CN101970413A - 氟虫腈及其类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型有效的制备5-氨基-1-(2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲硫基)-1H-吡唑-3-腈(以下称为式I化合物)的方法，该化合物可用作抗寄生虫药物氟虫腈的中间体，本发明还涉及制备5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(以下称为式II化合物或氟虫腈)的方法。在一个方案中，提供了用于制备氟虫腈的方法，所述方法包括：a)在还原/卤化剂的存在下使CF3S(＝O)ONa与式(III)化合物反应的步骤；和b)在适宜的条件下，在选择性氧化剂存在下将步骤a)中得到的式(I)化合物氧化的步骤，其中所述选择性氧化剂选择性地氧化式(I)为相应的亚砜，即氟虫腈。在某些示例性实施方式中，所述选择性氧化剂是MHSO5，其中M是碱金属阳离子。

Description

氟虫腈及其类似物的制备方法
优先权
本申请要求2007年12月19日递交的美国临时专利申请61/014,769号和2008年1月8日递交的法国专利申请FR 08/50084号的优先权；这些申请的全部内容以引用的方式并入此处。
技术领域
本发明涉及一种新型有效的制备5-氨基-1-(2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲硫基)-1H-吡唑-3-腈(以下称为式I化合物)的方法，该化合物可用作抗寄生虫药物氟虫腈的中间体，本发明还涉及制备5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(以下称为式II化合物或氟虫腈)的方法。
Figure BPA00001184423400011
具体而言，结构式(II)的化合物可如下制备：在诸如PCl3或PBr3等还原/卤化剂存在下使CF3SO2Na与5-氨基-1-(2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-腈(以下称为式(III)化合物)反应以制备高纯度的式(I)化合物，然后使式(I)化合物与可实现将硫醚选择性氧化为亚砜的氧化剂反应。在某些实施方式中，所述氧化剂是MHSO5，其中M是碱金属阳离子。
下面，括号([])中的引文符号是指实施例后的参考文献列表。
背景技术
氟虫腈是众所周知的杀虫剂，已广泛用于农业和园艺业。已经报道了制备氟虫腈的许多方法。最著名的方法包括使式III的吡唑前体发生化学转化以将三氟甲基亚磺酰基团引入吡唑环的不饱和位。
杂环化合物的亚磺酰化，即引入RS(＝O)基团，通常以两个常规方式之一进行。
第一种方式包括使试剂RSX与杂环化合物反应以得到硫醚取代的杂环，该物质随后进行氧化。所报道的方法中遇到的难点包括(i)氧化过程难以进行(例如，已经使用TFA/H2O2，由于原位形成氟化氢所致造成过程腐蚀)，和(ii)一些原料试剂(例如，CF3SCl)具有毒性。
第二种方式涉及杂环的直接亚磺酰化。例如，中国专利CN 1176078C[参考文献1]描述了在诸如POCl3、PCl3或SOCl2等氯化剂的存在下使用CF3SO2K和CF3SO2Na的混合物的亚磺酰化方法。不过，在实验室规模的产率只是中等(74％～80％)。类似地，EP 0 668 269[参考文献2]描述了一步亚磺酰化方法，该方法涉及试剂RS(＝O)X与杂环反应从而得到所希望的亚磺酰化的化合物。然而，该反应并不总是如所希望的进行，特别是当试剂CF3SO2H或CF3SO2Na用于进行亚磺酰化过程时，这是因为在该情况中必须额外使用具有潜在危险性的SOCl2或碳酰氯。
第三种方法包括使试剂RX与二硫化物中间体的S-S键反应，从而得到相应的硫醚，所述硫醚随后进行氧化。例如，欧洲专利申请0374061号[参考文献3]和J-L.Clavel等在J.Chem.Soc.Perkin I，(1992)，3371-3375[参考文献4]描述了5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑-4-基二硫化物的制备，并通过在N，N-二甲基甲酰胺中在甲酸钠和二氧化硫存在下在高压釜中于低压(通常为13巴)、60℃与三氟甲基溴的反应而将该二硫化物进一步转化为具有杀虫活性的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基硫代吡唑。不过，在较大规模时该反应极大地放热，导致容器中的压力大量增大，因而操作者也有危险。此外，必须迅速加入三氟甲基溴(通常在0.5小时之内)，因为已经发现二硫化物、甲酸钠、二氧化硫和N，N-二甲基甲酰胺的混合物是不稳定的(在50℃时2小时内通常导致55％降解为不需要的副产物)。对于迅速添加三氟甲基溴的这种要求与该反应的放热性是不相容的。
因此，本领域中已知的方法存在严重的局限性。
具体而言，这些方法往往受限于下列方面中的至少一种：
它们使用毒性太大的试剂；
它们使用难以处理和/或危险的试剂；
它们使用具有某种程度的腐蚀性的试剂；
它们难以放大规模，因而不易进行工业应用；
它们旨在制备用于农业或园艺业的具有杀虫活性的化合物，因此，产物的品质，特别是其纯度，不一定适合于治疗用途；
在实验室规模产率仅为中等。
因此，仍然需要开发一种不存在这些缺点的有效的工业上可行的方法。
发明内容
在一个方案中，本发明提供用于制备氟虫腈的实用有效的方法，所述方法包括：
a)在还原/卤化剂的存在下使CF3S(＝O)ONa与式III化合物反应的步骤；
和
b)在适宜的条件下，在选择性氧化剂存在下将步骤a)中得到的式I化合物氧化的步骤
Figure BPA00001184423400041
其中，所述选择性氧化剂选择性地氧化式(I)为相应的亚砜，即氟虫腈。在某些实施方式中，所述选择性氧化剂是MHSO5，其中M是碱金属阳离子。
在另一个方案中，本发明提供用于制造抗寄生虫药物的实用方法，所述方法包括进行权利要求1～12中任一项所述的方法，和将通过所述方法获得的氟虫腈与药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂混合。
具体实施方式
本发明旨在克服前述缺点。即，本发明寻求提供一种改善的、更安全的或更实用的制备抗寄生虫药物的方法。
在第一方案中，本发明提供制备式I化合物的便利方法，所述化合物是用于合成氟虫腈的重要中间体。
在第二方案中，本发明提供一种安全的、高产率的且工业上适用的制备氟虫腈的方法。本发明的方法能够制备高纯度的氟虫腈，由此使其适于治疗应用。
因此，在一个方案中，提供用于制备式I化合物的方法
Figure BPA00001184423400042
所述方法包括在还原/卤化剂的存在下使CF3S(＝O)ONa与式III化合物反应的步骤。
在另一个方案中，提供一种用于制备式II化合物的方法
Figure BPA00001184423400052
所述方法包括在适宜的条件下，在选择性氧化剂存在下将式I化合物氧化的步骤。
Figure BPA00001184423400053
在某些实施方式中，所述选择性氧化剂是MHSO5，其中M是碱金属阳离子。
在第三方案中，提供一种用于制备氟虫腈的方法，所述方法包括：
a)在还原/卤化剂的存在下使CF3S(＝O)ONa与式III化合物反应的步骤；
和
b)在适宜的条件下，在选择性氧化剂存在下将步骤a)中得到的式I化合物氧化的步骤。
在某些实施方式中，所述选择性氧化剂是MHSO5，其中M是碱金属阳离子。
在某些实施方式中，本发明的方法的步骤b)在使得很少生成或不生成砜(IV)的情况下进行。
在某些实施方式中，M表示Li+、Na+或K+。在某些示例性实施方式中，M是K+。
此处使用的术语“还原/卤化剂”是指通过伴随的CF3S(＝O)ONa的硫原子处的还原实现化合物III的吡唑环的亚磺酰化的卤化剂。
本发明的一个重要方案在于下述发现：诸如PCl3或PBr3等选择性卤化剂也能够在吡唑环的硫官能化的过程中还原CF3S(＝O)ONa的硫原子，由此生成式I的硫醚。
