2-m-tolil-etanol em analogia à etapa 1 do exemplo 1 e subsequentemente a porção éster hidrolisada em analogia ao exemplo 2. 0 ácido carboxílico obtido foi reagido com cloridrato de metil éster de ácido 2- 10 amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 2 do exemplo 13 e o éster obtido hidrolisado em analogia ao exemplo 2. LCIMS (Método LC12): Tr = 4,17 min; m/z = 451,2 [MHO] Exemplo 274 Ácido 2-({5-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-etóxi]-6-metóxi-piridina-3-carbonil}- 5 amino)-indano-2-carboxílico H O — N N \\ ~ OCHa CH3 OH O

O

F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 208 usando 2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-etanol em vez de 2-m-tolil-etanol. LCIMS (Método LC12): Tr = 3,64 min; mlz = 465,2 [MH+] Exemplo 275 Ácido 2-[(5-{2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenii]-etóxi}-6-metóxi-piridina-3-carbonil)- amino]-indano-2-carboxílico H O —N OCH3 O H N Metil éster de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico foi preparado de acordo com o procedimento descrito no WO 20051021544 e transformado em metil éster de ácido 5-hidróxi-6-metóxi-nicotínico de acordo com o proce- 15 dimento descrito no WO 95104045. 0 último composto foi transformado no composto do titulo por eterificação com 2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etanol em analogia à etapa 1 do exemplo 1, hidrólise do grupo éster em analogia ao exemplo 2, reação do ácido obtido com cloridrato de metil éster de ácido 2- amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 3 do exemplo 1, e hidrólise 20 do grupo éster em analogia ao exemplo 2. LCIMS (Método LC14): Tr = 2,90 min; mlz = 477,2 [MH{]

Exemplo 276 Ácido 2-(3-fluoro-5-{2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etóxi}-4-metóxi-benzoilamino)- indano-2-carboxilico

F o

H N OCH3 OH G1;I:IIX,1 OH o O \ / Etapa 1: 2- 3 2-Hidróxi-etil -fenil -etil éster de ácido acético 5 2-[3-(2-Hidróxi-etil)-fenil]-etanol (2,49 g, 15,0 mmols) foi dissolvi- do em ACN (5 mi) e anidrido acético (3,06 g, 30 mmols) adicionado. A mistu- ra foi agitada sob refluxo durante 1 h e em seguida evaporada até a secura. Cromatografia de sílica-gel (gradiente de HEP/EA) do resíduo produziu 1,30 g do composto do título (produto monoacetilado). 10 'H-RMN: 3 = 7,20 (t, 1H); 7,10-7,05 (m, 3H); 4,61 (t, 1H); 4,19 (t, 2H); 3,59 (dt, 2H); 2,82 (t, 2H); 2,69 (t, 2H); 1,98 (s, 3H). Etapa 2: Metil éster de ácido 2-fluoro-3-hidróxi-4-metoxibenzoico e metil és- ter de ácido 3-fluoro-5-hidróxi-4-metoxibenzoico Metil éster de ácido 3-acetóxi-4-metóxi-benzoico (WO 20051009389) (3,58 g, 16,0 mmols) e bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4- fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano (Selectfluor®) (14,1 g, 39,9 mmols) em ACN foram batelada a batelada (7 bateladas) aquecidos para 170°C durante 7 min em um reator de micro-ondas. As bateladas combinadas foram dividi- das entre ácido clorídrico a 2 N e dietil éter. A fase aquosa foi extraída com dietil éter, as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cro- matografia de sílica-gel (gradiente de HEPIEA) para produzir 0,7 g de uma mistura dos compostos fluorados isoméricos com e sem um grupo acetila. Esta mistura foi dissolvida em metanol (5 ml) e, após adição de carbonato de potássio (80 mg), aquecida sob refluxo durante 3 h. Após evaporação até a secura, o resíduo foi dividido entre ácido clorídrico a 2 N e EA, a fase aquosa extraída com EA, e os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e evaporados até a secura. O resíduo foi separado por RP HPLC (gra- diente de água/ACN) para produzir 0,14 g de metil éster de ácido 2-fluoro-3- hidróxi-4-metoxibenzoico e 0,27 g de metil éster de ácido 3-fluoro-5-hidróxi- 4-metoxibenzoico. Metil éster de ácido 2-fluoro-3-hidróxi-4-metoxibenzoico: 'H-RMN: b = 10,55 (s, 1H); 7,61 (dd, 1H); 6,80 (dd, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,88 (s, 3H). Metil éster de ácido 3-fluoro-5-hidróxi-4-metoxibenzoico: 'H-RMN: S = 10,25 (s, 1H); 7,30 (br s, 1H); 7,21 (dd, 1H); 3,87 (s, 3H); 3,81 (s, 3H). Etapa 3: Ácido 2-(3-fluoro-5-{2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etóxi}-4-metóxi- benzoilamino)-indano-2-carboxílico O composto do título foi preparado de metil éster de ácido 3- 10 fluoro-5-hidróxi-4-metoxibenzoico por eterificação com o composto da etapa 1 em analogia à etapa 1 do exemplo 1, hidrólise de ambas porções éster do composto obtido com 6 equivalentes de hidróxido de lítio em analogia ao exemplo 2, reação do ácido obtido com cloridrato de rnetil éster de ácido 2- amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 3 do exemplo 1, e hidrólise 15 do metil éster em analogia ao exemplo 2. LC/MS (Método LC14): Ti = 3,11 min; mlz = 494,2 [MH+]. Exemplo 277 Ácido 2-[2-fluoro-4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilaminol-indano-2- ca rboxí tico

O

H OCH3 N \ CH3 O F O HO \ / 20 Metil éster de ácido 2-fluoro-3-hidróxi-4-metoxibenzoico foi eteri- ficado com 2-m-tolil-etanol em analogia à etapa 1 do exemplo 1, o éster obti- do hidrolisado em analogia ao exemplo 2, o ácido carboxílico obtido reagido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em ana-

logia à etapa 3 do exemplo 1, e o metil éster hidrolisado em analogia ao e- xemplo 2. LC/MS (Método LC14): Tr = 3,92 min; mlz = 464,2 [MH+] Exemplo 278 5 Ácido 2-{4-metóxi-3-[2-(3-metil-ciclo-hexil)-etóxi]-benzoilamino}-indano-2- carboxílico o

H N \ / OCH3 CH3 OH o

O Etapa 1: Ácido 4-metóxi-3-[2-(3-metil-ciclo-hexil)-etóxi]-benzoico O composto da etapa 1 do exemplo 13 (100 mg) foi dissolvido em etanol (5 ml). Óxido de platina (IV) (12 mg) foi adicionado, a mistura foi 10 hidrogenada durante 1 h em temperatura ambiente em uma pressão de hi- drogênio de 0,1MPa(1 bar), filtrada sobre celita e evaporada até a secura para produzir 99 mg do composto do título. LC/MS (Método LC12): Ti = 3,87 min; m/z = 334,2 [(M+CH3CN+H)+]. 15 Etapa 2: Ácido 2-{4-metóxi-3-[2-(3-metil-ciclo-hexil)-etóxi]-benzoiIamino}- indano-2-carboxílico O composto da etapa 1 foi reagido com cloridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 4 do exemplo 3 e o éster obtido hidrolisado em analogia ao exemplo 2. 20 LCIMS (Método LC18): Tr = 2,72 min; mlz = 452,2 [MH']. Exemplo 279 Ácido 2-[4-metóxi-3-(3-metil-benziloximetil)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico

