KR20100130586A - 피프로닐 및 그 유사체들의 제조공정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구충제 피프로닐(fipronil)의 중간물질로서 유용한 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸-티오)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(5-amino-1-(2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-(trifluoromethyl-thio)-1H-pyrazole-3-carbonitrile)(이하, 식 I의 화합물이라 칭함)의 신규하고 효율적인 제조공정 및 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸 설피닐피라졸(5-amino-3-cyano-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-4-trifluoromethyl sulfinylpyrazole)(이하, 식 II의 화합물 또는 피프노닐이라 칭함)의 제조공정에 관한 것이다. 일 태양에서, a) 환원/할로젠화제의 존재하에 CF3S(=O)ONa를 식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 및 b) 적당한 조건하에서 (I)를 해당 설폭사이드인 피프로닐로 선택적으로 산화시켜주는 선택적 산화제의 존재하에 단계 a)에서 수득된 식 I의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는: 피프로닐 제조공정이 제공된다. 특정한 예시적인 실시예에서, 선택적 산화제는 M이 알칼리 금속 양이온인 MHSO5이다.

Description

피프로닐 및 그 유사체들의 제조공정{PROCESS FOR THE PREPARATION OF FIPRONIL AND ANALOGUES THEREOF}
본 발명은 구충제 피프로닐(fipronil)의 중간물질로서 유용한 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸-티오)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(5-amino-1-(2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-(trifluoromethyl-thio)-1H-pyrazole-3-carbonitrile)(이하, 식 I의 화합물이라 칭함)의 신규하고 효율적인 제조공정 및 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸 설피닐피라졸(5-amino-3-cyano-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-4-trifluoromethyl sulfinylpyrazole)(이하, 식 II의 화합물 또는 피프노닐이라 칭함)의 제조공정에 관한 것이다.
Figure pct00001
구체적으로, 상기 구조식(II)의 화합물은 PCl3 또는 PBr3와 같은 환원/할로젠화제의 존재하에 CF3SO2Na를 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(5-amino-1-(2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile)(이하, 식 (III)의 화합물이라 칭함)와 반응시켜 고순도의 식(I)의 화합물을 제조하고, 이후 상기 식(I)의 화합물을 설파이드를 설폭사이드(sulfoxides)로 선택적으로 산화시켜 주는 산화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 특정 실시예에서, 산화제는 M이 알칼리 금속 양이온인 MHSO5이다.
이하, 브래킷([ ]) 안의 참고자료들은 실시예 이후에 제시된 참고자료들의 목록을 가리킨다.
[우선권]
본 출원은 2007년 12월 19일에 제출된 미국 가출원 번호: 61/014,769 및 2008년 1월 8일에 제출된 프랑스 특허 출원 N°FR 08/50084의 우선권을 주장한다. 이 출원들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
피프로닐은 농업 및 원예 업계에서 광범위하게 사용되는 공지된 살충제이다. 이를 제조하는 많은 방법들이 보고되어 왔다. 그중 가장 두드러진 것은 식 III의 피라졸 전구체를 화학적으로 변형하여 피라졸 고리의 미치환 위치상에 트리플루오로메틸설피닐기를 도입하는 것이다.
Figure pct00002
헤테로사이클릭 화합물의 설피닐화, 즉, RS(=O) 기의 도입은 통상적으로 두가지 기존 방식 중 하나로 수행된다.
첫 번째는 RSX 시약을 헤테로사이클릭 화합물과 반응시켜 이후 산화되는 설파이드-치환된 헤테로사이클을 생성하는 것이다. 보고된 방법들에서 만나게 되는 난점으로는 (i) 수행하기 어려운 산화 공정(예를 들면, 불화수소의 제자리 형성으로으로 인하여 공정을 부식성이 되게 하는 TFA/H2O2가 사용된다), 및 (ii) 시작 시약들 중 일부(예를 들면, CF3SCl)의 독성을 포함한다.
두 번째는 헤테로사이클의 직접적인 설피닐화를 포함한다. 예를 들면, 중국 특허 N°CN 1176078C[참고 1]은 POCl3, PCl3 또는 SOCl2와 같은 염소화제의 존재하에 CF3SO2K 및 CF3SO2Na의 혼합물을 사용한 설피닐화 공정을 기술한다. 그러나, 수율은 실험실 규모에서는 중간정도(74-80%)였다. 마찬가지로, EP 0 668 269[참고 2]는 RS(=O)X 시약을 헤테로사이클과 반응시켜 소기의 설피닐화 화합물의 생성을 포함하는 1 단계 설피닐화 공정을 기술한다. 그러나, 상기 반응은 특히, 상기 설피닐화 공정을 수행하는데 CF3SO2H 또는 CF3SO2Na의 시약이 사용되는 경우, 잠재적으로 유해한 SOCl2 또는 포스젠(phosgene)이 이 경우에 추가로 첨가되어야 하기 때문에, 항상 원하는 바대로 진행하는 것은 아니다.
세 번째 접근법으로는 RX 시약을 다이설파이드 중간물질의 S-S 결합과 반응시켜 이후 산화되는 해당 설파이드를 생성하는 것이다. 예를 들면, 유럽 특허 공개번호 0374061[참고 3] 및 J-L. Clavel et al. in J. Chem. Soc. Perkin I, (1992), 3371-3375[참고 4]는 60℃로 낮은 압력(통상적으로 13 bar)의 멸균기(autoclave)에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 포름산나트륨 및 이산화황의 존재하에 트리플루오로메틸 브로마이드와 반응시켜 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드(5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-3-cyanopyrazol-4-yl disulfide)를 제조한 후 이 디설파이드를 살충제 활성이 있는 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸 티오피라졸(5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-3-cyano-4-trifluoromethyl thiopyrazole)로 더 변환하는 것을 기술하고 있다. 그러나, 더 큰 규모로는 반응기 내에서 실질적인 압력 증가 및 이와 관련하여 운영자에게 유해를 안길만큼 발열반응이다. 또한, 디설파이드, 포름산 나트륨, 이산화황 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물이 불안정한(통상적으로 50℃에서 2 시간 이내에 원하지 않는 부산물로 55%가 분해된다) 것으로 나타났기 때문에, 신속히(일반적으로 0.5 시간 이내에) 상기 트리플루오로메틸 브로마이드의 첨가가 필요하다. 트리플루오로메틸 브로마이드의 신속한 첨가에 대한 이러한 요구사항은 상기 반응의 발열반응 특성과 융합하지 않는다.
따라서, 업계에 공지된 방법들은 심각한 한계를 갖고 있다. 구체적으로, 이 방법들은 하기와 같이 적어도 하나에서 자주 제한된다:
- 이 방법들은 독성이 강한 시약들을 사용한다;
- 이 방법들은 취급하기 힘들고/힘들거나 유해한 시약들을 사용한다;
- 이 방법들은 다소간 부식성이 있는 시약들을 사용한다;
- 이 방법들은 스케일-업 하기가 힘들어서 산업적 응용이 쉽지 않다;
- 이 방법들은 농업 또는 원예 업계에 사용을 위한 살충제적 활성을 갖는 화합물들의 제조에 목표를 둔다. 따라서, 제품의 품질 및, 특히 그 순도는 제약용으로 항상 적합한 것은 아니다;
- 수율은 실험실 규모에서 중간정도이다.
따라서, 이러한 단점 없이 효율적이고 산업적으로 실현가능한 공정 개발에 대한 요구가 존재한다.
일 태양에서, 본 발명은
a) 환원/할로젠화제의 존재하에 CF3S(=O)ONa를 식 III의 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00003
; 및
b) 적당한 조건하에서 (I)를 해당 설폭사이드인 피프로닐로 선택적으로 산화시켜주는 선택적 산화제의 존재하에 단계 a)에서 수득된 식 I의 화합물을 산화시키는 단계
Figure pct00004
:를 포함하는 실질적이고 효율적인 피프로닐 제조공정을 제공한다. 특정 실시예에서, 선택적 산화제는 M이 알칼리 금속 양이온인 MHSO5이다.
다른 태양에서, 본 발명은 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 공정을 수행하는 단계 및 상기 단계에 의하여 수득된 피프로닐을 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 운반체와 혼합하는 단계를 포함하는 구충 약제의 실용적인 제조공정을 제공한다.
본 발명은 상기 언급된 단점들을 극복하는데 목적이 있다. 즉, 본 발명은 향상되고, 더 안전하거나 더 실용적인 구충제의 제조방법을 제공하고자 한다.
제 1 태양에서, 본 발명은 피프로닐 합성의 중요한 중간물질인 식 I의 화합물의 간편한 제조공정을 제공한다.
제 2 태양에서, 본 발명은 안전하고, 높은 수율을 내며, 산업적으로 응용가능한 피프로닐 제조공정을 제공한다. 본 발명의 공정은 제약용으로 적합한 고순도 피프로닐의 제조를 가능하게 한다.
따라서, 일 태양에서, 환원/할로젠화제의 존재하에 CF3S(=O)ONa를 식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는
Figure pct00005
식 I의 화합물의 제조공정이 제공된다
Figure pct00006
.
다른 태양에서, 적당한 조건하에서 선택적 산화제의 존재하에 식 I의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는
Figure pct00007
식 II의 화합물의 제조공정이 제공된다
Figure pct00008
.