这是相当出乎意料的，已报道大量的氯化剂能够在类似的反应条件下实现吡唑环的亚磺酰化。例如，EP 0 668 269[参考文献2]描述了一步亚磺酰化方法，该方法涉及试剂RS(＝O)X与杂环反应从而得到所希望的亚磺酰化的化合物。根据EP 0 668 269，典型的氯化剂如碳酰氯、氯甲酸盐、PCl5和SOCl2能够结合试剂RSOX(依赖于X的性质)实现吡唑环的直接亚磺酰化。在该篇文献中，也描述了使用CF3SO2H或CF3SO2Na并结合如SOCl2或碳酰氯等氯化剂进行直接亚磺酰化。类似地，中国专利CN 1176078C[参考文献1]描述了在诸如POCl3、PCl3或SOCl2等氯化剂的存在下使用CF3SO2K和CF3SO2Na的混合物的亚磺酰化方法。这两篇文献均未报道以氯化剂和如CF3S(＝O)ONa等试剂的组合获得所述硫醚的可能性。事实上，这些方法均描述了具有避免生成这样的硫醚的优点以及需要后续氧化步骤以得到所希望的亚砜(例如氟虫腈)。
此处使用的术语“选择性氧化剂”是指可将硫醚选择性氧化成亚砜而同时砜的形成最小化的氧化剂。更具体而言，本发明的“选择性氧化剂”能够分别将硫醚(I)或(IA)选择性氧化成相应的亚砜(II)或(IIA)。本文中使用的术语“选择性”是指主要生成所希望的亚砜(II)(或(IIA))而非相应的砜。在某些实施方式中，本发明方法的步骤b)形成的亚砜(II)及其相应的砜(IV)(或亚砜(IIA)及其相应的砜(IVA))之比亚砜∶砜＞50∶50，例如为≥55∶45，例如为≥60∶40，例如为≥65∶35，例如为≥70∶30，例如为≥75∶25，例如为≥80∶20，例如为≥85∶15，例如为≥90∶10，例如为≥95∶5，例如为≥96∶4，例如为≥97∶3，例如为≥98∶2，例如为≥99∶1，例如为100∶0。
选择性的控制可能是由于氧化剂自身的性质，或者其所采用的反应条件，或者是以上二者。
实现硫醚的选择性氧化成为相应亚砜的该选择性氧化剂，以及合适的反应条件在本领域中都是已知的。
例如，已经报道氧化剂中的间氯过氧苯甲酸(“MCPBA”)在二氯甲烷溶剂的存在下于低温(通常-78℃～0℃)以等当量使用时能够选择性氧化硫醚为相应的亚砜，而在室温时以2当量的量使用时能够选择性氧化硫醚为相应的砜(Nicolaou，K.C.；Magolda，R.L.；Sipio，W. J.；Barnette，W.E.；Lysenko，Z.；Joullie，M.M.，J.Am.Chem.Soc.1980.102，3784；[参考文献5])。
实际上，MCPBA通常过量使用，这是因为市售的纯度为60％～80％，因而不能求出准确量。MCPBA也较为昂贵，而且涉及处理副产物间氯苯甲酸的问题。因而其很少用于工业规模的过程。不过，MCPBA可用于进行所述方法的过程(例如实验室规模)，因此视为落入本发明的范围之内。
已经报道了其他的选择性氧化剂。例如，可以举出以下的近期出版物：
1.Khodaei et al.，《FbCh/TfzO System：An Efficient Oxidizing Reagent for Selective Oxidation ofSulfanes》，Synthesis 2008(11)1682[参考文献6]；
2.Y. Venkateswarlu et al.，《A novel rapid sulfoxidation of sulfides with cyclohexylidenebishydroperoxide》Tetrahedron Letters 2008(49)3463[参考文献7]；
3.Ali et al.，《Ceric Ammonium Nitrate Catalyzed Oxidation of Sulfides to Sulfoxides》，Synthesis 2007(22)3507[参考文献8]；
4.Yu Yuan，Yubo Bian，《Gold(III)catalyzed oxidation of sulfides to sulfoxides with hydrogen peroxide》Tetrahedron Letters 2007(48)8518[参考文献9]；
5.S.B.Halligudi et al.，《One-step synthesis of SBA-15containing tungsten oxide nanoclusters：a chemoselective catalyst for oxidation of sulfides to sulfoxides under ambient conditions》Chem.Commun.20074806[参考文献10]。
以上的出版物均报道了对于单氧化为亚砜的高选择性。如此，此处描述的氧化方法可应用于本发明的方法的步骤b)，并且对于所希望的亚砜(II)或(IIA)具有相当好的高选择性预期。
以下的实施例9至12描述了这些方法的示例性实施。可以理解，实施例中所例示的过程可以由本领域的技术人员进行修改和调整，从而限定出以高产率和高纯度获得氟虫腈(II)，或更一般的式(IIA)化合物的最佳条件。
以上出版物中以及以下实施例9至12中描述的氧化剂在本发明的范围之内。不过，适用于本发明方法的选择性氧化剂并不限于这些实例。应当理解，可分别将硫醚(I)或(IA)选择性氧化成相应的亚砜(II)或(IIA)的任何氧化剂或条件可被视为在本发明的范围之内。
例如，本发明另一个重要方案是认识到MHSO5，特别是过硫酸氢钾制剂(oxone)(KHSO5)是能够实现将式I的硫醚受控氧化为式II的亚砜(氟虫腈)，而不会过度生成相应的砜的有效氧化剂。正如本领域的技术人员将意识到的，需克服的一个难点是鉴别具有“平衡的”氧化能力的氧化剂。一方面，该氧化剂应当具有充分反应性从而能够氧化诸如三氟甲基硫醚等缺电子硫化物，这种硫化物比其他硫化物更不易氧化。另一方面，该氧化剂不应当如此强效以致会过度生成不希望的砜。本发明人认识到试剂MHSO5具有适当的化学性质来服务于该目的。发明人还开发设计了适宜的氧化反应条件，所述条件能够选择性生成氟虫腈而非不希望的式IV的砜。
Figure BPA00001184423400091
涉及本发明第一方案和本发明第三方案的步骤a)的实施方式
在某些实施方式中，基于CF3S(＝O)ONa的摩尔量，使用了至少一当量的还原/卤化剂。在某些示例性实施方式中，使用的还原/卤化剂(RHA)和CF3S(＝O)ONa的摩尔比RHA/CF3S(＝O)ONa为1.0～2.0，优选为1.0～1.7，更优选为1.0～1.5，最优选为1.0～1.3。在某些示例性实施方式中，还原/卤化剂是PCl3或PBr3。在某些优选的实施方式中，还原/卤化剂是PCl3。
在某些实施方式中，可使用具有结构RSO2Na的试剂以代替CF3SO2Na，其中R是C1-4卤代烷基。因此，本发明提供了用于制备式IA和IIA的化合物的方法：
Figure BPA00001184423400101
在某些实施方式中，本发明方法的步骤b)在使得很少生成或不生成砜(IVA)的情况下进行。
Figure BPA00001184423400102
在某些示例性实施方式中，R表示C1-3卤代烷基。在某些示例性实施方式中，R表示C1-2卤代烷基。在某些示例性实施方式中，R是卤代甲基。在某些其他的示例性实施方式中，R是CF3。
在某些实施方式中，所述方法在胺盐存在下进行，所述胺可以是伯胺、仲胺或叔胺。例如，所述胺盐可以是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、二甲胺、二乙胺、三甲胺或三乙胺盐。在某些实施方式中，所述胺盐是盐酸盐。在某些实施方式中，所述胺盐是磺酸盐。在某些示例性实施方式中，所述胺盐是甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐(PTSA，甲苯磺酸盐)。在某些示例性实施方式中，所述方法在二甲胺甲苯磺酸盐(NHMe2·PTSA)存在下进行。
在某些实施方式中，胺盐和式III化合物的摩尔比＜1(胺盐以催化剂量使用)。在某些示例性实施方式中，胺盐和式III化合物的摩尔比为1.0～2.0，优选为1.0～1.9，更优选为1.0～1.8，更优选为1.0～1.7，更优选为1.0～1.6，最优选为1.0～1.5。