O

H N \ / OCH3 CH3

OH O O / \ Etapa 1: Metil éster de ácido 2-(3-formil-4-metóxi-benzoilamino)-indano-2- carboxílico Ácido 3-formil-4-metóxi-benzoico (F. D. Chattaway e F. Calvet, J. Chem. Soc. (1928), 2913-2918) (1,017 g, 5,65 mmols) foi reagido com clori- 5 drato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em analogia à etapa 4 do exemplo 3. 0 produto obtido (1,895 g) foi dissolvido em ácido acético (20 mi), acetato de sódio (0,57 g, 6,96 mmols) foi adicionado e a mis- tura foi agitada sob refluxo durante 24 h. Os voláteis foram evaporados em vácuo, o resíduo dividido entre uma solução de hidrogenocarbonato de sódio 10 saturada e EA, e a fase aquosa extraída com EA. As fases orgânicas combi- nadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura para produzir 1,52 g do composto do título. LC/MS (Método LC14): Tr = 3,00 min; mlz = 354,1 [MH+] Etapa 2: Metil éster de ácido 2-(3-hidroximetil-4-metóxi-benzoilamino)- 15 indano-2-carboxílico O composto da etapa 1 (0,500 g, 1,42 mmol) foi dissolvido em THE (5 ml) e resfriado em um banho gelado. Boroidreto de sódio (0,164 g, 4,25 mmols) foi adicionado. Subsequentemente metanol (2 ml) foi adiciona- do gota a gota. Após 1 h, os voláteis foram evaporados, o resíduo foi dividido 20 entre dietil éter e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, e a fase aquosa extraída com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura. LC/MS (Método LC14). Tr = 2,74 min; mlz = 356,1 [MH+] Etapa 3: Ácido 2-[4-metóxi-3-(3-metil-benziloximetil)-benzoiIamino]-indano-2- 25 carboxilico O composto da etapa 2 (50 mg, 0,14 mmol)) foi dissolvido em DMF (3 ml) e hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 6,2 mg,

0,15 mmol) foi adicionado seguido por 1-bromometil-3-metil-benzeno (27 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. Em seguida hidróxido de lítio (solução a 1 M em água, 0,42 ml) e dioxano (1 ml) foram adicionados e a mistura aquecida para 60°C durante 1 h. O resíduo foi dividido entre ácido clorídrico a 2 N e EA e a fase aquosa foi extraída com EA. As fases orgâni- cas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por RP HPLC (gradiente de água/ACN) para produzir 5 mg do composto do título. LC/MS (Método LC14): Ti = 3,44 min; mlz = 446,2 [MH+]. Em analogia ao exemplo 196, os compostos de exemplo da fór- mula lu listados na tabela 10 foram preparados usando-se o respectivo ácido fenilborõnico substituído em vez de ácido 3-isopropilfenilborônico. No caso 5 dos exemplos 282, 283 e 284, o metil éster de ácido 2-[3-(R97 )-4-metóxi- benzoilamino]-indano-2-carboxílico intermediário foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN) antes da hidrólise. Os compostos po- dem ser chamados como ácido 2-[3-(R97 )-4-metóxi-benzoiIamino]-indano-2- car'boxílico, por exemplo, como ácido 2-[3-(5-cloro-piridin-3-il)-4-metóxi- 10 benzoilamino]-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 282. 0

H lu NH-KII O R97 OCH3

O Tabela 10. Compostos de exemplo da fórmula lu Método de mlz Tempo de reten- Exemplo R91 LC/MS [MH] ção min 280 4-cloro-fenila LC22 422,22 2,37 281 2-cloro-fenila LC22 422,22 2,17 282 5-cloro-piridin-3-ila LC14 423,08 2,93 283 6-ciano- iridin-2-ila LC12 414,19 3,17 284 5-ciano- iridin-3-ila LC14 414,15 2,85 Exemplo 285 Procedimento geral para a preparação de ácidos 2-(3-aril-4-metóxi-

benzoilamino)-indano-2-carboxílicos 0,3 mmol do respectivo ácido borônico foi pesado em um frasco- nete reacional de micro-ondas. 0,2 mmol de metil éster de ácido 2-(3-bromo- 4-metóxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico em 2 ml de 1,2-dimetoxietano e 0,4 mmol de fluoreto de césio em 1 ml de metanol foram adicionados, segui- do por 0,01 mmol de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) em 0,5 ml de metanol. O frasconete foi fechado com uma tampa plissada e irradiado em um reator de micro-ondas a 130°C durante 5 min. A solução resfriada foi tratada com 0,25 ml de hidróxido de sódio aquoso a 4 N e irradiada durante mais 5 min a 130°C em um reator de micro-ondas. A solução resfriada foi neutralizada com 0,25 ml de ácido clorídrico aquoso a 4 N e evaporada. O resíduo foi dis- solvido em 2 ml de DMF, filtrado e submetido a RP HPLC preparativa (gradi- ente de água/ACN). De acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 285, Os compostos da fórmula lu listados na tabela 11 foram preparados. Eles podem ser chamados como ácido 2-[3-(R97)-4-metóxi-benzoilamino]-indano- 5 2-carboxílico, por exemplo, como ácido 2-[(3'-etanossulfonil-6-metóxi-bifenil- 3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 312 em que o grupo R97 é 3-etanossulfonil-fenila e, em vista das normas de nomenclatura, o grupo 3-(R97)-4-metóxi-fenil-C(0) representado na fórmula lu desse modo é denominado 3'-etanossulfonil-6-metóxi-bifenil-3-carbonila.

O

H OCH3 N CII OHRs7 lu

O 10 Tabela 11. Compostos de exemplo da fórmula lu Tempo de Método Exemplo R97 retenção [C/MS [MH+] [min] 286 3-metil-fenila LC13 402,21 2,55 287 3-acetilamino-fenila LC13 445,23 2,14 288 3-etóxi-fenila LC13 432,21 2,55

Tempo de 97 Método de m/z Exemplo R retenção LCIMS [MH+] [min] 289 2-cloro-5-trifluorometil-fenila LC13 490,12 2,70

290 4-propil-fenila LC13 430,22 2,80

291 3,4-dimetil-fenila LC13 416,22 2,63

292 3,4-dicloro-fenila LC13 456,12 2,75

293 2,3-dicloro-fenila LC13 456,12 2,61

294 4-metóxi-3,5-dimetil-fenila LC13 446,22 2,57

295 benzo[b]tiofen-3-ila LC12 444,2 3,65

296 5-cloro-2-metóxi-fenila LC13 452,17 2,53

297 3-ciano-fenila LC13 413,19 2,39

298 3-dimetilamino-fenila LC13 472,27 1,88

299 2-dimetilaminometil-fenila LC13 445,22 1,87

300 4-metil-tiofen-2-ia LC13 408,16 2,54

301 3-metilsulfanil-fenila LC13 434,18 2,56

302 3-trifluorometóxi-fenila LC13 472,14 2,70

303 2,5-dicloro-fenila LC13 456,12 2,64

304 5-fluoro-2-metóxi-fenila LC13 436,18 2,43

305 3-benzilóxi-fenila LC13 494,24 2,76

306 3,4,5-trifluoro-fenila LC13 442,14 2,63 3-metanossulfonilamino- 307 LC13 481,19 2,20 fenila 308 3-etilsulfanil-fenila LC13 448,19 2,67

309 3-metanossulfonil-fenila LC13 466,18 2,21

310 4-cloro-3-trifluorometil-fenila LC13 490,12 2,79

311 3-(pirrolidin-1-il)-fenila LC13 498,27 2,22

312 3-etanossulfoni[-fenila LC13 480,19 2,28

Tempo de 97 Método de m/z Exemplo R retenção LC/MS [MH+1 [mini 313 3-terc-butil-5-metil--fenila LC13 458,25 2,91