특정 실시예에서, 선택적 산화제는 M이 알칼리 금속 양이온인 MHSO5이다.
제 3 태양에서,
a) 환원/할로젠화제의 존재하에 CF3S(=O)ONa를 식 III의 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00009
; 및
b) 적당한 조건하에서 선택적 산화제의 존재하에 단계 a)에서 수득된 식 I의 화합물을 산화시키는 단계
Figure pct00010
;
를 포함하는 피프로닐 제조공정이 제공된다. 특정 실시예에서, 상기 선택적 산화제는 M이 알칼리 금속 양이온인 MHSO5이다.
특정 실시예에서, 본 발명의 공정의 단계 b)는 설폰(IV)이 거의 형성되지 않거나 전혀 형성되지 않도록 수행된다.
특정 실시예에서, M은 Li+, Na+ 또는 K+를 나타낸다. 특정한 예시적인 실시예에서, M은 K+이다.
본 명세서에 사용된 "환원/할로젠화제"라는 용어는 CF3S(=O)ONa의 황 원자에서 수반된 환원에 의하여 화합물 III의 피라졸 고리의 설페닐화(sulfenylation)를 일으키는 할로젠화제를 가리킨다.
본 발명의 중요한 일 태양은 PCl3 또는 PBr3와 같은 선택된 할로젠화제는 피라졸 고리의 황-관능화(sulfur-functionalization) 과정 중에서 CF3S(=O)ONa의 황을 환원시켜 식 I의 설파이드 화합물을 형성하게 하는 능력을 갖는다는 발견에 있다.
이는 다양한 염소화제들이 유사한 반응 조건에서 피라졸 고리의 설피닐화( sulfinylation )를 일으키는 것으로 보고되었기 때문에, 상당히 예상외의 일이었다. 예를 들면, EP 0 668 269[참고 2]는 RS(=O)X 시약을 헤테로사이클과 반응시켜 소기의 설피닐화된 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 일 단계 설피닐화를 기술하고 있다. EP 0 668 269에 따라, 포스젠, 클로로포름산염류(chloroformates), PCl5 및 SOCl2와 같은 통상적인 염소화제들은 X의 성질에 따라 RSOX 시약과 병용하여 피라졸 고리의 직접적인 설피닐화를 일으킬 수 있다. 동일 문헌에서, CF3SO2H 또는 CF3SO2Na를 SOCl2 또는 포스젠과 같은 염소화제와 병용하여 사용하는 직접적인 설피닐화도 기술되어 있었다. 마찬가지로, 중국 특허 N°CN 1176078C[참고 1]는 POCl3, PCl3 또는 SOCl2와 같은 염소화제의 존재하에 CF3SO2K 및 CF3SO2Na의 혼합물을 사용하는 설피닐화 공정을 기술한다. 이 두 문헌 중 어느 것도 설파이드를 염소화제 및 CF3S(=O)ONa와 같은 시약의 조합과 함께 접근하는 가능성에 대하여 보고하고 있지 않다. 사실상, 이 공정들 양쪽 모두는 상기 설파이드의 형성 및 소기의 설폭사이드(예컨대, 피프로닐)를 생성하기 위한 후속 산화 단계의 필요성을 회피하는 장점을 갖는 것으로 기술되었다.
본 명세서에 사용된 "선택적 산화제"라는 용어는 설폰의 형성을 최소화하면서 티오에테르를 해당 설폭사이드로 선택적으로 산화시켜 주는 산화제를 가리킨다. 더 구체적으로는, 본 발명에 따른 "선택적 산화제"는 티오에테르(I) 또는 (IA)를 각각 해당 설폭사이드(II) 또는 (IIA)로 선택적으로 산화시켜 준다. 본 문맥에서 사용된 바와 같이 "선택적으로"라는 용어는 소기의 설폭사이드(II)(또는 (IIA))가 해당 설폰에 비해 압도적으로 형성됨을 의미한다. 특정 실시예에서, 본 발명의 단계 b)는 설폭사이드(II) 및 그 해당 설폰(IV)(또는 설폭사이드(IIA) 및 그 해당 설폰(IVA))을 설폭사이드:설폰 > 50:50, 예를 들면, ≥ 55:45, ≥ 60:40, ≥ 65:35, ≥ 70:30, ≥ 75:25, ≥ 80:20, ≥ 85:15, ≥ 90:10, ≥ 95:5, ≥ 96:4, ≥ 97:3, ≥ 98:2, ≥ 99:1, ≥ 100:0의 비율로 형성하게 한다.
상기 선택도의 조절은 산화제 그 자체의 성질로 인한 것일 수 있거나, 이것이 채용되는 반응 조건으로 인한 것이거나 양쪽 모두로 인한 것일 수 있다.
티오에테르류를 해당 설폭사이드로 선택적으로 산화시키는 상기 선택적 산화제 및 적당한 반응 조건은 업계에 공지되어 있다.
예를 들면, 산화제 중에 메타-클로로퍼벤조산(meta-chloroperbenzoic acid: "MCPBA")은 디클로로메탄(dichloromethane) 용매의 존재하에 저온(주로, -78℃ 내지 0℃)에서 당량으로 사용되는 경우 설파이드 화합물을 해당 설폭사이드로 선택적으로 산화시킬 수 있는 반면에, 상온에서 2 가지 당량으로 사용되는 경우 설파이드를 해당 설폰으로 선택적으로 산화시킬 수 있다고 보고되었다(Nicolaou, K. C. ; Magolda, R. L. ; Sipio, W. J. ; Barnette, W. E. ; Lysenko, Z. ; Joullie, M. M., J. Am. Chem. Soc. 1980. 102, 3784; [참고 5]).
실제적으로, MCPBA는 60 내지 80% 순도로 시판되어 정확한 양이 구해질 수 없기 때문에, 통상적으로 과량으로 채용된다. 또한, MCPBA는 상대적으로 비싸며, 메타-클로로벤조산을 부산물로 처리하는 문제점을 안고 있다. 따라서, 산업적 규모의 공정에서는 거의 사용되지 않는다. 그러나, MCPBA는 (예를 들면, 실험실 규모) 공정의 공정을 수행하는데 사용될 수 있어서, 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
다른 선택적 산화제들이 보고되었다. 예를 들면, 하기와 같은 최근의 발간물들이 언급될 수 있다:
1. Khodaei et al., << H2O2/Tf2O system: An Efficient Oxidizing Reagent for Selective Oxidation of Sulfanes >>, Synthesis 2008 (11) 1682 [참고 6];
2. Y. Venkateswarlu et al., << A novel rapid sulfoxidation of sulfides with cyclohexylidenebishydroperoxide >> Tetrahedron Letters 2008 (49) 3463 [참고 7];
3. Ali et al., << Ceric Ammonium Nitrate Catalyzed Oxidation of Sulfides to Sulfoxides >>, Synthesis 2007 (22) 3507 [참고 8];
4. Yu Yuan, Yubo Bian, << Gold(III) catalyzed oxidation of sulfides to sulfoxides with hydrogen peroxide >> Tetrahedron Letters 2007 (48) 8518 [참고 9];
5. S. B. Halligudi et al., << One-step synthesis of SBA-15 containing tungsten oxide nanoclusters: a chemoselective catalyst for oxidation of sulfides to sulfoxides under ambient conditions >> Chem . Commun . 2007 4806 [참고 10].
상기 발간물들은 모두 설폭사이드로의 단일 산화에 대한 높은 선택도를 보고하고 있다. 그와 같이, 상기 발간물들에 기술된 산화방법은 소기의 설폭사이드 (II) 또는 (IIA)에 대하여 높은 선택도가 있을 거라는 것을 합리적으로 예상하며 본 발명의 공정의 단계 b)에 적용될 수 있다.
이러한 방법들의 수행을 예시적으로 정리한 사항이 하기 실시예 9 내지 12에 예시되어 있다. 피프로닐(II) 또는 식(IIA)의 좀 더 일반적인 화합물을 양호한 수율과 높은 순도로 수득하는 최적 조건들을 정의하기 위하여 실시예에 예시된 절차들이 당업자에 의하여 변형되고 조절될 수 있다는 것을 알게 될 것이다.
상기 발간물들 및 하기 실시예 9 내지 12에 기술된 산화제들은 본 발명의 범위에 속한다. 그러나, 본 발명의 공정에의 사용에 적합한 선택적 산화제들은 이 실시예들에 한정되지 않는다. 티오에테르(I) 또는 (IA)의 각각 해당 설폭사이드(II) 또는 (IIa)로의 선택적 산화로 이어지는 임의의 산화제 또는 조건은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주됨을 알 것이다.