所述方法可以在各种溶剂中进行，或者在各种溶剂的混合物中进行，可以使用能够使相关的各种试剂和/或化合物发生反应的任何溶剂或溶剂的混合物。例如，所述溶剂可选自乙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(MeTHF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、苯、二甲基亚砜(DMSO)，或者其中两种以上的组合。在其他的实施方式中，所述溶剂可选自正庚烷、环己烷、苯、二甲苯、叔丁基甲基醚(TBME)、DMF、THF、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、2-甲基-四氢呋喃、乙腈或CCl4，或其中两种以上的组合。可以使用溶剂的混合物，并且这些溶剂可具有不同的极性。例如，可以使用甲苯和DMF的混合物。
在某些实施方式中，例如可通过光谱手段(例如1H NMR、13C NMR和/或LCMS)和/或色谱手段(例如HPLC和/或TLC)监测反应进程。
例如，可在整个反应过程中以一定间隔对反应混合物进行等分采样并进行分析以确定转化率[式III化合物]/[式I化合物]。
涉及本发明第二方案和本发明第三方案的步骤b)的实施方式
可以使用能够分别将硫醚(I)或(IA)选择性氧化成相应的亚砜(II)或(IIA)的任何氧化剂或条件，来将硫醚(I)(或(IA))选择性氧化成相应亚砜。
在某些实施方式中，选择性氧化剂可以是H2O2/Tf2O。本领域的技术人员可对参考文献6中描述的方法和反应条件进行修改使其适合于进行本发明方法的步骤b)。在下面的实施例9中描述了示例性(但非限制性的)方法。
在某些其他实施方式中，选择性氧化剂可以是亚环己基二过氧化氢。本领域的技术人员可对参考文献7中描述的方法和反应条件进行修改使其适合于进行本发明方法的步骤b)。在下面的实施例10中描述了示例性(但非限制性的)方法。
在某些其他实施方式中，选择性氧化剂可以是硝酸铈铵(CAN)和溴酸钠(NaBrO3)。本领域的技术人员可对参考文献8中描述的方法和反应条件进行修改使其适合于进行本发明方法的步骤b)。在下面的实施例11中描述了示例性(但非限制性的)方法。
在某些其他实施方式中，选择性氧化剂可以是四氯金(III)酸水合物存在下的H2O2。本领域的技术人员可对参考文献9中描述的方法和反应条件进行修改使其适合于进行本发明方法的步骤b)。在下面的实施例12中描述了示例性(但非限制性的)方法。
在某些其他实施方式中，选择性氧化剂可以是适宜条件下的MHSO5，其中M是碱金属阳离子。
以下十四段涉及选择性氧化剂是MHSO5(其中M是碱金属阳离子)的实施方式。
正如本领域的技术人员将理解的，如果反应条件有利，在KHSO5存在下氧化式I化合物的步骤可导致相应的砜(式IV)的生成。
Figure BPA00001184423400121
不过，谨慎控制反应条件则能够选择性生成所希望的式II的亚磺酰化的化合物(氟虫腈)。例如，控制一个或多个参数，如MHSO5的用量、反应温度、过硫酸氢钾制剂的添加速率、反应时间和/或溶剂体系等，可有助于引导氧化反应朝向选择性生成式II化合物而非相应的式IV的砜。
MHSO5的量影响氧化反应，因为过量会导致生成相应的砜(式IV化合物)，而不足则造成转化不完全，无论哪种情况均会得到不纯的最终产物。因此，要适当关注用于进行该反应步骤的MHSO5的摩尔量。在某些实施方式中，使用的式I化合物和MHSO5的摩尔比化合物I/MHSO5为1.0～2.0，优选为1.0～1.8，更优选为1.0～1.6，最优选为1.0～1.4。在某些示例性实施方式中，MHSO5是KHSO5(过硫酸氢钾制剂)。
在某些实施方式中，通过控制反应温度，完全或部分地实现选择性生成氟虫腈而非相应的式IV的砜。因此，在某些实施方式中，氧化反应在-20℃～-10℃的温度进行，优选为-15℃～-10℃。在某些示例性实施方式中，氧化反应在-20℃～-5℃的温度进行。在某些示例性实施方式中，氧化反应在-15℃±3℃进行。
在某些实施方式中，通过控制添加至包含式I化合物的反应混合物中的MHSO5速率，完全或部分地实现选择性生成氟虫腈而非相应的式IV的砜。因此，在某些实施方式中，在氧化式I化合物的步骤中，MHSO5分批加入。在某些示例性实施方式中，MHSO5分批加入，同时使反应温度维持在-20℃～-10℃，更优选为-15℃～-10℃，最优选为约-10℃。在某些示例性实施方式中，MHSO5是KHSO5，而且KHSO5分批加入同时维持反应温度为约-10℃。
在某些实施方式中，通过控制用于进行氧化步骤b)的溶剂体系，完全或部分地实现选择性生成氟虫腈而非相应的式IV的砜。
例如，在某些示例性实施方式中，溶剂包含有机酸，例如三氟乙酸(TFA)或乙酸。在某些示例性实施方式中，有机酸是三氟乙酸(TFA)。在某些示例性实施方式中，当使用TFA作为溶剂或者溶剂体系的一部分时，分批加入MHSO5，同时维持反应温度为-20℃～-10℃，更优选为-15℃～-10℃，最优选为约-10℃。在某些示例性实施方式中，MHSO5是KHSO5，而且KHSO5分批加入同时维持反应温度为约-10℃。反应时间可通过实验优化。在某些示例性实施方式中，当使用TFA作为溶剂或者溶剂体系的一部分时，例如在以上给定的温度范围内，氧化步骤b)可以进行6小时～12小时，更优选为8小时～12小时，最优选为约8小时。
在其他的实施方式中，溶剂包含卤代醇，例如四氟丙醇(TFP)。在某些示例性实施方式中，溶剂是TFP。通常，当TFP用作溶剂或溶剂体系的一部分时，氧化步骤b)可以在25℃～55℃进行，更优选为25℃～45℃，最优选为25℃～30℃。反应时间可通过实验优化。在某些示例性实施方式中，当TFP用作溶剂或溶剂体系的一部分时，可分批加入MHSO5，并且例如在以上给定的温度范围内，氧化步骤b)可以进行24小时～72小时，更优选为24小时～48小时。反应条件(例如，过硫酸氢钾制剂的添加温度、反应时间和/或温度)可通过实验优化。
在某些实施方式中，通过控制氧化反应时间(即，使MHSO5(例如过硫酸氢钾制剂或KHSO5)与式I化合物反应的时间)，完全或部分地实现选择性生成氟虫腈而非相应的式IV的砜。因此，在某些实施方式中，当氧化反应在约-15℃进行时，在氧化式I化合物的步骤中，使MHSO5与式I化合物反应6小时～12小时，更优选为8小时～12小时，最优选为约8小时。在某些示例性实施方式中，MHSO5是KHSO5，并且氧化反应在约-15℃进行约8小时。
在某些实施方式中，通过控制(i)MHSO5的用量，(ii)反应温度，(iii)添加至包含式I化合物的反应混合物中的MHSO5速率，和(iv)氧化反应时间(即，使MHSO5与式I化合物反应的时间)，完全或部分地实现选择性生成氟虫腈而非相应的式IV的砜。
因此，在某些实施方式中，在氧化式I化合物的步骤中，将诸如TFA等有机酸用作溶剂或溶剂体系的一部分，并且：
(i)使用的式I化合物和MHSO5的摩尔比化合物I/MHSO5为1.0～2.0，优选为1.0～1.8，更优选为1.0～1.6，最优选为1.0～1.4。在某些示例性实施方式中，MHSO5是KHSO5(过硫酸氢钾制剂)；
(ii)氧化反应在-20℃～-10℃，优选为-15℃～-10℃，最优选为约-15℃的温度进行；
(iii)MHSO5分批加入，同时维持反应温度为-20℃～-10℃，更优选为-15℃～-10℃，最优选为约-10℃；且
(iv)使MHSO5与式I化合物反应6小时～12小时，更优选为8小时～12小时，最优选为约8小时。在某些示例性实施方式中，MHSO5是KHSO5，并且氧化反应在约-15℃进行约8小时。
在某些实施方式中，氧化步骤在有机酸，例如三氟乙酸(TFA)或乙酸的存在下进行。在某些示例性实施方式中，所述有机酸是三氟乙酸(TFA)。
在某些实施方式中，基于MHSO5的摩尔量，极大过量(＞10当量)使用有机酸。在某些实施方式中，所述有机酸是TFA。
在某些其他的实施方式中，在氧化式I化合物的步骤中，诸如TFP等卤代醇用作溶剂或溶剂体系的一部分，并且：
(i)使用的式I化合物和MHSO5的摩尔比化合物I/MHSO5为1.0～2.0，优选为1.0～1.8，更优选为1.0～1.6，最优选为1.0～1.4。在某些示例性实施方式中，MHSO5是KHSO5(过硫酸氢钾制剂)；