314 5-cloro--2-metil-fenila LC12 436,19 3,74

315 3-metoximetil-fenila LC13 432,21 2,40

316 2-metoximetil-fenila LC12 432,25 3,34

317 2,4,5-trimetil-fenila LC13 430,22 2,69

318 3-propóxi-fenila LC13 446,23 2,68

319 3-isopropóxi-fenila LC13 446,18 2,58

320 2-fluoro-5-trifluorometiI-feniIa LC13 474,01 2,60

321 3-cloro-4-propóxi-fenila LC13 480,08 2,76

322 3-cloro-4-trifluorometil-fenila LC13 490,01 2,75

323 3-metilcarbamoil-fenila LC13 445,12 2,08

324 3-ciclopropilmetóxi-fenila LC13 458,12 2,61

325 3-cloro-4-metóxi-fenila LC13 452,12 2,49

326 benzofuran-5-ila LC13 428,14 2,46

327 3-cloro-2-metil-fenila LC13 436,12 2,61

328 3-(2-carbóxi-etil)-fenila LC13 460,22 2,21

329 2-cloro-tiofen-3-ila LC13 428,09 2,45

330 1-metil-1 H-indoi-5-ila LC13 441,21 2,44

331 2-etóxi-naftalen-1-ila LC13 482,21 2,58

332 5-cloro-2-fluoro-fenila LC13 440,11 2,53

333 5-cloro-2-fluoro-3-metil-fenila LC13 454,12 2,63

334 3-(pirazol-1-il)-fenila LC13 454,16 2,37

335 5-fluoro-2-isopropóxi-fenila LC13 464,19 2,56

336 2-fluoro-5-isopropóxi-fenila LC1 3 464,16 2,57

Tempo de 97 Método de mlz Exemplo R retençao LCIMS [MH+] [min] 337 5-fluoro-3-trifluorometil-fenila LC13 474,09 2,68

338 3-dimetilaminometil-fenila LC13 445,18 1,84

339 3-(acetilamino-metil)-fenila LC13 459,23 2,11

340 4-etóxi-3-metil-fenila LC13 446,23 2,69

341 4-isopropóxi-3-metil-fenila LC13 460,24 2,78

342 3-cloro-5-fluoro-fenila LC13 440,13 2,66

343 5-fluoro-3-isopropóxi-fenila LC13 464,21 2,71

344 5-fluoro-3-isobutóxi-fenila LC13 478,22 2,88

345 4-fluoro-3-trifluorometii-fenila LC13 474,17 2,68

346 3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenila LC12 486,22 3,68

347 5-cloro-3-trifluorometil-fenila LC13 490,13 2,83

348 2-fluoro-3-trifluorometil-feniIa LC1 3 474,13 2,63 5-metóxi-3-trifluorometil- 349 LC13 486,16 2,69 fenila 350 3-isobutirilamino-fenila LC12 473,28 3,30

351 5-cloro-2-trifluorometil-fenila LC13 490,12 2,68

Em analogia aos exemplos listados na tabela 1, os compostos de exemplo da fórmula Im listados na tabela 12 foram preparados.

Nas fór- mulas dos grupos R9° na tabela 12 a linha cruzada com o símbolo representa a ligação livre por meio da qual o grupo R9° é ligado ao átomo de 5 oxigênio que é ligado à posição 3 do grupo benzoíla representado na fórmu- la Im.

Isto é, na fórmula da molécula completa a extremidade terminal da linha cruzada com o referido símbolo termina no átomo de oxigênio ligado á posição 3 do grupo benzoíla.

Os compostos podem ser chamados como áci- do 2-[3-(R90-óxi)-4-metóxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, por exemplo, como ácido 2-{3-[2-(2-fluoro-5-trifluorometóxi-fenil)-etóxi]-4-metóxi- benzoilamino}-indano-2-carboxílico no caso do exemplo 355.

O

H OCH3 N Im Rgo OH O

O Tabela 12. Compostos de exemplo da fórmula Im Tempo de so Método de m/z Exemplo R retenção LC/MS [MH+] min C[ ~ 352 LC13 500,04 2,77 Ci 353 O~N~ LC13 438,13 2,25 CH3 354 ` LC13 473,18 2,37 o- 3CO 355 LC12 534,07 3,84

F Exemplo 356 (composto de partida) 2-(2-Fluoro-5-trifluorometáxi-fenil)-etanol 3,00 g (12,6 mmols) de ácido 2-(2-fluoro-5-trifluorometóxi-fenil)- 5 acético foram dissolvidos em 50 ml de THE seco e gotejados a 0°C em uma suspensão de 956 mg (25,2 mmols) de hidreto de alumínio de litio em 11 ml de THE. Após agitar durante a noite, 150 ml de THE foram adicionados se- guidos por 3 ml de EA. 15 ml de água foram adicionados gota a gota e o so- brenadante decantado da suspensão resultante. A suspensão foi extraída 10 três vezes com 20 ml de EA. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O óleo remanescente (2,5 g) foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. Em analogia ao exemplo 356, os compostos de partida 2-

(benzo[d]isoxazol-3-il)-etanol e 2-(4-metil-furazan-3-il)-etanol foram prepara- dos de ácido 2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-acético e ácido 2-(4-metil-furazan-3-il)- acético, respectivamente. Exemplo 357 5 Ácido 2-[(3'-etanossulfonil-5-fluoro-6-metóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]- indano-2-carboxí tico

F

H OCH, N ~ OH ~CH3 O ~S\ ~O o Etapa 1: Metil éster de ácido 3-bromo-5-fluoro-4-hidróxi-benzoico Durante 30 min, 5,64 g (35,27 mmols) de bromo foram adiciona- dos a uma solução de 5,00 g (29,39 mmols) de metil éster de ácido 3-fluoro- 10 4-hidróxi-benzoico em 30 ml de DCM e 30 ml de ácido acético a 0°C. Após agitar durante a noite, 200 ml de acetato de metila foram adicionados. A so- lução resultante foi extraída com uma solução de 7,56 g (60 mmols) de sulfi- to de sódio em 50 ml de água, uma solução de cloreto de sódio saturada e água. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evapora- 15 da. O sólido resultante branco (7,2 g) foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2: Metil éster de ácido 3-bromo-5-fluoro-4-metóxi-benzoico 6 g (24,09 mmols) do produto obtido na Etapa 1 foram dissolvi- dos em 60 ml de acetona, 10,13 g (2,270 mmols) de carbonato de potássio e 20 6,84 g (48,18 mmols) de iodometano foram adicionados, e a mistura foi agi- tada durante 4 dias. Em seguida foi filtrada e evaporada. O produto resultan- te (5,8 g) foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 3: Ácido 3-bromo-5-fluoro-4-metóxi-benzoico 5,8 g do produto obtido na Etapa 2 foram dissolvidos em 100 ml 25 de uma mistura de THE e água (9:1), 1,06 g (44,1 mmols) de hidróxido de lítio foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 dias. O solvente foi eva-

porado e o resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de á- gualACN). 2,9 g do composto do título foram obtidos.

Etapa 4: Metil éster de ácido 2-(3-bromo-5-fluoro-4-metóxi-benzoilamino)- indano-2-carboxílico 5 2,4 g (9,64 mmols) do composto da etapa 3 foram dissolvidos em 40 ml de DMF e 2,49 g (19,27 mmols) de EDIA e 4,03 g (10,60 mmols) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurõnio foram adicionados.

Em seguida uma solução de 2,19 g (9,64 mmols) de clo- ridrato de metil éster de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico em 10 ml de 10 DMF foi adicionada.

Após agitar durante a noite, a mistura foi evaporada até a secura e o resíduo purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de á- gualACN). 3,6 g do composto do título foram obtidos.

Etapa 5: Ácido 2-[(3'-etanossulfonil-5-fluoro-6-metóxi-bifenil-3-carbonil)- amino]-indano-2-carboxílico 15 300 mg (0,71 mmol) do composto da etapa 4 e 175 mg (1,07 mmol) de ácido 3-etanossulfonilfenilborõnico foram dissolvidos em 4 m! de DMF e 4 ml de 1,2-dimetoxietano sob uma atmosfera de argónio. 216 mg (1,42 mmol) de fluoreto de césio e 41,08 mg (0,04 mmol) de tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) foram adicionados, e a mistura foi aquecida para 20 130°C em um reator de micro-ondas durante 15 min.