예를 들면, 본 발명의 다른 중요한 태양은 MHSO5, 특히 옥손(KHSO5)은 해당 설폰이 과도하게 형성되지 않으면서 식 I의 설파이드를 식 II의 설폭사이드(피프로닐)로의 조절된 산화를 가능하게 하는 효과적인 산화제라는 인식이다. 당업자가 알고 있는 바와 같이, 극복해야하는 한가지 난점은 "균형된" 산화력을 갖는 산화제를 확인하는 것이다. 한편으로는, 상기 산화제는 충분히 반응성이 있어서 다른 설파이드류보다 덜 용이하게 산화되는 트리플루오로메틸설파이드류(trifluoromethylsulfides)와 같은 전자 부족 설파이드류의 산화를 가능하게 하여야 한다는 것이다. 다른 한편으로는, 상기 산화제는 원하지 않는 설폰이 과도하게 형성할 만큼 강력해서는 안 된다는 것이다. 본 발명자들은 MHSO5 시약이 이 목적의 수행에 적당한 화학적 물성을 갖는다는 것을 알게 되었다. 또한, 본 발명자들은 식 IV의 원하지 않는 설폰보다 피프로닐을 선택적으로 형성하게 하는 적당한 산화 반응 조건을 개발하고 설계하였다.
Figure pct00011
본 발명의 제 1 태양과 관련된 실시예 및 본 발명의 제 3 태양의 단계 a)
특정 실시예에서, CF3S(=O)ONa의 몰량을 기준으로 적어도 1 당량의 환원/할로젠화제가 사용된다. 특정한 예시적인 실시예에서, 환원/할로젠화제(RHA) 및 CF3S(=O)ONa는 1.0 내지 2.0, 바람직하게는 1.0 내지 1.7, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.5, 가장 바람직하게는 1.0 내지 1.3에 이르는 RHA/CF3S(=O)ONa의 몰비로 사용된다. 특정한 예시적인 실시예에서, 환원/할로젠화제는 PCl3 또는 PBr3이다. 특정한 바람직한 실시예에서, 환원/할로젠화제는 PCl3이다.
특정 실시예에서, CF3SO2Na 대신에 R이 C1 - 4할로알킬인 RSO2Na 구조를 갖는 시약이 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 식 IA 및 IIA의 화합물들의 제조공정을 제공한다:
Figure pct00012
특정 실시예에서, 본 발명의 공정의 단계 b)는 설폰(IVA)이 거의 형성되지 않거나 전혀 형성되지 않도록 수행된다.
Figure pct00013
특정한 예시적인 실시예에서, R은 C1 - 3할로알킬기를 나타낸다. 특정한 예시적인 실시예에서, R은 C1 - 2할로알킬기를 나타낸다. 특정한 예시적인 실시예에서, R은 할로메틸기이다. 특정한 다른 예시적인 실시예에서, R은 CF3이다.
특정 실시예에서, 공정은 아민이 1차, 2차 또는 3차 아민인 아민염의 존재하에 수행된다. 예를 들면, 아민염은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 피리딘, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민염일 수 있다. 특정 실시예에서, 아민염은 염산염이다. 특정 실시예에서, 아민염은 설폰산염이다. 특정한 예시적인 실시예에서, 아민염은 메틸설폰산(메실레이트(mesylate)), 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산염(PTSA, 토실레이트(tosylate)염)이다. 특정한 예시적인 실시예에서, 공정은 디메틸아민 토실레이트염(dimethylamine tosylate salt: NHMe2.PTSA)의 존재하에 수행된다.
특정 실시예에서, 아민염과 식 III의 화합물 사이의 몰비는 < 1이다(아민염은 촉매량으로 사용된다). 특정한 예시적인 실시예에서, 아민염과 식 III의 화합물 사이의 몰비는 1.0 내지 2.0, 바람직하게는 1.0 내지 1.9, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.8, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.7, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.6, 가장 바람직하게는 1.0 내지 1.5이다.
공정은 다양한 용매들 또는 용매들의 혼합물로 수행될 수 있다. 관련된 다른 시약들 및/또는 화합물들의 반응을 가능하게 하는 임의의 용매 또는 용매들의 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들면, 용매는 디에틸 에테르(diethyl ether), 디클로로메탄(dichloromethane), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 테트라하이드로퓨란(tegrahydrofuran: THF), 2-메틸-테트라하이드로퓨란(2-methyl-tetrahydrofuran: MeTHF), 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide: DMF), 톨루엔, 벤젠, 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide: DMSO) 또는 이들 2 이상의 조합으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시예에서, 용매는 n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 자일렌, 터트-부틸 메틸 에테르(tert-butyl methyl ether: TBME), DMF, THF, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-methyltetrahydrofuran), 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 CCl4 또는 이들 2 이상의 조합으로부터 선택될 수 있다. 용매들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 상기 용매들은 극성에서 다를 수 있다. 예를 들면, 톨루엔과 DMF의 혼합물이 사용될 수 있다.
특정 실시예에서, 반응의 진행과정이 예를 들면, 분광 수단(예컨대, 1H NMR, 13C NMR 및/또는 LCMS) 및/또는 크로마토그래피 수단(예컨대, HPLC 및/또는 TLC)에 의하여 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물 분취량은 반응이 일어나는 내내 간격을 두고 샘플링되고 분석되어 [식 III의 화합물]/[식 I의 화합물]의 변환율을 결정할 수 있다.
본 발명의 제 2 태양에 관련된 실시예 및 본 발명의 제 3 태양의 단계 b)
티오에테르(I) 또는 (IA)를 각각 해당 설폭사이드(II) 또는 (IIa)로 선택적으로 산화시키는 임의의 산화제 또는 조건은 티오에테르(I)(또는 (IA))를 해당 설폭사이드로 선택적으로 산화시키는데 사용될 수 있다.
특정 실시예에서, 선택적 산화제는 H2O2/Tf2O일 수 있다. 당업자는 참고 6에 기술된 방법 및 반응 조건을 조절하여 본 발명의 공정의 단계 b)를 수행할 수 있다. 예시적인(그러나, 한정적이지 않은) 방법론이 하기 실시예 9에 기술되어 있다.
특정한 다른 실시예에서, 선택적 산화제는 사이클로헥실리덴비스하이드로퍼옥사이드(cyclohexylidenebishydroperoxide)일 수 있다. 당업자는 참고 7에 기술된 방법 및 반응 조건을 조절하여 본 발명의 공정의 단계 b)를 수행할 수 있다. 예시적인(그러나, 한정적이지 않은) 방법론이 하기 실시예 10에 기술되어 있다.
특정한 다른 실시예에서, 선택적 산화제는 세릭 질산암모늄(Ceric ammonium nitrate: CAN) 및 브롬산나트륨(NaBrO3)일 수 있다. 당업자는 참고 8에 기술된 방법 및 반응 조건을 조절하여 본 발명의 공정의 단계 b)를 수행할 수 있다. 예시적인(그러나, 한정적이지 않은) 방법론이 하기 실시예 11에 기술되어 있다.
특정한 다른 실시예에서, 선택적 산화제는 수소 테트라클로로아우레이트(III) 하이드레이트(hydrogen tetrachloroaurate(III) hydrate)의 존재하의 H2O2일 수 있다. 당업자는 참고 9에 기술된 방법 및 반응 조건을 조절하여 본 발명의 공정의 단계 b)를 수행할 수 있다. 예시적인(그러나, 한정적이지 않은) 방법론이 하기 실시예 12에 기술되어 있다.
특정한 다른 실시예에서, 선택적 산화제는 적당한 조건하에서 M이 알칼리 금속 양이온인 MHSO5일 수 있다.
이하 14 개 단락들은 선택적 산화제가 MHSO5로서, M이 알칼리 금속 양이온인 실시예에 관한 것이다.
당업자가 알고 있는 바와 같이, KHSO5의 존재하에 식 I의 화합물을 산화시키는 단계로 인하여 반응 조건이 유리하다면 (식 IV의) 해당 설폰을 형성할 수 있다.
Figure pct00014
그러나, 반응 조건을 조심스럽게 조절하면 식 II의 소기의 설피닐화된 화합물(피프로닐)을 선택적으로 형성하게 된다. 예를 들면, MHSO5의 사용량, 반응 온도, 옥손(oxone)의 첨가 속도, 반응 시간 및/또는 용매 시스템과 같은 하나 이상의 매개변수들을 조절하면 식 IV의 해당 설폰보다는 식 II의 화합물을 선택적으로 형성하는 방향으로 산화 반응이 향하도록 보조할 수 있다.
MHSO5의 양은 과량일 경우 (식 IV의 화합물)인 해당 설폰의 형성으로 이어지는 반면에, 부족하면 불완전한 변환으로 이어지고, 어느 경우에나 불순한 최종 생성물이 수득되기 때문에 MHSO5의 양은 산화 반응에 영향을 준다. 따라서, 이 반응 단계를 수행하는데 사용되는 MHSO5의 몰량에 대해 적당한 주의가 요구된다. 특정 실시예에서, 식 I의 화합물 및 MHSO5는 1.0 내지 2.0, 바람직하게는 1.0 내지 1.8, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.6, 가장 바람직하게는 1.0 내지 1.4인 화합물 I/MHSO5의 몰비로 사용된다. 특정한 예시적인 실시예에서, MHSO5는 KHSO5(옥손)이다.
특정 실시예에서, 반응 온도를 조절하면 전체적으로나 부분적으로 식 IV의 해당 설폰보다는 피프로닐의 선택적 형성이 일어나게 된다. 따라서, 특정 실시예에서, 산화 반응은 -20℃ 내지 -10℃, 바람직하게는 -15℃ 내지 -10℃에 이르는 온도에서 수행된다. 특정한 예시적인 실시예에서, 산화 반응은 -20℃ 내지 -5℃에 이르는 온도에서 수행된다. 특정한 예시적인 실시예에서, 산화 반응은 -15℃±3℃에서 수행된다.