(ii)氧化反应在25℃～55℃，优选为25℃～45℃，最优选为25℃～30℃的温度进行；
(iii)MHSO5分批加入，同时维持反应温度为25℃～55℃，优选为25℃～45℃，最优选为25℃～30℃；和
(iv)使MHSO5与式I化合物反应24小时～72小时，更优选为24小时～48小时。在某些示例性实施方式中，MHSO5是KHSO5，并且氧化反应在约27℃～30℃进行约48小时。
通常，正如用于所有上述关于选择性氧化剂的实施方式时，所述方法的步骤b)可以在各种溶剂中，或溶剂的混合物中进行。可以使用能够使相关的各种试剂和/或化合物发生反应的任何溶剂或溶剂的混合物。例如，所述溶剂可选自乙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(MeTHF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、苯、二甲基亚砜(DMSO)，或者其中两种以上的组合。在其他的实施方式中，所述溶剂可选自正庚烷、环己烷、苯、二甲苯、叔丁基甲基醚(TBME)、DMF、THF、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、2-甲基-四氢呋喃、乙腈或CCl4，或其中两种以上的组合。可以使用溶剂的混合物，并且这些溶剂可具有不同的极性。在某些实施方式中，诸如TFA等有机酸用作所述溶剂。
在某些实施方式中，正如用于所有上述关于选择性氧化剂的实施方式时，例如可通过光谱手段(例如1H NMR，13C NMR和/或LCMS)和/或色谱手段(例如HPLC和/或TLC)监测氧化反应进程。例如，可在整个反应过程中以一定间隔对反应混合物进行等分采样并进行分析以确定转化率[式III化合物]/[式I化合物]和/或监测不希望的式IV的砜的存在/生成。
在某些实施方式中，正如用于所有上述关于选择性氧化剂的实施方式时，通过本发明的方法得到的氟虫腈(式II的产物)可以在合适的溶剂中进行重结晶。例如，氟虫腈可由诸如甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其中两种以上的组合等适宜的溶剂体系重结晶。在某些示例性实施方式中，氟虫腈由甲苯重结晶。
在某些实施方式中，正如用于所有上述关于选择性氧化剂的实施方式时，本发明的方法使得可以制得的氟虫腈的纯度为＞95.0％，更优选≥95.1％，进而更优选≥95.3％，进而更优选≥95.5％，进而更优选≥95.7％，进而更优选≥95.9％，进而更优选≥96.0％，进而更优选≥96.5％，进而更优选≥97.0％，进而更优选≥97.5％，进而更优选≥98.0％，进而更优选≥98.5％，进而更优选≥99.0％，进而更优选≥99.1％，进而更优选≥99.2％，进而更优选≥99.3％，进而更优选≥99.4％，进而更优选≥99.5％，进而更优选≥99.6％，进而更优选≥99.7％，进而更优选≥99.8％，进而更优选≥99.9％。在某些示例性实施方式中，可通过本发明的方法得到的氟虫腈具有的纯度为97％～98％。在某些实施方式中，纯度通过HPLC评估。
在另一个方案中，正如用于所有上述关于选择性氧化剂的实施方式时，提供了可通过本发明的方法得到的式IIA化合物。在某些实施方式中，可通过本发明的方法得到的式IIA化合物的纯度为＞95.0％，更优选≥95.1％，进而更优选≥95.3％，进而更优选≥95.5％，进而更优选≥95.7％，进而更优选≥95.9％，进而更优选≥96.0％，进而更优选≥96.5％，进而更优选≥97.0％，进而更优选≥97.5％，进而更优选≥98.0％，进而更优选≥98.5％，进而更优选≥99.0％，进而更优选≥99.1％，进而更优选≥99.2％，进而更优选≥99.3％，进而更优选≥99.4％，进而更优选≥99.5％，进而更优选≥99.6％，进而更优选≥99.7％，进而更优选≥99.8％，进而更优选≥99.9％。在某些示例性实施方式中，可通过本发明的方法得到的式IIA化合物具有的纯度为97％～98％。在某些实施方式中，纯度通过HPLC评估。
在第四方案中，提供了通过此处描述的方法可得到的氟虫腈用于制备治疗用抗寄生虫组合物的应用。
在第五方案中，提供了此处描述的方法用于制备治疗用抗寄生虫组合物的应用。特别是，提供了一种用于制造抗寄生虫药物的方法，所述方法包括进行本发明第三方案的各种实施方式中描述的方法，和将通过所述方法获得的氟虫腈与药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂混合。
在以上第四和第五方案的某些实施方式中，抗寄生虫组合物用于兽医应用。在某些实施方式中，所述抗寄生虫组合物用于治疗如猫和狗等家养动物。在某些示例性实施方式中，可通过本发明的方法得到的氟虫腈用作预防或根除如猫和狗等家养动物的跳蚤和虱类等害虫的抗寄生虫药物。
本发明的方法相比于已知方法具有以下几个优点。
第一，其使得在技术上更容易获得式I的硫醚中间体。制备该硫醚的已知方法通常涉及使用气态的、挥发性的、昂贵的且不稳定的三氟甲基亚磺酰氯(CF3SCl)。相反，本发明的方法使用的试剂在技术上更为安全，而且不需要使用压力设备用于容纳气体。
第二，其本身的优点是可以方便地获得式I的硫醚中间体，且过氧化度为＜3.5％，优选为＜2.5％。特别是，本发明人注意到，亚砜通常更具有反应性，更容易被氧化为式IV化合物，这是不希望的(＜3.5％，优选为＜2.5％)。因此，本发明的方法可视为能够使氟虫腈保存在更为稳定的硫醚的形式。因此，本发明的方法提供的经济优点在于，可以以有限的损失(由于分解所致)制得大量的氟虫腈，原因是在进行最终的氧化步骤之前氟虫腈可以以其更为稳定的硫醚的形式制得并保存。
第三，本发明的方法能够制备高纯度(例如≥96％)的氟虫腈。因此特别适合于合成这种用于治疗用途的抗寄生虫药物，治疗用途与农业和/或园艺业用途不同，对于后者而言纯度水平并不重要。
最后，本发明的方法能够以良好产率制得氟虫腈。
总之，本发明的方法具备可行有效的工业方法所要求的所有基本特征。如此，与本领域中其他已知的方法不同，本发明的方法特别适合于治疗级的氟虫腈(即，适用于治疗应用的足够纯的氟虫腈)的量产。
如上所述，本发明提供了用作抗寄生虫药物的包含可通过本发明方法得到的氟虫腈的组合物。因此，在本发明的另一个方案中，提供了药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含可通过此处描述的本发明的方法得到的氟虫腈，并可选地包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地还包含一种或多种其他治疗剂。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂，此处所用的这些物质包括任何和全部的溶剂、稀释剂或其他的液体赋形剂、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，以适合于所希望的特定剂型。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E. W. Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980[参考文献11])公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其已知的制备技术。除非任何常规的载体介质均与本发明的化合物不相容，例如伴随任何不利的生物效果或以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其他成分发生其他的相互作用，则预期其应用在本发明的范围内。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯基砒络烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖类(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉类(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂(如可可油和栓剂蜡)；油类(如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油)；二醇(如丙二醇或聚乙二醇)；酯类(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；琼脂；缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的相容性润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，此外，着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中，这取决于制剂者的判断。