Após resfriamento, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por RP HPLC preparativa (gra- diente de água/ACN) para produzir o metil éster do composto do título. 135,1 mg (0,26 mmol) de metil éster foram dissolvidos em 5 ml de uma mistura de THE e água (9:1), 12,65 mg (0,53 mmol) de hidróxido de lítio foram adicio- 25 nados e a mistura foi agitada durante 3 dias.

O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por RP HPLC preparativa (gradiente de água/ACN). 123 mg do composto do titulo foram obtidos.

LC/MS (Método LC14): Tr = 3,07 min; mlz = 498,19 [MH+]. 1H-RMN: o = 12,5 (br s, 1H): 8,90 (s, 1 H); 7,98 (s, 1 H); 7,75-7,95 30 (m, 6H); 7,28 (d, 4H); 3,30-3,64 (m, 6H); 1,13 (t, 3H). Em analogia ao exemplo 357, os compostos de exemplo da fór- mula Ix listados na tabela 13 foram preparados usando-se o respectivo ácido fenilborônico substituído em vez de ácido 3-etanossulfonilfenilborõnico. Eles podem ser chamados como ácido 2-[3-(R'00)-5-fluoro-4-metóxi- benzoilamino]-indano-2-carboxílico, por exemplo, como ácido 2-[(5-fluoro-3'- isopropil-6-metóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico no caso do 5 exemplo 360 em que o grupo R10° é 3-isopropil-fenila e, em vista das normas de nomenclatura, o grupo 3-(R100)-5-fluoro-4-metóxi-fenil-C(0) representado na fórmula Ix desse modo é denominado 5-fluoro-3'-isopropil-6-metóxi- bifenil-3-carbonila.

F 0

H N \ OCH3 Ix OH R 100

O Tabela 13. Compostos de exemplo da fórmula Ix Tempo de Método de mlz Exemplo R10° retenção LC/MS [MH ] [min] 358 4-cloro-fenila LC14 440,15 3,53 359 3-metanossulfonilamino-fenila LC14 499,19 2,96 360 3-isopropil-fenila LC14 448,22 4,08 3-dimetilamínossulfonilamino- LC14 361 528,21 3,28 fenila 10 Exemplo 362 Ácido 2-{3-[2-(2,5-dicioro-fenil)-etóxi]-4-trifluorometil-benzoilamino}-indano-2- carboxílico

O

H N C F3 Cl OH O O \ / Cl O composto do título foi sintetizado em analogia ao exemplo 185 usando-se 2,5-dicloro-fenil-etanol em vez de 2-(3-metil-fenil)-etanol na Etapa

3. LC/MS (Método LC13): Ti = 538,01 min; mlz = 3,06 min [MH+].

Testes farmacológicos A) Determinação de Inibição de receptor Edg-2 por medições de leitora de placa de imageamento por fluorescência (FLIPR). A inibição do receptor Edg-2 (receptor LPA1) pelos compostos 5 da invenção foi quantificada quanto ao efeito inibitório sobre a liberação de cálcio mediada por LPA em um ensaio de fluorescência de cálcio com base na célula pelo uso de células de ovário de hamster chinês (CHO) em que o receptor Edg-2 humano foi estavelmente superexpresso (sistema Flp-In, Invi- trogen). A fim de impor o acoplamento da proteína-G e direcionar a sinaliza- 10 ção para a liberação de Cat , o receptor superexpresso adicionalmente teve uma sequência de terminal C de uma proteína G modificada (GL i4gi4) (WO

02104665). Alterações em cálcio intracelular foram determinadas por medi- ção de fluorescência com com o pigmento fluo-4 sensível ao cálcio (Invitro- gen) em uma leitora de placa de imageamento por fluorescência (FLIPR, 15 Molecular Dynamics). Células CHO estavelmente superexpressando o receptor Edg-2 humano foram semeadas (40.000 por cavidade) em placas de 96 cavidades revestidas com poli-D-lisina de base transparente preta (Becton Dickinson, Biocoat celiware) aproximadamente 18 a 24 horas antes dos experimentos. 20 As células foram desenvolvidas em uma incubadora a 37°C, dióxido de car- bono a 5 % e umidade a 95 % em meios de cultura celular com base em meios F-12 glutamax (Gibco, #31765) suplementados com 1 % (vol/vol) de penicilina/estreptomicina (PAN, #P06-07100), 10 % (votivol) de soro de be- zerro fetal (FCS, PAA, #A15-151) e higromicina B (Invitrogen, #10687-010) 25 300 mg/I (concentrações finais). Antes do experimento de FLIPR, as células foram carregadas com acetoximetil éster fluo-4 (fluo-4 AM, Invitrogen, #F14202) durante 60 minutos em uma incubadora a 37°C, carbon dióxido a 5 % e umidade a 95 % em tampão de carga de pigmento consistindo em Solução de Sal Equilibrada 30 de Hanks (HBSS, Invitrogen, #14065049) suplementada com fluo-4 AM a 2 pM (todos os dados mencionados para concentração final), Pluronic F-127 0,05 % (vol/vol) (Invitrogen, #P-3000MP), HEPES 20 mM (Gibco, #15630),

probenecid a 2,5 mM (Sigma, #P-8761) e albumina de soro bovino 0,05 % (BSA, Sigma, #A-6003), ajustada para pH 7,5 com hidróxido de sódio.

Du- rante a carga celular, fluo-4 AM é clivado por esterase intracelular resultando em captura do pigmento fluo-4 dentro das células.

A carga foi terminada por 5 lavagem das células em uma lavadora celular (Tecano Power washer) três vezes com o tampão especificado antereriormente, porém sem fluo-4 AM e BSA.

Este último tampão foi também usado como o tampão nas subsequen- tes medições de fluorescência celular.

As células carregadas de pigmento e lavadas foram pré- incubadas durante aproximadamente 5 minutos com várias concentrações do composto teste adicionado como uma solução em DMSO (0,3 % vol/vol de concentração final máxima de DMSO), ou com DMSO na respectiva con- centração apenas (controle positivo). Subsequente adição de LPA (18:1, 1- oleoil-sn-glicerol 3-fosfato; 100 nM concentração final) leva uma liberação de 15 cálcio intracelular de depósitos internos resultando em um grande aumento transitório do sinal de fluorescência fluo-4 que foi monitorado durante apro- ximadamente 3 minutos.

A inibição percentual causada pelo composto teste foi determinada da resposta de fluorescência máxima após a adição de LPA às células pré-incubadas com o composto, quando comparado com a res- posta de fluorescência máxima após a adição de LPA às células pré- incubadas apenas com DMSO.

Todos os valores de fluorescência foram cor- rigidos para os valores de fluorescência de referência obtidos com células que foram pré-incubadas apenas com DMSO e não foram tratadas com LPA (controle de referência). Todas as medições foram realizadas em triplicata_ 25 Das inibições percentuais a concentração inibitória IC50 foi determinada.

As concentrações inibitórias IC50 de vários compostos de exem- plo são fornecidas na tabela 14, em que "a" denota uma IC50 menor do que 0,1 pM, "b" denota uma IC50 entre 0,1 pM e 1 NM, e "c" denota uma IC50 en- tre 1 pM e 30 pM.