특정 실시예에서, 식 I의 화합물을 포함하는 반응 혼합물에 MHSO5의 첨가 속도를 조절하면 전체적으로나 부분적으로 식 IV의 해당 설폰보다는 피프로닐의 선택적 형성이 일어나게 된다. 따라서, 특정 실시예에서, MHSO5는 식 I의 화합물을 산화시키는 단계에서 조금씩 부분적으로(portionwise) 첨가된다. 특정한 예시적인 실시예에서, MHSO5는 반응 온도가 -20℃ 내지 -10℃, 더 바람직하게는 -15℃ 내지 -10℃, 가장 바람직하게는 약 -10℃에서 유지되면서 부분적으로 첨가된다. 특정한 예시적인 실시예에서, MHSO5는 KHSO5이며, KHSO5의 첨가는 반응 온도를 약 -10℃로 유지하면서 조금씩 부분적으로 수행된다.
특정 실시예에서, 산화 단계 b)를 수행하는데 사용되는 용매 시스템을 조절하면 전체적으로나 부분적으로 식 IV의 해당 설폰보다는 피프로닐의 선택적 형성이 일어나게 된다.
예를 들면, 특정한 예시적인 실시예에서, 용매는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid: TFA) 또는 아세트산과 같은 유기산을 포함한다. 특정한 예시적인 실시예에서, 유기산은 트리플루오로아세트산(TFA)이다. 특정한 예시적인 실시예에서, TFA가 용매로서 또는 용매 시스템의 일부로서 사용되는 경우, 반응 온도는 -20℃ 내지 -10℃, 더 바람직하게는 -15℃ 내지 -10℃, 가장 바람직하게는 약 -10℃로 유지되면서 MHSO5가 부분적으로 첨가된다. 특정한 예시적인 실시예에서, MHSO5는 KHSO5이며, KHSO5의 첨가는 반응 온도를 약 -10℃로 유지하면서 조금씩 부분적으로 수행된다. 반응 시간은 실험적으로 최적화될 수 있다. 특정한 예시적인 실시예에서, TFA가 용매로서 또는 용매 시스템의 일부로서 사용되는 경우, 산화 단계 b)는 예를 들면 상기 주어진 온도 범위에서 6 내지 12 시간, 더 바람직하게는 8 내지 12 시간에 이르는 시간 간격 동안, 가장 바람직하게는 약 8 시간 동안에 수행될 수 있다.
다른 실시예에서, 용매는 테트라플루오로프로판올(tetrafluoropropanol: TFP)과 같은 할로젠화된 알코올을 포함한다. 특정한 예시적인 실시예에서, 용매는 TFP이다. 일반적으로, TFP가 용매로서 또는 용매 시스템의 일부로서 사용되는 경우, 산화 단계 b)는 25℃ 내지 55℃, 더 바람직하게는 25℃ 내지 45℃, 가장 바람직하게는 25℃ 내지 30℃ 사이에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 실험적으로 최적화될 수 있다. 특정한 예시적인 실시예에서, TFP가 용매로서 또는 용매 시스템의 일부로서 사용되는 경우, MHSO5는 조금씩 부분적으로 첨가될 수 있으며 산화 단계 b)는 예를 들면, 상기 주어진 온도 범위에서 24 내지 72 시간, 더 바람직하게는 24 내지 48 시간 동안에 수행될 수 있다. 반응 조건(예컨대, 옥손의 첨가 온도, 반응 시간 및/또는 온도)은 실험적으로 최적화될 수 있다.
특정 실시예에서, 산화 반응 시간(즉, MHSO5(예컨대, 옥손 또는 KHSO5)가 식 I의 화합물과 반응하도록 하는 시간)을 조절하면 전체적으로나 부분적으로 식 IV의 해당 설폰보다는 피프로닐의 선택적 형성이 일어나게 된다. 따라서, 특정 실시예에서, 산화 반응이 약 -15℃에서 수행되는 경우, 식 I의 화합물을 산화시키는 단계에서 MHSO5는 6 내지 12 시간, 더 바람직하게는 8 내지 12 시간에 이르는 시간 간격 동안, 가장 바람직하게는 약 8 시간 동안에 식 I의 화합물과 반응하도록 한다. 특정한 예시적인 실시예에서, MHSO5는 KHSO5이며, 산화 반응은 약 -15℃에서 약 8 시간 동안 수행된다.
특정 실시예에서, (i) MHSO5의 사용량, (ii) 반응 온도, (iii) 식 I의 화합물을 포함하는 반응 혼합물에 첨가되는 MHSO5의 첨가 속도 및 (iv) 산화 반응 시간(즉, MHSO5가 식 I의 화합물과 반응하도록 하는 시간)을 조절하면 전체적으로나 부분적으로 식 IV의 해당 설폰보다는 피프로닐의 선택적 형성이 일어나게 된다.
따라서, 특정 실시예에서, 식 I의 화합물을 산화시키는 단계에서 TFA와 같은 유기산이 용매로서 또는 용매 시스템의 일부로서 사용되며,
(i) 식 I의 화합물 및 MHSO5는 1.0 내지 2.0, 바람직하게는 1.0 내지 1.8, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.6, 가장 바람직하게는 1.0 내지 1.4인 화합물 I/MHSO5의 몰비로 사용된다. 특정한 예시적인 실시예에서, MHSO5는 KHSO5(옥손)이다;
(ii) 산화 반응은 -20℃ 내지 -10℃, 바람직하게는 -15℃ 내지 -10℃에 이르는 온도 범위에서, 가장 바람직하게는 약 -15℃에서 수행된다;
(iii) 반응 온도는 -20℃ 내지 -10℃, 더 바람직하게는 -15℃ 내지 -10℃, 가장 바람직하게는 약 -10℃로 유지되면서 MHSO5가 부분적으로 첨가된다; 그리고
(iv) MHSO5는 6 내지 12 시간, 더 바람직하게는 8 내지 12 시간에 이르는 시간 간격 동안, 가장 바람직하게는 약 8 시간 동안에 식 I의 화합물과 반응하도록 한다. 특정한 예시적인 실시예에서, MHSO5는 KHSO5이며, 산화 반응은 약 -15℃에서 약 8 시간 동안 수행된다.
특정 실시예에서, 산화 단계는 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 아세트산과 같은 유기산의 존재하에 수행된다. 특정한 예시적인 실시예에서, 유기산은 트리플루오로아세트산(TFA)이다.
특정 실시예에서, 유기산은 MHSO5의 몰량을 기준으로 과량(> 10 당량)으로 사용된다. 특정한 예시적인 실시예에서, 유기산은 TFA이다.
특정한 다른 실시예에서, 식 I의 화합물을 산화시키는 단계에서, TFP와 같은 할로젠화된 알코올이 용매로서 또는 용매 시스템의 일부로서 사용되며:
(i) 식 I의 화합물 및 MHSO5는 1.0 내지 2.0, 바람직하게는 1.0 내지 1.8, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.6, 가장 바람직하게는 1.0 내지 1.4인 화합물 I/MHSO5의 몰비로 사용된다. 특정한 예시적인 실시예에서, MHSO5는 KHSO5(옥손)이다;
(ii) 산화 반응은 25℃ 내지 55℃, 더 바람직하게는 25℃ 내지 45℃, 가장 바람직하게는 25℃ 내지 30℃에 이르는 온도에서 수행된다;
(iii) 반응 온도는 ...℃ 내지 ...℃, 더 바람직하게는 ...℃ 내지 ...℃, 가장 바람직하게는 약 ...℃로 유지되면서 MHSO5가 부분적으로 첨가된다; 그리고
(iv) MHSO5는 24 내지 72 시간, 더 바람직하게는 24 내지 48 시간에 이르는 시간 간격 동안에 식 I의 화합물과 반응하도록 한다. 특정한 예시적인 실시예에서, MHSO5는 KHSO5이며, 산화 반응은 약 27℃ 내지 30℃에서 약 48 시간 동안 수행된다.
일반적으로, 선택적 산화제에 관한 상기 모든 실시예들에 적용되는 바와 같이, 공정의 단계 b)는 다양한 용매들 또는 용매들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 다른 시약들 및/또는 화합물의 반응을 가능하게 하는 임의의 용매 또는 용매들의 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들면, 용매는 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸-테트라하이드로퓨란(MeTHF), 디메틸 포름아미드(DMF), 톨루엔, 벤젠, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 이들 2 이상의 조합으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시예에서, 용매는 n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 자일렌, 터트-부틸 메틸 에테르(TBME), DMF, THF, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 CCl4 또는 이들 2 이상의 조합으로부터 선택될 수 있다. 용매들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 상기 용매들은 극성에서 다를 수 있다. 특정 실시예에서, TFA와 같은 유기산이 용매로서 사용된다.