用于局部或透皮施用本发明组合物的剂型包括膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。活性成分(氟虫腈)通常在无菌条件下与可能需要的药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。
治疗用试剂盒
在其他的实施方式中，本发明涉及用于方便有效地实施本发明方法的试剂盒。通常，药品包或试剂盒包括一个或多个容器，所述容器填充有一种或多种的本发明的药物组合物的成分。这样的试剂盒尤其适用于递送液体的局部施用形式。该试剂盒优选包括多个单位剂量，还可以包括写有按照其预期应用顺序排列的剂量的卡片。必要时，可以设置记忆辅助物，例如以数字、字母或其他记号的方式，或者日历插件，指明治疗进度表中可以使用所述剂量的日期。管理药品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的通告可以可选地与该容器关联，该通告反映了该机构对于用于动物施用的制造、使用或销售的准许。
等同物
下列的代表性实施例意在帮助说明本发明，并非意在限制本发明的范围，也不应当理解为限制本发明的范围。确实，除了此处显示并描述的那些实施方式之外，本发明的各种改进及其许多其他的实施方式将通过该文本(包括下列实施例和对此处引用的科学和专利文献的提及)的全部内容而对本领域的技术人员来说变得显而易见。应当进一步理解的是，这些引用的参考文献的内容以引用的方式并入此处，从而有助于说明技术水平。
下列实施例包含重要的附加信息、例证和指导，其可以适用于实施本发明的各种实施方式及其等同物。
实施例
本发明的方法及其实施方式通过下列实施例可得到进一步理解。不过，应当理解的是这些实施例并没有限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的各种变化都视为落入如此处所描述的并如下文中所要求保护的本发明的范围之内。
实施例1-工业规模纯化CF3SO2Na
在500L的反应器中，加入75.0kg市售的CF3SO2Na，随后加入210kg乙酸乙酯。所得混合物于25±5℃搅拌1小时。加入硅胶(10.7kg)。所得混合物搅拌15分钟，然后进行离心过滤。将滤饼(残渣)放入200L的反应器中并加入76.3kg乙酸乙酯。所得混合物于25±5℃搅拌1小时，然后进行离心过滤。将滤饼(残渣)再次放入反应器中，使用76.3kg乙酸乙酯将该过程(乙酸乙酯和过滤)再重复一次。洗涤过程重复2至3次。
将滤液合并，加入106.6kg纯去离子水。得到的混合物加热至50±5℃，并在该温度搅拌30分钟，然后冷却至室温。分离有机层，加入106.6kg水。得到的混合物加热至50±5℃，并在该温度搅拌30分钟，然后冷却至20±5℃。使水层和有机层分离。合并的水层用73.5kgCH2Cl2分三部分萃取一次。有机层在减压下于70℃浓缩。将甲苯(100.0kg)加入残余物中；蒸馏得到的混合物，在真空下于70℃分离出残余的水。将84.0kg甲苯加入残余物中。CF3SO2Na作为溶液保存在甲苯中。
实施例2-工业规模制备催化剂PTSA-NHMe2
在200L反应器中，加入70.0kgPTSA。于25±5℃滴加Me2NH(5805g，30％的水溶液)。得到的溶液在该温度搅拌1小时。溶液随后在真空下于70±5℃浓缩。将甲苯(100.0kg)加入残余物中；剩余的水在真空下于70±5℃通过共沸蒸馏除去。当不再能够分离出水时，使混合物冷却至20±5℃，并在加压氮气吹扫下用1.0mm多孔钛合金滤芯进行过滤。滤饼在真空下于70±5℃干燥。
实施例3-工业规模制备式I化合物
在200L反应器中，加入12.0kg5-氨基-1-(2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-腈(式III化合物)、11.7kg实施例1中得到的CF3SO2Na、12.4kg实施例2中得到的催化剂PTSA.NHMe2和90.8kg甲苯。得到的混合物于室温(25±5℃)搅拌15分钟，然后加入0.11kgDMF。所得混合物于室温搅拌30分钟。使混合物冷却至0±2℃，并在该温度滴加PCl3(5.1g)。得到的混合物于0±2℃搅拌1小时。然后使其升温至室温，并在20±5℃搅拌1小时。然后将混合物加热至约65℃～70℃，并在该温度搅拌8小时。
加入水(48.0kg)和16.1kg乙酸乙酯。所得混合物搅拌30分钟，在室温冷却并分离。有机层在真空下于65℃浓缩。将甲苯(31.1kg)加入残余物中。所得混合物加热至90±5℃，随后缓慢冷却至约10℃～15℃，并在该温度搅拌2小时。过滤混合物，滤饼在真空下于60±2℃干燥。如果粗产物的纯度＜96％，则由甲苯进行重结晶。
实施例4-工业规模制备式II化合物
在100L反应器中，加入10.0kg实施例3中得到的粗产物(或重结晶产物)和74.0kgTFA。将所得混合物搅拌15分钟，然后冷却至-15℃。在-15±5℃分批加入过硫酸氢钾制剂(13.9kg)。所得混合物在该温度进行搅拌直至反应混合物中原料(式I化合物)的量≤1.5％，或者直至反应混合物中检测到的相应砜(式IV化合物)的量≥2％。反应混合物随后倒入冷却液(-20℃～-10℃)中，该溶液为12.0kgNa2SO3溶于220kg去离子水。将所得混合物搅拌30分钟，随后过滤。用KI+淀粉试纸检测过氧化物的存在。在滤饼中加入乙酸乙酯(44.8kg)和30.0kg水。将所得混合物搅拌30分钟。随后用饱和的Na2CO3水溶液将混合物的pH调节至约8～9。分离水层，并用26.9kg乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层用40.0kg盐水洗涤。分离有机层，并在真空下于50℃浓缩。将CH2Cl2(40.0kg)加入到残余物中。将混合物在35±5℃搅拌3小时。然后冷却至10±5℃，搅拌2小时，随后过滤。在滤饼中加入甲苯(73.5kg)。将所得混合物加热回流(约105℃)、过滤、然后缓慢冷却至约10℃～15℃，并在该温度搅拌2小时。过滤混合物，滤饼在真空下于60±5℃干燥。如果粗产物的纯度＜96％，则在甲苯中进行重结晶以提高纯度至＞96％。得到的总产率为50％。
实施例5-实验室规模纯化CF3SO2Na
在配有温度计和机械搅拌器的10L四颈烧瓶中加入1.759kg市售的CF3SO2Na，随后加入5.50L乙酸乙酯。将所得混合物于20±5℃搅拌1小时。加入硅胶(250g)。将所得混合物搅拌15分钟，随后过滤。将滤饼(残余物)放入烧瓶中，并加入2.0L乙酸乙酯。将所得混合物于20±5℃搅拌1小时，然后过滤。在合并的滤液中加入2.50L水。将所得混合物加热至50±5℃，并在该温度搅拌30分钟，然后冷却至20±5℃。分离有机层并加入2.50L水。将所得混合物加热至50±5℃，在该温度搅拌30分钟，然后冷却至20±5℃。分离水层和有机层。合并的水层用1.30LCH2Cl2萃取。有机层在减压下于72℃浓缩。将甲苯(1.00L)加入残余物中。所得混合物在真空下于72℃共沸蒸馏，从而得到767.7g CF3SO2Na(72.7％)。
实施例6-实验室规模制备催化剂PTSA-NHMe2