Tabela 14. Concentrações inibitórias IC50 para a inibição do receptor Edg-2 Exemplo IC50 2 a 4 a c 6 c 8 b 9 b a 11 a 12 a 14 a 16 a 17 c 18 c 19 a a 21 a 22 c 23 a 24 a a 26 c 27 a 28 c 29 c c 31 c 32 c 33 c 34 c

Exemplo IC50 c 36 c 37 c 38 c 39 c 40 c 41 c 42 c 43 c 44 c 45 c 46 b 47 c 48 c 49 c 50 b 51 c 52 c 53 c 54 c 55 c 56 c 57 c 58 c 59 c 60 c 61 c 62 c 63 c 64 c

Exemplo 1050 65 c 66 c 67 c 68 c 69 c 70 c 71 c 72 c 73 c 74 c 75 c 76 c 77 c 78 c 79 c 80 c 81 a 82 c 83 c 84 c 85 c 86 c 87 c 88 c 89 c 90 c 91 c 94 a 95 c 96 c

Exemplo IC50 98 a 99 a 100 a 101 c 102 b 103 c 104 c 105 b 106 a 107 c 108 b 109 c 110 c 111 c 112 c 113 c 114 c 115 c 116 a 117 b 118 c 119 c 120 c 121 c 122 b 123 c 124 b 126 c 127 a 128 b

Exemplo IC50 129 b 130 a 131 a 132 a 133 b 134 c 135 c 136 c 137 c 138 c 139 b 140 c 141 c 142 c 143 a 144 a 145 b 146 b 147 b 148 c 149 a 150 c 151 c 152 a 153 b 154 a 155 c 156 a 157 a 158 b

Exemplo IC50 159 a 161 c 162 c 163 b 164 a 165 b 166 b 167 c 168 a 169 b 171 a 172 c 173 c 174 c 175 c 176 a 177 b 178 c 179 b 180 a 181 a 182 c 183 c 184 c 185 a 186 a 187 a 188 a 189 a 190 c

Exemplo IC50 191 a 192 a 193 a 194 c 195 b 196 a 197 c 198 a 199 a 200 a 201 c 202 a 203 a 204 a 205 c 206 c 207 c 208 a 209 a 210 b 211 a 212 a 213 a 214 a 215 a 216 a 217 a 218 a 219 c 220 a

Exemplo IC50 221 a 222 a 223 a 224 a 225 b 226 a 227 a 228 a 229 a 230 a 231 a 232 a 233 a 234 a 235 a 236 a 237 b 238 b 239 c 240 c 241 c 242 b 243 c 244 b 245 a 246 c 247 b 248 a 249 a 250 a

Exemplo IC50 251 c 252 b 253 a 254 c 255 a 256 a 257 a 258 a 259 a 260 b 261 b 262 a 263 a 264 a 265 b 266 a 267 a 268 a 269 a 270 a 271 b 272 b 273 b 274 a 275 a 276 a 277 c 278 c 279 b 280 b

Exemplo IC50 281 c 282 b 283 c 284 a 286 a 287 b 288 b 289 b 290 c 291 b 292 a 293 a 294 a 295 a 296 a 297 a 298 b 299 c 300 b 301 a 302 a 303 a 304 a 305 b 306 a 307 a 308 a 309 b 310 b 311 c

Exemplo lC50 312 b 313 a 314 a 315 a 316 b 317 b 318 a 319 b 320 a 321 c 322 a 323 c 324 c 325 a 326 b 327 a 328 b 329 c 330 c 331 b 332 b 333 a 334 b 335 a 336 c 337 a 338 c 339 b 340 b 341 c

Exemplo IC50 342 a 343 a 344 b 345 a 346 b 347 a 348 a 349 a 350 c 351 a 352 a 353 c 354 c 355 a 357 a 358 a 359 a 360 a 361 a 362 a B) Atividade anti-hipertrófica e renoprotetora in vivo A atividade farmacológica in vivo dos compostos da invenção pode ser investigada, por exemplo, no modelo de ratos sensíveis ao sal de DOCA com nefrectomia unilateral.

Em síntese, neste modelo a nefrectomia 5 unilateral do rim esquerdo (UNX) é realizada em ratos Sprague Dawley de 150 g a 200 g de peso corporal.

Após a operação, bem como no início de cada das semanas seguintes 30 mg/kg de peso corporal de DOCA (acetato de desoxicorticosterona) são administrados aos ratos por injeção subcutâ- nea.

Os ratos nefrectomizados tratados com DOCA são supridos com água 10 potável contendo 1 % de sódio cloreto (ratos UNX/DOCA). Os ratos UNX/DOCA desenvolvem alta pressão sanguínea, disfunção endotelial, hi-

pertrofia miocardial e fibrose, bem como disfunção renal.

No grupo de teste (Teste de (JNXIDOCA) e no grupo de placebo (Placebo de UNXIDOCA), que consistem em ratos UNXIDOCA randomizados, os ratos são tratados oral- mente por gavagem em duas administrações de parte às 06 horas 6 e 18 5 horas, com a dose diária do teste (por exemplo, 10 mg/kg de peso corporal dissolvido em veículo) ou com apenas o veículo, respectivamente.

Em um grupo de controle (controle), que consiste em animais que não foram subme- tidos à administração de UNX e DOCA, os animais recebem água potável normal e são tratados apenas com o veículo.

Após cinco semanas de trata- 10 mento, a pressão sanguínea sistólica (SBP) e a frequência cardíaca (HR) são medidas não invasivamente por meio do método do punho do rabo.

Para a determinação de albuminúria e creatinina, 24 horas, a urina é coletada em gaiolas metabólicas.

A função endotelial é estimada em anéis excisados da aorta torácica como descrito anteriormente (W.

Linz e outro, JRAAS (Journal 15 of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161). Como uma medida de hipertrofia miocardial e fibrose, peso do coração, peso ventricular esquerdo e a relação de hidroxiprolina e prolina são determinados em cora- ções excisados.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto da fórmula I, em quaisquer de suas formas estere- oisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer rela- ção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fisiologi- 5 camente aceitável de qualquer um deles, R2'

   Y Z R22 R5 R6 O em que o anel A é um anel cicloalcano de 3 membros a 7 membros, um anel benzeno, ou um anel heterocíclico aromático de 5 membros ou 6 mem- bros monocíclico que compreende 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos 10 ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R°), O e S, em que o anel cicloalcano é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em flúor e (C1-C4)- alquila, e o anel benzeno e os anéis heterocïclicos são opcionalmente substi- tuídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da 15 série consistindo em halogênio, R', HO-, R'-O-, R'-C(0)-0-, R'-S(0)2-O-, R'-S(0)m-, H2N-, R'-NH-, R'-N(R1 )-, R'-C(0)-NH-, R'-C(0)-N(R71 )-, R'- S(0)2-NH-, R'-S(0)2-N(R71)-, R'-C(0)-, HO-C(0)-, R'-O-C(0)-, HZ N-C(0)-, R'-NH-C(0)-, R'-N(R')-C(0)-, H2N-S(0)2-, R'-NH-S(0)2 -, R'--N(R')-S(0)2-, NC-, 02N-, fenila e Het; 20 Y é escolhido da série consistindo em N(R10), S, O, - C(R12)=C(R'3), N=C(R14) e C(R15)=N; Z é escolhido da série consistindo em N e C(R's); R° é escolhido da série consistindo em hidrogênio e R2; R', R2, R" R30 R 33, R35, R54 R55 R57 e R58 são, independente- 25 mente de cada outro grupo R', R2, R", R30, R 33, R35 R54 R55 R57 e R58, es- colhidos da série consistindo em (C,-C6 )-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)-cicloalquil-(C1 -C4)-alquil- que são to- dos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70; R3 e R5 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, fenil-(Ci-C4)-alquil-, fenila e hi- dráxi; 5 R4 e R6 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio e (C,-C4)-alquila; R1° é escolhido da série consistindo em hidrogênio e R"; R12, R13, R14, R15 e R16 são independentemente um do outro es- colhidos da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (C1 -C4)-alquila, HO- 10 (CI-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-, (C1-C4)-alquil-S(0)m-, H2N-, (C1-C4)-alquil-

   NH-, (C1-C4)-alquil-N((Ci-C4)-alquil)-, (Ci-C4)-alquil-C(0)-, NC- e 02N-;