특정 실시예에서, 선택적 산화제에 관한 상기 모든 실시예들에 적용되는 바와 같이, 산화 반응의 진행과정이 예를 들면, 분광 수단(예컨대, 1H NMR, 13C NMR 및/또는 LCMS) 및/또는 크로마토그래피 수단(예컨대, HPLC 및/또는 TLC)에 의하여 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물 분취량은 반응이 일어나는 내내 간격을 두고 샘플링되고 분석되어 [식 I의 화합물]/[식 II의 화합물]의 변환율을 결정할 수 있고/있거나 식 IV의 원하지 않는 설폰의 존재/형성을 모니터링할 수 있다.
특정 실시예에서, 선택적 산화제에 관한 상기 모든 실시예들에 적용되는 바와 같이, 본 발명의 공정에 의하여 수득된 피프로닐(식 II의 생성물)은 적당한 용매에서 재결정될 수 있다. 예를 들면, 피프로닐은 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세트산 이소프로필 또는 이들 2 이상의 조합과 같은 적당한 용매 시스템으로부터 재결정될 수 있다. 특정한 예시적인 실시예에서, 피프로닐은 톨루엔으로부터 재결정된다.
특정 실시예에서, 선택적 산화제에 관한 상기 모든 실시예들에 적용되는 바와 같이, 본 발명의 공정은 >95.0%, 더 바람직하게는 ≥95.1%, 더욱 더 바람직하게는 ≥95.3%, 더욱 더 바람직하게는 ≥95.5%, 더욱 더 바람직하게는 ≥95.7%, 더욱 더 바람직하게는 ≥95.9%, 더욱 더 바람직하게는 ≥96.0%, 더욱 더 바람직하게는 ≥96.5%, 더욱 더 바람직하게는 ≥97.0%, 더욱 더 바람직하게는 ≥97.5%, 더욱 더 바람직하게는 ≥98.0%, 더욱 더 바람직하게는 ≥98.5%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.0%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.1%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.2%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.3%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.4%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.5%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.6%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.7%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.8%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.9%의 순도로 피프로닐의 제조를 가능하게 한다. 특정한 예시적인 실시예에서, 본 발명의 공정에 의하여 수득될 수 있는 피프로닐은 97% 내지 98%에 이르는 순도를 갖는다. 특정 실시예에서, 순도는 HPLC로 평가된다.
다른 태양에서, 선택적 산화제에 관한 상기 모든 실시예들에 적용되는 바와 같이, 본 발명의 공정에 의하여 수득될 수 있는 식 IIA의 화합물이 제공된다. 특정 실시예에서, 본 발명의 공정에 의하여 수득될 수 있는 식 IIA의 화합물은 >95.0%, 더 바람직하게는 ≥95.1%, 더욱 더 바람직하게는 ≥95.3%, 더욱 더 바람직하게는 ≥95.5%, 더욱 더 바람직하게는 95.7%, 더욱 더 바람직하게는 ≥95.9%, 더욱 더 바람직하게는 ≥96.0%, 더욱 더 바람직하게는 ≥96.5%, 더욱 더 바람직하게는 ≥97.0%, 더욱 더 바람직하게는 ≥97.5%, 더욱 더 바람직하게는 ≥98.0%, 더욱 더 바람직하게는 ≥98.5%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.0%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.1%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.2%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.3%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.4%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.5%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.6%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.7%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.8%, 더욱 더 바람직하게는 ≥99.9%의 순도를 갖는다. 특정한 예시적인 실시예에서, 본 발명의 공정에 의하여 수득될 수 있는 식 IIA의 화합물은 97% 내지 98%에 이르는 순도를 갖는다. 특정 실시예에서, 순도는 HPLC로 평가된다.
제 4 태양에서, 본 명세서에 기술된 공정에 의하여 수득될 수 있는 피프로닐의 제약용 구충제 조성물 제조에의 용도가 제공된다.
제 5 태양에서, 제약용 구충제 조성물의 제조에 본 명세서에 기술된 공정의 용도가 제공된다. 특히, 본 발명의 제 3 태양의 다양한 실시예들에 기술된 바와 같이 공정을 수행하는 단계 및 상기 공정에 의하여 수득된 피프로닐을 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 운반체와 혼합하는 단계를 포함하는 구충 약제 제조 공정이 제공된다.
상기 제 4 및 제 5 태양의 특정 실시예에서, 구충제 조성물은 수의과적 응용에 사용된다. 특정 실시예에서, 구충제 조성물은 고양이 및 개와 같은 가축 동물의 치료에 사용된다. 특정한 예시적인 실시예에서, 본 발명의 공정에 의하여 수득될 수 있는 피프로닐은 고양이 및 개와 같은 가축 동물에서 벼룩 및 진드기와 같은 해충을 방지하거나 박멸하는 구충제로서 사용된다.
본 발명의 공정은 공지된 공정들보다 몇 가지 장점들을 갖는다.
첫째, 식 I의 티오에테르 중간물질에 기술적으로 더 용이하게 접근하도록 한다. 이 티오에테르 제조를 위한 공지된 공정들은, 기체로 되어 있고, 휘발성이고 비싸고 불안정한 트리플루오로메틸설페닐클로라이드(CF3SCl)를 사용하는 단계를 포함한다. 이에 반하여, 본 발명의 공정은 기술적으로 더 안전하며 기체들을 함유하기 위해 압력 장비의 사용을 요하지 않는 시약을 사용한다.
둘째, 식 I의 티오에테르 중간물질을 <3.5%, 바람직하게는 <2.5%의 초과산화로 용이하게 접근하는 가능성은 본질적이자 그 자체의 장점이다. 특히, 설폭사이드류는 일반적으로 식 IV의 화합물에 더 반응성이 있고 더 산화되기 쉬움-이것은 원하지 않는 사항이다(< 3.5%, 바람직하게는 < 2.5%)-을 주목하게 되었다. 따라서, 본 발명의 공정은 좀 더 안정한 설파이드 형태로 피프로닐의 저장을 가능하게 할 수 있는 것으로 간주될 수 있다. 이에, 본 발명의 공정은 피프로닐이 최종 산화 단계가 수행되기 이전에 좀 더 안정한 설파이드 형태로 제조되고 저장될 수 있기 때문에, 대량의 피프로닐이 (생성물 분해로 인한) 손실이 제한된 채로 제조될 수 있다는 점에서 경제적인 장점을 제시한다.
셋째, 본 발명의 공정은 고순도(예컨대, ≥ 96%)의 피프로닐 제조를 가능하게 한다. 따라서, 순도 레벨이 그다지 중요하지 않은 농업용 및/또는 원예용과는 달리 이 구충제를 제약용으로 합성하는데 특히 적합하다.
최종적으로, 본 발명의 공정은 피프로닐을 양호한 수율로 제조할 수 있게 한다.
요약하면, 본 발명의 공정은 실행가능하고 효율적인 산업 공정이 요구하는 모든 필수적인 특징들을 갖는다. 업계의 다른 공지된 공정들과는 달리 <<제약용급>> 피프로닐(즉, 제약용 사용에 적당한 충분히 순수한 피프로닐)의 대량 생산에 특히 적합하다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 구충 약제로의 사용을 위한 본 발명의 공정에 의하여 수득될 수 있는 피프로닐을 포함하는 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 다른 태양에서, 본 명세서에 기술된 바와 같이 약학적으로 허용가능한 조성물로서, 본 발명의 공정에 의하여 수득될 수 있는 피프로닐을 포함하며, 선택적으로는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 운반체를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물이 제공된다. 특정 실시예에서, 이 조성물은 선택적으로는 하나 이상의 추가적인 치료제를 더 포함한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 본 명세서에 사용된 바와 같이 소기의 특정 제형에 적합하도록 임의의 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 운반체, 분산 또는 현탁 보조제, 표면활성제, 등장화제(isotonic agents), 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 운반체를 더 포함한다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980[참고 11])은 약학적으로 허용가능한 조성물의 제형에 사용되는 다양한 담체들과 이의 제조에 관한 공지된 기법들을 개시한다. 임의의 종래 담체 매질은 임의의 원하지 않는 생물학적 효과를 생성하거나 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 조성물의 다른 성분(들)과 유해하게 상호작용하는 것과 같이 본 발명의 화합물과 융합하지 않는 것을 제외하고는, 그 용도가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 약학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질들의 일부 예들은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질류, 인산염류, 글리신, 소르브산 또는 소르브산 칼륨과 같은 완충 물질, 포화 식물성 지방산류, 물, 황산프로타민과 같은 염류 또는 전해질류, 인산수소이나트륨(disodium hydrogen phosphate), 인산수소칼륨(potassium hydrogen phosphate), 염화나트륨, 아연염류, 콜로이드성 실리카, 삼규산 마그네슘(magnesium trisilicate), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트류, 왁스류, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체류, 양모지(wool fat)의 부분적인 글리세라이드 혼합물을 포함하지만 여기에 한정되지 않으며, 젖당, 포도당 및 설탕과 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스 및 아세트산셀룰로오스와 같은 그 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스류와 같은 부형제류; 낙화생유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유와 같은 유지류; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜류; 올레인산에틸 및 라우린산에틸과 같은 에스테르류; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제류; 알긴산; 발열성물질제거수(pyrogen-free water); 등장성 식염수; 링거액; 에틸알코올 및 인산염완충액뿐만 아니라 착색제, 해방제(releasing agents), 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제 이외에 라우릴 황산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 같은 다른 비독성 융합성 윤활제도 혼합제조자(formulator)의 판단에 따라 조성물에 포함될 수도 있다.