在配有温度计、滴液漏斗和机械搅拌器的2L四颈烧瓶中加入500.0g PTSA。于25±5℃滴加Me2NH(418.0g，30％的水溶液)。得到的溶液在该温度搅拌1小时。溶液随后在真空下于70±5℃浓缩。将甲苯(300.0mL)加入残余物中。在真空下于70±5℃通过共沸蒸馏除去剩余的水。用160.0mL甲苯重复蒸馏。在残余物中加入160mL异丙醇(IPA)。将所得混合物加热至90℃，并在该温度(90±5℃)搅拌1.5小时。冷却至4℃后，过滤混合物。滤饼在真空下于65±5℃干燥，从而得到561.1g所希望的产物(产率98.3％)。
实施例7-实验室规模制备式I化合物
在配有温度计、滴液漏斗和机械搅拌器的3L四颈烧瓶中，加入200g 5-氨基-1-(2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-腈(式III化合物)、194.4g实施例5中得到的CF3SO2Na、206.2g实施例6中得到的催化剂PTSA.NHMe2和1750mL甲苯。将得到的混合物于室温(25±5℃)搅拌15分钟，然后加入2.00mL DMF。将所得混合物于室温搅拌30分钟。使混合物冷却至0±2℃，并在该温度滴加PCl3(85.0g)。将得到的混合物于0±2℃搅拌1小时。然后使其升温至室温，并在20±5℃搅拌1小时。然后将混合物加热至70℃±5℃，并在该温度搅拌6小时。
加入水(800mL)和300mL乙酸乙酯。将所得混合物搅拌30分钟，在室温冷却并分离。有机层在真空下于50℃浓缩从而得到350.7g残余物。将甲苯(600mL)加入残余物中。将所得混合物加热至90±5℃，随后缓慢冷却至约10℃～15℃，并在该温度搅拌2小时。过滤混合物，滤饼在真空下于60±2℃干燥从而得到181.7g所希望的产物(产率66.7％，纯度97.7％)。
该反应还可以在各种其他溶剂中进行，并具有良好产率。例如，可以使用上述的实验室方案由5-氨基-1-(2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-腈(式III化合物)制备硫醚(I)，其中DMF由正庚烷、环己烷、苯、二甲苯、叔丁基甲基醚(TBME)、THF、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、2-甲基-四氢呋喃、乙腈或CCl4代替。
实施例8-使用过硫酸氢钾制剂作为氧化剂实验室规模制备式II化合物
在配有温度计和机械搅拌器的1L四颈烧瓶中，加入100g实施例7中得到的粗产物和700mL TFA。将所得混合物搅拌15分钟，然后冷却至-15℃。在-15±5℃分批加入过硫酸氢钾制剂(139.3g)。所得混合物在该温度搅拌直至反应混合物中原料(式I化合物)的量≤1.5％，或者直至反应混合物中检测到的相应砜(式IV化合物)的量≥2％。随后将反应混合物倒入冷却液(-20℃～-10℃)中，该溶液为120g Na2SO3溶于2200g水。将所得混合物搅拌30分钟，随后过滤。在滤饼中加入乙酸乙酯(500mL)和300mL水。将所得混合物搅拌30分钟。随后用饱和的Na2CO3水溶液将混合物的pH调节至8。分离水层，并用300mL乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层用400mL盐水洗涤。分离有机层，并在真空下于50℃浓缩。在残余物中加入甲苯(850mL)。将所得混合物加热回流(约105℃)、过滤、然后缓慢冷却至约10℃～15℃，并在该温度搅拌2小时。过滤混合物，滤饼在真空下于60±2℃干燥。CH2Cl2(200mL)加入到产物中。混合物在25℃～35℃搅拌2小时，然后过滤。将CH2Cl2(300mL)加入到产物中。将混合物在25℃～35℃搅拌1小时，然后过滤。将CH2Cl2(250mL)加入到产物中。将混合物在25℃～35℃搅拌5小时，然后过滤，并在真空下于50℃干燥从而得到56.8g所希望的产物(产率55.4％；纯度97.1％)。
实施例9-使用H2O2/Tf2O作为氧化剂实验室规模制备式II化合物
Figure BPA00001184423400231
在配有滴液漏斗、回流冷凝器、机械搅拌器、温度计和惰性气体供应的0.5升3颈圆底烧瓶中，将16.84g硫醚(I)(40mmol)在氮气下溶解在200ml乙醇中，并用8.0ml 30％的过氧化氢水溶液(80mmol)和3.3ml三氟甲磺酸酐(20mmol)处理。将所得混合物搅拌20分钟，同时温度保持为18℃～22℃，直至通过TLC分析在溶液中不再检测到原料(I)。在反应混合物中加入200ml水(去离子水)，混合物用100ml乙酸乙酯萃取四次(总计400ml乙酸乙酯)。合并的有机萃取物用约50g硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，从而得到15.1g(86％)氟虫腈(II)。
反应条件(例如，EtOH的用量、反应温度等)、产率和纯度可通过实验优化。
实施例10-使用亚环己基二过氧化氢作为氧化剂实验室规模制备式II化合物
a)制备亚环己基二过氧化氢
在配有滴液漏斗、回流冷凝器、机械搅拌器、温度计和惰性气体供应的0.5升3颈圆底烧瓶中，将1.02g碘(4mmol)在氮气下溶解在200ml乙腈中，并用3.92g环己酮(40mmol)和18.1ml 30％过氧化氢水溶液(160mmol)处理。将所得反应混合物于室温搅拌24小时。通过TLC监测反应完成后，在减压下除去溶剂，加入200ml水(去离子水)，混合物用200ml二氯甲烷萃取3次(总计600ml二氯甲烷)。合并的有机层用50g硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，从而得到5.50g(93％)亚环己基二过氧化氢试剂。
对于更大规模的反应，包括试剂亚环己基二过氧化氢的热稳定性在内的安全方面应当充分测试。
b)2的氧化反应
在配有滴液漏斗、回流冷凝器、机械搅拌器、温度计和惰性气体供应的250ml 3颈圆底烧瓶中，将8.42g硫醚(I)(20mmol)在150ml二氯甲烷中的溶液用2.96g亚环己基二过氧化氢(20mmol，如a)中制备)处理。将反应混合物搅拌60分钟直至通过TLC分析表明全部原料(I)已反应。反应完成后，将反应混合物蒸发至干，从而得到7.9g(90％)氟虫腈(II)。
反应条件(例如，反应时间等)、产率和纯度可通过实验优化。
实施例11-使用CAN催化体系作为氧化剂实验室规模制备式II化合物
Figure BPA00001184423400251
在配有滴液漏斗、回流冷凝器、机械搅拌器、温度计和惰性气体供应的0.5升3颈圆底烧瓶中，在剧烈搅拌下，在5分钟的时间内将50g硅胶(干)用1.10g硝酸铈铵(CAN，2mmol)和3.32g溴酸钠(NaBrO3，22mmol)在20ml水(去离子水)中的溶液逐滴处理，直至获得浅黄橙色易流动的固体。加入200ml二氯甲烷后，用10分钟将8.42g硫醚(I)(20mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到搅拌的多相混合物中，由此使黄橙色立即消失。将反应混合物搅拌20分钟直至通过TLC分析表明全部原料(I)已反应。反应完成后，过滤混合物，滤饼用600ml二氯甲烷洗涤。合并的滤液蒸发至干，得到7.9g(90％)氟虫腈(II)。
反应条件(例如，反应时间等)、产率和纯度可通过实验优化。
实施例12-使用金(III)催化氧化实验室规模制备式II化合物
在配有滴液漏斗、回流冷凝器、机械搅拌器、温度计和惰性气体供应的200ml 3颈圆底烧瓶中，在搅拌下，将处于10ml甲醇中的8.42g硫醚(I)(20mmol)在氮气下用82mg四氯金(III)酸水合物(HAuCl4×4H2O，0.2mmol)处理。在反应混合物中加入4.08ml 30％过氧化氢水溶液(40mmol)，将反应混合物于室温搅拌1小时，直至通过TLC监测全部原料(I)消失。反应完成后，反应混合物用60ml(总计180ml)乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取物用100ml水(去离子水)洗涤，用约50g硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到7.9g(90％)氟虫腈(II)。
反应条件(例如，反应时间等)、产率和纯度可通过实验优化。