   R2° é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C 1 -C4 )- alquila; um dos grupos R21 e R22 é um grupo da fórmula II 15 R24-R23_ II e o outro dos grupos R21 e R22 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogênio, R30, HO-, R30-O-, R30-C(0)-0-, R30-S(0)2-0-, R30- S(0)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(0)-NH, R3°-C(0)-N(R71)-, R30- S(0)2-NH-, R30-S(0)2-N(R71)-, R30-C(0)-, HO-C(0)-, R3D-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R30-NH-C(0)-, R30-N(R30)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R30-NH-S(0)2-, R30-N(R30)- S(0)2-, NC-, 02N- e Het1; R23 é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 1 a 5 membros de cadeia dos quais 0, 1 ou 2 membros de cadeia são membros de cadeia hetero idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em 25 N(R25 ), O, S, S(0) e S(0)2 , porém dois membros de cadeia hetero podem estar presentes em posições adjacentes apenas se um deles é escolhido da série consistindo em S(0) e S(0)2 e o outro é escolhido da série consistindo em N(R25 ), O e S, e os outros membros de cadeia são grupos idênticos ou diferentes C(R26)(R26), em que dois grupos adjacentes C(R26)(R26) podem 30 ser conectados a cada outro por uma ligação dupla ou uma ligação tripla; R24 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, R 31 , HO-, R31-0-, R31-C(0)-0-, R31-S(0)m-, HZN-, R31-NH-, R3'-N(R31)-, R3'-C(0)-NH-,

   i

   R31 -C(0)-N(R71)-, R31 -S(0)2-NH-, R3 '-S(0)2-N(R71)-, R31 -C(0)-, HO-C(0)-, R3'-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R31 -NH -C(0)-, R31-N(R3')-C(0)-, H2N-S(0)2-, R31 - NH--S(0)2-, R3'-N(R3')-S(0)2-, NC- e um anel monocíclico, biciclico ou tricí-

   clico, de 3 membros a 10 membros que é saturado ou insaturado e contém 5 0, 1, 2 ou 3 membros de heteroanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R32), O, S, S(0) e S(0)2, cujo anel é opcionalmen- te substituído em átomos de anel de carbono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em halogênio, R33, HO-, R33-O-, R33-C(0)-0-, R33-S(0)2-O-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-

   10 N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-,

   H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2 - 7 ' R33 N R7' - R33-NH-S O N R -N(R33)-S(0)2-N(R71 )-, R33-C(0)- HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-,

   H2N-S(0)2 -, R33-NH-S(0)2-, R33-N(R33)-S(0)2-, NC-, 02N-, oxo, fenila e Het,

   15 contanto que o número total de átomos de C, N, O e S que está presente nos dois grupos R23 e R24, seja de pelo menos 5; R25 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1 -C4)- alquila; R26 , independentemente de cada outro grupo R26 , é escolhido da 20 série consistindo em hidrogênio, flúor, (Ci-C4)-alquila e HO-, ou dois grupos R26 ligados ao mesmo átomo de carbono juntos são oxo, ou dois dos grupos R26 ou um grupo R25 e um grupo R26 , juntamente com os membros de cadeia compreendidos, formam um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros que é saturado e contém 0, 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou dife- 25 rentes escolhidos da série consistindo em N, N(R34), O, S, S(0) e S(0)2, cujo anel é opcionalmente substituído em átomos de anel de carbono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em flúor e (C1 -C4)-alquila; R31 é escolhido da série consistindo em (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)- 30 alquenila e (C2-C6)-alquinila que são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70; R32 e R são independentemente um do outro escolhidos da sé-

   ri rie consistindo em hidrogênio, 35-S(0)2-, R35 R35, R -C(0)-, R35-O-C(0)-, fenila e Het; R5° é escolhido da série consistindo em R 51-O- e R52-N(R53)-; R51 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e R 54 ; 5 R52 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, R55 , NC- e

   R56-S(0)2-; R53 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e R57; R56 é escolhido da série consistindo em R58 e fenila; R60 , independentemente de cada outro grupo R60, é escolhido da 10 série consistindo em hidrogênio e (C1 -C4 )-alquila; R7° é escolhido da série consistindo em HO-, R71-O-, R71 - C(0)-0-, R"-S(0)S,-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(0)-NH-, R"-C(0)- N(R71)-, R71-S(0)2-NH-, R7'-S(0)2-N(R71)-, HO-C(0)-, R"-O-C(0)-, H2N- C(0)-, R"-NH-C(0)-, R71-N(R17)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R71-NH-S(0)2-, R71- 15 N(R71)-S(0)2-, NC-, oxo, fenila e Het2; R71, independentemente de cada outro grupo R71, é escolhido de (C1-C4)-alquila, (C3-C4)-cicloalquila e (C3-C4)-cicloalquil-(C1 -C2)-alquil-; Het, independentemente de cada outro grupo Het, é um anel he- terocíclico de 4 membros a 7 membros monocíclico que compreende 1, 2 ou . 20 3 membros de heteroanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consis- tindo em N, N(R60 ), O, S, S(0) e S(0)2 , cujo anel é saturado ou insaturado e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou dife- rentes escolhidos da série consistindo em halogênio, (Ci-C4)-alquila e R70; Het1 é um anel heterocíclico de 4 membros a 7 membros mono- 25 cíclico que compreende 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou diferen- tes escolhidos da série consistindo em N, N(R60 ), O, S, S(0) e S(0)2 , cujo anel é saturado e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em flúor e (C1-C4)- alquila; 30 Het2 é um anel heterocíclico de 5 membros ou 6 membros mo- nociclico que compreende 1, 2 ou 3 membros de heteroanel idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em N, N(R60 ), O e S, cujo anel é aromático e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênti- cos ou diferentes escolhidos da série consistindo em halogênio, (C1-C4)- alquila, (Ci-C4)-alquil-O- e NC- m, independentemente de cada outro número m, é um número 5 inteiro escolhidos da série consistindo em 0, 1 e 2; fenila, independentemente de cada outro grupo fenila, é opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em halogênio, (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquil- O- e NC-, a menos que especificado de outra maneira; 10 cicloalquila, independentemente de cada outro grupo cicloalqui- Ia, e independentemente de quaisquer outros substituintes on cicloalquila, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferen- tes escolhidos de flúor e (Ci-C4)-alquila; alquila, alquenila e alquinila, independentemente de cada outro 15 grupo alquila, aiquenila e alquinila, e independentemente de quaisquer ou- tros substituintes on alquila, alquenila e alquinila, é opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes flúor; contanto que o composto da fórmula 1 não seja ácido 2-[(6,2',4'- triclorobifenil-3-carbonil)amino]indano-2-carboxílico, ácido 2-[6-cloro- . 20 [1,1',4',1 "]terfenil-3-carbonil)amino]indano-2-carboxílico, 2-(4-cloro-3- feniletinil-benzoilamino)-indano-2-carboxilic, ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-[4-(2- metil-lH- benzoimidazol-l-ilmetil)-benzoilaminoj-indano-2-carboxïlico ou etil éster de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-l-ilmetil)- benzoilamino]-indano-2-carboxílico. 25 2. Composto da fórmula I, em quaisquer de suas formas estere- oisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer rela- ção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato tïsiologi- camente aceitável de qualquer um deles, de acordo com a reivindicação 1, em que 30 R3 e R5 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio, (C1-C4)-alquila, fenil-(C1-C4)-alquil- e fenila.