본 발명의 조성물의 국소 또는 경피적 투여용 제형은 연고제, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치제를 포함한다. 활성 성분(피프로닐)은 일반적으로 멸균 조건하에서 약학적으로 허용가능한 담체와 부가혼합되며 임의의 필요한 보존제 또는 완충제가 요구될 수 있다.
치료 키트( TREATMENT KIT )
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 용이하고도 효과적으로 수행하는 키트에 관한 것이다. 일반적으로, 제약 팩 또는 키트는 하나 이상의 본 발명의 약학적 조성물의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함한다. 상기 키트는 액체 국소 제형의 전달에 특히 적합하다. 상기 키트는 바람직하게는 수많은 단위 용량을 포함하며, 이들의 의도된 용도의 순서로 배열된 용량을 갖는 카드도 포함할 수 있다. 필요하다면, 숫자, 글자 또는 다른 마킹의 형태로 또는 상기 용량이 투여될 수 있는 치료 스케줄의 날짜들을 가리키고 있는 달력 삽입물이 있는 기억 보조 수단이 제공될 수 있다. 동물 투여용 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영하는 게시문으로서, 약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의하여 처방된 형태의 게시문이 상기 용기(들)과 선택적으로 연관될 수 있다.
균등물
이하 대표적인 실시예들은 본 발명의 설명을 보조하려는 의도이지 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 진실로, 본 명세서에 도시되고 기술된 것 이외에 본 발명을 다양하게 변형하고 그의 수많은 실시예가 있음을 이후의 실시예들과 참고자료를 포함하여 본 문서의 전체 내용으로부터 본 명세서에 인용된 과학 및 특허 문헌을 이해하는 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 상기 인용된 참고자료의 내용은 기술 상태의 이해에 도움이 되도록 본 명세서에 그대로 포함됨을 알아야 할 것이다.
하기 실시예들은 다양한 실시예들 및 그 균등물들에서 본 발명의 실시에 적합할 수 있는 중요한 추가적인 정보, 예시 및 지침을 포함한다.
예시
본 발명의 공정은 그 실시로의 축소 모드는 이후의 실시예들에 의하여 더 이해될 수 있다. 그러나, 이 실시예들이 본 발명을 제한하지 않음을 알 것이다. 현재 공지되거나 더 개발된 본 발명의 다양한 변형은 본 명세서에 기술되고 이하 청구된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
실시예 1 - CF 3 SO 2 Na 의 산업적 규모 정제
500L 반응기에 시판중인 CF3SO2Na 75.0 ㎏을 첨가하고 이후 에틸 아세테이트 210 ㎏을 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물은 25 ± 5℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 실리콘 젤(10.7 ㎏)이 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 15 분 동안 교반되고 이후 원심분리로 여과되었다. 필터 케이크(잔류물)는 200 L 반응기에 첨가되었고 에틸 아세테이트 76.3 ㎏이 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 25 ± 5℃에서 1 시간 동안 교반되었으며, 이후 원심분리로 여과되었다. 필터 케이크(잔류물)는 상기 반응기에 재도입되었으며 에틸 아세테이트 76.3 ㎏을 사용하여 상기 절차(에틸 아세테이트 및 여과)가 한번 더 반복되었다. 세척 공정이 2 내지 3 회 반복되었다.
여과액들이 혼합되었으며 순수한 탈이온수 106.6 ㎏이 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 50 ± 5℃로 가열되고 이 온도에서 30 분 동안 교반되었으며 이후 상온으로 냉각되었다. 유기층은 분리되었으며 물 106.6 ㎏이 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 50 ± 5℃로 가열되고 이 온도에서 30 분 동안 교반되었으며 이후 20 ± 5℃로 냉각되었다. 수층 및 유기층은 분리되었다. 혼합된 수층들은 CH2Cl2 73.5 ㎏을 사용하여 1회 3 부분으로 추출되었다. 유기층은 70℃ 감압하에 농축되었다. 톨루엔(100.0 ㎏)이 잔류물에 첨가되었다; 이렇게 생성된 혼합물은 증류되었으며 남아있는 물은 70℃ 진공하에 분리되었다. 톨루엔 84.0 ㎏이 잔류물에 첨가되었다. CF3SO2Na는 톨루엔에 용액으로 저장되었다.
실시예 2 - 촉매 PTSA - NHMe 2 의 산업적 규모 제제
200 L 반응기에 PTSA 70.0 ㎏이 첨가되었다. Me2NH(5805 g, 30% 수용액)이 25 ± 5℃에서 조금씩 부분적으로 첨가되었다. 이렇게 생성된 용액은 이 온도에서 1 시간 동안 교반되었다. 이후, 상기 용액은 70 ± 5℃의 진공하에서 농축되었다. 톨루엔(100.0 ㎏)이 잔류물에 첨가되었다. 남아있는 물은 70 ± 5℃의 진공하에서 공비증류로 제거되었다. 더 이상의 물이 분리될 수 없을 때, 혼합물은 20 ± 5℃로 냉각되었으며, 1.0 ㎜ 다공성 티타늄 합금 여과 카트리지 상에서 압력 질소 퍼지로 여과되었다. 필터 케이크는 70 ± 5℃의 진공하에서 건조되었다.
실시예 3 - 식 I의 화합물의 산업적 규모 제제
200 L 반응기에 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(식 III의 화합물) 12.0 ㎏, 실시예 1에서 수득된 CF3SO2Na 11.7 ㎏, 실시예 2에서 수득된 촉매 PTSA.NHMe2 12.4 ㎏ 및 톨루엔 90.8 ㎏이 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 상온(25 +/- 5℃)에서 15 분 동안 교반되었으며, DMF 0.11 ㎏이 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 상온에서 30 분 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 0 ± 2℃로 냉각되었으며, PCl3(5.1 g)은 이 온도에서 조금씩 부분적으로 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 0 ± 2℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 이후 상온으로 데워졌으며 20 ± 5℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 이후, 상기 혼합물은 ~65-70℃로 가열되었으며, 이 온도에서 8 시간 동안 교반되었다.
물(48.0 ㎏) 및 에틸 아세테이트 16.1 ㎏이 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었고, 상온에서 냉각되었으며 분리되었다. 유기층은 65℃의 진공하에서 농축되었다. 톨루엔(31.1 ㎏)이 잔류물에 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 90 ± 5℃로 가열되었고, 이후 ~10-15℃로 천천히 냉각되었으며, 이 온도에서 2 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되고 필터 케이크는 60 ± 2℃의 진공하에서 건조되었다. 여과되지 않은 생성물의 순도가 < 96%이면, 톨루엔으로부터 재결정되었다.
실시예 4 - 식 II 의 화합물의 산업적 규모 제제
100 L 반응기에 실시예 3에서 수득된 정제되지 않은 생성물(또는 재결정된 생성물) 10.0 ㎏ 및 TFA 74.0 ㎏이 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 15 분 동안 교반되었으며, 이후 -15℃로 냉각되었다. 옥손(13.9 ㎏)이 -15 ± 5℃에서 조금씩 부분적으로 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 상기 반응 혼합물에 있는 시작 물질(식 I의 화합물)의 양이 ≤1.5%가 될 때까지 또는 상기 반응 혼합물에서 검출된 해당 설폰(식 IV의 화합물)의 양이 ≥2%가 될 때까지 이 온도에서 교반되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 탈이온수 220 ㎏에 Na2SO3 12.0 ㎏의 차가운(-20 내지 -10℃) 용액에 부어졌다. 이렇게 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었으며, 이후 여과되었다. 과산화물의 존재는 KI + 전분 시험지로 체크되었다. 에틸 아세테이트(44.8 ㎏) 및 물 30.0 ㎏이 필터 케이크에 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 이후 상기 혼합물의 pH는 Na2CO3의 포화 수용액으로 ~8-9로 조절되었다. 수층은 분리되었으며 에틸 아세테이트 26.9 ㎏으로 1회 추출되었다. 혼합된 유기층들은 식염수 40.0 ㎏으로 세척되었다. 유기층은 분리되었으며, 50℃의 진공하에서 농축되었다. CH2Cl2(40.0 ㎏)는 잔류물에 첨가되었다. 혼합물은 35 ± 5℃에서 3 시간 동안 교반되었다. 이후 10 ± 5℃로 냉각되었고, 2 시간 동안 교반되었으며 이후 여과되었다. 톨루엔(73.5 ㎏)이 필터 케이크에 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 환류 가열되었고(~105℃), 여과되었고, 이후 천천히 ~10-15℃로 냉각되었으며, 이 온도에서 2 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었으며, 필터 케이크는 60 ± 5℃의 진공하에서 건조되었다. 정제되지 않은 생성물의 순도가 < 96%이면, 톨루엔에서 재결정되어 순도를 >96%로 올렸다. 50%의 총 수율이 구해졌다.