比较例13
对N-苯基吡唑原料(III)根据已知方法的直接亚磺酰化进行测试。如此，在如POCl3、SOCl2或PBr3等卤化剂存在下使用CF3SO2Na尝试进行亚磺酰化。
Figure BPA00001184423400262
测试的反应试剂和条件提供在下表I中。
Figure BPA00001184423400271
结果提供在下表II中：
表II
Figure BPA00001184423400281
当SOCl2或POCl3用作卤化剂时，反应进行至所希望的产物，即氟虫腈。不过，PBr3并未得到所希望的产物，或者，至少不是以可接受的产率(根据HPLC，在反应混合物中约6％～8％(II))。
参考文献列表
1.CN1176078C
2.EP 0 668 269
3.EP 0374061
4.J-L. Clavel et al.in J.Chem.Soc.Perkin I，(1992)，3371-3375
5.Nicolaou，K.C.；Magolda，R.L.；Sipio，W. J.；Barnette，W. E.；Lysenko，Z.；Joullie，M.M，J.Am.Chem.Soc.1980.102，3784
6.Khodaei et al.，《H2O2/Tf2O System：An Efficient Oxidizing Reagent for Selective Oxidation of Sulfanes》，Synthesis 2008(11)1682
7.Y.Venkateswarlu et al.，《A novel rapid sulfoxidation of sulfides with cyclohexylidenebishydroperoxide》Tetrahedron Letters 2008(49)3463
8.Ali et al.，《Ceric Ammonium Nitrate Catalyzed Oxidation of Sulfides to Sulfoxides》，Synthesis 2007(22)3507
9.Yu Yuan，Yubo Bian，《Gold(III)catalyzed oxidation of sulfides to sulfoxides with hydrogen peroxide》Tetrahedron Letters 2007(48)8518
10.S.B.Halligudi et al.，《One-step synthesis of SBA-15containing tungsten oxide nanoclusters：a chemoselective catalyst for oxidation of sulfidesto sulfoxides under ambient conditions》Chem.Commun.2007 4806
11.Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)

Claims (16)

1.一种用于制备氟虫腈的方法，所述方法包括：
a)在还原/卤化剂的存在下使CF3S(＝O)ONa与下式III的化合物反应的步骤；
Figure FPA00001184423300011
和
b)在适宜的条件下，在选择性氧化剂存在下将步骤a)中得到的式I化合物氧化的步骤
Figure FPA00001184423300012
其中，所述选择性氧化剂选择性地氧化式(I)为相应的亚砜，即氟虫腈。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述选择性氧化剂是H2O2/Tf2O，亚环己基二过氧化氢，硝酸铈铵/溴酸钠，四氯金(III)酸水合物存在下的H2O2，或MHSO5，其中M是碱金属阳离子。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述选择性氧化剂是过硫酸氢钾制剂(KHSO5)。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中，所述还原/卤化剂是PCl3或PBr3。
5.如权利要求1、2或3所述的方法，其中，所述还原/卤化剂是PCl3。
6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，所述方法的步骤a)在伯胺、仲胺或叔胺的盐酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)的存在下进行。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述方法的步骤a)在二甲胺甲苯酸盐存在下进行。
8.如权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，所述选择性氧化剂是KHSO5，并且在步骤b)中，所述式I化合物和KHSO5以化合物I/KHSO5的摩尔比为1.0～2.0使用。
9.如权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，在步骤b)中，在作为溶剂的有机酸中维持反应温度为约-10℃的情况下，将过硫酸氢钾制剂分批加入。
10.如权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，在步骤b)中，氧化反应在作为溶剂的有机酸中于-15℃±-3℃进行。
11.如权利要求10所述的方法，其中，使KHSO5与所述式I化合物反应6～12小时。
12.如权利要求9、10或11所述的方法，其中，所述有机酸是三氟乙酸。
13.如权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，在步骤b)中，所述氧化反应在作为溶剂的四氟丙醇中于25℃～30℃进行。
14.如权利要求13所述的方法，其中，使KHSO5与所述式I化合物反应24～48小时。
15.如权利要求1～14中任一项所述的方法，其中，步骤a)在溶剂存在下进行，所述溶剂选自由DMF、甲苯、2-甲基-四氢呋喃及其混合物组成的组。
16.一种制造抗寄生虫药物的方法，该方法包括：进行权利要求1～15中任一项所述的方法，和将通过所述方法获得的氟虫腈与药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂混合。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013037291A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Rotam Agrochem International Company Limited Process for the preparation of n-substituted pyrazole compounds
CN103910678A (zh) * 2014-03-19 2014-07-09 安徽美诺华药物化学有限公司 一种氟虫腈中间体的制备方法
CN104557713A (zh) * 2013-10-22 2015-04-29 江苏托球农化有限公司 高纯度氟虫腈制备方法
CN105541718A (zh) * 2015-12-29 2016-05-04 东莞市青麦田数码科技有限公司 一种5‐氨基‐1‐(2,6‐二氯‐4‐(三氟甲基)苯基)‐4‐(三氟甲硫基)‐1h‐吡唑‐3‐腈的制备方法
CN106748927A (zh) * 2016-12-07 2017-05-31 南京林业大学 一种硫醚类化合物的制备方法及其产品
CN108863898A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 天津师范大学 3-位三氟甲基亚磺酰取代的吲哚衍生物的合成方法
CN108863897A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 天津师范大学 三氟甲基硫醚化吲哚衍生物的合成方法