   3. Composto da fórmula I, em quaisquer de suas formas estere-

   Can oisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer rela- ção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fisiologi- camente aceitável de qualquer um deles, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 e 2, em que 5 o anel A é um anel ciclo-hexano, um anel benzeno, um anel piri- dina, um anel piridazina ou um anel tiofeno, em que o anel ciclo-hexano é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferen- tes escolhidos da série consistindo em flúor e (Ci-C4)-alquila, e o anel ben - zeno, o anel piridina, o anel piridazina e o anel tiofeno são opcionalmente 10 substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em halogênio, R', HO-, R'-O-, R'-C(0)-0-, R1-S(0)2-O-, R'S(0)r,, H2 N-, Ri-NH-, R'-N(R')--, R'-C(0)-NH-, R1-C(0)-N(R71)-, R'- S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, R'-C(0)-, HO-C(0)-, R'-O-C(0)-, H2 N-C(0)-, R'-NH-C(0)-, R'-N(R')-C(0)-, H2 N-S(0)2-, R'-NH -S(0)2-, R'-N(R')-S(0)2-, 15 NC- e OZN-; Y é escolhido da série consistindo em S, C(R12)=C(R13 ), e C(R'5)=N; Z é C(R16).

   4. Composto da fórmula I, em quaisquer de suas formas estere- 20 oisoméricas ou uma mistura de formas estereo1soméricas em qualquer rela- ção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fisiologi- camente aceitável de qualquer um deles, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em que o anel A é um anel benzeno, um anel piridina, um anel pirazina 25 ou tiofeno cujos anéis são todos opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em ha- logênio, (C1-C4)-alquila e (Ci-C4)-alquil-O-; Y é escolhido da série consistindo em S, C(R 32)=C(R'3) e C(R15)=N; 30 Z é C(R16), R3 e R5 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)-alquila;

   R4 e R6 são hidrogênio; R12 R13 R15 e R16 são independentemente um do outro escolhi- dos da série consistindo em hidrogênio, halogênio (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-- alquil-O- e NC-; 5 R2° é hidrogênio.

   5. Composto da fórmula 1, em quaisquer de suas formas este- reoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer relação, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fisio-- logicamente aceitável de qualquer um deles, de acordo com qualquer uma 10 ou mais das reivindicações 1 a 4, em que Rei é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogénio, (C1-C4)-alquila, HO-(Ci -C4)-alquil-, (Ci-C4 )-alquii-O-, (C1-C4)-afquil-S(0),,-, H2N-, (Ci-C4)-aiquil-NH-, di((Ci-C4)-alquil)N-, (C1-C4)-alquil-C(0)- e NC-; R22 é um grupo da fórmula II; R24-R23- 15 11 R23 é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 2, 3 ou 4 membros de cadeia dos quais 0 ou 1 membro de cadeia é membro de ca- deia hetero escolhido da série consistindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)z , e os outros membros de cadeia são grupos idênticos ou diferentes C(R26)(R26), . 20 em que dois grupos adjacentes C(R26)(R26 ) podem ser conectados a cada outro por uma ligação dupla ou uma ligação tripla. 6_ Composto da fórmula 1, em quaisquer de suas formas estere- oisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer rela- cão, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fsiologi- 25 camente aceitável de qualquer um deles, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em que R24 é um anel monociclico de 3 membros a 7 membros ou um anel bicíclico de 7 membros a 10 membros, cujos anéis são saturados ou insaturados e contêm 0, 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou diferen- 30 tes escolhidos da série consistindo em N, N(R32 ), O, S, S(0) e S(0)2, e cujos anéis são opcionalmente substituidos em átomos de anel de carbono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em halogênio, R33, HO-, R33-O-, R33-S(0)m,-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33 -C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71 )-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2--N(R")-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)Z-NH-, H2N-S(0)2- N(R71)-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(0)2-N(R71 )-, HO-C(0)-, R33-O- 5 C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, NC-, oxo, fenila e Het; R32 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, R35, R35- C(0)-, R35-O-C(0)- e fenila.

   7_ Composto da fórmula i, em quaisquer de suas formas estere- oisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer rela- 10 ção, ou um sai fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fisiologi- camente aceitável de qualquer um deles, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em que o anel A é um anel benzeno, um anel piridina, um anel pirazina ou tiofeno cujos anéis são todos opcionalmente substituídos por um ou dois 15 substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em ha- logênio, (C1-C4)-alquila e (Ci-C4)-alqui[-O-; Y é escolhido da série consistindo em S, C(R12 )=C(R13 ) e C(R15)N; Z é C(R16 ); 20 R3 e R5 são independentemente um do outro escolhidos da série consistindo em hidrogênio e (C1 -C4)-alquila; R4 e R6 são hidrogênio; R12 , R13 , R'$ e R16 são independentemente um do outro escolhi- - dos da série consistindo em hidrogênio, halogênio (C1 -C4)-alquila, (C1-C4)- 25 alquil-O- e NC-; R20 é hidrogênio; R21 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (Ci-C4)-alquila, HO-(C1-C4)-alquil-, (Ci-C4)-alquil-O-, (Cj-C4)-alquil-S(0)R,-, H2N-, (C1 -C4)-alquil-NH-, di((C1 -C4)-alquil)N-, (Ci-C4)-alquil-C(0)- e NC-; 30 R22 é um grupo da fórmula II; R24-R23- II R23 é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 2, 3 ou 4 ti membros de cadeia dos quais 0 ou 1 membro de cadeia é membro de ca- deia hetero escolhido da série consistindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)2, e os outros membros de cadeia são grupos idênticos ou diferentes C(R 26)(R26), em que dois grupos adjacentes C(R26)(R26) podem ser conectados a cada 5 outro por uma ligação dupla ou uma ligação tripla; R24 é um anel monocíclico de 3 membros a 7 membros ou um anel bicíclico de 7 membros a 10 membros, cujos anéis são saturados ou insaturados e contém 0, 1 ou 2 membros de heteroanel idênticos ou diferen- tes escolhidos da série consistindo em N, N(R32), O, S, S(0) e S(0)2, cujo 10 anel é opcionalmente substituído em átomos de anel de carbono por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo em halogênio, R33, HO-, R33-O-, R33-S(0)m-, H2N-, R33 -NH-, R33-N(R33 )- R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R 7i 33 )-, R -S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R 71 )-, ' HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, NC-, 15 oxo, fenila e Het; R32 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, R35, R35- C(0)-, R35-O-C(0)- e fenila.

   8. Composto da fórmula I, em quaisquer de suas formas estere- oisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer rela- 20 cão, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fisiologi- camente aceitável de qualquer um deles, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 7, em que o anel A é um anel benzeno que é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consis- 25 tindo em halogênio, (C1-C4-alquila e (C,-C4)-alquil-O-; Y é C(R12)=C(R13); Z é C(R16 ); R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio; R12, R13 e R16 são independentemente urn do outro escolhidos 30 da série consistindo em hidrogênio, halogênio, (CI-C4)-alquila, (C t -C4)-alquil- O- e NC-; R20 é hidrogênio;

   R21 é escolhido da série consistindo em hidrogênio, halogénio, (Ci-C4)-alquila, HO-(C,-C4)-alquil-, (C1-C4)-alquil-O-, (C,-C4)-alquil-S(0),,--, (C1-C4)--alquil-C(0)- e NC-; R22 é um grupo da fórmula II; 5 R24-R23- II R23 é uma ligação direta ou uma cadeia consistindo em 2, 3 ou 4 membros de cadeia dos quais 0 ou 1 membro de cadeia é membro de ca- deia hetero escolhido da série consistindo em N(R25), O, S, S(0) e S(0)2, e os outros membros de cadeia são grupos idênticos ou diferentes C(R26)(R 26), 10 R24 é um anel benzeno que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos da série consistindo ênio R33 HO-, R33-O-, R33-S(0) em halogênio, 33 33- 33) m-, H2N-, R -NH-, R N\¡ R -,