실시예 5 - CF 3 SO 2 Na 의 실험실 규모 정제
온도계 및 기계적 교반기로 장치한 10 L 4구 플라스크에, 시판중인 CF3SO2Na 1.759 ㎏가 첨가되고, 이후 에틸 아세테이트 5.50L이 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 20 ± 5℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 실리콘 젤(250 g)이 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 15 분 동안 교반되었으며, 이후 여과되었다. 필터 케이크(잔류물)는 상기 플라스크에 첨가되었으며 에틸 아세테이트 2.0 L가 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 20 ± 5℃에서 1 시간 동안 교반되었으며, 이후 여과되었다. 물 2.50 L가 혼합된 여과액들에 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 50 ± 5℃로 가열되었고 이 온도에서 30 분 동안 교반되었으며, 이후 20 ± 5℃로 냉각되었다. 유기층은 분리되었으며 물 2.50 L가 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 50 ± 5℃로 가열되었고, 이 온도에서 30 분 동안 교반되었으며 이후 20 ± 5℃로 냉각되었다. 수층 및 유기층이 분리되었다. 혼합된 수층들은 CH2Cl2 1.30 L로 추출되었다. 유기층은 72℃의 감압하에 농축되었다. 톨루엔(1.00 L)이 잔류물에 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 72℃의 진공하에서 공비증류되어 CF3SO2Na 767.7 g(72.7%)를 생성하였다.
실시예 6 - 촉매 PTSA - NHMe 2 의 실험실 규모 제제
온도계, 적하 깔때기(drop funnel) 및 기계적 교반기로 장치한 2 L 4구 플라스크에 PTSA 500.0 g이 첨가되었다. Me2NH(418.0 g, 30% 수용액)이 25 ± 5℃에서 조금씩 부분적으로 첨가되었다. 이렇게 생성된 용액은 이 온도에서 1 시간 동안 교반되었다. 이후, 상기 용액은 70 ± 5℃의 진공하에서 농축되었다. 톨루엔(300.0 mL)이 잔류물에 첨가되었다. 남아있는 물은 70 ± 5℃의 진공하에서 공비증류로 제거되었다. 증류는 톨루엔 160.0 mL를 사용하여 반복되었다. 이소프로필알코올(IPA) 160 mL이 잔류물에 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 90℃로 가열되었으며 이 온도(90 ± 5℃)에서 1.5 시간 동안 교반되었다. 4℃로 냉각한 이후에, 혼합물은 여과되었다. 필터 케이크는 65 ± 5℃의 진공하에서 건조되어 소기의 생성물 561.1 g(98.3% 수율)을 생성하였다.
실시예 7 - 식 I의 화합물의 실험실 규모 제조
온도계, 적하 깔때기 및 기계적 교반기로 장치한 3 L 4구 플라스크에 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(식 III의 화합물) 200 g, 실시예 5에서 수득된 CF3SO2Na 194.4 g, 실시예 6에서 수득된 촉매 PTSA.NHMe2 206.2 g 및 톨루엔 1750 mL가 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 상온(25 +/- 5℃)에서 15 분 동안 교반되었으며, DMF 2.00 mL가 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 상온에서 30 분 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 0 ± 2℃로 냉각되었으며, PCl3(85.0 g)은 이 온도에서 조금씩 부분적으로 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 0 ± 2℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 이후 상온으로 데워졌으며 20 ± 5℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 이후, 상기 혼합물은 70℃± 5℃로 가열되었으며, 이 온도에서 6 시간 동안 교반되었다.
물(800 mL) 및 에틸 아세테이트 300 mL가 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었고, 상온에서 냉각되었으며 분리되었다. 유기층은 50℃의 진공하에서 농축되어 잔류물 350.7 g을 생성하였다. 톨루엔(600 mL)이 잔류물에 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 90 ± 5℃로 가열되었고, 이후 ~10-15℃로 천천히 냉각되었으며, 이 온도에서 2 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되고 필터 케이크는 60 ± 2℃의 진공하에서 건조되어 소기의 생성물 181.7 g(66.7% 수율; 97.7% 순도)을 생성하였다.
또한, 반응은 양호한 수율을 내는 다양한 다른 용매들에서 수행되었다. 예를 들면, 티오에테르(I)는 DMF가 n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 자일렌, 터트-부틸 메틸 에테르(TBME), THF, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 CCl4로 교체되어 있는 상술된 실험 프로토콜을 이용하여 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르보니트릴(식 III의 화합물)로부터 제조될 수 있다.
실시예 8 - 옥손을 산화제로 사용한 식 II 의 화합물의 실험실 규모의 제제
온도계 및 기계적 교반기로 장치한 1 L 4구 플라스크에 실시예 7에서 수득된 정제되지 않은 생성물 100 g 및 TFA 700 mL가 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 15 분 동안 교반되었으며, 이후 -15℃로 냉각되었다. 옥손(139.3 g)은 -15 ± 5℃에서 조금씩 부분적으로 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 상기 반응 혼합물에 있는 시작 물질(식 I의 화합물)의 양이 ≤1.5%가 될 때까지 또는 상기 반응 혼합물에서 검출된 해당 설폰(식 IV의 화합물)의 양이 ≥2%가 될 때까지 이 온도에서 교반되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 물 2200 g 중의 Na2SO3 120 g의 차가운(-20 내지 -10℃) 용액에 부어졌다. 이렇게 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었으며, 이후 여과되었다. 에틸 아세테이트(500 mL) 및 물 300 mL가 필터 케이크에 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 이후 상기 혼합물의 pH는 Na2CO3의 포화 수용액을 사용하여 8로 조절되었다. 수층은 분리되었으며 에틸 아세테이트 300 mL로 1회 추출되었다. 혼합된 유기층들은 식염수 400 mL로 세척되었다. 상기 유기층은 분리되었으며, 50℃의 진공하에서 농축되었다. 톨루엔(850 mL)이 잔류물에 첨가되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 환류 가열되었고(~105℃), 여과되었고, 이후 천천히 ~10-15℃로 냉각되었으며, 이 온도에서 2 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었으며, 필터 케이크는 60 ± 2℃의 진공하에서 건조되었다. CH2Cl2(200 mL)가 생성물에 첨가되었다. 혼합물은 25-35℃에서 2 시간 동안 교반되었으며, 이후 여과되었다. CH2Cl2(300 mL)가 생성물에 첨가되었다. 혼합물은 25-35℃에서 1 시간 동안 교반되었으며, 이후 여과되었다. CH2Cl2(250 mL)가 생성물에 첨가되었다. 혼합물은 25-35℃에서 5 시간 동안 교반되었고, 이후 여과되었으며 50℃의 진공하에서 건조되어 소기의 생성물 56.8 g(55.4% 수율; 97.1% 순도)를 생성하였다.
실시예 9 - H 2 O 2 / Tf 2 O 를 산화제로 사용한 식 II 의 화합물의 실험실 규모 제제
Figure pct00015
적하 깔때기, 환류 응축기, 기계적 교반기, 온도계 및 비활성 기체 공급으로 장치된 0.5 리터 3구 둥근 바닥 플라스크에 티오에테르(I) 16.84 g(40 mmol)이 질소를 채워놓은 에탄올 200 ㎖에 용해되었으며 30% 과산화수소수 8.0 ㎖(80 mmol) 및 트리플루오로메탄 설포닉 무수물(trifluoromethane sulfonic anhydride) 3.3 ㎖(20 mmol)로 처리되었다. 이렇게 생성된 혼합물은 TLC 분석에 의하여 용액에 시작 물질(I)이 검출되지 않을 때까지 18 내지 22℃의 온도 범위를 유지하면서 20 분 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물에 물(탈이온화) 200 ㎖가 첨가되었으며 에틸 아세테이트 100 ㎖로 4회(총 400 ㎖ 에틸 아세테이트) 추출되었다. 혼합된 유기 추출물들은 약 50 g의 황산나트륨상에서 건조, 여과 및 증발 건조시켜 피프로닐(II) 15.1 g(86%)을 생성하였다.
반응 조건(예를 들면, EtOH 사용량, 반응 시간 등), 수율 및 순도는 실험적으로 최적화될 수 있다.
실시예 10 - 사이클로헥실리덴비스하이드로퍼옥사이드( cyclohexylidenebishydroperoxide ) 시스템을 산화제로 사용한 식 II 의 화합물의 실험실 규모 제제
Figure pct00016
a) 사이클로헥실리덴비스하이드로퍼옥사이드의 제제
적하 깔때기, 환류 응축기, 기계적 교반기, 온도계 및 비활성 기체 공급으로 장치된 0.5 리터 3구 둥근 바닥 플라스크에 요오드 1.02 g(4 mmol)이 질소를 채워놓은 아세토니트릴 200 ㎖에 용해되었으며 사이클로헥사논 3.92 g(40 mmol) 및 30% 과산화수소수 18.1 ㎖(160 mmol)로 처리되었다. 이렇게 생성된 반응 혼합물은 상온에서 24 시간 동안 교반되었다. TLC에 의하여 모니터링된 반응이 완료된 이후에, 용매는 감압하에서 제거되었고 물(탈이온화) 200 ㎖가 첨가되었으며 혼합물은 디클로로메탄 200 ㎖로 3회(총 600 ㎖ 디클로로메탄) 추출되었다. 혼합된 유기 층들은 50 g의 황산나트륨상에서 건조, 여과 및 증발 건조시켜 사이클로헥실리덴비스하이드로퍼옥사이드 시약 5.50 g(93%)을 생성하였다.