CN113636918A (zh) * 2021-08-13 2021-11-12 上海兆维科技发展有限公司 一种全氟烷基化芳基化合物的制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5405129B2 (ja) * 2009-01-05 2014-02-05 三菱マテリアル株式会社 ペルフルオロアルキルスルホン酸塩の製造方法
EP2493860B1 (en) * 2009-10-30 2014-01-15 Basf Se Process for the preparation of 4-sulfinyl-pyrazole derivatives
IT1400666B1 (it) 2010-07-07 2013-06-28 Finchimica Srl Procedimento per la sintesi di 5-amino, 1-fenil, 3-ciano, 4-trifluorometil sulfinil pirazoli.
CN101955460B (zh) * 2010-08-25 2012-12-12 北京颖泰嘉和生物科技有限公司 一种制备5-氨基-3-氰基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的方法
US9029564B2 (en) 2011-05-30 2015-05-12 Keki Hormusji Gharda Process for synthesis of fipronil
TWI579274B (zh) 2012-04-20 2017-04-21 龍馬躍公司 製備１－芳基－５－烷基吡唑化合物的改良方法
BR112021018493A2 (pt) * 2019-03-19 2021-11-23 Gharda Chemicals Ltd Processo para síntese de fipronil
CN115594635A (zh) * 2022-09-29 2023-01-13 浙江美诺华药物化学有限公司（Cn） 一种去氯氟虫腈的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2716453B1 (fr) * 1994-02-22 1996-03-29 Rhone Poulenc Agrochimie Procédé de sulfinylation de composés hétérocycliques.
CA2004776C (fr) * 1988-12-13 2000-04-25 Claude Wakselman Procede de preparation de perfluoroalkylthioethers
JPH11246555A (ja) * 1997-10-31 1999-09-14 Sumitomo Chem Co Ltd フッ素置換ベンゾヘテロ環化合物
CN1176078C (zh) * 2002-03-27 2004-11-17 江苏省农药研究所 带三氟甲基亚磺酰基的吡唑类化合物的亚磺酰化方法
NZ568025A (en) * 2006-04-25 2011-02-25 Gharda Chemicals Ltd Process for the preparation of fipronil, an insecticide, and related pyrazoles
CA2667565A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Basf Se Process for the sulfinylation of a pyrazole derivative

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044332A (zh) * 2011-09-14 2013-04-17 江苏龙灯化学有限公司 用于制备n取代的吡唑化合物的方法
WO2013037291A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Rotam Agrochem International Company Limited Process for the preparation of n-substituted pyrazole compounds
US9334241B2 (en) 2011-09-14 2016-05-10 Rotam Agrochem International Company Limited Process for the preparation of N-substituted pyrazole compounds
CN103044332B (zh) * 2011-09-14 2016-08-24 江苏龙灯化学有限公司 用于制备n取代的吡唑化合物的方法
TWI564292B (zh) * 2011-09-14 2017-01-01 Rotam Agrochem International Co Ltd For the preparation of N-substituted pyrazole compounds
CN104557713B (zh) * 2013-10-22 2018-08-21 江苏托球农化股份有限公司 高纯度氟虫腈制备方法
CN104557713A (zh) * 2013-10-22 2015-04-29 江苏托球农化有限公司 高纯度氟虫腈制备方法
CN103910678A (zh) * 2014-03-19 2014-07-09 安徽美诺华药物化学有限公司 一种氟虫腈中间体的制备方法
CN103910678B (zh) * 2014-03-19 2016-06-15 安徽美诺华药物化学有限公司 一种氟虫腈中间体的制备方法
CN105541718A (zh) * 2015-12-29 2016-05-04 东莞市青麦田数码科技有限公司 一种5‐氨基‐1‐(2,6‐二氯‐4‐(三氟甲基)苯基)‐4‐(三氟甲硫基)‐1h‐吡唑‐3‐腈的制备方法
CN105541718B (zh) * 2015-12-29 2017-12-15 东莞市莞信企业管理咨询有限公司 一种5‐氨基‐1‐(2,6‐二氯‐4‐(三氟甲基)苯基)‐4‐(三氟甲硫基)‐1h‐吡唑‐3‐腈的制备方法
CN106748927A (zh) * 2016-12-07 2017-05-31 南京林业大学 一种硫醚类化合物的制备方法及其产品
CN106748927B (zh) * 2016-12-07 2018-10-19 南京林业大学 一种硫醚类化合物的制备方法及其产品
CN108863898A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 天津师范大学 3-位三氟甲基亚磺酰取代的吲哚衍生物的合成方法
CN108863897A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 天津师范大学 三氟甲基硫醚化吲哚衍生物的合成方法
CN108863897B (zh) * 2017-05-16 2021-08-31 天津师范大学 三氟甲基硫醚化吲哚衍生物的合成方法
CN108863898B (zh) * 2017-05-16 2021-08-31 天津师范大学 3-位三氟甲基亚磺酰取代的吲哚衍生物的合成方法
CN113636918A (zh) * 2021-08-13 2021-11-12 上海兆维科技发展有限公司 一种全氟烷基化芳基化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011507828A (ja) 2011-03-10
CN101970413B (zh) 2012-11-21
FR2925493B1 (fr) 2011-09-30
ZA201004532B (en) 2011-04-28
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AU2008337227A1 (en) 2009-06-25

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