   R33-C(0)-NH-, R33-S(0)2-NH-, HO-C(0)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH- C(0)-, R33-N(R33)-C(0)- e NC-; 15 contanto que o número total de átomos de C, N, O e S que está presente nos dois grupos R23 e R24, é pelo menos 5; R25 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)- aiquila; R26 , independentemente de cada outro grupo R26 , é escolhido da 20 série consistindo em hidrogênio, flúor, (C1 -C4 )-alquila e HO-, ou dois dos grupos R25 que são ligados ao mesmo átomo de carbono na cadeia, junta- mente com o átomo de carbono transportando-os, formam um anel ciclopro- pano; R33 é, independentemente de cada outro grupo R 33, escolhidos 25 da série consistindo em (Ci-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila e (C3-C7)- cicloalquii-(Ci-C2)-alquil-, que são todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes R70 ; R5° é escolhido da série consistindo em R51 -O-- e R52-N(R53 )-; R51 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1 -C4 )- 30 alquila; R52 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)- alquila;

   R53 é escolhido da série consistindo em hidrogênio e (C1-C4)- alquila; R7° é escolhido da série consistindo em HO- e R71-O-; R71 é (C,-C4)-alquila; M m, independentemente de cada outro número m, é um número inteiro escolhidos da série consistindo em 0 e 2; cicloalquila, independentemente de cada outro grupo cicloalqui- la, e independentemente de quaisquer outros substituintes na cicloalquila, é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferen- tes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila; alquila, independentemente de cada outro grupo alquila, e inde- pendentemente de quaisquer outros substituintes on alquila, é opcionalmen- te substituído por um ou mais substituintes flúor.

   9. Composto da fórmula I, em quaisquer de suas formas estere- oisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer rela- ção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um solvato fsiologi- camente aceitável de qualquer um deles, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 7, escolhidos de Ácido 2-[4-metilsulfanil-3 .(2-m-tolil-etóxi)-benzoi[amino]-indano- 2-carboxilico, Ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-car- boxílico, ácido 2-[4-etil-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilarnino]-indano-2-carbo- xílico, ácido 2-[4-etóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-indano-2-carbo- xïlico, ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoi1amino]-indano-2- carboxílico, ácido 2-{4-metóxi-3-[2-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-etóxi]-benzo- ilamino}-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metóxi-3-(1-m-tolil-ciclopropilmetóxi)-benzoi[amino]- indano-2-ca rboxíTico,

   ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-etóxi]-4-metóxi-benzoi[amino}-inda- no-2-carboxílico,

   ácido 5-[4-metóxi-3-(2-m-tolil--etóxi)-benzoi[amino]-5,6-di-hidro-

   4H-ciclo-penta[c]tiofeno-5-carboxílico, 5 ácido 5-[4-metóxi-3-(2-m-to[il-etáxi)-benzoi[aminoj-5,6-di-hidro- 4H-ciclo-penta[b]tiofeno-5-carboxí tico,

   ácido 2--{[5-acetil-4-(2-m-tolil-etáxi)-tiofeno-2-carboni[]-amino}-

   indano-2-carboxí[ico,

   ácido 2-[3-fluoro-4-metóxi-5-(2-m-tolil-etóxi)-benzoiIamino]-inda- 10 no-2--carboxílico,

   ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolilóxi-etil)-benzoilamino]-indano-2- carboxí[ico,

   ácido 2-[4-metóxi-3-(3-m-tolil-propil)-benzoi[amino]-indano-2- carboxílico,

   15 ácido 5-fluoro-2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-in- dano-2-carboxilico, ácido 2-[4-metóxi-3--(2-m-tolil-etóxi)-benzoilamino]-5,6-dimetil- indano-2--carboxílico,

   ácido 2-[4-cíano-3-(2-m-to[il-etóxi)-benzoilamino]-indano-2- 20 carboxílico,

   ácido 2-[4-metóxi-3-(2-m-tolil-eti[amino)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico,

   ácido 2-{3--[2-(3-cloro-feniI)-etóxi]-4-meti[-benzo,iIamiro}-indano- - 2-carboxilico,

   25 ácido 2-[4-metóxi-3--(2-m-tolil-etilsulfanil)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico,

   ácido 2-[3-(2-m-tolil-etóxi)-4-trifluorometil-benzoilamino]-indano- 2-carboxílico,

   ácido 2-{3-[2-(2-f[uoro-5-metil-feni[)-etóxi]-4-trifluorometil-benzo- ilamino}-indano-2-carboxílico,

   ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidróxi-etii)-fenil]-etóxi}-4-metóxi-benzoila-

   mino)-i ndano-2-carboxí [ ico,

   ácido 2-([6-metóxi-5-(2-m-tofil-etóxi)-piridina-3-carbonil]-amino}- indano-2-carboxílico, ácido 2-[(3'-metanossuffoniIamino-6-metóxi-bifenil-3-carboniI)- am ino]-indano-2-carboxí tico, 5 ácido 2-[(3'-dimetilaminossulfonilamino-6metóxi-bifenil-3- carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[(6-metóxi-3-trifluorometóxi-bifeni1-3-carbonil)-amino]- indano-2-carboxílico, ácido 2-[(3'-cianometil-6-metóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano- 10 2-carboxílico, ácido 2-[(3'-isopropii-6-metóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano- 2-carboxílico, ácido 2-[(3'-cloro-6-rnetóxi-2'-metil-bifenil-3-carboni1)-amino]- indano-2-carboxífico, 15 ácido 2-{[5-(3-cloro-fenil)-6-metóxi-piridina-3-carbonil]-amino}- indano-2-carboxílico, e ácido 2-[3-(2,2-difiuoro-2-fenil-etóxi)-4-metóxi-benzoilamino]- indano-2-carboxílico.

   10. Processo para a preparação de um composto da fórmula I ou 20 um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou a fisiologicamente solvato de qualquer um deles como definido em qualquer uma ou mais das reivindica- ções 1 a 9, compreendendo reagir um composto da fórmula ill com um com- posto da fórmula IV, R3 R4 R~0 O Y K

   R O Y N \ +G \ A z Re Z Rio Rz2 RJ R~' O R5 R6 0 em que o anel A e os grupos Y, Z, R3 a R6, R2° a R22 e R5° nos 25 compostos das fórmulas ill e IV são definidos como nos compostos da fór- mula I e adicionalmente grupos funcionais podem estar presentes em forma protegida ou na forma de um grupo precursor, e o grupo G no composto da fórmula IV é HO-, (Ci-C4 )-alquil-O- ou halogênio.

   11. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 9, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou 5 um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles para uso como um produto farmacêutico.

   12. Composição farmacêutica, que compreende pelo menos um composto da fórmula I de acordo com qualquer uma ou mais das reivindica- ções 1 a 9, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo ou um solvato 10 fisiologicamente aceitável de qualquer um deles e um veículo farmaceutica- mente aceitável.

   13. Uso de um composto da fórmula I, como definido em qual- quer uma ou mais das reivindicações 1 a 9, ou um sai fisiologicamente acei- tável do mesmo ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um 15 deles, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, infarto do miocár- dio, remodelagem miocárdica, remodelagem vascular, hipertensão, ateros- clerose, doença oclusiva arterial periférica, restenose, trombose, distúrbios de permeabilidade vascular, doenças inflamatórias, artrite reumatoide, oste- 20 oartrite, doenças renais, necrose papilar renal, insuficiência renal, doenças pulmonares, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, síndrome da angús- tia respiratória aguda, doenças imunológicas, doenças alérgicas, crescimen- to de tumor, metástase, doenças metabólicas, doenças fibróticas, fibrose - pulmonar, fibrose cardíaca, fibrose vascular, fibrose perivascular, fibrose re- 25 nal, fibrose hepática, condições de pele fibrosantes, psoríase, dor, prurido, dano de isquemia/reperfusão retinal, degeneração macular, distúrbios psi- quiátricos, doenças neurodegenerativas, distúrbios nervosos cerebrais, dis- túrbios nervosos periféricos, distúrbios endócrinos, hipertireoidismo, distúr- bios de cicatrização ou distúrbios de cicatrização de ferimento, ou para a 30 cardioproteção ou renoproteção.