더 큰 규모에서의 반응을 위해, 사이클로헥실리덴비스하이드로퍼옥사이드 시약의 열적 안정성을 포함한 안전성 태양들은 철저히 시험되어야 한다.
b) 2의 산화 반응
적하 깔때기, 환류 응축기, 기계적 교반기, 온도계 및 비활성 기체 공급으로 장치된 250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 티오에테르(I) 8.42 g(20 mmol)의 용액은 사이클로헥실리덴비스하이드로퍼옥사이드 2.96 g(a에서 제조된 바와 같이 20 mmol)으로 처리되었다. 반응 혼합물은 모든 시작 물질(I)이 반응된 것으로 TLC 분석에 의하여 증명될 때까지 60 분 동안 교반되었다. 상기 반응이 완료된 이후에, 반응 혼합물은 증발 건조시켜 피프로닐(II) 7.9 g(90%)을 생성하였다.
반응 조건(예를 들면, 반응 시간 등), 수율 및 순도는 실험적으로 최적화될 수 있다.
실시예 11 - CAN 촉매화된 시스템을 산화제로 사용한 식 II 의 화합물의 실험실 규모 제제
Figure pct00017
적하 깔때기, 환류 응축기, 기계적 교반기, 온도계 및 비활성 기체 공급으로 장치된 0.5 리터 3구 둥근 바닥 플라스크에, 실리카겔(건조) 50 g이 물(탈이온화) 20 ㎖ 중의 세릭 질산암모늄 1.10 g(CAN, 2 mmol) 및 브롬산나트륨 3.32 g(NaBrO3, 22 mmol)의 용액으로 5 분간에 걸쳐 강하게 교반하면서 조금씩 부분적으로 처리되어 연노랑-오렌지색의 자유롭게 흐르는 고체를 얻었다. 디클로로메탄 200 ㎖를 첨가한 이후에, 디클로로메탄 50 ㎖ 중의 티오에테르(I) 8.42 g(20 mmol)의 용액이 10 분간에 걸쳐서 상기 교반된 불균질 혼합물에 조금씩 부분적으로 첨가되어 상기 노랑-오렌지색이 순간적으로 사라졌다. 반응 혼합물은 모든 시작 물질(I)이 반응된 것으로 TLC 분석에 의하여 증명될 때까지 20 분 동안 교반되었다. 상기 반응이 완료된 이후에, 상기 혼합물은 여과되며 필터 케이크는 디클로로메탄 600 ㎖로 세척되었다. 혼합된 여과액들은 증발 건조되어 피프로닐(II) 7.9 g(90%)을 생성하였다.
반응 조건(예를 들면, 반응 시간 등), 수율 및 순도는 실험적으로 최적화될 수 있다.
실시예 12 - 금( III ) 촉매화된 산화를 이용한 식 II 의 화합물의 실험실 규모 제제
Figure pct00018
적하 깔때기, 환류 응축기, 기계적 교반기, 온도계 및 비활성 기체 공급으로 장치된 200 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 10 ㎖ 중의 티오에테르(I) 8.42 g(20 mmol)는 수소 테트라클로로아우레이트 ( III ) 하이드레이트 82 ㎎(hydrogen tetrachloroaurate ( III ) hydrate: HAuCl4 x 4 H2O, 0.2 mmol)로 질소하에서 교반되면서 처리되었다. 상기 반응 혼합물에 30% 과산화수소수 4.08 ㎖(40 mmol)이 첨가되었으며 상기 반응 혼합물은 모든 시작 물질(I)이 TLC에 의하여 사라진 것으로 모니터링될 때까지 상온에서 1 시간 동안 교반되었다. 상기 반응이 완료된 이후에, 반응 혼합물은 60 ㎖ 에틸 아세테이트로 3회 총 180 ㎖로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물들은 물(탈이온화) 100 ㎖로 세척되었고, 황산 나트륨 약 50 g상에서 건조, 여과, 증발 건조되어 피프로닐(II) 7.9 g(90%)을 생성하였다.
반응 조건(예를 들면, 반응 시간 등), 수율 및 순도는 실험적으로 최적화될 수 있다.
비교예 13
공지된 방법에 따른 N-페닐 피라졸 시작 물질(III)의 직접적인 설피닐화가 시험되었다. 상기와 같이, 설피닐화는 POCl3, SOCl2 또는 PBr3과 같은 할로젠화제의 존재하에 CF3SO2Na을 사용하여 시도되었다.
Figure pct00019
시험된 반응 시약 및 조건은 하기 표 I에 제공되어 있다.
배치 번호
 화합물(III) CF3SO2Na NHMe2ㆍPTSA 시약 온도 반응시간
g mmol 당량 g mmol 당량 g mmol 당량 g mmol 당량 (℃) h
1 16.30 50.76 1.00 15.85 101.56 2.00 16.50 75.94 1.50 10.00g POCl3 65.22 1.28 40 14
2 16.30 50.76 1.00 15.85 101.56 2.00 16.50 75.94 1.50 8.50g SOCl2 71.45 1.41 40 10
3 5.00 15.57 1.00 4.85 31.08 2.00 5.06 23.29 1.50 4.20g PBr3 15.52 1.00 57±5 2
4 5.00 15.57 1.00 4.85 31.08 2.00 5.06 23.29 1.50 4.20 g PBr3 15.52 1.00 0 6
5 5.00 17.13 1.00 5.35 34.28 2.00 5.60 25.77 1.50 4.65 g PBr3 17.18 1.00 -15 14
상기 결과들은 하기 표 II에 제공된다.

배치 번호
수량 수율 순도, HPLC(%)
g % (II)
1 17.80 80.20 91.36
2 16.60 74.80 85.65
3 반응 혼합물에 생성물이 거의 없음
4 반응 혼합물에 생성물이 거의 없음
5 반응 혼합물에 생성물이 거의 없음
반응은 SOCl2 또는 POCl3가 할로젠화제로 사용되는 경우 소기의 생성물인 피프로닐로 진행되었다. 그러나, PBr3은 소기의 생성물을 전혀 내놓지 못하거나 적어도 허용가능한 수율(HPLC에 따라서 반응 혼합물에서 약 6% 내지 8%(II))로 생성하지 않았다.
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Claims (16)

  1. 피프로닐을 제조하는 공정에 있어서,
    a) 환원/할로젠화제의 존재하에 CF3S(=O)ONa를 식 III의 화합물과 반응시키는 단계
    Figure pct00020
    ; 및
    b) 적당한 조건하에서 (I)를 해당 설폭사이드인 피프로닐로 선택적으로 산화시켜주는 선택적 산화제의 존재하에 단계 a)에서 수득된 식 I의 화합물을 산화시키는 단계
    Figure pct00021

    를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 선택적 산화제는 H2O2/Tf2O, 사이클로헥실리덴비스하이드로퍼옥사이드(cyclohexylidenebishydroperoxide), 세릭 질산암모늄(Ceric ammonium nitrate) / 브롬산나트륨(sodium bromate), 수소 테트라클로로아우레이트(III) 하이드레이트(hydrogen tetrachloroaurate(III) hydrate)의 존재하의 H2O2 또는 M이 알칼리 금속 양이온인 MHSO5인 것을 특징으로 하는 공정.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 선택적 산화제는 옥손(KHSO5)인 것을 특징으로 하는 공정.
  4. 제 1, 2 또는 3 항에 있어서,
    상기 환원/할로젠화제는 PCl3 또는 PBr3인 것을 특징으로 하는 공정.
  5. 제 1, 2 또는 3 항에 있어서,
    상기 환원/할로젠화제는 PCl3인 것을 특징으로 하는 공정.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공정의 단계 a)는 염산염, 메틸설폰산(메실레이트(mesylate)), 벤젠설폰산 또는 1차, 2차 또는 3차 아민의 파라-톨루엔설폰산염(PTSA, 토실레이트(tosylate)염)의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 공정의 단계 a)는 디메틸아민 토실레이트염의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 선택적 산화제는 KHSO5이며, 단계 b)에서 식 I의 화합물 및 KHSO5는 1.0 내지 2.0에 이르는 화합물 I/KHSO5의 몰비로 사용되는 것을 특징으로 하는 공정.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)에서 옥손은 유기산 용매에 약 -10℃의 반응 온도를 유지하면서 조금씩 부분적으로(portionwise) 첨가되는 것을 특징으로 하는 공정.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)에서 상기 산화 반응은 유기산 용매에서 -15℃ ± -3℃로 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  11. 제 10 항에 있어서,
    KHSO5는 6 내지 12 시간에 이르는 시간 간격 동안에 식 I의 화합물과 반응하도록 하는 것을 특징으로 하는 공정.
  12. 제 9, 10 또는 11 항에 있어서,
    상기 유기산은 트리플루오로아세트산인 것을 특징으로 하는 공정.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)에서 상기 산화 반응은 TFP 용매에서 25℃ 내지 30℃로 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  14. 제 13 항에 있어서,
    KHSO5는 24 내지 48 시간에 이르는 시간 간격 동안에 식 I의 화합물과 반응하도록 하는 것을 특징으로 하는 공정.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)는 DMF, 톨루엔, 2-메틸-1-테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 공정을 수행하는 단계, 및
    상기 공정에 의하여 수득된 피프로닐을 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 운반체와 혼합시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 구충 약제 제조공정.
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